лечение ишемического инсульта
advertisement
ЛЕЧЕНИЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА Т.С. МИЩЕНКО, Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины, г. Харьков В настоящее время мозговой инсульт (МИ) являет­ ся одной из основных причин смертности и инвалидизации населения планеты. Ежегодно около 5,5 млн людей на планете умирает вследствие инсульта. При этом заболеваемость и смертность от МИ широко ва­ рьирует в разных странах мира. Частота инсульта в среднем составляет 200-220 случаев на 100 тыс. насе­ ления [1-3]. В ближайшие десятилетия эксперты ВОЗ предполагают дальнейший рост количества МИ, что обусловлено «постарением» населения планеты и ро­ стом распространенности в популяции таких факторов риска МИ, как артериальная гипертензия (АГ), гиподинамия, ожирение, курение и другие [4, 5]. МИ — это и одна из главных причин инвалидизации взрослого населения. Инсульт накладывает осо­ бые обязательства на членов семьи больного и явля­ ется тяжелым социально-экономическим бременем для общества. В развитых странах на него приходит­ ся около 4% всех затрат здравоохранения [1-5]. Также актуальна проблема МИ в Украине, в кото­ рой ежегодно происходит около 100-120 тыс. новых случаев инсульта, а смертность от него в 2-3 раза выше, чем в развитых странах мира. Возрастающая в последние годы распространен­ ность МИ, высокая смертность и инвалидизация, свя­ занная с ним, определяют большую медико-соци­ альную значимость этого заболевания. В структуре МИ ишемические нарушения мозго­ вого кровообращения занимают лидирующее положение, так как они значительно чаще встречаются, чем геморрагические. В развитых странах это соотноше­ ние составляет 7 : 1, в Украине — 3,6 : 1. В последние годы благодаря применению совре­ менных методов нейровизуализации (позитронноэмиссионной томографии, MPT, КТ), исследований со­ судистой системы мозга, биохимических методов и др. появились новые данные о патофизиологии острой це­ ребральной ишемии, которые изменили взгляды на стратегию и тактику ведения больных с острым ишемическим инсультом [6-8]. Наибольшее влияние ока­ зала концепция «ишемической полутени» и «окна те­ рапевтических возможностей». Исследования, прове­ денные в 80-90-х годах XX столетия, показали, что в результате окклюзии сосуда или гипоперфузии ткани мозга в течение нескольких минут происходит некро­ тическая смерть клеток. Но вокруг этой зоны образу­ ется зона «ишемической полутени», в которой нейро­ ны еще не погибли, однако наблюдается значитель­ ное снижение мозгового кровотока. Эта зона может трансформироваться в инфаркт в результате вторич­ ных нейрональных повреждений. В основном форми­ рование инфаркта мозга происходит в течение 3-6 ча­ сов. Этот промежуток времени получил название «те­ рапевтическое окно». Именно эта концепция измени­ ла отношение к инсульту с признанием его неотлож­ ным состоянием, требующим экстренной медицинс­ кой помощи в первые минуты, часы с момента его развития. Большое влияние на выбор стратегии лечения боль­ ных с острым ишемическим инсультом, а также на вто­ ричную профилактику оказала и концепция гетероген­ ности инсульта, обозначившая многообразие этиоло­ гических и патогенетических механизмов развития ос­ трой церебральной ишемии [5,10]. Установлено, что основными причинами развития ишемического ин­ сульта являются: — атеросклеротические и атеротромботические стенозы крупных экстракраниальных артерий шеи и крупных артерий основания мозга. При стенозах вы­ сокой степени развивается критическая гипоперфузия дистальнее места стеноза; — артерио-артериальные эмболии из атеротромботических наслоений, которые приводят к окклюзии интракраниальных сосудов; — кардиогенные эмболии (при наличии искусст­ венных клапанов сердца, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, инфаркта миокарда, внутрисердечных шунтов и др.); — липогиалиноз мелких сосудов, приводящий к развитию микроангиопатии и формированию инфар­ кта мозга; — гемореологические изменения крови (при васкулитах, коагулопатиях). Такие патогенетические механизмы явились осно­ вой для выделения подтипов ишемического инсуль­ та: атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный, гемодинамический, по типу гемореологической микроокклюзии. Большое влияние на стратегию лечения и профи­ лактику ишемического инсульта оказали результаты доказательной медицины. В последние годы было про­ ведено много мультицентровых исследований, дока­ зывающих преимущества и недостатки «старых» и «новых» лекарственных препаратов, а также подхо­ дов к терапии ишемического инсульта. Перечисленные концепции, данные доказательной медицины легли в основу рекомендаций Европейс­ кой инициативы по профилактике и лечению инсуль- та, а также рекомендаций Американской ассоциации инсульта [11-13], а также национальных украинских рекомендаций, утвержденных и опубликованных в 2005 г. Многочисленные исследования [14, 15] показали, что на исход МИ значительно влияет организация по­ мощи больным с МИ, которая состоит из нескольких этапов: догоспитальный, госпитальный, восстанови­ тельного лечения, диспансерный. Важное значение имеет преемственность лечения на всех этих этапах. Догоспитальный этап Догоспитальный этап играет большую роль в сис­ теме оказания медицинской помощи больным с ин­ сультом. Он осуществляется линейными или специа­ лизированными неврологическими бригадами скорой медицинской помощи, неврологами, терапевтами, се­ мейными врачами. Наиболее сложной и ответственной задачей на этом этапе является точная и быстрая диагностика инсуль­ та и проведение дифференциального диагноза с дру­ гими заболеваниями, связанными с повреждением мозга. Основную роль при этом играет анамнез, со­ бранный со слов родственников, окружающих или самого больного. Дополнительная информация о на­ личии у больного любых сосудистых заболеваний (ар­ териальная гипертензия, фибрилляция предсердий, атеросклероз нижних конечностей, ИБС, инфаркт миокарда) или других факторов риска (сахарный диа­ бет, злоупотребление алкоголем и др.) подтверждает предположение об инсульте. Параллельно с оценкой неврологического статуса проводится оценка виталь­ ных функций (дыхания, кровообращения). Осмотр больного следует начинать с оценки адекватности оксигенации, уровня артериального давления, наличия судорожного синдрома, психомоторного возбуждения. Обеспечение оксигенации осуществляется устранени­ ем западения языка, очищением дыхательных путей, введением воздуховода, а при показаниях (тахипноэ 35-40 в мин, нарастающий цианоз, артериальная дистония) — переводом больного на искусственную вен­ тиляцию легких. Многочисленными исследованиями [16-18] было показано, что артериальное давление (АД) не следует снижать, если оно не превышает 200-220 мм рт.ст. для систолического и 120-140 мм рт.ст. для диастолического давления. Это связано с тем, что при инсульте нарушается ауторегуляция мозгового кровотока и це­ ребральное перфузионное давление прямо зависит от уровня системного артериального давления. Гипотен­ зивная терапия при необходимости проводится с ос­ торожностью с использованием каптоприла 6-12,5 мг per os, клофелина (клопидин 0,01%-0,5-1,5 мл внут­ римышечно или 0,15-0,075 мг per os). При этом АД следует снижать не больше чем на 15-20% от исход­ ной величины. У больных с артериальной гипотензией рекомендуется применение препаратов, оказываю­ щих вазопрессорное действие (дофамин в дозе 18 мкг/ кг/мин внутривенно капельно и/или адреналин внут­ ривенно капельно в дозе 2-10 мкг/кг/мин). Больным с нарастающей сердечной недостаточно­ стью показано применение сердечных гликозидов. Для купирования судорожного синдрома, который может развиться у некоторых больных, рекомендова­ но использование препаратов бензодиазепинового ряда (сибазон, реланиум, седуксен), которые вводят­ ся внутривенно. В тяжелых случаях применяется тиопентал натрия. Эти же препараты используют и для купирования психомоторного возбуждения. Уже на догоспитальном этапе необходимо прово­ дить мероприятия, направленные на предотвращение развития отека мозга. С этой целью необходимо под­ нять головной конец кровати на 20-30° и устранить компрессию вен шеи. После проведения этих мероприятий необходимо организовать срочную доставку больного в специали­ зированное инсультное отделение. Больные с МИ дол жны быть госпитализированы в стационар так быстро, как это только возможно. Четко доказана прямая зависимость прогноза инсульта от времени с начала лечения [19, 20]. Госпитальный этап Госпитальный этап лечения больных с МИ заклю­ чается в проведении интенсивной терапии, которая проводится в инсультных отделениях или в реанима­ ционных отделениях многопрофильных больниц (со­ гласно приказу МЗ Украины №297 «Про вдосконален­ ня медичної допомоги хворим з цереброваскулярною патологією» от 30.07.02 г.). Эти отделения должны быть оснащены современной диагностической аппа­ ратурой, включающей КТ или МРТ и работающей в круглосуточном режиме, а также иметь подготовлен­ ный (знания по нейрореанимации) персонал для ве­ дения таких больных. Непременным условием явля­ ется также наличие в штате нейрохирургов, так как около 30% больных нуждаются в консультации или оказании этого вида специализированной помощи. Диагностика Осмотр больного при поступлении в приемный по­ кой стационара следует начать с оценки неврологи­ ческого статуса и витальных функций, включая оценку адекватности оксигенации, уровня АД, нали­ чия судорог. Неврологический осмотр больного включает оценку уровня бодрствования (использование шка­ лы Глазго) и степени неврологического дефицита (ис­ пользование шкал Скандинавской или Гусева, Сквор­ цовой или др.). Сразу же после осмотра проводится КТ или МРТ головного мозга для определения ха­ рактера инсульта, размеров и локализации очага по­ ражения. Почти в 80% случаев в течение первых су­ ток после начала заболевания КТ мозга обнаружива­ ет зону сниженной плотности, клинически соответ- ствующую инфаркту мозга [21, 22]. Следует отме­ тить, что в первые же несколько часов очаг может и не визуализироваться при КТ-исследовании. Однако использование этого метода нейровизуализации по­ зволяет исключить наличие кровоизлияния, что имеет решающее значение для определения тактики даль­ нейшего лечения, включая оперативное. Магнитнорезонансная томография более чувствительна, чем КТ, в первые часы ишемического инсульта и почти всегда выявляет изменения вещества мозга, в том числе и в стволе головного мозга. Однако МРТ ме­ нее информативна при наличии геморрагии. Поэто­ му метод КТ является международным стандартом при постановке диагноза инсульта и широко исполь­ зуется даже в наиболее хорошо оснащенных клини­ ках мира, занимающихся лечением больных с ост­ рыми нарушениями мозгового кровообращения. КТ головного мозга позволяет определить локализацию, размеры очага, наличие отека мозга, смещение сре­ динных структур и другие показатели. После проведения КТ выполняется необходимый минимум диагностических тестов: ЭКГ, ультразвуко­ вая допплерография, осмотр окулиста, лабораторные исследования. Последние включают анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов и гематокрита, уровень глюкозы в крови, электролиты плазмы, газы крови, осмолярность, фибриноген, активированное частичное тромбопластиновое время, уровень моче­ вины, креатинина, международный нормализационный коэффициент и другие. После выполненного комплекса обследований, ко­ торые наиболее оптимально проводить в приемном по­ кое и рентгеновском отделении, больные повторно осматриваются неврологом и нейрохирургом и опреде­ ляется тактика ведения больного. Другие диагностические процедуры (рентгеногра­ фия черепа, органов грудной клетки, ЭЭГ, консульта­ ция эндокринолога, эхокардиография) выполняются по показаниям уже в инсультном отделении. В инсультном отделении проводится суточный мо­ ниторинг неврологического статуса, уровня созна­ ния, АД, пульса, температуры тела, газового состава крови. Некоторым больным необходимо проведение мо­ ниторинга ЭКГ. Мониторинг ЭКГ рекомендован в пер­ вые 48 часов инсульта пациентам с диагностирован­ ными кардиомиопатиями, сердечными аритмиями (в том числе и в анамнезе), нестабильным АД, клини­ ческими признаками сердечной недостаточности, ин­ фарктами мозга в области инсулярной коры. Лечение ишемического инсульта Лечение острого периода ишемического инсульта состоит из: 1) общей терапии; 2) дифференцирован­ ного (патогенетического) лечения; 3) терапии и про­ филактики осложнений; 4) ранней реабилитации; 5) вторичной профилактики. Перед проведением лечения в инсультном отделе­ нии на основании комплекса проведенных исследо­ ваний необходимо попытаться определить подтип ишемического инсульта (атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный, гемодинамический, связанный с гемореологическими нарушениями кро­ ви), так как от этого зависит выбор терапии (тромболизис, антикоагулянты, регуляция общей гемодинами­ ки, лечение фибрилляции предсердий и др.). Это важ­ но также и для определения стратегии вторичной про­ филактики. 1. Общая терапия инсульта направлена на вос­ становление жизненно важных органов и систем. Она включает: 1) коррекцию нарушений дыхания; 2) регу­ ляцию функций сердечно-сосудистой системы; 3) нор­ мализацию водно-электролитного баланса; 4) конт­ роль метаболизма глюкозы и температуры тела. Коррекция нарушений дыхания Мониторирование функций внешнего дыхания и кислорода крови проводится с помощью пульс-оксиметра. Пациентам с гипоксемией (сатурация кислоро­ да < 92%) требуется введение кислорода 2-4 л в мину­ ту. Как правило, это больные со стволовым инсультом, с обширными очагами поражения в бассейне средней мозговой артерии (злокачественный инфаркт средней мозговой артерии). Больным с тяжелыми заболевания­ ми легких, с нарушенным уровнем сознания, с утра­ ченными стволовыми рефлексами и с острой аспира­ цией показано применение интубации [12, 23]. Регуляция функций сердечно-сосудистой системы включает в первую очередь контроль АД. Артериаль­ ная гипертензия возникает у 75% больных в острей­ шем периоде мозгового инсульта. У большинства па­ циентов повышенное АД снижается в течение первой недели, но у 30% оно сохраняется высоким [24]. Не рекомендуется снижать АД больным с ишемическим инсультом, если систолическое < 220 мм рт.ст., а диастолическое < 120 мм рт.ст. Исключение составляют больные с сердечной недостаточностью, острым ин­ фарктом миокарда, острой почечной недостаточнос­ тью, а также больные, которым планируется проведе­ ние тромболизиса или гепаринотерапии. Таким паци­ ентам показано немедленное введение антигипертензивных препаратов. Оптимальным уровнем АД у боль­ ных с АГ в анамнезе является уровень 180/190-105 мм рт.ст., без АГ — 160/90 мм рт.ст. Для снижения АД могут быть использованы препараты с кратковремен­ ным антигипертензивным эффектом и с минимальным воздействием на церебральную гемодинамику. Напри­ мер, каптоприл 6,25-12,5 мг рег ов, лабетолол 5-20 мг внутривенно, клофелин 0,15-0,3 мг внутримышечно или внутривенно или 0,15-0,075 мг рег оэ. У больных с диастолическим давлением > 140 мм рт.ст. показано применение нитроглицерина или нитропруссида на­ трия 0,5-1,0 мг/кг/мин. При этом снижение АД не дол­ жно быть резким. Следует избегать сублингвального применения антагонистов кальция (нифедипина) во избежание резкого снижения АД [25]. Значительно реже у пациентов с ишемическим ин­ сультом возникает артериальная гипотензия. Ее при­ чинами могут быть снижение объема циркулирующей крови, уменьшение сердечного выброса вследствие инфаркта миокарда или аритмий. Поэтому больным с гипотензией показано восстановление объема цирку­ лирующей крови путем проведения инфузионной те­ рапии (реополиглюкин, гидроксиэтилкрахмал, NaCl 0,9% и/или добутамина 5-50 мг/ч) [18]. Нормализация водно-электролитного баланса Очень важным направлением общей терапии ост­ рого инсульта является нормализация водно-электро­ литного баланса, который необходимо контролировать ежедневно, чтобы избежать уменьшения объема цир­ кулирующей крови, повышения гематокрита, сниже­ ния реологических свойств крови [26]. Группу риска в этом плане составляют больные пожилого возраста, у которых отмечается склонность к дегидратации. Вместе с тем избыточная инфузия повышает риск раз­ вития отека мозга и отека легких. Тем же пациентам, у которых уже развился отек мозга, рекомендуется поддерживать отрицательный водный баланс на 300350 мл. Дополнительное введение жидкости может потребоваться больным с температурой тела выше 37,5°С, с диареей, рвотой, выраженным гипергидро­ зом. При этом противопоказаны растворы глюкозы, гипотонические растворы (NaCl 0,45%), так как их применение повышает риск развития отека мозга. 2. Лечение и профилактика осложнений Осложнения являются наиболее частой причиной смерти в остром периоде ишемического инсульта. Они диагностируются у 60-95% больных. Все осложнения делятся на неврологические, связанные с очагом по­ ражения (отек головного мозга, судороги), и сомати­ ческие, к которым относятся пневмония, инфекция мо­ чевыводящих путей, тромбоз глубоких вен, тромбо­ эмболия легочной артерии, пролежни. Лечение и профилактика отека мозга Наиболее тяжело протекает инсульт в случае раз­ вития отека головного мозга [31]. Отек мозга обычно развивается в первые 24-48 часов от начала ишеми­ ческого инсульта, достигает своего пика на 3-й — 5-е сутки и начинает медленно регрессировать (если боль­ ной остался жив) на 7-8-е сутки. Существует прямая зависимость между размерами очага инфаркта и сте­ пенью отека мозга [32]. У некоторых больных с почти полным инфарктом средней мозговой артерии (злока­ чественным инфарктом) отек мозга и внутричерепная гипертензия могут привести к вклинению и смерт» Около 80% больных со злокачественным инфарктом средней мозговой артерии умирают вследствие выра­ женного отека мозга, который приводит к дислокации мозга, компрессии жизненно важных образований ствола, что сопровождается нарастающим угнетени­ ем сознания [33]. Чем выраженнее отек мозга, тем тя­ желее протекает инсульт. Контроль метаболизма глюкозы Необходимо регулярно следить за уровнем глюко­ зы крови, особенно у больных с сахарным диабетом. Известно, что как гипер-, так и гипогликемия оказы­ вают негативное влияние на исходы ишемического ин­ сульта [27]. Рекомендовано применять инсулин паци­ ентам с уровнем гликемии > 10 ммоль/л. Инфузии 1020% раствора глюкозы показаны больным с гипогли­ кемией < 2,8 ммоль/л. Немедленная коррекция гипог­ ликемии рекомендуется истощенным больным и стра­ дающим алкоголизмом. Контроль температуры тела Гипертермия возникает у 25-60% больных в первые 48 часов МИ [28]. Кратковременное повышение темпе­ ратуры тела существенно не влияет на течение инсуль­ та. Гипертермия больше 24 часов отрицательно влияет на исход ишемического инсульта, увеличивает размер инфаркта [29]. Поэтому при повышении температуры тела выше 37,5°С показано применение жаропонижаю­ щих препаратов (например, 500 мг парацетамола). Од­ нако в 80% случаев причиной развития лихорадки явля­ ется бактериальная инфекция [30]. В связи с этим необ­ ходим поиск источника инфекции, а при его выявлении — как можно раннее применение антибиотиков. Контроль дисфагии Всем пациентам с инсультом необходимо прове­ рить функцию глотания. При наличии нарушений гло­ тания (дисфагии) ставится назогастральный зонд для профилактики аспирационной пневмонии и обеспе­ чения адекватного питания больного [23]. Для предотвращения развития отека мозга голову пациента и верхнюю часть туловища необходимо под­ нять на 20-30°, разместить больного так, чтобы избе­ жать сжатия яремных вен. Необходимо нормализовать температуру тела, контролировать АД, купировать бо­ левой синдром, стремиться к нормоволемии, избегать внутривенного введения глюкозосодержащих и гипо­ тонических растворов. Основными методами, с кото­ рых начинается лечение отека мозга, являются осмотерапия и гипервентиляция. Целью осмотерапии яв­ ляется повышение осмолярности плазмы до 300-320 мосм/л. Среди осмодиуретиков используют глицерол, маннитол, лазикс. Глицерол вводится парентерально или внутривен­ но. 10% раствор глицерола вводится внутривенно 4 раза в сутки по 250 мл через 30-60 мин. Действие глицерола менее продолжительно, чем маннитола. Маннитол (25-50 г в течение 20-30 мин каждые 3-6 часов) вводится внутривенно капельно. Введение маннитола в таком режиме может продолжаться 3-4 суток. Длительное применение маннитола, равно как и превышение уровня осмолярности выше 320 моем/ л, может привести к изменениям водно-электролит­ ного баланса, почечной патологии, а также может вызвать рикошетную внутримозговую гипертензию [34]. При неэффективности лечения маннитолом можно добавить фуросемид в дозе 1 мг/кг внутри­ венно. Следует отметить, что во многих странах Европы препаратом первого выбора является глицерол. В Се- верной Америке осмотерапию начинают с внутривен­ ного введения маннитола. Дексаметазон и другие кортикостероиды не дока­ зали свою эффективность в качестве средств лечения отека мозга при инсультах [35], хотя исследования про­ должаются. В случаях когда терапия маннитолом ока­ залась неудачной для снижения повышенного внут­ ричерепного давления, может быть применен гипер­ тонический раствор соли — гидроксиэтилового крах­ мала или трис-гидрокси-метил-амино-металл-буфер (ТНАМ-буфер). Последний вводится путем продолжи­ тельной внутривенной инфузии через центральный венозный катетер (1 ммоль/кг в 100 мл 5% глюкозы в течение 45 минут) и требует мониторинга внутриче­ репного давления. Для быстрого снижения внутричерепного давления могут быть применены короткодействующие барби­ тураты, такие как тиопентал, которые вводятся болюсно. Однако эффективность барбитуратов непродолжи­ тельна, их применение требует мониторинга внутри­ черепного давления, ЭЭГ и гемодинамических пре­ паратов, так как часто развивается артериальная гипотензия и снижение сердечной деятельности. Для быстрого и эффективного снижения внутри­ черепного давления может быть использована гипер­ вентиляция. Ее действие составляет около 2-3 часов, и она может быть полезна как поддерживающая мера перед хирургическим вмешательством. Как и при осмотерапии, если нормовентиляция возобновляется слишком быстро, могут наблюдаться эффекты рико­ шета. При неэффективности вышеперечисленных мето­ дов для лечения отека мозга может быть применена гипотермия. Умеренная гипотермия (33-36°С) значи­ тельно снижает смертность у больных со злокаче­ ственными инфарктами средней мозговой артерии, о чем свидетельствуют данные проведенного исследо­ вания [36]. К побочным эффектам гипотермии отноятся тромбоцитопения, брадикардия, пневмония. Однако, как свидетельствуют данные проведенных исследований, они основывались на небольшом коли­ честве больных, поэтому требуются дальнейшие ис­ следования с включением большего числа пациентов для определения показаний и противопоказаний к проведению гипотермии. При неэффективности ме­ дикаментозных методов лечения, гипервентиляции и гипотермии, нарастающем отеке мозга (как правило, у больных со злокачественным инфарктом средней мозговой артерии) необходимо рассматривать вопрос о декомпрессионной хирургии. Цель декомпрессионного метода состоит в предотвращении распростра­ нения отека мозга в боковые желудочки, диэнцефалон, средний мозг, снижении внутричерепного давле­ ния, повышении перфузионного давления, сохранении мозгового кровотока за счет предотвращения сжатия коллатеральных сосудов. Хирургическое лечение отека мозга (гемикраниоэктомия) при злокачественных инфарктах средней мозговой артерии позволило снизить смертность с 80 до 40%. Раннее применение этого метода (в течение первых суток от начала инсульта), по данным, может еще более существенно снизить смертность. Декомп­ рессия задней черепной ямки при инфарктах мозжеч­ ка является методом первого выбора и позволяет сни­ зить смертность с 80% при консервативном лечении до 30% [37]. В настоящее время проводятся много­ центровые исследования, которые позволят оконча­ тельно оценить эффективность хирургических мето­ дов в лечении отека мозга. К неврологическим осложнениям МИ, помимо оте­ ка мозга, относятся судороги, которые могут быть у 4-7% больных. Как правило, они возникают в первые сутки от начала инсульта у пациентов с большими ин­ фарктами с вовлечением коры головного мозга, а так­ же при ишемических инсультах, обусловленных эм­ болией. Для лечения эпилептических приступов использу­ ют диазепам 10-20 мл внутривенно. При их неэффек­ тивности — фенитоин 15 мг/кг внутривенно или внутрь, карбамазепин, вальпроат натрия (сироп) че­ рез зонд. В дальнейшем противосудорожная терапия назначается лишь при повторных приступах. К соматическим осложнениям инсульта, которые часто развиваются в остром периоде, относятся пнев­ мония, инфекция мочевыводящих путей, тромбоз глу­ боких вен, тромбоэмболия легочной артерии, пролеж­ ни. Профилактика и лечение этих осложнений оказы­ вают существенное влияние на показатели выживае­ мости больных [38]. Риск развития этих осложнений прямо зависит от качества ухода за пациентами, коли­ чества дней постельного режима. Ранняя реабилита­ ция и правильный уход позволяют значительно сни­ зить процент этих осложнений. Необходимо с первых же часов от развития инсульта проведение пассивной гимнастики, массажа рук и ног. Ежедневный уход за тяжело больными должен включать каждые 2 часа повороты с боку на бок, ежедневные протирания тела камфорным спиртом, клизмы (не реже чем через день), туалет полости рта и носоглотки каждые 4-6 часов и другое. Пневмония От 20 до 40% смертности в остром периоде инсуль­ та обусловлено пневмонией [39]. Согласно эпидеми­ ологическим данным, большинство пневмоний выз­ вано аспирацией [40]. Аспирационная пневмония чаще всего развивается на самых ранних этапах инсульта, как правило, у пациентов с нарушенным сознанием или глотанием. Питание через назогастральный зонд может в ряде случаев предупредить развитие аспирационной пневмонии [41]. После аспирационных на втором месте по частоте развития идут гипостатические пневмонии. Они возникают вследствие иммоби­ лизации больного и угнетения кашлевого рефлекса. У больных, находящихся в коматозном состоянии, не­ обходимо с первых суток начинать процедуры, направ­ ленные на предотвращение развития легочно-веноз- ного застоя и улучшение отделения мокроты (массаж, регулярные переворачивания больных). По мере на­ копления слизи и мокроты в полости рта и глотке не­ обходимо проводить ее отсасывание с применением воздуховодов и электроотсоса. Контроль за кормле­ нием больных и ранняя реабилитация могут предотв­ ратить развитие пневмоний у больных с инсультом. При появлении первых признаков пневмонии показа­ но назначение антибиотиков. Инфекция мочевыводящих путей Инфекция мочевыводящих путей — частое ослож­ нение мозгового инсульта, которое обнаруживается у 35-40% умерших от инсульта [42]. Как правило (у 80% больных), это связано с катетеризацией мочевого пу­ зыря, проводимой в связи с задержкой или недержа­ нием мочи, часто наблюдающимися в острейшем пе­ риоде инсульта, особенно у мужчин. Необходимо по­ стоянно проводить бактериологическое исследование мочи. Снизить риск инфицирования может надлобко­ вая катетеризация. При появлении признаков инфи­ цирования мочевыводящих путей показано назначе­ ние антибиотиков. Пролежни Пролежни возникают у 20% больных с МИ, чаще у больных с недостаточным питанием или ожирени­ ем, недержанием мочи, сопутствующими инфекцион­ ными поражениями. Хороший уход является лучшей профилактикой пролежней. С этой целью необходи­ мо регулярно (1 раз в 1-2 часа) переворачивать боль­ ного и следить за тем, чтобы кожа была сухой. Пока­ зано протирание тела больного камфорным спиртом. Больным с высоким риском развития пролежней ре­ комендовано использование специальных материалов (надувных, водных матрацев), валиков. При наличии некротических язв применяют хирургическую обра­ ботку ран. Перед этим больному назначают антибио­ тики в течение нескольких дней. Тромбоз глубоких вен развивается у 30-50% боль­ ных в течение первых двух недель при отсутствии про­ филактического лечения [43]. К факторам развития тромбоза глубоких вен относятся пожилой возраст, фибрилляция предсердий, паралич нижних конечно­ стей, длительность иммобилизации пациента. Для предотвращения развития тромбоза глубоких вен показана ранняя реабилитация больных, бинтова­ ние ног эластичным бинтом или использование элас­ тичных чулков, а также применение антикоагулянтов. Лежачим больным, а также больным с факторами рис­ ка развития венозного тромбоза рекомендуется под­ кожное введение низких доз гепарина (5000-7500 ЕД 2 раза в сутки) или низкомолекулярных гепаринов в течение 7-10 дней. Тромбоэмболия легочной артерии От 18 до 25% больных с ишемическим инсультом умирает вследствие тромбоэмболии легочной артерии [43]. Она может возникать с третьего дня от начала инсульта, но наиболее часто в промежутке времени от 2-й до 4-й недели заболевания. Риск развития тром­ боэмболии легочной артерии может быть снижен ран­ ней вертикализацией больного, а также применением гепарина или низкомолекулярных гепаринов. Дифференцированное лечение ишемического ин­ сульта В основе специфического (дифференцированного) лечения ишемического инсульта лежит реперфузионная терапия, направленная на восстановление сосу­ дистого русла. Среди всех методов лечения ишеми­ ческого инсульта тромболитическая терапия относится к разряду таких, эффективность которых доказана ре­ зультатами крупных многоцентровых исследований [44, 45]. Первое исследование, проведенное Нацио­ нальным институтом нервных болезней и инсульта, было посвящено изучению эффективности рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) в лечении больных с ишемическм инсультом. В 1995 году были впервые опубликованы результаты этого исследования, которые свидетельствовали о том, что внутривенное введение rt-PA в пределах 3 часов от начала ишемического инсульта значительно улучша­ ет исход заболевания [46]. В том же 1995 году были опубликованы и результаты Европейского исследова­ ния острого ишемического инсульта (ECASS-1), в ко­ тором изучалась эффективность rt-PA, назначаемого уже в течение 6 часов от начала инсульта в дозе 1,1 мг/кг. Наряду с клиническим улучшением у части па­ циентов был очень высок риск интрацеребрального кровоизлияния. Спустя три года появились результа­ ты исследования ECASS-2, которое было выполнено с rt-PA в дозе 0,9 мг/кг в пределах 6-часового «тера­ певтического окна». Хорошее восстановление было констатировано у 54,3%, леченных rt-PA, по сравне­ нию с 46% получавших плацебо. В другом большом исследовании (ATLANTIS) эффективность rt-PA оце­ нивалась при назначении в срок от 3 до 5 часов с мо­ мента появления первых симптомов инсульта. Резуль­ таты этого исследования, как и ECASS-2, показали, что частота развития интрацеребрального кровоизли яния несколько больше при назначении rt-PA в преде­ лах 6 часов, чем 3 часов [47]. Исследование возможности тромболизиса в преде­ лах от 0 до 6 часов с использованием рекомбинантной проурокиназы, которую вводили локально в со­ суд при ангиографически подтвержденном тромбозе средней мозговой артерии показало, что тромболити­ ческая терапия может быть эффективной до 6 часов от начала инсульта при условии тщательного отбора пациентов [48]. Было предложено предпринимать меры к расширению «терапевтического окна» при про­ ведении тромболизиса у больных с острым ишеми­ ческим инсультом. Эти и другие исследования позво­ лили выработать рекомендации по проведению тромболитической терапии больным с острым ишемичес­ ким инсультом. Показанием к ее проведению являет­ ся острый ишемический инсульт длительностью 3 часа от начала заболевания у пациентов до 80 лет. Перед началом этого лечения необходимо провести КТ го- ловного мозга для исключения геморрагического ин­ сульта. Не рекомендуется проведение тромболизиса пациентам с тяжелым инсультом, с большими разме­ рами инфаркта, с АД > 185/110 мм рт.ст., а также в том случае, если инсульт развился во сне. Поскольку тромболитические средства повышают риск кровоте­ чения, эффективность и безопасность их применения должны быть обсуждены с пациентом и членами его семьи перед началом терапии. Основными церебраль­ ными тромболитиками в настоящее время признаны тканевой активатор плазминогена, урокиназа. Пока­ зано внутривенное введение активатора плазминоге­ на (rt-PA) в дозе 0,9 мг/кг (10% дозы вводится болюсно, затем медленно в течение 60 мин) в первые 3 часа от начала инсульта. У отдельных пациентов возмож­ но введение rt-PA в промежуток времени между 3 и 6 часами. Не рекомендуется внутривенное введение стрептокиназы, так как возникает высокая вероятность развития кровотечения [49]. Больным с острой базилярной окклюзией и с окклюзией проксимального от­ дела средней мозговой артерии возможно внутриартериальное введение проурокиназы или тканевого активатора плазминогена в условиях специализиро­ ванных центров. Невзирая на доказанную эффективность, тромболитическая терапия применяется в странах Европы лишь у 1 -7% больных с ишемическим инсультом, что связано с жесткими критериями отбора больных для проведения этого метода лечения. Дефибринизирующие энзимы. Проведенные иссле­ дования показали, что применение анкрода (фермен­ та из яда змеи) в первые 3 часа после развития ин­ сульта и в дальнейшем в течение 5 дней значительно улучшает исход ишемического инсульта [50]. Антикоагулянты. Антикоагулянты начали приме­ няться в лечении ишемического инсульта начиная с 30-х годов прошлого столетия. Показанием к их при­ менению стали основные механизмы действия антикоагулянтов: предотвращение увеличения тромба и прогрессирования неврологического дефицита, акти­ вация фибринолиза, профилактика осложнений, свя­ занных с внутрисосудистым тромбообразованием. Было установлено, что гепарин уменьшает образова­ ние эритроцитарно-фибринозных тромбов, которые формируются в участках сосудистого стаза, особенно в камерах сердца, в артериях с выраженным стенозом в виде наслоений на белых тромбах, при острых окклюзиях артерий в виде свежих наслоений на ранее имевшихся тромбах, а также в венах конечностей и таза [51]. Однако, к сожалению, применение гепари­ на может привести к кровотечению, и тогда это ос­ ложнение значительно перевешивает терапевтический эффект препарата. Меньший риск развития внутри­ черепных и внечерепных кровотечений отмечен при назначении низкомолекулярных гепаринов (клексан, фраксипарин и др.). Метаанализ 21 рандомизирован­ ного исследования, включающих 23 427 пациентов, позволил оценить эффективность и безопасность ан- тикоагулянтной терапии (нефракционированный ге­ парин, низкомолекулярный гепарин, гепариноиды) в остром периоде ишемического инсульта. Не было доказано влияние антикоагулянтов на смертность и инвалидизацию через 3-6 месяцев после инсульта. Вме­ сте с тем отмечено снижение риска развития тромбо­ за глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, а также повторного ишемического инсульта. Однако при этом выявлено увеличение риска развития внутриче­ репных и внечерепных кровоизлияний в течение 14 дней от начала инсульта. Проведенные в последние годы исследования не подтвердили принятую прежде точку зрения о необходимости раннего назначения ан­ тикоагулянтов всем больным с ишемическим инсуль­ том. Большинство исследователей считают, что гепа­ рин не может служить в качестве стандартной тера­ пии при всех подтипах ишемического инсульта [51]. С целью профилактики тромбоэмболии установлены преимущества низкомолекулярных гепаринов (эноксипарина в дозе 40 мг 1 раз в сутки) перед нефракционированным гепарином. Основываясь на данных проведенных исследований, были выработаны пока­ зания для назначения антикоагулянтов: — кардиоэмболический инсульт с высоким рис­ ком повторной эмболизации (фибрилляция предсер­ дий, искусственные клапаны сердца, инфаркт мио­ карда, сердечная недостаточность, тромбы в левом предсердии); — лечение и профилактика тромбоза глубоких вен; — коагулопатии; — симптоматическая диссекция экстракраниаль­ ных артерий; — симптомный стеноз внутренней сонной артерии; — частые повторные транзиторные ишемические атаки (по типу «крещендо»). Противопоказания для назначения антикоагулян­ тов включают инфаркты мозга больших размеров (больше 50% территории средней мозговой артерии), неконтролируемую АГ, язвенную болезнь желудка, вы­ раженную тромбоцитопению, тяжелые заболевания почек, печени. Нежелательно одновременное приме­ нение антикоагулянтов с нестероидными противовос­ палительными препаратами, реополиглюкином, кро­ везаменителями. Назначают гепарин 10-15 тыс. ЕД 4-6 раз в сутки в течение 5 дней под контролем лабораторных пока­ зателей. Основным осложнением гепаринотерапии является развитие геморрагии. Уменьшить их час­ тоту позволяет использование низкомолекулярных гепаринов (надропарин, эноксипарин, дальтопарин). Назначение гепарина в малых дозах (5 ЕД 2 раза в сутки) или низкомолекулярного гепарина в эквива­ лентных дозах показано для профилактики тромбо­ за глубоких вен и уменьшения риска развития легоч­ ной эмболии. Ингибиторы агрегации тромбоцитов. Если боль­ ному не проводится тромболизис или терапия анти­ коагулянтами, необходимо рассмотреть вопрос о на- значении антитромбоцитарных препаратов. Большие рандомизированные исследования показали, что ас­ пирин, назначенный в дозе 100-300 мг в течение 48 часов от начала инсульта, снижает смертность и по­ вторные инсульты [52]. Не рекомендуется назначение аспирина перед проведением тромболизиса и в тече­ ние 24 часов после него. Нейропротекторы. В настоящее время отсутству­ ют данные, достоверно доказывающие эффективность нейропротекторов в лечении МИ [53]. Среди многих проведенных клинических испытаний препаратов с потенциально возможными нейропротективными свойствами пока нельзя назвать ни одного, который бы продемонстрировал значительное и достоверное влияние на клинический исход. В настоящее время продолжаются фазы II и III испытаний различных нейропротективных препаратов, которые дают надежду, что в ближайшее время будут найдены агенты, огра­ ничивающие негативные последствия ишемического инсульта. В настоящее время на основании метаанализа проведенных многоцентровых исследований по­ лучены данные положительного влияния нейротрофических препаратов (церебролизина) и цитиколина на функциональный исход ишемического инсульта. Невзирая на отсутствие убедительных данных мно­ гоцентровых исследований об эффективности нейро­ протекторов, во многих клиниках Европы, в том чис­ ле России, Украины, продолжают применять различ­ ные нейропротекторы, особенно когда идет речь о кор­ ковых очагах или у больных с афатическими наруше­ ниями [8]. Основываясь на результатах проведенных небольших исследований, в лечение больных ишемическим инсультом могут быть включены высокие дозы пирацетама (например, луцетама) — 6-12 г в сутки в течение 10 дней, а затем 4,8 г в сутки 1-2 месяца, или церебролизина — 20-50 мл внутривенно капельно в течение 10-14 дней, семакс 10% по 2 капли 3-6 раз в сутки в течение 14 дней, а затем 1% по 2 капли 3-6 раз в сутки в течение 2 месяцев. Ранняя реабилитация должна начинаться как мож­ но раньше. Интенсивность реабилитационной про­ граммы зависит от состояния пациента и степени его нетрудоспособности. Если активную реабилитацию провести невозможно, то необходимо проводить пас­ сивную реабилитацию для уменьшения риска разви­ тия контрактур, болей в суставах, пролежней, пнев­ моний, тромбоза глубоких вен. Таким образом, в данной статье изложены основ­ ные принципы лечения больных с ишемическим ин­ сультом на современном этапе развития ангионеврологии. Четкое понимание патогенетических механизмов развития мозговой катастрофы у каждого больного яв­ ляется тем ключом, с помощью которого возможно по­ добрать эффективное лечение уже в первые часы от начала развития заболевания, определить стратегию лечения и таким образом снизить смертность, инвалидизацию, обеспечить благоприятный прогноз. Литература 1. Leys D. Atherothrombosis: a major health burden // Cerebrovasc Dis. — 2001; 11 Suppl 2: 1-4. 2. Wolfe CD. The impact stroke// Br Med Bull— 2000; 56: 275-286. 3. Argentine C, Prencipe M. The burden of stroke: a need for prevention. In: Prevention of Ischemic Stroke. Eds. C. Fieschi, M. Fisher. —London: Martin Dunitz, 2000; 1-5. 4. Волошин П.В., Мищенко ТС. Профилактика моз­ гового инсульта // Здоров 'я Укрални. — 2002. — №5. — С. 14. 5. Sacco R.L. Risk factors, outcomes, and stroke subtypes for ischemic stroke //Neurology. — 1997; 49: S. 39-44. 6. Weimar C, Roth M.P., Zillessen G., GlahnJ., Wimmer M.L., Busse O., Haberi R.L., Diener H. German Stroke Date Bank Collaborators: Complications following acute ischemic stroke // Eur Neurol. — 2002: 48: 133-140. 7. Фишер M., Шебиту В. Обзор подходов к терапии острого инсульта: прошлое, настоящее и будущее // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова (Ин­ сульт, приложение к журналу). — 2007. — Вып. 1. — С. 21-33. ч_ 8. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. — Москва: Медицина. — С. 316. 9. Винничук СМ., Черенько Т.М.. Ишемический ин­ сульт: эволюция взглядов на стратегию лечения. —Киев, 2003. — С. 120. 10. Верещагин Н, Пирадов М. Интенсивная терапия ОНМК //Новые медицинские технологии. — 2007. — №6—С. 24-31. 11. Recommendations for Stroke Management: Update 2003. European Stroke Initiative (EUSI) // Cerebrovascular Diseases. —17 (suppl 2) 1-46 (2004). 12. Adams HP. Jr, Adams R.J., Brott T. et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Ischemic Stroke: A Scientific Statement From the Stroke Council of the American Stroke Association // Stroke. — April 1, 2003; 34(4): 1056-1083. 13. Adams H, Brott Т., CrowellR., Furlan A., Gomez C, GrottaJ., Helgason С et al. Guidelines for the management of patients with acute ischemic stroke. A statement for healthcare professionals From a special writing group ofth^ Stroke Council, American Heart Association // Stroke. - . 1994; 25: 1901-1914. 14. Brainin M., Bornstein N, Boysen G., Demarin V.,for the EFNS Task Force on Acute Neurological Stroke Care: Acute neurological stroke care in Europe. Results of the European Stroke Care Inventory //Eur J. Neurol. — 2000; 7:5-10. 15. Stroke Unit Trialists' Collaboration: Organised inpatient (stroke unit) care for stroke // Cochrane Library, Issue 1, 2002. Update Software. 16. Harper G., Castleden СМ., Potter J.F. Factors affecting changes in blood pressure after acute stroke // Stroke. — 1994; 25: 1726-1729. 17. Willmot M., Leonardi-Bee J., Bath P.M.W. Blood pressure in acute stroke and subsequent outcome: A systematic review // Cerebovasc Dis. — 2002; 13 (suppl. 3): 95. 18. Leonardi-Bee J., Bath P.M.W., Philips S.J., Sandercock P.A.G., for the 1ST Collaborative Group. Blood pressure and clinical outcomes in the International Stroke Trial//Stroke.—2002; 33: 1315-1320. 19. Barsan W, Brott T, Olinger C. etal. Early treatment for acute ischemic stroke //Ann Intern Med. — 1989; 111: 449-451. 20. Fang J., Alderman M.H. Trend of stroke hospitalization, United States, 1988-1997 // Stroke. — 2001; 32: 2221-2226. 21. Allen C.M.C. Clinical diagnosis of the acute stroke syndrome // QJ Med 1983; 208: 515-523. 22. Weir C.J., Murray G.D., Adams EG., Muir K.W., Crosset D.G., Lees K.R. Poor accuracy of stroke scoring systems for differential clinical diagnosis of intracranial haemorrhage and infarction // Lancet. — 1994; 344; 9991002. 23. ПолищукН.Е.,Трещинский А.И. Интенсивная те­ рапия при остром ишемическом инсульте // Doctor. — 2003.—№3.—С. 20-23. 24. Scott J.Е, Robinson G.M., French J.M., O'ConnellJ.E., Alberti K.G., Gray C.S. Blood pressure response to glucose potassium insulin therapy in patients with acute stroke with mild to moderate hyperglycaemia // J. Neurol Neurosurg Psychiatry. —2001: 70: 401-404. 25. Ahmed N, Wahlgren G. High initial blood pressure ter acute stroke is associated with poor functional outcome //J. Intern Med. — 2001; 249: 467-473. 26. Bhalla A., Sankaralingam S., Dundas R., Swaminathan R., Wolfe CD., RuddA.G. Influence of raised plasma osmolality on clinical outcome after acute stroke // Stroke. — 2000; 31: 2043-2048. 27. Capes S.E., Hunt D., Malmberg K., Pathak P., Gerstein H. С Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients: A systematic overview // Stroke. — 2001; 32: 2426-2432. 28. Corbett D., Thornhill J. Temperature modulation (hypothermic and hyperthermic conditions) and its influence on histological and behavioral outcomes following cerebral ischemia // Brain Pathol. — 2000; 10: 145-152. 29. Fukuda H., Kitani M., Takahashi K. Body temperature correlates with functional outcome and the lesion size of cerebral infarction // Acta Neurol Scand. — 1999; 100: 385-390. 30. Hacke W. Fever and infection early after ischemic stroke//! Neurol Set. — 1999: 171: 115-120. 31. Hacke W, Schwab S., Horn M., Spranger M., De^,eorgia M., von Kummer R. Malignant middle cerebral artery territory infarction: Clinical course and prognostic signs //Arch Neurol. — 1996; 53: 309-315. 32. DavalosA., ToniD., IweinsF, LesaffreE., Bastianello S., Castillo J. Neurological deterioration in acute ischemic stroke: Potential predictors and associated factors in the European cooperative acute stroke study (ECASS) I//Stroke. — 1999; 30: 2631-2636. 33. Sterner Т., Ringleb P., Hacke W. Treatment options for large hemispheric stroke //Neurology. — 2001; 57: S 61-S68. 34. Berezki D., Liu M., do Prado G.F Fekete I. Mannitol for acute stroke // Cochrane Database Syst Rev. — 2001; (I): CD001153. 35. Qizilbash N, Lewington S.L., Lopez-Arrieta J.M. Corticosteroids for acute ischaemic stroke // Cochrane Database Syst Rev. — 2002; (2): CD000064. 36. Bernard S.A., Gray T.W., Buist M.D. et al. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia //NEngi J. Med. — 2002; 346: 557-563. r 37. MoriK., AokiA., Yamamoto T, MaedaM. Aggressive decompressive surgery in patients with massive hemispheric embolic cerebral infarction associated with severe brain swelling//ActaNeurochir (Wien). — 2001; 143: 483-492. 38. Weimar C, Roth M.P., Zillessen G., GlahnJ., Wimmer M.L., Busse O., Haberi R.L., Diener H.C., German M.L., Busse O., Haberi R.L., Diener H.C., Stroke Date Bank Collaborators: Complications following acute ischemic stroke//Eur Neurol. — 2002: 48: 133-140. 39. LanghomeP, StottD.J., Robertson L., MacDonald J., Jones L., McAlpine C.j DickF. et al. Medical complications after stroke: A multicenter study // Stroke. —2000; 31:12231229. 40. Horner J., Massey E., Riski J. et al. Aspiration following stroke: Clinical correlates and outcome // Neurology. — 1988; 38: 1359-1362. 41. O'Mahony D., Mclntyre A.S. Artificial feeding for elderly patients after stroke // Age Ageing. —1995; 24:533535. 42. Silver F, Norris J., Lewis A., Hachinski V. Early mortality following stroke: A prospective review // Stroke. — 1984; 15: 492-496. 43. Gubitz G., Counsell C, Sandercock P., Signorini D. Anticoagulants for acute ischaemic stroke // Cochrane Library, Issue 3, 2000. Update Soft-ware. 44. WardlawJ., WarlowC. Thrombolytic therapy for acute ischaemic stroke — The update Cochrane database of systemic reviews metaanalysis // Cerebrovasc Dis. — 1999; 9: 124. 45. Wardlaw J.M. Overview of Cochrane thrombolysis meta-analysis //Neurology. — 2001; 57 (suppl 2): S. 69-76. 46. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group: Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke // N Engi J. Med. —1995; 333: 1581-1587. 47. The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group Investigators: Better outcome with early stroke treatment: A pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials //Lancet. — 2003; in revision. 48. FurlanA., HigashidaR., WechslerL., GentM., Rowey H., Kase C, Pessin M., Ahuja A., Callahan F, Lark W.M., Silver F, Rivera F. Intra-arterial rourokinase for acute ischemic stroke. The ROACT II Study: A randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboemboism //JAMA. — 1999; 282: 2003-2011. 49. The Multicenter Acute Stroke Trial-Europe Study Group: Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischaemic stroke // N Engi Med 1996; 335: 145-150. 50. Sherman D.G., Atkinson R.P., Chippendale T., Levin K.A., NgK., FutreilN, Hsu C Y, Levy D.E. Intravenous ancrod for treatment of acute ischemic stroke: The STAT study: A randomized controlled trial. Stroke Treatment with Ancrod Trial//JAMA. — 2000: 283: 2395-2403. 51. Chamorro A. Immediate anticoagulation in acute focal brain ischemia revisited: Gathering the evidence //Stroke. — 2001; 32: 57 7-5 78. 52. The International Stroke Trial (1ST): A randemised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19,435 patients with acute ischaemic stroke // Lancet. — 1997: 349: 1569-1581. 53. DavalosA., Castillo J., Alvarez Sabin J., Secades J.J., Mercadal J., Lopez S., Cobo E. et al. Oral citicoline in acute ischaemic stroke. An individual patient data pooling analysis of clinical trials //Stroke. — 2002; 33: 2850-2857. • '
