КЛИНИКО МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО
advertisement
Сибирский медицинский журнал, 2011, Том 26, № 4, Выпуск 2 УДК 616.10602056.257 КЛИНИКОQМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНОQГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ОЖИРЕНИИ О.А. Олейник1, Ю.Г. Самойлова1, И.Н. Ворожцова1,2, Т.Н. Денисенко1, М.В. Башняк1, Е.Ю. Харламова1 1 ГБОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России, Томск 2 НИИ кардиологии СО РАМН, Томск E;mail: oleynikoa@mail.ru CLINICAL METABOLIC AND MOLECULAR GENETIC MECHANISMS OF FORMATION OF CARDIOVASCULAR COMPLICATION IN OBESITY О.А. Oleynik1, Y.G. Samoylova1, I.N. Vorozhtsova1,2, T.N. Denisenko1, M.V. Bashnyak1, E.Yu. Kharlamova1 2 1 Siberian State Medical University, Tomsk Institute of Cardiology of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk Представление о связи ожирения и сердечнососудистых заболеваний было сформировано еще 60 лет назад и это подтверждается в современных эпидемиологических исследованиях. В литературном обзоре описаны раз личные механизмы развития кардиоваскулярных нарушений при ожирении с точки зрения генетики и отдель ных аспектов патофизиологии. Дальнейшее исследование механизмов поражения сердечнососудистой системы на фоне ожирения может быть полезным для разработки подходов к их ранней диагностике и лечению. Ключевые слова: ожирение, кардиоваскулярные осложнения. The concept of the relationship of obesity and cardiovascular disease was formed 60 years ago and this is confirmed in the current epidemiological studies. The literature review describes the various mechanisms of cardiovascular disorders in obesity in terms of genetics, and certain aspects of pathophysiology. Further study of mechanisms of destruction of the cardiovascular system under obesity may be useful in development of approaches to early diagnosis and treatment. Key words: obesity, cardiovascular complications. По оценкам ВОЗ, ожирение признано неинфекцион ной “эпидемией XXI века” и относится к числу пяти ос новных факторов риска смерти. Например, среди жен щин с инфарктом миокарда больные с избыточной мас сой тела и ожирением составляют 74,6%, а с нормальной массой тела – всего 25,4% [9]. Ежегодно около 2,8 млн че ловек умирают изза избыточного веса или ожирения [48]. Представление о связи избытка жировой ткани с сер дечнососудистыми заболеваниями (ССЗ) было сформи ровано более 60 лет назад. Известный клиницист Е.М. Тареев в 1948 г. писал: “Представление о гипертони ке наиболее часто ассоциируется с ожирелым гиперсте ником, с возможным нарушением белкового обмена, с за сорением крови продуктами неполного метаморфоза – холестерином, мочевой кислотой…” [16]. Современные эпидемиологические исследования по казали взаимосвязь между ожирением и сердечнососу дистыми заболеваниями, а также между ожирением и от дельными сердечнососудистыми факторами риска, та кими как артериальная гипертензия и гиперлипидемия. Исследование Community Hypertension Evaluation Clinic Study по оценке взаимосвязи ожирения с артери альной гипертензией показало, что вероятность повыше ния АД у лиц среднего возраста (40–64 года) с избыточ ной массой тела была на 50% выше, чем у лиц с нормаль ной массой тела, и вдвое выше, чем у лиц того же возрас та, но с дефицитом массы тела. Во Втором националь 16 ном обзоре состояния здоровья и питания (NHANES II), проведенном в США (1985), было установлено, что риск артериальной гипертензии среди лиц в возрасте 20–45 лет с избыточной массой тела почти в 6 раз превышал таковой у лиц с нормальной массой тела [47, 50]. Во Фрэ мингэмском исследовании (2007) отмечено, что как сис толическое, так и диастолическое артериальное давление достоверно и прогрессивно возрастало с повышением индекса массы тела (ИМТ) [47]. На каждые лишние 4,5 кг массы тела систолическое артериальное давление увели чивалось на 4,4 мм рт. ст. у мужчин и на 4,2 мм рт. ст. у женщин. В результате исследования INTERHEART (2004) было доказано, что ожирение представляет собой само стоятельный фактор риска ИБС [35]. Частота ИБС среди лиц обоего пола и любого возраста прямо пропорцио нальна ИМТ. Некоторыми авторами доказано, что пока затель отношения окружности талии к окружности бе дер (ОТ/ОБ) представляет лучшую зависимость ожире ния и развития сердечнососудистых осложнений, чем ИМТ [25, 31, 49, 50]. При избыточном весе возрастание относительного риска ИБС статистически незначимо, но при прогрессировании ожирения риск увеличивается в 1,5–2 раза. Частота нарушений мозгового кровообраще ния также зависит от степени ожирения [1]. Сочетание ожирения с артериальной гипертензией повышает риск возникновения ИБС в 2–3 раза, инсульта – в 7 раз [26]. Несмотря на наличие тесной взаимосвязи ожирения и О.А. Олейник и соавт. КЛИНИКОМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ... кардиоваскулярных нарушений, молекулярногенетичес кие основы остаются не вполне определенными. Извест но, что жировая ткань секретирует большое количество биологически активных веществадипоцитокинов, кото рые способны оказывать как местное ауто и паракрин ное воздействие, так и системное эндокринное действие, а также как способствовать, так и противодействовать развитию сердечнососудистых заболеваний [7, 12]. Ожирение и артериальная гипертензия. Ожирение является самым важным модифицируемым фактором риска развития артериальной гипертензии (АГ) [24]. Ме ханизмы формирования АГ при ожирении связывают с гормональнометаболическими отклонениями, вызван ными накоплением жировой ткани. Ключевую роль сре ди них играет развитие инсулинорезистентности (ИР) компенсаторной гиперинсулинемии, являясь связующим звеном между нарушением толерантности к углеводам, артериальной гипертензией и дислипидемией [5]. Инсу линорезистентность возникает в результате метаболичес ких нарушений в скелетных мышцах и других тканях, при этом отмечается у четверти “здоровых” лиц, что может указывать на наличие генетических факторов, лежащих в основе ее возникновения. Инсулинорезистентность нарастает по мере увеличения массы тела и уменьшается при похудании [8]. Кроме того, устойчивость к инсулину и дислипидемия часто наблюдаются у лиц с ожирением уже в детском возрасте [28]. Инсулин как митогенный фактор усиливает пролиферацию гладкомышечных кле ток сосудов, сужая просвет и повышая общее перифери ческое сопротивление сосудов (ОПСС). В условиях инсу линорезистентности усиливается продукция эндотелием вазоконстрикторов – эндотелина21 (ЭТ21), тромбокса на АII, простагландина FII, снижается секреция вазодила таторов – простациклина и оксида азота. В результате, повышение ОПСС приводит к снижению почечного кро вотока и активации ренинангиотензинальдостероновой системы. Кроме того, некоторыми авторами предполага ется, что развитие гипертонии при ожирении провоци рует измененная гипоталамическая передача сигналов, которая приводит к высокому аппетиту и деятельности симпатической нервной системы в почках [32]. Анализ литературных данных показал, что причины ИР гетерогенны, и в основе генетической составляющей синдрома лежит сочетанный характер полиморфизма целого ряда генов (PPAG2, KCJ11, TCFL2), которые игра ют важную роль в углеводном гомеостазе, функциональ ном состоянии Рклеток поджелудочной железы, адипо генезе и дифференцировке клеток жировой ткани (J.J. McCarthy, 2003; R. Buszettsi, 2005). Так, в развитии на рушений чувствительности к инсулину могут иметь зна чение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (СИР1), гликогенсинтетазы, гормоночувствительной липазы, β3адренорецепторов, фактора некроза опухо лейα, разобщающего протеина (UCP1) и молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина (увели чение экспрессии Radбелка и ингибитора тирозинкина зы инсулинового рецептора в мышечной ткани, сниже ние мембранной концентрации и активности внутрикле точных транспортеров глюкозы – GLUT4 в мышечной ткани) [7, 18]. В зарубежной литературе со значительным увеличением риска развития тяжелого ожирения, ассо циированного с сердечнососудистыми осложнениями у взрослых связывают три мутации. Одна из них локализу ется поблизости от гена PTER, 2я расположена в гене NPC1, 3я мутация связана с геном МАF, контролирующим продукцию гормонов инсулина и глюкагона. С ее нали чием авторы связывают 6% случаев ожирения у детей и 16% случаев тяжелого ожирения у взрослых [41]. В настоящее время выделено несколько геновканди датов эссенциальной гипертензии (ЭГ), для которых, по мнению теперь уже многочисленных исследователей, их значение в генетических механизмах развития ЭГ убеди тельно доказано: ген ангиотензиногена (АGT, 1q42q43), ген рецептора ангиотензина 1 (AGTR1, 3q21q25), ген в полипептида 3 гуаниннуклеотидсвязывающего белка (GNB3, 12p13), ген рецептора 1В фактора некроза опу холи (TNRSF1B,1p36.3p36.2). Кроме того, недавно обна ружено еще два локусакандидата на длинном плече хро мосомы 17 и 15, ассоциированные с ЭГ. Один – локус 17q (HYT1) локализован проксимальнее гена, кодирующего ангиотензинI конвертирующий фермент (ген ACE), а другой – локус 15q (HYT2) показал высокий уровень сцеп ления с диастолическим АД у пораженных сибсов среди населения Китая (10,11). Однако исследований перечис ленных геновкандидатов у пациентов с ожирением не проводилось [14]. В работе Е.В. Бирюковой (2009) был изучен полимор физм генов – возможных маркеров ИР. Результаты ис следования показали, что риск развития ИР в русской популяции связан с носительством аллеля Pro полимор фного маркера Рго12А1а гена PPARG2 и аллеля G поли морфного маркера G/Ггена TCF7L2. Аллель Ala полимор фного маркера Рго12А1а гена PPARG2 и аллель Т, напро тив, ассоциированы с пониженным риском развития син дрома. Полиморфные маркеры Рго12А1а гена PPARG2 и G/T гена TCF7L2 имели определяющее значение в фор мировании кластера составляющих метаболический син дром. Носительство генотипа Pro/Pro полиморфного маркера Р12А1а гена PPARG2 было взаимосвязано с ос новным компонентом метаболического синдрома – аб доминальным ожирением; носительство генотипа G/G полиморфного маркера G/T гена TCF7L2 – со снижени ем чувствительности тканей к инсулину [3]. В исследовании М.А. Гарбузовой (2010) было выявле но, что риск развития метаболического синдрома в рус ской популяции связан с носительством аллеля G гено типа G/T гена TCF7L2. Аллель T, напротив, ассоциирован с пониженным риском развития метаболического синд рома. Риск развития кластера абдоминального ожирения при метаболическом синдроме связан с носительством аллеля Pro маркера Pro/Ala гена PPARG2, при этом не вы явлено ассоциации полиморфизма маркеров гена FTO и KCNJ11 с развитием метаболического синдрома [4]. В последнее время обсуждается новая теория патоге неза АГ при ожирении, связанная с гиперлептинемией у этих больных. Лептин является одним из наиболее изу чаемых адипокинов. По данным N. Sattar и соавт. (2009), уровень лептина является фактором риска ИБС умерен ной силы и коррелирует с показателями общего холес терина (ОХ) и триглицеридов (ТГ) [42]. Предполагается, 17 Сибирский медицинский журнал, 2011, Том 26, № 4, Выпуск 2 что ген лептина, наряду с другими 430 генами ожирения, связан с фенотипами ожирения у человека [45]. В работе О.Д. Беляевой с соавт. [2] проводилось изуче ние А19G полиморфизма гена лептина у 472 пациентов с ожирением, которое показало в 57,1% случаев наличие артериальной гипертензии. Распределение генотипов AG, AA и встречаемость G и A аллелей гена лептина у боль ных с АО достоверно не различались [2]. Подобные дан ные получены при обследовании финской и итальянс кой популяций [39]. В проведенном исследовании не вы явлено взаимосвязей между уровнями лептина у пациен тов с АОносительством различных генотипов гена леп тина и здоровых лиц. В работах M.K. Karvonen et al. (1998) и R. Lucantoni et al. (2000) уровень лептина у носителей разных генотипов гена лептина не отличался [36]. Лептин увеличивает активность симпатической не рвной системы, особенно в почках. Это приводит, с од ной стороны, к высокому сердечному выбросу и увели чению частоты сердечных сокращений, а с другой – к повышению реабсорбции натрия и увеличению внутри сосудистого объема крови [22]. Лептин имеет протром бические свойства и увеличивает перекисное окисление липидов в эндотелиальных клетках, способствуя разви тию атеросклероза. Так, в работе L. Sieminska (2002) уро вень сывороточного лептина был достоверно выше в группе с кардиоваскулярными заболеваниями, была об наружена существенная корреляция между лептином и ИМТ (p<0,001) и концентрацией холестерина (p <0,001), при этом никаких корреляций между показателями леп тина и возрастом обнаружено не было [44]. Адипонектин, экспрессируемый жировой тканью про теин, обладает антиатерогенным, противовоспалитель ным и инсулиносенсибилизирующим действием [29, 37]. В отличие от большинства других адипоцитокинов уро вень экспрессии гена в жировой ткани и сывороточный уровень адипонектина снижены при ожирении [10]. Ус тановлено, что концентрация адипонектина в плазме сни жена у пациентов с артериальной гипертензией [34]. В исследовании на японской популяции было отмечено, что люди с гипоадипонектинемией ниже 4 мг/мл имели вы сокий риск развития сердечнососудистой патологии [10]. Одиночный полиморфизм (SNP) G 276 T гена АН яв ляется наиболее изучаемым, однако результаты работ, посвященных исследованию данного полиформизма противоречивы. Кроме того, была установлена взаимо связь носительства G аллеля c артериальной гипертензи ей, ожирением и гипоадипонектинемией [21]. Вместе с тем, в других работах показано, что носительство T алле ля связано с низким уровнем адипонектина, дислипиде мией и ожирением [17]. В 1993 г. было обнаружено, что в жировой ткани у мышей с ожирением повышена экспрессия фактора не кроза опухолейα (ФНОα) [32]. В исследованиях Zicardi et al. (2002 г)., Marfella et al. (2004), Kern et al. (2001) отме чено, что уровень ФНОα снижается при редукции веса у пациентов с ожирением. Исследование А.В. Ефремова (2010) показало, что уровень провоспалительного цито кина ФНОα в крови пациентов с ХСН ассоциирован с высоким риском развития и функциональным классом тяжести клинических проявлений хронической сердеч 18 ной недостаточности (ХСН). Аллель G полиморфного локуса G308A ФНОα ассоциирован с повышенным рис ком развития и тяжестью клинических проявлений ХСН; аллель А полиморфного локуса G308A ФНОα, напро тив, не ассоциировался с повышенным риском развития ХСН. Таким образом, были установлены ассоциативные взаимосвязи между уровнем содержания ФНОα в сыво ротке крови, полиморфизма гена ФНОα с высоким рис ком развития и тяжестью течения ХСН. Это подтвержда ется литературными данными о неблагоприятном влия нии провоспалительных цитокинов на инициацию, ста новление и прогрессирование ишемической дисфункции, ЛЖсердечной недостаточности и глобальной ХСН [8]. Кроме адипоцитокинов на сердечнососудистую сис тему влияют неспецифические для жировой ткани био логически активные вещества, в большом количестве вырабатываемые адипоцитами: ангиотензиноген, ангио тензин II, интерлейкины, простагландины, эстрогены, инсулиноподобный фактор роста и т.д. [5]. Деятельность РААС активна при ожирении, и экспериментальные дан ные доказывают влияние ангиотензина на аппетит и ме таболизм [40]. Увеличенный сердечнососудистый риск может быть связан также со специфической дисфункци ей в эндокринной деятельности жировой ткани, наблю даемой при ожирении, провоцирующей прогрессирова ние эндотелиальной дисфункции, протромбической тен денции и хронического воспаления [39]. Изучение генов ренинангиотензиновой ситемы, эн дотелиальных факторов активно проводится у пациен тов с СД 2го типа, но при ожирении данная тема изуче на недостаточно для того, чтобы предложить геныкан дидаты для скрининговых исследований. Ожирение является не только независимым фактором риска сердечнососудистых осложнений, но и пусковым механизмом развития сердечнососудистых заболеваний. Эндотелий сосудов – органмишень в условиях инсули норезистентности при ожирении. Изменения в строении и функции сердца. Безуслов но, на фоне ожирения происходят изменения в строе нии и функции сердца. Влияние ожирения на сердечно сосудистую смертность может объясняться его воздей ствием на компенсаторное изменение строения и функ ции миокарда, направленное на удовлетворение более высоких метаболических потребностей. У тучных людей адаптация сердечной деятельности приводит к эксцент рической гипертрофии левого желудочка, которая явля ется важным прогностическим фактором для формиро вания острого инфаркта миокарда, внезапной смерти и застойной сердечной недостаточности независимо от наличия АГ [18]. При сопутствующей артериальной ги пертензии происходит перегрузка левого желудочка с возникновением концентрической гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ): в случае, если утолщение стенки желу дочка идет не синхронно с его дилатацией, нередко раз вивается и систолическая дисфункция, что, в свою оче редь, приводит к кардиомиопатии ожирения и застой ной сердечной недостаточности. ГЛЖ является также важ ным фактором риска внезапной смерти и других сердеч нососудистых осложнений и высокой смертности. В за рубежных источниках появилось понятие “адипозопато О.А. Олейник и соавт. КЛИНИКОМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ... логия”, под которой подразумеваются анатомические и функциональные отклонения в адипоцитах и жировой ткани, способные непосредственно способствовать раз витию сердечнососудистых заболеваний через перикар диальные и периваскулярные эффекты на миокард и кро веносные сосуды [23]. Вероятность развития ГЛЖ у лиц с нормальной мас сой тела составляет 5,5%, а у лиц с ожирением – 29,9% [4]. Фрамингемское исследование продемонстрировало на личие высокодостоверной связи между индексом массы тела, полостными размерами и толщиной стенок ЛЖ. Указанные взаимосвязи сохраняли свою достоверность даже с учетом поправок на возраст, пол и уровень арте риального давления [6, 49, 50]. У больных ИБС сочетание очагов поражения, обусловленных нарушением жирово го обмена, с очагами кардиосклероза после перенесен ного инфаркта миокарда существенно снижает функци ональные возможности сердца [11]. Механизмы прямого атерогенного действия ожире/ ния. Висцеральное (абдоминальное) ожирение является важным фактором риска и причиной развития атероск лероза. Основные патогенетические факторы: гипертриг лицеридемия (уровень ЛПНП четко коррелирует не толь ко со степенью ожирения, но и с его висцеральной лока лизацией), гиперхолестеринемия (увеличение массы тела имеет линейную зависимость с повышением уровня хо лестерина и уменьшением количества ЛПВП), снижение скорости обмена липидов на фоне недостаточной физи ческой активности, изменение активности как тканевых, так и плазменных липопротеиновых липаз, а также по вышение уровня фибриногена и ингибиторов фибрино лиза – фактора VII и ингибитора активатора плазмино гена 1. По данным III Национального обзора здоровья и питания населения США, вес тела тесно коррелирует с повышением уровня триглицеридов, низким уровнем холестерина ЛПВП и изменением состава липопротеи новых частиц. Разница в концентрации ТГ в сыворотке крови между людьми с ИМТ <21 и >30 составляет при мерно 65 мг % для женщин и 62–118 мг % для мужчин. При увеличении ИМТ на каждую единицу уровень холес терина ЛПВП у молодых мужчин снижается на 1,1 мг %, а у женщин – на 0,7 мг % [1]. Представляют интерес данные, свидетельствующие о роли воспалительного процесса в развитии кардиовас кулярных осложнений при ожирении: уровни СРБ и леп тина были значительно выше у лиц с ожирением по срав нению с лицами с избыточной массой. Еще выраженнее эта зависимость распространялась на лиц с морбидным ожирением по сравнению с остальными группами. При этом уровни СРБ и лептина значительно коррелировали друг с другом и с окружностью талии и ИМТ [27]. Возможные пути взаимодействия между адипоцита ми и сосудистой стенкой имеются в работах Werner N. и соавт. (2004). Так, адипокины – дериваты белой жировой ткани и лептин влияют на эндотелиальные, сосудистые гладкомышечные волокна и клетки крови, вызывая уси ление пролиферации эндотелия, глюкозаминогликанов, гемапоэтических прогениторов, повышая аггрегацию тромбоцитов, продукцию активных форм кислорода, спо собствуя активации моноцитов и Тклеток, что в комп лексе приводит к развитию атеросклероза и ангиогенеза [51]. Аритмии и ожирение. Paolisso G. и соавт. при суточ ном мониторировании ЭКГ 186 пациентов, не имевших СД, ИБС, АГ и ГЛЖ, выявили прямую связь между уровнем инсулина натощак и числом желудочковых экстрасистол, в то же время отсутствовала связь нарушений ритма с возрастом, ИМТ, уровнем ТГ и соотношением ХСЛПНП/ ХСЛПВП. Решающее значение в возникновении аритмий при гиперинсулинемии может принадлежать свободным жирным кислотам (СЖК) и их повреждающему действию на мембраны кардиомиоцитов с освобождением лизо фосфолипидов, оказывающих проаритмогенное дей ствие. СЖК – источник образования ацетилхолина, который ингибирует кальциевые насосы эндоплазматического ретикулума и ионные насосы клеточной мембраны, что приводит к повышению уровня свободного Са2+ в цитоп лазме кардиомиоцитов и провоцирует развитие аритмии. Кардиодеперессивный эффект adipocyteполученных факторов непосредственно на кардиомиоциты, подавляя внутриклеточный Ca2+ и косвенно уменьшая коронарный поток, доказывает прямую роль жировой ткани в патоге незе остановки сердца у тучных пациентов [49]. По данным ряда авторов, при метаболическом синд роме (МС) существует самостоятельная патология серд ца, не опосредованная ишемической болезнью сердца или гипертензией. При этом у указанных больных часто регистрируются всевозможные электрофизиологические аномалии (расстройства реполяризации, изменение реф рактерности миокарда предсердий, дисфункция синусо вого узла) [20]. Одним из методов, позволяющих оценить риск возникновения опасных желудочковых аритмий, является анализ вариабельности сердечного ритма, от ражающий влияние вегетативной нервной системы, ко торая играет важную роль в запуске фатальных желудоч ковых аритмий [30]. Их возникновение связано с повы шением тонуса симпатической и снижением тонуса па расимпатической нервной системы. Кроме того, хорошо известна взаимосвязь между увеличением интервала QT и риском возникновения жизнеопасных желудочковых аритмий [45]. В работе S.K. Park с соавт. (2006) в числе других методов исследования у пациентов с метаболи ческим синдромом оценивались такие спектральные ком поненты вариабельности ритма сердца (ВРС), как HF, LF и соотношение LF/HF. Оказалось, что у больных с МС снижен высокочастотный компонент HF, характеризую щий тонус парасимпатической нервной системы, повы шен низкочастотный компонент LF, характеризующий тонус симпатической нервной системы, и соответствую щим образом изменено соотношение LF/HF, характери зующее баланс симпатической и парасимпатической не рвной системы [42]. В России проводилось исследование 88 лиц в возрас те 35–55 лет, диагноз МС у которых устанавливали в со ответствии с рекомендациями ВНОК (2007). У пациен тов наблюдалось снижение ВРС в сравнении с конт рольной группой, ритмограмма характеризовалась умень шением RRинтервалов и их монотонностью. При об следовании девушекподростков и молодых женщин в 19 Сибирский медицинский журнал, 2011, Том 26, № 4, Выпуск 2 возрасте 14–25 лет с ожирением наблюдаются: сниже ние общей ВРС, снижение парасимпатической активно сти, повышение и преобладание симпатической актив ности, выраженность которых нарастает с возрастом. Среди всех факторов, влияющих на характеристики ВРС, наибольшее влияние оказывала гиперхолестеринемия. В ходе исследования В.Ф. Антюфьева, Ю.В. Кодоловой у больных с ожирением достоверно чаще регистрирова лись одиночная и аллоритмированная желудочковые эк страсистолии – в 27,3% по сравнению с 11,1% у лиц кон трольной группы (р=0,0036) и реже, чем в контрольной группе, – суправентрикулярная экстрасистолия. У паци ентов, страдающих ожирением, при проведении данно го исследования статистически значимо чаще регистри ровались ишемические изменения ЭКГ – в 27,3% случаев по сравнению с 11,1% в контрольной группе (р=0,0036). При расчете относительных рисков Watanabe H. с соавт. (2008), показали, что ожирение ассоциировалось с уве личением риска развития фибрилляции предсердий в 1,64 раза. МС в общем ассоциировался с увеличением риска развития фибрилляции предсердий в 1,78 раза. Характерные для ожирения изменения в виде гиперди намического типа циркуляции и диастолической дисфун кции сердца могут запускать патофизиологические ме ханизмы, приводящие к дилатации предсердий и, следо вательно, к развитию фибрилляции предсердий [15]. По мнению кардиолога – доктора Хани Абед, ожире ние меняет структуру и размеры сердечной мышцы и особенности ее функционирования, в том числе переда чу электрических импульсов. Последнее приводит к фиб рилляции предсердий, наиболее распространенному в мире нарушению сердечного ритма, которое поражает 10% людей старше 75 лет [52]. Таким образом, учитывая, что биологических и эпи демиологических данных в настоящее время недостаточ но для того, чтобы предложить какиелибо гены – канди даты и метаболические маркеры для скрининговых ис следований сердечнососудистой патологии у людей с ожирением, изучение механизмов развития кардиовас кулярных нарушений при ожирении является необходи мым и требует продолжения исследования в этом направ лении. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. Литература 1. Базисная и клиническая эндокринология / пер. с англ. – М. : Бином, 2010. – Кн. 1. – C. 412–435. 2. Беляева О.Д., Баженова Е.А., Березина А.В. и др. Уровень леп тина, распределение генотипов и встречаемость аллелей A19G полиморфизма гена лептина у пациентов с абдоми нальным ожирением // Артериальная гипертензия. – 2009. – Т. 15, № 4. – С. 440–444. 3. Бирюкова Е.В. Молекулярногенетические, гормонально метаболические и клинические аспекты метаболического синдрома : автореф. дис. … докт. мед. наук. – М., 2009. – 48 c. 4. Гарбузова М.А. Роль генетических маркеров в формирова нии кластерных особенностей метаболического синдро ма : автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2010. – 26 с. 5. Дедов И.И, Александров А.А., Кухаренко С.С. Сердце и ожи рение // Ожирение и метаболизм. – 2006. – Т. 1. – С. 14–20. 6. Дедов И.И., Александров А.А., Кухаренко С.С. Ожирение: кар 20 21. 22. 23. 24. 25. диальные проблемы [Электронный ресурс] // Русский мед. журнал. – 2006 – № 13. – URL: http://www.rmj.ru/ articles_4263.htm. – (Дата обращения 12.08.2011). Донцов А.В. Лептин и ишемическая болезнь сердца // Вес тник новых медицинских технологий. –2010. – Т. 17, № 2. – С. 115–117. Ефремов А.В., Сафронов И.Д., Самсонова Е.Н. Влияние фак тора некроза опухолиальфа и полиморфных вариантов его гена на развитие и характер течения хронической сердеч ной недостаточности // Сибирское медицинское обозре ние. – 2010. – Т. 64, № 4. – С. 29–31. Кисляк О.А., Стародубова А.В., Хаутиева Ф.М. и др. Инфаркт миокарда у женщин с избыточной массой тела и ожирени ем // Consilium Medicum. – 2010. – Т. 12, № 10. Косыгина А.В. Адипоцитокины в научной и клинической практике // Ожирение и метаболизм. – 2011. – Т. 1. – С. 32– 39. Лупанов В.П. Ожирение как фактор риска развития сердеч нососудистых катастроф [Электронный ресурс]. – URL: http://www.infarktu.net/catalog/articles/131. Кравец Е.Б., Тюкалова Л.И., Гарганеева Н.П. и др. Метаболи ческий синдром – взгляд эндокринолога : учеб. пособие. – Томск : АграфПресс, 2008. – 156 с. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н. Иммунопато логия застойной сердечной недостаточности: роль цито кинов // Кардиология. – 1999. – № 3. – С. 66–73. Пузырев В.П. Генетика артериальной гипертензии // Кли ническая медицина. – 2003. – № 1. – C.12–18. Садулаева И.А. Нарушения ритма при метаболическом син дроме // Медицинский вестник. – 2009. – № 36. – C. 24–31. Синицина Е.Н., Марковский В.Б., Галанова А.С. и др. Ожире ние и артериальная гипертензия [Электронный ресурс] // Лечащий врач. – 2008. – № 2. – URL: http://www.lvrach.ru/ 2008/02/4826919/. Беляева О.Д. и др. Уровень адипонектина у пациентов с аб доминальным ожирением – носителей различных геноти пов гена адипонектина // Вестник СанктПетербургского университета. – 2009. – Серия 11: Медицина. – № 4. – С. 36–48. Федорова Е.Ю., Кутырина И.М. Прогрессирования пораже ния почек при ожирении [Электронный ресурс]. – URL: http://www.nephro.ru/magazine/article.php?id=19484. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром и арте риальная гипертония // Артериальная гипертензия. – 2002. – № 1. – С. 7–10. Шугушев Х.Х., Василенко В.М., Балаева Т.Б. Нарушения рит ма сердца и электрокардиолгические показатели у боль ных с артериальной гипертонией и метаболическим синд ромом // Российский кардиологический журнал. – 2011. – № 1. – С. 40–44. Arita Y. et al. Paradoxisal decrease of an adiposespecific protein, adiponectin, in obesity // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 1999. – No. 257. – Р. 79–83. Ashish Aneja, Fadi ElAtat, Samy I. et al. Hypertension and obesity // Recent Prog. Horm. Res. – 2004. – [Vol.] 59. – P. 169–205. – (doi: 10.1210/rp.59.1.169). Bays H.E. Adiposopathy is “sick fat” a cardiovascular disease? // J. Am. Coll. Cardiol. – 2011, Jun. 21. – [Vol.] 57 (25). – P. 2461– 73. Beilin L.J. Nohpharmacological management of hypertension: optimal strategies for reducing cardiovascular risk // Hypertens. – 1994. – [Vol.] 12 (SuppI 10). – P. S71–S81. Caroline K. Kramer, Denise von Muhlen, Jorge L. et al. A prospective study of abdominal obesity and coronary artery calcium progression in older adults // JCEM. – 2009. – [Vol.] 94. – P. 5039–5044. – (doi: 10.1210/jc.2009–1497, http:// jcem.endojournals.org). О.А. Олейник и соавт. КЛИНИКОМЕТАБОЛИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ... 26. Castelli W.P. Cardiovascular disease and multifactorial risk: challenge of the 1980s // Am. Heart J. – 1983. – [No.] 106. – P. 1191–1200. 27. Graziani F., Cialdella P., Liuzzo G. et al. Cardiovascular risk in obesity: different activation of inflammation and immune system between obese and morbidly obese subjects // Eur. J. Intern. Med. – 2011. – [Vol.] 22 (4). – P. 418–23. 28. GrulichHenn J., Lichtenstein S., Horster F. et al. Moderate weight reduction in an outpatient obesity intervention program significantly reduces insulin resistance and risk factors for cardiovascular disease in severely obese adolescents [Электрон ный ресурс] // Int. J. Endocrinol. – URL: http:// downloads.hindawi.com/journals/ije/2011/541021.pdf. 29. GuerreMillo M. Adiponectin: an update // Diabetes and Metabolism. – 2008. – Vol. 34. – P. 12–18. 30. Nakanishi N., Kshiwakura Y., Nishina K. et al. Metabolic syndrome аnd risk оf isolated STT abnormalities and type 2 diabetes in Japanese male office workers // Industr. Hlth. – 2005. – [No.] 43. – P. 269–276. 31. Harald J. Schneider, Nele Friedrich et al. The predictive value of different measures of obesity for incident cardiovascular events and mortality // JCEM. – 2010. – [No.] 95. – P. 1777–1785. – (doi:10.1210/jc.2009–1584). 32. Henry S.L., Barzel B., WoodBradley R.J. et al. The developmental origins of obesityrelated hypertension // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. – 2011, Aug. 1. – (doi: 10.1111/j.1440– 1681.2011.05579.x. M30). 33. Hotamisligil G.S., Shargil N.S. et al. Adipose expression of tumor necrosis factoralfa: direct role in obesitylinked insulin resistance // Science. – 1993. – No. 259. – Р. 87–91. 34. Huang K.C., Chen C.L., Chuang L.M. et al. Plasma adiponectin levels and blood pressures in nondiabetic adolescent females // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. – Vol. 88, No. 9. – P. 4130– 4134. 35. Yusuf S. et al. INTERHEART study investigators. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): casecontrol study // Lancet. – 2004. – Vol. 11, No. 364. – P. 937–952. 36. Karvonen M., Personen U., Heinonen P. et al. Identification of new sequence variants in the leptin gene // J. Clin. Endocrin. Metab. – 1998. – Vol. 83. – P. 3239–3242. 37. Kishida K., Funahashi T., Shimomura I. Clinical significance of visceral fat reduction through health education in preventing atherosclerotic cardiovascular disease – lesson from the Amagasaki Visceral Fat Study: a japanese perspective [Элект ронный ресурс]. – URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 21846385. 38. Lucantoni R., Ponti E., Berselli M. et al. The A19G polymorphism in the 5’ untranslated region of the human obesity gene does not effect leptin levels in severely obese patients // J. Clin. Endocrin. Metab. –2000. – Vol. 85, No. 10. – P. 3589–3592. 39. Maresca F., D’Ascoli G.L., Ziviello F. et al. Obesity and ischemic heart disease. Is there a link between wellness’ diseases? // Monaldi Arch. Chest. Dis. – 2011. – [Vol.] 76 (1). – P. 13–21. – (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21751733). 40. Mathai M.L., Chen N., Cornall L. et al. The role of Angiotensin in obesity and metabolic disease // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug. Targets. – 2011, Sep. 1. – [Vol.] 11(3). – P. 198– 205. 41. Meyre D., Delplanque J., Chevre J. et al. Genomewide association study for earlyonset and morbid adult obesity identifies three new risk loci in European populations // Nature Genetics. – [Vol.] 41 (2). – P. 139–40. – (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/19151714). 42. Park S.K., Schwartz J., Weisskopf M. et al. Lowlevel lead exposure, metabolic syndrome, and heart rate variability: the va normative aging study // Environ. Health Perspect. – 2006. – [Vol.] 114 (11). – P. 1718–1724. 43. Sattar N., Wannamethee G., Sarwar N. et al. Leptin and coronary heart disease: prospective study and systematic review // J. Am. Coll. Cardiol. – 2009. – Vol. 53. – P.167–175. 44. Sieminska L., Kajdaniuk D., KosKudla B. et al. Hyperleptinemia and cardiovascular diseases // Endocrine Abstracts. – 2002. – [No.] 4. – P. 43. 45. Snyder E., Walts B., Perusse L. et al. The human obesity gene map: the 2003 update // Obes. Res. –2004. – Vol. 12. – P. 369– 439. 46. Stamler R. Epidimic obesity in United States // Arch. Intern. Med. – 1998. – [Vol.] 150. – P. 1040–1044. 47. Stamler R., Stamler J., Riedlinger W.F. et al. Weight and blood pressure. Findings in hypertension screening of I million Americans // J. Am. Med. Assoc. – 1978. – [Vol.] 240. – P. 1607– 1611. 48. Ожирение и избыточный вес [Электронный ресурс] : ин форм. бюллетень № 311 // Всемирная организация здра воохранения. – 2011. – URL: http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs311/ru/. 49. LamounierZepter V., Look C., Schunk W.H. Human adipocytes secrete new cardiodepressant factors: a direct link between obesity and heart failure [Электронный ресурс] // Endocrine Abstracts. – URL: http://www.endocrineabstracts.org/ea/0016/ ea0016oc6.2.htm. 50. Van Itallie T.B. Health imnplications of overweight and obesity in the United States // Ann. Intern. Med. – 1985. – [Vol.] 103. – P. 983–988. 51. Werner N., Nickenig G. From fat fighter to risk factor // Arterioscl. Thrombos. Vasc. Biol. – 2004. – Vol. 24, No. 7. – P. 32–34. 52. Новые исследования связывают ожирение с нарушениями сердечного ритма [Электронный ресурс]. – 2011. – URL: http://www.medoo.ru/articles/articles_180.html. Поступила 14.08.2011 21
