Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Министерства здравоохранения
advertisement
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Министерства здравоохранения Российской Федерации «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» На правах рукописи ЦАРЁВА Елена Викторовна КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ И БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ 14.01.04 – внутренние болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Шостак Надежда Александровна г. Москва, 2014 2 Оглавление Список основных сокращений ...............................................................................................................3 Введение ......................................................................................................................................................5 Глава 1. Обзор литературы ...................................................................................................................11 1.1 Синдром обструктивного апноэ сна как фактор риска кардиоваскулярной патологии. .........11 1.2.1. Традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных РА ...........20 1.2.2. Маркеры воспаления и риск сердечно-сосудистых заболеваний у больных РА ..............23 1.3 Субклинический каротидный атеросклероз и сердечно-сосудистый риск у больных РА. ......26 1.4 Ремоделирование левого желудочка и сердечно-сосудистый риск у больных РА ...................29 1.5 Синдром обструктивного апноэ сна как фактор риска сердчено-сосудистых заболеваний у больных РА. ...........................................................................................................................................31 Глава 2. Материалы и методы исследования ....................................................................................34 2.1 Общая характеристика обследованных пациентов ......................................................................34 2.2 Методы обследования .....................................................................................................................41 2.3 Методы статистической обработки данных .................................................................................50 Глава 3 Профиль кардиоваскулярного риска у больных РА и МС .............................................51 3.1 Традиционные факторы риска ССЗ у больных РА и МС ............................................................51 3.2 Специфичные факторы риска ССЗ у больных РА .......................................................................52 3.3 Показатели субклинического атеросклероза у больных РА и МС .............................................53 3.4 Показатели ремоделирование ЛЖ у больных РА и МС по данным эхокардиографического исследования..........................................................................................................................................58 Глава 4 Синдром обструктивного апноэ сна у больных РА и пациентов с МС .........................64 4.1 Сопоставление частоты выявления СОАС в группе РА и в группе МС ...................................64 4.2 Взаимосвязь СОАС с факторами риска ССЗ и различными проявлениями РА. .......................66 Глава 5. Обсуждение полученных результатов .................................................................................76 ВЫВОДЫ ..................................................................................................................................................87 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ..............................................................................................88 Список литературы.................................................................................................................................89 3 Список основных сокращений АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление ВАШ – визуальная аналоговая шкала ГКС – глюкокортикосткроиды ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка ДАД – диастолическое артериальное давление ИБС – ишемическая болезнь сердца ИМ – инфаркт миокарда ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ – индекс массы тела ИД – индекс десатурации ИАГ – индекс апноэ/гипопноэ КВР – кардиоваскулярный риск КИМ – комплекс интима-медиа ЛЖ – левый желудочек ЛПВП – холестерин липопротеинов высокой плотности ЛПНП – холестерин липопротеинов низкой плотности МС – метаболический синдром НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты ОНМК – острое нарушение мозгового кровоснабжения ОТС – относительная толщина стенок ОТ – объем талии ОБ – объем бедер РЛЖ – ремоделирование левого желудочка 4 РА – ревматоидный артрит РФ – ревматоидный фактор СОАС – синдром обструктивного апноэ сна СОЭ – скорость оседания эритроцитов СРБ – С-реактивнй белок СН – сердечная недостаточность СД – сахарный диабет СРАР - Continuous Positive Airway Pressure САД – систолическое артериальное давление ФР – фактор риска ХС - холестерин 5 Введение Актуальность проблемы Риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при ревматоидном артрите (РА) является важной проблемой современной медицины. Во-первых, РА занимает одно из ведущих мест среди ревматических болезней и относится к заболеваниям с высокой медико-социальной значимостью, обусловленной как значительной его распространенностью (около 1% в популяции), так и прогрессирующим характером течения, приводящим к ранней инвалидизации больных трудоспособного возраста [1-4]. Во-вторых, несмотря на современные подходы к профилактике ССЗ, методы лечения, смертность при РА остается неизменно высокой [5]. Показатели смертности при РА сопоставимы с таковыми при лимфогранулематозе, сахарном диабете, тяжелых формах ишемической болезни сердца (ИБС) [6,7]. Традиционно рассматриваемые причины смерти при РА – инфекции, поражение почек, желудочно-кишечные осложнения и лимфопролиферативные заболевания [8]. Однако, вклад указанных причин в общую структуру смертности при РА в настоящее время небольшой. Результаты эпидемиологических исследований указывают на то, что самая частая причина смерти больных РА – CCЗ [9-13]. Предполагается, что в основе риска ССЗ при РА лежит комплекс тесно взаимосвязанных между собой факторов, как традиционных - курение, артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, нарушение углеводного обмена и показатель индекса массы тела (ИМТ) [14, 15], так и специфичных для РА факторов - серопозитивность, показатели активности заболевания, уровень провоспалительных медиаторов, медикаментозная терапия и т.д. [11, 16-19, 20, 21]. Sattar N. и соавт. предполагают, что традиционные факторы риска (ФР) ССЗ имеют наибольшее значение до формирования явного РА. В последующем более значимы показатели активности РА, отражающие выраженность системного воспаления [22]. В исследовании D.H. Solomon и соавт., было отмечено, что у 6 больных РА относительный риск ССЗ выше в группе больных молодого и среднего возраста без предшествующих ССЗ [23], что предопределяет низкую настороженность и недостаточное внимание врачей в отношении кардиоваскулярной патологии у этих больных. Хроническое аутоиммунное воспаление, лежащее в основе РА, играет ключевую роль в прогрессировании атеросклеротического процесса [17,24,2528]. В многочисленных работах показано, что при РА изменение структуры сосудистой стенки в рамках атеросклеротического поражения встречается чаще, чем в популяции [29-34]. В большинстве исследований отмечена взаимосвязь структурных изменений сосудов (утолщение комплекса интима-медиа, формирование атеросклеротических бляшек) с маркерами воспаления, в частности С-реактивным белком (СРБ) (который относится к доказанным маркерам кардиоваскулярного риска (КВР) [16, 17, 28, 35-38]. Эти данные позволяют предполагать наличие тесной связи между воспалением, иммунологическими механизмами и атеросклерозом. Кардиоваскулярная атеросклеротическим сопровождается патология поражением при РА сосудов. не ограничивается Поражение структурно-функциональными сердца изменениями только при по РА типу ремоделирования миокарда, систолической и диастолической дисфункцией, нарушениями ритма сердца, а также изменениями клапанного аппарата сердца и перикарда [18, 39-45]. Ремоделирование левого желудочка (РЛЖ) является независимым предиктором развития ССЗ, таких, как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда [46, 47]. Более того, РЛЖ тесно взаимосвязана с развитием аритмий и внезапной смертью [48, 49]. Несмотря на многочисленные работы, посвященные изучению структурно-функциональных изменений миокарда при РА, однозначного мнения нет. Так, в недавних исследованиях было отмечено, что РА независимо ассоциируется с увеличением массы ЛЖ, что предполагает наличие связи между хроническим системным воспалением и РЛЖ, при этом систолическая функция ЛЖ не страдает [50, 51]. В исследовании Giles J.T. и 7 соавт. проводилась структурно-функциональная оценка миокарда ЛЖ с помощью МРТ. У больных РА средний показатель массы миокарда ЛЖ был меньше в сравнении с контрольной группой, также отмечено уменьшение сократительной способности миокарда ЛЖ, сердечного выброса и ударного объема [52]. Противоречивость имеющихся данных определяет необходимость дальнейшего изучения структурных изменений миокарда ЛЖ при РА. Сохраняющаяся высокая летальность и неоднозначность получаемых результатов в группе больных РА, обосновывают актуальность исследований, направленных на выявление новых ФР ССЗ, которые могли бы объяснить высокую частоту ССЗ у больных РА. В настоящее время большое внимание уделяется изучению синдрома обструктивного апноэ сна (СОАС), как ФР ССЗ. СОАС – состояние, характеризующееся наличием храпа, периодическим спадением верхних дыхательных путей на уровне глотки и прекращением лёгочной вентиляции при сохраняющихся дыхательных усилиях, снижением насыщения кислородом крови, грубой фрагментацией сна (отсутствие глубокой стадии сна) и дневной сонливостью [53]. Проведено большое количество исследований по изучению СОАС у больных АГ, ИБС, церебро-васкулярной патологией, доказана высокая частота и связь СОАС с неблагоприятным прогнозом при данных заболеваниях [54-57]. Считается, что основной фактор риска развития СОАС – ожирение, которое сопутствует метаболическому синдрому (МС). У пациентов с МС, по данным ВНОК (2009г.), СОАС диагностируется в 67% случаев. В 1998 году было введено такое понятие как «синдром Z» - сочетание МС и СОАС, что подчеркивает общие механизмы этих состояний. Ряд авторов считает, что МС может использоваться, как эталон в изучении СОАС при других заболеваниях. Частота встречаемости CОАС у больных системными заболеваниями соединительной ткани, в частности РА, и его влияние на риск ССЗ у данной группы больных представлены в единичных работах зарубежных авторов, в отечественной литературе подобных исследований не опубликовано. 8 В работе Shimizu и соавт. у 53,1% больных РА выявлен СОАС различной степени тяжести [58]. В исследовании Holman A.J. и соавт. так же была отмечена высокая частота встречаемости СОАС (45%) у больных РА [59]. Так, зарубежными коллегами было показано, что СОАС может рассматриваться в качестве возможного связующего звена в развитии ССЗ у больных РА [58, 59, 61]. Таким образом, комплексная оценка факторов риска ССЗ, с учетом такого фактора, как СОАС, является актуальной у больных РА, что послужило основанием для проведения настоящего исследования. Цель исследования Оценить клиническую значимость синдрома обструктивного апноэ сна, как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний, у больных ревматоидным артритом Задачи исследования 1. Провести сравнительную оценку кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом и метаболическим синдромом с использованием шкал SCORE и SCORE/EULAR 2. Выявить признаки субклинического атеросклероза по данным дуплексного сканирования сонных артерий с учетом показателя толщины комплекса интима-медиа у больных ревматоидным артритом и метаболическим синдромом 3. Провести сравнительный анализ параметров 2ДЭхо-КГ у больных ревматоидным артритом и метаболическим показателей ремоделирования левого желудочка синдромом с учетом 9 4. Оценить частоту встречаемости синдрома обструктивного апноэ сна у больных ревматоидным артритом и метаболическим синдромом по данным шкалы сонливости Эпворта и кардиореспираторного мониторинга 5. Изучить взаимосвязь параметров синдрома обструктивного апноэ сна и клинико-инструментальных показателей при различных клинических проявлениях ревматоидного артрита Научная новизна Впервые в отечественной литературе у больных РА проведена оценка частоты встречаемости СОАС, которая составила 56%. Изучена взаимосвязь СОАС с различными проявлениями РА, впервые установлено, что показатель индекса десатурации четко коррелирует с активностью заболевания по DAS28 (p=0,02; r=0,38) и показателями индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ г/м² p=0,008 r=0,45; ИММЛЖ/рост2,7 p=0,001; r=0,52). По нашим данным, такие признаки кардиоваскулярного риска, как субклинический атеросклероз, гипертрофия ЛЖ и СОАС, определялись у 45% - 45% - 56% больных РА соответственно, в том числе у больных с низким риском ССЗ по шкалам SCORE и SCORE/EULAR. Полученные результаты свидетельствуют о недостаточной информативности шкал SCORE и SCORE/EULAR в оценке риска ССЗ у больных РА. Выявлена взаимосвязь параметров ремоделирования ЛЖ СОАС и с активностью субклинического РА, атеросклероза, показателями что позволяет рассматривать СОАС у больных РА в качестве маркера риска сердечнососудистых заболеваний. Практическая значимость У 56% больных РА выявлен СОАС, показно преимущестов использования кардиореспираторного мониторинга для выявления СОАС в сравнение со шкалой Эпворта, что позволяет рекомендовать кардиореспираторный мониторинг для использования в широкой врачебной практике, учитывая доступность, 10 неинвазивность и эффективность данного метода обследования. Отмечена взаимосвязь параметров кардиореспираторного мониторинга с показателями ГЛЖ, активности заболевания, толщины КИМ. Наряду с кардиореспираторным мониторингом для прогнозирования риска кардиоваскулярных событий у больных РА целесообразно дополнительное обследование (дуплексное сканирование сонных артерий, эхокардиография), что может объективно повлиять на стратегию ведения больных РА для предупреждения таких грозных осложнений как инфаркт миокарда и инсульт. Апробация диссертации и публикации Материалы диссертации доложены на XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2011), Х научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии» (Москва, апрель 2013), VI съезде ревматологов России (Москва, май 2013). Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова с участием врачей терапевтических, ревматологического и кардиологического отделения ГКБ №1 им.Н.И. Пирогова и ГКБ №55. По материалам диссертационного исследования опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации основных научных результатов диссертационных исследований. 11 Глава 1. Обзор литературы 1.1 Синдром обструктивного апноэ сна как фактор риска кардиоваскулярной патологии. СОАС, по определению Expert consensus document, – состояние, характеризующееся периодическим спадением верхних дыхательных путей на уровне глотки и нарушением лёгочной вентиляции, сопровождающееся дневной сонливостью. Под апноэ подразумевают остановку дыхания более 10 секунд при сохраняющихся дыхательных усилиях, гипопноэ представляет собой нарушение вентиляции, сопровождающееся снижением оксигенации [62]. Помимо обструктивного апноэ сна существует центральное апноэ сна, которое обусловлено нарушением импульсации дыхательного центра и отсутствием движений грудной клетки и брюшной стенки. Как правило, центральное апноэ сна сопутствует таким заболеваниям как сердечная недостаточность (СН), острое нарушение мозгового кровоснабжения (ОНМК) [62]. Проведено большое количество исследований по изучению СОАС и его негативного влияния на сердечно-сосудистую систему [64-67]. Негативное влияние СОАС на кардиоваскулярную систему происходит посредством разных механизмов, которые запускаются в ответ на ночную гипоксию [68]. Реализация механизма обструкции дыхательных путей в патологическое состояние происходит следующим образом: 12 Засыпание Воздействие причины Спадение дыхательных путей Остановка дыхания Снижение насыщения крови кислородом ( Ерошина В.А., Бузунов Р.В., 2003) Возобновление дыхания Увеличение тонуса мышц глотки Открытие дыхательных путей Пробуждение мозга 13 Таблица 1 Патологические состояния, ассоциированные с СОАС (Parish J.M., Somers V.K., 2004) Повышение активности симпатической нервной системы в ночное и в дневное время Снижение вариабельности сердечного ритма Отсутствие физиологического снижения ночного АД Гипертрофия левого желудочка Ночные нарушения ритма сердца Повышение давления в легочной артерии Повышение уровня эндотелина – 1 Уменьшение уровня в плазме крови простациклина и возрастание уровня тромбоксана А2 Повышение уровня фибриногена в крови Повышение провоспалительных медиаторов (С-реактивный белок, IL-6, ФНО-α) Активация и агрегация тромбоцитов Снижение выработки соматотропного гормона и тестостерона Ожирение Возникающие при СОАС гипоксия и гиперкапния ведут к повышению ночной и дневной активности симпатической нервной системы, что сопровождается снижением вариабельности сердечного ритма, отсутствием физиологического 14 снижения АД во время сна и, напротив, его повышением [62, 70]. В исследовании Cutler M.J. и соавт., в котором принимали участие 1741 пациент (741 мужчина, 1000 женщин), было показано, что СОАС независимо от факторов риска (возраст, пол, ИМТ, менопауза или заместительная гормональная терапия, употребление алкоголя, курение) ассоциируется с АГ и у мужчин, и у женщин [71]. Pelttari L.H. и соавт. показали, что у пациентов с СОАС назначение гипотензивных препаратов не приводит к адекватному снижению АД во время сна [72], что ведет к ремоделированию ЛЖ [73]. Lavie P. и Hoffstein V. выявили, что степень выраженности СОАС является одним из главных предикторов развития рефрактерной АГ [74]. Риск внезапной смерти у пациентов с СОАС выше, чем в общей популяции, что показано в исследовании, которое было проведено на основе обработки данных пациентов, проходивших полисомнографию с июля 1987 года по июль 2003 года, которые в последующем умерли от кардиоваскулярной патологии (46 % с СОАС, 21% без СОАС) [75]. Это может объясняться тем, что, возникшая вследствие гипоксии повышенная активность симпатической нервной системы приводит к повышению провоспалительной и прокоагуляционной активности, вызывая ишемию миокарда. Данный факт находит подтверждение в работах Franklin K. (1995), Schäfer H. (1997), Hanly P. (1993), в которых описывается взаимосвязь СОАС и ишемии миокарда во время сна [60, 77, 114]. Повторяющиеся колебания между превалированием симпатической и парасимпатической системами в течение периода сна, потенцированные эпизодами апноэ, так же создают благоприятные условия для возникновения аритмий [76]. В некоторых исследованиях показано, что риск развития ночных нарушений ритма (брадиаритмий, фибрилляции предсердий, желудочковых аритмий) у пациентов с СОАС, выше, чем в общей популяции. У пациентов с СОАС при повышенной активности симпатической системы в период бодрствования возникает риск внезапной смерти от нарушений ритма и в течение дня [67, 109]. 15 Снижение оксигенации полиморфноядерных крови нейтрофилов, также является которые триггером находятся на активации эндотелии и высвобождают свободные радикалы. Оксидативный стресс ведёт к инактивации оксида азота и активации ангиотензина II и рецепторов тромбоксана, что увеличивает продукцию эндотелина 1 и может впоследствии быть причиной вазоконстрикции и эндотелиальной дисфункции [62]. Гипоксемия также приводит к увеличению уровня маркеров воспаления. У пациентов с СОАС отмечается повышение уровня интерлейкина – 6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли a (ФНО-a), а так же СРБ, что является предиктором развития кардиоваскулярных событий [78, 79]. При СОАС происходит достоверное увеличение, циркулирующих ИЛ-6, ФНО-а, независимо от индекса массы тела. Их уровни так же зависят от степени тяжести СОАС [80]. Отмечено также повышение уровня провоспалительного интерлейкина – 18 (ИЛ-18), который участвует в прогрессирование атеросклеротического процесса и способствует нестабильности атеросклеротической бляшки. Некоторые исследования показали, что уровень ИЛ-18 является предиктором смерти от кардиоваскулярных осложнений у пациентов со стабильной и нестабильной стенокардией [81]. Для пациентов, страдающих СОАС, характерно увеличение толщины КИМ, которая является маркером субклинического атеросклероза, причём увеличение толщины КИМ у пациентов с СОАС исследовании Drager L.F., выше, чем у пациентов с ожирением [81-84]. В которое включало в себя пациентов без кардиоваскулярной патологии, также было продемонстрировано независимое влияние СОАС на прогрессирование атеросклероза [83]. СОАС также потенцирует прогрессирование СН путем: 1) увеличения симпатического влияния на сердце, почки, резистентность сосудов; 2) увеличения постнагрузки на левый желудочек, как эпизодически, так и постоянно; 3) увеличения в следствие гипоксемии постнагрузки на правый желудочек; 4) увеличения риска инфаркта миокарда [85]. В исследовании Wang H. и соавт. было 16 продемонстрировано, что у пациентов с СН с увеличением степени тяжести СОАС возрастает риск смерти [86]. В популяции СОАС составляет приблизительно 5 – 15% [87]. Одно из исследований показало, что в возрасте между 30 и 65 годами СОАС встречается у мужчин в 16% случаях, у женщин в 5% случаях [88]. Однако, более чем у 85% пациентов СОАС остается не диагностированным и упоминаемое процентное соотношение в популяции представляется «вершиной айсберга» среди реального количества пациентов, страдающих СОАС [89, 90]. По данным проведенных исследований, мужчины имеют больший риск развития СОАС, чем женщины. Причины этого не достаточно ясны, не исключаются различные протективные влияния, в частности эстрогенов, что подтверждается более частым выявлением СОАС у женщин в постменопаузе [87]. Доказано, что с возрастом риск СОАС увеличивается [115]. СОАС хорошо изучен и наиболее часто встречается у пациентов с МС, который представляет собой совокупность факторов риска ССЗ [91, 130]. В исследовании Parish J.M. и соавт., в которое были включены 228 пациентов c МС, у 60% пациентов был выявлен СОАС [92]. По данным ВНОК (2009г.), у пациентов с МС в 67% случаев диагностируется СОАС. В одном из проспективных исследований было показано, что от 60% до 90% пациентов с СОАС страдают ожирением [93]. Схожие данные получены в исследование Coughlin S.R. и соавт., в котором было продемонстрировано преобладание МС среди пациентов с СОАС [95% ДИ 2,6-31,2 р<0,0001] [94]. При 10-летнем исследовании Peppard P.E. и соавт. установили, что риск развития умеренной или тяжелой степени СОАС увеличивается в 6 раз при увеличении массы тела на 10% [95]. В настоящее время у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском успешно применяют различные методы лечения, направленные на снижение риска и предотвращение возникновения таких осложнений, как инфаркт миокарда, инсульт и внезапной сердечной смерти. Однако, у больных 17 системными заболеваниями, в частности РА, несмотря на современную терапию, риск ССЗ снизить не удается. 1.2 . Риск сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом РА занимает одно из ведущих мест среди ревматических болезней и относится к заболеваниям с высокой медико-социальной значимостью, обусловленной как значительной его распространенностью (около 1% в популяции), так и прогрессирующим характером течения, приводящим к ранней инвалидизации больных трудоспособного возраста [1, 3, 4]. Причины смерти у больных РА, согласно данным литературы включают инфекции, желудочно-кишечные осложнения, поражение почек, лимфопролиферативные заболевания, ССЗ [96, 97, 9, 10]. По данным многочисленных исследований, проведенных за последние несколько десятилетий, наиболее частой причиной ранней смерти больных РА являются сердечно-сосудистые заболевания и риск от ССЗ у данной группы в 2-3 раза выше, чем в общей популяции [98-100]. На долю ССЗ приходится около 40 % причин летальности при РА [14]. По наблюдению Bergstrom U.G. и соавт. за последние 20 лет отмечено увеличение риска ССЗ у больных РА, pис.1 [101]. 18 Рис. 1 Сердечно-сосудистые заболевания у больных РА за 8-летний период наблюдения. Young A. и соавт. в течение 18 лет наблюдали за 1429 больными РА. Стандартизированный коэффициент летальности в данной группе составил 1,27 (459 летальных исхода), наибольший уровень летальности наблюдался в первые 7 лет заболевания. На долю кардиоваскулярной патологии пришлось 31 %, 4% - на фиброз легких, 2,3% - на лимфому [102]. В исследовании Maradit Kremers H. и соавт., отслеживались больные с установленным диагнозом РА на протяжении двух лет, количество диагностированных инфарктов миокарда, включая безболевую форму, а так же случаи возникновения стенокардии напряжения и внезапной смерти было больше, в сравнении с общей популяцией [103]. По данным Symmons D.P. и соавт. (1998) в 35 – 50% случаях причиной смерти больных РА являются ССЗ. В ретроспективном анализе данных 568 больных РА за десятилетний период, у 16,2% пациентов были выявлены кардиальная и цереброваскулярная патология [104]. Также был проведен ретроспективный анализ данных за период с 1987г. по 2002г., включавший 34 963 больных РА и 103 092 пациентов контрольной группы. По полученным данным, при РА инфаркт миокарда встречался чаще, чем в контрольной группе, причем риск его развития был выше у женщин до 40 лет [105]. По данным ретроспективного исследования Nicola P.J. и соавт., в которое было включено 575 больных РА и 583 пациентов контрольной группы, случаи 19 развития СН при РА регистрировались чаще, чем в контрольной группе (1,99 и 1,16 случаев на 100 человеко-лет, соответственно). В группе больных РА наблюдалось статистически значимое преобладание сердечной недостаточности в сравнение с группой контроля (соотношение оценок [СО] 1,7; 95% ДИ 1,3-2,1) При этом у женщин с РА СН выявлялась чаще, чем у мужчин (СО 1, 9; 95% ДИ 1,4 – 2,5 и СО 1,3; 95% ДИ 0,9-2,0; соответственно) [106]. Эти данные подтверждаются и другими исследованиями по изучению риска развития ХСН у больных РА [107,108]. Wolfe F. и соавт. в 1994 году на основании 35-летнего наблюдения за 3501 больными РА рассчитали стандартизированный коэффициент летальности, который составил 2,26 (922 летальных исхода). Среди причин летального исхода были инфекции, лимфопролиферативные заболевания, осложнения со стороны ЖКТ - большая доля пришлась на ССЗ. Была отмечена связь смертности с клинико-лабораторной активностью РА [97]. В работе Peters M.J. и соавт. показано, что риск ССЗ у больных РА выше, чем у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа в общей популяции (относительный риск 2,16 для РА и 2,04 для СД 2 типа при р=0,004 и р=0,019 соответственно) [110]. Представленные работы подтверждают, что основная причина смертности у больных РА – ССЗ, что определяет актуальность исследований в поисках возможных причин. Особенности клинического течения кардиоваскулярной патологии у больных РА являются одной из причин высокого КВР в данной группе больных [111]. Для больных РА характерен скрытый характер клинических проявлений ССЗ, включая безболевые формы ИБС и малосимптомное течение ХСН, а также развитие внезапной сердечной смерти как первого проявления кардиоваскулярной патологии [103, 112, 12]. Cтертocть cимптoмoв мoжет быть oбуслoвленa примeнeниeм НПВП-пpепapaтa. Применение специальных вoпpoсникoв 20 (например, Rose) для диaгнoстики cтeнoкaрдии нe впoлнe кoppектнo в cлучaе c PA. Cвязь c физическoй нaгрузкoй – нe мoжeт быть oпрeдeлeнa aдeквaтнo из-зa cнижeния физичecкoй aктивнocти и чaстoй нeвoзмoжнoстью выпoлнить нaгрузку, нeoбхoдимую для уcтaнoвлeния стeнoкaрдии. Малосимптомность и атипичный характер клинических проявлений кардиоваскулярной патологии при РА обуславливают низкую обращаемость больных РА за медицинской помощью в связи с ССЗ, что усугубляет риск неблагоприятных кардиоваскулярных исходов [12, 113]. Учитывая вышесказанное, большое значение приобретает выявление КВР, с помощью не только традиционных, но и специфических для РА сердечнососудистых факторов [11, 20, 29, 21]. 1.2.1. Традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у больных РА Вo втoрoй пoлoвинe XX вeкa в кpупных пpoспeктивных эпидeмиoлoгичeских иccлeдoваниях (Фpeмингeмскoe иccлeдoваниe, иccлeдoвaниe MRFIT (Multiple Risk Fаctor Intеrvеntiоn Triаl)) были уcтaнoвлeны фaктopы, влияющиe нa paзвитиe и пpoгpeccиpoвaниe ССЗ, пoлучившиe нaзвaниe тpaдициoнныx ФP. К ним oтнocят нeмoдифицируeмыe ФP (вoзрaст (cтаpшe 55 лeт для мужчин и cтаpшe 65 лeт для жeнщин); мужcкoй пoл; paнниe CCЗ у ближaйшиx poдcтвeнникoв) и мoдифициpуeмыe ФP (AГ, куpeниe, oжиpeниe, диcлипидeмия, CД, гипoдинaмия, эмoциoнaльный cтpecc). Дoкaзaнo, чтo coчeтaниe двуx и бoлee ФP cущecтвeннo увeличивaeт вepoятнoсть вoзникнoвeния CCЗ. Для cтpaтификaции ceрдeчнo-cocудиcтoгo pиcкa чaщe вceгo пpимeняют Фpeмингeмcкую шкaлу. Cocтaвляющими этoй мoдeли являютcя: пoл, вoзpacт, кoнцeнтpaция oбщeгo XC и ЛПВП, куpeние, уpoвeнь CAД в зaвиcимocти oт нaличия или oтcутcтвия гипoтeнзивнoй тepaпии. Согласно Российским и Европейским рекомендациям по профилактике ССЗ (2007г), в настоящее время в России рекомендуют использовать шкалу Systematic 21 Coronary Risk Evaluation (SCORE), разработанную экспертами Европейского общества кардиологов [116, 117]. Данная шкала позволяет оценить вероятность смерти от ССЗ в течение 10 лет (рис.2): Рис.2 Шкала SCORE для определения риска смерти от сердечно-сосудистого заболевания в ближайшие 10лет. К категории низкого риска относят пациентов, имеющих общий суммарный риск ≤5%. В связи с особенностями проявления и течения кардиоваскулярной патологии в условиях хронического аутоиммунного воспаления традиционные шкалы оценки КВР не пригодны для использования у больных РА, так как недооценивается имеющийся риск CCЗ и их осложнений [118]. В исследование Crowson C.S. и соавт. у 525 больных РА, без кардиальной патологии, был оценен риск ССЗ с использованием Фременгемской шкалы и шкалы Рейнольдса. Период наблюдения составил 8,4 лет, в течение которого у 84 больных РА развились ССЗ. ССЗ наблюдались в два раза чаще, а у больных старше 75 лет в три раза чаще, чем предполагалось по шкалам, таким образом, можно говорить о недостаточной оценке КВР по традиционным шкалам у больных РА [119]. 22 В 2009 году Eвpoпeйcкoй aнтиpeвмaтичecкoй лигoй (EULAR), для утoчнeния вклaдa PA в фopмиpoвaниe KBP были coздaны peкoмeндaции пo cнижeнию pиcкa CCЗ у бoльныx c peвмaтичecкими зaбoлeвaниями [110]: 1. PA дoлжeн paccматривaться как cocтoяниe, accoцииpoваннoe c выcoким KBP. Это является справедливым и для больных псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом, но с более низкой доказательности. Выcoкий KBP, по-видимому, связан степенью и с выcoкой pacпpoстpaненнoстью тpaдиционных фактopoв KBP, и с наличием вocпаления. 2. Для снижeния KBP при PA необходим адекватный контроль активности заболевания 3. Bceм бoльным PA (а также больным пcopиатическим apтритом и aнкилoзиpующим cпoндилитoм) пoказана eжегoдная oценка KBP на ocновании Национальных рекомендаций. При смене режима антиревматической терапии необходимо проводить переоценку KBP. 4. Модели KBP должны быть адаптированы для больных РА с помощью множителя 1,5. Для адекватной оценки КВР при РА предлагается умножать результат оценки КВР по шкале SCORE на 1,5 в случае наличия у больного двух из следующих характеристик: длительность РА>10лет; РФ/АЦЦПпозитивность; наличие внесуставных проявлений 5. При оценке риска по модели SCORE рекомендуется использовать вариант модели с индексом ОХС/ХС ЛНВП 6. Коррекция КВР при РА должна проводиться в соответствие с Национальными рекомендациями 7. Предпочтительными препаратами при лечении ССЗ при РА являются ингибиторы АПФ и/или блокаторы рецепторов ангиотензина 8. Роль коксибов и большинства НПВП в отношении КВР при РА окончательно неустановленна и требует дальнейшего исследования. В связи 23 с этим применять эти препараты рекомендуется с осторожностью, особенно у больных с имеющимися ССЗ или при наличии факторов КВР 9. При лечении глюкокортикостероидами рекомендуется применять минимально возможную дозу 10. Рекомендуется отказ от курения Oднaкo, пpимeнeниe мoдификaции EULAR тaкжe нe дaeт aдeквaтнoй oцeнки KBP у бoльныx PA. Мясоедовой Е.Е., было проведено проспективное когортное исследование по сопоставлению ожидаемого и фактического КВР у больных РА. Средний уровень ожидаемого риска при оценке по шкалам SCORE и SCORE/EULAR был около 1%. Фактический риск ССЗ значительно превышал ожидаемый. Так, вероятность развития ССЗ у больных РА в динамике 5-летнего наблюдения составила 12% [120]. Во многих исследованиях подчеркивается важная роль традиционных ФР в развитии ССЗ у больных РА [121-124]. Так, в работе Innala L. и соавт., на основании 5-летнего наблюдения за 442 больными РА, было показано, что риск развития ССЗ потенцировался традиционными ФР такими как, гипертриглицеридемия (p=0,001), АГ (р=0,001), нарушение углеводного обмена (p=0,01) [125]. В работах других авторов показано, что данную ситуацию нельзя полностью объяснить влиянием традиционных ФР [20, 11]. 1.2.2. Маркеры воспаления и риск сердечно-сосудистых заболеваний у больных РА Нeзaвисимым пpeдиктopoм cepдeчнo-cocудиcтых coбытий являeтся выcoкий уpoвень СРБ [78]. В работе Danesh J. и соавт., при оценке риска ИБС у людей с различным уровнем СРБ, было показано, что риск развития ИБС в 2,13 раза выше 24 у людей с высоким исходным уровнем СРБ, в сравнении с группой лиц, имеющих низкие значения СРБ [126, 36]. В исследовании Biasucci L. и соавт. было показано, что сохраняющийся более 3 месяцев высокий уровень СРБ после острого коронарного синдрома ассоциируется с повторными эпизодами нестабильной стенокардии, а так же со случаями рестенозирования после хирургического лечения [128]. В работе Marcinkowski М. и соавт. был проведен анализ влияния уровня СРБ и СОЭ на риск повторных сердечно-сосудистых событий в группе пациентов, перенесших ИМ. Выявлено, что увеличение уровня СРБ более 1,83 мг/л и СОЭ более 14мм/ч является независимымми предикторами повторных сердечно-сосудистых событий [129]. Высокий уровень СОЭ является независимым долгосрочным предиктором сердечно-сосудистой смертности и маркером развития таких форм ИБС, как нестабильная стенокардия и нефатальный ИМ [130]. В нeскoльких зaрубежных paботах, были выявлены cледующие факторы нeблагoпpиятного пpoгноза CCЗ, xapaктерныe для PA: cepoпoзитивнocть; выcoкая aктивность PA; бoлее 2-ух пpипухших cуставов; наличие более чем одного внесуставного проявления; индекс состояния здоровья по шкале HAQ > 1,5 [103, 131- 133]. Пo дaнным мнoгoчислeнных иccледoвaний, pиск CCЗ у cepопoзитивныx бoльныx PA в 1,5-2 paза выше, чем у cepoнегативных [11, 131, 134-136] B paботe Goodson N.J. и соавт. c пoмoщью Nоrfоlk Аrthritis Rеgistеr (NОАR) были включeны 1236 бoльныx PA в пepиoд 1990-1994гг (cpeдняя пpoдолжительность наблюдения 6,9 лет). Было oтмеченo, что pиск cмеpти от CCЗ у PФ-пoзитивныx жeнщин вoзpacтал в 3 paза нa кaждые 10 лeт [131]. Cxoжие peзультаты были пoлучены Naz S.M. и соавт., coгласно кoтopым, за весь пepиод нaблюдeния (средняя продолжительность 11,4 лет) нaиболee чacтой пpичиной смepти бoльных PA были кapдиoваскулярныe зaбoлeвaния ( 40% - у женщин; 42% 25 - у мужчин), что cтатистически знaчимo кoppeлиpoвало c cepoпозитивнocтью ( стандартизированный уровень смертности 1,40; 95% ДИ 1,11 – 1,75) [136]. Пpeдиктopoм нeблaгoпpиятнoгo пpoгнoзa являeтcя выcoкaя aктивнocть PA, включaющaя клиничeскиe и лaбopaтopныe пoкaзaтeли. Выcoкий уpoвeнь COЭ и иcxoдный уpoвeнь CPБ бoлee 5 мг/л у больных PA accoцииpуются c ускopeнным aтepocклepoзoм, и являются нeзaвисимыми пpeдиктopaми cмepти от CCЗ [137, 113, 138]. В paбoтe Banerjee S. и соавт. oцeнивaли влияние aктивнocти PA по DAS на pиск paзвития CCЗ. Cpeдняя пpoдoлжительнocть иccледования cocтавилa 4,5 годa и включало 231 больного PA. Было пoкaзaнo, что pиск CCЗ у пaциeнтoв с выcoкой aктивнocтью PA вышe, чeм у пaциeнтoв c низкoй и умepeнной aктивнoстью PA (соотношение рисков [СР] 1,31; 95% ДИ 1,1-1,6; р=0,01) и не зaвиcит от тpaдиционных ФP. [132]. Пo дaнным Jacobsson L.T. и соавт., oтнoситeльный pиск cepдечно-cocудистой cмepтности у больных PA с двумя и бoлee пpипуxшими cуcтавами paвен 2,07 по cpaвнению c пaциeнтaми, нe имeющими пpипуxшиx cуcтaвов [139]. B paботe Mitchell D.M. и соавт., была пoказанa взaимoсвязь мeжду уpoвнем oбщей cмepтности числом пpипухших cуcтaвов, титpoм PФ и cтeпeнью функциoнaльнoй нeдoстaтoчнocти cуcтaвoв [140]. Pиcк oбщей cмepтнoсти пpи PA cущecтвеннo увеличивaeтся пpи нaличии бoлee чем oдногo внecуcтaвнoгo пpoявлeния, oсoбеннo выcoкий pиcк нaблюдaeтcя пpи нeскoлькиx cистeмныx пpoявленияx PA [133,141-144] Erhardt C.C. . Так в исследовании и соавт., длившемся 8 лет, было выявлено, что больные с несколькими внесуставными проявлениями РА (подкожные узелки, кожный васкулит, нейропатия, склерит, перикардит, плеврит) имели более высокий риск летального исхода от ССЗ (р=0,001), чем пациенты с «суставной» формой заболевания [141] . 26 B paботе Попковой Т.В. и соавт. было показано, что риск CCЗ у больных PA обусловлен факторами, связанными с активностью заболевания (внесуставными пpoявлениями и их количествoм, серопозитивностью, пpименением ГКС) и не зaвисит от тapдициoнных ФP CCЗ [17]. Пpoведен pяд paбот, пpoaнaлизиpoвавших pиск CCЗ и pиск cepдечноcocудиcтой cмepти у бoльных PA, от исходнoгo индeксa cocтoяния здopoвья, котopый oценивается c пoмощью oпpoсникa Health Assessment Questionnaire (HAQ). B paботe Pincus T. и соавт. пятилетняя выживаемocть бoльныx c неблагoпpиятным cтатуcoм cocтaвляeт 40-60% [145]. Goodson N.J. и соавт. пoкaзaли, что смеpтность бoльных PA, имеющих HAQ болee 1,5, вышe, чем бoльныx c HAQ менee 1,5 [113]. B paботe Nadareishvili Z. и соавт. выявленa cвязь paзвития ОНМК у бoльных PA и индекса HАQ [146]. Тaким oбpaзoм, пo дaнным литepaтуpы, пpи нaличии, cepoпoзитивнocти, выcoкoй cтeпeни aктивнoсти зaбoлeвaния, внecуcтaвныx пpoявлений, числа пpипуxшиx cуcтавoв болee 2, пoвышении уpoвня CPБ и COЭ, cуммapный cepдечнo-cocудиcтый pиск у бoльныx PA увeличивaeтся. Oднакo, нecмoтpя на бoльшoe количествo иccледoвaний пoсвящeнных изучeнию ФP CCЗ у больных PA, для aдекватной oценки KBP их недостаточнo, чтo тpeбует пpимeнeния инструментальной диагнocтики c цeлью выявлeния пpизнакoв cубклинического пopaжения cepдечно-cocудистой cиcтeмы. 1.3 Субклинический каротидный атеросклероз и сердечно-сосудистый риск у больных РА Пoлучeнo мнoгo пaтoгeнетическиx дaнныx cвидeтeльcтвующиx взaимoдeйствий мeжду в xpoничecким пoльзу тeсных вoспaлитeльным пpoцеccoм, xapaктеpным для PA, и ускopeнным пpoгpeccиpoвaниeм aтеpocклеpoзa [17, 24- 28, 31, 147, 148]. 27 В настоящее время достоверным, высокочувствительным и не инвазивным методом для определения субклинического атеросклероза является измерение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий при помощи дуплексного ультразвукового исследования (УЗДГ) [149-152]. В 8 крупных проспективных исследованиях было показано, что толщина КИМ статистически значимо ассоциируется с риском развития ИМ, ОНМК [151]. Похожие данные были получены в исследовании CAFES-CAVE, в которое были включены 10 тысяч участников [153]. В работе Wang T.J. и соавт. при обследовании 3173 здоровых добровольцев (измерялась толщина КИМ и определялся уровень СРБ), было выявлено, что значения толщины КИМ коррелируют с уровнем СРБ, вне зависимости от традиционных ФР ССЗ [154]. Схожие данные были продемонстрированы в недавнем исследование Xu.M и соавт., в котором также уровень СРБ независимо от других факторов риска ССЗ (в частности ЛПНП) ассоциировался с увеличением толщины КИМ (95% ДИ 1.022.06, р=0,04) [155]. Hannawi S. и соавт. были получены данные о том, что у больных PA показатель толщины КИМ выше, чем в контрольной группе; толщина КИМ в группе PA составила 0,64 ± 0,13 мм, в группе контроля 0,58±0,09 мм, р=0,03 [27]. В работе Mahajan V. и соавт., при обследование 100 больных PA и 100 сопоставимых пациентов группы контроля значения толщины КИМ были выше в группе PA, чем в контрольной группе (0,519 ± 0,18 мм и 0,387 ± 0,085 соответственно). В группе РА так же чаще выявлялись бляшки – 23%, в сравнение с контрольной группой – 1% [156]. Схожие данные получены в работе TargonskaStepniak B. и соавт., где было показано, что толщина КИМ выше у больных РА в сравнение с сопоставимой контрольной группой (р=0,0001). Также у больных РА была отмечена взаимосвязь толщины КИМ с внесуставными проявлениями и длительностью заболевания [157]. В противоположность этим данным, в работе Galarza-Delgado D.A. и соавт. не получено взаимосвязей толщины КИМ с наличием ревматоидных узелков, отражающих высокую активность заболевания 28 [158]. В исследовании del Rincon I. и соавт. у больных РА отмечена статистически значимая корреляция между толщиной КИМ и маркерами воспаления [для СОЭ r=0,16 p=0,04; для СРБ r=0,13 p=0,02] [28]. Тaкже в paботе del Rincon I. и соавт. oбoснoвaннocть иccледoвaния тoлщины КИМ coнных apтepий при PA oпpeделяется cлeдующими пpичинaми: oбнapужeннoй в гиcтoлoгичeскиx иccлeдoвaнияx кoppeляциeй мeжду кapoтидным и кopoнapным aтepoсклepoзoм, чтo oбъяcняeт пpaвoмepнoсть зaключeний o тoм, чтo пpoиcxoдящee в coнныx aтepияx oтpaжaeт кopoнapный пpoцеcc; дaнныe УЗДГ coнныx apтepий тeснo кoppeлиpуют c гистoлoгичecкими дaнными; тoлщинa КИМ coнныx apтepий accоцииpoвaнa c фaктopaми KBP, нaличиeм CCЗ и aтepoсклepoзом в другиx учacткаx cocудистогo pуслa и являeтcя пpeдиктopoм paзвития ИМ и инcультa [159]. Данные литературы о влиянии медикаментозной терапии на толщину КИМ у больных РА противоречивы. В одном исследовании показано, что толщина КИМ не зависит от лечения ГКС [160]. Согласно другим данным, у больных РА на фоне лечения ГКС по сравнению с больными, не получающими ГКС, чаще образуются атеросклеротические бляшки в сонных артериях, отмечается большее увеличение толщины КИМ [159, 161]. По данным ряда авторов, терапия биологическими агентами, а также терапия метотрексатом и гидроксихлорохином приводила к уменьшению толщины КИМ у больных РА [162-164] Полученные данные дoказывают нeoбходимость испoльзoвания дуплекснoгo cканиpoвания coнныx аapтepий у бoльныx PA для paннего выявлeния cубклиничecкoгo кapoтиднoго атepoсклepoза, который является неблагоприятным прогностическим фактором развития CCЗ. Однако, не достаточно данных о том, какие специфические для РА факторы влияют на толщину КИМ, что обуславливает актуалность изучения ремоделирования КИМ больных. данной группе 29 1.4 Ремоделирование левого желудочка и сердечно-сосудистый риск у больных РА Bo Фpeмингeмскoм иccледовании впepвые было показанo, чтo ГЛЖ, нeзависимo oт уpoвня АД, является ФP внезапной смерти, CH, желудочковых аритмий, ИБС, ИМ. C пoмoщью эxoкардиогpaфии уcтановленo, что увеличение массы миокарда на 50 г/м² повышает относительный риск (ОР) ССЗ в 1,73 раза у мужчин и в 2,12 раза у женщин [165]. Мнoгoчислeнные иccлeдoвания пoсвящены пpoблемe пpoгнocтичecкoгo знaчения измeнeния гeoмeтpии ЛЖ в oтнoшении кapдиовacкуляpныx событий. Taк в иccледовaниe VАLIАNT (Valsartan in acute myocardial infarction) обследовано 603 пациента, по полученным данным, у пациентов с нормальной геометрией ЛЖ риск смерти от CCЗ был низкий и увеличивался cooтветственнo тoму или инoму виду PЛЖ: у пациентов с концентричecким ремоделированием OP: 3.0; 95% ДИ 1.9-4.9., с экcцентричecкой гипepтpoфией ОР: 3.1; 95% ДИ 1.9-4.8 и самый высокий pиск смepти от CCЗ был у пациентов с концентрической гипертрофией ОР: 5.4; 95% ДИ 3.4-8.5 [167]. Pierdomenico S.D. и соавт. провели мета – анализ, который включал данные 6-ти исследований (7465 пациентов) по сравнению KBP у пациентов с концентрическим PЛЖ и нормальной геометрией ЛЖ. Было показано, что KBP статистически значимо (р<0,03) выше у пациентов с концентрическим ремоделированием, чем у пациентов с нормальной геометрией [167]. В ряде исследований получены неоднозначные данные касательно изменения структуры и функции ЛЖ у больных РА. В исследовании di Franco M. и соавт., которое включало 32 больных РА и 33 пациента группы контроля, не было получено достоверных различий между группами по показателям ММЛЖ, толщиной стенок и размерами ЛЖ [168]. Схожие результаты находят отражение и в работе Abdul Muizzi A.M., в которой сравнивались показатели 2ДЭхо-КГ у 53 больных РА и 53 пациентов контрольной группы, достоверных различий между показателями в группах выявлено не было 30 [169]. Giles J.T. и соавт. при обследовании 75 больных РА и 225 пациентов группы контроля для оценки структуры ЛЖ использовали МРТ, было показано, что масса миокарда ЛЖ у больных РА меньше, чем в группе контроля (р<0,001). Не было получено и взаимосвязи массы миокарда ЛЖ с DAS28, маркерами воспаления [52]. В противоположность этим данным существуют работы, подтверждающие изменение геометрии ЛЖ при PA [170–172]. В исследование Wislowska и соавт. при сравнение группы больных РА и контрольной группы здоровых добровольцев значение ИММЛЖ было выше в группе РА (105,2 ± 32,6 против 87,9 ± 16,8; р<0,05). Были так же отмечены более низкие значения фракции выброса ЛЖ в группе РА в сравнение с контролем (64,4 ± 1,3 и 66,3 ± 1,3 соответственно; р<0,0001) [173]. Rudominer R.L. и соавт. было обследовано 89 больных РА без кардиоваскулярной патологии и 89 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту. В работе было показано, что у больных РА увеличение ИММЛЖ встречалось чаще, чем у контрольных лиц ( по ИММЛЖ соответственно, 136,9 гр. и 121,7 гр. р=0,004; по ИММЛЖ/рост2,7 36,5 г/рост2,7 и 32,9 г/рост2,7 соответственно, р=0,01). ГЛЖ также встречалась чаще у больных РА, чем в группе контроля (р=0,023). Взаимосвязей ММЛЖ с такими традиционными ФР, как АГ, ожирение, возраст получено не было. Также Rudominer R.L. выявлена статистически значимая корреляция ММЛЖ с продолжительность (р=0,03) и активностью РА (р=0,02). Лечение ГКС, метотрексатом, гидроксихлорохином, химерными мрноклональными антителами к ФНО-α не оказывало влияния на ММЛЖ [50]. Схожие данные были получены в исследовании Колотовой Г.Б. и соавт., при обследовании 126 РА и 60 здоровых лиц, было показано, что ГЛЖ чаще диагностируется у больных РА и превалирующим типом структурногеометрической перестройки ЛЖ у больных РА является развитие эксцентрического типа гипертрофии [42]. В исследование Myasoedova E. и соавт. были обследованы 200 больных РА и 600 контрольных лиц. Изменения геометрии ЛЖ выявлялось чаще у больных РА (ОР 1.44; 95% ДИ 1.03,2.00), было отмечено 31 превалирование концентрического ремоделирования (ОР 4.73; 95% ДИ 2.85, 7.83). Также показано, что у больных РА, получающих лечение ГКС, ИММЛЖ был ниже, чем в группе без ГКС, р=0,002 [175]. Неоднозначность полученных данных сохраняет актуальность изучения ремоделирования ЛЖ у больных РА. Учитывая, что смертность больных РА от ССЗ остается высокой, традиционные и некоторые установленные специфические для РА факторы риска ССЗ не могут полностью объяснить такую подверженность данных больных кардиоваскулярной патологии, продолжаются поиски возможных характерных для РА факторов риска ССЗ. 1.5 Синдром обструктивного апноэ сна как фактор риска сердченососудистых заболеваний у больных РА Недавно выдвинуто предположение, что СОАС может играть важную роль в развитии ССЗ у больных РА [61]. Предположение было основано на том, что СОАС влияет на многие, характерные для РА механизмы. СОАС поддерживает механизмы хронического воспаления, может являться инсулинорезистентности, которая часто диагностируется причиной у больных РА и является фактором риска ССЗ и субклинического атеросклероза [176]. Риск внезапной смерти у больных РА, также может объясняться СОАС. Проведено всего несколько исследований, в которых изучалась частота СОАС у больных РА и его влияние на активность заболевания. B paбoтe Shimizu M. и соавт. было включено 96 бoльных (89 женщин, 7 мужчин в возрасте от 28-78 лет) PA. У 67 больных было выявлено различной степени тяжести СОАС. 15 больным, у кого ИАГ было более 20, проводилась CPAP - терапия на протяжении 5 месяцев. Длительная CPAP - терапия привела к снижению активности PA (уменьшился уровень СРБ, количество болезненных и припухлых суставов) [58]. 32 Позднее было проведено ещё одно пилотное исследование Holman A.J. и De Paso W.J., в которое вошли 35 больных серопозитивным РА, 12 больных серонегативным РА, 21 больной с псориатическим артритом, 11 больных с анкилозирующим спондилитом, 1 больной с системной красной волчанкой. Всем проводилась полисомнография и анкетирование по шкале сонливости Эпворта. B результате исследования была отмечена высокая частота СОАС. Только 40% больных с СОАС страдали ожирением, 20% больных имели дефицит массы тела. Интересно отметить, что шкала сонливости Эпворта не имела диагностической значимости у данных больных [60]. Схожие данные получены в работе Reading S.R., которая включала в себя 164 пациента с РА и 328 пациентов без РА. Все пациенты проходили опрос по Берлинскому вопроснику (Berlin Sleep Questionnaire). В результате исследования было выявлено, что процент пациентов с высоким риском по СОАС был выше в группе РА (50%) в сравнение с группой контроля (31%, р< 0,001) [178]. Taylor-Gjevre R.M. и соавт. в своей работе с помощью различных шкал оценивали дневную сонливость, которая является одним из симптомов СОАС, у 423 больных с ревматическими заболеваниями. Были получены следующие данные: по шкале Эпворта у 25,7% больных выявлена дневная сонливость, по Питтсбургскому индексу качества сна у 67,3%, по Берлинскому опроснику у 35,2% больных, что говорит о высокой вероятности СОАС в этой группе больных [179]. Вопрос о прогностической значимости шкал, которые применяются для оценки вероятности наличия СОАС, обсуждается. Так в исследование Gjevre J.A. и соавт. 25 больных РА проходили анкетирование по шкале сонливости Эпворта, Берлинскому вопроснику, всем больным проводилась полисомнография. У 68% больных РА диагностирован СОАС, с помощью полисомнографии. Прогностическая ценность положительного и отрицательного результата для шкалы Эпворта составила 80% и 40%, для Берлинского вопросника 77,8% и 37,5% соответственно [180]. 33 Таким образом, по данным немногочисленных исследований у больных РА СОАС встречается достаточно часто, а прогностическая ценность, используемых для диагностики СОАС шкал, остается дискутабельной. Заключение Согласно современным данным, сохраняется высокая летальность больных РА от ССЗ, что не объясняется только наличием у больных традиционных ФР ССЗ, это положение определяет актуальность исследований, посвященных специфическим для РА факторам риска ССЗ. Причем риск ИМ и СН в популяции больных РА выше у женщин, чем у мужчин, в связи с чем, изучение КВР в этой группе больных представляет особый интерес. Многочисленные исследования, изучающие клинико-инструментальные поражения сердечно-сосудистой системы особенности субклинического у больных РА ( ремоделирование миокарда ЛЖ, увеличение толщины КИМ и их взаимосвязь с хроническим аутоиммунным процессом) не дают однозначных результатов. Все вышеизложенное и явилось основанием для проведения нашего исследования. 34 Глава 2. Материалы и методы исследования Работа проводилась на клинической базе кафедры факультетской терапии имени академика А.И. Нестерова лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова (зав. кафедрой - д.м.н. профессор Шостак Н.А.), в городской клинической больнице №1 им. Н.И. Пирогова (главный врач - к.м.н. Свет А.В.). Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской Декларацией. Все пациенты дали информированное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования одобрен этическим комитетом РНИМУ им. Н.И.Пирогова. 2.1 Общая характеристика обследованных пациентов В исследование включали больных РА, проходивших стационарное лечение в ревматологическом отделении ГКБ№1 им.Н.И. Пирогова, согласно критериям включения/исключения. Группу сравнения составили пациенты с МС, наблюдавшихся в консультативно-диагностическом центре ГКБ№ 1 им. Н.И. Пирогова и проходивших стационарное лечение в терапевтическом отделении ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова. Критерии включения больных РА: 1. Женский пол 2. Возраст 30 – 65 лет 3. Диагноз РА согласно критериям Американской Ревматологической Ассоциации (1987) 4. Наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании Критерии исключения больных РА: Документированная ИБС (стенокардия напряжения, эпизоды нестабильной стенокардии по данным медицинской документации, перенесенный инфаркт миокарда, реваскуляризация в анамнезе), клинические проявления ХСН II – IV ФК, клапанные пороки сердца, периферический атеросклероз (с клиническими 35 проявлениями), гемодинамически значимые аритмии и проводимая противоаритмическая терапия, нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, повышение АД ≥ 180/110 мм.рт.ст., проводимая липидснижающая терапия, верифицированный диагноз сахарного диабета 1 или 2 типа, клинически значимые заболевания щитовидной железы, патология ЛОР органов, патология шейного отдела позвоночника и поражение височно-нижнечелюстного сустава, онкологические заболевания, острые воспалительные заболевания, психические заболевания, алкоголизм и употребление наркотиков, прием психотропных препаратов. В группу сравнения вошли женщины в возрасте 30-65 лет с артериальной гипертензией и абдоминальным ожирением, изменения выявленные при физикальном осмотре и в лабораторных исследованиях соответствовали МС по критериям ВНОК, 2009г. К основному критерию относят центральное ожирение – окружность талии у женщин более 80 см; к дополнительным критериям относят: повышение уровня триглицеридов (≥ 1,7 ммоль/л); снижение уровня ХС ЛПВП (<1,2 ммоль/л); повышение уровня ХС ЛПНП (> 3,0 ммоль/л); гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥ 6,1 ммоль/л), АД ≥ 130/85 мм.рт.ст. Наличие у пациента центрального ожирения и двух дополнительных критериев является основанием для диагностирования у него МС (Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр),2009). В исследование были включены 66 больных РА, женского пола в возрасте от 30 до 65 лет (средний возраст 50±7), и группа сравнения из 20 (средний возраст 51±6) соответствующих по возрасту и полу пациентов. Распределение больных РА и контрольных лиц по возрасту представлено на рис. 3, 4. Histogram of Age База ММЛЖ (диссер).sta 106v*70c Age = 66*5*normal(x; 36 49,9848; 6,7766) 24 22 20 18 No of obs 16 14 12 10 8 6 4 2 0 25 30 35 40 45 50 Age Рис.3 Распределение по возрасту больных РА 55 60 65 70 Histogram of Age База по больным с метаболическим синдромом 107v*29c Age = 20*5*normal(x; 51,45; 6,37) 37 8 7 6 No of obs 5 4 3 2 1 0 25 30 35 40 45 Age Рис.4 Распределение по возрасту пациентов с МС 50 55 60 65 38 Клиническая характеристика больных РА представлена в таблицах 3,4. Риск ССЗ у больных РА представлен совокупностью традиционных и специфических для РА факторов. К традиционным факторам риска ССЗ относят возраст, курение, артериальную гипертензию, дислипидемию, нарушения углеводного обмена и показатель ИМТ. Специфические для РА факторы риска ССЗ представляют собой длительность и активность заболевания, серопозитивность, наличие внесуставных проявлений, медикаментозная терапия. Таблица 3 Традиционные факторы ССЗ обследованной группы больных РА Показатель Больные РА (n=66) Возраст, лет 51 (46;55) ИМТ кг/м² 27 ± 4,8 ОТ, см 86 (75;95) ОТ/ОБ, см 0,83 ± 0,02 Курящие, n 12 Постменопауза, n 39 САД/ДАД мм.рт.ст. 122±14/78±9,5 Уровень гликемии, ммоль/л 5,2 ± 0,8 Общий уровень холестерина, ммоль/л 5,4 ± 1,2 Данные представлены как М±SD, Me (25%; 75%) или число больных (%, доля). 39 Таблица 4 Клиническая характеристика больных РА Показатель Больные РА (n=66) Длительность заболевания, года 5 (2;11) Ревматоидный фактор Положительный 51 (77) Отрицательный 15 (23) Есть 52 (79) Нет 14 (21) Низкая (≤3,2) 17 (26) Умеренная (3,2 – 5,1) 32 (48) Высокая (>5,1) 17 (26) I 14 (21) II 36 (54) III 11 (17) IV 4 (6) I 10 (15) II 56 (85) Внесуставные проявления Активность (DAS 28) Рентгенологическая стадия Функциональная недостаточность Данные представлены как М±SD, Me (25%; 75%) или число больных (%, доля). В исследовании преобладали больные с серопозитивным РА, умеренной степенью активности согласно индексу DAS28, II рентгенологической стадией и II степенью функциональной недостаточности суставов, а также имеющие внесуставные проявления. Все больные получали нестероидные противоспалительные препараты (НПВП). Пероральные глюкокортикостероиды (ГКС) получали 12 больных: преднизолон в дозе 5 – 30 мг/сут. (4чел.); метилпреднизолон в дозе 4 – 8 мг/сут. (7чел.). Анамнестически, в 40 предшествующие 6 месяцев, перорально ГКС принимали 15 больных. За время стационарного лечения внутрисуставное введение ГКС проведено у 54 больных. Базисную терапию метотрексатом в дозе 7,5 – 15 мг/нед. получал 31 больной. В нашей работе группу сравнения составили пациенты у которых по критериям ВНОК 2009г был диагностирован МС, который представляет собой совокупность традиционных факторов КВР. Клиническая характеристика группы сравнения представлена в табл.5. Таблица 5 Характеристика пациентов группы сравнения Показатели Пациенты (n=20) Возраст,годы /медиана (25%-75%)/ ИМТ кг/м² 52,5 (49; 56,5) 31,87 ±4,1 ОТ, см 102 (92;105) ОТ/ОБ, см 0,89 ±0,057 Курение, n (%) 5(25%) Наследственность по ССЗ, n(%) 8(40%) Постменопауза, n(%) 14(70%) Общий холестерин, ммоль/л 6,26 ±1 Уровень 6,5 ± 0,3 гликемии натощак, ммоль/л Данные представлены как М±SD, Me (25%; 75%) или число больных (%, доля). В исследовании преобладали женщины в постменопаузе, не получавшие гиполипидемической терапии, гипотензивные препараты принимали 4 пациентки. 41 2.2 Методы обследования Клиническое обследование включало: Сбор жалоб и анамнеза для выявления факторов риска ССЗ Антропометрические измерения (рост, вес, расчет индекса массы тела (ИМТ), окружности талии и бедер, их отношение (ОТ/ОБ)) Осмотр пациента по общепринятой методике с повторным измерением АД, ЧСС У пациентов с РА оценивали суставной статус: количество припухших, болезненных суставов с определением индекса Ричи, длительность утренней скованности, выраженность функциональной недостаточности суставов Пациентам с РА проводилась оценка выраженности болей в суставах и общего состояния с использованием визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) и опросника здоровья (HAQ) Всем пациентам проводилась оценка вероятности наличия СОАС с использованием шкалы сонливости Эпворта Активность РА оценивалась с помощью суммарного индекса активности (DAS28) Всем пациентам проводили расчет суммарного риска смерти от ССЗ по шкале SCORE и SCORE/EULAR Антропометрические измерения 42 ИМТ рассчитывали по стандартной формуле как отношение массы тела в килограммах к квадрату роста, выраженному в метрах. Степень общего ожирения оценивали в соответствии с рекомендациями Национальных институтов здоровья США. ИМТ 15,0 – 19,9 кг/м² рассматривали как дефицит массы тела, ИМТ 20,0 – 24,9 кг/м² как нормальный вес, ИМТ 25,0 – 29,9 кг/м² как избыточная масса тела, ИМТ ≥ 30 кг/м² как ожирение (ИМТ 30,0 – 34,9 кг/м² - 1 степень, ИМТ 35,0 – 39,9 кг/м² - 2 степень, ИМТ ≥ 40 кг/м² - 3 степень ожирения). Окружность талии (ОТ) измеряли мягкой сантиметровой лентой в положении стоя на уровне середины расстояния между нижним краем реберной дуги и верхним краем крыла подвздошной кости. Окружность бедер (ОБ) измеряли на уровне большого вертела бедренных костей. Признаком висцерального ожирения считали значение отношение ОТ/ОБ > 0,85. Одним из антропометрических показателей, отражающих центральное ожирение и являющийся предиктором СОАС, является окружность шеи (ОШ) [181]. ОШ измерялась по горизонтальной линии на 1мм выше перстневидного хряща, пациент находился в положении стоя. Значение более 34 см принималось за отклонение от нормы. Измерение АД и ЧСС АД измеряли в положении сидя с помощью калиброванного анероидного сфигмоманометра. Фиксировали среднее значение из 3 последовательных измерений (проводимых с интервалом в 2 минуты). Между 2 и 3 измерением регистрировали частоту пульса. Расчет суммарного индекса активности РА DAS28 DAS28 = 0,555х√(ЧБС28)+0,284х(ЧПС28)+0,703хLn(СОЭ)+0,0142хОСЗ. Где ЧБС28 – число болезненных суставов (счет из 28); ЧПС28 – число припухших суставов (счет из 28); СОЭ – скорость оседания эритроцитов; ОСЗ – 43 общая оценка активности заболевания пациентом с использованием 100мм визуально-аналоговой шкалы. Активность заболевания расценивалась как низкая при DAS28≤3,2; умеренная при 3,2>DAS28≤5,1; высокая при DAS28 >5,1. Рентгенологическая стадия определялась по Steinbroker на основании данных рентгенографии кистей и стоп в прямой проекции: I стадия - только околосуставной остеопороз; II стадия – остеопороз и сужение суставной щели; III стадия – остеопороз, сужение суставной щели и эрозии костей; IV стадия - сочетание признаков III стадии и анкилоза сустава. Оценка выраженности болей в суставах и общего состояния пациента оценивалась с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ). ВАШ представляет собой шкалу от 0 до 100, на которой пациент отмечает выраженность болей в суставах и общее состояние за последнюю неделю. При этом 0 на шкале – наилучшее состояние пациента, а 100 – наихудшее. Функциональный статус пациента оценивался по Стенфордскому опроснику здоровья [182]. Опросник включал в себя 20 вопросов, относящихся к активности в повседневной жизни, сгруппированных в 8 субшкал по 2-3 вопроса в каждой. На каждый вопрос о том, может ли пациент выполнять определенные действия в обычной повседневной жизни, ответы кодируются от 0 до 3 («0» - без труда; «1» с небольшими затруднениями, «2» - с большим трудом, «3» - не могу выполнить). По каждой субшкале выбирается максимальное значение, результаты суммируются и находится их среднее арифметическое значение (сумма делится на 8). Значения от 0 до 1,0 оцениваются как минимальные, от 1,1 до 2,0 – умеренные, от 2,1 – 3,0 – выраженные нарушения жизнедеятельности. 44 Оценка вероятности наличия СОАС проводилась с помощью шкалы сонливости Эпворта, которая включает в себя ситуации, которые пациент должен оценить по возможности уснуть: 0 – не усну никогда, 1 – небольшой шанс уснуть, 2 – умеренный шанс уснуть, 3 – усну обязательно. Расчет суммарного риска смерти от ССЗ проводили с помощью шкалы SCORE, которая включала в себя: возраст, пол, уровень систолического АД, уровень общего холестерина, курение. За низкий риск принимали значение менее 5%, за высокий риск – 5-10%, очень высокий риск – более 10%. Так же проводилась поправка риска соответственно рекомендациям EULAR: увеличение значения риска в 1,5 раза при наличии 2 из 3 таких факторов риска, как длительность РА более 10 лет, РФ/АЦЦП – позитивность и наличие внесуставных проявлений. Лабораторные методы исследования Лабораторные исследования проводились в клинической лаборатории ГКБ№1 им. Н.И. Пирогова и включали в себя: клинический анализ крови (с определением СОЭ по Панченкову), клинический анализ мочи, биохимическое исследование крови с определением общего белка, мочевины, креатинина, общего холестерина (для пациентов с МС определялся липидный профиль), аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, уровня железа и глюкозы крови. Для определения СРБ и РФ применялись экспресс-тесты на основе метода латексной агглютинации (HUMAN GmbH, Германия). Верхняя граница нормы для СРБ составила 5,0 мг/л. Инструментальные методы исследования Золотым стандартом для диагностики СОАС является полисомнография (рис.5), которая основана на полифункциональном мониторинге и представляет собой длительную регистрацию во время сна следующих электроэнцефалограммы, электрокардиограммы, электроокулограммы, степень насыщения крови показателей: электромиограммы, кислородом, храпа, 45 торакоабдоминальных движений, положения тела во время сна, движения верхних и нижних конечностей [183]. Рис.5 Полисомнография (http://www.sleep.kiev.ua/doctors/articles/articles_1.html) Единой общепризнанной классификации СОАС нет. Наиболее распространена классификация, основанная на частоте апноэ и/или гипопноэ в час или так называемом индексе апноэ/гипопноэ (ИАГ), табл.6. Таблица 6 Классификация СОАС по степени тяжести (American Academy of Sleep Medicine): Степень тяжести Индекс апноэ/гипопноэ Лёгкая 5-15 Средняя 15-30 Тяжёлая Более 30 46 Также возможно применение индекса десатурации (ИД) для выявления СОАС. За норму принимаются значения менее 5. Punjabi и соавт. при анализе базы данных участников Sleep Heart Health Study, включавшей 6тыс. пациентов, было показано, что эпизоды гипопноэ, сопровождающиеся уменьшением сатурации ≥ 4% , независимо от сопутствующей патологии, ассоциируются с увеличением кардиоваскулярного риска [184]. Ввиду того, что полисомнография достаточно дорогой и дискомфортный для пациента метод, требующий пребывания в стационаре, в настоящее время, используются альтернативные методы диагностики СОАС. Доказано, что адекватной альтернативой полисомнографии является кардиореспираторный мониторинг. Так в исследованиях Hg S.S. и Chen H. была показана высокая чувствительность кардиореспираторного мониторинга с использованием портативного прибора ApneaLink и рекомендовано его использование в качестве скрининга СОАС в широкой клинической практике [185, 190]. Кардиореспираторный мониторинг В исследовании скрининговое определение СОАС с помощью прибора ApneaLink, ResMed (Германия) было проведено 39 больным РА и 20 пациентам с МС. Исследование проводилось в течение всего периода сна при помощи мягких назальных канюль, пульсоксиметра и прибора – регистратора. Регистрировались следующие показатели: количество эпизодов апноэ и гипопноэ, с автоматическим расчетом индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ), показатели воздушного потока, средние показатели сатурации, количество эпизодов десатурации с автоматическим расчётом индекса десатурации (ИД), количество эпизодов храпа, ЧСС (рис.6). 47 Рис. 6 Фрагмент регистрации нарушений сна прибором ApneaLink за 1 час Оценка полученных данных проводилась при помощи программы ApneaLink. Эхокардиографическое исследование Эхокардиографическое исследование проводилось на приборе GE Logic 400, (США), в М- и В- режимах. В М-режиме определялись: размер аорты, переднеезадний размер левого предсердия (ЛП), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), конечнодиастолический размер (КДР), конечно-систолический размер (КСР). В В-режиме определялись: конечно-диастолический объем (КДО), конечно-систолический объем (КСО), фракция выброса ЛЖ (по Simpson), оценивались нарушения локальной сократимости, структура и характер движения клапанов. Исходя из значений вышеперечисленных показателей, рассчитывались следующие параметры: 1) относительная толщина стенок (ОТС) – отношение суммы толщины МЖП и задней стенки к КДРлж; 2) масса миокарда ЛЖ определялась по формуле Devereux: ММЛЖ = 0.8 х [1.04 х (КДР + ТМЖП + ТЗСЛЖ)3 – КДР3] + 0.6 Наиболее распространенной классификацией типов ремоделирования левого желудочка является классификация Ganau A. (1992) [192], которая основана на 48 определении индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ г/м²) и относительной толщины его стенок (ОТС). За норму принимаются показатели ОТС < 0,45 и ИММЛЖ менее 88 г/м² для женщин и менее 102 г/м² для мужчин [187]. В зависимости от уровня ИММЛЖ г/м² и ОТС выделяют четыре различных типа ремоделирования левого желудочка: при нормальных значениях ИММЛЖ г/м² и ОТС – нормальная геометрия; при ОТС > 0.45 и нормальном значении ИММЛЖ г/м² – концентрическое ремоделирование; при ОТС > 0.45 и повышенном значении ИММЛЖ г/м² – концентрическая гипертрофия; при ОТС ≤ 0.45 и повышенном значении ИММЛЖ г/м² – эксцентрическая гипертрофия. В связи с тем, что индексация массы миокарда по площади тела у лиц с избыточной массой тела сопровождается недостаточным выявлением случаев ГЛЖ, индексация массы миокарда по росту некорректна для оценки частоты встречаемости ГЛЖ у высоких пациентов, был также оценен индекс массы миокарда к росту в степени 2,7, что уменьшает несоответствие между ростом и мало зависит от веса [189]. 49 Ультразвуковое исследование сонных артерий Дуплексное сканирование Philips HD 11, сонных линейным артерий осуществлялось на приборе датчиком 7 Мгц (рис.7). Рис.7 Толщина комплекса интима-медиа сонной артерии (показано стрелкой) (http://www.medison.ru/si/art320.htm) Положение пациента при исследовании – горизонтальное с запрокинутой и повернутой в противоположную сторону от исследователя головой. Датчик устанавливался по внутреннему краю грудинно-ключично-сосцевидной мышцы под углом 30-45 градусов в краниальном направлении. Проводилось продольное сканирование общей сонной артерии, области бифуркации, внутренней сонной артерии с обеих сторон в В-режиме и режиме цветного допплеровского картирования с анализом структуры стенок сосудов, определением диаметра, толщины КИМ, наличия атеросклеротических бляшек и степени стеноза, измерением индекса резистентности. Учитывая, что более информативно измерение толщины КИМ общей сонной артерии, ввиду лучшей доступности и визуализации, измерение толщины КИМ проводилось в дистальной трети общей сонной артерии с двух сторон [188]. Верхний край первой эхопозитивной линии гистологически соответствует границе раздела просвет сосуда - интима, верхний край второй эхопозитивной линии соответствует границе медии и адвентиции, толщина комплекса интима-медиа дальней стенки измерялась как расстояние между верхними границами первого и второго слоев изображения. 50 Экспертами Европейского общества по АГ и Европейского общества кардиологов в 2007 г. в качестве нормы выбраны значения толщины стенки < 0,9 мм, утолщение КИМ от 0,9 до 1,3 мм, критерием бляшки обозначен КИМ, равный или более 1,3 мм. За бляшку принимается фокальное утолщение стенки артерии со стороны просвета высотой > 1,3 мм. [2]. В нашем исследование рассчитывалось среднее значение толщины КИМ, в том случае, когда среднее значение не отражало существующей патологии, использовалось максимальное значение толщины КИМ из двух. 2.3 Методы статистической обработки данных Для хранения данных использовали электронные таблицы Excel 2007 (Microsoft Corp., США). Статистическую обработку данных проводили с помощью программы STATISTICA 8.0 (StatSoft, Inc.,США). Для описания данных использовались методы описательной статистики. Данные представлены в виде количества случаев (n), средних значений (М), стандартного отклонения (δ), минимум, максимум или медианы (Ме) распределения, долей, квартилей (25%;75%). Нормальность распределения переменных оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. При соответствие закону нормального распределения использовался критерий Стьюдента. При распределение, отличающегося от нормального, были использованы непараметрические статистические методы (критерий Манна-Уитни). Для сравнения долей в подгруппах использовались проба хи² и точный критерий Фишера. Для оценки взаимосвязи изучаемых признаков был проведен корреляционный анализ с вычислением коэффициента ранговой корреляции Спирмена (непараметрический) и Пирсона (параметрический). Различия считали статистически значимыми при уровне р<0,05. 51 Глава 3 Профиль кардиоваскулярного риска у больных РА и МС 3.1 Традиционные факторы риска ССЗ у больных РА и МС Традиционные факторы риска ССЗ играют важную роль в развитии ССЗ у больных РА. В нашем исследовании традиционные факторы риска ССЗ – курение, наличие АГ и гиперхолестеринемии, наличие избыточной массы тела и отягощенной наследственности определяли у всех пациентов (66 больных РА и 20 пациенток с МС). В группе РА избыточный вес (ИМТ более 25 кг/м²) наблюдался у 38% больных, общее ожирение (ИМТ более 30 кг/м²) выявлено у 13 (20%) больных. Учитывая, что у больных РА с нормальным или низким ИМТ, недостаток скелетной мускулатуры восполняется увеличением массы жировой ткани, оценивался показатель отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). Признаки висцерального ожирения по показателю ОТ/ОБ≥0,85 выявлены у 25 (38%) больных, по показателю ОТ > 80 см выявлен у 40 (61%) больных. Среди больных РА было 18% курящих, у 23 (35%) больных выявлена гиперхолестеринемия. Артериальная гипертензия по анамнестическим данным отмечена у 15 (23%) больных РА. Женщины в постменопаузе составили 61%. Отягощенная наследственность по ССЗ выявлена у 45 (68%) больных РА. Таким образом, у большинства больных РА встречались традиционные факторы риска (один и более). Группа сравнения представлена пациентами с заранее известной совокупностью традиционных факторов риска ССЗ – ожирением, артериальной гипертензией, нарушениями углеводного и липидного обмена. Так средний показатель ОТ/ОБ у пациентов с МС составил 0,89 ± 0,057 см, средний уровень общего холестерина 6,26 ± 1 ммоль/л, уровень гликемии натощак 6,5 ± 0,3 ммоль/л. Среди пациенток с МС 70% - женщины в постменопаузе, 5 (25%) пациенток курящие. Наследственность по ССЗ отягощена у 8 (40%) пациенток с МС. Для определения суммарного сердечно-сосудистого риска ССЗ Европейским обществом кардиологов рекомендована шкала SCORE. По данной шкале у всех пациентов был оценен риск ССЗ (рис.8). 52 Рис.8 Сравнение суммарного сердечно-сосудистого риска у больных РА и МС Высокий риск ССЗ (более 5%) выявлен у 1,5% больных РА, в группе МС высокий риск ССЗ выявлен у 65% (р=0,001 по сравнению с группой больных РА). Как видно из рисунка 9, суммарный риск ССЗ у большинства больных РА минимален, что ставит вопрос о необходимости изучения специфических факторов риска ССЗ у больных РА. 3.2. Специфичные факторы риска ССЗ у больных РА Согласно рекомендациям EULAR (2009), в связи с особенностями проявления и течения кардиоваскулярной патологии в условиях хронического воспаления, у всех больных РА (n=66) был дополнительно оценен риск сердечно-сосудистой патологии по шкале SCORE/EULAR. При наличии у больного РА по крайней мере 2 из следующих неблагоприятных характеристик: продолжительность РА более 10 лет, серопозитивность по РФ, наличие внесуставных проявлений заболевания – использовался множитель 1,5 для риска CCЗ, полученного с использованием шкалы SCORE. В нашей работе преобладали больные с внесуставными проявлениями (79%), серопозитивные по РФ (77%), длительность заболевания более 10 лет была у 29% больных РА. Изменение распределения 53 риска по категориям при использовании шкалы SCORE/EULAR в сравнении со шкалой SCORE были минимальны (рис.9). Рис.9 Суммарный сердечно-сосудистый риск ССЗ у больных РА по шкале SCORE и SCORE/EULAR. Таким образом, у большинства больных РА, по результатам оценки риска ССЗ по шкале SCORE и SCORE/EULAR, уровень риска был низким или умеренным. Полученные данные показывают, что даже определение специфических для РА факторов риска ССЗ, предложенных EULAR не позволяют адекватно оценить КВР у больных РА. 3.3 Показатели субклинического атеросклероза у больных РА и МС Получено много патогенетических процессом, данных свидетельствующих взаимодействий характерным для между РА, и в хроническим ускоренным пользу тесных воспалительным прогрессированием атеросклероза. В нашей работе для выявления субклинического атеросклероза было проведено дуплексное сканирование сонных артерий 47 больным РА и 20 пациентам с МС. В нашем исследование рассчитывалось среднее значение толщины КИМ. 54 Рис.10 Результаты дуплексного сканирования сонных артерий у больных РА У 55% больных РА средний показатель толщины КИМ были в пределах нормы (< 0,9мм). 23% больных имели утолщение КИМ, у 13% больных были выявлены атеросклеротические бляшки в сочетании с утолщением КИМ. У 9% больных обнаружены бляшки без характерного утолщения КИМ (рис.10). В группе МС также, как в группе РА, у 55% пациентов толщина КИМ была в пределах нормы, у 35% пациентов выявлено утолщение КИМ, у 10% обнаружены атеросклеротические бляшки (рис.11). 55 Рис.11 Результаты дуплексного сканирования в группе МС Среди традиционных факторов риска ССЗ возраст (r=0,3;p=0,03), уровень САД (r=0,35;p=0,008), ДАД (r=0,3;p=0,02), курение (p=0,009) и уровень общего холестерина (r=0,33;p=0,004) были ассоциированы с утолщением КИМ. При оценке влияния специфических ФР ССЗ у больных РА на толщину КИМ была выявлена взаимосвязь среднего показателя толщины КИМ и СОЭ (р=0,03; r=0,29) рис.12, среднего показателя толщины КИМ и HAQ (р=0,03; r=0,3). 56 Scatterplot of сред знач КИМ against СОЭ Общая база по больным КИМxls 205v*65460c сред знач КИМ = 0,6572+0,0025*x 1,6 1,4 сред знач КИМ 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 10 20 30 40 50 60 СОЭ Рис.12 Взаимосвязь среднего показателя толщины КИМ и СОЭ у больных РА Используя критерий Манна-Уитни, было оценено влияние базисной терапии (прием метотрексата) и ГКС на толщину КИМ. У больных РА, получающих терапию ГКС в течение последних 6 месяцев, значимых корреляций с средним показателем толщины КИМ не получено (р=0,71). Следует отметить, что средний показатель толщины КИМ в группе больных РА, принимающих базисную терапию метотрексатом, был ниже, чем в группе, не принимающих метотрексат (рис.13). Был проведен корреляционный анализ для оценки влияния дозы метотрексата на толщину КИМ, в результате чего получена обратная корреляция (p=0,027; r=-0,31), демонстрирующая ассоциацию приема метотрексата и низких значений КИМ. 57 Рис.13 Показатель толщины КИМ у больных РА в зависимости от приема метотрексата 1 – пациенты, принимающие метотрексат; 2 – пациенты, не принимающие метотрексат У всех больных оценивался индекс резистентности (ИР) сонных артерий. В группе больных РА была выявлена прямая взаимосвязь между индексом резистентности сонных артерий и таким показателем, как СОЭ р=0,009 (рис.14). Scatterplot (показатели 2v*43c) СОЭ, мм/час = -12,2733+63,7521*x 60 СОЭ, мм/час 50 40 30 20 10 0 0,40 0,45 0,50 0,55 0,60 0,65 0,70 0,75 0,80 ИР сонных артерий(ср.знач) Рис.14 Взаимосвязь показателя индекса резистентности сонных артерий и СОЭ у больных РА Полученные данные демонстрируют сопоставимость изменений сосудистой стенки (наличие субклинического атеросклероза) группы больных РА и группы пациентов с МС. В настоящее время доказано, что увеличение толщины КИМ ассоциируется с возрастанием риска инфаркта миокарда и инсульта. Учитывая, 58 корреляции СОЭ с толщиной КИМ и ИР сонных артерий, больные РА с высокой активностью заболевания могут быть отнесены к группе высокого риска ССЗ. 3.4 Показатели ремоделирование ЛЖ у больных РА и МС по данным эхокардиографического исследования Доказно, что ремоделирование левого желудочка является независимым предиктором развития ССЗ. В ряде исследований у больных РА получены неоднозначные данные касательно изменения структуры и функции ЛЖ. C целью изучения функционального состояния сердца всем больным РА (n=66) и пациентам с МС (n=20) проводилось Эхо-КГ. Учитывались размеры полостей сердца, состояние клапанного аппарата и перикарда, производился расчет таких параметров как ОТС, ИММЛЖ г/м², ИММЛЖ г/рост2,7. В группе больных РА преобладала нормальная геометрия ЛЖ (55%). У 45 % больных РА выявлены различные типы ремоделирования ЛЖ: концентрическое ремоделирование ЛЖ - 21% больных, эксцентрическая ГЛЖ - 15%, концентрическая ГЛЖ - 9% (рис.15). 9% нормальная геометрия ЛЖ 15% концентрическое ремоделирование ЛЖ 55% 21% эксцентрическая ГЛЖ концентрическая ГЛЖ Рис.15 Типы ремоделирования левого желудочка у больных РА В группе МС преобладала эксцентрическая ГЛЖ (40%). Концентрическая ГЛЖ выявлена - у 30% пациентов, концентрическое ремоделирование - у 15% и нормальная геометрия ЛЖ - у 15% пациентов (рис.16). 59 15% нормальная геометрия ЛЖ 30% 15% концентрическое ремоделирование ЛЖ эксцентрическая ГЛЖ концентрическая ГЛЖ 40% Рис.16 Типы ремоделирования левого желудочка у пациентов с МС Рис.17 Сравнение типов ремоделирования левого желудочка у больных РА и МС Таким образом у 45% больных РА, имеющих низкий КВР по шкалам SCORE и SCORE/EULAR, выявлены различные типы ремоделирования ЛЖ, что позволяет предполагать неблагоприятный прогноз по ССЗ в данной группе больных. В нашей работе у 15% больных РА имелись анамнестические данные о наличие АГ, однако статистически значимой корреляции АГ с показателями ремоделирования ЛЖ не получено. По результатам нашего исследования у больных РА показатели ГЛЖ коррелировали со следующими традиционными факторами риска ССЗ (табл.9): 60 Таблица 9 Статистически значимые корреляции традиционных факторов риска ССЗ и показателей ГЛЖ у больных РА Показатель ИММЛЖг/м² ИММЛЖ/рост2,7 r p r p возраст,годы 0,33 0,005 0,32 0,007 вес, кг 0,58 0,00001 0,38 0,001 ИМТ, кг/м² 0,56 0,00001 0,48 0,00003 ОТ/ОБ, см 0,42 0,0003 0,49 0,00002 Однако, не только традиционные факторы риска у больных РА влияли на показатели ГЛЖ, но также была выявлена статистическая значимая взаимосвязь ИММЛЖ/рост2,7 с таким специфическим фактором риска ССЗ, как внесуставные проявления (р=0,04) рис. 18. Boxplot by Group Variable: ММЛЖ/рост2,7 70 60 ММЛЖ/рост2,7 50 40 30 20 10 1 2 внесуставные проявления Median 25%-75% Min-Max Рис.18 Взаимосвязь ИММЛЖ/рост2,7 с внесуставными проявлениями 1- больные РА с внесуставными проявлениями 2- больные РА без внесуставных появлений 61 Наличие внесуставных проявлений свидетельствует об активности заболевания, а значит и более выраженном иммунологическом процессе, который влияет на геометрию ЛЖ. Таким образом, больные РА с внесуставными проявлениями имеют высокий КВР. Клинический пример №1 Пациентка К., 54 лет, находилась в ревматологическом отделении ГКБ№1 им. Н.И.Пирогова с диагнозом: ревматоидный артрит, серопозитивный полиартрит, с внесуставными проявлениями (ревматоидные узелки), высокой степени активности, рентгенологическая стадия II, ФНС II. Анамнез: Диагноз РА установлен с 1996 года. Длительно получала базисную терапию метотрексатом в дозе 7,5 мг в неделю с положительным эффектом. В течение нескольких месяцев до госпитализации отметила ухудшение самочувствия: усиление болей в суставах, увеличение длительности утренней скованности, что послужило основанием для госпитализации. При осмотре: Гиперстенического телосложения. Рост -164см. Вес- 90кг. Окружность талии -116см. Окружность бедер -125см. Кожный покров чистый, обычной окраски. Дефигурация лучезапястных, пястно-фаланговых и ПМФ суставов кистей за счет экссудативно-пролиферативных изменений. В области локтевых суставов определяются ревматоидные узелки. Дефигурация коленных и голеностопных суставов за счет экссудативно-пролиферативных изменений. Движения ограничены, болезненны. Боль по ВАШ в движении – 85мм. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. АД 130/90 мм.рт.ст., ЧСС- 80 в мин. Лабораторные показатели: гемоглобин – 137 г/л, лейкоциты – 5,1 х109/л, СОЭ – 30 мм/ч, общий холестерин – 4,5 ммоль/л, глюкоза – 5,6 ммоль/л, СРБ – 12мг/л, латекс-тест – 1:160. Изменения на рентгенограммах соответствуют II стадии РА по классификации Steinbroker. Активность заболевания по DAS28=5,1, что 62 соответствует высокой степени активности. Риск ССЗ по SCORE = 1,3; в модификации EULAR=2%. ЭКГ: ритм синусовый. ЧСС 90 в мин. Горизонтальное положение ЭОС. Эхо-КГ: Диаметр Ао - 3,2см, АК - без особенностей. ЛП - 3,7см. МК - без особенностей. КСР - 3,5см, КДР - 5,0см, КСО - 49мл, КДО - 120мл, EF - 57%. ТМЖП - 1,25см, ТЗСЛЖ - 1,25см, ПЖ - 3,2см. Зон гипокинезии не выявлено. ИММЛЖг/м²; – 251,6 г/м²; ИММЛЖг/рост2,7 – 66,17г/рост2,7; ОТС – 0,5см. (концентрическая ГЛЖ). Таким образом, у больной РА с низким риском смерти по шкалам SCORE и в модификации EULAR, с высокой степенью активности при дополнительном обследовании выявлены концентрическая гипертрофия ЛЖ, в отсутствие указаний на наличие АГ, что требует переоценки кардиоваскулярного риска у данной больной. Клинический пример №2 Пациентка Л., 60 лет находилась в терапевтическом отделении ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова с диагнозом: Гипертоническая болезнь 2-й степени, стадия II, риск 3. Ожирение 1ст. Анамнез: длительно страдает артериальной гипертензией (максимальные цифры АД 160/90 мм.рт.ст.), принимает гипотензивные препараты. Наследственность по ССЗ не отягощена. Менопауза. Объективно: Гиперстенического телосложения. Рост – 163см. Вес – 80кг. Окружность талии – 102см. Окружность бедер – 107см. ИМТ – 30,1 кг/м². Кожный покров чистый. Тоны сердца приглушены, акцент II тона над аортой. АД 145/90 мм.рт.ст. ЧСС – 78 в мин., ритм правильный. Лабораторные показатели: гемоглобин – 157 г/л, лейкоциты – 7,6 х109/л., СОЭ – 8 мм/ч, общий холестерин – 6,7 ммоль/л, ЛПВП – 1 ммоль/л, триглицериды – 2,9 ммоль/, глюкоза – 6,9 ммоль/л. Риск ССЗ по SCORE – 8%. 63 ЭКГ: ритм синусовый. ЧСС 82 в мин. Горизонтальное положение ЭОС. Признаки гипертрофии ЛЖ. Эхо-КГ: Диаметр Ао – 3 см, АК - без особенностей. ЛП – 4 см. МК - без особенностей. КСР - 3,1см, КДР - 5,2см, КДО - 130мл, EF - 70%. ТМЖП - 1,25см, ТЗСЛЖ - 1,3см, ПЖ – 2,5см. Зон гипокинезии не выявлено. ИММЛЖг/м²; – 275,4 г/м²; ИММЛЖг/рост2,7 – 73,6 г/рост2,7; ОТС – 0,49см. (концентрическая ГЛЖ). Таким образом, пациентка с МС по шкале SCORE отнесена в группу высокого риска, что подтверждается дополнительными инструментальными методами обследования. Как видно из представленных двух примеров, в случае пациентки с МС по шкале SCORE риск ССЗ был оценен адекватно и подтвержден инструментальными методами, однако, в случае больной РА использование шкал SCORE и SCORE/EULAR не дало адекватной оценки риска ССЗ, что требует применение дополнительных методов диагностики в данной группе больных. 64 Глава 4 Синдром обструктивного апноэ сна у больных РА и пациентов с МС 4.1 Сопоставление частоты выявления СОАС в группе РА и в группе МС Сохраняющаяся высокая летальность в группе больных РА, обосновывают актуальность исследований, направленных на выявление новых ФР ССЗ, которые могли бы объяснить высокую частоту ССЗ у больных РА. В настоящее время большое внимание уделяется изучению синдрома обструктивного апноэ сна, как ФР ССЗ. В настоящее время, в качестве скрининга СОАС в широкой клинической практике, используется кардиореспираторный мониторинг. В нашей работе данный вид исследования был проведен 39 больным РА и 20 пациентам с МС, по данным которого оценивались два критерия СОАС – ИАГ более 5 и индекс десатурации (ИД) более 5%. Также у этих пациентов, наряду с кардиореспираторным мониторингом проводилось анкетирование по шкале сонливости Эпворта. У 22 (56%) больных РА по показателю ИАГ выявлен СОАС различной степени тяжести (рис.19): 8% 3% 44% без СОАС ИАГ≥5 ИАГ≥15 ИАГ≥35 46% Рис.19 Доля больных РА с синдромом обструктивного апноэ сна по показателю индекса апноэ/гипопноэ 65 У 46% больных РА выявлен СОАС легкой степени, у 8% - средней степени тяжести, у 3% пациентов – тяжелой степени. При оценке ИД нарушения сатурации выявлены у 46 % больных РА (рис.20). 46% Индекс десатурации О2 >5 Норма 54% Рис. 20 Частота нарушения сатурации у больных РА по показателю индекса десатурации В группе МС СОАС по показателю ИАГ выявлен у 12 (60%) пациентов (рис.21). 10% 40% без СОАС ИАГ≥5 ИАГ≥15 50% Рис.21 Частота выявления синдрома обструктивного апноэ сна по показателю индекса апноэ/гипопноэ в группе МС У 50% пациентов МС выявлен СОАС легкой степени тяжести, у 10% - средней степени тяжести. При оценке ИД нарушения сатурации выявлены у 35% пациентов с МС (рис.22). 66 35% ODI>5 норма 65% Рис.22 Частота выявления СОАС по показателю ИД у пациентов с МС При сравнение группы больных РА и группы пациентов с МС методом Х² по частоте встречаемости СОАС различий не выявлено (р=0,79). Также следует отметить, что в группе больных РА высокая частота СОАС не зависела от избыточной массы тела и ожирения. При оценке вероятности СОАС у больных РА по шкале Эпворта лишь у 15% больных предполагался СОАС. Полученные данные демонстрируют высокую частоту выявления СОАС у больных РА, в отсутствии избыточной массы тела, и сопоставимость (отсутствие статистически значимых различий в группах РА и МС) с группой МС, при котором, по данным ранее проведенных исследований, доказана высокая частота СОАС. Также показана низкая диагностическая значимость шкалы Эпворта у больных РА, что обосновывает внедрение инструментальных методов диагностики СОАС в данной группе больных, вне зависимости от результатов шкалы Эпворта. 4.2. Взаимосвязь СОАС с факторами риска ССЗ и различными проявлениями РА. При оценке взаимосвязей ИАГ и ИД в группе больных РА были выявлены следующие статистически значимые корреляции (Табл.10): 67 Таблица 10 Выявленные корреляции показателей кардиореспираторного мониторинга (ИАГ и ИД) в группе больных РА ИАГ ИД R p R p Возраст,годы 0,32 0,04 0,36 0,02 ИМТ кг/м² 0,41 0,007 0,44 0,005 ОТ/ОБ,см 0,35 0,02 0,49 0,02 ОШ,см 0,53 0,021 0,03 0,9 DAS28 0,24 0,14 0,38 0,02 ИММЛЖг/м² 0,27 0,1 0,45 0,008 ИММЛЖ/рост2,7 0,24 0,15 0,52 0,001 При оценке взаимосвязей показателей ИАГ и ИД с традиционными факторами риска ССЗ у больных РА выявлены прямые корреляции с возрастом (р=0,04; р=0,02), ИМТ (р=0,007; р=0,005), ОТ/ОБ (р=0,02; р=0,02). ИАГ также коррелировал с ОШ (р=0,021). ИД в отличие от ИАГ статистически значимо коррелировал с ИММЛЖг/м², ИММЛЖ/рост2,7 (р=0,008; р=0,001 соответственно). Надо отметить, что получена взаимосвязь ИММЛЖг/м², ИММЛЖ/рост2,7 количеством эпизодов десатурации (р=0,03; r=0,36, р=0,01; с r=0,39 соответственно). ИД коррелировал с суммарным показателем активности РА DAS28 (р=0,02). 68 В группе больных РА выявлена статистически значимая (р=0,04) прямая корреляция ИАГ с толщиной КИМ (рис.23)., что свидетельствует о возможной роли СОАС в атерогенезе у больных РА. Рис.23 Взаимосвязь показателей толщины КИМ и индекса апноэ/гипопноэ у больных РА У больных РА была выявлена статистически значимая взаимосвязь менопаузы и ИД. Показатель ИД был статистически значимо (р=0,017) выше у больных РА в постменопаузе (рис.24). Рис.24 Взаимосвязь показателей ИД и наличия/отсутсвия постменопаузы 1 - группа пациентов РА в постменопаузе 2 – группа пациентов РА репродуктивного возраста 69 Для сравнительной оценки традиционных и специфических ФР ССЗ, больные РА были разделены на две подгруппы – подгруппа с СОАС и подгруппа без СОАС. Оценивался показатель ОТ/ОБ у больных РА в двух подгруппах. В подгруппе больных РА с СОАС средний показатель ОТ/ОБ был выше, чем у больных без СОАС (рис.25). Рис.25 Показатель ОТ/ОБ в зависимости от СОАС. 0 – пациенты без СОАС; 1 – пациенты с СОАС В подгруппе больных РА с СОАС показатель ИММЛЖг/м² статистически значимо был выше (р=0,02), чем в подгруппе без данного синдрома (рис.26). Рис.26 Показатели гипертрофии левого желудочка (ИММЛЖг/м²) в зависимости от наличия синдрома обструктивного апноэ сна у больных РА 0 – больные РА без СОАС ; 1 – больные РА с СОАС 70 Схожая картина (рис.27) наблюдалась и в группе МС (р=0,048). Рис.27 Показатели гипертрофии левого желудочка (ИММЛЖг/м²) в зависимости от синдрома обструктивно апноэ сна в группе МС 0 – пациенты с МС без СОАС; 1 – пациенты с МС с СОАС При оценке влияния СОАС на показатель толщины КИМ в группе РА, было выявлено, что среднее значение толщины КИМ у больных РА с СОАС, выше, чем у больных РА без СОАС (рис.28). Рис.28 Толщина КИМ в зависимости от синдрома обструктивного апноэ сна у больных РА 0 – больные без СОАС; 1 – больные с СОАС 71 Сходные данные получены и в группе МС (рис.29). Рис.29 Толщина КИМ в зависимости от наличия синдрома обструктивного апноэ сна в группе МС 0 – пациенты без СОАС; 1- пациенты с СОАС Таким образом, наши данные подтверждают взаимосвязь СОАС и висцерального ожирения. Учитывая полученные данные, особое внимание в отношении неблагоприятного прогноза по СОАС, следует уделять женщинам в постменопаузальном периоде. Полученная корреляция DAS28 и ИД, позволяют предполагать значимые нарушения сатурации кислорода у больных РА с высокой активностью заболевания. Показано, что СОАС статистически значимо взаимосвязан с показателями толщины КИМ, показателями гипертрофии ЛЖ, что отражает возможную роль СОАС в поддержание иммуновоспалительных механизмов РА. Клинический пример №3 Пациентка З., 56 лет, находилась в ревматологическом отделении ГКБ№1 им. Н.И. Пирогова с диагнозом: Ревматоидный артрит, серопозитивный полиартрит, с внесуставными проявлениями (гипотрофия рентгенологическая cтадия 3, ФНС II. мышц), высокая активность, 72 Из анамнеза известно: страдает РА в течение 15 лет, в качестве базисной терапии получала плаквенил и азатиоприн (без эффекта). Учитывая прогрессирование заболевания, была рекомендована терапия метотрексатом (длительно), однако, признаков снижения активности отмечено не было. Проводимая терапия аравой (20мг), также не дала положительного эффекта. В течение нескольких месяцев перед госпитализацией принимала метипред 8мг/сут. Из сопутствующих заболеваний - артериальная гипертензия в течение 5 лет. У пациентки - менопауза. Объективно: Гиперстенического телосложения. Рост 160см. Вес 76 кг. Окружность талии 98см. Окружность бедер 106см. Кожный покров чистый, обычной окраски. Status localis: Контрактура Дефигурация лучезапястных суставов за счет левого локтевого сустава. пролиферативных изменений, гипотрофия межкостных мышц кистей. Мышечная сила кистей снижена. Дефигурация коленных и голеностопных суставов за счет пролиферативных изменений. Боль по ВАШ – 55мм. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. АД 130/90 мм.рт.ст., ЧСС -100 в мин. Лабораторные показатели: гемоглобин – 136г/л, лейкоциты – 5,5 х109/л, СОЭ – 47 мм/ч, общий холестерин – 6,5 ммоль/л, глюкоза – 5,2 ммоль/л, СРБ – отр., латекс-тест – 1:40, серомукоид – 144ед. Изменения на рентгенограммах кистей соответствуют 3 стадии по классификации Steinbroker. Активность заболевания по DAS28 = 5,3, что соответствует высокой активности заболевания. Риск по шкале SCORE составил 2,26 %, SCORE/EULAR – 3,39%. На ЭКГ: ритм синусовый. ЧСС 100 в мин. Нормальное положение ЭОС. Индекс Соколова-Лайона – 20мм. Эхо-КГ: Ао-3см; АК-без особенностей; ЛП-3,6см; МК-без особенностей; ТКбез особенностей; КСР-3,6см; КСО-55мл; КДР-4,7см; КДО-100мл; ТМЖП-1,05см; ТЗСЛЖ-1,1см; ПЖ-2,8см; EF-55%. ИММЛЖг/м²; – 184,96г/м²; ИММЛЖг/рост2,7 – 51,9г/рост2,7; ОТС – 0,46см. (концентрическая ГЛЖ). 73 Кардиореспираторный мониторинг: ИАГ – 49 (что соответсвует тяжелой степени СОАС); ИД– 43; Средний показатель сатурации – 91% При проведении дуплексного сканирования сонных артерий утолщения КИМ не выявлено, однако, обнаружена атеросклеротическая бляшка со стенозом сосудистого русла (20%). Таким образом, у пациентки с низким риском смерти по SCORE и SCORE/ EULAR, с высокой степенью активности РА, при проведении дополнительных методов обследования, выявлены атеросклеротические бляшки в сонных артериях и диагностирован СОАС тяжелой степени. Полученные результаты позволяют отнести данную больную в группу высокого кардиоваскулярного риска. Клинический пример №4 Пациентка Я., 55 лет, находилась в ревматологическом отделении ГКБ№1 им.Н.И. Пирогова с диагнозом: ревматоидный артрит, полиартрит, серопозитивный, умеренной степени активности, с внесуставными проявлениями (анемия, гипотрофия мышц), рентгенологическая стадия 2, ФН IIст. Анамнез: страдает РА в течение 3-х лет. Принимала НПВП-препараты с временным эффектом. В течение года получает метотрексат в дозе 7,5мг/нед. В настоящее время беспокоят боли при движении в плечевых, локтевых суставах. Объективно: Нормостенического телосложения. Рост – 170см, вес – 80 кг. Окружность талии – 90 см, окружность бедер – 114 см. Кожный покров бледен. АД 120/70 мм.рт.ст., ЧСС - 82 в мин., ритм правильный. Дефигурация лучезапястных, пястно-фаланговых и ПМФ суставов кистей, обоих коленных суставов болезненность их за счет экссудативно-пролиферативных изменений, при пальпации. Синовит обоих коленных суставов. Гипотрофия межкостных мышц кистей, мышц плечевого пояса. Кисти сжимает в кулак на 90%, мышечная сила снижена. При движении в коленных суставах определяется интраартикулярный хруст, больше слева. Боль по ВАШ – 80 мм. (в движении), ЧПС (44) = 5. DAS28 = 4,94. 74 Лабораторные показатели: гемоглобин – 84г/л, лейкоциты – 5,7 х109/л, СОЭ – 32 мм/ч, общий холестерин – 3,5 ммоль/л., глюкоза – 5,7ммоль/л. СРБ – 48 мг/л. Серомукоид – 194 Ед. Латекс-тест – 1:160. Изменения на рентгенограммах соответствуют 2 стадии по классификации Steinbroker. Риск фатального сердечно-сосудистого заболевания по шкале SCORE составил 0,52%; SCORE/EULAR 0,78%. На ЭКГ: ритм синусовый. ЧСС 80 в мин. Нормальное положение ЭОС. Индекс Соколова-Лайона – 30 мм. Эхо-КГ: Ао-2,6см; АК-б/о; ЛП-3,5см; МК-б/о; ТК-б/о; КДР-4,5см; ТМЖП0,9см; ТЗСЛЖ-1см; ПЖ-2,7см; EF-65%; ИММЛЖ-145,8 г/м²; ИММЛЖ/рост2,7 – 34,8г/рост2,7. Дуплексное сканирование сонных артерий: ТКИМ – 1,46мм. Атеросклеротических бляшек не выявлено. Кардиореспираторный мониторинг: ИАГ – 12 (что соответствует легкой степени СОАС); ИД – 3; средний показатель сатурации – 98%. У пациентки с низким риском ССЗ по SCORE и SCORE/EULAR, при дополнительном обследовании диагностированы: СОАС легкой степени тяжести, увеличение толщины КИМ что является неблагоприятными предикторами ССЗ. Таким образом, показано, что больные РА, имеют низкий риск ССЗ по шкалам SCORE и SCORE/EULAR. Однако, применение дополнительных методов обследования, позволяют предполагать неблагоприятный кардиоваскулярный прогноз, который сопоставим с пациентами МС, имеющих высокий КВР. Показано, что у больных РА на показатель толщины КИМ и индекс резистентности сосудистой стенки, влияет специфичные для РА фактор риска ССЗ – СОЭ. Отмечен дозозависимый эффект метотрексата на средний показатель толщины КИМ (обратная корреляция). При оценке геометрии ЛЖ, у больных РА отмечено преобладание концентрического ремоделирования (21%), выявлена корреляция показателей гипертрофии с традиционными факторами риска ССЗ (возраст, ИМТ, ОТ/ОБ), а 75 также показателя ИММЛЖ рост/2,7 со специфичным для РА признаком – внесуставными проявления. Частота СОАС в группе больных РА, составила 56% и статистически не отличалось от группы МС (60%). Отмечена низкая прогностическая значимость шкалы Эпворта для диагностики СОАС. При сравнительной оценке подгруппы больных РА с СОАС и подгруппы больных РА без СОАС, было отмечено, что больные РА с СОАС имеют большие значения ОТ/ОБ, среднюю толщину КИМ. Показана прямая корреляция ИАГ со средней толщиной КИМ и ИД с показателями гипертрофии ЛЖ и показателем активности РА – DAS28. Полученные результаты свидетельствуют о недооценке сердечно-сосудистого риска у больных РА и определяют необходимость проведения комплексного клинико-инструментального обследования больных. 76 Глава 5. Обсуждение полученных результатов РА является одним из самых распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний суставов. Высокая медико-социальная значимость РА определяется его частой встречаемостью у лиц трудоспособного возраста, неуклонно прогрессирующим течением, приводящим к снижению качества жизни и высокой инвалидизации больных. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о более высокой заболеваемости и смертности от кардиоваскулярной патологии у больных РА по сравнению с общей популяцией [191, 101, 13, 103,193, 11]. Согласно ранее проведенным исследованиям, предполагается, что при РА в основе риска ССЗ лежит комплекс взаимосвязанных между собой факторов, как традиционных [194-198, 23; 124, 135], так и специфичных для РА факторов [16, 17, 19; 20; 78]. Сохраняющаяся высокая летальность в группе больных РА, обосновывает актуальность исследований, направленных на выявление новых ФР ССЗ, которые могли бы объяснить высокую частоту ССЗ при РА. Согласно многим патологических исследованиям, процессов (повышение пусковым ночной фактором и дневной для ряда активности симпатической нервной системы, повышение активности провоспалительной и прокоагуляционной систем), которые негативно влияют на сердечно-сосудистую систему, является СОАС [62, 72, 75, 77, 109, 79 ,199]. В 2007 г. Holman выдвинул предположение, что дисфункция вегетативной нервной системы, сопровождающая СОАС и запускающая механизмы системного воспаления, может быть одной из причин ССЗ у больных РА [61]. Исследования по изучению СОАС у больных РА малочисленны. В работе Shimizu M. и соавт. у 70% больных РА был диагностирован СОАС различной степени тяжести [58]. В 2004 году Holman A.J. и De Pasow J. также продемонстрировали высокую встречаемость СОАС у больных РА (55%). В работе Reading S.R. и соавт. оценивалась вероятность СОАС у больных РА и 77 группе контроля по Берлинскому опроснику, в результате вероятность СОАС была выше в группе РА (50%), чем в группе контроля (30%) [178]. Таким образом, целью нашего исследования была оценка клинической значимости синдрома обструктивного апноэ сна, взаимосвязь с факторами риска ССЗ и клиническими проявлениями РА. Нами обследовано 86 пациентов, среди них 66 женщин больных РА и 20 сопоставимых по полу и возрасту пациентов с МС. Пациенты с МС составили группу сравнения в связи с тем, что МС представляет собой хорошо изученную совокупность факторов КВР. К настоящему моменту проведено большое количество исследований и доказана высокая частота СОАС при МС [200- 202]. Для определения риска смерти от ССЗ широкое применение получила, рекомендованная Европейским обществом кардиологов, шкала SCORE. К категории высокого риска относят пациентов, имеющих общий суммарный риск более 5%. В нашей работе по шкале SCORE, к группе высокого риска были отнесены 1,5 % больных РА и 65 % пациентов с МС, что показывает недооценку КВР у больных РА. Полученные данные согласуются с работой Никитиной Н.М. и Реброва А.П., в которой низкий суммарный риск ССЗ по шкале SCORE выявлен у 82,7% больных РА [19]. Согласно рекомендациям EULAR (2009), в связи с особенностями проявления и течения кардиоваскулярной патологии в условиях хронического воспаления, был оценен риск CCЗ по шкале SCORE/EULAR, которая адаптирована для больных РА. В нашей работе использование шкалы SCORE/EULAR не изменило долю больных РА, входящих в группу высокого риска по ССЗ. В недавно проведенном проспективном когортном исследовании Мясоедовой Е.Е. было продемонстрировано, что применение шкалы SCORE/EULAR не дает адекватной оценки КВР у больных РА. В работе оценивался средний уровень ожидаемого риска по шкалам SCORE и SCORE/EULAR, который составил около 1%, а в динамике 5-летнего наблюдения 12% больных РА достигли конечных точек: 5% - кардиоваскулярных событий 78 (ИБС, стенокардия напряжения с развитием ОИМ у 4 больных, осложненного ХСН – у2); 4%-летальных исходов по кардиоваскулярным причинам; 3% цереброваскулярных событий (транзиторная ишемическая атака у 1 пациента и ишемический инсульт – у 3) [120]. Таким образом, данные, полученные нами и отечественными коллегами, демонстрируют недооценку КВР у больных РА не только при использовании шкалы SCORE, но и адаптированной к больным РА SCORE/EULAR, что требует комплексного подхода для адекватной оценки КВР у данной категории больных. В настоящее время широко обсуждается проблема раннего развития атеросклероза при РА. Показано, что в основе патогенеза атеросклероза и РА лежат общие иммуновоспалительные механизмы [33]. Одной из стадий атерогенеза является ремоделирование сосудистой стенки. Так в исследовании Van Sijl A.M. и соавт. продемонстрировано, что у больных РА, в ответ на неблагоприятные гемодинамические и метаболические факторы, нарушаются механизмы адаптации стенки каротидных артерий, что приводит их к ремоделированию [34]. Многочисленные исследования показали достоверное увеличение толщины КИМ сонных артерий у больных РА по сравнению с контрольной группой [23; 27; 158] однако, существуют и противоположные данные [204]. Отсутствие однозначных результатов является стимулом для дальнейших исследований, посвященных изучению влияния хронического системного воспаления на толщину КИМ. В нашем исследовании у 55% больных РА толщина КИМ была в пределах нормы (< 0,9мм), у 23% больных отмечено утолщение КИМ, у 13% - сочетание атеросклеротических бляшек с утолщением КИМ. У 9% больных обнаружены бляшки без характерного утолщения КИМ. Следует отметить, что в группе РА чаще выявлялись атеросклеротические бляшки, чем в группе МС (22% и 10% соответственно). Hannawi S. и соавт. отметили, что толщина КИМ у больных РА выше, чем в контрольной группе: толщина КИМ в группе РА составила 0,64 ± 79 0,13 мм, в группе контроля 0,58±0,09 мм, р=0,03 [27]. В работе Mahajan V. и соавт., при обследование 100 больных РА и 100 сопоставимых пациентов группы контроля толщина КИМ была выше в группе РА, чем в контрольной группе (0,519 ± 0,18 мм и 0,387 ± 0,085 соответственно), атеросклеротические бляшки выявлены у 23% больных РА и у 1% контрольной группы [156]. В нашем исследование в группе МС так же, как в группе РА, у 55% пациентов толщина КИМ была в пределах нормы, у 35% пациентов выявлено утолщение КИМ, у 10% обнаружены атеросклеротические бляшки. Полученные нами данные демонстрируют сопоставимость изменений сосудистой стенки (наличие субклинического атеросклероза) группы больных РА (низкий риск ССЗ по SCORE и SCORE/EULAR) и группы пациентов с МС (высокий риск ССЗ по SCORE). У больных РА нами также получена статистически значимая корреляция толщины КИМ и таких традиционных факторов ССЗ, как возраст (р=0,03), курение (р=0,005), уровень холестерина (р=0,004). Данные корреляции подтверждаются и другими исследованиями [203-205]. При оценке влияния дополнительных факторов риска ССЗ у больных РА на толщину КИМ была выявлена взаимосвязь среднего показателя толщины КИМ с СОЭ (р=0,03). Наши данные согласуются с работой del Rincon I. и соавт., в которой у больных РА показана статистически значимая корреляция СОЭ и толщины КИМ (р=0,004) и отмечено, что у больных с высоким СОЭ толщина КИМ в среднем на 0,2 мм была больше, чем у больных с низким СОЭ [28]. Skare T.L. и соавт. также продемонстрирована взаимосвязь СОЭ и толщины КИМ (р=0,046) у пациентов с ревматическими заболеваниями [206]. В нашем исследование у больных РА получена прямая зависимость СОЭ и индекса резистентности сонных артерий (р=0,009), что может свидетельствовать о влиянии активности заболевания на жесткость сосудистой стенки, которая является маркером эндотелиальной дисфункции. Полученные результаты находят подтверждение в работе Реброва А.П., в которой было показано повышение 80 жесткости артерий у больных РА в отсутствие традиционных факторов риска ССЗ [163]. Таким образом, по результатам нашего исследования, изменения сосудистой стенки у больных РА сопоставимы с изменениями у пациентов с МС, что указывает на недооценку КВР в группе РА. Полученные взаимосвязи СОЭ с толщиной КИМ и индексом резистентности сонных артерий, дают основания предполагать у больных РА с выраженной активностью заболевания наличие структурных изменений сосудистой стенки и необходимость проведения дуплексного сканирования сонных артерий в данной группе больных. В нашем исследовании у больных РА проведена ретроспективная оценка терапии метотрексатом на толщину КИМ. У больных РА, получающих терапию метотрексатом, средний показатель толщины КИМ был ниже, чем у больных, не получающих данный препарат. В работе Ristić G.G. и соавт., которая была посвящена изучению влияния противоспалительной терапии на толщину КИМ у женщин с РА, была получена статистически значимая обратная связь между толщиной КИМ и длительностью комбинированной терапии метотрексатом и хлорохином (для толщины КИМ общей сонной артерии р<0,01; для средних значений толщины КИМ общей сонной артерии и области бифуркации р<0,05) [207]. В исследовании Georgiadis A.N. и соавт., при лечении метотрексатом и преднизалоном в течение 1 года у больных РА отмечено снижение уровня липопротеидов низкой плотности и коэффициента атерогенности (р<0,01), а также достоверное уменьшение толщины КИМ (р<0,001) [164]. Micha R. и соавт., был проведен мета-анализ 8 проспективных и 2 когортных ретроспективных исследований (общее количество участников исследований – 66 тыс. 334чел.), в которых изучалось влияние метотрексата на КВР. По полученным данным, применение метотрексата снизило риск ССЗ на 21% (p<0,001) и на 18% снизило риск ИМ (p=0,01) [208]. В настоящее время продолжается изучение влияния терапии метотрексатом на КВР. Недавно было запущено крупномасштабное исследование (CIRT – 81 Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) по изучению влияния метотрексата на КВР у больных ИБС, СД 2типа, МС. В исследовании планируется оценить превентивный эффект низких доз метотрексата (15-20 мг/нед.) у больных ИМ с СД 2 типа или МС и доказать возможность приема метотрексата в качестве вторичной профилактики ОИМ, инсульта и смерти от кардиоваскулярных событий [41]. У больных РА, наряду с изучением субклинического атеросклероза, большое внимание уделяется структурно-функциональным изменениям ЛЖ. Многочисленные исследования демонстрируют тесную взаимосвязь РА с изменением функции и структуры ЛЖ [42; 18, 43; 170-172, 209]. В противоположность этому существуют работы, не подтвердившие достоверные связи между ГЛЖ и РА [168; 210]. В связи с отсутствием однозначного ответа о влиянии РА на структуру ЛЖ, исследования по этой проблеме продолжаются. В нашем исследовании у больных РА нормальная геометрия ЛЖ была диагностирована у 55%, концентрическое ремоделирование ЛЖ– у 21%, эксцентрическая ГЛЖ - у 15%, концентрическая ГЛЖ - у 9% больных. В группе МС преобладала эксцентрическая ГЛЖ (40%), концентрическая ГЛЖ выявлена у 30% пациентов, концентрическое ремоделирование у 15% и нормальная геометрия ЛЖ у 15% пациентов. В работе Myasoedova E. и соавт. также показано преобладание концентрического ремоделирования в группе больных РА в сравнении с контрольной группой [175]. По результатам нашего исследования у больных РА показатели ГЛЖ (ИММЛЖг/м² и ИММЛЖ/рост2,7) коррелировали с такими традиционными факторами риска ССЗ, как возраст (р=0,005 и р=0,007 соответственно), ИМТ (р=0,00001 и р=0,00003), ОТ/ОБ (р=0,0003 и р=0,00002). В группе больных РА корреляций показателей ГЛЖ с показателями АД и наличием АГ не выявлено что, вероятно, связано с небольшим числом больных РА с АГ (15%) и исключением из группы больных с АГ 2 и 3 степени, а также независимым от традиционных ФР 82 ССЗ влиянием РА на ремоделирование ЛЖ. Схожие данные получены в работе Rudominer R.L. и соавт. при обследовании 89 больных РА и соответствующих по полу и возрасту группы контроля. При многофакторном анализе было показано, что РА независимо от традиционных ФР ССЗ (возраст, избыточная масса тела, АГ) ассоциируется с увеличением массы ЛЖ. Выявленные корреляции длительности РА и количества поврежденных суставов с ИММЛЖ/рост2,7, демонстрируют, что длительность и активность воспаления играют важную роль в развитии ремоделирования ЛЖ у больных РА [50]. Нами у больных РА была выявлена взаимосвязь ИММЛЖ/рост2,7 с таким специфическим фактором риска ССЗ, как внесуставные проявления РА (р=0,04). В нескольких работах было показано, что больные с внесуставными проявлениями РА имеют более высокий риск летального исхода от ССЗ, чем пациенты с «суставной» формой заболевания [141, 133, 17]. Наличие внесуставных проявлений отражает бóльшую активность заболевания, это позволяет предполагать, что у больных РА на геометрию ЛЖ, помимо выявленных нами корреляций с традиционными факторами риска ССЗ (возраст, ИМТ, ОТ/ОБ), влияет и активность заболевания. Таким образом, больные с внесуставными проявлениями имеют большой кардиоваскулярный риск и требуют включения в план обследований ЭхоКГ. В настоящее время, доказано, что СОАС является одним из факторов КВР. При СОАС, в ответ на ночную гипоксию, запускаются механизмы, приводящие к повышению активности симпатической нервной системы, провоспалительной и прокоагуляционной систем [69; 62]. В нашем исследовании СОАС был выявлен у 56% больных РА, что по частоте встречаемости статистически не отличалось от группы пациентов с МС, при котором ранее была доказана высокая частота встречаемости СОАС [91]. Следует сказать, что в группе больных РА высокая частота СОАС не зависела от наличия избыточной массы тела или ожирения больного, в то время как у пациентов с 83 МС выявлена соответствующая взаимосвязь. подтверждают результаты зарубежных Полученные нами данные коллег, представленные в немногочисленных публикациях. В двух пилотных исследованиях Shimizu M. и соавт. (2003) и Holman A.J. и соавт. (2004), было показано, что среди больных системными заболеваниями, в частности РА, частота встречаемости СОАС составила 70% и 45% соответственно. Для диагностики СОАС в исследованиях применялась полисомнография. Reading S.R. (2009), оценивалась вероятность СОАС с помощью Берлинского опросника, риск по СОАС среди больных РА составил 50%, в группе контроля 31%. Существуют противоположные мнения о значимости шкалы Эпворта в диагностике СОАС. В нашем исследование по шкале Эпворта СОАС предполагался лишь у 15% больных РА, применение кардиореспираторного мониторинга позволило диагностировать СОАС у 56% больных. Низкая прогностическая значимость шкалы сонливости Эпворта была показана в исследовании Smith S.S. (2008) и в работе Sil A. и Barr G. (2012) [174,177]. Существует и противоположное мнение, так Gjevre J.A. и соавт. была показана прогностическая ценность положительного результата шкалы Эпворта у больных РА [180]. Расхождение данных возможно связано с тем, что данная шкала не учитывает психометрические свойства пациента. Таким образом, по данным нашего исследования, отмечена высокая частота СОАС у больных РА и низкая прогностическая значимость шкалы Эпворта, что показывает необходимость проведения инструментальных методов диагностики СОАС в данной группе больных, вне зависимости от результатов шкалы Эпворта. СОАС сопровождается длительной активацией симпатической нервной системы, в результате чего, происходит активация провоспалительных медиаторов [210]. В нашем исследовании, у больных РА, впервые была показана статистически значимая корреляция DAS28 и ИД (r=0,38; р=0,02). Полученные 84 данные, позволяют предполагать значимые нарушения сатурации кислорода у больных РА с высокой активностью заболевания. Одним из факторов предрасполагающим к развитию СОАС, является сниженный тонус глоточных мышц, который находится под влиянием различных факторов, в частности и женских половых гормонов [211-213]. Показано, что на фоне гормоно-заместительной терапии у женщин постменопаузального периода, страдающих СОАС, отмечалось уменьшение тяжести СОАС [212, 213]. У больных РА, в нашем исследовании, индекс десатурации был статистически значимо выше у женщин в постменопаузе, чем у женщин в пременопаузе (р=0,017). Учитывая полученные нами данные, особое внимание в отношении неблагоприятного прогноза по СОАС, следует уделять женщинам в постменопаузальном периоде. СОАС и ожирение - два сосуществующих состояния [214, 215]. Механизм формирующий порочный круг между ожирением и СОАС представлен на рис.30. Ожирение Отложение жира в области верхних дыхательных путей Жировая инфильтрация мышц верхних дыхательных путей Овальная форма верхних дыхательных путей Снижение тонуса глоточных мышц Снижение физической активности Инсулинорезистентность Повышение уровня герлина СОАС Рис.30 Механизм порочного круга СОАС и ожирения 85 Нами показано, что у больных РА с СОАС, выше средний показатель ОТ/ОБ, чем у больных РА без СОАС. В работе Kritikou I. и соавт. у больных СОАС и сопоставимой контрольной группы проводилось измерение толщины жировой ткани путем компьютерной томографии, по результатам исследования, висцеральное ожирение чаще наблюдалось в группе с СОАС, чем в группе контроля [216]. Trenell M.I. и соавт. показали, что CPAP-терапия у больных тяжелым СОАС, приводит к уменьшению висцеральной жировой ткани [217]. Известно, что одним из антропометрических показателей, который является предиктором СОАС, независимо от висцерального ожирения, является окружность шеи. Нами получена прямая корреляция окружности шеи с ИАГ (r=0,53; р=0,021). Kawaguchi Y. и соавт. в своем исследование показали, что окружность шеи ассоциируется с тяжестью СОАС, особенно у пациентов без ожирения [218]. В работе Fisher M.K. и соавт. были выявлены прямая корреляция окружности шеи с ИАГ (r=0,37; р=0,012) и обратная корреляция её с уровнем сатурации (r=-0,35; р=0,017) (Fisher M.K.et.al., 2012). Таким образом, наши данные подтверждают взаимосвязь СОАС и висцерального ожирения, а также демонстрируют прогностическую ценность измерения окружности шеи в диагностике СОАС у больных РА. Сопоставление показателей субклинического атеросклероза и ремоделирования ЛЖ проведено в двух подгруппах больных РА (РА в сочетании с СОАС и РА без СОАС). Показано, что у больных РА с СОАС средний показатель толщины КИМ был выше, чем в подгруппе без СОАС. Выявлена прямая корреляция ИАГ с средним показателем толщины КИМ (р=0,04), что отражает возможную роль СОАС в атерогенезе у больных РА. У больных РА в подгруппе с СОАС показатели ИММЛЖг/м² и ИММЛЖ/рост2,7 были выше (р=0,02). Также выявлена прямая зависимость данных показателей с ИД (р=0,008 и р=0,001 соответственно), что указывает на непосредственное влияние гипоксии на показатели ГЛЖ у больных РА. Полученные данные согласуются с исследованиями, в которых изучалось влияние 86 СОАС на геометрию ЛЖ. [219-222]. Следует отметить, что ИД дает более четкие взаимосвязи с показателями ГЛЖ у больных РА, в отличие от ИАГ. В результате проведенного исследования, показано, что больные РА, имеют низкий риск сердечно-сосудистых событий по шкале SCORE и SCORE/EULAR. Однако, при применении дополнительных методик обследования, выявлено, что больные РА имеют неблагоприятный кардиоваскулярный прогноз и по риску ССЗ сопоставимы с пациентами МС. Показано, что у больных РА на показатель толщины КИМ влияют специфичные для РА факторы риска ССЗ (СОЭ и HAQ). Индекс резистентности сосудистой стенки также коррелировал с СОЭ. Отмечено положительное влияние метотрексата на средний показатель толщины КИМ. У больных РА, принимавших метотрексат средний показатель толщины КИМ был меньше. При оценке геометрии ЛЖ, у больных РА отмечено преобладание концентрического ремоделирования (21%), выявлена корреляция показателей гипертрофии с традиционными факторами риска ССЗ (возраст, ИМТ, ОТ/ОБ), а также показателя ИММЛЖ рост/2,7 со специфичным для РА признаком – внесуставными проявления. Оценена частота СОАС в группе больных РА, которая составила 56% и статистически не отличалось от группы МС (60%). При сравнительной оценке подгруппы больных РА с СОАС и подгруппы больных РА без СОАС, было отмечено, что больные РА с СОАС имеют большие значения ОТ/ОБ, среднюю ТКИМ. СОАС выявлялся чаще у больных в постменопаузальный период. Показана прямая корреляция ИАГ со средней толщиной КИМ и ИД с показателями гипертрофии ЛЖ и показателем активности РА – DAS28. Полученные результаты свидетельствуют о недооценке сердечно-сосудистого риска и определяют инструментального необходимость обследования проведения больных РА комплексного с клинико- использованием кардиореспираторного мониторинга, дуплексного сканирования сонных артерий, Эхо-КГ. 87 ВЫВОДЫ 1. Высокий кардиоваскулярный риск по шкале SCORE и SCORE/EULAR выявлен у 1,5% больных ревматоидным артритом и у 65% пациентов с метаболическим синдромом, что свидетельствует о низкой информативной значимости данных шкал в оценке кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом. 2. Субклинический атеросклероз выявлен у 45% больных ревматоидным артритом, что сопоставимо с группой метаболического синдрома (45% соответственно). В группе ревматоидного артрита атеросклеротические бляшки встречались чаще, чем в группе метаболического синдрома (22% и 10% соответственно), а показатели жесткости сонных артерий достоверно коррелировали (р=0,009) с активностью заболевания. 3. Особенностями изменения геометрии левого желудочка при ревматоидном артрите являлось преобладание концентрического ремоделирования. Выявлена значимая корреляция ИММЛЖ/рост2,7 с наличием внесуставных проявлений заболевания (р<0,04), что отражает наличие высокого кардиоваскулярного риска риска и его связь с активностью ревматоидного артрита 4. Частота синдрома обструктивного апноэ сна у больных ревматоидным артритом по данным кардиореспираторного мониторинга сопоставима с его частотой в группе метаболического синдрома (56% и 60% соответственно). Продемонстрирована низкая диагностическая значимость шкалы сонливости Эпворта. 5. Получена показателя прямая корреляция толщины индекса комплекса апноэ/гипопноэ интима-медиа и (р<0,05). среднего Выявлена статистически значимая корреляция индекса десатурации с ИММЛЖ г/м² (р<0,008), ИММЛЖ/рост2,7 (р<0,001), с показателем активности DAS28 (p<0,02). Показано, что синдром обструктивного апноэ у больных ревматоидным артритом кардиоваскулярного риска. является дополнительным фактором 88 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Больным ревматоидным артритом показано обследование для выявления субклинических кардиоваскулярных нарушений и риска сосудистых осложнений, независимо результатов шкал сердечноSCORE и SCORE/EULAR: проведение дуплексного сканирования сонных артерий с измерением толщины комплекса интима-медиа и индекса резистентности, а также проведение эхокардиографического исследования с расчетом индекса массы миокарда левого желудочка 2. Дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний при ревматоидном артрите является синдром обструктивного апноэ сна, для диагностики которого рекомендуется использование кардиореспираторного мониторинга. 89 Список литературы 1. Каратеев Д.Е. Основная тенденция и вариабельность эволюции ревматоидного артрита: результаты многолетнего наблюдения. / Каратеев Д.Е. // Научно-практическая ревматология. – 2004. – №1. – C.8-14. 2. Национальное руководство. Ревматология. / Под ред. Насонова Е.Л, Насоновой В.А. – М. 2008. –720 c. 3. Gabriel S.E. The epidemiology of rheumatoid arthritis./ Gabriel S.E. // Rheum Dis clin North Am – 2001. – Vol. 27(2). – P. 269-281. 4. Tobon G.J. The environment, geo-epidemiology, and autoimmune disease: Rheumatoid arthritis. / Tobon G.J., Youinou P., Saraux A// J Autoimmun. – 2010. – Vol.35(1). – P.10-14. 5. Gonzalez A. The widening mortality gap between rheumatoid arthritis patients and the general population. / Gonzalez A., Maradit-Kremers H., Crowson C.S. et.al.// Arthritis Rheum. – 2007. –Vol.56(11). – P.3583-3587. 6. Kitas G.D. Tackling ischaemic heart disease in rheumatoid arthritis. / Kitas G.D., Erb N // Rheumatology (Oxford). – 2003. – Vol.42(5). – P.607-613. 7. van Halm V.P. Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-sectional study, the CARRE Investigation. / van Halm V.P., Peters M.J., Voskuyl A.E., Boers M., Lems W.F., Visser M., Stehouwer C.D., Spijkerman A.M., Dekker J.M., Nijpels G., Heine R.J., Bouter L.M., Smulders Y.M., Dijkmans B.A., Nurmohamed M.T. // Ann Rheum Dis. – 2009. –Vol.68(9). – P.1395-400. 8. Carmona L. Rheumatoid arthritis. / Carmona L., Cross M., Williams B., Lassere M., March L.// Best Pract Res Clin Rheumatol. – 2010. –Vol.24(6). – P.733-745. 90 9. Symmons D.P. Longterm mortality outcome in patients with rheumatoid arthritis: early presenters continue to do well./ Symmons D.P., Jones M.A., Scott D.L., Prior P. // J Rheumatol. – 1998. – Vol.25(6). –P.1072-1077. 10. Koivuniemi R. Causes of death in patients with rheumatoid arthritis autopsied during a 40-year period. / Koivuniemi R., Paimela L., Suomalainen R., Piirainen H., Karesoja M., Helve T., Leirisalo-Repo M. // Rheumatol Int. – 2008. –Vol.28(12). – P.1245-1252. 11. Gabriel S.E. Heart disease and rheumatoid arthritis:understanding the risks./ Gabriel S.E. // Ann Rheum Dis – 2010. –Vol.69(Suppl I). – P.61-64. 12. Douglas K.M.J. Excess recurrent cardiac events in rheumatoid arthritis patients with acute coronary syndrome. / Douglas K.M.J., Pace A.V., Treharne G.J., Saratzis A., Nightingale P., Erb N., Banks M.J., Kitas G.D.// Ann Rheum Dis. – 2006. –Vol.65. – P.348-353. 13. Naranjo A. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis:results from the QUEST-RA study. / Naranjo A., Sokka T., Descalzo M.A., Calvo-Alen J. et.al. // Arthritis Res Ther. – 2008. – Vol.10(2). – P.30. 14. Dhawan S.S. Rheumatoid arthritis and cardiovascular disease. / Dhawan S.S., Quyyumi A.A. // Curr Atheroscler Rep. – 2008. –Vol.10(2). –P.128-133. 15. Boyer J.F. Traditional cardiovascular risk factors in rheumatoid arthritis: A meta-analysis./Boyer J.F., Gourraud P.A., Cantagrel A., Davignon J.L., Constantin A. // Joint Bone Spine. – 2010. – Sep 16. 16. Насонов Е.Л. Кардиоваскулярные проблемы ревматологии. / Насонов Е.Л., Попкова Т.В.// Науч.-практ.ревматология. – 2004. – №4. – С.4-9. 17. Попкова Т.В Сердечно-сосудистые заболевания при ревматоидном артрите. / Попкова Т.В., Хелковская А.Н., Мач Э.С, Александрова Е.Н., 91 Новиков А.А., Новикова Д.С., Насонов Е.Л. // Терапевтический архив . –2007. – №5. – С.9-14. 18. Мясоедова Е.Е. Структурно-функциональные особенности миокарда левого желудочка и эндотелиальная дисфункция при ревматоидном артрите в зависимости от наличия артериальной гипертонии. / Мясоедова Е.Е., Мясоедова С.Е., Омельяненко М.Г., Обжерина С.В. // Научно-практическая ревматология. – 2007. – №3. – С.15-20. 19. Никитина H.М. Определение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом. /Никитина H.М, Ребров А.П. // Терапевтический архив. – 2009. – №6. – С.29-34. 20. del Rincon I.D. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. /del Rincon I.D., Williams K., Stern M.P., Freeman G.L., Escalante A. // Arthritis Rheum. – 2001. – Vol.44(12). – P.2737-2745. 21. Gonzalez A. Do cardiovascular risk factors confer the same risk for cardiovascular outcomes in rheumatoid arthritis patients as in non-rheumatoid arthritis patients? / Gonzalez A., Maradit-Kremers H., Crowson C.S., Ballman K.V., Roger V.L., Jacobsen S.J., O'Fallon W.M., Gabriel S.E.// Ann Rheum Dis. – 2008. –Vol.67(1). – P.64-69. 22. Sattar N. Explaining how "high-grade" systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis. / Sattar N., McCarey D.W., Capell H., McInnes I.B. // Circulation. – 2003 Dec. – Vol.108(24). – P.2957-2963. 23. Solomon D.H. Patterns of cardiovascular risk in rheumatoid arthritis. / Solomon D.H., Goodson N.J., Katz J.N., Weinblatt M.E., Avorn J, Setoguchi S., Canning C., Schneeweiss S. // Ann Rheum Dis. – 2006. –Vol.65(12). – P.1608-1612. 92 24. Насонов Е.Л. Поражение сосудов при ревматических заболеваниях: связь с атеросклерозом. Васкулиты и васкулопатии. / Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Карпов Ю.А., Попоква Т.В., Фомичева О.А, Баранов А.А., Шилкина Н.П. – Ярославль: Верхняя Волга, 1999. – 574-592 c. 25. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. / Ross R. // N Engl J Med – 1999. –Vol.340. – P.115-126. 26. Rho Y.H. Inflammatory mediators and premature coronary atherosclerosis in rheumatoid arthritis. / Rho Y.H., Chung C.P., Oeser A., Solus J., Asanuma Y., Sokka T., Pincus T., Raggi P., Gebretsadik T., shintani A., Stein C.M. // Arthritis Rheum. – 2009. –Vol. 61(11). – P.1580-1585. 27. Hannawi S. Atherosclerotic disease is increased in recent-onset rheumatoid arthritis: a critical role for inflammation. / Hannawi S., Haluska B., Marwick T.H., Thomas R. // Arthritis Res Ther. – 2007. – Vol.9(6). – P.116. 28. del Rincon I.D. Association between carotid atherosclerosis and markers of inflammation in rheumatoid arthritis patient and healthy subjects. del Rincon I.D., Williams K., Stern M.P., Freeman G.L. et.al. / Arthritis Rheum // – 2003. –Vol.48(7). – P.1833-1840. 29. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. / Насонов Е.Л. // Вестн РАМН. – 2003. – №7. – C.6-10. 30. Попкова Т.В. Атеросклероз при ревматических заболеваниях. Ревматология. Клинические рекомендации. / Попкова Т.В., Новиков Д.С., Насонов Е.Л.; под ред. Е.Л. Насонова. М. – М: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 678702 c. 31. Shoenfeld Y. Accelerated atherosclerosis in autoimmune rheumatic diseases. / Shoenfeld Y., Gerli R., Doria A., Matsuura E., Cerinic M.M., Ronda N., Jara L.J., 93 Abu-Shakra M., Meroni P.L., Sherer Y. // Circulation. – 2005. –Vol.112(21). – P.3337-3347. 32. Roman M.J. Preclinical carotid atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. / Roman M.J., Moeller E., Davis A., Paget S.A., Crow M.K., Lockshin M.D., Sammaritano L., Devereux R.B., Schwartz J.E., Levine D.M., Salmon J.E. // Ann Intern Med. – 2006. – Vol.144(4). – P.249-256. 33. Cavagna L. Atherosclerosis and rheumatoid arthritis: more than a simple association. / Cavagna L., Caporali R., Boffini N., Cagnotto G, Inverardi F., Grosso V. // Mediators Inflamm. – 2012. – Sep 13. 34. Van Sijl A.M. Different type of carotid arterial wall remodeling in rheumatoid arthritis compared with healthy subjects: a case-control study. /Van Sijl A.M., Van Den Hurk K., Peters M.J., Van Halm V.P., Nijpels G., Stehouwer C.D., Smulders Y.V., Voskuyl A.E., Dekker J.M., Nurmohamed M.T. // J Rheumatol. – 2012. Vol.39(12). – P.2261-2266. 35. Ridker P.M. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. / Ridker P.M., Rifai N., Rose L., Buring J.E., Cook N.R. // N Engl J Med – 2002. –Vol.347(20). – P.1557-1565. 36. Danesh J C-reactive protein in healthy and in sick populations. / Danesh J., Pepys M.B. // Eur Heart J. – 2000. –Vol.21(19). – P. 1564-1565. 37. Cao J.J. C-reactive protein, carotid intima-media thickness, and incidence of ischemic stroke in the elderly: the Cardiovascular Health Study. / Cao J.J., Thach C., Manolio T.A., Psaty B.M., Kuller L.H., Chaves P.H., Polak J.F., Sutton-Tyrrell K., Herrington D.M., Price T.R., Cushman M. // Circulation. – 2003. –Vol.108(2). – P.166-170. 94 38. Giles J.T. Longitudinal predictors of progression of carotid atherosclerosis in rheumatoid arthritis. / Giles J.T., Post W.S., Blumenthal R.S., Polak J., Petri M., Gelber A.C., Szklo M., Bathon J.M. // Arthritis Rheum. – 2011. –Vol. 63(11). –P.3216-3225. 39. Шостак Н.А Ревматоидная болезнь сердца: клинико-интсрументальные параллели и новые перспективы лечения. / Шостак Н.А., Махнырь Е.Ф., Голоухова Л.М. // Фарматека. – 2005. – №8. – C.50-53. 40. Красносельский М.Я. Тканевая допплерография миокарда в диагностике поражения миокарда у больных ревматоидным артритом. / Красносельский М.Я., Братанова М.З., Полупан А.А., Цурко В.В. // Кардиология – 2007. – №10. – Т.47. – C.59-62. 41. Махнырь Е.Ф. Клинико-интсрументальная диагностика поражения сердца у больных ревматоидным артритом: автореферат диссертации. …канд.мед.наук / Махнырь Е.Ф. - М, 2004. 42. Колотова Г.Б. Структурно-функциональное состояние левых отделов сердца у больных ревматоидным артритом. /Колотова Г.Б., Завалина Д.Е., Гришина И.Ф. //Научно-практическая ревматология – 2007. – №1. – C.22-27. 43. Аничков Д.А. Ревматоидный артрит. Руководство по неишемической кардиологии/ Аничков Д.А., Шостак Н.А.; под ред. Н.А. Шостак. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 48-63 с. 44. Killinger L.C. Case 5/2001 - Heart failure and insufficiency of the aortic and mitral valves in a 68-year-old woman with rheumatoid arthritis. Clinicopathologic session. / Killinger L.C., Gutierrez P.S. // Arq Bras Cardiol. – 2001. –Vol.77(4). – P.369-376. 95 45. Rexhepaj N. Left and right ventricular diastolic functions in patients with rheumatoid arthritis without clinically evident cardiovascular disease. / Rexhepaj N., Bajraktari G., Berisha I., Beqiri A., Shatri F., Hima F., Elezi S., Ndrepepa G. // Int J Clin Pract. – 2006. –Vol.60(6). – P.683-688. 46. Levy D. Prognostic implications of echocardiographically determined left vetricular mass in the Framingham Heart Study. / Levy D., Garrison R.J., Savage D.D., Kannel W.B., Castelli W.P. // N Engl J Med. – 1990. –Vol. 322(22). – P.1561-1566. 47. Bikkina M. Left ventricular mass and risk of stroke in an eldery cohort./ Bikkina M., Levy D., Evans J.C., Larson M.G., Benjamin E.J., Wolf P.A., Castelli W.P. // The Framingham Heart Study. JAMA. – 1994. –Vol.272(1). – P.33-36. 48. Novo S. Increased prevalence of cardiac arrhythmias and transient episodes of myocardial ishemia in hypertensives with left ventricular hypertrophy but without clinical history of coronary heart disease. / Novo S., Barbagallo M., Abrignani M.G., Nardi E., Di Maria G.U., Longo B., Mistretta A., Strano A. // Am J Hypertens. – 1997. –Vol.10 (8). – P.843-851. 49. Haider A.W. Increased left ventricular mass and hypertrophy are associated with increased risk for sudden death. / Haider A.W., Larson M.G., Benjamin E.J., Levy D. // J Am Coll Cardiol. – 1998. – Vol.32(5) – P.1454-1459 50. Rudominer R.L. Independent association of rheumatoid arthritis with increased left ventricular mass but not with reduced ejection fraction. / Rudominer R.L., Roman M.J., Devereux R.B., Paget S.A., Schwartz J.E., Lockshin M.D., Crow M.K., Sammaritano L., Levine D.M., Salmon J.E. // Arthritis Rheum. – 2009. – Vol.60(1). – P.22-29. 51. Vizzardi E. Aortic stiffness and left ventricular hypertrophy in rheumatoid arthritis: comment on the article by Rudominer et al.. / Vizzardi E., Cavazzana I., 96 Ceribelli A., Tincani A., Dei Cas L., Franceschini F. // Arthritis Rheum. – 2009. –Vol. 60(9). – P.2852-2853. 52. Giles J.T. Left ventricular structure and function in patients with rheumatoid arthritis, as assessed by cardiac magnetic resonance imaging. / Giles J.T., Malayeri A.A., Fernandes V., Post W., Blumenthal R.S., Bluemke D., Vogel-Claussen J., Szklo M., Petri M., Gelber A.C., Brumback L., Lima J., Bathon J.M. // Arthritis Rheum – 2010. –Vol.62(4). – P.940-951. 53. Guilleminault C. Obstructive sleep apnea: electromyographic and fiberoptic studies / Guilleminault C., Hill M.W., Simmons F.B., Dement W.C.. // Exp Neurol. – 1978. –Vol.62(1). – P.48-67. 54. Phillips C.L. Hypertension and obstructive sleep apnea. / Phillips C.L., O'Driscoll D.M.// Nat Sci Sleep. – 2013. –Vol.5. – P. 43-52. 55. Gonçalves S.C. Obstructive sleep apnea and resistant hypertension: a casecontrol study. / Gonçalves S.C., Martinez D., Gus M., de Abreu-Silva E.O., Bertoluci C., Dutra I., Branchi T., Moreira L.B., Fuchs S.C., de Oliveira A.C., Fuchs F.D. // Chest. – 2007. – Vol.132(6). – P.1858-1862. 56. Schulz R. Andreas S., working group Kreislauf und Schlaf of the German Sleep Society (DGSM). Sleep apnoea in heart failure. / Schulz R., Blau A., Börgel J., Duchna H.W., Fietze I., Koper I., Prenzel R., Schädlich S., Schmitt J., Tasci S. // Eur Respir J. – 2007. – Vol.29(6). – P.1201-1205. 57. Durgan D.J. Cerebrovascular consequences of obstructive sleep apnea. /Durgan D.J., Bryan R.M.Jr.// J Am Heart Assoc. – 2012. – Aug 24. 58. Shimizu M. Obstructive sleep apnea in RA patients and effect of CPAP on RA activity. / Shimizu M., Tachibana N., Hagasaka Y., Goto M. // Arthritis Rheum. – 2003. – Vol.48. – P.114. 97 59. Holman A.J. Prevalence of obstructive sleep apnea (OSA) in men with inflammatory arthritis. / Holman A.J., De Paso W.J. // Arthritis Rheum – 2004. –Vol.50. – P.385. 60. Franklin K.A. Sleep apnoea and nocturnal angina. / Franklin K.A., Nilsson J.B., Sahlin C., Näslund U. // Lancet. – 1995. – Vol.345(8957). – P.1085-1087. 61. Holman A.J. Considering cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis from different perspective:a role for autonomic dysregulation and obstructive sleep apnea. / Holman A.J. // J Rheumatol. – 2007. – Vol.34(4). – P. 671-673. 62. Sleep Apnea and Cardiovascular Disease EXPERT CONSENSUS DOCUMENT. // J Am Coll Cardiol. – 2008. – Vol.52. – P.686-717. 63. Ерошина В.А. Диагностика и лечение храпа и обструктивного апноэ сна/ Ерошина В.А., Бузунов Р.В. - М.: У-Фактория, 2003. — 48 с. 64. Caples S.M. Influence of cardiac function and failure on sleep-disordered breathing: evidence for a causative role / Caples S.M., Wolk R., Somers V.K. // J Appl Physiol. – 2005. – Vol.99(6). – P.2433-2439. 65. Gottlieb D.J. Prospective study of obstructive sleep apnea and incident coronary heart disease and heart failure: the sleep heart health study. / Gottlieb D.J., Yenokyan G., Newman A.B., O'Connor G.T., Punjabi N.M., Quan S.F., Redline S., Resnick H.E., Tong E.K., Diener-West M., Shahar E. // Circulation. – 2010. – Vol.122(4). – P. 352-360. 66. Gozal D. Cardiovascular morbidity in obstructive sleep apnea: oxidative stress, inflammation, and much more. / Gozal D., Kheirandish-Gozal L. // Am J Respir Crit Care Med. – 2008. – Vol.177(4). – P.369-375. 98 67. Chan K.H. Obstructive sleep aonea:novel trigger and potential therapeutic target for cardiac arrhythmias. / Chan K.H., Wilcox I. // Expert Rev Cardiovasc Ther. – 2010. – Vol.8(7). – P.981-994. 68. Shamsuzzaman A.S. Obstructive sleep apnea: implications for cardiac and vascular disease. / Shamsuzzaman A.S., Gersh B.J., Somers V.K. // JAMA. – 2003. – Vol.290(14). – P.1906-1914. 69. Parish J.M. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease. / Parish J.M., Somers V.K. // Mayo Clin Proc. – 2004. – Vol.79. – P. 1036-1046. 70. Henskens L.H. Subjective sleep disturbance increases the nocturnal blood pressure level and attenuates the correlation with target-organ damage. / Henskens L.H., van Boxtel M.P., Kroon A.A., van Oostenbrugge R.J., Lodder J., de Leeuw P.W. // J Hypertens. – 2011. – Vol.29(2). – P.242-250. 71. Cutler M.J. Sleep apnea: from the nose to the heart. / Cutler M.J., Hamdan A.L., Hamdan M.H., Ramaswamy K., Smith M.L. // J Am Board Fam Pract. – 2002. – Vol.15(2). – P.128-141. 72. Pelttari L.H Little effect of ordinary antihypertensive therapy on nocturnal high blood pressure in patients with sleep disordered breathing. / Pelttari L.H., Pelttari L.H., Hietanen E.K., Salo T.T., Kataja M.J., Kantola I.M. // Am J Hypertens. – 1998. – Vol.11. – P. 272-279. 73. Cuspidi C. Nocturnal nondipping and left ventricular hypertrophy in hypertension: an updated review. / Cuspidi C., Giudici V., Negri F., Sala C. // Expert Rev CardiovascTher. – 2010. – Vol.8(6). – P.781-792. 74. Lavie P. Sleep apnea syndrome: a possible contributing factor to resistant. / Lavie P., Hoffstein V. // Sleep. 2001. – Vol. 24(6) . – P.721-725. 99 75. Gami A.S. Day-night pattern of sudden death in obstructive sleep apnea. / Gami A.S., Howard D.E., Olson E.J., Somers V.K.. // N Engl J Med. – 2005. – Vol.352(12). – P.1206-1214. 76. Coumel P. Cardiac arrhythmias and the autonomic nervous system. / Coumel P. J // Cardiovasc Electrophysiol. – 1993. – Vol.4(3). – P.338-355. 77. Hanly P. ST-segment depression during sleep in obstructive sleep apnea. / Hanly P., Sasson Z., Zuberi N., Lunn K. // Am J Cardiol. – 1993. – Vol. 71(15). – P.1341-1345. 78. Hirschfield G.M. C-reactive protein and cardiovascular disease: new insights from an old molecule. / Hirschfield G.M., Pepys M.B. // QJM. – 2003. – Vol.96(11). – P.793-807. 79. Biasucci L.M. Clinical use of C-reactive protein for the prognostic stratification of patients with ischemic heart disease. / Biasucci L.M., Liuzzo G., Colizzi C., Rizzello V. // Ital Heart J. – 2001. – Vol.2(3). – P.164-171. 80. Kasasbeh E. Inflammatory aspects of sleep apnea and their cardiovascular consequences./ Kasasbeh E., Chi D.S., Krishnaswamy G. // South Med J. – 2006. –Vol.99(1). – P.58-67. 81. Minoguchi K. Increased carotid intima-media thickness and serum inflammatory markers in obstructive sleep apnea. / Minoguchi K., Yokoe T., Tazaki T., Minoguchi H., Tanaka A., Oda N., Okada S., Ohta S., Naito H., Adachi M. // Am J Respir Crit Care Med. – 2005. –Vol.172(5). – P.625-630. 82. Suzuki T. Obstructive sleep apnea and carotid-artery intima-media thickness. / Suzuki T., Nakano H., Maekawa J., Okamoto Y., Ohnishi Y., Yamauchi M., Kimura H. // Sleep. – 2004. – Vol.27(1). – P.129-133. 100 83. Drager L.F. Early signs of atherosclerosis in obstructive sleep apnea./ Drager L.F., Bortolotto L.A., Lorenzi M.C., Figueiredo A.C., Krieger E.M., Lorenzi-Filho G. // Am J Respir Crit Care Med. – 2005. – Vol.172(5). – P. 518-519. 84. Turmel J. Relationship between atherosclerosis and the sleep apnea syndrome: An intravascular ultrasound study. / Turmel J., Sériès F., Boulet L.P., Poirier P., Tardif J.C., Rodés-Cabeau J., Larose E., Bertrand O.F. // Int J Cardiol. – 2009. – Vol.132(2). – P. 203-209. 85. Marin J.M. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. / Marin J.M., Carrizo S.J., Vicente E., Agusti A.G. // Lancet. – 2005. – Vol.365(9464). –P.1046-1053. 86. Wang H. Influence of obstructive sleep apnea on mortality in patients with heart failure. / Wang H., Parker J.D., Newton G.E., Floras J.S., Mak S., Chiu K.L., Ruttanaumpawan P., Tomlinson G., Bradley T.D. // J Am Coll Cardiol. -2007. – Vol.49(15). – P.1625-1631. 87. Young T. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. / Young T., Peppard P.E., Gottlieb D.J. // Am J Respir Crit Care Med. – 2002. – Vol.165(9). – P.1217-1239. 88. Bounhoure J.P. Sleep apnea syndromes and cardiovascular disease. / Bounhoure J.P., Galinier M., Didier A., Leophonte P. // Bull Acad Natl Med. – 2005. – Vol.189(3). – P.445-459. 89. Kapur V.K. Sleep Heart Health Research Group.The relationship between chronically disrupted sleep and healthcare use. / Kapur V.K., Redline S., Nieto F.J., Young T.B., Newman A.B., Henderson J.A. // Sleep. – 2002. – P.289-296. – Vol.25(3). 101 90. Young T. Estimation of the clinically diagnosed proportion of sleep apnea syndrome in middle-aged men and women / Young T., Evans L., Finn L., Palta M..// Sleep. – 1997. – Vol.20(9). – P.705-706. 91. Jean-Louis G. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease: role of the metabolic syndrome and its components. /Jean-Louis G., Zizi F., Clark L.T., Brown C.D., McFarlane S.I.// J Clin Sleep Med. – 2008. – Vol.4(3). – P.261-272. 92. Parish J.M. Relationship of metabolic syndrome and obstructive sleep apnea. / Parish J.M., Adam T., Facchiano L. // J Clin Sleep Med. – 2007. – Vol.3(5). – P.467-472. 93. Kushida C.A. A predictive morphometric model for the obstructive sleep apnea syndrome. / Kushida C.A., Efron B., Guilleminault C. // Ann Intern Med. – 1997. – Vol.127(8 Pt 1). – P.581-587. 94. Coughlin S.R Obstructive sleep apnoea is independently associated with an increased prevalence of metabolic syndrome. / Coughlin S.R., Mawdsley L., Mugarza J.A., Calverley P.M., Wilding J.P. // Eur Heart J. – 2004. – Vol.25(9). – P.735-741. 95. Peppard P.E. Longitudinal study of moderate weight change and sleepdisordered breathing / Peppard P.E., Young T., Palta M., Dempsey J., Skatrud J. // JAMA. - 2000. – Vol.284(23). – P.3015-3021. 96. Pincus T. Prediction of long-term mortality in patients with rheumatoid arthritis according to simple questionnaire and joint count measures. / Pincus T., Brooks R.H., Callahan L.F. // Ann Intern Med. – 1994. – Vol.1. – P.26-34. 97. Wolfe F. The mortality of rheumatoid arthritis. / Wolfe F., Mitchell D.M., Sibley J.T., Fries J.F., Bloch D.A., Williams C.A., Spitz P.W., Haga M., Kleinheksel S.M., Cathey M.A. // Arthritis Rheum. – 1994. – Vol.37(4). –P.481-494. 102 Mutru O. Cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis. / Mutru 98. O., Laakso M., Isomäki H., Koota K. // Cardiology. – 1989. –Vol.76(1). –P.71-77. 99. Myllykangas-Luosujrvi R. Mortality in rheumatoid arthritis. / MyllykangasLuosujrvi R., Aho K., Isomaki H. // Semin. Arthritis Rheum. – 1995. – Vol. 25(3). –P.193-202. 100. Gerli R. Cardiovascular involvement in rheumatoid arthritis. / Gerli R., Goodson N.J. // Lupus. – 2005. – Vol.14(9). – P.679-682. 101. Bergstrom U. G. Cardiovascular morbidity and mortality remain similar in two cohorts of patients with long-standing rheumatoid arthritis seen in 1978 and 1995 in Malmo, Sweden. / Bergstrom U. G., Jacobsson L.T.H.,Turesson C. // Rheumatology. – 2009. – Vol.48. – P.1600-1605. 102. Young A. Mortality in rheumatoid arthritis. Increased in the early course of disease, in ischemic heart disease and pulmonary fibrosis. /Young A., Koduri G., Batley M., Kulinskaya E., Gough A., Norton S., Dixey J. // Rheumatology (Oxford). – 2007. – Vol.46(2). – P.350-357. 103. Maradit-Kremers H. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis. A population-based cohort study. / Maradit-Kremers H., Crowson C.S., Nicola P.J. et.al. // Arthritis Rheum. – 2005. – Vol.52(2). – P.402-411. 104. Li H.B. Risk factor assessment of cardiovascular diseases in patients with rheumatoid arthritis. / Li H.B., Bai L., Wu Q.J., Zhang X., Zhang F.C.// Zhonghua Yi Xue Za Zhi. – 2006. – Vol.86(25). – P.1769-1773. 105. Arden N.K. The increased risk of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis is greatest in young women and is not due to traditional risk 103 factors. / Arden N.K., C.J. Edwards, D.J. Fisher, T. Van Staa, C. Cooper. // Rheumatology. – 2006. – Vol.45. -Suppl 1:i1. 106. Nicola P.J. The risk of congestive heart failure in rheumatoid arthritis: a population-based study over 46 years. / Nicola P.J., Maradit-Kremers H., Roger V.L. et.al. // Arthritis Rheum. – 2005. – Vol.52(2). – P.412-420. 107. Crowson C.S. How much of the increased incidence of heart failure in rheumatoid arthritis is attributable to traditional cardiovascular risk factors and ischemic heart disease? / Crowson C.S., Nicola P.J., Kremers H.M., O'Fallon W.M., Therneau T.M., Jacobsen S.J., Roger V.L., Ballman K.V., Gabriel S.E.// Arthritis Rheum. – 2005. – Vol.52(10). – P.3039-3044. 108. Wolfe F. Increase in cardiovascular disease prevalence in rheumatoid arthritis. / Wolfe F., Freundlich B., Straus W.L. // J Rheumatol. – 2003. – Vol.30(1). – P.36-40. 109. Hersi A.S. Obstructive sleep apnea and cardiac arrhythmias. / Hersi A.S.// Ann Thorac Med. - 2010. – Vol.5(1). – P.10-17. 110. Peters M.J. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other form of inflammatory arthritis. / Peters M.J., Symmons P.M., McCarey D. et.al. // Ann Rheum Dis. – 2010. – Vol.69(2). – P.325-321. 111. John H. Cardiovascular co-morbidity in early rheumatoid arthritis. /John H., Kitas G., Toms T., Goodson N. // Best Pract Res Clin Rheumatol. – 2009. – Vol.23(1). – P.71-82. 112. Davis J.M. The presentation and outcome of heart failure in patients with rheumatoid arthritis differs from that in the general population. /Davis J.M., Roger V.L., Crowson C.S., Kremers H.M., Therneau T.M., Gabriel S.E. // Arthritis Rheum. – 2008. – Vol.289(2). – P.194-202. 104 113. Goodson N.J. Cardiovascular admissions and mortality in an inception cohort of patients with rheumatoid arthritis with onset in the 1980s and 1990s. /Goodson N.J., Marks J., Lunt M., Symmons D.// Ann Rheum Dis. – 2005. – Vol.64(11). – P.1595-1601. 114. Schäfer H. Sleep-related myocardial ischemia and sleep structure in patients with obstructive sleep apnea and coronary heart disease. /Schäfer H., Koehler U., Ploch T., Peter J.H.//Chest. – 1997. – Vol.111(2). – P.387-393. 115. Young T. The gender bias in sleep apnea diagnosis. Are women missed because they have different symptoms? /Young T., Hutton R., Finn L., Badr S., Palta M.//Arch Intern Med. – 1996. – Vol.156(21). – P.2445-2451. 116. Conroy R.M. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe:the SCORE project. /Conroy R.M., Pyorala K., Fitzgerald A.P. et.al. //Eur Heart J. – 2003. – Vol.24(11). – P.987-1003. 117. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice:full text. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. – 2007. – Vol.14(2). – P.1-13. 118. Crowson C.S.Towards improving cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis: the need for accurate risk assessment. /Crowson C.S., Gabriel S.E.// Ann Rheum Dis. – 2011. – Vol.70(5). – P.719-721. 119. Crowson C.S. Usefulness of risk scores to estimate the risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis. /Crowson C.S., Matteson E.L., Roger V.L., Therneau T.M., Gabriel S.E. // Am J Cardiol. – 2012. – Vol.110(3). – P.420-424. 105 120. Мясоедова Е.Е. Кардиоваскулярный риск у больных ревматоидным артритом. /Мясоедова Е.Е., Шостак Н.А.// Вести Ивановской медицинской академии. – 2011. –Т.16. – №4. – C.52-57. 121. Solomon D.H. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. /Solomon D.H.// Circulation. – 2003. – Vol.107(9). – P.1303-1307. 122. Silman A.J. Cigarette smoking increases the risk of rheumatoid arthritis. Result from a nationwide study of disease-disordant twins./ Silman A.J., Newman J., MacGregor A.J. // Arthritis Rheum. – 1996. – Vol. 39(5). – P.723-725. 123. Escalante A. Paradoxical effect of body mass index on survival in rheumatoid arthritis: role of comorbidity and systemic inflammation. /Escalante A., Hass R.W., del Rincon I.// Arch Intern Maed. – 2005. – Vol.165(14). – P.1624-1629. 124. Park Y.B. Lipid profiles in untreated patients with rheumatoid arthritis. /Park Y.B., Lee S.K., Lee W.K// J Rheumatol. – 1999. – Vol.26 (38). – P.1701-1704. 125. Innala L. Cardiovascular events in early RA are a result of inflammatory burden and traditional risk factors: a five year prospective study. /Innala L., Möller B., Ljung L. et.al.// Arthritis Res Ther. – 2011. – Vol.13(4). – P.131. 126. Danesh J. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease: meta-analyses of prospective studies. /Danesh J., Collins R., Appleby P., Peto R.// JAMA. –1998. –Vol.279(18). – P.1477-1482. 127. Kyzer S. Obstructive sleep apnea in the obese. /Kyzer S., Charuzi I.// World J Surg. – 1998. – Vol.22(9). – P.998-1001. 128. Biasucci L.M. Elevated levels of C-reactive protein at discharge in patients with unstable angina predict recurrent instability. /Biasucci L.M., Liuzzo G., Grillo R.L., Caligiuri G., Rebuzzi A.G., Buffon A., Summaria F., Ginnetti F., Fadda G., Maseri A. // Circulation. – 1999. – Vol.99(7). – P.855-860. 106 129. Marcinkowski M. Inflammatory markers 10 weeks after myocardial infarction predict future cardiovascular events. /Marcinkowski M., Czarnecka D., Jastrzebski M., Fedak D., Kawecka-Jaszcz K.// Cardiol J. – 2007. – Vol.14(1). – P.50-58. 130. Erikssen G. Erythrocyte sedimentation rate: a possible marker of atherosclerosis and a strong predictor of coronary heart disease mortality. /Erikssen G., Liestøl K., Bjørnholt J.V., Stormorken H., Thaulow E., Erikssen J.// Eur Heart J. – 2000. – Vol.21(19). – P.1614-1620. 131. Goodson N.J. Coronary artery disease and rheumatoid arthritis. /Goodson N.J.// Curr Opin Rheumatol. – 2002. – Vol.14(2). – P.115-120 132. Banerjee S. Cardiovascular outcomes in male veterans with rheumatoid arthritis. /Banerjee S., Compton A.P., Hooker R.S., Cipher D.J., Reimold A., Brilakis E.S., Banerjee P., Kazi S.// Am J Cardiol. – 2008. – Vol.101(8). – P.1201-1205. 133. Gabriel S.E. Survival in rheumatoid arthritis:a population-based analysis of trends over 40 years./ Gabriel S.E., Crowson C.S., Kremers H.M. et.al// Arthritis Rheum. – 2003. – Vol.48(1). – P.54-58. 134. Heliovaara M. Rheumatoid factor, chronic arthritis and mortality. /Heliovaara M., Aho K., Knekt P., Aromaa A., Maatela J., Reunanen A.// Ann Rheum Dis. – 1995. – Vol.54(10). – P.811-814. 135. Wallberg-Jonsson S. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with seropositive rheumatoid arthritis in Northern Sweden. /Wallberg-Jonsson S., Ohman M., Dahlqvist S.// J Rheumatol. – 1997. – Vol.24(3). – P.445-451. 136. Naz S.M. The influence of age at symptom onset and length of followup on mortality in patients with recent-onset inflammatory polyarthritis. /Naz S.M., 107 Farragher T.M., Bunn D.K., Symmons D.P., Bruce I.N.// Arthritis Rheum. – 2008. – Vol.58(4). – P.985-989. 137. Gonzalez-Gay M.A. High-grade C-reactive protein elevation correlates with accelerated atherogenesis in patients with rheumatoid arthritis. /Gonzalez-Gay M.A., Gonzalez-Juanatey C., Piñeiro A., Garcia-Porrua C., Testa A., Llorca J.// J Rheumatol. – 2005. – Vol.32(7). – P.1219-1223. 138. Book C. Prediction of mortality in rheumatoid arthritis based on disease activity markers. /Book C., Saxne T., Jacobsson L.T.// J Rheumatol. – 2005. – Vol.32(3). – P.430-434. 139. Jacobsson L.T. Joint swelling as a predictor of death from cardiovascular disease in a population study of Pima Indians. /Jacobsson L.T., Turesson C., Hanson R.L., Pillemer S, Sievers M.L., Pettitt D.J., Bennett P.H., Knowler W.C.// Arthritis Rheum. – 2001. – Vol.44(5). – P.1170-1176. 140. Mitchell D.M. Survival, prognosis, and causes of death in rheumatoid arthritis. /Mitchell D.M., Spitz P.W., Young D.Y., Bloch D.A., McShane D.J., Fries J.F. // Arthritis Rheum. – 1986. – Vol.29(6). – P.706-714. 141. Erhardt C.C. Factors predicting a poor life prognosis in rheumatoid arthritis: an eight year prospective study./ Erhardt C.C., Mumford P.A., Venables P.J., Maini R.N.// Ann Rheum Dis. – 1989. – Vol.48(1). – P.7-13. 142. Turesson C. Extra-articular rheumatoid arthritis: prevalence and mortality. /Turesson C., Jacobsson L., Bergström U.// Rheumatology (Oxford). – 1999. – Vol.38(7). – P.668-674. 143. Turesson C. Increased incidence of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from a community based study. /Turesson C., Jarenros A., Jacobsson L.// Ann Rheum Dis. – 2004. – Vol. 63(8). – P.952-995. 108 144. Turesson C. Severe extra-articular disease manifestations are associated with an increased risk of first ever cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. /Turesson C., McClelland R.L., Christianson T.J., Matteson E.L.// Ann Rheum Dis. – 2007. – Vol.66(1). – P.70-75. 145. Pincus T. Patient questionnaires and formal education level as prospective predictors of mortality over 10 years in 97% of 1416 patients with rheumatoid arthritis from 15 United States private practices./Pincus T., Keysor J., Sokka T., Krishnan E., Callahan L.F.// J Rheumatol. – 2004. – Vol.31(2). – P.229-234. 146. Nadareishvili Z. Cardiovascular, rheumatologic, and pharmacologic predictors of stroke in patients with rheumatoid arthritis: a nested, case-control study. /Nadareishvili Z., Michaud K., Hallenbeck J.M., Wolfe F.// Arthritis Rheum. – 2008. – Vol.59(8). – P.1090-1096. 147. Nurmohamed M.T. The increased cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: When does it start? /Nurmohamed M.T.// Arthritis Res Ther. – 2010. – Vol.12(5). –P.140. 148. Ku I.A. Rheumatoid arthritis – a model of systemic inflammation driving atherosclerosis./ Ku I.A., Imboden J.B., Hsue P.Y., Ganz P. // Circ J. – 2009. – Vol. 73. – P. 977-985. 149. Gamble G. B-mode ultrasound images of the carotid artery wall: correlation of ultrasound with histological measurements. /Gamble G., Beaumont B., Smith H., Zorn J., Sanders G., Merrilees M., MacMahon S., Sharpe N. // Atherosclerosis. – 1993. – Vol.102(2). – P.163-173. 150. Bots M.L. Intima media thickness as a surrogate marker for generalized atherosclerosis. /Bots M.L., Grobbee D.E.// Cardiovasc Drugs Ther. – 2002. – Vol.16(4). – P.341-351. 109 151. Stein J.H. American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: a consensus statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force. Endorsed by the Society for Vascular Medicine. /Stein J.H., Korcarz C.E., Hurst R.T., Lonn E., Kendall C.B., Mohler E.R., Najjar S.S., Rembold C.M., Post W.S.// J Am Soc Echocardiogr. – 2008. – Vol.21(2). – P.93-111. 152. Coskun U. Relationship between carotid intima-media thickness and coronary angiographic findings:a prospective study. /Coskun U., Yildiz A., Esen O.B., Baskurt M., Cakar M.A., Kilickesmez K.O., Orhan L.A., Yildis S.// Cardiovasc Ultrasound. – 2009. – Vol. 31. – P.7-59. 153. Belcaro G. Carotid and femoral ultrasound morphology screening and cardiovascular events in low risk subjects: a 10-year follow-up study (the CAFES-CAVE study(1)). /Belcaro G., Nicolaides A.N., Ramaswami G., Cesarone M.R., De Sanctis M., Incandela L., Ferrari P., Geroulakos G., Barsotti A., Griffin M., Dhanjil S., Sabetai M., Bucci M., Martines G.// Atherosclerosis. – 2001. – Vol.156(2). – P.379-387. 154. Wang T.J. Association of C-reactive protein with carotid atherosclerosis in men and women: the Framingham Heart Study. /Wang T.J., Nam B.H., Wilson P.W., Wolf P.A., Levy D., Polak J.F., D'Agostino R.B., O'Donnell C.J.// Arterioscler Thromb Vasc Biol. – 2002. – Vol.22(10). – P.1662-1667. 155. Xu M. Increased C-reactive protein associates with elevated carotid intimamedia thickness in Chinese adults with normal low density lipoprotein cholesterol levels. /Xu M., Bi Y., Chen Y., Xu Y., Li M., Wang T., Wang W., Ning G.// Atheroscler Thromb. – 2013. – Vol.20(6). – P.575-584. 156. Mahajan V. Assessment of atherosclerosis by carotid intimomedial thickness in patients with rheumatoid arthritis. / Mahajan V., Handa R,. Kumar U., Sharma 110 S., Gulati G., Pandey R.M., Lakshmy R. // J Assoc Physicians India. – 2008. – Vol.56. –P.587-590. 157. Targońska-Stepniak B. The relationship between carotid intima-media thickness and the activity of rheumatoid arthritis. /Targońska-Stepniak B., Drelich-Zbroja A., Majdan M.// J Clin Rheumatol. – 2011. –Vol.17(5). – P.249255. 158. Galarza-Delgado D.A. Carotid atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis and rheumatoid nodules. /Galarza-Delgado D.A., Esquivel-Valerio J.A., Garza-Elizondo M.A., Góngora-Rivera F., Muñoz-De Hoyos J.L., Serna-Peña G.// Reumatol Clin. – 2013. – Vol.9(3). – P.136-141. 159. del Rincón I. Effect of glucocorticoids on the arteries in rheumatoid arthritis. /del Rincón I., O'Leary D.H., Haas R.W., Escalante A.// Arthritis Rheum. – 2004. – Vol.50(12). – P.3813-3822. 160. Kumeda Y. Increased thickness of the arterial intima-media detected by ultrasonography in patients with rheumatoid arthritis. /Kumeda Y., Inaba M., Goto H., Nagata M., Henmi Y., Furumitsu Y., Ishimura E., Inui K., Yutani Y., Miki T., Shoji T., Nishizawa Y. // Arthritis Rheum. – 2002. – Vol.46(6). – P.1489-1497. 161. del Rincón I. Relative contribution of cardiovascular risk factors and rheumatoid arthritis clinical manifestations to atherosclerosis. /del Rincón I., Freeman G.L., Haas R.W., O'Leary D.H., Escalante A.// Arthritis Rheum. – 2005. – Vol.52(11). – P.3413-3423. 162. del Porto F. Response to anti-tumour necrosis factor alpha blockade is associated with reduction of carotid intima-media thickness in patients with active rheumatoid arthritis. /del Porto F., Laganà B., Lai S., Nofroni I., Tinti F., Vitale M., Podestà E., Mitterhofer A.P., D'Amelio R. // Rheumatology (Oxford). – 2007. – Vol.46(7). – P.1111-1115. 111 163. Ristić G.G. Rheumatoid arthritis is an independent risk factor for increased carotid intima-media thickness: impact of anti-inflammatory treatment. /Ristić G.G., Lepić T., Glisić B., Stanisavljević D., Vojvodić D., Petronijević M., Stefanović D.// Rheumatology (Oxford). – 2010. – Vol.49(6). – P.1076-1081. 164. Georgiadis A.N. Early treatment reduces the cardiovascular risk factors in newly diagnosed rheumatoid arthritis patients. /Georgiadis A.N., Voulgari P.V., Argyropoulou M.I., Alamanos Y., Elisaf M., Tselepis A.D., Drosos A.A.// Semin Arthritis Rheum. – 2008. – Vol.38(1). – P.13-19. 165. Koren M.J. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension. /Koren M.J., Devereux R.B., Casale P.N., Savage D.D., Laragh J.H.// Ann Intern Med. – 1991. – Vol.114(5). – P.345-352. 166. Verma A., Meris A. Prognostic implications of left ventricular mass and geometry following myocardial infarction: the VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) Echocardiographic Study. /Verma A., Meris A., Skali H., Ghali J.K., Arnold J.M., Bourgoun M., Velazquez E.J., McMurray J.J., Kober L., Pfeffer M.A., Califf R.M., Solomon S.D.// JACC Cardiovasc Imaging. – 2008. – Vol.1(5).-P.582-591 167. Pierdomenico S.D. Cardiovascular risk in subjects with left ventricular concentric remodeling at baseline examination: a meta-analysis. /Pierdomenico S.D., Di Nicola M., Pierdomenico A.M., Lapenna D., Cuccurullo F. // J Hum Hypertens. – 2011. – Vol.25(10). – P.585-591 168. di Franco M. Diastolic function abnormalities in rheumatoid arthritis. Evaluation By echo Doppler transmitral flow and pulmonary venous flow: relation with duration of disease. /di Franco M., Paradiso M., Mammarella A., Paoletti V., Labbadia G., Coppotelli L., Taccari E., Musca A.// Ann Rheum Dis. – 2000. – Vol.59(3). – P.227-229. 112 169. Abdul Muizz A.M. A cross-sectional study of diastolic dysfunction in rheumatoid arthritis and its association with disease activity. /Abdul Muizz A.M., Mohd Shahrir M.S., Sazliyana S., Oteh M., Shamsul A.S., Hussein H.// Int J Rheum Dis. -2011.- Vol.14(1).-P.18-30. 170. Arslan S. Diastolic function abnormalities in active rheumatoid arthritis evaluation by conventional Doppler and tissue Doppler: relation with duration of disease. /Arslan S., Bozkurt E., Sari R.A., Erol M.K.// Clin Rheumatol. – 2006. – Vol.25(3). – P.294-299. 171. Yazici D. Echocardiographic evaluation of cardiac diastolic function in patients with rheumatoid arthritis: 5 years of follow-up. /Yazici D., Tokay S., Aydin S., Toprak A., Inanc N., Khan S.R., Fak A.S., Direskeneli H.// Clin Rheumatol. – 2008. – Vol.27(5). – P.647-650. 172. Alpaslan M. Doppler echocardiographic evaluation of ventricular function in patients with rheumatoid arthritis. /Alpaslan M., Onrat E., Evcik D.// Clin Rheumatol. – 2003. – Vol.22(2). – P.84-88. 173. Wislowska M. Diastolic heart function in RA patients. /Wislowska M., Jaszczyk B., Kochmański M., Sypuła S., Sztechman M. // Rheumatol Int. – 2008. – Vol.28(6). – P.513-519. 174. Sil A. Assessment of predictive ability of Epworth scoring in screening of patients with sleep apnoea. /Sil A., Barr G.J.// Laryngol Otol. – 2012. – Vol.126(4). – P.372-379. 175. Myasoedova E. Rheumatoid arthritis is associated with left ventricular concentric remodeling: Results of a population-based cross-sectional study. /Myasoedova E., Davis J.M., Crowson C.S., Roger V.L., Karon B.L., Borgeson D.D., Therneau T.M., Matteson E.L., Rodeheffer R.J., Gabriel S.E.// Arthritis Rheum. – 2013. – Apr 1. 113 176. Mirjafari H. Seropositivity is associated with insulin resistance in patients with early inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk Arthritis Register (NOAR): an observational study. / Mirjafari H., Farragher T.M., Verstappen S.M., Yates A., Bunn D., Marshall T., Lunt M., Symmons D.P., Bruce I.N. // Arthritis Res Ther. – 2011. – Vol.13(5). – P.159. 177. Smith S.S. Confirmatory factor analysis of the Epworth Sleepiness Scale (ESS) in patients with obstructive sleep apnoea. /Smith S.S., Oei T.P., Douglas J.A., Brown I., Jorgensen G., Andrews J.// Sleep Med. – 2008. – Vol.9(7). – P. 739-744. 178. Reading S.R. Do rheumatoid arthritis patients have a higher risk for sleep apnea? /Reading S.R., Crowson C.S., Rodeheffer R.J., Fitz-Gibbon P.D., Maradit-Kremers H., Gabriel S.E.// J Rheumatol. – 2009. – Vol. 36 (9). – P.1869-1872. 179. Taylor-Gjevre R.M. Components of Sleep Quality and Sleep Fragmentation in Rheumatoid Arthritis and Osteoarthritis. /Taylor-Gjevre R.M., Gjevre J.A., Nair B, Skomro R., Lim H.J.// Musculoskeletal Care. – 2011. – Vol.9(3). –P.152-155. 180. Gjevre J.A. Do sleepy rheumatoid arthritis patients have a sleep disorder? /Gjevre J.A., Taylor-Gjevre R.M., Nair B.V., Lim H.J.// Musculoskeletal Care. – 2012. - Vol.10(4). – P.187-195. 181. Ahbab S. Neck circumference. metabolic syndrome and obstructive sleep apnea syndrome; evaluation of possible linkage. /Ahbab S, Ataoğlu HE, Tuna M, Karasulu L, Cetin F, Temiz LU, Yenigün M.// Med Sci Monit. – 2013. - Vol.13(19). – P.111-117. 182. Bruce B. Health Assessment Questionnaire (HAQ) / Bruce B, Fries JF // Clin Exp Rheumatol. – 2005. – Vol.23(5 Suppl 39) – P.14-18. 114 183. Patil S.P. What every clinician should know about polysomnography./ Patil S.P. // Respir Care. – 2010. – Vol.55(9). –P.1179-1195. 184. Punjabi N.M. The epidemiology of adult obstructive sleep apnea. / Punjabi N.M. // Proc Am Thorac Soc. – 2008. – Vol. 15. –P.136-143 185. Ng S.S. Validation of a portable recording device (ApneaLink) for identifying patients with suspected obstructive sleep apnoea syndrome. /Ng S.S., Chan T.O., To K.W., Ngai J., Tung A., Ko F.W., Hui D.S.// Intern Med J. – 2009. – Vol.39(11). – P.757-762. 186. Lang R.M. American Society of Echocardiography's Nomenclature and Standards Committee; Task Force on Chamber Quantification; American College of Cardiology Echocardiography Committee; American Heart Association; European Association of Echocardiography, European Society of Cardiology. Recommendations for chamber quantification. /Lang R.M., Bierig M., Devereux R.B., Flachskampf F.A., Foster E., Pellikka P.A., Picard M.H., Roman M.J., Seward J., Shanewise J., Solomon S., Spencer K.T., St John Sutton M., Stewart W.// Eur J Echocardiogr. – 2006. – Vol.7(2). – P.79-108. 187. de Simone G. Effect of growth on variability of left ventricular mass: assessment of allometric signals in adults and children and their capacity to predict cardiovascular risk. / de Simone G., Devereux R.B., Daniels S.R., Koren M.J., Meyer R.A., Laragh J.H.// J Am Coll Cardiol. – 1995. – Vol.25(5). – P.1056-1062. 188. Howard G. Carotid artery intimal-medial thickness distribution in general populations as evaluated by B-mode ultrasound. ARIC Investigators. /Howard G., Sharrett A.R., Heiss G, Evans G.W., Chambless L.E., Riley W.A., Burke G.L.// Stroke. – 1993. – Vol.24(9). – P.1297-1304. 189. Mancia G. Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of 115 Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). /Mancia G., De Backer G., Dominiczak A., Cifkova R. et. al.// Eur Heart J. – 2007. – Vol.28(12). – P.1462-1536. 190. Chen H. Evaluation of a portable recording device (ApneaLink) for case selection of obstructive sleep apnea. /Chen H., Lowe A.A., Bai Y., Hamilton P., Fleetham J.A., Almeida F.R.// Sleep Breath. – 2009. – Vol.13(3). – P.213-219. 191. Myasoedova E. Epidemiology of rheumatoid arthritis: rheumatoid arthritis and mortality. /Myasoedova E., Davis J.M., Crowson C.S., Gabriel S.E. // Current Rheumatology Reports. – 2010. – Vol.12(5). – P.379-385. 192. Ganau A. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. /Ganau A., Devereux R.B., Roman M.J., de Simone G., Pickering T.G., Saba P.S., Vargiu P., Simongini I., Laragh J.H. // J Am Coll Cardiol. – 1992. – Vol.19(7). – P. 1550-1558. 193. Goodson N.J. Traditional cardiovascular risk factors measured prior to the onset of inflammatory polyarthritis. /Goodson N.J., Silman A.J., Pattison D.J., Lunt M., Bunn D., Luben R., Day N., Khaw K.T., Symmons D.P.// Rheumatology (Oxford). – 2004. – Vol. 43(6). – P.731-736. 194. Chung C.P. Increased coronary-artery atherosclerosis in rheumatoid arthritis: relationship to disease duration and cardiovascular risk factors. /Chung C.P., Oeser A., Raggi P., Gebretsadik T., Shintani A.K., Sokka T., Pincus T., Avalos I., Stein C.M. // Arthritis Rheum. – 2005. – Vol.52(10). – P.3045-3053. 195. Dessein P.H. Independent role of conventional cardiovascular risk factors as predictors of C-reactive protein concentrations in rheumatoid arthritis. /Dessein P.H., Norton G.R., Woodiwiss A.J., Joffe B.I., Solomon A.// Rheumatol. – 2007. – Vol.34(4). – P.681-688. 116 196. Brady S.R. The role of traditional cardiovascular risk factors among patients with rheumatoid arthritis. / Brady S.R., de Courten B., Reid C.M., Cicuttini F.M., de Courten M.P., Liew D. // J Rheumatol. – 2009. – Vol.36(1). – P. 34-40. 197. Panoulas V.F. Prevalence and associations of hypertension and its control in patients with rheumatoid arthritis. /Panoulas V.F., Douglas K.M., Milionis H.J., Stavropoulos-Kalinglou A., Nightingale P., Kita M.D., Tselios A.L., Metsios G.S., Elisaf M.S., Kitas G.D.// Rheumatology. – 2007. – Vol.46. –P.1477-1482. 198. Gabriel S.E. Why do people with rheumatoid arthritis still die prematurely? Ann Rheum Dis. – 2008. – Vol.67. – P. 30-34. 199. Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома, второй пересмотр, 2009. 200. Wolk R. Sleep and the metabolic syndrome. / Wolk R., Somers V.K.// Exp Physiol. – 2007. – Vol.92(1). – P.67-78. 201. Calvin A.D. Obstructive sleep apnea, inflammation, and the metabolic syndrome. /Calvin A.D., Albuquerque F.N., Lopez-Jimenez F., Somers V.K.// Metab Syndr Relat Disord. – 2009. – Vol. 7(4). – P.271-278. 202. Corrales A. Carotid ultrasound is useful for the cardiovascular risk stratification of patients with rheumatoid arthritis: results of a population-based study. /Corrales A., González-Juanatey C., Peiró M.E., Blanco R., Llorca J., González-Gay M.A.// Ann Rheum Dis. – 2014. – Vol. 73(4). – P. 722-727. 203. Veselinovic M.V. Carotid artery intima-media thickness and brachial artery flow-mediated vasodilatation in patients with rheumatoid arthritis. /Veselinovic M.V., Zivkovic V.I., Toncev S., Tasic N., Bogdanovic V., Djuric D.M., Jakovljevic V.L.J.// Vasa. – 2012. – Vol.41(5). – P.343-351. 204. Paramsothy P. Association of combinations of lipid parameters with carotid intima-media thickness and coronary artery calcium in the MESA (Multi-Ethnic 117 Study of Atherosclerosis). /Paramsothy P., Knopp R.H., Bertoni A.G., Blumenthal R.S., Wasserman B.A., Tsai M.Y., Rue T., Wong N.D., Heckbert S.R. // J Am Coll Cardiol. – 2010. – Vol.6(13). – P.1034-1041. 205. Skare T.L. Carotid intima-media thickness in spondyloarthritis patients. /Skare T.L., Verceze G.C., Oliveira A.A., Perreto S. // Sao Paulo Med J. – 2013. – Vol. 131(2). – P.100-105. 206. Ребров А.П. Факторы риска сердечно-сосудистой патологии у больных ревматоидным артритом. /Ребров А.П., Никитина Н.М.// Клиническая медицина. – 2008. – №2. – C.56-59. 207. Micha R. Systematic review and meta-analysis of methotrexate use and risk of cardiovascular disease. /Micha R., Imamura F., Wyler von Ballmoos. M, Solomon D.H., Hernán M.A., Ridker P.M., Mozaffarian D.// Am J Cardiol. – 2011. – Vol. 108(9). – P.1362-1370. 208. Everett B.M. Rationale and design of the Cardiovascular Inflammation Reduction Trial: a test of the inflammatory hypothesis of atherothrombosis. /Everett B.M., Pradhan A.D., Solomon D.H., Paynter N., Macfadyen J., Zaharris E., Gupta M., Clearfield M., Libby P., Hasan A.A., Glynn R.J., Ridker P.M.// Am Heart J. – 2013. – Vol.166(2). – P.199-207. 209. Gonzalez-Juanatey C. Echocardiographic and Doppler findings in long-term treated rheumatoid arthritis patients without clinically evident cardiovascular disease. /Gonzalez-Juanatey C., Testa A., Garcia-Castelo A., Garcia-Porrua C., Llorca J., Ollier W.E., Gonzalez-Gay M.A.// Semin Arthritis Rheum. – 2004. – Vol.33(4). – P.231-238. 210. Baessler A. Treatment for sleep apnea by continuous positive airway pressure improves levels of inflammatory markers - a meta-analysis. /Baessler A., Nadeem R., Harvey M., Madbouly E., Younus A., Sajid H., Naseem J., Asif A., Bawaadam H.J. // Inflamm (Lond). – 2013. – Vol.10(1). – P.13. 118 211. Popovic R.M. Upper airway muscle activity in normal women: influence of hormonal status. /Popovic R.M., White D.P.// J Appl Physiol. – 1998. – Vol. 84(3). – P.1055-1062. 212. Manber R. The effects of hormone replacement therapy on sleep-disordered breathing in postmenopausal women: a pilot study. /Manber R., Kuo T.F., Cataldo N., Colrain I.M. // Sleep. – 2003. – Vol. 26(2). – P.163-168. 213. Wesström J. Sleep apnea and hormone replacement therapy: a pilot study and a literature review./ Wesström J., Ulfberg J., Nilsson S. // Acta Obstet Gynecol Scand. – 2005. – Vol. 84(1). – P. 54-57. 214. Carter R. Obesity and obstructive sleep apnea: or is it OSA and obesity? /Carter R., Watenpaugh D.E. // Pathophysiology. – 2008. – Vol. 15(2). – P. 7177. 215. Pillar G. Abdominal fat and sleep apnea: the chicken or the egg? /Pillar G., Shehadeh N.// Diabetes Care. – 2008. – Vol.31. – P.303-309. 216. Kritikou I. Sleep Apnea, Sleepiness, Inflammation and Insulin Resistance in middle-aged Men and Women. /Kritikou I., Basta M., Vgontzas A.N., Pejovic S., Liao D., Tsaoussoglou M., Bixler E., Stefanakis Z., Chrousos G.// Eur Respir J. – 2014. – Vol. 43 (1). – P.145-155. 217. Trenell M.I. Influence of constant positive airway pressure therapy on lipid storage, muscle metabolism and insulin action in obese patients with severe obstructive sleep apnoea syndrome. /Trenell M.I., Ward J.A., Yee B.J., Phillips C.L., Kemp G.J., Grunstein R.R, Thompson C.H. // Diabetes Obes Metab. – 2007. – Vol. 9(5). –P.679-687. 218. Kawaguchi Y. Different impacts of neck circumference and visceral obesity on the severity of obstructive sleep apnea syndrome. /Kawaguchi Y., Fukumoto S., 119 Inaba M., Koyama H., Shoji T., Shoji S., Nishizawa Y.// Obesity (Silver Spring). – 2011. – Vol. 19(2). – P. 276-282. 219. Usui Y. Coexistence of obstructive sleep apnoea and metabolic syndrome is independently associated with left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction. /Usui Y., Takata Y., Inoue Y., Shimada K., Tomiyama H., Nishihata Y., Kato K., Shiina K., Yamashina A.// Sleep Breath. – 2012. – Vol. 16(3). – P.677-684. 220. Cioffi G. Analysis of left ventricular systolic function by midwall mechanics in patients with obstructive sleep apnoea. /Cioffi G., Russo T.E., Selmi A., Stefenelli C., Furlanello F.// Eur J Echocardiogr. – 2011. – Vol.12(1). – P.61-68. 221. Baguet J.P. Early cardiovascular abnormalities in newly diagnosed obstructive sleep apnea. /Baguet J.P., Nadra M., Barone-Rochette G., Ormezzano O., Pierre H., Pépin J.L.//Vasc Health Risk Manag. – 2009. – Vol.5. – Р.10631073. 222. Cloward T.V. Left ventricular hypertrophy is a common echocardiographic abnormality in severe obstructive sleep apnea and reverses with nasal continuous positive airway pressure. / Cloward T.V.,Walker J.M., Farney R.J., Anderson J.L.// Chest.- 2003. – Vol. 124(2). – Р.594-601.
