РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ (биомаркеры нейродегенеративного

РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ
(биомаркеры нейродегенеративного процесса)
2011–2015 гг.
АННОТИРОВАННЫЙ КАТАЛОГ
ОТЕЧЕСТВЕННЫХ И ЗАРУБЕЖНЫХ НАУЧНО-МЕДИЦИНСКИХ ПУБЛИКАЦИЙ
Настоящий каталог «РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ (биомаркеры нейродегенеративного
процесса)
2011–2015
гг.»
представляет
собой
аннотированный
указатель
библиографических описаний публикаций, посвященных биологическим маркерам
нейродегенеративного
процесса
при
рассеянном
склерозе,
и
включающий
библиографические описания документов по теме, вышедших за 5 лет, в 2011–2015 гг.,
общим количеством 118 наименований. Библиографические описания даются в
алфавитном порядке заглавия или фамилия первого автора. После каждого описания
приводится соответствующая аннотация. Библиографические описания сгруппированы по
годам, в порядке хронологического убывания, от 2015 г. к 2011 г.
Ключевые слова: рассеянный склероз, биологические маркеры, биомаркеры, кровь,
цереброспинальная жидкость, генетика, нейровизуализация, клинические испытания.
The current catalogue MULTIPLE SCLEROSIS (biomarkers of neurodegenerative process) is an
annotated index of bibliographical descriptions of publications dedicated to all aspects of
biological markers of neurodegenerative process in cases of multiple sclerosis. The index
comprises the bibliographical descriptions of documents on the theme which have been
published over the period of 5 years, 2011–2015. The index is alphabetically arranged by titles or
first author last names followed by respective annotations. The bibliographical descriptions are
grouped by years, from 2015 to 2011.
Key words: multiple sclerosis, biomarker, biological markers, blood; cerebrospinal fluid,
genetics, imaging, clinical trial.
MESH terms: multiple sclerosis, biomarker, biological markers, imaging.
СОДЕРЖАНИЕ
Вступление
Аннотированный каталог
Публикации в российских научно-медицинских изданиях
Публикации в зарубежных научно-медицинских изданиях
Клинические испытания
ВСТУПЛЕНИЕ
Рассеянный склероз (РС) - наиболее часто встречающееся аутоиммунное
демиелинизирующее
характеризующееся
заболевание
образованием
центральной
нервной
множественных
очагов
системы
(ЦНС),
демиелинизации
и
разнообразными неврологическими симптомами [РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ: клиническое
руководство. [Бойко А. Н. и др.]; под ред. Гусева Е. И., Завалишина И. А., Бойко А. Н.. М:
Реал Тайм, 2011 – 520 с. ISBN: 978-5-903025-40-4].
Важно подчеркнуть, что РС – это гетерогенный агломерат, ярлык патологических
синдромов, имеющих различный патогенез и, естественно, различную генетику. Для
иллюстрации можно ознакомиться со списком MeSH-терминов, отражающих это
многообразие.
Для
этого
в
поисковике
http://www.nlm.nih.gov/mesh/2015/mesh_browser/MBrowser.html
наберите
MeSH
MULTIPLE
SCLEROSIS и нажмите среднюю клавишу Find Terms with ALL Fragments.
Важность изучения биомаркеров PC обусловлена высокой гетерогенностью
заболевания, отсутствием патогномоничных признаков, что приводит к трудностям
диагностики, прогнозирования течения заболевания, подбора адекватной терапии.
Наиболее
перспективными
нейровизуализационные,
считаются
следующие
нейрофизиологические,
группы
биомаркеров:
молекулярно-биохимические,
генетические.
Идентификация биомаркеров при PC является очень сложной задачей, на решение
которой направлено множество исследований. Только в Европе по программам изучения
биомаркеров РС
совместно работают 23 исследовательские группы из 15 стран
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3182531/).
В рамках Национальной стратегии здравоохранения Франции, в которую входит и
План по борьбе с нейродегенеративными заболеваниями на 2014–2019 годы, французское
правительство выделило 99 млн евро на исследования, связанные с рассеянным склерозом
(http://sante.lefigaro.fr/actualite/2015/07/12/23945-sclerose-plaques-pourquoi-recherche-vadecoller). Реализация плана подразумевает поиск 20 медицинских исследовательских
центров, специализирующихся на рассеянном склерозе, которые будут участвовать в
изучении причин появления этой болезни. На эти цели отводится 2,4 млн евро.
В
международном
регистре
клинических
испытаний
Минздрава
США
ClinicalTrials.gov всего значится 139 исследований, посвященных изучению биомаркеров
при РС (дата обращения: 10.08.2015).
Исследователи генетических вариантов, влияющих на риск развития РС, со всех
континентов объединены в международный консорциум International Multiple Sclerosis
Genetics Consortium (IMSGC) (http://eaglep.case.edu/imsgc_web/). На сегодняшний день
исследователями
установлены
110
генетических
вариантов
риска
РС
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3832895/)
Для идентификации генов, определяющих генетическую предрасположенность к
РС, используют три основные стратегии: 1) анализ ассоциации отдельных “геновкандидатов” с заболеванием; 2) анализ сцепления с заболеванием широкого спектра
хромосомных локусов (полный геномный поиск) в семьях с несколькими больными РС и
3) метод поиска ассоциаций по всему геному (genome-wide association screening, или
GWAS), опирающийся на возможности современного высокопроизводительного анализа
ДНК.
Для первоначального ознакомления с основными биомаркерами РС рекомендуем
следующие публикации:
1.
Ельчанинова С.А., Смагина И.В. Прогностические нейробиохимические маркеры
течения рассеянного склероза // Неврологический журнал. 2015. Т. 20. № 2. С. 27-31.
2.
Comabella M., Montalban X.
Neurology.
2014.
Vol.
Body fluid biomarkers in multiple sclerosis. Lancet
13,
No
1.–P.
113-126.
URL:
https://www.clinicalkey.com/#!/content/journal/1-s2.0-S1474442213702333?scrollTo=%231s2.0-S1474442213702333-gr1.
3.
D'Ambrosio A., Pontecorvo S., Colasanti T., Zamboni S., Francia A., Margutti P..
Peripheral blood biomarkers in multiple sclerosis. Autoimmun Rev. 2015 Jul 28. pii: S15689972(15)00163-9.
doi:
10.1016/j.autrev.2015.07.014.
URL:
https://www.clinicalkey.com/#!/content/journal/1-s2.0-S1568997215001639
URL:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26226413
4.
Fitzner B., Hecker M., Zettl U.K. Molecular biomarkers in cerebrospinal fluid of multiple
sclerosis patients. Autoimmun Rev. 2015 Jun 10. pii: S1568-9972(15)00132-9. doi:
10.1016/j.autrev.2015.06.001.
[Epub
ahead
of
print].
URL:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26071103
5.
Housley W.J., Pitt D., Hafler D.A. Biomarkers in multiple sclerosis. Article in Press:
Corrected
Proof.
Clinical
Immunology,
Copyright
©
2015.
URL:
https://www.clinicalkey.com/#!/content/journal/1-s2.0-S1521661615002193
6.
Sawcer S., Franklin R.J., Ban M. Multiple sclerosis genetics. Lancet Neurol. 2014. Vol.
13,
No
7.
P.
700-709.
doi:
10.1016/S1474-4422(14)70041-9.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24852507
В библиотечном пункте ОМО МР имеются все эти статьи.
URL:
АННОТИРОВАННЫЙ КАТАЛОГ
РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ
(биомаркеры нейродегенеративного процесса)
2011 – 2015 гг.
ПУБЛИКАЦИИ В РОССИЙСКИХ НАУЧНО-МЕДИЦИНСКИХ ИЗДАНИЯХ
Поиск
на
информационном
портале
«Научная
электронная
библиотека
eLIBRARY.RU» выявил 1860 публикаций по теме за последние 5 лет и только 9 за
последние 2 года. Для аннотированного каталога нами отобраны 26 статей.
В каталоге «Электронной библиотеки диссертаций dslib.net» найдено
64
диссертации. Для аннотированного каталога нами отобраны 17 наиболее релевантных
диссертационных исследований.
2015
Диссертации
Аверьянова Людмила Аркадьевна. Клинико-нейрофизиологические характеристики
дрожательного гиперкинеза у больных рассеянным склерозом: диссертация ... кандидата
медицинских наук: 14.01.11 / Аверьянова Людмила Аркадьевна;[Место защиты:
Казанская государственная медицинская академия - Государственное образовательное
учреждение дополнительного профессионального образования].- Казань, 2015.- 179 с.
URL: http://kgma.info/dissertaciya_averyanovoj_l_a/
Цель
исследования:
изучить
клинико-нейрофизиологические
особенности
дрожательного гиперкинеза у больных РС и разработать алгоритм его комплексной
терапии.
Маркс Елена Андреевна. Особенности церебральной гемодинамики при клиникорадиологических
и
молекулярно-генетических
вариантах
рассеянного
склероза:
диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.01.11 / Маркс Елена Андреевна;[Место
защиты: Омская государственная медицинская академия].- Екатеринбург, 2015.- 134 с.
URL: http://www.dslib.net/bolezni-nervov/osobennosti-cerebralnoj-gemodinamiki-prikliniko-radiologicheskih-i-molekuljarno.html
Информация не представлена.
Рязанцева
Анастасия
Александровна.
Некоторые
компоненты
глутаматэргической системы у больных с разными типами течения рассеянного
склероза: диссертация ... кандидата медицинских наук: 14.01.11 / Рязанцева Анастасия
Александровна;[Место защиты: Иркутская государственная медицинская академия
последипломного образования и Иркутский государственный медицинский университет
http://igmapo.ru].- Иркутск, 2015.- 108 с.
URL: http://www.dslib.net/bolezni-nervov/nekotorye-komponenty-glutamatjergicheskojsistemy-u-bolnyh-s-raznymi-tipami.html
Цель исследования: анализ клинических особенностей заболевания, учение уровня
глутаминовой кислоты у больных рассеянным склерозом в зависимости от клинических
характеристик болезни, а так же оценку ассоциаций полиморфных вариантов генов
глутаматэргической
системы
с
клиническими
и
биохимическими
проявлениями
заболевания.
В ходе проведенной работы показано достоверно повышение содержания в
сыворотке больных возбуждающей аминокислоты глутамата. Установлена связь
изменений повышения уровня данной аминокислоты с ремиттирующим типом течения,
обострением патологического процесса, легкой степенью инвалидиза-ции, клиническим
дебютом в виде пирамидных и чувствительных нарушений, а так же высокой скоростью
прогрессирования и длительностью заболевания.
Исследование генетических маркеров глутаматэргической системы (GRIN2A
rs1969060, GRIN2A rs2650427, SLC1A2 rs4354668) у больных РС проводилось впервые.
Доказаны ассоциации носительства генотипа GG гена GRIN2A (rs1969060) у больных РС
с первично-прогрессирующим типом течения и более поздним (старше 40 лет)
возрастным началом заболевания, а носительство генотипа GG гена SLC1A2 (rs4354668) с
медленным темпом прогрессирования болезни. Выявлено, что концентрация глутамата
сыворотки у больных РС не связана с носительством генотипов ТТ, GT, GG гена SLC1A2.
Частота встречаемости полиморфных вариантов генов глутаматэргиче-ской системы
GRIN2A (rs1969060, rs2650427), SLC1A2 (rs4354668) одинакова для общей выборки
больных рассеянным склерозом и для группы здоровых лиц. Носительство генотипа GG
гена GRIN2A (rs1969060) ассоциировано с первично-прогрессирующим типом течения и
более поздним (старше 40 лет) возрастом дебюта заболевания у больных рассеянным
склерозом. Медленный темп прогрессирования болезни у больных рассеянным склерозом
ассоциирован с носительством генотипа GG гена SLC1A2 (rs4354668).
Статьи
Ельчанинова С.А., Смагина И.В. Прогностические нейробиохимические маркеры
течения рассеянного склероза // Неврологический журнал. 2015. Т. 20. № 2. С. 27-31.
Изучены ассоциации патобиохимических ликворных маркеров с обострением и
прогрессированием рассеянного склероза (РС) у 60 пациентов с ремиттирующим типом
течения заболевания. Установлено, что риск обострения РС в ближайшие 3 года повышен
при уровне фактора некроза опухоли альфа и матриксной металлопротеиназы 2 в
цереброспинальной
жидкости
выше
медианы.
Риск
быстрого
прогрессирования
неврологического дефицита повышен при ликворном уровне выше медианы растворимой
тромбоцитарно-эндотелиальной молекулы адгезии 1-го типа (sPECAM-1), растворимой
молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (sVCAM-1) и матриксной
металлопротеиназы 2.
Коробко Д.С., Малкова Н.А., Соколова Е.А., Филипенко М.Л. Генетические
предикторы ответа на иммуномодулирующую терапию рассеянного склероза // Вестник
Новосибирского
государственного
университета.
Серия:
Биология,
клиническая
медицина. 2015. Т. 13. № 1. С. 5-10.
Проведена оценка влияния полиморфных вариантов генов иммунной системы на
эффективность иммуномодулирующей терапии больных с рассеянным склерозом.
Обследовано 100 пациентов, из них 46 получали в качестве терапии глатирамера ацетат,
54 - интерферон-1а (ИФН). Проведено молекулярно-генетическое исследование
полиморфных локусов: rs1800629 (TNF-α), rs4149584 (TNFRSF1A), rs6074022, rs1883832,
rs1535045 и rs11086998) (CD40). Выявлены ассоциации отдельных полиморфных
вариантов гена CD40 с ответом на иммуномодулирующую терапию. Риск развития
резистентности к терапии глатирамера ацетатом оказался выше у больных, несущих
генотипы ТТ и ТС полиморфного варианта rs1883832 CD40, к терапии ИФН - у носителей
генотипов ТС, СС в локусе rs6074022 гена CD40.
Кузьмина У.Ш., Зайнуллина Л.Ф., Бахтиярова К.З., Вахитова Ю.В. NMDAрецепторы регулируют продукцию IL-17 CD4 + и CD8 + T-клетками при рассеянном
склерозе // Иммунология. 2015. Т. 36. № 1. С. 13-18.
Исследовано влияние неконкурентного антагониста NMDA-рецептор (+) МК801 на
функциональную активность CD4 + и CD8 + Т-лимфоцитов здоровых лиц и больных
рассеянным склерозом (РС) по их способности продуцировать интерлейкин (IL)-17 в ответ
на экзогенную стимуляцию форбол-12-миристат-13-ацетатом (ФМА) и иономицином, а
также на экспрессию гена, кодирующего транскрипционный фактор RORyt. Показано, что
в условиях in vitro блокада NMDA-рецепторов не сопровождается изменением CD4 +- и
CD8 +-клеток периферической крови у пациентов с РС здоровых лиц. Соотношение
содержания CD4 +/CD8 + у больных РС не имело значимых различий по сравнению с
таковым у здоровых лиц. Инкубация клеток с антагонистом NMDA-рецепторов в
присутствии
индукторов
статистически
достоверно
снижает
количество
IL-17-
секретирующих CD4 +-клеток как у больных, так и у здоровых лиц, причем эффект
блокады более выражен в отношении клеток, полученных от больных PC. Схожие
закономерности показаны и для IL-17-продуцирующих CD8 +-клеток. В целом отметим,
что у больных РС IL-17-продуцирующие CD4 +- и CD8 +-лимфоциты более
чувствительны к действию антагониста NMDA-рецепторов. Кроме того, эффект блокады
NMDA-рецепторов оказался более выраженным в отношении содержания CD8 +IL-17 +клеток в обеих обследуемых группах. Установлено, что NMDA-рецепторы участвуют в
контроле синтеза IL-17 на уровне регуляции транскрипции гена, кодирующего
транскрипционный фактор RORyt.
Пирадов М.А., Супонева Н.А. Аутоиммунные заболевания нервной системы:
состояние проблемы и перспективы // Вестник Российской академии медицинских наук.
2015. Т. 70. № 2. С. 183-187.
В статье освещены достигнутые за последние 15 лет результаты в области
аутоиммунных заболеваний нервной системы: улучшилось понимание медико-социальной
значимости этих болезней, сформировалась концепция гетерогенности нозологических
единиц, описаны новые и атипичные формы демиелинизирующих заболеваний
центральной
и
периферической
нервной
системы,
аутоиммунных
болезней
нервномышечного синапса. Идентифицированы новые антигены, разработаны и внедрены
в практику диагностические панели аутоантител. Сформулированы клинические
рекомендации по диагностике и ведению, апробированы и включены в стандарты новые
лекарственные препараты. В крупнейшем неврологическом центре России - Научном
центре неврологии (Москва) - разработана «вакцина» для иммунотерапии рассеянного
склероза, исследуются биомаркеры болезней центральной и периферической нервной
системы,
внедряются
современные
технологии
реабилитации.
Приоритетными
направлениями являются изучение патоморфоза синдрома Гийена-Барре, детализация
звеньев
патогенеза,
совершенствование
программы
патогенетической
терапии,
позволившей снизить летальность с 30 до 3%, сократить в 2 раза сроки пребывания на
искусственной вентиляции легких и в 2,5 раза - сроки восстановления самостоятельной
ходьбы.
Рославцева В.В., Салмина А.Б., Прокопенко С.В., Кобаненко И.В., Резвицкая Г.Г.
Возможности применения нейротрофического фактора головного мозга в качестве
маркера эффективности терапии при дегенеративном, травматическом и ишемическом
поражении головного мозга // Неврологический журнал. 2015. Т. 20. № 2. С. 38-46.
Нейротрофический фактор головного мозга (Brain-Derived Neurotrophic Factor,
BDNF) играет важную роль в онтогенезе и является одним из центральных звеньев в
функционировании головного мозга взрослого человека, включая такие аспекты, как
обеспечение жизнеспособности и метаболизма нейронов, процесс нейрогенеза, модуляция
разветвления дендритов и морфология дендритов спинного мозга, защитная роль в
процессах нейрональной дегенерации, при воспалении, предотвращение апоптоза
нейронов. Низкие уровни циркулирующего BDNF связаны с широким спектром
патологических состояний нервной системы. BDNF рассматривается как основной
фактор, ответственный за восстановление моторных и когнитивных функций при
дегенеративном,
травматическом
и
ишемическом
поражении
головного
мозга.
Исследователями обсуждается возможность применения BDNF в качестве маркера
эффективности реабилитации при этих состояниях.
2014
Диссертации.
Андреева Елена Александровна. Клинико-эпидемиологические характеристики
рассеянного склероза в Калужской области: диссертация ... кандидата медицинских
наук: 14.01.11 / Андреева Елена Александровна;[Место защиты: ФГБУ "Научный центр
неврологии" РАМН].- Москва, 2014.- 154 с.
URL: http://www.dslib.net/bolezni-nervov/kliniko-jepidemiologicheskie-harakteristikirassejannogo-skleroza-v-kaluzhskoj.html
Всем пациентам проводилось МРТ головного мозга на аппаратах Toshiba Exсelart
Vantage 1,5 Тл (Япония) и Siemens Essenza 1,5 Tл (Германия) по стандартной методике в
Т1 и Т2 взвешенных изображениях с толщиной среза 5 мм в трех плоскостях –
сагиттальной, фронтальной и аксиальной. У всех больных выявлена МР-картина
демиелинизирующего заболевания ЦНС. В результате нашего исследования установлено,
что при всех вариантах течения РС достоверно снижается толщина СНВС вокруг зри
тельного нерва по всем секторам, больше в височном секторе, а также макулярный объем
сетчатки. Методы ОКТ и ЗВП дают дополнительную возможность количественно и
качественно оценить состояние зрительного анализатора у больных с различными
вариантами
РС, а в
комплексе
с
неврологическим
и
нейровизуализационным
обследованием дают широкие возможности для ранней постановки диагноза РС, а также
позволяют проводить мониторинг у больных с уже установленным диагнозом.
Воробьева Анна Александровна. Маркеры нейродегенерации при рассеянном
склерозе (клинико-биохимическое исследование): диссертация ... кандидата медицинских
наук: 14.01.11, 03.01.04 / Воробьева Анна Александровна;[Место защиты: ФГБУ
"Научный центр неврологии" РАМН].- Москва, 2014.- 109 с.
URL: http://www.neurology.ru/professional/Vorobyova_dis.pdf
Цель исследования: изучение маркеров нейродегенерации у больных с рассеянным
склерозом, определение их иммуногенности и диагностической значимости.
Результаты.
Проведено
комплексное
клинико-биохимическое
исследование
наиболее изученных на настоящий момент маркеров нейродегенерации, принципиально
отличающихся
по
патофизиологическому
механизму
образования.
Выполнен
твердофазный иммуноферментный анализ цереброспинальной жидкости и сыворотки
крови на содержание тяжелых и легких цепей нейрофиламентов, бета-амилоидов 1-40 и 142 при ремиттирующем рассеянном склерозе, проведено сравнение концентрации данных
белков при ремитирующем рассеянном склерозе, в отсутствии неврологических
заболеваний и при боковом амиотрофическом склерозе. Показана гетерогенность
биохимических параметров нейродегенеративного процесса, в зависимости от стадии
активности воспалительного процесса
Коробко Денис Сергеевич. Клинико-генетическое исследование рассеянного
склероза (на примере популяции Новосибирской области): диссертация ... кандидата
медицинских наук: 14.01.11 / Коробко Денис Сергеевич;[Место защиты: ФГБУ "Научный
центр неврологии" РАМН].- Москва, 2014.- 100 с.
URL: http://www.dslib.net/bolezni-nervov/kliniko-geneticheskoe-issledovanierassejannogo-skleroza.html
Цель исследования: оценить роль полиморфизмов генов иммунной системы в
предрасположенности к рассеянному склерозу и формировании клинической картины
заболевания на примере популяции больных Новосибирской области.
Результаты. Впервые на репрезентативной этнически однородной группе русских,
проживающих в Новосибирской области, проведено клинико-генетическое исследование
больных рассеянным склерозом с использованием полиморфных локусов генов TNF-,
TNFRSF1A, CD40, KIF1B. Впервые создана коллекция образцов ДНК больных РС в
Новосибирской области. Дополнена информация о вкладе полиморфизма гена CD40 в
формирование наследственной предрасположенности к заболеванию. Обнаружены
маркеры повышенного риска развития РС у жителей Новосибирской области. Впервые
определено прогностическое значение носительства отдельных аллельных вариантов
изученных
полиморфизмов
генов
CD40,
TNF-а
и
полиморфизма
rs3135388
в
отношении клинических особенностей заболевания (скорость прогрессирования, тип
течения, среднегодовое количество обострений) и ответа на иммуномодулирующую
терапию. Описаны семейные случаи РС в Новосибирской области. Установлены клиникогенетические особенности и прежде всего, более мягкое, доброкачественное течение
семейного РС с отсутствием прогрессирующих форм в Новосибирской области
Прахова Лидия Николаевна. Клинико-лучевое исследование механизмов развития
демиелинизирующих заболеваний (рассеянного склероза): диссертация ... доктора
медицинских наук: 14.01.11, 14.01.13 / Прахова Лидия Николаевна;[Место защиты:
Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени
академика И.П.Павлова].- Санкт-Петербург, 2014.- 241 с.
URL: http://www.dslib.net/bolezni-nervov/kliniko-luchevoe-issledovanie-mehanizmovrazvitija-demielinizirujuwih-zabolevanij.html
Цель
рассеянного
работы:
объективизировать
склероза,
определяющих
гетерогенность
терапевтические
клинических
подходы,
проявлений
на
основании
исследования структурных и функциональных изменений головного мозга с помощью
комплекса нейровизуализационных методов.
Результаты. Разработан протокол морфометрического анализа структур головного
мозга
при
рассеянном
склерозе
с
использованием
общедоступных
программ
автоматической постпроцессинговой обработки. Впервые сопоставлена информативность
нескольких программ постпроцессинговой обработки в оценке атрофии различных
структур головного мозга в группах больных рассеянным склерозом с разными
клиническими характеристиками. Определен характер взаимосвязи общей и регионарной
атрофии с симптомокомплексом неврологических нарушений и тяжестью инвалидизации
больных рассеянным склерозом. Определен перечень структур головного мозга,
морфометрический анализ которых, представляет наибольший интерес с точки зрения
мониторинга течения заболевания и эффективности терапии. Выявлены паттерны
изменений регионарной скорости метаболизма глюкозы в головном мозге, отражающие
характер функциональной реорганизации серого вещества на различных этапах
формирования неврологического дефицита и развития заболевания. Впервые на
репрезентативной группе больных рассеянным склерозом проведено сопоставление
особенностей клинической картины заболевания с результатами морфометрического
анализа структур головного мозга и регионарными изменениями скорости метаболизма
глюкозы, определенными с помощью ПЭТ. Показано, что функциональная реорганизация
серого
вещества
головного
мозга
первоначально
участвует
в
компенсации
неврологического дефицита, однако по мере нарастания длительности заболевания,
развития общей и регионарной атрофии головного мозга приобретает патологический
характер, усугубляющий тяжесть клинических проявлений рассеянного склероза, наряду с
демиелинизирующим процессом.
Статьи
Воробьева А.А., Фоминых В.В., Онуфриев М.В., Захарова М.Н., Гуляева Н.В.
Использование тяжелых цепей фосфорилированных нейрофиламентов в качестве
маркера нейродегенерации при демиелизирующих заболеваниях ЦНС // Нейрохимия. 2014.
Т. 31. № 3. С. 254.
Нейрофиламенты
используются
как
биомаркеры
нейродегенерации,
т.е.
невоспалительной деструкции нейрона, при различных заболеваниях нервной системы.
Цель исследования: уточнить данные по патогенезу и клиническому прогнозу при
хронических и редких монофазных демиелинизирующих заболеваниях.
Результаты. Уровень фосфорилированных тяжелых цепей нейрофиламентов
(фНФТ) был определен в СМЖ и сыворотке крови методом твердофазного ИФА в
следующих группах пациентов: ремиттирующий рассеянный склероз (РРС, n = 56),
вторично прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС, n = 20), острый рассеянный
энцефаломиелит (ОРЭМ, n = 7), оптикомиелит (ОМ, n = 5), боковой амиотрофический
склероз (БАС, n = 26) и контрольная группа (n = 26). По содержанию фНФТ в СМЖ было
выявлено значимое отличие групп РС, ОРЭМ и БАС от контрольной, причем группы РС,
ОРЭМ и БАС значимо между собой не отличались. При исследовании уровня фНФТ в
сыворотке крови данных групп достоверных различий между группами и корреляций с
клиническими характеристиками выявлено не было. По исследованному показателю
нейродегенерация имеет место при РС, ОРЭМ и БАС. Уровень фНФТ должен
исследоваться на большем числе пациентов с использованием более строгих временных
критериев.
Данилова Л.В., Попова Е.В., Кулакова О.Г., Царева Е.Ю., Фаворов А.В., Фаворова
О.О., Бойко А.Н. Aктивация сигнального пути интерферонов типа I у больных
рассеянным склерозом под воздействием российского аналога β-интерферона-1b (по
данным транскрипционного профилирования) // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C.
Корсакова. 2014. Т. 114. № 2-2. С. 72-77.
Введение в российскую медицинскую практику для патогенетического лечения
рассеянного склероза (РС) отечественных аналогов препаратов Β-интерферона (Β-ИФН),
продуцируемых рекомбинантными штаммами E. сoli (Β-ИФН-1b), предполагает, согласно
современным стандартам, проверку их действия на уровне анализа транскриптома с тем,
чтобы подтвердить активацию препаратом основных сигнальных путей, вовлеченных в
механизм действия Β-ИФН. В настоящей работе такой анализ проведен для препарата
инфибета
(ЗАО
профилирования
«Генериум").
на
С
микроматрице
помощью
полногеномного
ILLUMINA
HT-12
транскрипционного
проведен
поиск
генов,
дифференциально экспрессирующихся в мононуклеарных клетках периферической крови
больных РС при введении им этого препарата. Сравнение уровней экспрессии генов у
больных РС, ранее не получавших никакой иммуномодулирующей терапии, до и через 10
ч после первого введения препарата позволило выявить 490 генов, экспрессия которых
статистически значимо изменилась, из них для 191 гена выявлено увеличение экспрессии
(up regulated genes), а для 299 генов - ее падение (down regulated genes). Среди этих генов
присутствуют гены систем воспаления, врожденного и адаптивного иммунитета,
апоптоза, передачи сигнала, транскрипции, трансляции, деградации. При анализе общей
экспрессии наборов (группы) генов (Gene Set Analysis) получены данные, которые могут
свидетельствовать о вовлеченности генов сигнального пути ИФН типа I, а также ИФНиндуцируемых генов в реакцию пациента на препарат. Таким образом, анализ
транскрипционного профилирования позволяет сделать заключение о механизме
иммуномодулирующего действия препарата инфибета, идентичном с описанными для
оригинальных препаратов Β-ИФН.
Фаворова
O.O.,
Башинская
В.В.,
Кулакова
О.Г.,
Фаворов
А.В.,
Бойко
А.Н.Полногеномный поиск ассоциаций как метод анализа генетической архитектуры
полигенных заболеваний (на примере рассеянного склероза) // Молекулярная биология.
2014. Т. 48. № 4. С. 573.
Полногеномный поиск ассоциаций (genome-wide association study, или GWAS)
является мощным инструментом исследования генетической архитектуры полигенных
заболеваний человека, который применяется для выявления генетических факторов,
связанных с риском развития, клиническими фенотипами и эффективностью лечения этих
заболеваний.
Этот
метод
основан
на
определении
частот
однонуклеотидных
полиморфных вариантов (single nucleotide polymorphism, SNP), распределенных по всему
геному, с использованием микрочипов или других технологий, которые позволяют
одновременно генотипировать от нескольких десятков тысяч до нескольких миллионов
SNP в одном образце. Возможность обнаружения SNP с высокозначимыми различиями в
частотах между сравниваемыми группами больных и индивидов контрольной группы
сделала
GWAS
методом,
широко
используемым
для
изучения
генетической
предрасположенности к комплексным заболеваниям, формирующимся на полигенной
основе. На примере рассеянного склероза (РС), который может служить прототипом всех
комплексных заболеваний, авторы рассматривают основные достижения и проблемы,
связанные с применением GWAS для выявления генов, вовлеченных в развитие РС,
расширения на этой основе представлений о молекулярных механизмах, участвующих в
патогенезе, и идентификации генетических факторов риска.
Kalnina J., Paramonova N., Sjakste N., Sjakste T. Study of association between
polymorphisms in the PSMB5 (rs11543947) and PSMA3 (rs2348071) genes and multiple
sclerosis in Latvians // Biopolymers and cell. 2014. Т. 30. № 4. С. 305-309.
Functional realization of many signalling proteins and transcription factors implicated in
the development and progression of multiple sclerosis is mediated by proteasomes. Aim of this
case-control study was to evaluate genetic variations in the PSMB5 and PSMA3 genes encoding
proteasomal subunits on the susceptibility to multiple sclerosis in Latvians. Methods. The
rs11543947 ( PSMB5) and rs2348071 ( PSMA3) loci were genotyped in 291 multiple sclerosis
patients and 305 healthy individuals and analysed general, subtype and sex-specific associations
with the disease. Results. Loci rs11543947 and rs2348071 were identified as disease neutral and
susceptible respectively. The rs2348071 heterozygous genotype GA showed strong main effect
(P < 0.001; OR = = 1.891, 95 % CI [1.360-2.628]), and moderate (P < 0.01; OR = 1.663, 95 %
CI [1.152- 2.402]) and strong (P < < 0.001; OR = 2.459, 95 % CI [1.534-3.943]) association with
relapsing-remitting and secondary progressive phases of disease respectively. No genotype-sex
interaction associated with multiple sclerosis has been detected. Conclusions. Our results suggest
susceptibility of the rs2348071 heterozygous genotype to multiple sclerosis in Latvians.
2013
Диссертации
Делов
Роман
Андреевич.
генетическая
характеристика
автореферат
дис.
...
Клинико-электрофизиологическая
течения
кандидата
ремиттирующего
медицинских
наук:
и
молекулярно-
рассеянного
14.01.11
/
склероза:
Делов
Роман
Андреевич;[Место защиты: Государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования "Российский национальный исследовательский
медицинский университет имени Н.И.Пирогова" Министерства здравоохранения и
социального развития Российской Федерации].- Москва, 2013
URL: http://www.dslib.net/bolezni-nervov/kliniko-jelektrofiziologicheskaja-imolekuljarno-geneticheskaja-harakteristika-techenija.html
Цель исследования: комплексная клинико-электрофизиологическая оценка влияния
полиморфных локусов rs187238 IL-18, rs10492972 KIF1b, rs1800629 TNF, rs6074022 CD40
на характер течения ремиттирующего рассеянного склероза.
На основании проведенных клинико-инструментально-генетических обследований
впервые дана количественная оценка степени участия исследуемых генов в формировании
особенностей течения заболевания у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом.
Впервые исследована взаимосвязь указанных полиморфных локусов с частотой
обострений РРС в течение календарного года и темпом прогрессирования заболевания, а
также дана оценка степени выраженности изменений вызванных потенциалов у пациентов
с различными генотипами исследуемых полиморфных локусов. С помощью линейного
регрессионного анализа клинико-инструментально-генетических ассоциаций впервые
определена зависимость «агрессивного» течения ремиттирующего рассеянного склероза,
характеризующегося повторными обострениями и быстрым темпом прогрессирования, от
генотипа С/С и аллеля С полиморфного локуса (rs187238) гена IL-18.
Кичерова,
Оксана
Альбертовна.
Патогенетическое
значение
мембрано-
дестабилизирующих процессов и состояния системы антиоксидантной защиты при
рассеянном склерозе и возможности их медикаментозной коррекции (проспективное
исследование : диссертация ... доктора медицинских наук : 14.01.11 / Кичерова Оксана
Альбертовна; [Место защиты: ГОУВПО "Пермская государственная медицинская
академия"].- Пермь, 2013.- 273 с.: ил.
URL:
http://www.dslib.net/bolezni-nervov/patogeneticheskoe-znachenie-membrano-
destabilizirujuwih-processov-i-sostojanija.html
Цель
работы:
исследовать
клинические
и
биохимические
предикторы
неблагоприятного течения рассеянного склероза, роль мембрано-дестабилизирующих
процессов и системы антиоксидантной защиты в его патогенезе и с системных позиций
доказать наличие мембраностабилизирующего и антиоксидантного эффекта у препарата,
изменяющего течение рассеянного склероза – глатирамера ацетата.
Исследование таких биохимических параметров как концентрация продуктов
пероксидации (ДК и ШО) и активность фосфолипазы А2 в эритроцитарных мембранах,
активность Са-АТФ-азы, уровень внутриклеточного кальция, структура липидной фазы
клеточных мембран, активность Г-6-ФДГ, СОД, каталазы, содержание альфа-токоферола
в эритроцитарных мембранах дает возможность установить тяжесть поражения нервной
системы и прогноз у больных рассеянным склерозом.
Смагина, Инна Вадимовна. Прогнозирование развития и течения рассеянного
склероза на основе клинико-эпидемиологических, генетических и нейробиохимических
характеристик : диссертация ... доктора медицинских наук : 14.01.11 / Смагина Инна
Вадимовна; [Место защиты: Государственное учреждение Научный центр неврологии].Москва, 2013.- 230 с.: ил.
URL:
http://www.dslib.net/bolezni-nervov/prognozirovanie-razvitija-i-techenija-
rassejannogo-skleroza-na-osnove-kliniko.html
Цель
исследования:
обосновать
значение
клинико-эпидемиологических,
генетических и нейробиохимических характеристик, влияющих на развитие и течение
рассеянного склероза, для выбора тактики лечения и профилактики этого заболевания.
Установлены
эпидемиологические
характеристики
рассеянного
склероза
в
Алтайском крае: динамика заболеваемости за последние десять лет, стандартизованная по
возрасту и полу распространенность. Определены клинические и половые особенности
течения этого заболевания в Алтайском крае.
Выявлена положительная связь распространенности рассеянного склероза с
постоянным проживанием вблизи химических и нефтеперерабатывающих предприятий, в
городах, а также на территориях с залежами руд, богатых свинцом и молибденом.
Установлено, что риск развития рассеянного склероза у русских в Алтайском крае
возрастает при носительстве аллелей 3 и/или 15 гена HLA-DRB1, у женщин - аллеля А гена
TNF-a (rs 1800629), при психо-эмоциональном стрессе в возрасте до 15 лет, проживании в
радиусе около 5 км от химических предприятий и потенциальных источников
радиоактивного излучения.
Впервые проведена оценка связи пола, полиморфных локусов HLA-DRB1, rs
1800629 (TNF-a), rs 10492972 (KIFIB) и rs6074022 (CD40) с частотой обострений и
скоростью прогрессирования рассеянного склероза в Алтайском крае. Установлено, что
исследованные полиморфные последовательности данных генов не ассоциируются с
высокой скоростью прогрессирования так же, как с частотой обострений при
ремиттирующем рассеянном склерозе. Впервые установлено, что мужской
пол
независимо от носительства аллелей и генотипа rs 1800629 (TNF-a), rs6074022 (CD40), rs
10492972 (KIFIB) и HLA-DRB1, является относительным фактором риска высокой
скорости прогрессирования рассеянного склероза. Показано, что черепно-мозговая
травма, полученная до дебюта рассеянного склероза, ассоциируется с высокой скоростью
прогрессирования заболевания.
Оценена связь ликворных биохимических показателей воспаления, демиелинизации и глиоза, повреждения ГЭБ с течением ремиттирующего рассеянного склероза.
Установлено, что клинически информативными прогностическими биомаркерами частоты
обострений рассеянного склероза являются концентрации в ликворе TNF-a и ММР-2,
биомаркерами быстрого прогрессировать неврологического дефицита - ликворные уровни
ММР-2, sPECAM-І и sVCAM-1.
Шатилова,
Надежда
Николаевна.
Динамика
активности
матриксных
металлопротеиназ и маркеров апоптоза при рассеянном склерозе у детей. : диссертация
... кандидата медицинских наук : 14.01.08 / Шатилова Надежда Николаевна; [Место
защиты: Научно-исследовательский институт педиатрии Научного центра здоровья
детей РАМН].- Москва, 2013.- 107 с.: ил.
URL: http://www.dslib.net/pediatria/dinamika-aktivnosti-matriksnyh-metalloproteinaz-imarkerov-apoptoza-pri.html
Цель
исследования:
установить
закономерности
изменений
матриксных
металлопротеиназ (ММП), цитокинов и факторов апоптоза в сыворотке крови детей с
ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС) для оптимизации диагностики и оценки
эффективности лечения.
Результаты. Проведено комплексное обследование большой группы детей с
документированным РРС с применением клинических, инструментальных (магнитнорезонансная томография (МРТ) и лабораторных методов (исследование уровней
биологически активных субстанций - ММП 9,8,3, ТИМП-1, TРФ-1, ФНО, аннексин V,
цитохром С, Fas-L, sAPO-1/Fas, оксида азота. Установлены закономерности изменений
продукции ММП 9,8,3, ТИМП 1, ТРФ- и ФНО в сыворотке крови детей с РРС. Доказано,
что степень повышения уровней этих биологически активных соединений зависит от
стадии заболевания. Выделена фаза субклинического обострения течения РРС у детей,
характеризующаяся на нейрохимическом уровне выраженным увеличением продукции
ММП и повышением в крови содержания провоспалительных цитокинов при отсутствии
значимой
клинико-томографической
симптоматики,
что
является
возможным
предиктором обострения болезни.
Статьи.
Воробьева А.А., Иванова М.В., Фоминых В.В., Захарова М.Н., Зигангирова Н.А.,
Гуляева Н.В. Биомаркеры рассеянного склероза (обзор и собственные данные) // Журнал
неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. Рассеянный склероз. 2013.-N 10.-С.23-31.
URL: http://elibrary.ru/item.asp?id=21074345
В статье рассматриваются основные известные в настоящее время биомаркеры,
обсуждается их диагностическое, прогностическое значение. Приведены собственные
данные по исследованию тяжелых цепей нейрофиламентов и антител к сульфатидам у
больных PC. Рассеянный склероз (PC) — самое распространенное воспалительное
демиелинизирующее заболевание ЦНС. Несмотря на многолетнее изучение PC до сих пор
не существует ни одного его патогномоничного признака. В связи с этим поиск
специфических биомаркеров при PC в настоящее время является актуальной задачей не
только клинической медицины, но и нейробиологии. Биомаркерами называют измеряемые
и поддающиеся количественному определению параметры (например, концентрация
фермента, распределение фенотипа гена в популяции, присутствие в биологических
жидкостях определенных веществ), которые служат для оценки физиологических и
патологических процессов в организме, таких как риск возникновения заболевания,
воздействие факторов внешней среды и его влияние, диагностика заболевания,
метаболические процессы и др.
Коробко Д.С., Малкова Н.А. Достижения и перспективы исследований роли
полиморфизмов генов цитокинов в патогенезе рассеянного склероза (обзор) // Сибирский
научный медицинский журнал. 2013. Т. 33. № 2. С. 99-108.
Доказано,
что
мультифакториальным
рассеянный
заболеванием.
склероз
Проведен
(РС)
обзор
является
полигенным
литературных
источников,
посвященных последним достижениям изучения полиморфизмов генов цитокинов в
патогенезе РС и перспективам практического применения полученных данных.
Проанализированы оригинальные статьи и обзоры, в которых представлены результаты
полногеномных исследований ассоциаций и мощных исследований по методу «генкандидат». Описана биологическая роль упоминаемых воспалительных цитокинов и
ассоциации полиморфных маркеров с заболеванием. При этом кроме вопроса о факторах,
предрасполагающих к развитию РС, активно исследуются варианты генов, определяющие
конкретный клинический фенотип и исход болезни.
Коробко Д.С., Малкова Н.А., Булатова Е.В., Бабенко Л.А., Сазонов Д.В., Соколова
Е.А., Филипенко М.Л. Влияние генетических факторов на фенотипическую экспрессию
рассеянного склероза // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2013. Т.
113. № 2-2. С. 10-16.
Обследовали 326 пациентов с рассеянным склерозом (РС). Диагноз ставился в
соответствии с критериями McDonald (2005). C использованием технологии TaqMan
генотипированы полиморфизмы rs6074022, rs1883832, rs1535045 и rs11086998 (ген CD40),
rs10492972 (KIF1B) и rs3135388. Выявлены значимые ассоциации генотипов rs1883832
гена CD40 (риск-аллель T, OR=1,74, 95%ДИ 1,34-2,32, p=2,96·10-7) и rs3135388 (рискаллель T, OR=3,23, 95%ДИ 2,43-4,29, p=3,8·10-17) с развитием РС у жителей
Новосибирской области. Установлено достоверное влияние генетических факторов на
фенотипическую экспрессию РС: аллель С полиморфизма rs6074022 (CD40) ассоциирован
с более высокой скоростью прогрессирования, а генотип TT полиморфизма rs1535045 гена
CD40 сопряжен с более медленным прогрессированием РС и ранней манифестацией
заболевания. Семейные случаи PC отличаются от спорадических случаев более мягким,
доброкачественным течением и большей частотой аллеля Т полиморфизма rs3135388
(44% против 33%, р=0,003). Сделан вывод о необходимости дальнейших специальных
исследований, в том числе семейных случаев заболевания.
Ханох Е.В., Рождественский А.С., Какуля А.В., Делов Р.А., Маркс Е.А.
Анализ влияния некоторых полиморфных локусов иммунокомпетентных генов на
клинические проявления рассеянного склероза в славянской этнической группе //
Современная медицинская наука. 2013. № 3. С. 93-100.
Цель: изучение влияния полиморфных локусов rs1800629(TNFa), rs6074022 (CD40),
rs187238(IL-18), rs10492972 (KIF1B), rs4149584(TNFRSF1A) на клинику рассеянного
склероза (РС) в г. Омск и Омской области. Методы: неврологический осмотр,
молекулярно-генетический анализ, статистический анализ данных. Обследовано 265
пациентов c РС и 576 здоровых доноров. Результаты: установлена связь нарушений
стволовых функций с наследованием аллеля А полиморфного локуса rs4149584
(TNFRSF1A). Нарушения чувствительности ассоциированы с аллелем С полиморфизма
rs10492972 (KIF1B).
2012
Диссертации.
Давыдовская, Мария Вафаевна. Нейродегенеративный процесс при рассеянном
склерозе: возможности оценки и коррекции : диссертация ... доктора медицинских наук :
14.01.11 / Давыдовская Мария Вафаевна; [Место защиты: ГОУВПО "Российский
государственный медицинский университет"].- Москва, 2012.- 179 с.: ил.
URL: http://www.dslib.net/bolezni-nervov/nejrodegenerativnyj-process-pri-rassejannomskleroze-vozmozhnosti-ocenki-i.html
Цель работы. С помощью комплекса клинико-инструментальных методов изучить
особенности
развития
нейродегенеративного
процесса
при
РС
на
основании
сопоставления уровня нейронального повреждения с особенностями клинического
течения
заболевания,
оценить
нейропротективные
возможности
существующей
иммуномодулирующей терапии РС.
Результаты.
Проведенный
клинико-инструментальный
анализ
степени
выраженности нейродегенеративного процесса у пациентов с разными типами течения
заболевания позволил получить новые данные об особенностях динамического изменения
уровня отношения NAA/Cr при проведении ПМРС. Для всех пациентов с РС характерно
снижение уровня отношения NAA/Cr в белом веществе головного мозга, достигающего
достоверной значимости от уровня контроля при длительности заболевания более 2х лет.
Стойкий неврологический дефицит и степень выраженности когнитивных нарушений
достоверно связаны со степенью диффузной дегенерации, характеризуемой снижением
уровня отношения NAA/Cr в исследуемом участке мозга. Наиболее значительное
снижение
уровня
нейронального
метаболита
характерно
для
пациентов
с
прогредиентными формами РС, однако темпы уменьшения данного показателя более
значимы на фазе ремиттирующего РС (РРС).
Дмитрийс Львовс. Статистический поиск и валидация биомаркеров, связанных с
рассеянным склерозом : диссертация ... кандидата физико-математических наук :
03.01.09 / Дмитрийс Львовс; [Место защиты: Ин-т проблем передачи информации им.
А.А. Харкевича РАН].- Москва, 2012.- 106 с.: ил. РГБ ОД, 61 12-1/1213
http://www.dslib.net/bio-technology/statisticheskij-poisk-i-validacija-biomarkerovsvjazannyh-s-rassejannym-sklerozom.html
Цель
работы
биоинформатических
состояла
задач,
в
решении
направленных
применительно
на
поиск
к
составных
PC
некоторых
(композитных)
генетических биомаркеров, предсказывающих индивидуальную предрасположенность к
гетерогенному
полигенному
заболеванию
и
характеру
его
течения,
а
также
индивидуальный ответ на то или иное лечение.
Орлова Екатерина Вячеславовна. Нейропсихологические и иммунохимические
показатели у больных рассеянным склерозом: автореферат дис. ... кандидата
медицинских наук: 14.01.11 / Орлова Екатерина Вячеславовна;[Место защиты: ГБОУ
ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России].- Москва, 2012.- 23 с.
http://www.dslib.net/bolezni-nervov/nejropsihologicheskie-i-immunohimicheskiepokazateli-u-bolnyh-rassejannym-sklerozom.html
Целью исследования явился анализ ассоциаций между нейропсихологическими и
иммунобиохимическими показателями у больных рассеянным склерозом
Для достижения данной цели были сформулированы следующие задачи:
1.
Исследовать экспрессию поверхностных рецепторов CD80, CD86, D3, D5, TLR 4,
TLR2 на иммунокомпетентных клетках у больных РС.
2.
Изучить уровень цитокинов ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12p40, уровень дофамина и
ванилилминдальной кислоты (ВМК, метаболит дофамина) в биологических средах у
больных РС.
3.
Провести сравнение иммунобиохимического профиля больных РС с больными не
аутоиммунными заболеваниями ЦНС, выявить кофакторы, влияющие на изменение
иммунобиохимического профиля у больных РС.
4.
Выявить ассоциации между изменением иммунобиохимических показателей и
выраженностью когнитивных и психоэмоциональных нарушений в различных группах
больных РС.
Впервые
проведена
комплексная
оценка
клинико-демографических,
нейропсихологических и иммунобиохимических показателей у больных РС, установлены
ассоциации между ними, выявлены факторы, влияющие на развитие когнитивной
дисфункции и депрессии у больных РС, показана роль эндогенного нейротрансмиттера
дофамина в развитии психоэмоциональных и когнитивных нарушений при РС. Впервые
выявлены ассоциации между изменением в дофаминергической системе и выраженностью
клинических симптомов РС, включая общую степень инвалидизации, аффективные
расстройства, когнитивные нарушения. Показана связь между изменением содержания
дофамина в организме и иммунорегуляцией. Продемонстрирована связь между
изменением экспрессии моноцитами toll-like рецепторов TLR2 и TLR4 и активностью
воспалительного процесса при РС, заключающейся в увеличении среднегодовой частоты
обострений, а также показано влияние активационных молекул TLR на формирование
когнитивной дисфункции при РС.
Какуля Анастасия Владимировна. Клинические и молекулярно-генетические
особенности дебюта рассеянного склероза: автореферат дис. ... кандидата медицинских
наук: 14.01.11 / Какуля Анастасия Владимировна;[Место защиты: Государственного
бюджетного образовательного учреждения высшего про- фессионального образования
«Уральская государственная медицинская ака- демия» Министерства здравоохранения и
социального развития Российской Федерации].- Екатеринбург, 2012.- 25 с.
URL: http://www.dslib.net/bolezni-nervov/klinicheskie-i-molekuljarno-geneticheskieosobennosti-debjuta-rassejannogo-skleroza.html
Цель
исследования:
выявить
клинические
и
молекулярно-генетические
особенности различных вариантов дебюта рассеянного склероза для оценки риска
развития и течения заболевания.
Проведено молекулярно-генетическое исследование больных и определина
взаимосвязь функциональной полиморфности генов KIF1B, TNFRSF1A, IL-18,CD40,TNFa
с особенностями дебюта рассеянного склероза. Получены данные, указывающие на
прямую корреляцию раннего начала PC и длительной первой ремиссии с медленным
прогрессированием заболевания и ассоциацию полисимптомного дебюта с быстрым
накоплением стойкого неврологического дефицита. Впервые выявлена ассоциация
полиморфизма rs 187238 гена IL-18 с риском развития раннего начала заболевания и
ассоциация полиморфизма rs 10492972 гена KIF1B с риском моносимптомного дебюта.
Определена связь зрительных и мозжечковых нарушений в дебюте PC с полиморфизмом
генов IL-18 и CD40. Риск развития зрительных нарушений в дебюте связан с наличием
аллеля С в полиморфном локусе rs 187238 гена IL-18. Длительность первой ремиссии не
зависит от полиморфных локусов rsl87238 (IL-18), rsl0492972 (KIF1B), rs4149584
(TNFRSFlA)rs6074022 (CD40).
Хусаинова Альвина Наилева. Молекулярно-генетическое исследование рассеянного
склероза: полиморфизм генов цитокиновой сети: автореферат дис. ... кандидата
биологических наук: 03.02.07 / Хусаинова Альвина Наилева;[Место защиты: Института
биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН].- Уфа, 2012.- 24 с.
URL: http://www.dslib.net/genetika/molekuljarno-geneticheskoe-issledovanierassejannogo-skleroza-polimorfizm-genov.html
Цель исследования состояла в том, чтобы оценить вклад полиморфных локусов
некоторых генов цитокиновой сети в генетическую предрасположенность к рассеянному
склерозу у русских и татар, проживающих в Республике Башкортостан.
Результаты. Впервые проведено исследование молекулярно-генетических основ
рассеянного склероза с использованием полиморфных локусов генов IL1B, IL1RN, IL1R1,
CASP1, IL6, IL10, IL12B, TNF, LTA, TNFRSF1A в этнически однородных группах (русские
и татары) населения Республики Башкортостан. Обнаружены ассоциации с заболеванием
полиморфных локусов генов IL1B (-511Т>С), IL1R1(+3653Т>С), IL6 (-572G>C), IL10 (6270А), IL12B (+1159А>С) у русских и полиморфных локусов генов CASP1 (-877С>Т),
TNF f-308G>A), LTA (+252A>G), TNFRSF1A (+36A>G) у татар. Определены модели
межгенных
взаимодействий
полиморфных
вариантов
генов
цитокиновой
сети,
предрасполагающих к развитию PC, с учетом этнической и тендерной принадлежности.
Статьи.
Ельчанинова С.А., Смагина И.В., Ночевная О.М., Переверзева О.В., Игнатова Ю.Н.
Связь фактора некроза опухоли α с развитием и особенностями течения рассеянного
склероза // Неврологический журнал. 2012. Т. 17. № 6. С. 25-27.
Изучены ассоциации полиморфизма локуса rs1800629 гена фактора некроза
опухоли a (TNFa) с риском развития и особенностями течения рассеянного склероза (РС),
а также с уровнем ΤNFα в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) у больных РС, русских,
проживающих в Алтайском крае. Не обнаружено значимой ассоциации РС с генотипом
исследованного полиморфного локуса ΤNFα, однако выявлена связь сочетания женского
пола и аллеля A гена ΤNFα (rs1800629) с РС (отношение шансов равно 5,01; 1,19 ± 21,14; p
= 0,028). Не обнаружено как ассоциации генотипа TNFa (rs1800629) с высокой скоростью
прогрессирования РС, так и связи носительства аллеля A в гене TNFa (rs1800629) с
уровнем TNFa в ЦСЖ (г = 0,08, p = 0,714). Выявлена положительная связь между
количеством обострений за 3 года и уровнем TNFa в ЦСЖ (r = 0,58, p = 0,041), что может
объясняться участием этого цитокина в инициации иммунного воспаления в ЦНС.
2011
Диссертации.
Макарычева,
Ольга
Юрьевна.
Семейный
анализ
генетической
предрасположенности к рассеянному склерозу : диссертация ... кандидата биологических
наук : 03.01.03 / Макарычева Ольга Юрьевна; [Место защиты: Гос. науч.-исслед. ин-т
генетики и селекции промышленных микроорганизмов].- Москва, 2011.- 131 с.: ил. РГБ
ОД, 61 12-3/410
http://www.dslib.net/virusologia/semejnyj-analiz-geneticheskoj-predraspolozhennosti-krassejannomu-sklerozu.html
Целью
настоящей
работы
является
семейный
анализ
генетической
предрасположенности к PC как к полигенному иммуно-опосредованному заболеванию. На
материале ядерных семей русской этнической принадлежности проведен анализ вклада в
предрасположенность к PC полиморфных участков следующих генов иммунной системы:
HLA-DRBJ, CTLA4, IFNG, IL6, TNF, TGFB1, IL4, CCRS, RANTES, а также генов,
кодирующих белки, участвующие в проникновении активированных лимфоцитов через
ГЭБ,
-
матриксную
металлопротеиназу
9
(ММР9)
и
тканевый
ингибитор
металлопротеиназ 1 (Т1МР1).
Чикуров, Александр Андреевич. Варианты течения и типы очагов рассеянного
склероза (клинико-патоморфологическое исследование) : диссертация ... кандидата
медицинских наук : 14.01.11 / Чикуров Александр Андреевич; [Место защиты: ГОУВПО
"Военно-медицинская академия"].- Санкт-Петербург, 2011.- 87 с.: ил.
URL: http://www.dslib.net/bolezni-nervov/varianty-techenija-i-tipy-ochagovrassejannogo-skleroza.html
Цель
исследования.
Комплексная
клинико-морфологическая
и
МР-
томографическая оценка изменений белого вещества головного мозга при различных
вариантах клинического течения рассеянного склероза.
Результаты. Установлено, что при рассеянном склерозе повреждается все белое
вещество головного мозга, а обнаруживаемые на МРТ очаги являются лишь
морфологическим маркером данного заболевания.
Показано, что у больных с РС часть выявляемых при МРТ очагов измененного сигнала,
которые описываются как очаги глиоза, не имеют соответствующего морфологического
эквивалента. В большинстве участков с повышением сигнала на Т2 ВИ и понижением на
Т1 ВИ происходит разрежение нейропиля, часто сопровождающееся уменьшением
количества глиоцитов и увеличением содержания жидкости в межклеточном веществе.
Впервые у больных c различными вариантами течения рассеянного склероза, при
сопоставлении
данных
МРТ
с
результатами
комплексного
клинико-
патоморфологического исследования головного мозга, выделены 4 типа очагов РС,
которые различаются по качественным и количественным показателям. В очагах РС, а
также в макроскопически неизмененном белом веществе (МНБВ) головного мозга
морфометрически
установлено
значительное
изменение
глиальной
«формулы»:
уменьшение количества миелинобразующих ОДЦ, относительное увеличение количества
и
гипертрофия
фиброзных
астроцитов.
Выявлен
факт
негативного
влияния
активированных фиброзных астроцитов и их отростков на миелин, миелинобразующие
клетки, эпендимоциты и сосуды головного мозга. Установлены МРТ признаки каждого
типа очагов РС, включающие интенсивность сигнала очагов, четкость и совпадение их
границ на Т1 и Т2 взвешенных изображениях (ВИ). Показано, что преобладание очагов 3
и 4 типа характерно для первично- и вторично-прогрессирующих вариантов РС.
Статьи.
Айтхожина Н.А., Нигматова В.Г., Хансеитова А.К., Мендеш М.А., Аширбеков Е.Е.,
Балмуханов Т.С. Полиморфные маркеры некоторых генов, ассоциированных с рассеянным
склерозом, среди населения республики Казахстан // Генетика. 2011. Т. 47. № 6. С. 847852.
Проведен
поиск
ассоциации
DR2-специфичности
гена
DRB1,
однонуклеотидных полиморфизмов гена фактора некроза опухоли TNF
генов интерлейкинов IL-1
а
также
(– 308 G/A),
(– 511 C/T), IL-2 (–475 A/Т и –631 G/A), IL-6 (– 634 C/G),
гена параоксаназы PON1 (M55L, Q192R) и гена митохондриальных транспортных белков
UCP2 (–866 G/A) с развитием рассеянного склероза (РС) в двух основных этнических
группах Республики Казахстан – казахах и русских. В объединенной выборке,
включающей казахов, русских и потомков смешанных браков, обнаружена связь
специфичности DR2 гена DRB1 с развитием РС. Показано отсутствие корреляции
специфичности DR2 с РС в исследованных раздельно группах казахов и русских.
Обнаружены статистически достоверные (p < 0.05) различия в распределении генотипов в
участке –634 G/C гена IL-6 среди казахов, в частотах аллелей локуса – 308 A/G
промоторной области гена TNF у русских, в полиморфном сайте Q192R гена PON1 в
казахской группе между пациентами, страдающими РС, и здоровыми лицами.
Достоверные различия в распределении генотипов и частотах аллелей в полиморфных
сайтах генов IL-1 (– 511 C/T), IL-2 (–475 A/Т и –631 G/A), PON1 (M55L), UCP2 (–866
G/A) выявлены не были.
Багинский Ф.В. Выявление мутаций rs2104286, rs12722489 и rs6897932 в IL2RA и
IL7RA генах у пациентов с рассеянным склерозом, проживающих в Гомельской области //
Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2011. Т. 10. № 4. С.
90-97.
Обследовано молекулярно-генетическим методом 70 пациентов с рассеянным
склерозом и 40 человек контрольной группы, которым исключены демиелинизирующие
заболевания, на наличие однонуклеотидных замен в рестриктах rs12722489, rs2104286 и
rs6897932 генов IL2RA и IL7RA с целью установления возможной связи этих
генетических маркеров с развитием рассеянного склероза (РС). Выявлена частота
встречаемости мутантных гомозигот аллелей rs12722489, rs2104286 и rs6897932 по генам
IL2RA и IL7RA у пациентов с РС и составила: 1,43%, 5,71% и 11,43% соответственно, что
на тысячу составит 14, 57 и 114 случаев соответственно. Среди лиц контрольной группы
гомозигот по мутантным аллелям rs12722489 и rs2104286 (ген IL2RA) не выявлено.
Частота встречаемости гомозиготного состояния по мутантному аллелю rs6897932 (ген
IL7RA) составила 1 случай на всю контрольную группу (2,27%). Это свидетельствует о
значимом влиянии генетических изменений в изучаемых генах в группе больных
рассеянным склерозом.
Гольдина И.А., Гайдуль К.В., Смагин А.А., Сафронова И.В., Гольдин Б.Г., Павлов
В.В., Любарский М.С., Козлов В.А. Экспрессия гена ENVELOPE эндогенного ретровируса
человека I класса в мононуклеарных клетках крови больных рассеянным склерозом //
Молекулярная медицина. 2011. № 1. С. 31-35.
Цель работы - сравнительное изучение частоты экспрессии гена envelope
эндогенной
ретровирусной
последовательности
l
4-1.
Объект
исследования
-
мононуклеарные клетки крови больных рассеянным склерозом (РС), хроническими
непрогрессирующими
Определение
заболеваниями
экспрессии
генов
центральной
проводили
нервной
методом
системы
и
доноров.
обратно-транскриптазной
полимеразной цепной реакции. Установлено, что больные РС по сравнению со здоровыми
лицами
и
больными
с
хроническими
дегенеративными
непрогрессирующими
заболеваниями центральной нервной системы характеризуются более высокой степенью
активации гена envelope эндогенного ретровируса человека λ 4-1 в мононуклеарных
клетках крови. Активация эндогенного ретровируса λ 4-1 при РС связана со стадией
активности патологического процесса. Прогредиентное течение РС и активная стадия
заболевания при ремиттирующем течении характеризуются более высокой частотой
активации гена envelope эндогенного ретровируса человека λ 4-1 в мононуклеарных
клетках периферической крови по сравнению со стадией ремиссии заболевания.
Делов Р.А., Рождественский А.С., Маркс Е.А., Смяловский В.Э., Ханох Е.В., и др.
Клинико-электрофизиологическая и молекулярно-генетическая характеристика течения
ремиттирующего рассеянного склероза // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C.
Корсакова. 2013. Т. 113. № 10. С. 55-59.
С целью изучения особенностей течения ремиттирующего рассеянного склероза
(РРС) у 149 пациентов с разным полиморфизмом локусов rs1800629 гена TNFα, rs6074022
гена CD40, rs10492972 гена KIF1B, rs187238 гена IL-18, проведено клиникоэлектрофизиологическое
обследование.
Наиболее
частыми
симптомами
быстропрогрессирующего РРС были мозжечковые и чувствительные нарушения.
Выраженность
пирамидных
и
мозжечковых, стволовых, тазовых
нарушений, а
соответственно и величина балла по шкале EDSS была достоверно выше у пациентов с
повторными обострениями заболевания в течение года. Было установлено, что изменения
латентности пиков I, III коротколатентных стволовых вызванных потенциалов (КСВП) и
времени центрального моторного проведения сопряжены с показателями шкалы EDSS.
Генотип С/С полиморфного локуса rs187238 гена IL-18 был ассоциирован с частыми
обострениями РРС, высоким темпом прогрессирования и характеризуется более
выраженными изменениями латентности пика V КСВП; аллель С полиморфного локуса
rs187238 IL-18 ассоциирован с более частыми обострениями РРС [OR=1,714 (1,051-2,797];
р=0,02) и увеличением риска быстропрогрессирующего течения заболевания в 2 раза
[OR=2,040 (1,140-3,650); р=0,015].
Какуля А.В., Делов Р.А., Рождественский А.С., Маркс Е.А., Смяловский В.Э., Ханох
Е.В., Соколова Е.А. Клинико-генетические особенности раннего дебюта рассеянного
склероза // Современная медицинская наука. 2013. № 3. С. 101-110.
Характерными симптомами дебюта при раннем начале рассеянного склероза у
пациентов, проживающих в Омской области, являются чувствительные и стволовые
нарушения.
Заболевание
при
раннем
дебюте
отличалось
более
выраженными
зрительными нарушениями по сравнению с типичным дебютом. Статистическая
обработка полученных нами данных показала более благоприятное течение рассеянного
склероза при
раннем его начале,
с более медленным накоплением стойкого
неврологического дефицита. При поиске ассоциаций полиморфизма генов TNFa, KIF1b,
CD40, TNFRSF1A, IL-18 с возрастом дебюта РС выявлена связь полиморфизма rs187238
гена IL-18 и rs1800629 гена TNFa с ранним началом заболевания.
Макарычева О.Ю., Царева Е.Ю., Судомоина М.А., Кулакова О.Г., Титов Б.В.,
Быкова О.В., Гольцова Н.В., Кузенкова Л.М., Бойко А.Н., Фаворова О.О. Семейный анализ
сцепления и ассоциации полиморфизма генов DRB1, CTLA4, TGFB1, IL4, CCR5, RANTES,
MMP9 И TIMP1 с рассеянным склерозом // Acta Naturae (русскоязычная версия). 2011. Т. 3.
№ 1. С. 91-98.
Авторы исследовали сцепление и ассоциацию с РС полиморфных участков
следующих генов иммунной системы: HLA-DRB1, CTLA4, TGFB1, IL4, CCR5 и RANTES,
а также генов, кодирующих матриксную металлопротеиназу 9 (MMP9) и тканевый
ингибитор металлопротеиназ 1 (TIMP1). Для анализа сцепления/ассоциации с РС
полиморфных участков этих генов использовали тест неравновесной передачи аллелей
(transmission disequilibrium test, TDT). В группе из членов 100 ядерных семей (больной РС
и его здоровые родители), русских по этнической принадлежности, обнаружено, что
аллели HLA-DRB1*15 и MMP9*(-1562)C чаще передаются от здоровых родителей их
больным детям, чем альтернативные аллели (р = 0.02 и 0.04 соответственно). Еще одним
методом семейного анализа, AFBAC (affected family-based control), при сравнении
распределения аллелей исследованных генов у больных РС и в контрольной группе,
составленной из аллелей здоровых родителей, не переданных больным детям (по одному
аллелю от каждого из родителей), подтверждена ассоциация с РС аллеля HLA-DRB1*15,
но не MMP9*(-1562)C.
Смагина И.В., Ельчанинова С.А., Золовкина А.Г., Игнатова Ю.Н., Кудрявцева Е.А.
Генетические факторы риска рассеянного склероза в популяции Алтайского края //
Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2011. Т. 111. № 5. С. 42-45.
В исследовании "случай-контроль" в популяции русских Алтайского края
установлено, что с повышенным риском рассеянного склероза ассоциированы DR15 и
DR3, а также сочетание женского пола и аллеля A локуса rs1800629 гена TNFα. Не
обнаружено связи развития этого заболевания с полиморфизмом гена CD40 (rs6074022).
Смагина И.В., Кудрявцева Е.А., Золовкина А.Г., Филипенко М.Л., Ельчанинова С.А.,
Алифирова В.М. Ассоциация полиморфного локуса rs1800629 гена TNFα с рассеянным
склерозом у жителей Алтайского края // Вестник неврологии, психиатрии и
нейрохирургии. 2011. № 12. С. 40-43.
Исследовали ассоциацию полиморфного локуса rs1800629 гена фактора некроза
опухоли альфа (TNFa) с предрасположенностью к рассеянному склерозу (РС) у жителей
Алтайского края. Не обнаружено влияния генотипа rs1800629 на риск развития РС.
Сочетание женского пола и аллеля A полиморфного локуса rs1800629 гена TNF α
ассоциациировано с РС (p=0,028).
Соколова Е.А., Малкова Н.А., Коробко Д.С., Рождественский А.С., и др. Первые
результаты объединенного общероссийского исследования по клинической генетике
рассеянного склероза // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2013. Т. 113.
№ 2-2. С. 6-9.
В статье на примере данных об ассоциации полиморфных локусов гена CD40 и РС
у жителей Российской Федерации продемонстрирована необходимость объединения
данных разных исследователей-клиницистов для повышения мощности исследования.
Сучков С.В., Мартынов Л.А., Винокуров И.А., Костюшев Д.С., и др. О
перспективах развития доклинической диагностики в рамках задач превентивнопрофилактической и предиктивной медицины // Эфферентная и физико-химическая
медицина. 2011. № 3. С. 45-56.
Создание
протоколов
доклинической
(донозологической)
диагностики
и
превентивной терапии хронически рецидивирующих заболеваний (рассеянный склероз,
болезнь Альцгеймера, сахарный диабет 1-го типа, атеросклероз) позволит существенно
снизить цифры инвалидизации населения. В свою очередь для претворения в жизнь
возможностей предикции и превенции необходима разработка базовых алгоритмов,
основанных на достижениях геномики, протеомики и метаболомики, что позволит
максимально эффективно проводить планово-целевые обследования населения, используя
для этого существующую систему диспансеризации.
Ханох Е.В., Рождественский А.С., Кудрявцева Е.А., Какуля А.В., Делов Р.А.,
Филипенко М.Л. Исследование наследственных факторов предрасположенности к
рассеянному склерозу и особенностей его течения в русской этнической группе //
Сибирский научный медицинский журнал. 2011. Т. 31. № 1. С. 113-118.
Рассеянный склероз (РС) является полигенным заболеванием, причем значение
отдельных генов в разных популяциях неодинаково. В литературе представлено мало
данных о генетических особенностях РС в русских популяциях. С целью изучения
влияния полиморфных вариантов генов TNFα, KIF1b, CD40, TNFRSF1A, IL-18 на
формирование и течение различных типов рассеянного склероза с учетом половой
зависимости на территории г. Омска и Омской области нами обследовано 265 пациентов c
РС и 576 практически здоровых доноров. Обнаружено, что rs1800629[G] (TNFα) и
rs6074022[C] (CD40) предрасполагают к развитию РС, причем rs1800629[G] (TNFα)
преимущественно повышает риск ремиттирующего рассеянного склероза, а rs6074022[C]
(CD40) - вторично-прогрессирующего. Также установлены достоверная ассоциация
полиморфного локуса rs6074022[C] (CD40) с умеренным темпом прогрессирования (OR =
1,49 (1,10-2,00), p = 0,0009) и ассоциация с высокой средней скоростью прогрессирования
(ССП) с пограничным уровнем значимости (OR = 1,46 (1,03-2,07), p = 0,03). Отмечены
ассоциации с пограничным уровнем значимости rs1800629[G] (TNFα) с умеренной (OR =
0,56 (0,34-0,92), p = 0,02) и высокой (OR = 1,88 (1,04-3,39), p = 0,03) скоростью
прогрессирования.
Хусаинова А.Н., Насибуллин Т.Р., Туктарова И.А., Кусярбаева А.Р., Заплахова О.В.,
Бахтиярова К.З., Мустафина О.Е. Роль аллельных вариантов генов цитокинов в
формировании наследственной предрасположенности к рассеянному склерозу //
Цитокины и воспаление. 2011. Т. 10. № 4. С. 74-79.
Рассеянный склероз (РС; OMIM 126200) — аутоиммунное демиелинизирующее
заболевание центральной нервной системы. Проведен анализ ассоциаций полиморфных
локусов генов фактора некроза опухолей (TNF, rs1800629, –308G>A), лимфотоксина
альфа (LTA, rs909253, 252A>G), рецептора I фактора некроза опухолей (TNFRSF1A,
rs767455, 36A>G), интерлейкина 12B (IL12B, rs3212227, 1159А>С) с риском развития РС у
русских и татар по этнической принадлежности, проживающих в республике
Башкортостан. Материалом для исследования служили образцы ДНК, полученные из
венозной крови методом фенольно-хлороформной экстракции от 417 больных РС и 708
практически здоровых индивидов. Анализ ген–генных взаимодействий проводили с
помощью программы MDR. Для статистической обработки результатов использовали
пакет программ SPSS 13.0. Анализ результатов исследования показал, что полиморфные
локусы генов TNF, LTA, TNFRSF1A ассоциированы с РС у этнических татар. В
этнической
группе
татар
у
женщин
в
формировании
наследственной
предрасположенности к РС являются сочетания полиморфных маркеров rs909253 гена
LTA и rs1800629 гена TNF, rs3212227 гена IL12B и rs767455 гена TNFRSF1A, у мужчин —
сочетания полиморфных маркеров rs3212227 гена IL12B и rs1800629 гена TNF.
(Цитокины и воспаление. 2011. Т. 10. № 4. С. 74–79.)
Царева Е.Ю., Кулакова О.Г., Макарычева О.Ю., Бойко А.Н., Щур С.Г., Лащ Н.Ю.,
Попова Н.Ф., Гусев Е.И., Башинская В.В., Львов Д.В., Фаворов А.В., Ochs M.F., Фаворова
О.О. Фармакогеномика рассеянного склероза: ассоциация полиморфизма генов иммунного
ответа с эффективностью лечения Копаксоном // Молекулярная биология. 2011. Т. 45.
№ 6. С. 963-972.
На выборке из 285 больных рассеянным склерозом, русских по этнической
принадлежности, с помощью алгоритма APSampler проведен анализ ассоциации
эффективности лечения иммуномодулирующим препаратом копаксоном (глатирамера
ацетатом) с аллельным полиморфизмом ряда генов иммунного ответа, кодирующих
интерферон
(IFNB1); трансформирующий фактор роста
(TGFB1); интерферон
(IFNG); фактор некроза опухолей (TNF), первую субъединицу рецептора интерферонов
типа I (IFNAR1), рецептор СС-хемокинов 5 (СCR5),
-субъединицу рецептора
интерлейкина 7 (IL7RA), антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA4) и
-цепь
молекул главного комплекса гистосовместимости класса II (DRB1). Полученные
результаты свидетельствуют о вкладе полиморфных вариантов генов CCR5, DRB1, IFNG,
TGFB1, IFNAR1, IL7RA, а также, возможно, TNF и CTLA4 в формирование ответа на
прием копаксона. Аллели генов CCR5 и DRB1 значимо ассоциированы с эффективностью
терапии по отдельности. Носительство полиморфных вариантов остальных генов дает
более слабый, но значимый в составе би- или триаллельных сочетаний вклад в
формирование ответа на копаксон. Это исследование может лечь в основу создания
прогностического теста, позволяющего выбирать иммуномодулирующий препарат,
эффективный для данного больного рассеянным склерозом.
ПУБЛИКАЦИИ В ЗАРУБЕЖНЫХ НАУЧНО-МЕДИЦИНСКИХ ИЗДАНИЯХ
С помощью модальности композиционного поиска PubMed «Advanced Search»
найдено множество публикаций, принадлежащих логическому пересечению множеств
публикаций, относящихся к рубрикам MeSH-терминов Multiple sclerosis и Biomarker.
Таким образом, выявлено 1898 публикаций, выполненных в 2010–2015 гг., из них
722 свободно доступных полнотекстовых (в том числе 106 обзоров). Для аннотированного
каталога нами отобраны 48 наиболее релевантных полнотекстовых статей.
2015
Becker M, Latarche C, Roman E, Debouverie M, Malaplate-Armand C, Guillemin F. No
prognostic value of routine cerebrospinal fluid biomarkers in a population-based cohort of 407
multiple sclerosis patients. BMC Neurology. 2015;15:79. doi:10.1186/s12883-015-0330-4.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4430897/
Background: We aimed to determine the association of clinical and routine cerebrospinal
fluid biochemical markers (total protein, IgG index and oligoclonal bands) with disability in
multiple sclerosis and whether these biomarkers assessed at diagnosis add prognostic value.
Methods: We followed a cohort of patients included in the Multiple Sclerosis Lorraine
Register (eastern France) who had a diagnosis of multiple sclerosis for at least 5 years, as well as
biological markers values and MRI findings (Barkhof's criteria). In a Cox regression model,
endpoint was time to score of 4 on the Expanded Disability Status Scale (EDSS) (i.e., limited
time walking without aid or rest for more than 500 m).
Results: For 407 patients included, the median time from multiple sclerosis onset to
EDSS score 4 was 4.5 years [2.2–7.2]. Cerebrospinal fluid total protein factor < 500 mg/L was
associated with EDSS score 4 on bivariate analysis (hazard ratio 0.66, 95% confidence interval
0.46–0.95, p = 0.02). On multivariate analysis, older age at disease onset (≥50 years) and initial
primary progressive course of MS but not biological markers predicted worse prognosis.
Conclusion: Routine cerebrospinal fluid biological markers at diagnosis were not
prognostic factors of multiple sclerosis progression.
Belbasis L., Bellou V., Evangelou E., Ioannidis J. P. A,. Tzoulaki P. I. Environmental
risk factors and multiple sclerosis: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses.
Lancet Neurology. 2015. Vol. 14, No 3, P. 263-273.
URL: https://www.clinicalkey.com/#!/content/journal/1-s2.0-S1474442214702674
Background: The cause of multiple sclerosis is believed to involve environmental
exposure and genetic susceptibility. We aimed to summarise the environmental risk factors that
have been studied in relation to onset of multiple sclerosis, assess whether there is evidence for
diverse biases in this literature, and identify risk factors without evidence of biases.
Methods: We searched PubMed from inception to Nov 22, 2014, to identify systematic
reviews and meta-analyses of observational studies that examined associations between
environmental factors and multiple sclerosis. For each meta-analysis we estimated the summary
effect size by use of random-effects and fixed-effects models, the 95% CI, and the 95%
prediction interval. We estimated the between-study heterogeneity expressed by I 2 (defined as
large for I 2 ≥50%), evidence of small-study effects (ie, large studies had significantly more
conservative results than smaller studies), and evidence of excess significance bias (ie, more
studies than expected with significant results).
Findings: Overall, 44 unique meta-analyses including 416 primary studies of different
risk factors and multiple sclerosis were examined, covering a wide range of risk factors:
vaccinations, comorbid diseases, surgeries, traumatic events and accidents, exposure to
environmental agents, and biochemical, infectious, and musculoskeletal biomarkers. 23 of 44
meta-analyses had results that were significant at p values less than 0·05 and 11 at p values less
than 0·001 under the random-effects model. Only three of the 11 significant meta-analyses
(p<0·001) included more than 1000 cases, had 95% prediction intervals excluding the null value,
and were not suggestive of large heterogeneity ( I 2 <50%), small-study effects (p for Egger's
test >0·10), or excess significance (p>0·05). These were IgG seropositivity to Epstein-Barr virus
nuclear antigen (EBNA) (random effects odds ratio [OR] 4·46, 95% CI 3·26–6·09; p for effect
size=1·5 × 10 −19 ; I 2 =43%), infectious mononucleosis (2·17, 1·97–2·39; p=3·1 × 10 −50 ; I 2
=0%), and smoking (1·52, 1·39–1·66; p=1·7 × 10 −18; I 2 =0%).
Interpretation: Many studies on environmental factors associated with multiple sclerosis
have caveats casting doubts on their validity. Data from more and better-designed studies are
needed to establish robust evidence. A biomarker of Epstein-Barr virus (anti-EBNA IgG
seropositivity), infectious mononucleosis, and smoking showed the strongest consistent evidence
of an association.
Carandini T, Colombo F, Finardi A, et al. Microvesicles: What is the Role in Multiple
Sclerosis? Frontiers in Neurology. 2015;6:111. doi:10.3389/fneur.2015.00111.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4443736/
Microvesicles are a recently described way of cell communication that has been
implicated in a number of biological processes, including neuroinflammation. Widely
investigated as biomarkers in oncology and neurological disorders, little is known of the role of
microvesicles in the pathogenesis of diseases such as multiple sclerosis (MS). Several evidences
suggest that pro-inflammatory microglia and infiltrating macrophages release microvesicles that
spread inflammatory signals and alter neuronal functions. We review here available information
on microvesicles, with a special focus on microglia and macrophage microvesicles, in the
pathogenesis of MS, and as potential biomarkers and therapeutic targets.
D'Ambrosio A., Pontecorvo S., Colasanti T., Zamboni S., Francia A., Margutti P..
Peripheral blood biomarkers in multiple sclerosis. Autoimmun Rev. 2015 Jul 28. pii: S15689972(15)00163-9. doi: 10.1016/j.autrev.2015.07.014.
URL: https://www.clinicalkey.com/#!/content/journal/1-s2.0-S1568997215001639
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26226413
The major focus of the research on MS is the identification of biomarkers in biological
fluids, such as cerebrospinal fluid or blood, to guide patient management reliably. Because of the
difficulties in obtaining spinal fluid samples and the necessity for lumbar puncture to make a
diagnosis has reduced, the research of blood-based biomarkers may provide increasingly
important tools for clinical practice. However, currently there are no clearly established MS
blood-based biomarkers. The availability of reliable biomarkers could radically alter the
management of MS at critical phases of the disease spectrum, allowing for intervention strategies
that may prevent evolution to long-term neurological disability. This article provides an
overview of this research field and focuses on recent advances in blood-based biomarker
research.
Potential peripheral blood biomarkers in MS:
Diagnostic biomarkers
Biomarkers of
Disease activity biomarkers
conversion to CDMS
Anti-KIR4.1 antibodies
Anti-MBP antibodies
Anti-MOG antibodies
Anti-EBNA-1 antibodies
Anti-EBNA-1 antibodies
Anti-glycan antibodies
Anti-HHV-6 antibodies
TOB1
Vitamin D
Anti-glycan IgM
Anti-glycosylated MOG antibodies
BBB damage biomarkers
S100β
Soluble CAMS
Zonuline
Biomarkers associated with
BBB damage
Inflammation biomarkers
Proinflammatory cytokines
PTX3
OPN
Soluble 4-1BBL
PD-1/PD-L1
MMP-9/TIMP-1
Fas/FasL mRNA
sTRAIL
Survivin
K2P5.1
Anti-EBNA-1 IgG
Microvesicles
EMV
miRNA
miRNA in PBMC
Cell free miRNA in plasma
Didonna A., Oksenberg J.R. Genetic determinants of risk and progression in multiple
sclerosis.
Clin
Chim
Acta.
2015
Feb
4.
pii:
S0009-8981(15)00056-X.
doi:
10.1016/j.cca.2015.01.034.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25661088
To date more than 110 genetic variants have been firmly associated to an increased risk
of developing MS. A large part of these variants tag genes involved in the regulation of immune
response and several of them are shared with other autoimmune diseases, suggesting a common
etiological root for this class of disorders. Despite the impressive body of data obtained in the
last years, we are still far from fully decoding MS genetic complexity. For example, we ignore
how these genetic factors interact with each other and with the environment. Thus, the biggest
challenge for the next era of MS research will consist in identifying and characterizing the
molecular mechanisms and the cellular pathways in which these risk variants play a role.
Gandhi R. miRNA in multiple sclerosis: search for novel biomarkers. Mult Scler. 2015
Aug;21(9):1095-103. doi: 10.1177/1352458515578771.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25921051.1
A major challenge in multiple sclerosis (MS) is to develop biomarkers that could help in
understanding individual MS patients, i.e. whether they are a responder or non-responder to
therapy, which medicine is more effective, and the degree to which they may be entering the
progressive phase of disease. In the last few years, a lot of attention has been drawn toward
identification of diagnostic, prognostic, process-specific, and treatment-related biomarkers for
MS. In this review, we will focus on the micro RNAs (miRNAs) as potential candidates for MS
biomarkers.
Giesser B.S. Exercise in the management of persons with multiple sclerosis // Ther Adv
Neurol Disorders. 2015. Vol. 8, No 3. P. 123-130.
URL: http://www.medscape.com/viewarticle/844289_1 46935.
На протяжении десятилетий больным рассеянным склерозом врачи советовали
избегать чрезмерной физической активности и физических упражнений, из-за опасений по
поводу ухудшения состояния. Последние исследования (в том числе с оценкой уровня
BDNF) показывают, что физические упражнения оказывают нейропротективное действие,
полезны в лечении заболевания и предотвращении осложнений. В статье даётся обзор и
итоговое резюме исследований по воздействию различных протоколов упражнений для
больных рассеянным склерозом, которые могут быть уместными и полезными для данной
группы пациентов.
Housley W.J., Pitt D., Hafler D.A. Biomarkers in multiple sclerosis. Clin Immunol. 2015
Jul 2. pii: S1521-6616(15)00219-3. doi: 10.1016/j.clim.2015.06.015. [Epub ahead of print]
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26143623
URL: https://www.clinicalkey.com/#!/content/journal/1-s2.0-S1521661615002193
Substantial effort has been made over the last six decades to identify biomarkers for
multiple sclerosis that can improve disease diagnosis, predict disease progression, and improve
clinical outcomes. However, to date, few of these findings have proven clinically useful. In this
review, we address the current state of MS biomarker research. We start by discussing
biomarkers currently in clinical use including Oligoclonal bands, MRI, and JC viral titers. We go
on to discuss other potential biomarkers from MS serum and cerebrospinal fluid including
Markers of neurodegeneration including neurofilament and GFAP, the monocyte macrophage
marker CD163, the glial activation marker YKL-40, the B cell chemoattractant CXCL13,
miRNA and mRNA, myelin reactive t cells, Kir4.1 antibodies, osteopontin, and microbiome
associated lipopeptides. Finally, we discuss the current state of MS genetic studies and how
genetics may offer simple, reliable testing for MS susceptibility and progression.
Biomarkers in multiple sclerosis:
Clinical Biomarkers
CNS/Neuro-degeneration markers
Activation/inflammatory markers
RNA
Antibodies/Autoantibodies
Microbial.
OCBs, MRI, JC viral Titers, NFl, GFAP, MBP
MBP, S100B, Ferritin, Tau, NCAM, NGF,
CNTF, sCD163, YKL-40, CXCL13
OPN, Myelin-reactive T cells, Signaling
miRNA , mRNA transcriptome
MRZR, KIR4.1
Lipid 654
Potential biomarkers in MS:
Markers of neurodegeneration, CNS neurofilaments and GFAP
sCD163
YKL-40 (Chitinase-3-like 1)
CXCL13
Anti-microbial antibodies
miRNA and mRNA
Myelin-reactive T cells
KIR4.1 antibodies
Serum osteopontin
Microbiome-associated lipopeptides
Genetics as biomarkers
Genome wide association studies (GWAS) have now defined over 100 genetic variants
that are associated with MS with that number likely to rise to over 200. GWAS are large case–
control studies designed to detect variants that confer a modest risk of common diseases
A recent study by the international multiple sclerosis consortium enlisted clinics in nine
countries to compare genetic variants to CSF IgG levels and oligoclonal bands in 6950 MS
patients. Two regions, the MHC locus and the immunoglobulin heavy chain locus (IGHC),
showed significant association to both IgG index and oligoclonal bands. This confirmed a
number of earlier, small cohort studies suggesting association of MHC and IGHC loci in CSF
IgG and OCBs . In addition, one novel loci proximal to ELAC1 and SMAD4 (rs9807334)
showed association to OCB status. The variant most associated with OCB status and IgG index
in the MHC locus (rs9271640) was also associated with a younger age at onset. However, the
variant in the IGHC was actually associated with an older age of onset .
Fitzner B., Hecker M., Zettl U.K. Molecular biomarkers in cerebrospinal fluid of multiple
sclerosis patients. Autoimmun Rev. 2015 Jun 10. pii: S1568-9972(15)00132-9. doi:
10.1016/j.autrev.2015.06.001. [Epub ahead of print]
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26071103
Multiple sclerosis (MS) is a chronic immune-mediated disease of the central nervous
system, usually occurring in young adults and leading to disability. Despite the progress in
technology and intensive research work of the last years, diagnosing MS can still be challenging.
A heterogenic and complex pathophysiology with various types of disease courses makes MS
unique for each patient. There is an urgent need to identify markers facilitating rapid and
accurate diagnosis and prognostic assessments with regard to optimal therapy for each MS
patient. Cerebrospinal fluid (CSF) is an outstanding source of specific markers related to MS
pathology. Molecules reflecting specific pathological processes, such as inflammation, cellular
damage, and loss of blood–brain-barrier integrity, are detectable in CSF. Clinically used
biomarkers of CSF are oligoclonal bands, IgG-index, measles–rubella–zoster-reaction, antiaquaporin 4 antibodies, and antibodies against John Cunningham virus. Many other potential
biomarkers have been proposed in recent years. In this review we examine the current scientific
knowledge on CSF molecular markers that could guide diagnosis and discrimination of different
MS forms, support treatment decisions, or be helpful in monitoring and predicting disease
progression, therapy response, and complications such as opportunistic infections.
Goris A., Pauwels I., Gustavsen M.W., van Son B., et al. Genetic variants are major
determinants of CSF antibody levels in multiple sclerosis. Brain. 2015 Mar;138(Pt 3):632-43.
doi: 10.1093/brain/awu405.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25616667
Immunological hallmarks of multiple sclerosis include the production of antibodies in the
central nervous system, expressed as presence of oligoclonal bands and/or an increased
immunoglobulin G index-the level of immunoglobulin G in the cerebrospinal fluid compared to
serum. However, the underlying differences between oligoclonal band-positive and -negative
patients with multiple sclerosis and reasons for variability in immunoglobulin G index are not
known. To identify genetic factors influencing the variation in the antibody levels in the
cerebrospinal fluid in multiple sclerosis, we have performed a genome-wide association screen in
patients collected from nine countries for two traits, presence or absence of oligoclonal bands (n
= 3026) and immunoglobulin G index levels (n = 938), followed by a replication in 3891
additional patients. We replicate previously suggested association signals for oligoclonal band
status in the major histocompatibility complex region for the rs9271640*A-rs6457617*G
haplotype, correlated with HLA-DRB1*1501, and rs34083746*G, correlated with HLADQA1*0301 (P comparing two haplotypes = 8.88 × 10(-16)). Furthermore, we identify a novel
association signal of rs9807334, near the ELAC1/SMAD4 genes, for oligoclonal band status (P =
8.45 × 10(-7)). The previously reported association of the immunoglobulin heavy chain locus
with immunoglobulin G index reaches strong evidence for association in this data set (P = 3.79 ×
10(-37)). We identify two novel associations in the major histocompatibility complex region
with immunoglobulin G index: the rs9271640*A-rs6457617*G haplotype (P = 1.59 × 10(-22)),
shared with oligoclonal band status, and an additional independent effect of rs6457617*G (P =
3.68 × 10(-6)). Variants identified in this study account for up to 2-fold differences in the odds of
being oligoclonal band positive and 7.75% of the variation in immunoglobulin G index. Both
traits are associated with clinical features of disease such as female gender, age at onset and
severity. This is the largest study population so far investigated for the genetic influence on
antibody levels in the cerebrospinal fluid in multiple sclerosis, including 6950 patients. We
confirm that genetic factors underlie these antibody levels and identify both the major
histocompatibility complex and immunoglobulin heavy chain region as major determinants.
Leikfoss IS, Keshari PK, Gustavsen MW, et al. Multiple Sclerosis Risk Allele in
CLEC16A Acts as an Expression Quantitative Trait Locus for CLEC16A and SOCS1 in CD4+ T
Cells. Akiyama T, ed. PLoS ONE. 2015;10(7):e0132957. doi:10.1371/journal.pone.0132957.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4512731/
For multiple sclerosis, genome wide association studies and follow up studies have
identified susceptibility single nucleotide polymorphisms located in or near CLEC16A at
chromosome 16p13.13, encompassing among others CIITA, DEXI and SOCS1 in addition to
CLEC16A. These genetic variants are located in intronic or intergenic regions and display strong
linkage disequilibrium with each other, complicating the understanding of their functional
contribution and the identification of the direct causal variant(s). Previous studies have shown
that multiple sclerosis-associated risk variants in CLEC16A act as expression quantitative trait
loci for CLEC16A itself in human pancreatic β-cells, for DEXI and SOCS1 in thymic tissue
samples, and for DEXI in monocytes and lymphoblastoid cell lines. Since T cells are major
players in multiple sclerosis pathogenesis, we have performed expression analyses of the CIITADEXI-CLEC16A-SOCS1 gene cluster in CD4+ and CD8+ T cells isolated from multiple sclerosis
patients and healthy controls. We observed a higher expression of SOCS1 and CLEC16A in
CD4+ T cells in samples homozygous for the risk allele of CLEC16A rs12927355. Pair-wise
linear regression analysis revealed high correlation in gene expression in peripheral T cells of
CIITA, DEXI, CLEC16A and SOCS1. Our data imply a possible regulatory role for the multiple
sclerosis-associated rs12927355 in CLEC16A
Lin X., Deng F.Y., Mo X.B., Wu L.F., Lei S.F. Functional relevance for multiple sclerosisassociated genetic variants. Immunogenetics. 2015 Jan;67(1):7-14. doi: 10.1007/s00251-0140803-4.
Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory and demyelinating disease of central nervous
system. Many genetic variants associated with MS have been identified by genome-wide
association studies, but functional mechanism underlying the associations is largely unclear.
Utilizing the publically available datasets, we carried out gene relationships among implicated
loci (GRAIL) analyses to search for MS-associated SNPs/genes. Expression quantitative trait
loci (eQTLs) analyses were conducted to identify eQTL SNPs/target genes. Further, functional
prediction for SNP, differential gene expression, and functional annotation clustering analyses
for gene were conducted to explore their functional relevance to MS. Among the 284 identified
MS-associated SNPs (P < 10(-4)), eQTL analysis showed that 45 SNPs act as cis-effect
regulators on 19 MS-associated genes. Among the 19 eQTL target genes, 14 showed
significantly differential expressions in MS-related cells. Among the 45 SNPs, 15 were predicted
most likely located in transcription factor (TF) binding sites, and five predicted SNPs (rs3095329
of TUBB, rs9469220/rs2647046 of HLA-DQB1, rs11154801 of AHI1, and rs1062158 of
NDFIP1) have corresponding target genes with significantly differential expressions in multiple
cell groups, while rs7194 of HLA-DRA was predicted in the has-miR-6507-3p binding site. The
functional evidence, taken together, highlighted the functional relevance of the six SNPs to MS.
The present findings provide novel insights into the functional mechanisms underlying the MSassociated genetic variants, which improve our understanding of the genetic association for MS.
Martínez M.A.M., Olsson B., Bau L., et al. Glial and neuronal markers in cerebrospinal
fluid predict progression in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis (Houndmills, Basingstoke,
England). 2015;21(5):550-561. doi:10.1177/1352458514549397.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4390605/
Objective: To investigate glial and neuronal biomarkers in cerebrospinal fluid (CSF)
samples from patients with relapsing–remitting multiple sclerosis (RRMS) and clinically isolated
syndrome (CIS) suggestive of multiple sclerosis (MS), and to evaluate their ability to predict
conversion from CIS to clinically definite MS (CDMS) and also disability progression in MS.
Methods: CSF levels of neurofilament light protein (NFL), t-tau, p-tau, glial fibrillary
acidic protein (GFAP), S-100B, human chitinase 3-like 1 protein (YKL-40), monocyte
chemoattractant protein-1 (MCP-1), α-sAPP and β-sAPP; and Aβ38, Aβ40 and Aβ42, were
analyzed in 109 CIS patients and 192 RRMS patients. The mean follow-up time of these 301
patients was 11.7 ± 6.4 years.
Results: High levels of NFL were associated with early conversion from CIS to CDMS
(hazard ratio (HR) with 95% confidence interval (CI): 2.69 (1.75 – 4.15); p < 0.0001). High
levels of YKL-40 and GFAP were associated with earlier progression in the Expanded Disability
Status Scale (EDSS), score 3: YKL-40 (HR (95% CI): 2.78 (1.48 – 5.23); p = 0.001) and GFAP
(HR (95% CI): 1.83 (1.01 – 3.35); p = 0.04). High levels of YKL-40 were associated with earlier
progression to EDSS 6 (HR (95% CI): 4.57 (1.01 – 20.83); p = 0.05).
Conclusions: CSF levels of NFL in CIS patients are an independent prognostic marker for
conversion to CDMS. Whereas, CSF levels of YKL-40 and GFAP are independent prognostic
markers for disability progression in MS.
Moroso A., Deloire M.S., Ruet A., Ouallet J.C., Casey R., Brochet B. Does cerebrospinal
fluid analysis add predictive value to magnetic resonance imaging for long term irreversible
disability in patients with early multiple sclerosis? J Neurol Sci. 2015 Jul 15;354(1-2):51-5. doi:
10.1016/j.jns.2015.04.044.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25977107
Background: The independent prognostic value of cerebrospinal fluid analysis in multiple
sclerosis is not established.
Objective: To determine the prognostic value of intrathecal synthesis in a cohort of
patients with relapsing-onset MS taking into consideration demographic and imaging parameters.
Methods: In this prospective cohort study conducted from 1993 to 2013, we analyzed the
time to confirmed disability (persistent above 6 months) and irreversible disability (persistent for
the entire disease course) of two disability milestones, Expanded Disability Status Scale score ≥
4 or 6, and the time to secondary progressive onset in 579 patients with relapsing-onset multiple
sclerosis. Demographic parameters (age at onset, gender) and imaging parameters
(periventricular lesions) were included in the Cox models.
Results: 447 patients (77.2%) had intrathecal synthesis (oligoclonal bands and/or
increased immunoglobulin G index value). No statistically significant relation was found
between intrathecal synthesis and the time to reach each disability milestone or secondary
progressive onset. An age older than 40 years and more than 3 periventricular lesions predicted a
worse prognosis.
Conclusions: Cerebrospinal fluid analysis did not predict the time to disability milestones
in relapsing-onset multiple sclerosis independently of age and imaging data.
Perga S., Giuliano Albo A., Lis K., et al. Vitamin D Binding Protein Isoforms and
Apolipoprotein E in Cerebrospinal Fluid as Prognostic Biomarkers of Multiple Sclerosis. Wiendl
H, ed. PLoS ONE. 2015;10(6):e0129291. doi:10.1371/journal.pone.0129291.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4457896/
Background: Multiple sclerosis (MS) is a multifactorial autoimmune disease of the
central nervous system with a heterogeneous and unpredictable course. To date there are no
prognostic biomarkers even if they would be extremely useful for early patient intervention with
personalized therapies. In this context, the analysis of inter-individual differences in
cerebrospinal fluid (CSF) proteome may lead to the discovery of biological markers that are able
to distinguish the various clinical forms at diagnosis.
Methods: To this aim, a two dimensional electrophoresis (2-DE) study was carried out on
individual CSF samples from 24 untreated women who underwent lumbar puncture (LP) for
suspected MS. The patients were clinically monitored for 5 years and then classified according to
the degree of disease aggressiveness and the disease-modifying therapies prescribed during
follow up.
Results: The hierarchical cluster analysis of 2-DE dataset revealed three protein spots
which were identified by means of mass spectrometry as Apolipoprotein E (ApoE) and two
isoforms of vitamin D binding protein (DBP). These three protein spots enabled us to subdivide
the patients into subgroups correlated with clinical classification (MS aggressive forms
identification: 80%). In particular, we observed an opposite trend of values for the two protein
spots corresponding to different DBP isoforms suggesting a role of a post-translational
modification rather than the total protein content in patient categorization.
Conclusions: These findings proved to be very interesting and innovative and may be
developed as new candidate prognostic biomarkers of MS aggressiveness, if confirmed.
Raphael I., Webb J., Stuve O., Haskins W.E., Forsthuber T.G. Body fluid biomarkers in
multiple sclerosis: how far we have come and how they could affect the clinic now and in the
future.
Expert
review
of
clinical
immunology.
2015;11(1):69-91.
doi:10.1586/1744666X.2015.991315.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4326231/
The objective of this article is to review and discuss the current literature on body fluid
biomarkers in MS, including research on potential biomarker candidates in the areas of
microRNA, messenger RNA, lipids, and proteins.
Roosendaal
S. D.,
Barkhof
F. Imaging Phenotypes in Multiple Sclerosis //
Neuroimaging Clinics of North America, 2015-02-01, Vol. 25, No 1. P. 83-96
URL: https://www.clinicalkey.com/#!/content/journal/1-s2.0-S1052514914000884
Multiple sclerosis (MS) is a common disease of the central nervous system, with various
clinical symptoms and a heterogeneous disease course. MRI can depict focal and diffuse
manifestations of the disease, and accurately measure progression over time. The precise
pathogenesis of MS is unknown. Nevertheless, genetic influences have been found for
susceptibility to MS in linkage and association studies. More recent genome-wide association
studies have revealed other genes to be related to disease susceptibility and severity, explaining
part of the variability in symptoms, radiological manifestations and disease course. Studies
relating genetics and imaging in MS are discussed in this paper.
Stilund M, Gjelstrup MC, Petersen T, Møller HJ, Rasmussen PV, Christensen T.
Biomarkers of Inflammation and Axonal Degeneration/Damage in Patients with Newly
Diagnosed Multiple Sclerosis: Contributions of the Soluble CD163 CSF/Serum Ratio to a
Biomarker
Panel.
Reindl
M,
ed.
PLoS
ONE.
2015;10(4):e0119681.
doi:10.1371/journal.pone.0119681.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4393241/
Background: Expression of soluble CD163 (sCD163), a macrophage/microglia
biomarker, is increased in inflammatory conditions, and sCD163 levels in the cerebrospinal fluid
(CSF) have recently been shown to be elevated in patients with multiple sclerosis (MS): the
sCD163 CSF/serum ratio was elevated in patients with relapsing-remitting MS (RRMS), primary
progressive MS (PPMS), and clinically isolated syndrome (CIS) compared with symptomatic
controls.
Objective: To investigate the contributions of the sCD163 CSF/serum ratio to a
biomarker panel focusing on inflammation and axonal degeneration in newly diagnosed MS;
thus optimising a diagnostic biomarker panel for MS.
Methods: After a full MS diagnostic work-up, including collection of paired samples of
CSF and serum, 125 patients were included in this study. Patients were divided into groups based
on their diagnosis, and patients with normal clinical and paraclinical findings were defined as
symptomatic controls. Serum and CSF levels, ratios, and indices of sCD163, CXCL13,
osteopontin, neopterin, and CSF levels of neurofilament light polypeptide were determined by
enzyme-linked immunosorbent assays (ELISAs). For sCD163 the results constitute a post-hoc
analysis of already published data.
Results: All tested biomarkers, notably the sCD163 ratio, the CXCL13 ratio, the NEO
ratio, the CSF level of NfL, the IgG index, and the serum level of OPN, were significantly
correlated to RRMS, PPMS, and/or CIS. The individual biomarkers in single tests had a lower
performance than the IgG index, however, their combined receiver operating characteristic
(ROC) curve demonstrated excellent diagnostic discriminatory power.
Conclusion: The biomarker panel showed distinct profiles for each patient group and
could be a valuable tool for clinical differentiation of MS subgroups. The combined ROC
analysis showed that sCD163 contributes positively as a diagnostic marker to a panel of
established MS biomarkers. Patients with PPMS were demonstrated to have significantly
elevated levels of both inflammatory and degenerative markers.
Tejera-Alhambra M., Casrouge A., de Andrés C., et al. Plasma Biomarkers Discriminate
Clinical Forms of Multiple Sclerosis. Arias-Carrion O, ed. PLoS ONE. 2015;10(6):e0128952.
doi:10.1371/journal.pone.0128952.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4454618/
In the present work we analyzed a set of thirty different plasma cytokines, chemokines
and growth factors present in circulation of 129 MS patients with different clinical forms
(relapsing remitting, secondary progressive and primary progressive MS) and 53 healthy
controls, across two independent cohorts. The set of plasma analytes was quantified with
Luminex xMAP technology and their predictive power regarding clinical outcome was evaluated
both individually using ROC curves and in combination using logistic regression analysis. Our
results from two independent cohorts of MS patients demonstrate that the divergent clinical and
histology-based MS forms are associated with distinct profiles of circulating plasma protein
biomarkers, with distinct signatures being composed of chemokines and growth/angiogenic
factors. With this work, we propose that an evaluation of a set of 4 circulating biomarkers (HGF,
Eotaxin/CCL11, EGF and MIP-1β/CCL4) in MS patients might serve as an effective tool in the
diagnosis and more personalized therapeutic targeting of MS patients.
Peripheral blood samples were taken by venous puncture and collected in sterile EDTA
Vacutainers, between 8:00 and 10:00 a.m., they were processed immediately or within 2 hours
after extraction. Plasma samples were obtained after high speed centrifugation for 10 minutes at
3,500–4,000 rpm and immediately aliquoted and frozen at -80°C for its conservation.
Plasma samples were clarified by high-speed centrifugation and analyzed using Luminex
xMAP technology platform. The current investigation required the assembly of an extensive
multiplex array consisting of cytokines, chemokines, soluble receptors, growth and angiogenic
factors, which were evaluated using bead-based immunoassays. The selected array was the
Human cytokine 30-Plex panel (Invitrogen) with the following analytes: IL-1β, IL-1RA, IL-2,
IL-2R, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, TNF-α, IFN-α, IFN-γ,
GM-CSF, MIP-1α, MIP-1β/CCL4, IP-10, MIG, Eotaxin/CCL11, Rantes/CCL5, MCP-1/CCL2,
VEGF, G-CSF, EGF, FGF-basic, and HGF.
2014
Benveniste E.N., Liu Y., McFarland B.C., Qin H. Involvement of the Janus Kinase/Signal
Transducer and Activator of Transcription Signaling Pathway in Multiple Sclerosis and the
Animal Model of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. Journal of Interferon &
Cytokine Research. 2014;34(8):577-588. doi:10.1089/jir.2014.0012.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4118716/
Multiple sclerosis (MS) and its animal model of experimental autoimmune
encephalomyelitis (EAE) are characterized by focal inflammatory infiltrates into the central
nervous system, demyelinating lesions, axonal damage, and abundant production of cytokines
that activate immune cells and damage neurons and oligodendrocytes, including interleukin-12
(IL-12), IL-6, IL-17, IL-21, IL-23, granulocyte macrophage-colony stimulating factor, and
interferon-gamma. The Janus Kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription
(JAK/STAT) signaling pathway mediates the biological activities of these cytokines and is
essential for the development and regulation of immune responses. Dysregulation of the
JAK/STAT pathway contributes to numerous autoimmune diseases, including MS/EAE. The
JAK/STAT pathway is aberrantly activated in MS/EAE because of excessive production of
cytokines, loss of expression of negative regulators such as suppressors of cytokine signaling
proteins, and significant enrichment of genes encoding components of the JAK/STAT pathway,
including STAT3. Specific JAK/STAT inhibitors have been used in numerous preclinical models
of MS and demonstrate beneficial effects on the clinical course of disease and attenuation of
innate and adaptive immune responses. In addition, other drugs such as statins, glatiramer
acetate, laquinimod, and fumarates have beneficial effects that involve inhibition of the
JAK/STAT pathway. We conclude by discussing the feasibility of the JAK/STAT pathway as a
target for neuroinflammatory diseases.
This work was supported in part by National Institutes of Health Grants NS45290 and
NS57563 (to E.N.B. and H.Q.), National Multiple Sclerosis Society Grant CA-1059-A-13 (to
E.N.B.), a grant from the Michael J. Fox Foundation (to E.N.B. and H.Q.), and a grant from the
American Brain Tumor Foundation (to B.C.M.). The authors thank Cheryl Lyles and Kim
Sanders for assistance.
Chikina M.D., Sealfon S.C. Increasing Consistency of Disease Biomarker Prediction
Across
Datasets.
Hatzis
C.,
ed.
PLoS
ONE.
2014;9(4):e91272.
doi:10.1371/journal.pone.0091272.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3989170/
Microarray studies with human subjects often have limited sample sizes which hampers
the ability to detect reliable biomarkers associated with disease and motivates the need to
aggregate data across studies. However, human gene expression measurements may be
influenced by many non-random factors such as genetics, sample preparations, and tissue
heterogeneity. These factors can contribute to a lack of agreement among related studies,
limiting the utility of their aggregation. We show that it is feasible to carry out an automatic
correction of individual datasets to reduce the effect of such ‘latent variables’ (without prior
knowledge of the variables) in such a way that datasets addressing the same condition show
better agreement once each is corrected. We build our approach on the method of surrogate
variable analysis but we demonstrate that the original algorithm is unsuitable for the analysis of
human tissue samples that are mixtures of different cell types. We propose a modification to
SVA that is crucial to obtaining the improvement in agreement that we observe. We develop our
method on a compendium of multiple sclerosis data and verify it on an independent compendium
of Parkinson's disease datasets. In both cases, we show that our method is able to improve
agreement across varying study designs, platforms, and tissues. This approach has the potential
for wide applicability to any field where lack of inter-study agreement has been a concern.
Comabella M., Montalban X. Body fluid biomarkers in multiple sclerosis // The Lancet
Neurology, 2014. – Vol. 13, No 1.– P. 113-126. URL:
https://www.clinicalkey.com/#!/content/journal/1-s2.0-S1474442213702333?scrollTo=%231s2.0-S1474442213702333-gr1.
Types of biomakers in MS
(A) Predictive biomarkers comprise biomarkers identified in first-degree relatives of
patients with MS. (B) Diagnostic biomarkers comprise those measured in patients with RIS, CIS,
MS, or other conditions such as NMO. (C) Disease activity biomarkers comprise biomarkers
measured in patients with relapsing-remitting courses in whom disease activity can be measured
by clinical (presence of relapses and accumulation of disability) or radiological (eg, number of
gadolinium-enhancing lesions; see MRI on left) parameters. This group also includes biomarkers
measured in patients with progressive disease courses, such as primary progressive or secondary
progressive disease, or patients in the transition phase between relapsing-remitting and
secondary progressive courses. In these patients, disease activity can be measured by the rate of
disability progression or development of brain atrophy (see MRIs on right). In patients with MS,
these biomarkers will be associated with the different pathophysiological processes that have
been described. (D) Treatment-response biomarkers comprise biomarkers measured in patients
who are receiving MS therapies. They can be classified into responders and non-responders
according to their clinical or radiological responses to treatments. This group also includes
biomarkers that identify patients who develop adverse drug reactions. RIS=radiologically
isolated
syndromes.
CIS=clinically
isolated
syndromes.
MS=multiple
sclerosis.
NMO=neuromyelitis optica.
Cree B.A. Multiple sclerosis genetics. Handb Clin Neurol. 2014;122:193-209. doi:
10.1016/B978-0-444-52001-2.00009-1.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24507519
Familial aggregation and the studies of twins indicate that heredity contributes to multiple
sclerosis (MS) risk. Immunologic studies of leukocyte antigens subsequently followed by genemapping techniques identified the primary MS susceptibility locus to be within the major
histocompatibility complex (MHC). The primary risk allele is HLA-DRB1*15, although other
alleles of this gene also influence MS susceptibility. Other genes within the MHC also contribute
to MS susceptibility. Genome-wide association studies have identified over 50 additional
common variants of genes across the genome. Estimates suggest that there may be as many as
200 genes involved in MS susceptibility. In addition to these common polymorphisms, studies
have identified several rare risk alleles in some families. Interestingly, the majority of the genes
identified have known immunologic functions and many contribute to the risk of inheriting other
autoimmune diseases. Genetic variants in the vitamin D metabolic pathway have also been
identified. That vitamin D contributes to MS susceptibility as both an environmental as well as
genetic risk factor underscores the importance of this metabolic pathway in disease pathogenesis.
Current efforts are focused on understanding how the myriad of genetic risk alleles interact
within networks to influence MS risk at family level as well as within populations.
Gauberti M., Montagne A., Quenault A., Vivien D. Molecular magnetic resonance
imaging of brain–immune interactions. Frontiers in Cellular Neuroscience. 2014;8:389.
doi:10.3389/fncel.2014.00389.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4245913/
Although the blood–brain barrier (BBB) was thought to protect the brain from the effects
of the immune system, immune cells can nevertheless migrate from the blood to the brain, either
as a cause or as a consequence of central nervous system (CNS) diseases, thus contributing to
their evolution and outcome. Accordingly, as the interface between the CNS and the peripheral
immune system, the BBB is critical during neuroinflammatory processes. In particular,
endothelial cells are involved in the brain response to systemic or local inflammatory stimuli by
regulating the cellular movement between the circulation and the brain parenchyma. While
neuropathological conditions differ in etiology and in the way in which the inflammatory
response is mounted and resolved, cellular mechanisms of neuroinflammation are probably
similar. Accordingly, neuroinflammation is a hallmark and a decisive player of many CNS
diseases. Thus, molecular magnetic resonance imaging (MRI) of inflammatory processes is a
central theme of research in several neurological disorders focusing on a set of molecules
expressed by endothelial cells, such as adhesion molecules (VCAM-1, ICAM-1, P-selectin, Eselectin, …), which emerge as therapeutic targets and biomarkers for neurological diseases. In
this review, we will present the most recent advances in the field of preclinical molecular MRI.
Moreover, we will discuss the possible translation of molecular MRI to the clinical setting with a
particular emphasis on myeloperoxidase imaging, autologous cell tracking, and targeted iron
oxide particles (USPIO, MPIO).
Harbo H.F., Isobe N., Berg-Hansen P., et al. Oligoclonal bands and age at onset
correlate with genetic risk score in multiple sclerosis. Multiple sclerosis (Houndmills,
Basingstoke, England). 2014;20(6):660-668. doi:10.1177/1352458513506503.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4066985/
The total human leukocyte antigen (HLA) and the non-HLA MSGB scores were
significantly higher in MS patients than in controls, in both cohorts (P << 10
−22
). MS patients,
with and without cerebrospinal fluid (CSF) oligoclonal bands (OCBs), had a higher MSGB score
than the controls; the OCB-positive patients had a slightly higher MSGB than the OCB-negative
patients. An early age at symptom onset (AAO) also correlated with a higher MSGB score, in
both cohorts.
Harris V.K., Sadiq S.A. Biomarkers of Therapeutic Response in Multiple Sclerosis:
Current Status. Molecular Diagnosis & Therapy. 2014;18(6):605-617. doi:10.1007/s40291-0140117-0.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4245485/
Current research is aimed at discovery and validation of biomarkers that reliably measure
disease progression and effective therapeutic intervention. Individual biomarker candidates with
evident clinical utility are highlighted in this review and include neutralizing autoantibodies
against DMAs, fetuin-A, osteopontin, isoprostanes, chemokine (C-X-C motif) ligand 13
(CXCL13), neurofilament light and heavy, and chitinase 3-like protein. In addition, application
of more advanced screening technologies has opened up new categories of biomarkers that move
beyond detection of individual soluble proteins, including gene expression and autoantibody
arrays, microRNAs, and circulating microvesicles/exosomes. Development of clinically useful
biomarkers in MS will not only shape the practice of personalized medicine but will also serve as
surrogate markers to enable investigation of innovative treatments within clinical trials that are
less costly, are of shorter duration, and have more certainty of outcomes.
Kroksveen A.C., Opsahl J.A., Guldbrandsen A., Myhr K.M., Oveland E.1, Torkildsen Ø.,
Berven F.S.. Cerebrospinal fluid proteomics in multiple sclerosis. Biochim Biophys Acta. 2015
Jul;1854(7):746-56. doi: 10.1016/j.bbapap.2014.12.013.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25526888
Multiple sclerosis (MS) is an immune mediated chronic inflammatory disease of the
central nervous system usually initiated during young adulthood, affecting approximately 2.5
million people worldwide. There is currently no cure for MS, but disease modifying treatment
has become increasingly more effective, especially when started in the first phase of the disease.
The disease course and prognosis are often unpredictable and it can be challenging to determine
an early diagnosis. The detection of novel biomarkers to understand more of the disease
mechanism, facilitate early diagnosis, predict disease progression, and find treatment targets
would be very attractive. Over the last decade there has been an increasing effort toward finding
such biomarker candidates. One promising strategy has been to use state-of-the-art quantitative
proteomics approaches to compare the cerebrospinal fluid (CSF) proteome between MS and
control patients or between different subgroups of MS. In this review we summarize and discuss
the status of CSF proteomics in MS, including the latest findings with a focus on the last five
years. This article is part of a Special Issue entitled: Neuroproteomics: Applications in
Neuroscience and Neurology.
Lill CM. Recent Advances and Future Challenges in the Genetics of Multiple Sclerosis.
Frontiers in Neurology. 2014;5:130. doi:10.3389/fneur.2014.00130.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4094909/
The TNFRSF1A example clearly demonstrates that systematic follow-up of specific
variants showing convincing association with MS risk, regardless of the underlying effect size,
can reveal valuable insights into the disease’s etiology and even pinpoint novel therapeutic
strategies. Thus, while we may never be able to entirely explain MS heritability by means of
genetic association analyses, progress in this field of research can be expected to dramatically
increase our understanding of the underlying pathophysiology and to inform the development of
novel biomarkers and improved treatment strategies.
Liu Y., Holdbrooks A.T., De Sarno P., et al. Therapeutic Efficacy of Suppressing the
JAK/STAT Pathway in Multiple Models of EAE. Journal of immunology (Baltimore, Md : 1950).
2014;192(1):59-72. doi:10.4049/jimmunol.1301513.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3934829/
Pathogenic T helper cells and myeloid cells are involved in the pathogenesis of Multiple
Sclerosis (MS) and Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE), an animal model of
MS. The JAK/STAT pathway is utilized by numerous cytokines for signaling, and is critical for
development, regulation and termination of immune responses. Dysregulation of the JAK/STAT
pathway has pathological implications in autoimmune and neuroinflammatory diseases. Many of
the cytokines involved in MS/EAE, including IL-6, IL-12, IL-23, IFN-γ and GM-CSF, use the
JAK/STAT pathway to induce biological responses. Thus, targeting JAKs has implications for
treating autoimmune inflammation of the brain. We have utilized AZD1480, a JAK1/2 inhibitor,
to investigate the therapeutic potential of inhibiting the JAK/STAT pathway in models of EAE.
AZD1480 treatment inhibits disease severity in MOG-induced classical and atypical EAE
models by preventing entry of immune cells into the brain, suppressing differentiation of Th1
and Th17 cells, deactivating myeloid cells, inhibiting STAT activation in the brain, and reducing
expression of pro-inflammatory cytokines and chemokines. Treatment of SJL/J mice with
AZD1480 delays disease onset of PLP-induced relapsing-remitting disease, reduces relapses and
diminishes clinical severity. AZD1480 treatment was also effective in reducing ongoing
paralysis induced by adoptive transfer of either pathogenic Th1 or Th17 cells. In vivo AZD1480
treatment impairs both the priming and expansion of T-cells, and attenuates antigen-presentation
functions of myeloid cells. Inhibition of the JAK/STAT pathway has clinical efficacy in multiple
pre-clinical models of MS, suggesting the feasibility of the JAK/STAT pathway as a target for
neuroinflammatory diseases.
Sawcer S., Franklin R.J., Ban M. Multiple sclerosis genetics. Lancet Neurol. 2014
Jul;13(7):700-9. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70041-9.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24852507
Genome-wide association studies have revolutionised the genetic analysis of multiple
sclerosis. Through international collaborative efforts involving tens of thousands of cases and
controls, more than 100 associated common variants have now been identified. These variants
consistently implicate genes associated with immunological processes, overwhelmingly lie in
regulatory rather than coding regions, and are frequently associated with other autoimmune
diseases. The functional implications of these associated variants are mostly unknown; however,
early work has shown that several variants have effects on splicing that result in meaningful
changes in the balance between different isoforms in relevant tissues. Including the wellestablished risk attributable to variants in genes encoding human leucocyte antigens, only about
a quarter of reported heritability can now be accounted for, suggesting that a substantial potential
for further discovery remains.
Tomioka R., Matsui M. Biomarkers for multiple sclerosis. Intern Med. 2014;53(5):361-5.
URL: https://www.jstage.jst.go.jp/article/internalmedicine/53/5/53_53.1246/_pdf
Magnetic resonance imaging has been shown to be a powerful tool for diagnosing
multiple sclerosis (MS) and evaluating surrogate markers of the disease activity. However,
biomarkers may provide more accurate information regarding ongoing immune responses
leading to demyelination and treatment effects in MS patients. Although serum biomarkers are
easily accessible, they do not provide clear-cut results, whereas cerebrospinal fluid (CSF)
biomarkers provide unequivocal information, although samples cannot be repeatedly obtained.
For diagnosis, the presence of oligoclonal IgG bands remains important. In addition, measuring
the levels of adhesion molecules, matrix metalloproteinase-9 and complement regulator factor H
in the serum and evaluating the proportion of Th1/Th2 cells in the blood may be clinically
feasible for monitoring the disease activity. In CSF samples, increased IL-8, IL-12, IL-17, CCL3,
CCL5 and CXCL10 levels indicate active disease, and the flow cytometry findings of CSF cells
can be used to detect increases in Th1 and CD4(+)CD25(+) cells during relapse. Biomarkers
closely linked to the disease activity may be informative of the pathogenesis of MS, while those
associated with tissue damage or repair may be targets of new treatment strategies. Establishing
the latter will be a primary point of research in the near future.
2013
Buck D., Albrecht E., Aslam M., et al. Genetic Variants in the Immunoglobulin Heavy
Chain Locus are Associated with the IgG Index in Multiple Sclerosis. Annals of neurology.
2013;73(1):86-94. doi:10.1002/ana.23749.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3661208/
Significant association between the IgG index and 5 SNPs was detected in the discovery
and confirmed in both replication series reaching combined p values of p = 6.5 × 10−11 to p =
7.5 × 10−16. All identified SNPs are clustered around the immunoglobulin heavy chain (IGHC)
locus on chromosome 14q32.33 and are in linkage disequilibrium (r2 range, 0.71–0.95). The best
associated SNP is located in an intronic region of the immunoglobulin gamma3 heavy chain
gene. Additional sequencing identified the GM21* haplotype to be associated with a high IgG
index. Further evaluation of the IGHC SNPs revealed no association with susceptibility to MS in
our data set.
Craft G.E., Chen A., Nairn A.C. Recent advances in quantitative neuroproteomics.
Methods (San Diego, Calif). 2013;61(3):186-218. doi:10.1016/j.ymeth.2013.04.008.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3891841/
The field of proteomics is undergoing rapid development in a number of different areas
including improvements in mass spectrometric platforms, peptide identification algorithms and
bioinformatics. In particular, new and/or improved approaches have established robust methods
that not only allow for in-depth and accurate peptide and protein identification and modification,
but also allow for sensitive measurement of relative or absolute quantitation. These methods are
beginning to be applied to the area of neuroproteomics, but the central nervous system poses
many specific challenges in terms of quantitative proteomics, given the large number of different
neuronal cell types that are intermixed and that exhibit distinct patterns of gene and protein
expression. This review highlights the recent advances that have been made in quantitative
neuroproteomics, with a focus on work published over the last five years that applies emerging
methods to normal brain function as well as to various neuropsychiatric disorders including
schizophrenia and drug addiction as well as of neurodegenerative diseases including Parkinson’s
disease and Alzheimer’s disease. While older methods such as two-dimensional polyacrylamide
electrophoresis continued to be used, a variety of more in-depth MS-based approaches including
both label (ICAT, iTRAQ, TMT, SILAC, SILAM), label-free (label-free, MRM, SWATH) and
absolute quantification methods, are rapidly being applied to neurobiological investigations of
normal and diseased brain tissue as well as of cerebrospinal fluid (CSF). While the biological
implications of many of these studies remain to be clearly established, that there is a clear need
for standardization of experimental design and data analysis, and that the analysis of protein
changes in specific neuronal cell types in the central nervous system remains a serious challenge,
it appears that the quality and depth of the more recent quantitative proteomics studies is
beginning to shed light on a number of aspects of neuroscience that relates to normal brain
function as well as of the changes in protein expression and regulation that occurs in
neuropsychiatric and neurodegenerative disorders.
Gandhi R., Healy B., Gholipour T., Egorova S., et al. Circulating microRNAs as
biomarkers for disease staging in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2013 Jun;73(6):729-40. doi:
10.1002/ana.23880.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23494648
Objective: MicroRNAs (miRNAs) are single-stranded, small noncoding RNAs that
regulate gene expression. Because they are stable in serum, they are being developed as
biomarkers for cancer and other diseases. In multiple sclerosis (MS), miRNAs have been studied
in cell populations but not in the circulation. In MS, a major challenge is to develop immune
biomarkers to monitor disease. We asked whether circulating miRNAs could be identified in MS
and whether they are linked to disease stage and/or disability.
Methods: A total of 368 miRNAs were measured in ethylenediaminetetraacetic acid
plasma in 10 relapsing-remitting MS (RRMS) patients, 9 secondary progressive MS (SPMS)
patients, and 9 healthy controls (HCs) using miRCURY LNA™ Universal RT microRNA
polymerase chain reaction panels. Nineteen miRNAs from this discovery set were validated
using qPCR on an independent set of 50 RRMS patients, 51 SPMS patients, and 32 HCs.
Results: We found that circulating miRNAs are differentially expressed in RRMS and
SPMS versus HCs and in RRMS versus SPMS. We also found miRNAs to be linked to
Expanded Disability Status Scale (EDSS). hsa-miR-92a-1* was identified in the largest number
of comparisons. It was different in RRMS versus SPMS, and RRMS versus HCs, and showed an
association with EDSS and disease duration. miR-92 has target genes involved in cell cycle
regulation and cell signaling. The let-7 family of miRNAs differentiated SPMS from HCs and
RRMS from SPMS. let-7 miRNAs regulate stem cell differentiation and T cell activation,
activate Toll-like receptor 7, and are linked to neurodegeneration. hsa-miR-454 differentiated
RRMS from SPMS, and hsa-miR-145 differentiated RRMS from HCs and RRMS from SPMS.
Interestingly, the same circulating miRNAs (let-7 and miR-92) that were differentially expressed
in RRMS versus SPMS also differentiated amyotrophic lateral sclerosis (ALS) from RRMS
subjects, but were not different between SPMS and ALS, suggesting that similar processes may
occur in SPMS and ALS.
Interpretation: Our results establish circulating miRNAs as a readily accessible blood
biomarker to monitor disease in MS.
International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC), Beecham AH,
Patsopoulos NA, et al. Analysis of immune-related loci identifies 48 new susceptibility variants
for multiple sclerosis. Nature genetics. 2013;45(11):10.1038/ng.2770. doi:10.1038/ng.2770.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3832895/
Using the ImmunoChip custom genotyping array, we analysed 14,498 multiple sclerosis
subjects and 24,091 healthy controls for 161,311 autosomal variants and identified 135
potentially associated regions (p-value < 1.0 × 10-4). In a replication phase, we combined these
data with previous genome-wide association study (GWAS) data from an independent 14,802
multiple sclerosis subjects and 26,703 healthy controls. In these 80,094 individuals of European
ancestry we identified 48 new susceptibility variants (p-value < 5.0 × 10-8); three found after
conditioning on previously identified variants. Thus, there are now 110 established multiple
sclerosis risk variants in 103 discrete loci outside of the Major Histocompatibility Complex.
With high resolution Bayesian fine-mapping, we identified five regions where one variant
accounted for more than 50% of the posterior probability of association. This study enhances the
catalogue of multiple sclerosis risk variants and illustrates the value of fine-mapping in the
resolution of GWAS signals.
Leikfoss I.S., Mero I.L., Dahle M.K., Lie B.A., Harbo H.F., Spurkland A., Berge T.
Multiple sclerosis-associated single-nucleotide polymorphisms in CLEC16A correlate with
reduced SOCS1 and DEXI expression in the thymus. Genes Immun. 2013 Jan;14(1):62-6. doi:
10.1038/gene.2012.52.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23151489
Genome-wide association studies have revealed that the 16p13 chromosomal region,
including CLEC16A, DEXI, CIITA and SOCS1, is associated with susceptibility to autoimmune
diseases. As non-coding single-nucleotide polymorphisms (SNPs) may confer susceptibility to
disease by affecting expression of nearby genes, we examined whether autoimmune-associated
intronic CLEC16A SNPs (rs12708716, rs6498169 and rs7206912) correlate with the expression
of CLEC16A itself as well as neighboring genes in whole-blood and thymic samples. Real-time
quantitative PCR analyses show that SOCS1 and DEXI expression was lower in thymic samples
carrying at least one of the CLEC16A risk alleles compared with non-carriers of the risk allele.
Linear regression analysis revealed a significant correlation between the expression level of
CLEC16A and that of SOCS1 and DEXI in thymic samples. These data indicate a possible
regulatory role for multiple sclerosis-associated non-coding CLEC16A SNPs and a common
control mechanism for the expression of CLEC16A, SOCS1 and DEXI.
Muñoz-Culla M, Irizar H, Otaegui D. The genetics of multiple sclerosis: review of
current and emerging candidates. The Application of Clinical Genetics. 2013;6:63-73.
doi:10.2147/TACG.S29107.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3760455/
Multiple sclerosis (MS) is a complex disease in which environmental, genetic, and
epigenetic factors determine the risk of developing the disease. The human leukocyte antigen
region is the strongest susceptibility locus linked to MS, but it does not explain the whole
heritability of the disease. To find other non-human leukocyte antigen loci associated with the
disease, high-throughput genotyping, sequencing, and gene-expression studies have been
performed, producing a valuable quantity of information. An overview of the genomic and
expression studies is provided in this review, as well as microRNA-expression studies,
highlighting the importance of combining all the layers of information in order to elucidate the
causes or pathological mechanisms occurring in the disease. Genetics in MS is a promising field
that is presumably going to be very productive in the next decade understanding the cross talk
between all the factors contributing to the development of MS.
Oksenberg J.R. Decoding multiple sclerosis: an update on genomics and future
directions. Author information. Expert Rev Neurother. 2013 Dec;13(12 Suppl):11-9. doi:
10.1586/
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24289837
A wealth of data confirms that genetic variation is an important determinant of multiple
sclerosis (MS) risk. Population, family and molecular studies provide strong empirical support
for a polygenic model of inheritance, driven primarily by allelic variants relatively common in
the general population. The major histocompatibility complex (MHC) in chromosome 6p21.3
represents by far the strongest MS susceptibility locus genome-wide and was unambiguously
identified in all studied populations. The primary signal arises from the HLA-DRB1 gene in the
Class II segment of the locus, with hierarchical allelic and haplotypic effects. Independent
protective signals in the telomeric Class I region of the locus have been described as well. Over
the last 6 years, large multicenter DNA collections have thrived and the development of new
laboratory and analytical approaches has matured at a remarkable pace, allowing pursuit of
comprehensive 'agnostic' genome-wide association studies to identify and characterise the nonMHC genetic component of MS. Taken together, the results have provided unambiguous
evidence for the association of over 100 non-MHC loci with disease susceptibility. Follow-up
experiments refined some of the association signals (IL2RA and CD58), identified gene-gene
interactions (HLA-DRB1/EVI5) and revealed mechanistic insights into the functional
consequences of the identified gene variants, most notably an increase in the soluble to
membrane-bound ratio for IL-7, IL-2 and TNF receptors and a tyrosine-protein kinase 2mediated immune deviation. These results significantly broaden our understanding of disease
pathogenesis and permit, for the first time, modeling an individual's disease risk within the
context of his or her familial history. Progress in identifying additional risk alleles is likely to be
rapid in the near future. Although the effect of any given predisposing variant is modest, the
possibility exists that multifaceted gene-gene and/or gene-environment interactions could
substantially increase the contribution of some variants to the overall genetic risk. In addition,
susceptibility genes may be subject to epigenetic modifications, which greatly increase the
complexity of MS inheritance. Despite these remarkable advances, the knowledge of MS
genetics remains incomplete. For example, a key but unresolved question is whether genetic
variants influence disease trajectory. Ongoing efforts to fully characterize the repertoire of genes
that predispose to MS and modulate its presentation is discussed. Functional characterization of
even a moderate genetic effect on MS pathogenesis by a known gene or group of genes can assist
in elucidating fundamental mechanisms of disease expression and yield important therapeutic
opportunities.
Søndergaard H.B., Hesse D., Krakauer M., Sørensen P.S., Sell.ebjerg F. Differential
microRNA expression in blood in multiple sclerosis. Mult Scler. 2013 Dec;19(14):1849-57. doi:
10.1177/1352458513490542.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23773985
Background: microRNAs (miRNAs) regulate the expression of the genome at the posttranscriptional level. They play a role in autoimmunity and inflammation, and show potential for
use as therapeutic targets in many diseases. With the recent detection of miRNAs in body fluids,
the possibility for using miRNAs as diagnostic biomarkers has emerged.
Objective: We assessed whether miRNAs contribute to the altered immune activation
state in relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patients and investigated the possible use
of miRNAs as diagnostic biomarkers in multiple sclerosis (MS).
Methods: We performed global miRNA expression profiling analysis in peripheral blood
mononuclear cells (PBMCs) and selected miRNAs were measured in plasma. We detected
expression of miRNAs by real-time qPCR and compared results with cytokines related to
inflammation and disease activity. Selected miRNAs were analyzed in PBMC subpopulations,
after isolating them by magnetic bead separation.
Results: We found that among validated miRNAs, let-7d correlated with the proinflammatory cytokine interleukin-1B. The miR-145 was 3-fold up-regulated in MS patients; its
possible use as a diagnostic biomarker in PBMCs, plasma and serum was confirmed by ROC-
curve analysis (Area under the curve (AUC) 0.785, p = 0.0004; 0.785, p = 0.004; 0.981, P <
0.0001, respectively).
Conclusions: RRMS patients in remission had altered expression of miRNAs. We
validated miR-145 as a potential diagnostic biomarker for the diagnosis of MS in blood, plasma
and serum.
2012
Goris A, Pauwels I, Dubois B. Progress in Multiple Sclerosis Genetics. Current
Genomics. 2012;13(8):646-663. doi:10.2174/138920212803759695.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3492804/
A genetic component in the susceptibility to multiple sclerosis (MS) has long been
known, and the first and major genetic risk factor, the HLA region, was identified in the 1970’s.
However, only with the advent of genome-wide association studies in the past five years did the
list of risk factors for MS grow from 1 to over 50. In this review, we summarize the search for
MS risk genes and the latest results. Comparison with data from other autoimmune and
neurological diseases and from animal models indicates parallels and differences between
diseases. We discuss how these translate into an improved understanding of disease mechanisms,
and address current challenges such as genotype-phenotype correlations, functional mechanisms
of risk variants and the missing heritability.
Gourraud P.A., Harbo H.F., Hauser S.L., Baranzini S.E. The genetics of multiple
sclerosis: an up-to-date review. Immunol Rev. 2012 Jul;248(1):87-103. doi: 10.1111/j.1600065X.2012.01134.x.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22725956
Multiple sclerosis (MS) is a prevalent inflammatory disease of the central nervous system
that often leads to disability in young adults. Treatment options are limited and often only partly
effective. The disease is likely caused by a complex interaction between multiple genes and
environmental factors, leading to inflammatory-mediated central nervous system deterioration. A
series of genomic studies have confirmed a central role for the immune system in the
development of MS, including genetic association studies that have now dramatically expanded
the roster of MS susceptibility genes beyond the longstanding human leukocyte antigen (HLA)
association in MS first identified nearly 40 years ago. Advances in technology together with
novel models for collaboration across research groups have enabled the discovery of more than
50 non-HLA genetic risk factors associated with MS. However, with a large proportion of the
disease heritability still unaccounted for, current studies are now geared towards identification of
causal alleles, associated pathways, epigenetic mechanisms, and gene-environment interactions.
This article reviews recent efforts in addressing the genetics of MS and the challenges posed by
an ever increasing amount of analyzable data, which is spearheading development of novel
statistical methods necessary to cope with such complexity.
Dutta R., Trapp B.D. Gene Expression Profiling in Multiple Sclerosis Brain.
Neurobiology of disease. 2012;45(1):108-114. doi:10.1016/j.nbd.2010.12.003.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3066282/
Microarray-based technology has successfully been applied to MS brain tissue and
provided several important clues in identifying several candidates/pathways that were not
revealed by conventional techniques in MS research. The genetic complexity of MS provides an
ideal platform for the application of gene expression profiling studies. Microarray based gene
expression profiling studies have often been criticized as mere “fishing” experiments rather than
as hypothesis-driven research. This has led to widespread skepticism in the scientific community
as a whole towards this technology. This is in part supported by the large number of studies,
including MS research, that are comprised of large gene lists, poor sample collection, lack of
statistical testing, lack of downstream validation and lack of reproducibility. Instead of applying
the data to think ‘out of the box’, researchers have tried to fit their data into an existing ‘box’.
The main question is how are we going to change this? One should keep in mind that this is a
technology that has limitations and researchers should spend time validating the results by
independent methods. These include RT-PCR, in situ hybridization, immunoblots and
immunohistochemistry on independent samples. Due to the heterogeneity of MS, it is critical that
the researcher follow extensive quality control guidelines for sample collection for microarray
studies using MS tissue. Authors should provide information about how the tissue was collected,
how specific regions were identified, etc. This will improve the reproducibility of the data and
ultimately the reliability of the technology.
As we continue to develop genetic technologies, the gene expression profiling field will
also continue to grow with refined probes, increased genome coverage and greater
reproducibility. There is a lot of potential for application of large scale gene expression in MS
research, especially using brain tissue. Gene expression studies will help understand cortical
pathology in MS. This is one of the areas of MS research that has been underdeveloped to date.
Additional technologies to incorporate pathology, neuroimaging and large scale sequencing
studies to complement gene expression analysis should also be utilized. Future research into
regulatory factors like transcription factors and microRNAs that control gene expression in MS
should also be undertaken.
Pravica V., Popadic D., Savic E., Markovic M., Drulovic J., Mostarica-Stojkovic M.
Single nucleotide polymorphisms in multiple sclerosis: disease susceptibility and treatment
response biomarkers. Immunol Res. 2012 Apr;52(1-2):42-52. doi: 10.1007/s12026-012-8273-y.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22392049.1
Etiology of MS involves both genetic and environmental factors. New technologies
identified
genetic
polymorphisms
associated
with
MS
susceptibility among
which
immunologically relevant genes are significantly overrepresented. Although individual genes
contribute only a small part to MS susceptibility, they might be used as biomarkers, thus helping
to identify accurate diagnosis, predict clinical disease course and response to therapy. This
review focuses on recent progress in research on MS genetics with special emphasis on the
possibility to use single nucleotide polymorphism of candidate genes as biomarkers of
susceptibility to disease and response to therapy.
2011
Gourraud P.-A., McElroy J.P., Caillier S.J., et al. Aggregation of MS genetic risk
variants in multiple and single case families. Annals of neurology. 2011;69(1):65-74.
doi:10.1002/ana.22323. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3511846/
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3511846/
MSGB analysis demonstrated a higher aggregation of susceptibility variants in multicase, compared to sporadic MS families. In addition, the aggregation of non-MHC SNPs
depended neither on gender nor on the presence or absence of HLA-DRB1*15:01 alleles.
Interestingly, while a greater MSGB in siblings of MS patients was associated with an increased
risk of MS (OR=2.1, p=0.001), ROC curves of MSGB differences between probands and sibs
(AUROC 0.57 [0.53; 0.61]) show that case-control status prediction of MS cannot be achieved
with the currently available genetic data.
Harbo H.F., Lorentzen .AR., Lie B.A., Celius E.G., Spurkland A. [New gene map for
multiple sclerosis].[Article in Norwegian] Tidsskr Nor Laegeforen. 2011 Nov 1;131(21):212630. doi: 10.4045/tidsskr.10.0823.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22048209
Background: Multiple sclerosis (MS) is a demyelinating, inflammatory disease of the
central nervous system which affects young adults with a relapsing or progressive disease
course. The etiology of the disease is unknown, but both environmental and genetic factors
contribute to the risk of developing MS.
Material and methods: We give an overview of new knowledge of the genetic risk factors
for MS, based on our own work as well as on literature in this field.
Results: Through genome-wide association studies and subsequent replication studies a
series of novel MS genes have recently been identified, in addition to the HLA association
previously described. The International MS Genetics Consortium in collaboration with the
Wellcome Trust Case Control Consortium recently published a genome-wide study of 9,722 MS
patients and 17,376 controls. Genome-wide significant association (p < 10-8) was observed for
29 new as well as 23 previously identified gene regions, in addition to the HLA-DRB1 and -A
loci .The majority of these MS-associated regions encode immune-related molecules.
Conclusion: Genetic studies of large patient and control samples obtained through
international and national collaborations have identified a list of more than 50 MS risk-gene
regions, in addition to HLA-DRB1 and -A loci. The risk associated with each of these loci is
low, however, they collectively point to the importance of immune-related pathways in the
etiology of MS.
Mero I.L., Ban M., Lorentzen Å.R., Smestad C., et al. Exploring the CLEC16A gene
reveals a MS-associated variant with correlation to the relative expression of CLEC16A
isoforms in thymus. Genes Immun. 2011 Apr;12(3):191-8. doi: 10.1038/gene.2010.59.
URL: http://www.nature.com/gene/journal/v12/n3/full/gene201059a.html
Genomewide association studies have implicated the CLEC16A gene in several
autoimmune diseases, including multiple sclerosis (MS) and type 1 diabetes. However, the most
associated single-nucleotide polymorphism (SNP) varies, and causal variants are still to be
defined. In MS, two SNPs in partial linkage disequilibrium with each other, rs6498169 and
rs12708716, have been validated at genomewide significance level. To explore the CLEC16A
association in MS in more detail, we genotyped 57 SNPs in 807 Norwegian MS patients and
1027 Norwegian controls. Six highly associated SNPs emerged and were then replicated in two
large independent sample sets (Norwegian and British), together including 1153 MS trios, 2308
MS patients and 4044 healthy controls. In combined analyses, SNP rs12708716 gave the
strongest association signal in MS (P=5.3 x 10⁻⁸, odds ratio 1.18, 95% confidence interval=1.111.25), and was found to be superior to the other SNP associations in conditional logistic
regression analyses. Expression analysis revealed that rs12708716 genotype was significantly
associated with the relative expression levels of two different CLEC16A transcripts in thymus
(P=0.004), but not in blood, possibly implying a thymus- or cell-specific splice regulation.
The International Multiple Sclerosis Genetics Consortium (IMSGC), Wellcome Trust
Case Control Consortium 2 (WTCCC2), Sawcer S., et al. Genetic risk and a primary role for
cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature. 2011;476(7359):214-219.
doi:10.1038/nature10251.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3182531/
Multiple sclerosis (OMIM 126200) is a common disease of the central nervous system in
which the interplay between inflammatory and neurodegenerative processes typically results in
intermittent neurological disturbance followed by progressive accumulation of disability.
Epidemiological studies have shown that genetic factors are primarily responsible for the
substantially increased frequency of the disease seen in the relatives of affected individuals; and
systematic attempts to identify linkage in multiplex families have confirmed that variation within
the Major Histocompatibility Complex (MHC) exerts the greatest individual effect on risk.
Modestly powered Genome-Wide Association Studies (GWAS) have enabled more than 20
additional risk loci to be identified and have shown that multiple variants exerting modest
individual effects play a key role in disease susceptibility. Most of the genetic architecture
underlying susceptibility to the disease remains to be defined and is anticipated to require the
analysis of sample sizes that are beyond the numbers currently available to individual research
groups. In a collaborative GWAS involving 9772 cases of European descent collected by 23
research groups working in 15 different countries, we have replicated almost all of the previously
suggested associations and identified at least a further 29 novel susceptibility loci. Within the
MHC we have refined the identity of the DRB1 risk alleles and confirmed that variation in the
HLA-A gene underlies the independent protective effect attributable to the Class I region.
Immunologically relevant genes are significantly over-represented amongst those mapping close
to the identified loci and particularly implicate T helper cell differentiation in the pathogenesis of
multiple sclerosis.
Zuvich R.L., Bush W.S., McCauley J.L., et al. Interrogating the complex role of
chromosome 16p13.13 in multiple sclerosis susceptibility: independent genetic signals in the
CIITA–CLEC16A–SOCS1 gene complex. Human Molecular Genetics. 2011;20(17):3517-3524.
doi:10.1093/hmg/ddr250.
URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3153306/
Multiple sclerosis (MS) is a neurodegenerative, autoimmune disease of the central
nervous system, and numerous studies have shown that MS has a strong genetic component.
Independent studies to identify MS-associated genes have often indicated multiple signals in
physically close genomic regions, although by their proximity it is not always clear if these data
indicate redundant or truly independent genetic signals. Recently, three MS study samples were
genotyped in parallel using an Illumina Custom BeadChip. These revealed multiple significantly
associated single-nucleotide polymorphisms within a 600 kb stretch on chromosome 16p13.
Here we present a detailed analysis of variants in this region that clarifies the independent nature
of these signals. The linkage disequilibrium patterns in the region and logistic regression analysis
of the associations suggest that this region likely harbors three independent MS disease loci.
Further, we examined cis-expression QTLs, histone modifications and CCCTC-binding factor
(CTCF) binding data in the region. We also tested for correlated expression of the genes from the
region using whole-genome expression array data from lymphoblastoid cell lines. Three of the
genes show expression correlations across loci. Furthermore, in the GM12878 lymphoblastoid
cell line, these three genes are in a continuous region devoid of H3K27 methylation, suggesting
an open chromatin configuration. This region likely only contributes minimal risk to MS;
however, investigation of this region will undoubtedly provide insight into the functional
mechanisms of these genes. These data highlight the importance of taking a closer look at the
expression and function of chromosome 16p13 in the pathogenesis of MS.
Funding: The International MS Genetics Consortium is supported by grants (NIH
R01NS32830), societies, foundations and a number of individual donors. This work was
supported by the Medical Research Council (G0700061), the National Institute of Health
(R01NS049477) and the Cambridge NIHR Biomedical Research Center. P.L.D.J. is a Harry
Weaver Neuroscience Scholar Award of the National MS Society (NMSS); he is also a William
C. Fowler Scholar in MS Research. D.A.H. is a Jacob Javits Scholar of the NIH. We
acknowledge use of genotype data from the British 1958 Birth Cohort DNA collection, funded
by the Medical Research Council grant G0000934 and the Wellcome Trust grant 068545/Z/02.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ (CLINICAL TRIAL)
В
международном
регистре
клинических
испытаний
Минздрава
США
ClinicalTrials.gov всего значится 139 исследований, посвященных изучению биомаркеров
при РС (дата обращения: 10.08.2015).
URL:
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=Multiple+sclerosis+Biomarker&recr=&rslt=&t
ype=&cond=&intr=&titles=&outc=&spons=&lead=&id=&state1=&cntry1=&state2=&cntry2=
&state3=&cntry3=&locn=&gndr=&rcv_s=&rcv_e=&lup_s=&lup_e=
Для аннотированного каталога нами отобраны 27 наиболее релевантных
клинических испытания:
1.
Cytokine in Cerebrospinal Fluid (CSF) From Multiple Sclerosis Patients (CYTOSEP)
(NCT01380041) – Франция. Испытание прекращено.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01380041?term=NCT01380041&rank=1
Multiple Sclerosis (MS) is an inflammatory disease of the brain leading to disability.
Early treatment could allow better prognosis for the patients in the long term by reducing
relapses rates and neurological palsy. However, individual prognostic biomarkers are still needed
to adapt the treatment to a given patient. CSF is a strategic body fluid to explore in neurological
diseases. In MS, it contains an elevated IgG index and/or oligoclonal bands reflecting the
intrathecal synthesis of Igs around the brain. The levels of other inflammatory molecules such
cytokines and metalloproteases are also known to be elevated in MS (GM-CSF, IL-6, IL-10,
MMP-2, MMP9, TIMP-1, TNF-α, RANTES, MCP-1 and MIP-1). These molecules can now be
easily measured by protein arrays.The aim of this study is to measure the level of 40 cytokines
and 10 MMPs by means of protein arrays in the CSF from clinically definite MS (CDMS)
patients, control patients and patients with a clinically isolated syndrome (CIS). The best MS
markers will be determined using multiple ROC curves. Markers of rapid conversion to CDMS
after a CIS will also be looked for.The best MS candidate biomarkers will be analyzed by ELISA
in a new cohort of patients being recruited.
2.
Nanotechnology for Detection of Multiple Sclerosis Compared to Autoimmune and
Neurological Diseases by Exhaled Samples (NCT01465087) – Израиль. Испытание
завершено.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01465087?term=NCT01465087&rank=1
Research hypothesis Biomarkers of CNS inflammation and/or neurodegeneration and/or
CNS repair can be detected by the "electronic nose" in breath samples of persons with MS.
Aim(s) Identification of biomarkers of: 1. CNS inflammation and CNS-autoimmunity 2.
Neurodegeneration 3. CNS repair - that may serve as markers for: disease (vs controls), disease
activity (predicting aggressive disease course, predicting Relapse; predicting Malignant vs
Benign MS); response to therapy (Steroid , immunotherapies or neuroprotective agents). Work
plan outline: Evaluate few groups clinically: - MS patients at acute relapse pre - vs- after 7 ,30
and 90 days of steroids treatment - to assess indicators of the acute inflammatory process and of
the effects of Steroid treatment. - Relapsing MS patients vs Progressive MS patients vs controls
which include healthy individuals as well as patients suffering from neurological and
autoimmune diseases other than MS - to assess inflammatory vs neurodegenerative indicators. MS patients who are Good- vs Poor- Responders to immunotherapy or Steroids. BREATH
COLLECTION: Alveolar breath of the volunteers is collected using an "offline" method that
effectively separates the endogenous from the exogenous breath volatile biomarkers and
excludes the nasal entrainment. Two bags of 750 ml of breath samples per volunteer are
collected in inert Mylar bags (Eco Medics, Duerten, Switzerland). Vapor sampling was
performed by extended breath sampling into the collection apparatus for 15-20 minutes, with
several stops during this process. The first three minutes of breath sampling are discarded due to
the possible contamination of the upper respiratory air. The subsequent deep air is retained for
testing purposes. The samples are collected with a tube that was introduced in the volunteer's
mouth and connected to the collection bag. All participants provide a signed informed consent to
this study, which is performed following the approval and according to the guidelines of the
Helsinki Committee of Carmel Medical Center and Technion's committee for supervision of
experiments in humans. CHEMICAL ANALYSIS OF THE BREATH SAMPLES: GasChromatography/Mass-Spectrometry
(GCMS-QP2010;
Shimadzu
Corporation,
Japan),
combined with a thermal desorption system (TD20; Shimadzu Corporation, Japan), is used for
the chemical analysis of the breath samples. A Tenax® TA adsorbent tube (Sigma Aldrich Ltd.)
is employed for pre-concentrating the VOCs in the breath samples. Using a custom-made pump
system, the breath samples from the Mylar bags are sucked up through the TA tube at 100
ml/min flow rate, being then transferred to a thermal desorption (TD) tube (Sigma Aldrich Ltd.)
before being analyzed by GC-MS. The following oven temperature profile was set: (a) 10 min at
35°C; (b) 4°C/min ramp until 150°C; (c) 10°C/min ramp until 300°C; and (d) 15 min at 300°C.
An SLB-5ms capillary column (Sigma Aldrich Ltd.) with 5% phenyl methyl siloxane (30 m
length, 0.25 mm internal diameter and 0.5 μm thicknesses) is employed. The splitless injection
mode is used for 2 min, at 30 cm/sec constant linear speed and 0.70 ml/min column flow. The
molecular structures of the VOCs are determined via the standard modular set, using 10 ppm
isobutylene (Calgaz, Cambridge, Maryland, USA) as standard calibration gas during each run.
GC-MS chromatogram analysis is realized using the GCMS solutions version 2.53SU1 post-run
analysis program (Shimadzu Corporation), employing the National Institute of Standards and
Technology (NIST) compounds library (Gaithersburg, MD 20899-1070, USA). SENSING
MEASUREMENTS: Upon interaction between the breath samples and the detector, the volatile
organic compounds adsorb into the organic part of the sensing material The result of this
adsorption is translated to an electrical signal (resistance) that is transmitted to the macro-world
(e.g., the screen of the device) through the (semi-)conductive material found in the same film.
The results are then presented on the computers screen. An automated system controlled by a
custom LabView (National Instruments) program is used to perform the sensing measurements.
The sensors are tested simultaneously, in the same exposure chamber, using an Agilent 34980A
multifunction switch. A Stanford Research System SR830 DSP lock-in amplifier controlled by
an IEEE 488 bus is used to supply the AC voltage signal (0.2 V at 1 kHz) and to measure the
corresponding current (<10μA in the studied devices). This setup allows for measuring
normalized changes in conductance as small as 0.01%. Sensor resistance was continuously
acquired during the experiments. Sensing experiments were continuously performed using
subsequent exposure cycles (see SOI, section 2). DATA ANALYSIS: Features extraction. For
VOC analysis, three parameters are extracted from each sensor response: (i) the normalized
change of sensor resistance at the middle of the exposure (S1); (ii) the normalized change of
sensor resistance at the end of the exposure (S2); and (iii) the area under the response curve (S3).
S1 and S2 are calculated with regard to the value of sensor resistance prior to the exposure. For
breath analysis, two parameters are extracted from each sensor response (either to the control
VOC or to each release of breath sample): (i) the normalized change of sensors resistance soon
after the exposure (S4); and (ii) the normalized change of sensors resistance at the middle of the
exposure (S5). S4 and S5 are calculated with regard to the value of sensor resistance prior to the
exposure. A compensation and calibration process is posteriorly applied to these parameters to
retain from sensor responses only that information related to their response to the VOCs from the
breath samples. The mean values of the parameters obtained over the two successive exposures
to the same sample are then calculated.
3.
Relating Genetic and Environmental Risk Scores to Multiple Sclerosis Susceptibility
(NCT01617395) – США. Идёт набор пациентов.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01617395?term=NCT01617395&rank=1
Objective. The overall objective of this study is to investigate the genetic, immune, and
neuroimaging profiles that may increase a person s risk of developing multiple sclerosis (MS) in
order to identify and validate predictive biomarkers in populations at risk for this disorder. Study
population. There will be three study populations: 1. Individuals at risk for developing MS As
part of the Genes and Environment in Multiple Sclerosis (GEMS) study, we plan to recruit up to
1000 first-degree relatives of MS patients. GEMS is a study of 5000 individuals that is being led
by our collaborators at the Brigham & Women s Hospital and Harvard University. For the
purposes of this study, a first-degree relative may be a parent, sibling, or child between 18 and
50 years of age but must not carry a diagnosis of MS. The first-degree relative must have the
ability to provide consent and be willing to participate in the study. Two potentially overlapping
subsets of these individuals will undergo detailed testing at the NIH: 1. The cross-sectional
subcohort will consist of 100 participants with combined genetic and environmental risk scores
(GERS), defined in the protocol, in the highest and lowest 20 percent of the entire study
population. Selected participants may be invited for follow-up studies based on data obtained at
baseline if symptoms develop. 2. The NINDS longitudinal subcohort will consist of up to 100
participants, ages 18 to 40,who express willingness to be followed for 20 years at the NIH,
whose GERS falls in the top 20 percent of the entire study population, and who have a firstdegree relative with MS who is participating. 2. MS patients We plan to recruit up to 1000 MS
patients whose first-degree relatives are enrolled this study. These participants either: (A) will be
evaluated under other Neuroimmunology Branch protocols and will not undergo separate
evaluation under this protocol; or (B) will send us medical records confirming their MS
diagnosis via mail/fax/secure email, without the requirement to participate in another NIH
protocol. The purpose of including this cohort in the current study is to allow access to their
clinical, biological, and imaging data for comparison with first-degree relatives, if available, and
to confirm that existing GEMS participants have a first-degree relative diagnosed with MS. 3.
Healthy volunteers We plan to recruit up to 50 healthy volunteers, ages 18-50, who do not have a
known first-degree relative with MS. The purpose of including this cohort in the current study is
to allow quantification of the degree and extent of abnormalities, including abnormalities of the
blood-brain barrier, in individuals at risk for developing MS. Without imaging data obtained
from healthy volunteers, there is no way to determine whether subtle clinical and neuroimaging
findings in the at-risk cohort are truly abnormal, or to correctly threshold and quantify the
observed abnormalities. Design. This is a prospective cohort natural-history study. All GEMS
participants will complete the following study procedures, which can be performed offsite:
informed consent; study questionnaire; saliva sample; and blood draw. The questionnaire will be
repeated 1 year after enrollment. There will two additional substudies conducted at NIH: a crosssectional substudy and a longitudinal substudy. Participants in these substudies will be evaluated
with clinical, radiological, and laboratory procedures. Participants in the cross-sectional cohort
will undergo evaluation at the NIH at a single time point (with optional longitudinal follow up),
whereas participants in the longitudinal cohort will undergo evaluation at the NIH for 20 years.
There will be an interim analysis 5 years after the 50th participant is recruited to the longitudinal
cohort, and the study of this cohort will be terminated if we have not observed the development
of MS-related radiological or laboratory abnormalities in any of the participants. Participants
with MS will provide informed consent to allow access to their own research data, but the data
themselves will be (or will have already been) collected under other Neuroimmunology Branch
clinical protocols. NIH will be a unique site within the overall GEMS study, for the following
reasons: (1) It will be the only site at which imaging will be performed, as part of the crosssectional and longitudinal substudies; (2) GEMS participants seen at NIH may undergo
additional procedures that are not part of the overall GEMS study; (3) The NIH substudy has a
prospective design with built-in long-term follow-up on the longitudinal cohort, whereas the
overall GEMS study has only one year of planned follow-up; (4) Data from participants in the
NIH substudy will be directly linked to data from their own relatives with MS. Outcome
measures. For participants in the overall GEMS study, the primary outcome measure is the
GERS itself, as most participants in this cohort will not undergo further testing. For participants
in the cross-sectional cohort, which consists of individuals at highest and lowest risk for MS, the
primary outcome measure is the presence or absence of lesions on T2-weighted brain MRI that
meet the 2010 MRI criteria for dissemination in space a finding that, in this population, is likely
to be related to MS. For participants in the longitudinal cohort, the study endpoint is a clinical
diagnosis of MS according to the same 2010 criteria. Secondary outcome measures include: (1)
The age at which participants develop MS-related abnormalities on brain imaging studies,
abnormalities on laboratory testing, and clinical symptoms and signs; (2) The time lag between
defined exposures (for example, infectious mononucleosis) and the appearance of MS-related
radiological, laboratory, and clinical abnormalities; and (3) The time lag between the appearance
of asymptomatic radiological and laboratory abnormalities and the onset of clinical symptoms.
4.
Magnetic Resonance Imaging (MRI) to Evaluate Activity of Multiple Sclerosis (MS)
(NCT00001248) – США. Идёт набор пациентов.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00001248?term=NCT00001248&rank=1
Studies performed under 89-N-0045 are primarily designed to examine the natural history
of multiple sclerosis (MS) and its mimickers, viewed through the window of imaging (especially
magnetic resonance imaging or MRI). The protocol has four other important objectives: (1)
Screening prospective participants in selected Neuroimmunology Branch clinical trials; (2)
Performing studies to help define the mechanism of action and cause of side effects of disease
modifying therapies (DMT); (3) Studying healthy volunteers for comparison with patients and
for development of new experimental technologies; and (4) Comparing MS to other neurological
diseases that share imaging features. Disease activity on MRI will be assessed using several MRI
measures, focusing on the number of new on-study lesions but also including the number of
contrast-enhancing lesions, the total number of MRI-visible lesions, brain atrophy, and more
recently defined MRI measures of tissue damage, such as quantitative magnetic relaxation
mapping, diffusion-weighted imaging (DWI), magnetization transfer imaging (MTI), and MR
spectroscopy (MRS). Additionally, participants will be assessed with other imaging modalities,
specifically optical coherence tomography (OCT) and fluorescein angiography of the eye, and
they will also be studied clinically and with neurophysiologic tests. In order to obtain
comparative data for proper interpretation of the results in MS, two control cohorts one
consisting of patients, the other of healthy volunteers will be studied. The patient control cohort
will have three subcohorts: (1) patients with other disorders who are receiving DMT used in MS
and are experiencing similar side effects (e.g. progressive multifocal encephalopathy (PML) in
patients with systemic lupus erythematosus (SLE) or rheumatoid arthritis (RA)), (2) patients who
are receiving DMT not used in MS but in whom MS-like illness is suspected (e.g. TNF-alpha
inhibitors in patients with rheumatological diseases) and (3) patients with neurodegenerative
diseases that may share pathophysiological processes with MS patients (e.g. oxidative stress in
patients with Parkinson s disease or mitochondrial dysfunction in patients with mitochondrial
diseases) and who do not qualify for the enrollment to the 09-N-0032 protocol. Enrollment of
patients with different diseases who are experiencing identical side effects on DMTs as those
studied in MS cohort will help to answer the question of whether the identified mechanism of
action of the side effect is MS specific or generalizable. The other neurological disease cohort
will provide data to assess the specificity of the MRI findings in the MS cohort.
5.
Biomarkers in Multiple Sclerosis (NCT00325988) – США. Испытание завершено.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00325988?term=NCT00325988&rank=1
Objective: To identify biomarkers (by gene- and protein expression profiling, single
nucleotide polymorphism (SNP) haplotype determination, HLA typing) and link these with
clinical- and MRI phenotypes in a large cohort of relapsing-remitting (RR-) MS patients. To
identify biomarkers that separate MS patients and healthy, matched controls.
Study population: Up to 1000 patients who are enrolled in and treated under a multicenter trial of combination therapy (MS-CombiRx) using two approved disease-modifying
therapies (interferon-beta, IFN-b, Avonex; glatiramer-acetate, GA) as single treatments or in
combination. 200 healthy, matched control individuals.
Design: Samples of serum and white blood cells will be obtained on each patient prior to
randomization in the MS-CombiRx study and then at 6 months 1, and 3 years following
randomization. Samples will be analyzed for SNP haplotype, gene and protein expression, and
HLA haplotype. Samples from controls will be analyzed in the same fashion, however, only one
time point will be analyzed, and there will be no treatment of controls.
Outcome measures: The results of the biomarker studies will be assessed in relationship
to both the clinical and MRI phenotype at baseline and to change in disability, relapse rate,
response to therapy and change in MRI measures of disease during the 3-year treatment period.
Each of the biomarker study components will be analyzed with respect to biomarkers that
discriminate between MS patients and controls.
Significance: Similar to rheumatoid arthritis or autoimmune diabetes multiple sclerosis
(MS) is considered a complex disease with autoimmune pathogenesis as well as vulnerability of
the target tissue, i.e. the central nervous system (CNS). The results of the biomarker study should
provide a better understanding of the disease pathogenesis, of the inter-individual disease
heterogeneity, and finally identify biomarkers such as gene- and protein expression signatures
and individual genes and proteins that are correlated with responsiveness or non-responsiveness
to single drug treatment or the combination of the two drugs. The three years duration of the
combination therapy trial will further allow us to gather information on the longitudinal
evolution of the identified biomarkers under treatment of MS.
6.
Natalizumab Treatment of Progressive Multiple Sclerosis (NAPMS) (NCT01077466) –
Дания. Испытание завершено.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01077466?term=NCT01077466&rank=1
The purpose of this study is to study safety and efficacy of natalizumab treatment of
primary and secondary progressive multiple sclerosis.
This will be done by measuring the effect of treatment on inflammation in the CNS by
means of osteopontin levels in the cerebrospinal fluid (CSF). Safety measures further includes
physical and neurological examination,blood samples and MRI measures of disease activity.
7.
Supplementation of VigantOL® Oil Versus Placebo as Add-on in Patients With Relapsing
Remitting Multiple Sclerosis Receiving Rebif® Treatment (SOLAR) (NCT01285401). – Merck
KGaA (Германия, Нидерланды).
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01285401?term=NCT01285401&rank=1
The drug being tested is called VigantOL® oil - a very effective form of Vitamin D
hormone supplement (cholecalciferol). Low levels of Vitamin D have been described to be
associated with a higher risk of developing Multiple Sclerosis (MS), and it is known that up to
90% of patients with Multiple Sclerosis have Vitamin D deficiency.
Rebif® is known to be an effective treatment for slowing down the progression of MS. The
purpose of this research trial is to evaluate if VigantOL® oil on top of Rebif® has any benefit on
the progression of MS compared to Rebif® and placebo.
Disease activity will be assessed by clinical examination and Magnetic Resonance
Imaging (MRI). The planned study treatment duration for each study participant is 48 weeks, and
the study consists of a total of 8 visits. Study participants who are already passed Week 48 at the
time of approval of Protocol Amendment 5 will have a study duration of 96 weeks and a total of
12 visits.
During the study, the participant will undergo physical examination, neurological
assessments, safety assessments, blood tests and urinalysis (including pregnancy tests).
8.
A Multicentre Study of the Efficacy and Safety of Supplementary Treatment With
Cholecalciferol in Patients With Relapsing Multiple Sclerosis Treated With Subcutaneous
Interferon Beta-1a 44 µg 3 Times Weekly (CHOLINE) (NCT01198132) –
Merck KGaA
(Франция). Испытание продолжается.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01198132?term=NCT01198132&rank=1
The aim of this multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study is to
evaluate the efficacy and safety of supplementary treatment with cholecalciferol (vitamin D3) in
subjects with relapsing multiple sclerosis (R MS) treated with subcutaneous (s.c.) interferon
beta-1a 44 µg (Rebif) 3 times weekly. The subjects will be divided into 2 groups, one receiving
cholecalciferol 100,000 IU twice monthly along with Rebif treatment and the other group will be
on placebo along with Rebif treatment. A total of 200 subjects will be recruited in 20-30 centres
in France.
9.
Safety and Immunologic Effect of Low Dose Versus High Dose Vitamin D3 in Multiple
Sclerosis (NCT01024777) – США. Испытание завершено.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01024777?term=NCT01024777&rank=1
The purpose of this study is to determine the safety and the immunologic effects of
supplementation with low-dose and high-dose cholecalciferol (vitamin D3) in patients with
multiple sclerosis.
10.
Vitamin D Supplementation in Multiple Sclerosis (NCT01490502) – США. Идёт набор
пациентов.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01490502?term=NCT01490502&rank=1
Vitamin D insufficiency has recently emerged as a risk factor for susceptibility to
multiple sclerosis (MS). Our observational data suggest that lower vitamin D levels in patients
with relapsing-remitting MS are associated with a higher subsequent relapse rate. However, it is
unknown if providing vitamin D supplementation to such patients leads to a reduction in the risk
of an exacerbation. Historically, several nutritional supplements that appeared to be helpful in
observational studies of various diseases did not demonstrate a benefit or were harmful in
randomized trials. Further, a vitamin D response element was recently identified in the promoter
region of HLA-DRB1*15, the gene believed to be critical to initiating the autoimmune response
in MS, and 1, 25-dihydroxyvitamin D3 increases the expression of the gene in vitro, suggesting
that vitamin D supplementation could even be harmful in established MS.
This is a randomized, double-blind trial of high- versus low-dose vitamin D3 supplementation as
an add-on to glatiramer acetate in 172 patients with relapsing-remitting MS. Subjects will be
randomized to 600 IU or 5000 IU of oral vitamin D3 daily for two years. A standardized brain
MRI scan will be performed at baseline and at the end of the first and second years. The impact
of high-dose vitamin D supplementation on the number of relapses, the number of new lesions
on brain MRI, and the change in brain volume will be assessed. Establishing these associations
will have major implications for the treatment of patients with MS throughout the world and will
provide rationale for further investigations of the role of vitamin D in the immunopathogenesis
of MS, possibly leading to the identification of new therapeutic targets.
11.
Pharmacokinetics of Vitamin D in Multiple Sclerosis and in Health (NCT01667796) –
США. Испытание завершено.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01667796?term=NCT01667796&rank=1
This is a pilot study of oral vitamin D supplementation to determine if patients with
Multiple Sclerosis (MS) and healthy individuals attain a similar increase in serum 25hydroxyvitamin D levels. The investigators will also assess whether the immunologic or relevant
gene expression response to oral vitamin D supplementation differs in patients with MS and
healthy controls.
12.
Dose-related Effects of Vitamin D3 on Immune Responses in Patients With Clinically
Isolated Syndrome (CISAVID) (NCT01728922) – Ирландия. Идёт набор пациентов.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01728922?term=NCT01728922&rank=1
Primary endpoint: To determine the effects of vitamin D supplementation at two doses a)
5,000 IU daily b) 10,000 IU daily compared to c) placebo a 24 weeks period on the change from
baseline in frequency of CD4 T cell subsets and cytokine responses by peripheral blood
mononuclear cells in 1) patients with the clinically isolated syndrome. 2) healthy control
participants.
Secondary endpoints:
1.
To determine whether there is a dose response effect of supplementation using 5,000 IU
and 10,000 IU of vitamin D versus placebo over 24 weeks on the change from baseline in the
frequency of CD4 T cell subsets and cytokine responses by PBMC in 1) patients with the
clinically isolated syndrome (CIS) 2) healthy control participants
2.
To establish whether there is a clinical response to vitamin D measured by a) change in
the number of T2 lesions and Gadolinium enhancing lesions on MRI scanning at 24 weeks
compared to baseline b) reduction in relapses over 24 weeks in treated (both 5,000 IU and
10,000 IU) CIS patients versus CIS patients receiving placebo.
13.
Long-Term Extension Study in Participants With Multiple Sclerosis Who Have
Completed Study 205MS301 (NCT01064401) to Evaluate the Safety and Efficacy of BIIB019
(EXTEND) (NCT01064401) – Biogen (от РФ – Министерство здравоохранения РФ). Идёт
набор участников испытания по приглашению.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01797965?term=NCT01064401&rank=1
The primary objective of the study is to assess the safety and tolerability of long-term
treatment with BIIB019 (Daclizumab High Yield Process; DAC HYP) monotherapy in
participants with relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS) who completed Study
205MS301 (NCT01064401), Study 205MS203 (NCT01051349) or Study 205MS302
(NCT01462318).
Secondary objectives of this study in this study population are as follows:
To describe MS-related outcomes, including MS relapse, disability progression, MS lesion
formation, and participant-reported impact of MS, following long-term treatment with DAC
HYP To assess the long-term immunogenicity of DAC HYP administered by prefilled syringe
(PFS) To assess the safety, tolerability, and efficacy of switching to DAC HYP in participants
previously
on
long-term
treatment
with
interferon
β-1a
(Avonex)
in
Study
205MS301(NCT01064401).
14.
A Study of MSDx Complex 1 as a Marker for Therapy Response in Multiple Sclerosis
NCT01541618
MSDx, Inc. (США). Статус неизвестен.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01541618?term=NCT01541618&rank=1
The purpose of this study is to compare biomarker levels in Multiple Sclerosis (MS)
patients before and after beginning Natalizumab.
15.
A Monocenter, Cross-sectional Study to Compare Different Type of Cognitive
Impairment in Multiple Sclerosis Patients and Cerebrospinal Fluid Biomarkers (Beta Amyloid,
Total Tau Protein and Tau-phosphorylated Protein). (BioCogS) (NCT00978536)
Франция. Испытание прекращено.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00978536?term=NCT00978536&rank=1
In multiple sclerosis (MS) sub cortical cognitive impairments are frequently reported.
Nevertheless, cortical cognitive troubles, with hippocampic memory troubles have been
described. Besides inflammatory damage, early cortical and degenerative damage are well
known. In neurodegenerative diseases, three biomarkers of the cerebro spinal fluid (CSF),
reflecting lesional mechanisms, are measured: the beta amyloid peptide, the tau total protein, and
the phospho tau protein. Preliminary studies shown increased level of tau in MS. No study
compare cognitive impairment and biomarkers of CSF.The aim of this study is to measure in the
CSF of MS patients these three biomarkers (beta amyloid peptide, tau total and phosphotau) in
order to establish correlations between a profile of biomarkers and a pattern of cognitive
troubles, cortical or subcortical.The possibility to show, in MS patients with memory
hippocampic troubles, a profile of biomarkers closed from the one encountered in AD, could
argue in support of the degenerative hypothesis in MS and lead to discuss the interest of the use
of AD treatment in MS.
16.
A Cross-Sectional Study of MSDx Complex 1 as a Marker for Active Disease in Multiple
Sclerosis (NCT01539395) – MSDx, Inc. (США). Статус неизвестен.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01539395?term=NCT01539395&rank=1
This is a Cross-Sectional Study of MSDx Complex 1 as a Marker for Active Disease in
Multiple Sclerosis.
17.
Biomarker Study After Initiation of Treatment With Fingolimod (FTY720) in Patients
With Relapsing-remitting Multiple Sclerosis (Biobank) NCT01539395
– MSDx, Inc. (США). Статус неизвестен.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01539395?term=NCT01539395&rank=1
This is a Cross-Sectional Study of MSDx Complex 1 as a Marker for Active Disease in
Multiple Sclerosis.
18.
A Pilot Study to Assess microRNA Biomarkers in Early and Later Stage Multiple
Sclerosis (NCT01737372) – США. Идёт набор участников испытания.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01737372?term=NCT01737372&rank=1
This study will look at the blood and cerebrospinal fluid of consented participants who
either have early stage multiple sclerosis (clinically isolated syndrome) or who have later stage
(secondary progressive multiple sclerosis), or participants who do not have any neurological or
autoimmune illness. Biomarkers and microRNA will be assessed for group differences.
19.
Serial Collection of Primary Progressive Multiple Sclerosis Participants in the
MURDOCK Study (NCT01776060) - США. Идёт набор участников испытания.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01776060?term=NCT01776060&rank=1
The goal of this study is to enroll 100 participants with Primary Progressive Multiple
Sclerosis (PPMS) that have joined the MURDOCK Study Horizon 1.5 (Duke IRB Pro00011196)
and the Multiple Sclerosis cohort (Duke IRB Pro00023791). All 100 participants will complete a
biannual collection of a follow up questionnaire and blood/urine collection for a period of 5
years.
20.
CDP323 Biomarker Study (NCT00726648) – Великобритания. Испытание завершено.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00726648?term=NCT00726648&rank=1
Purpose: Comparison of the effects of different CDP323 doses given over a period of
four weeks on blood biomarkers in subjects with relapsing forms of multiple sclerosis.
21.
Biomarkers and Response to Natalizumab for Multiple Sclerosis Treatment (Bionat2)
(NCT00942214) – Франция. Испытание завершено.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00942214?term=NCT00942214&rank=1
Current state of knowledge of the topic of the project and The general interest of the
project; Pharmacogenomic aims to determine biomarkers related to treatment response, a step
toward patient-tailored medicine. Natalizumab, a monoclonal antibody has just received the
EMEA approval for MS patients who do not respond to interferon treatment or who experience a
severe disease course. Efficacy of the drug is outstanding with 37% of the patients completing
the "disease free" definition after 2 years (7% in placebo group). On the other hand, natalizumab
may
be
associated
with
severe
adverse
events
such
as
progressive
multifocal
leucoencephalopathy and high costs. Overall, this emphasizes the need beyond current approval
criteria to identify those patients with the best efficacy to safety ratio, a major public health
issue.
Scientific aims. The primary scientific aim is to define biomarkers that would allow
predicting long term response to natalizumab.
Methodology; The investigators plan to conduct a 5 years study to search for the best
predicting factors at the beginning of treatment and after 2 years. In this grant application the
investigators will perform a multivariate analysis of clinical, MRI, and biological markers
(neutralizing antibody, DNA, and mRNA expression) from baseline to 2 years. For feasibility
reasons, long term follow up (5 years) and proteomics study will be performed in a second stage.
22.
Analysis of a Biomarker Signature in Patients With Multiple Sclerosis (MS) Treated With
Gilenya (FTY720) (NCT02408380) – Канада. Идёт набор участников испытания.
Gilenya modulates expression of the sphingosine-1-phosphate receptor and inhibits
egress of several lymphocyte subsets from lymph nodes. This results in immunosuppression that
has a beneficial effect in patients with multiple sclerosis.
Our laboratory reported that increased expression of a possible biomarker signature,
consisting of TLR2, TLR4 and CCR1, in a T-subset is associated with rapid MS progression.
The investigators will test whether a significant proportion of patients at baseline upregulate this
biomarker signature in one or more T-subsets, whether expression of this biomarker signature
changes with treatment with Gilenya and whether expression levels of this signature predict
disease activity or progression over a 12 month followup period. The investigators will study
patients who are already being treated with Gilenya by their neurologists or who are already
being treated with Gilenya as part of a clinical trial sponsored by Novartis Pharmaceuticals
Canada. Patients will not be treated with Gilenya for the purposes of our study.
23.
Gene Expression Profiles in Multiple Sclerosis (MS) (NCT00704834) – MSDx, Inc.
(США). Статус неизвестен.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00704834?term=NCT00704834&rank=1
This is a Cross-Sectional Study of MSDx Complex 1 as a Marker for Active Disease in
Multiple Sclerosis.
24.
Pharmacogenetic Trial and Long-term Follow-up of the PRISMS Trial (PRISMS-15)
(NCT01034644) – Merck KGaA (Швейцария и др.). Испытание завершено.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01034644?term=NCT01034644&rank=1
This study, PRISMS-15 is a single visit, exploratory pharmacogenetic trial and long-term
follow-up of the PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a
Subcutaneously in Multiple Sclerosis) trial.
The aim of this trial is to provide additional data on the driving factors of IFN beta
response and the long-term outcomes of Rebif® treatment.
This is a Phase IV trial involving subjects who previously participated in the PRISMS
trial. To address the trial objectives, a single visit will be performed, at least 3 months after the
onset of the last relapse.
25.
Neuroretinal
Biomarkers
in
Neurodegenerative
Diseases
(NCT02047760)
–
Великобритания. Идёт набор участников испытания.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02047760?term=NCT02047760&rank=1
The identification of reliable biomarkers in multiple sclerosis (MS), and other
neurodegenerative diseases, has become increasingly important with the development of diseasemodifying treatments.
A range of genetic, metabolic and imaging biomarkers exist, in correlations with
diagnosis, phenotypic expression, inflammation, degeneration and prognosis; although there is
wide variation in specificity, sensitivity, reproducibility and cost.
The search then for other markers of neurodegenerative disease status and prognosis
continues, with renewed interest in the eye.
In MS, early work has suggested certain retinal measures, particularly the width of the
layer that consists largely of retinal ganglion cell nerve axons, as candidate biomarkers, under
the hypothesis that neuroretinal tissue reflects global central nervous system (CNS) pathology.
Conceptually, this would seem reasonable, given the frequency for anterior visual pathway
involvement as the primary presentation of MS; and in addition, the unmyelinated ganglion cell
axons that form the retinal nerve fibre layer (RNFL) are a direct extension of the brain, and
global neurodegeneration would be expected to involve these neurones - particularly in MS,
where the disease lesions have a predilection for the periventricular regions, which are in close
proximity to the optic radiations.
However, the natural history of neuroretinal tissue integrity is poorly understood, and in
vivo measurement is a very new modality, requiring validation and context to any interpretation.
In addition, retinal imaging permits the direct visualisation, and subsequent analysis, of the
retinal vasculature - shown in studies of stroke and hypertension to be an accurate representation
of brain vasculature, with diagnostic and prognostic potential.
In summary, a combined score of neuroretinal integrity as measured by retinal imaging
may yield new insights into sever neurodegenerative disease.
26.
Novel Immune Markers in Patients With Multiple Sclerosis (NIMMS) (NCT01026272) –
США. Статус неизвестен.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01026272?term=NCT01026272&rank=1
The investigators hypothesize that the endogenous cannabinoid signalling system has lost
homeostasis in the disease multiple sclerosis (MS). To investigate a novel action of dietary fish
oils, the investigators will administer a food frequency questionnaire to both healthy subjects and
patients with MS. The investigators will first determine if there are differences between both
populations of endogenous cannabinoids, and then determine whether dietary intake of fish oils
alters these levels.
27.
A fMRI(Functional Magnetic Resonance Imaging) Research Study to Learn More About
Multiple
Sclerosis
and
Individuals
Potentially
Experiencing
Memory
Difficulties
(NCT00315367) – США. Испытание завершено.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00315367?term=NCT00315367&rank=1
The purpose of this study is to determine if medication designed to improve memory will
help patients with Multiple Sclerosis (MS) who are experiencing memory problems using fMRI
to track brain activity.