Атрофия центральной нервной системы при рассеянном
advertisement
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ Атрофия центральной нервной системы при рассеянном склерозе: данные МРТ-морфометрии И.А. КРОТЕНКОВА*, В.В. БРЮХОВ, А.В. ПЕРЕСЕДОВА, М.В. КРОТЕНКОВА ФГБУ «Научный центр неврологии» РАН, Москва Atrophy of the central nervous system in multiple sclerosis: MRI-morphometry results I.A. KROTENKOVA, V.V. BRYUKHOV, A.V. PERESEDOVA, M.V. KROTENKOVA Neurology Research Center, Russian Academy of Sciences, Moscow В настоящее время большое внимание при рассеянном склерозе (РС) уделяется нейродегенеративному компоненту, для оценки которого применяют метод воксельной МРТ-морфометрии. Представлен обзор литературы, которая свидетельствует о том, что атрофия головного мозга начинается на самых ранних стадиях заболевания и развивается при различных типах его течения, в среднем втрое превышая норму. Атрофия белого вещества (БВ) затрагивает практически все отделы головного мозга, но выражена в меньшей степени по сравнению с атрофией серого вещества (СВ). Выявлены определенные паттерны поражения коры и подкорковых структур у пациентов с разными типами течения РС, более выраженные при прогрессирующих типах. Отмечено, что атрофия подкорковых структур связана как с изменениями БВ, так и с атрофией коры. Показаны корреляции между атрофией СВ и общим объемом очагов, визуализируемых в МРТрежиме Т2-ВИ, когнитивными нарушениями и степенью инвалидизации пациентов. Кроме того, у пациентов с РС выявляется атрофия спинного мозга, которая также коррелирует с тяжестью клинической симптоматики. Однако последовательность развития атрофических изменений при РС требует уточнения, необходима дальнейшая разработка МРТ-предикторов атрофии в отношении мониторирования течения болезни. Ключевые слова: рассеянный склероз, воксельная МРТ-морфометрия, атрофия белого и серого вещества головного мозга, атрофия спинного мозга. Nowadays the majority of multiple sclerosis (MS) research pays attention to the neurodegenerative component, using a magnetic resonance imaging voxel-based morphometry for its assessment. Cerebral atrophy occurs in the earliest stages of MS in different clinical phenotypes and progresses three times faster than in healthy individuals. WM atrophy involved almost all brain regions, but is less pronounced than GM loss. GM atrophy has distinct patterns of regional distribution in patients with different clinical phenotypes, more extensive in the progressive than in the relapsing disease phenotypes. Deep GM atrophy is demonstrated to correlate with WM lesion as well as cortical atrophy. GM atrophy shows significant correlations with T2 lesion volume, cognitive function and measures of physical disability. In addition to cerebral loss, MS patients frequently develop spinal cord atrophy, which also correlates with clinical impairment. However, the order of GM and WM involvement still remains unclear. And further research of atrophy MRI-predictors is needed in order to monitor clinical course of MS. Key words: multiple sclerosis, voxel based morphometry, grey and white matter cerebral atrophy, spinal cord atrophy. До недавнего времени рассеянный склероз (РС) традиционно расценивался как первично демиелинизирующее заболевание. Однако в настоящее время общепринятым является мнение, что в его патогенезе участвуют как иммуно-воспалительные, так и нейродегенеративные компоненты, при этом именно баланс между активностью воспаления, прогрессирующей дегенерацией и репаративными механизмами и определяет клинические проявления РС на каждом конкретном этапе [1]. «Золотым стандартом» диагностики РС является магнитно-резонансная томография (МРТ). Однако если стандартные методики МРТ незаменимы в аспекте подтверждения характера, определения ак- тивности патологического процесса и мониторирования течения болезни, то в отношении корреляций между клиническими симптомами и нейровизуализационными параметрами их возможности крайне ограничены (так называемый клинико-радиологический парадокс). Обсуждаются различные причины этого феномена, включая особенности клинической оценки, отсутствие гистопатологической специфичности (особенно для аксональной гибели), недостаточное внимание к вовлечению спинного мозга, недооценка повреждения внешне не измененного вещества мозга — как белого (БВ), так и серого (СВ), а также маскирующие эффекты корковой адаптации [2]. На современном этапе МРТ-исследо- © Коллектив авторов, 2014 *e-mail: krotenkova.irina@gmail.com 50 ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 10, 2014; Вып. 2 вания осуществляются с использованием новых методик (МР-спектроскопия, функциональная МРТ, МРТ-морфометрия, SWI, DIR, MTC), которые направлены на уточнение патогенеза, патофизиологических механизмов формирования неврологического дефицита, разработку эффективных прогностических критериев и новых маркеров мониторирования течения не только иммуновоспалительного, но и нейродегенеративного, атрофического компонента [3]. Первоначально наличие атрофии головного мозга у пациентов с РС выявлялось качественно: описывалось расширение желудочков мозга и субарахноидальных пространств и уменьшение объема вещества мозга [4]. Следующим этапом явилась полуавтоматическая количественная оценка атрофии головного мозга без дифференцировки на СВ и БВ. В настоящее время в исследованиях используются различные МРТ-измерения для оценки как глобальной (головной мозг в целом), так и региональной атрофии. Одним из наиболее часто применяемых методов является оценка фракции паренхимы мозга (BPF), которая определяется соотношением вещества головного мозга к сумме вещества головного мозга и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Достоинством этого метода является полностью автоматический подсчет объемов и возможность индивидуальной оценки параметров в каждом конкретном случае, но при этом сложно проводить продолженные исследования. Также широко используется измерение толщины коры головного мозга — применяется автоматизированная методика, которая включает этапы СВ и БВ и регистрации не объема как при морфометрии, а именно толщины коры, но ее недостатком является трудность в получении четких границ СВ из-за неоднородного магнитного поля. Детальная количественная оценка стала возможной после внедрения воксельной МРТморфометрии — метода статистического анализа структурных МРТ-изображений с использованием компьютеризированной сегментации вещества мозга на СВ и БВ. Данные об этой методике впервые были опубликованы в 2000 г. [5]. Воксельная МРТморфометрия требует обработки данных, получаемых при проведении МРТ-исследования в режиме Т1-взвешенных изображений (ВИ) с толщиной среза 1 мм. Этот препроцессинг включает нормализацию, сегментацию и сглаживание [6]. Процесс нормализации заключается в межсубъектном сравнении объема мозга и приведении его к одному стереотаксическому пространству. Путем сегментации производится разделение основных мозговых и внемозговых структур (СВ, БВ и ЦСЖ). С помощью сглаживания достигается устранение особенностей СВ каждого отдельного индивидуума, что необходимо для дальнейшего группового анализа. МРТЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 10, 2014; Вып. 2 морфометрия используется не только для вычисления объемов СВ и БВ в целом, но и отдельных зон интереса при применении так называемых масок для каждой определенной области головного мозга. При морфометрии большое значение отводится выбору специальных приложений для персонального компьютера, с помощью которых производят обработку полученных МРТ-данных. Использование таких программ позволяет точно оценивать структуры головного мозга и избегать ошибок оператора. Существует несколько разновидностей таких программ, например статистическое параметрическое картирование (statistical parametric mapping — SPM) [7]. Обсуждая атрофию центральной нервной системы (ЦНС) и данные МРТ-морфометрии при РС, необходимо упомянуть, что помимо постепенно нарастающей потери вещества мозга при РС могут отмечаться и краткосрочные колебания объема. Так, воспаление и отек в результате формирования новых очагов приводят к временному увеличению объема мозга, и наоборот, прием кортикостероидов ведет к кратковременному его уменьшению — псевдоатрофии [8]. Механизм данного процесса не совсем ясен, но считается, что это происходит в результате уменьшения воспаления в ЦНС и связанного с ним отека. Атрофия головного мозга начинается на самых ранних стадиях заболевания и развивается как при ремиттирующем, так и прогрессирующем типах течения РС. Причем у всех пациентов с РС (без разделения на типы течения) объем мозга уменьшается в среднем на 0,5—1,3% в год, что втрое превышает нормальное старение мозга (0,1—0,4%) [9]. Показана связь степени атрофии с типом течения, стадией заболевания, генетическими и токсическими факторами. Было выявлено, что у пациентов с различными типами течения РС и клинически изолированным синдромом (КИС) снижение объема головного мозга в целом на 5,7% больше по сравнению с контролем, причем у пациентов с вторично-прогрессирующим типом течения РС (ВПРС) оно значительно выше, чем при ремиттирующем РС (РРС). У пациентов с аполипопротеином Е-е4 в генотипе ежегодное уменьшение объема мозга в 4 раза выше, чем у пациентов с его отсутствием. Однако согласно другим исследованиям, генотип с наличием аполипопротеина Е-е4 не влияет на степень атрофии [10]. Подверженность токсическому воздействию, например табачному дыму, также повышает степень атрофии. В настоящее время доказано, что атрофические процессы в ЦНС при РС обусловлены не только потерей миелина, но и нейродегенеративным процессом с потерей аксонов, нейронов, что отражается в уменьшении объема коры и подкорковых структур. В связи с этим при оценке атрофического процесса 51 ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ у больных РС с помощью метода воксельной морфометрии выделяются следующие составляющие: атрофия БВ, коры головного мозга и подкорковых структур. Атрофия БВ Изначально при РС именно воспалительной демиелинизации БВ отдавалось ключевое значение и поэтому считалось, что именно оно подвергается атрофическим изменениям. Однако повреждение аксонов в рамках поражения БВ ведет к атрофии, которая, вероятнее всего, развивается двумя путями: потеря вещества в самих очагах демиелинизации и дальнейшая валлеровская дегенерация путей, связанных с очагом поражения. Атрофия БВ затрагивает определенные зоны головного мозга, включая оба полушария большого мозга, ствол мозга и мозжечок. У пациентов с РРС по сравнению с группой контроля наиболее выражена атрофия практически всех отделов БВ: мозолистого тела, поясных извилин с обеих сторон, некоторых отделов лобных долей (включая верхние отделы лучистого венца и верхние продольные пучки), височных и затылочных долей (свод, нижние и верхние продольные пучки, нижние лобно-затылочные тракты). У пациентов с РРС атрофия БВ (в отличие от атрофии СВ) также выражена в стволе мозга и мозжечке и в основном поражает кортико-спинальные тракты, верхние мозжечковые ножки (преимущественно правую), оба полушария мозжечка, дорсальные отделы варолиева моста и ростральные отделы продолговатого мозга [11, 12]. В некоторых исследованиях показано, что атрофия БВ менее заметна по сравнению с атрофией СВ из-за более выраженных воспалительных процессов, которые могут маскировать атрофию [13, 14]. Согласно результатам некоторых исследований, существует связь между степенью очагового повреждения БВ и общим объемом головного мозга, а также с атрофией коры и подкорковых структур [12]. Причем была выявлена связь с очагами, визуализируемыми в режиме Т2-ВИ, более низкая степень корреляции отмечалась с очагами в Т1-ВИ и полное ее отсутствие — с очагами, накапливающими контрастное вещество [15]. При проведении корреляций между количеством и локализацией очагов в Т2-ВИ и атрофией СВ были получены следующие результаты: у пациентов с РРС общий объем очагов в Т2-ВИ коррелировал с атрофией таламуса; у пациентов с доброкачественным типом течения РС (ДТРС) — с атрофией таламуса, тел хвостатых ядер и правой скорлупы; у пациентов с ВПРС объем очагов коррелировал с атрофией таламуса, хвостатых ядер, левой нижней теменной дольки, парагиппокампальных извилин и верхних и нижних холмиков. Также было выявлено, что у пациентов с ВПРС и первично-прогрессирующим типом течения РС 52 (ППРС) атрофия коры соответствовала количеству очагов в соответствующих долях или каудальнее расположенных отделах БВ, а степень атрофии подкорковых структур коррелировала с количеством очагов во всех долях обоих полушарий большого мозга. Однако согласно другим работам, соотношение между степенью очагового повреждения БВ и атрофией СВ довольно незначительна, так как к уменьшению его объема ведут и другие процессы. Атрофия коры головного мозга Проведены исследования как с измерением объема СВ, так и с оценкой истончения коры головного мозга. Согласно проведенным исследованиям in vivo, именно потеря СВ ускоряется по мере прогрессирования заболевания. Например, в исследовании E. Fisher и соавт. [16] у пациентов с переходом КИС в РРС было обнаружено 3,4-кратное увеличение степени атрофии СВ, а у пациентов с трансформацией РРС в ВПРС — 14-кратное увеличение. Однако до сих пор нет однозначного мнения, является ли атрофия СВ более значимой в развитии прогрессирования РС по сравнению с атрофией БВ. У пациентов с РС (без разделения по типам течения) отмечается диффузная и локальная атрофия коры головного мозга. Средняя толщина коры у пациентов с РС составляет 2,3 мм по сравнению с 2,48 мм у здоровых людей. Выявляется преимущественная атрофия коры лобных (2,37 мм по сравнению с 2,73 мм в группе контроля) и теменных долей (2,65 по сравнению с 2,95 мм) даже на ранних стадиях заболевания. У пациентов с большой длительностью заболевания преимущественно атрофируется моторная кора (2,35 мм по сравнению с 2,74 мм в норме) [12]. В ходе метаанализа у пациентов с различными типами течения РС, без разделения на группы, была выявлена преимущественная атрофия коры пре- и постцентральных извилин (более выраженная в левом полушарии), левой средней лобной извилины, нижней теменной дольки правого полушария большого мозга, поясных извилин, преимущественно правой задней поясной и левой парагиппокампальной извилин [17]. Атрофия подкоркового СВ Согласно последним данным, атрофия таламуса развивается раньше, чем атрофия коры, что было продемонстрировано в исследовании пациентов с РРС и ППРС при динамическом наблюдении [18, 19]. Атрофия таламуса отмечается при всех типах течения РС, в наибольшей степени при ВПРС, что, вероятно, связано с длительностью заболевания. В работе A. Cifelli и соавт. [20] было показано, что по сравнению с группой контроля у пациентов с ВПРС объем таламуса уменьшился на 17%, а поперечный размер III желудочка возрос вдвое, причем ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 10, 2014; Вып. 2 была выявлена четкая обратно пропорциональная зависимость между их объемами. Вышеописанные МРТ-данные подтверждаются гистологическими исследованиями: выявлено сокращение числа нейронов в медиальном заднем таламическом ядре и уменьшение общего объема таламуса в среднем на 22%. В целом потеря нейронов головного мозга оценивалась в 30—35%. Сходные данные были получены у пациентов с РРС в ходе оценки концентрации N-ацетиласпартата (NAA) в таламусе, и именно его снижение коррелировало с атрофией таламуса и продолжительностью заболевания. В ходе вышеупомянутого метаанализа у пациентов с РРС и КИС зона наибольшей атрофии была в правом таламусе, а также отмечалось билатеральное вовлечение подкорковых структур, включая левый таламус. Согласно одним данным [21, 22], у пациентов с КИС не обнаруживалось зон значительного снижения объема СВ, в частности таламуса, по сравнению с контролем. Однако, согласно другим исследованиям с использованием воксельной МРТморфометрии [23, 24] и режима Т1-ВИ с применением импульса переноса намагниченности, отмечалась атрофия таламуса [25]. Расхождение данных может быть связано с тем, что режим Т1-ВИ с применением импульса переноса намагниченности обладает большей чувствительностью по отношению к изменениям СВ, которые предшествуют атрофии. Противоречивые результаты вышеописанных исследований могли быть получены также из-за различных методик, которые применялись для измерения атрофии. По данным метаанализа было выявлено, что у пациентов с РРС и КИС правый таламус является наиболее пораженной зоной. Когда из списка всех работ исключили исследования, в которых принимали участие пациенты с КИС, было выявлено незначительное изменение паттернов распределения атрофии СВ. Пик атрофии при этом сместился в левый таламус. У пациентов с ВПРС по сравнению с РРС наблюдалось значительное снижение объема некоторых подкорковых структур (таламус, хвостатые ядра), верхних и нижних холмиков крыши четверохолмия. По сравнению с пациентами с ППРС, при ВПРС отмечалась более выраженная атрофия таламуса с обеих сторон и верхних, и нижних холмиков. При этом у пациентов с ППРС по отношению к ВПРС не было выявлено зон большей атрофии. Выраженная атрофия таламуса при РС может иметь несколько механизмов: во-первых, из-за воспалительных изменений в самом таламусе и прямого нейродегенеративного процесса, а во-вторых, в результате непрямого поражения СВ (таламус является так называемым барометром диффузного нейродегенеративного процесса при РС, так как благодаря хорошо развитым реципрокным связям с коЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 10, 2014; Вып. 2 рой и подкорковым СВ таламус чувствителен к их повреждению) [26]. Также наличие более выраженной атрофии подкорковых структур по сравнению с корой головного мозга, особенно у пациентов с КИС, говорит о вероятной атрофии глубоких отделов СВ в результате повреждения аксонов, нежели прямого воздействия [27]. Это также подтверждается тем, что при поражении зрительной лучистости отмечается атрофия латерального коленчатого тела [28]. Паттерны атрофии головного мозга при различных типах течения РС При оценке глобальной атрофии головного мозга при прогрессирующих типах течения РС выявлено одновременное расширение желудочков мозга и субарахноидального пространства, тогда как при РРС в большей мере определяется расширение желудочковой системы головного мозга, преимущественно тел, передних и задних рогов боковых желудочков и III желудочка, что говорит об атрофии подкорковых структур [29]. Что касается атрофии коры головного мозга у пациентов с РРС по сравнению с больными с КИС и группой контроля, то была отмечена значительная атрофия правых пре- и постцентральных извилин при отсутствии выраженных изменений БВ. При ВПРС по сравнению с РРС выявлена наибольшая атрофия как БВ, так и СВ: коры всех долей больших полушарий мозга (преимущественно верхних лобных, постцентральных извилин, правых верхней и нижней теменных долек, парагиппокампальных извилин, клина в обоих полушариях, левой средней затылочной извилины), передних долек мозжечка, верхних и нижних холмиков и подкорковых структур [30]. По сравнению с ППРС при ВПРС отмечена атрофия коры постцентральных извилин (в основном — левой), средних затылочных извилин, левого клина, таламуса, передних долек мозжечка и холмиков крыши четверохолмия. Отдельного внимания заслуживает ДТРС. Этот диагноз ставится ретроспективно при длительности заболевания 10 и более лет от дебюта РС при незначительной степени инвалидизации (не более 3 баллов по шкале EDSS). Согласно исследованию S. Mesaros и соавт. [31], у пациентов с ДТРС по сравнению с группой контроля не было выявлено изменений объема головного мозга в целом, но при этом отмечалось локальное снижение объема СВ: преимущественно подкорковых структур и в меньшей степени — коры лобной и теменной долей левого полушария большого мозга. У части пациентов были выраженные когнитивные нарушения. При сравнении пациентов с ВПРС и пациентов с ДТРС с когнитивным дефицитом не было выявлено различий в изменении объема структур головного мозга, тогда как при сравнении пациентов с ВПРС и пациентов с 53 ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДТРС без когнитивных изменений, у первых отмечалась выраженная атрофия коры мозжечка. Данные результаты подтверждают, что необратимое повреждение мозжечка может играть значительную роль в развитии двигательных нарушений [32, 33]. Атрофия спинного мозга Клиническая картина РС чрезвычайно гетерогенна, а симптоматика, которая возникает в результате повреждения спинного мозга (СпМ), часто доминирует и на определенном этапе отмечается у 90% больных [34]. В СпМ выявляются как локальные, так и диффузные очаги демиелинизации. У пациентов с КИС и ДТРС количество очагов меньше, чем при РРС, ВПРС и ППРС, что, вероятно, обусловливает и более легкое течение заболевания. При этом в исследованиях показано [35, 36] отсутствие корреляции между количеством очагов, выявляющихся в режиме Т2-ВИ, и атрофией, что говорит об их небольшой роли в развитии атрофии СпМ. Атрофические изменения наиболее часто выявляются в шейном отделе СпМ, причем в большей степени у пациентов с прогрессирующим типом течения РС. Существует связь между степенью атрофии СпМ и тяжестью клинической симптоматики [37, 38]. Учитывая небольшой размер СпМ и строение окружающих тканей, измерять его объем довольно сложно. Однако с применением МРТморфометрии это стало возможным. Выраженная атрофия СпМ отмечается у пациентов с ВПРС, ППРС и даже при ДТРС [34]. Это подтверждает то, что атрофия развивается при прогрессирующем и длительно текущем заболевании. При данных типах течения РС отмечается одинаковое уменьшение объема на всем протяжении шейного отдела СпМ, при этом на каждом отдельном уровне оно больше выражено в задних и латеральных отделах его поперечника. Это подтверждается также и с помощью других методов и режима Т1-ВИ с применением импульса переноса намагниченности. У пациентов с ДТРС отмечается меньшая степень атрофии в целом по сравнению с пациентами с ВПРС, что говорит о том, что чем меньше выражены дегенеративные процессы, тем доброкачественнее протекает РС. Это также подтверждается наличием корреляций между выраженностью атрофии СпМ при ППРС и ВПРС и степенью нетрудоспособности по функциональной шкале EDSS. При ППРС наблюдается выраженная атрофия СпМ, особенно задних его отделов, по сравнению с пациентами с КИС, РРС и группой контроля, несмотря на небольшую длительность заболевания. Тем не менее атрофия СпМ при ППРС менее выражена, чем при ВПРС; хотя оба этих типа течения РС являются прогрессирующими, выявленные отличия подтверждают различные механизмы их развития. 54 Корреляции атрофических изменений и клинических симптомов В настоящее время именно атрофия ЦНС (головного и спинного мозга) считается ответственной за неуклонное прогрессирование как очаговой неврологической симптоматики, так и когнитивных нарушений [8]. С помощью применения гистологических и нейровизуализационных методик доказана наибольшая корреляция ряда клинических симптомов с изменениями СВ по сравнению с БВ или головным мозгом в целом [39—41]. Корреляции атрофии головного мозга с развитием инвалидизации Согласно ряду данных [42], существуют корреляции между баллом по шкале EDSS и общей толщиной коры головного мозга, коры левых пре- и постцентральных, правой парагиппокампальной и левой латеральной затылочной извилин, а также с объемом правого хвостатого ядра и правого прилежащего ядра (группа нейронов в вентральной части полосатого тела). В некоторых работах показано, что у пациентов со стойким прогрессированием нетрудоспособности по шкале EDSS отмечается значительно более высокая скорость атрофических процессов по сравнению с пациентами со стабильной неврологической симптоматикой. Также считается, что объем СВ по сравнению с объемом БВ является более чувствительным предиктором инвалидизации, оцениваемой по шкале EDSS [43]. Противоположные данные были получены в исследовании A. Ceccarelli [44], в котором у пациентов с РС не было выявлено связи между локальным поражением СВ и оценкой по шкале EDSS. У пациентов с ДТРС также не отмечено связи между атрофией СВ, продолжительностью заболевания и оценкой по EDSS [45]. Корреляций между изменением объема БВ и клинической симптоматикой также выявлено не было. Исследование, которое позволило взглянуть поновому на низкую степень корреляции между клинической картиной заболевания и МРТ-данными, было выполнено в 2009 г. [46]. В течение 6 лет у пациентов с разными типами течения РС проводилась оценка клинических проявлений по шкале EDSS и функциональной шкале РС — MSFC, включающей 3 теста. В итоге было выявлено, что прогрессирование по шкале MSFC коррелировало с объемом головного мозга в целом, объемами СВ и БВ, а отсутствие связи со шкалой EDSS подтвердилось. Эти результаты, по мнению авторов, связаны с относительно низким уровнем согласованности между способами измерения степени нетрудоспособности по этим двум шкалам (62%). Отсутствие корреляции между атрофией головного мозга и шкалой EDSS может быть связано со следующими факторами: нечувствительность шкалы EDSS в определении проЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 10, 2014; Вып. 2 грессирования заболевания у пациентов с высокой степенью нетрудоспособности, а также ошибки в оценке прогрессирования заболевания у пациентов со стабильными значениями по шкале MSFC и низкими баллами по шкале EDSS. Также расхождения в результатах могут быть связаны с тем, что и другие факторы приводят к развитию нетрудоспособности, например такие как изменения в СпМ. При исследовании пациентов с ВПРС были получены аналогичные результаты, а именно наличие корреляций между атрофией всего головного мозга, СВ и СпМ со шкалой MSFC. Корреляции атрофии головного мозга с когнитивными нарушениями Когнитивные нарушения, включающие снижение памяти, внимания и скорости воспроизведения информации, отмечаются у 70% пациентов с РС, причем они возникают уже на ранних стадиях заболевания (в течение первых 3 лет). У пациентов с РРС с когнитивными нарушениями по сравнению с пациентами без таковых выявляется снижение объема головного мозга в целом, а также СВ коры головного мозга. Действительно, корковая атрофия является предиктором когнитивных нарушений, потому что даже легкие когнитивные изменения связаны со значительным истончением коры головного мозга [47]. Также значительная корреляция была обнаружена и с атрофией таламуса. При разных типах течения РС с наличием когнитивных нарушений отмечены разные паттерны поражения СВ: у пациентов с РРС и когнитивными изменениями выявляется атрофия коры левой верхней височной извилины, левого островка, таламуса и правой средней затылочной извилины; у больных ВПРС отмечается атрофия коры передней поясной извилины, островка гиппокампа и правой верхней лобной извилины; а при ППРС — атрофия коры передней поясной извилины и правой верхней височной извилины. Существуют данные о том, что атрофия головного мозга в меньшей степени влияет на когнитивные нарушения у пациентов с высоким «когнитивным резервом», который является результатом высокого уровня образования и интеллекта. Корреляции атрофии головного мозга с утомляемостью У пациентов с РС частым симптомом (до 80% случаев) является утомляемость. Она не связана с прогрессированием заболевания, степенью нетрудоспособности или локализацией очагов, но, вероятно, имеет связь с лобно-таламо-базальной сетью [48]. Исследования на данную тему немногочисленны. При сравнении пациентов с утомляемостью и без нее у первых была обнаружена атрофия вещества супратенториальных отделов головного мозга, включая кору, прилежащее БВ и головки хвостатых ядер, т.е. областей, которые функционально связаны с контролем внимания [49]. Авторы предполагают, что нарушение центральной моторной активации может быть связано с повреждением корковоподкорковых путей, включающих моторную кору. Так, 222 пациента с РРС с низкими баллами по шкале EDSS (не более 2) были разделены на две группы: пациенты с высокой степенью утомляемости (FSS не менее 5) и пациенты с низкой степенью утомляемости (FSS не более 4). В 1-й группе отмечались меньший объем СВ и БВ и наибольшее количество очагов в режимах Т2-ВИ и Т1-ВИ. Авторы предположили, что атрофия СВ и БВ может быть фактором риска появления утомляемости, которая при этом не связана со степенью нетрудоспособности. Заключение Таким образом, современные методики МРТ, в том числе воксельная МРТ-морфометрия, значительно расширяют наши представления о патогенезе РС. Многочисленные исследования показывают, что помимо атрофии БВ атрофия СВ при РС отмечается уже на ранних этапах развития заболевания и прогрессирует быстрее, чем у здоровых людей, являясь значимым МРТ-предиктором развития нетрудоспособности. Исследования, в которых показана атрофия разных зон головного мозга при различных типах течения РС, привносят новый вклад в понимание патофизиологических механизмов дегенеративного процесса. Однако последовательность развития атрофических процессов до конца не установлена. Дополнительная детализация закономерностей атрофии при РС с помощью МРТ-морфометрии будет играть важную роль в исследованиях при РС как в фундаментальном значении — уточнение патофизиологических механизмов, так и в практическом плане — разработка прогностических критериев течения болезни, мониторирование прогрессирования и оценка эффективности проводимой терапии в аспекте предупреждения/замедления нейродегенеративного процесса. ЛИТЕРАТУРА 1. Переседова А.В., Завалишин И.А. Современное состояние проблемы рассеянного склероза. Анналы клин и эксперимент неврол 2009; 1: 3: 43—47. 3. Брюхов В.В., Куликова С.Н., Кротенкова М.В., Переседова А.В., Завалишин И.А. Современные методы визуализации в патогенезе рассеянного склероза. Анналы клин и эксперимент неврол 2013; 3: 47—53. 2. Barkhof F. The clinico-radiological paradox in multiple sclerosis revisited. Current Opinion in Neurology 2002; 15: 239—245. 4. Кротенкова М.В., Кугоев А.И., Коновалов Р.Н., Трифанова В.А., Завалишин И.А., Переседова А.В. Магнитно-резонансная томография ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 10, 2014; Вып. 2 55 ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 56 при рассеянном склерозе. Медицинская визуализация 2001; 1: 62— 66. Ashburner J., Friston K.J. Voxel-based morphometry — the methods. Neuro Image 2000; 11: 805—821. Юдина Е.Н., Коновалов Р.Н., Абрамычева Н.Ю., Клюшников С.А., Иллариошкин С.Н. Опыт применения МРТ-морфометрии при болезни Гентингтона. Анналы клин и эксперимент неврол 2013; 7: 4: 16—19. Воронков Л.В., Труфанов А.Г., Фокин В.А., Литвиненко И.В., Одинак М.М., Ефимцев А.Ю., Хаимов Д.А., Бисага Г.Н. Возможности воксельбазированной морфометрии в диагностике неопухолевых заболеваний головного мозга. Вестн Рос воен-мед акад 2012; 1: 1. Miller D.H., Barkhof F., Frank J.A., Parker G.J., Thompson A.J. Measurement of atrophy in multiple sclerosis: pathological basis, methodological aspects and clinical relevance. Brain 2002; 125: 1676—1695. Barkhof F., Calabresi P.A., Miller D.H., Reingold S.C. Imaging outcomes for neuroprotection and repair in multiple sclerosis trials. Nature Reviews Neurology 2009; 5: 5: 256—266. Fernandez O., Alvarez-Cermeno J.C., Arroyo-Gonzalez R., Brieva L., CallesHernandez M.C., Casanova-Estruch B. et al. Review of the novelties presented at the 27th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) (I). Revista de Neurologia 2012; 54: 11: 677—691. Prinster A., Quarantelli M., Orefice G. et al. Grey matter loss in relapsingremitting multiple sclerosis: a voxel-based morphometry study. Neuroimage 2006; 29: 859—867. Sailer M., Fischl B., Salat D., Tempelmann C., Schonfeld M.A., Busa E., Bodammer N., Heinze H.J., Dale A. Focal thinning of the cerebral cortex in multiple sclerosis. Brain 2003; 126: 1734—1744. Carone D.A., Benedict R.H., Dwyer M.G., Cookfair D.L., Srinivasaraghavan B., Tjoa CW. et al. Semi-automatic brain region extraction (SABRE) reveals superior cortical and deep gray matter atrophy in MS. Neuroimage 2005; 29: 2: 505—514. Morgen K., Sammer G., Courtney S.M., Wolters T., Melchior H., Blecker C.R., Oschmann P., Kaps M., Vaitl D. Evidence for a direct association between cortical atrophy and cognitive impairment in relapsing-remitting MS. Neuro Image 2006; 30: 891—898. McNeill A. PLA2G6 mutations and other rare causes of neurodegeneration with brain iron accumulation. Curr Drug Targets 2012; 13: 9: 1204—1206. Fisher E., Lee J.C., Nakamura K., Rudick R. Gray matter atrophy in multiple sclerosis: a longitudinal study. Ann Neurol 2008; 64: 255—265. Lansley J., Mataix-Cols D., Grau M., Radua J., Sastre-Garriga J. Localized grey matter atrophy in multiple sclerosis: a meta-analysis of voxel-based morphometry studies and associations with functional disability. Neuroscience Biobehav Rev 2013; 37: 5: 819—830. Audoin B., Davies G.R., Finisku L., Chard D.T., Thompson A.J., Miller D.H. Localization of grey matter atrophy in early RRMS: A longitudinal study. J Neuroimage 2006; 253: 11: 1495—1501. Sepulcre J., Sastre-Garriga J., Cercignani M., Ingle G.T., Miller D.H., Thompson A.J. Regional gray matter atrophy in early primary progressive multiple sclerosis: a voxel-based morphometry study. Archives of Neurology 2006; 63: 8: 1175—1180. Cifelli A., Arridge M., Jezzard P., Esiri M.M., Palace J., Matthews P.M. Thalamic neurodegeneration in multiple sclerosis. Ann Neurol 2002; 52: 5: 650—653. Ceccarelli A., Rocca M.A., Valsasina P., Rodegher M., Pagani E., Falini A., Comi G., Filippi M. A multiparametric evaluation of regional brain damage in patients with primary progressive multiple sclerosis. Human Brain Mapping 2009; 30: 3009—3019. Raz E., Cercignani M., Sbardella E., Totaro P., Pozzilli C., Bozzali M., Pantano P. Clinically isolated syndrome suggestive of multiple sclerosis: voxelwise regional investigation of white and gray matter. Radiology 2010; 254: 227—234. Audoin B., Zaaraoui W., Reuter F., Rico A., Malikova I., Confort-Gouny S., Cozzone P.J., Pelletier J., Ranjeva J.P. Atrophy mainly affects the limbic system and the deep grey matter at the first stage of multiple sclerosis. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 2010; 81: 690—695. Henry R.G., Shieh M., Okuda D.T., Evangelista A., Gorno-Tempini M.L., Pelletier D. Regional grey matter atrophy in clinically isolated syndromes at presentation. J Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2008; 79: 1236— 1244. Audoin B., Ranjeva J.P., Au Duong M.V., Ibarrola D., Malikova I., ConfortGouny S., Soulier E., Viout P., Ali-Chérif A., Pelletier J., Cozzone P.J. Voxelbased analysis of MTR images: a method to locate gray matter abnormalities in patients at the earliest stage of multiple sclerosis. J Magnetic Resonanse Imaging 2004; 20: 5: 765—771. Minagar A., Barnett M.H., Benedict R.H. The thalamus and multiple sclerosis: modern views on pathologic, imaging, and clinical aspects. J Neurol 80: 210—219. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. Henry R.G., Shieh M., Amirbekian B. et al. Connecting white matter injury and thalamic atrophy in clinically isolated syndromes. J Neurol Sci 2009; 282: 61—66. Sepulcre J., Goni J., Masdeu J.C. et al. Contribution of white matter lesions to gray matter atrophy in multiple sclerosis: Evidence from voxel-based analysis of T1 lesions in the visual pathway. Arch Neurol 2009; 66: 173—179. Мусина Н.Ф. Когнитивные нарушения у больных рассеянным склерозом: сопряженность нейропсихологических, нейрофизиологических и нейровизуализационных характеристик. Бюллетень сибирской медицины 2008; 5. Tedeschi G., Lavorgna L., Russo P., Prinster A., Dinacci D., Savettieri G. et al. Brain atrophy and lesion load in a large population of patients with multiple sclerosis. Neurology 2005; 65: 2: 280—285. Mesaros S., Rovaris M., Pagani E., Pulizzi A., Caputo D., Ghezzi A., Bertolotto A., Capra R., Falautano M., Martinelli V., Comi G., Filippi M. A Magnetic resonance imaging voxel-based morphometry study of regional gray matter atrophy in patients with benign multiple sclerosis. Arch Neurol 2008; 65: 9: 1223—1230. Davie C.A., Barker G.J., Thompson A.J., Tofts P.S., McDonald W.I., Miller D.H. 1H magnetic resonance spectroscopy of chronic cerebral white matter lesions and normal appearing white matter in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 63: 6: 736—742. Iannucci G., Minicucci L., Rodegher M., Sormani M.P., Comi G., Filippi M. Correlation between clinical and MRI involvement in multiple sclerosis: assessment using T(1), T(2) and MT histograms. J Neurol Sci 1999; 171: 2: 121—129. Rocca M.A., Horsfield M.A., Sala S. et al. A multicenter assessment of cervical cord atrophy among MS clinical phenotypes. Neurology 2011; 76: 2096—2102. Bergers E., Bot J.C., De Groot C.J. et al. Axonal damage in the spinal cord of MS patients occurs largely independent of T2 MRI lesions. J Neurology 2002; 59: 1766—1771. Evangelou N., DeLuca G.C., Owens T. et al. Pathological study of spinal cord atrophy in multiple sclerosis suggests limited role of local lesions. Brain 2005; 128: 29—34. Losseff N.A., Webb S.L., O’Riordan J.I. et al. Spinal cord atrophy and disability in multiple sclerosis. A new reproducible and sensitive MRI method with potential to monitor disease progression. Brain 1996; 119: 701—708. Rocca M.A., Valsasina P., Damjanovic D. et al. Voxel-wise mapping of cervical cord damage in multiple sclerosis patients with different clinical phenotypes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84: 35—41. Bo L., Geurts J.G., van der Valk P., Polman C., Barkhof F. Lack of correlation between cortical demyelination and white matter pathologic changes in multiple sclerosis. Archives of Neurology 2007; 64: 76—80. Calabrese M., Atzori M., Bernardi V., Morra A., Romualdi C., Rinaldi L., McAuliffe M.J., Barachino L., Perini P., Fischl B., Battistin L., Gallo P. Cortical atrophy is relevant in multiple sclerosis at clinical onset. J Neurology 2007; 254: 1212—1220. Roosendaal S.D., Bendfeldt K., Vrenken H., Polman C.H., Borgwardt S., Radue E.W., Kappos L., Pelletier D., Hauser S.L., Matthews P.M., Barkhof F., Geurts J.J. Grey matter volume in a large cohort of MS patients: relation to MRI parameters and disability. Multiple Sclerosis 2011; 17: 1098—1106. Tourdias T., Dousset V. Neuroinflammatory imaging biomarkers: relevance to multiple sclerosis and its therapy. Neurotherapeutics Neurotherapeutics 2013; 10: 1: 111—123. Fisniku L.K., Chard D.T., Jackson J.S., Anderson V.M., Altmann D.R., Miszkiel K.A., Thompson A.J., Miller D.H. Gray matter atrophy is related to longterm disability in multiple sclerosis. Annals of Neurology 2008; 64: 247— 254. Ceccarelli A., Rocca M.A., Pagani E., Colombo B., Martinelli V., Comi G., Filippi M. A voxel-based morphometry study of grey matter loss in MS patients with different clinical phenotypes. NeuroImage 2008; 42: 315—322. Riccitelli G., Rocca M. A., Pagani E., Martinelli V., Radaelli M., Falini A., Comi G., Filippi M. Mapping regional grey and white matter atrophy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Journal 2012; 18: 7: 1027—1037. Richard A.R., Lee J.C., Nakamura K., Fisher E. Gray Matter Atrophy Correlates With MS Disability Progression Measured with MSFC But Not EDSS. J Neurol Sci 2009; 282: 1—2: 106—111. Calabrese M., Rinaldi F., Mattisi I., Grossi P., Favaretto A., Atzori M. et al. Widespread cortical thinning characterizes patients with MS with mild cognitive impairment. Neurology 2010; 74: 4: 321—328. Penner I., Calabrese P. Managing fatigue: clinical correlates, assessment procedures and therapeutic strategies. Int MS J 2010; 17: 1: 28—34. Andreasen A.K., Jakobsen J., Soerensen L., Andersen H., Petersen T., Bjarkam C.R. et al. Regional brain atrophy in primary fatigued patients with multiple sclerosis. NeuroImage 2010; 50: 2: 608—615. ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 10, 2014; Вып. 2
