МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ. А.А. БОГОМОЛЬЦА
advertisement
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ. А.А. БОГОМОЛЬЦА На правах рукописи СЕПИХАНОВА МАРИНА МУРАДИСОВНА УДК: 616.832-004-018.834.008.64-053.02-07-08 ТЕЧЕНИЕ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА У БОЛЬНЫХ РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП 14.01.15 – нервные болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Соколова Лариса Ивановна Киев – 2014 2 СОДЕРЖАНИЕ СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ 4 ВВЕДЕНИЕ 6 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 13 1.1. Современные представления о факторах риска развития рассеянного склероза в разные возрастные периоды 1.2. Клинические проявления рассеянного склероза в возрастном аспекте 1.3. Особенности диагностики рассеянного склероза у больных разных возрастных групп 1.4. Современные стратегии лечения рассеянного склероза 13 20 29 37 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 44 2.1. Общая характеристика обследованных больных 44 2.2. Методы исследования 46 2.2.1. Клинико-неврологическое обследование 46 2.2.2. Методы оценки качества жизни 46 2.2.3. Нейропсихологические методы исследования 49 2.2.4. Магнитно-резонансная томография 51 2.2.5. Иммунологические методы исследования 52 2.2.6. Методы статистической обработки результатов исследований ГЛАВА 3. КЛИНИКО-НЕВРОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ 3.1. Анализ провоцирующих факторов, влияющих на дебют рассеянного склероза 3.2. Клиническая характеристика начала рассеянного склероза ГЛАВА 4. ВОЗРАСТНЫЕ КОГНИТИВНЫХ СКЛЕРОЗОМ ФУНКЦИЙ ОСОБЕННОСТИ У БОЛЬНЫХ 53 55 55 60 НАРУШЕНИЙ РАССЕЯННЫМ 80 3 ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ РЕЗОНАНСНОЙ ДАННЫХ ТОМОГРАФИИ В МАГНИТНО- ЗАВИСИМОСТИ ОТ 85 ВОЗРАСТА БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ 5.1. Структурные изменения головного мозга по данным магнитно-резонансной томографии 5.2. Анализ связи МРТ-очагов и когнитивных нарушений у обследуемых больных 85 87 ГЛАВА 6. ОСОБЕННОСТИ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА 92 ДЕБЮТА 6.1. Сравнительная оценка качества жизни у больных рассеянным склерозом с разной длительностью заболевания 6.2. Корреляционный зависимости от анализ связи длительности качества заболевания жизни у 92 в больных 94 рассеянным склерозом ГЛАВА 7. ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ОБСЛЕДУЕМЫХ БОЛЬНЫХ 98 ГЛАВА 8. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ У ОБСЛЕДУЕМЫХ 102 БОЛЬНЫХ АНАЛИЗ И ОБОБЩЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ 107 ВЫВОДЫ 123 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 126 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 128 4 СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ АГ антиген АТ антитела Б боль БЧ болевая чувствительность ВИ временной интервал ВПРС вторично-прогрессирующий рассеянный склероз ВЧ вибрационная чувствительность ГА глатимера ацетат ДЦА диффузная церебральная атрофия Ж жизнеспособность ИП императивные позывы ИРИ иммунорегуляторный индекс КЖ качество жизни КН когнитивные нарушения МД моносимптомный дебют МРТ магнитно-резонансная томография ОБМ основной белок миелина ОЗ общее здоровье ОРВИ острые респираторные вирусные инфекции ПД полисимптомный дебют ПЗ психическое здоровье ПИТРС препараты, изменяющие течение рассеянного склероза ПКЗ психический компонент здоровья ППРС первично-прогрессирующий рассеянный склероз ППЧ проприоцептивное чувство ПСЧ пространственно-суставное чувство ПЧ поверхностная чувствительность ПЭС психоэмоциональный стресс 5 РБН ретробульбарный неврит РЭФ ролевое эмоциональное функционирование РРРС ремиттирующе-рецидивирующий рассеянный склероз РС рассеянный склероз РФФ ролевое физическое функционирование ССП средняя скорость прогрессирования СФ социальное функционирование ТРЧ тест рисования часов ТЧ температурная чувствительность ФКЗ физический компонент здоровья ФФ физическое функционирование ЦИК циркулирующие иммунные комплексы ЦНС центральная нервная система ЧМТ черепно-мозговая травма ЧО частота обострений EDSS расширенная шкала степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale) FS шкала поражения функциональных систем по J. Kurtzke IFNB интерфероны бета MMSE шкала оценки когнитивного статуса (Mini Mental State Examination) NSE нейроспецифическая энолаза 6 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы диссертации. Рассеянный склероз (РС) – это хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, характеризующееся демиелинизацией и дегенерацией нервного волокна, имеющее полиморфную клиническую картину и в целом неблагоприятное течение. Болезнь поражает в основном людей молодого трудоспособного возраста, приводя к ранней инвалидизации, ограничению жизненных возможностей, что позволяет считать ее социально значимой проблемой современности [100, 162]. По статистическим данным в настоящее время в мире насчитывается около 3 млн. больных рассеянным склерозом. В Украине рассеянным склерозом болеют около 20000 человек [3]. Несмотря на активное изучение болезни, этиология PC до сих пор остается неизвестной. Данные многочисленных исследований позволили сформулировать гипотезу о PC как мультифакториальном заболевании, в возникновении которого определенную роль играют генетическая предрасположенность и влияние внешних факторов [195, 221, 223]. Противоречивые данные о значимости факторов риска PC вызывают много спорных вопросов. Рассеянным склерозом в основном заболевают люди молодого и зрелого возраста – от 12 до 55 лет. РС может начаться в пубертатном периоде, затем частота заболеваемости постепенно повышается до середины третьего десятилетия жизни, а потом постепенно снижается к 50-60-летнему возрасту. В последнее время ряд авторов сообщают о тенденции РС к “омоложению”. Примерно 3 % всех заболевших РС людей составляют дети, не достигшие 16-летнего возраста [60, 100]. В то же время ряд исследователей сообщают об увеличении количества больных, как с ранним, так и поздним дебютом заболевания. Если прежде случаи РС с ранним началом были казуистикой [78], то сейчас он дебютирует в возрасте от 10 7 месяцев до 16 лет [213]. РС с поздним началом изучен недостаточно, редко диагностируется, хотя приблизительно у 20 % пациентов первые признаки данного патологического процесса появляются после 40 лет [175]. Течение РС при дебюте в старшем возрасте отличается от течения болезни при типичном начале. Первым симптомом у больных с поздним дебютом РС, как правило, бывают двигательные нарушения с преобладанием в клинической картине нижнего парапареза (более 50 % пациентов), часто с выраженным повышением тонуса мышц [43]. Одни исследователи отмечают большую частоту первично-прогредиентного течения [65, 170, 189, 229]. По данным других авторов, в 50 % наблюдений течение РС был ремиттирующим, в 50 % – первично-прогредиентным, что зависело от пола и возраста. Так у 73 % пациентов мужского пола с дебютом РС в возрасте более 54 лет наблюдалось первично-прогредиентное течение болезни [198]. Таким образом, различные данные о значении возраста больных в развитии и течении РС указывают на необходимость дальнейшего изучения этого вопроса. рассеянного Углубленное склероза в исследование различные инициальных возрастные периоды проявлений позволит существенно расширить представления о его клинических и диагностических особенностях, способствовать разработке терапевтических стратегий в лечении этого тяжелого заболевания. Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научноисследовательской работы кафедры неврологии Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца на тему: “Вивчення ефективності імуномодулювальних препаратів і симптоматичних засобів в лікуванні ремітуючого перебігу розсіяного склерозу” (№ государственной регистрации 0111U000660). Цель исследования. Повысить эффективность диагностики и лечения больных рассеянным склерозом на основании комплексного анализа клинико-неврологических, 8 психодиагностических, нейровизуализационных и иммунологических особенностей дебюта и течения заболевания в зависимости от возраста пациентов. Задачи исследования: 1. Изучить факторы, влияющие на начало и течение заболевания у пациентов разного возраста. 2. Оценить выраженность неврологических нарушений по балльной шкале функциональных систем (FS) и расширенной шкале инвалидизации (EDSS) Куртцке у больных рассеянным склерозом в зависимости от возраста дебюта заболевания. 3. Провести оценку когнитивных функций, используя шкалу Mini Mental State Examination (MMSE), тест запоминания 10 слов, тест рисования часов у больных рассеянным склерозом всех возрастов. 4. Изучить особенности данных магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, корреляции с когнитивными нарушениями и возрастом больных. 5. Провести анализ показателей качества жизни (КЖ) и особенностей нейроиммунных нарушений у больных РС в зависимости от возраста дебюта заболевания. 6. Оценить эффективность и частоту назначения кортикостероидов и препаратов, которые меняют ход рассеянного склероза, определить оптимальную тактику лечения у больных разного возраста. Объект исследования: рассеянный склероз. Предмет исследования: дебют и клиническое течение рассеянного склероза у больных разного возраста. Методы исследования: 1. клинико-неврологическое обследование больных с использованием клинических неврологических шкал функциональных систем (FS) и EDSS; 9 2. исследование когнитивных функций с использованием шкал MMSE, теста рисования часов, теста запоминания 10 слов; 3. магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга; 4. опросник качества жизни SF-36; 5. иммунологическое исследование крови: показателей клеточного и гуморального иммунитета, нейроспецифических показателей (сенсибилизация лейкоцитов к нейробелкам, уровень аутоантител) Научная новизна полученных результатов. Впервые на основании данных комплексного клинико-неврологического обследования, нейропсихологических и нейровизуализационных методов, оценки КЖ и результатов иммунологического обследования больных рассеянным склерозом изучены дебют и клиническое течение РС у пациентов разного возраста, выявлены особенности ведущих факторов риска развития заболевания у больных молодого и старшего возраста. Впервые представлена информация о влиянии возрастного аспекта на наиболее частые факторы риска РС (эмоциональный стресс и острые респираторные вирусные инфекции), первую клиническую презентацию, активность патологического процесса и прогрессирования неврологического дефицита. Расширена информация о нарушении психических функций у больных РС, которые являются неотъемлемой составляющей клинической картины и определяются не менее чем у половины пациентов. Нейропсихологическое тестирование показало более значительные когнитивные нарушения у больных с дебютом в старшем возрасте, чем в молодом. На основании сопоставления показателей нейропсихологического и нейровизуализационных исследований установлена связь между выраженностью когнитивных нарушений и изменениями, выявленными при проведении МРТ головного мозга. Определена связь между наличием диффузного атрофического процесса головного мозга по данным МРТ и когнитивными нарушениями у пациентов обеих групп. Также определено, 10 что у больных старшего возраста когнитивные нарушения связаны с расположением очагов демиелинизации в мозжечке, наличием сливных очагов и лейкоареоза. Впервые исследованы изменения показателей КЖ пациентов c РС с дебютом заболевания в молодом и старшем возрасте в зависимости от длительности заболевания. Углублена информация об отрицательной динамике показателей, составляющих концепцию “качества жизни” согласно протоколу SF-36. Практическое значение полученных результатов. Практическое значение результатов диссертационного исследования заключается в возможности оптимизации диагностической тактики при РС, повышении эффективности лечения и улучшении КЖ больных. Подтверждена необходимость комплексной оценки состояния пациентов с РС в возрастном аспекте с включением в программу клинико- диагностических мероприятий, определения когнитивного статуса наряду с МРТ головного мозга, исследования показателей качества жизни и иммунологической картины, что позволит выявить приоритетные сферы нарушения жизнедеятельности больных, а также оптимизировать лечебнореабилитационные направления и программы медико-социальной поддержки. В клиническую практику введен вариант оптимизации лечебной тактики у пациентов РС с учетом возрастного аспекта. Показана целесообразность применения препаратов кортикостероидов и превентивной терапии с некоторым ограничением у больных старшего возраста. Внедрение результатов исследования. Основные научные и практические результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность Киевской городской клинической больницы № 4, учебно-педагогический процесс кафедры неврологии Национального А.А. Богомольца. медицинского университета имени 11 Личный вклад аспиранта. Диссертация является самостоятельной научной работой аспиранта. Автор лично провела анализ отечественных и зарубежных научных литературных источников по теме диссертации. Вместе с научным руководителем, доктором медицинских наук, профессором Л. И. Соколовой избрано направление исследования, обоснована актуальность темы, определены цель и задачи работы. Личный вклад автора в выполнение работы заключается в самостоятельном проведении комплексного клиниконеврологического, нейропсихологического исследований и опросов по основным шкалам оценки КЖ больных РС. Аспирант самостоятельно провела оформление первичной документации, распределение пациентов по группам, сформировала электронную базу данных, осуществила статистическую обработку и анализ полученных результатов исследования. Автором лично написаны все разделы диссертации и статьи по теме исследования. Результаты диссертации отражены в опубликованных научных работах, докладах и внедрены в клиническую практику учреждений здравоохранения. Апробация результатов диссертации. Материалы диссертационной работы докладывались на XII съезде Всеукраинского врачебного общества (г. Киев, 2013 г.); на научной конференции молодых ученых с международным участием “Актуальні питання геронтології та геріатрії”, посвященной памяти академика Владимира Вениаминовича Фролькиса (г. Киев, 2013 г.); на научнопрактической конференции “Сучасні аспекти діагностики та лікування захворювань нервової системи” (г. Киев, 2013 г.); на XIV конгрессе Всемирной федерации украинских врачебных обществ (г. Донецк, 2012 г.); на научно-практической конференции “Сучасні аспекти діагностики та лікування захворювань нервової системи” (г. Киев, 2014 г.); на XV съезде Всеукраинского врачебного общества (г. Черновцы, 2014 г.). 12 Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 6 статей (из них 1 без соавторов) в профильных изданиях, 7 тезисов докладов в материалах съездов, пленумов, научно-практических конференций. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 149 страницах печатного текста и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, шесть глав результатов собственных исследований, заключения, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы. Иллюстрирована 29 таблицами и 15 рисунками. Список литературы состоит из 241 источника, из них 82 кириллицей, 159 – латиницей. 13 ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные представления о факторах риска развития рассеянного склероза в разные возрастные периоды Рассеянный склероз (РС) – это хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, характеризующееся демиелинизацией и дегенерацией нервного волокна, имеющее полиморфную клиническую картину и в целом неблагоприятное течение. Болезнь поражает в основном людей молодого трудоспособного возраста, приводя к ранней инвалидизации, ограничению жизненных возможностей, что позволяет считать ее социально значимой проблемой современности [100, 162]. Сегодня в мире насчитывается около 3 млн. больных рассеянным склерозом [60, 104]. Современные исследования показывают, что во всех странах и на всех континентах прослеживаются различия в распространенности заболевания. Выделяют три зоны риска РС: высокого (свыше 50 случаев), среднего (10-50) и низкого (менее 10 случаев) на 100 тысяч населения. Показатели распространенности могут значительно варьировать в пределах одной и той же страны [233]. Распространенность РС в странах Европы составляет 50-150 случаев на 100000 населения [171], в Украине – 25,1 случаев, в Киеве – 50,6 случаев [3, 14]. Таким образом, Украина относится к регионам со средней распространенностью РС. Рассеянным склерозом в основном заболевают люди молодого и зрелого возраста – от 12 до 55 лет. Заболевание может начаться в пубертатном периоде, затем частота заболеваемости постепенно повышается до середины третьего десятилетия жизни, а потом постепенно снижается к 50-60-летнему возрасту. Ряд авторов сообщают о тенденции РС к “омоложению”: около 3 % всех заболевших РС составляют дети, не 14 достигшие 16 лет [60, 100]. В то же время ряд исследователей сообщают об увеличении количества больных, как с ранним, так и поздним дебютом заболевания. Если прежде случаи РС с ранним началом были казуистикой [166], то сейчас он дебютирует в возрасте от 10 месяцев до 16 лет [213]. В исследовании Н.В. Кутеповой и соавт. [37] проанализирована частота заболевания РС в разных возрастных группах. В возрасте 10-19 лет частота заболеваемости составляет 23,4 на 100 тыс. населения; в 20-29 лет – 51,4; 3039 лет – 95,3; 40-49 лет – 91,5; 50-59 лет – 70,1; 60-69 лет – 30,2; 70-79 лет – 4,3. Таким образом, наибольшее количество случаев зарегистрировано в возрастной группе 30-39 лет и отчетливо прослеживается тенденция к высокой частоте заболевания в возрастные периоды от 30 до 59 лет [37]. Отмечено, что женщины болеют в 1,8 раз чаще, чем мужчины, и составляют в среднем 73 % [100]. Соотношение количества женщин и мужчин с диагнозом РС при позднем дебюте (1,4:1) отличается от соотношения при более раннем начале заболевания (2:1) [170, 189]. Как правило, уже через 10 лет заболевания РС до 50 % больных испытывают трудности при выполнении профессиональных обязанностей, через 15 лет – более 50 % – трудности в самостоятельном передвижении, а при длительности самообслуживании заболевания [70]. В больше 30 % 20 случаев лет – проблемы возможно в “мягкое”, доброкачественное течение заболевания с длительными и глубокими ремиссиями, практическим отсутствием инвалидизации через 15 лет от начала заболевания, вплоть до практически полной остановки его развития. Факторами доброкачественного течения РС считают более молодой возраст дебюта, начало заболевания с поражения черепных нервов, реже с оптического неврита, ремиттирующее течение, длительную первую ремиссию, женский пол [7, 81]. В то же время, в последние годы участились случаи с крайними по интенсивности и остроте проявлениями РС, наблюдаются очень тяжелые варианты с генерализацией процесса вплоть до гибели больного в течение 1 года – 2 лет [18, 133, 192]. Риск развития 15 злокачественного варианта заболевания увеличивается при расстройстве мозжечковых функций, а также при полисимптомном начале РС с первой ремиссией меньше 1 года. Начало заболевания в позднем возрасте является неблагоприятным прогностическим критерием вследствие более быстрого прогрессирования заболевания и перехода к вторично-прогредиентному течению РС [65, 81]. На злокачественное течение заболевания (болезнь Марбурга) – быстрое развитие выраженных нарушений (вплоть до смертельного исхода) при массивном поражении ствола мозга – указывают в 15 % случаев [28, 76]. Патогенетические механизмы разных вариантов РС окончательно не ясны. Современные исследования позволили установить, что в основе развития РС лежит разрушение нормально синтезированного миелина под влиянием различных внутренних и внешних воздействий [13]. РС считается многофакторным заболеванием [60]. Развитию РС способствуют инфекционные, токсические, генетические, сосудистые, иммунологические и другие факторы. Генетическая предрасположенность связана с дефектами системы HLA (HLA­A3, B7, DR2, DW2, DQ6) [6, 17, 199]. Определенное значение придается инфекционным заболеваниям [195]. При этом роль триггеров выполняют вирус кори, краснухи, ретровирусы, вирус Эпштейна-Барр, вирус герпеса VI типа, JC-вирус [87, 184]. Имеются данные о наличии сходства между основным белком миелина (ОБМ) и белками некоторых вирусов, а также белками теплового шока некоторых бактерий [223]. Считается, что белки вирусов и бактерий могут имитировать ОБМ и запускать процессы наработки аутоантител против этого белка [150]. В то же время, в популяционных исследованиях не подтверждены гипотезы об этиологической роли вакцинации, детских инфекций [87, 135]. Предполагается, что наличие черепно-мозговых травм в анамнезе предрасполагает к развитию РС, что связывают с повреждением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ): существует прямая зависимость между тяжестью травмы и степенью повреждения ГЭБ и вероятностью 16 развития РС. Не выявлено зависимости скорости прогрессирования РС от возраста, в котором получена ЧМТ, и длительности периода от момента ЧМТ до появления первых клинических симптомов РС [172, 207]. Широко обсуждается роль дисфункции гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой оси и стрессовой реакции в развитии РС [103, 160, 203]. В то же время, при исследовании реакции пациентов на психологический стресс с определением различных эндокринных (адреналин, норадреналин, кортизол, пролактин и допамин) и иммунных (ИЛ-6, фактор некроза опухоли α) факторов, значимых изменений выявлено не было [221]. Таким образом, РC относится к аутоиммунным заболеваниям, этиология которого, как и большинства аутоиммунных болезней, остается до конца не ясной. В настоящее время доказано, что аутоиммунные механизмы при РС участвуют в разрушении миелина и нарушении проведения нервного импульса [237]. Одним из механизмов повреждающего действия являются антитела (AT) [105, 234], особенно AT с протеолитической активностью, которые при рассеянном склерозе оказывают избирательный протеолитический эффект на белки миелина [24]. В основе РС лежит универсальный дегенеративно-воспалительный процесс, развивающийся по стадиям в строгой последовательности. В формировании РС выделяют 3 этапа: развитие иммунологических реакций на периферии и в ЦНС; демиелинизация; аксональная дегенерация. Результатом процесса, в котором активно участвует ГЭБ, являются очаговые разрушения миелина (в виде склеротических “бляшек”) и гибель олигодендроцитов [196, 216]. Ключевыми факторами развития иммунопатологических реакций являются активация аутореактивных Т-лимфоцитов на периферии, нарушение ГЭБ, формирование тримолекулярного комплекса, нарастание титров аутоантител к различным структурам миелина и олигодендроглии, продукция провоспалительных цитокинов [32]. Каскад реакций, соответствующих первой воспалительной фазе заболевания, сложен и включает действие большого числа белков, ферментов, а также цитокинов и 17 хемокинов, индуцирующих макрофаги и другие клетки, которые продуцируют NO радикалы и остеопонтин [60, 220]. В результате действия T- и В-клеток, системы комплемента, медиаторов воспаления, а также аутоантител происходит образование очагов демиелинизации и нарушение электропроводимости вдоль аксонов. В более поздний период наступает нейродегенеративная стадия [220]. Неоднородность процессов разрушения и восстановления миелина приводит к волнообразному протеканию болезни, к разнообразным прогрессирующим расстройствам [134]. Иммуновоспалительные изменения и демиелинизирующее поражение уже на ранних стадиях сопровождаются гибелью аксонов [141]. Аксональное повреждение считают ответственным за развитие необратимого неврологического дефицита и трансформацию ремиттирующего течения во вторично-прогрессирующее [226]. При ремиттирующем течении аксональное повреждение слабо влияет на клиническую картину в связи с компенсаторными возможностями ЦНС. Эпизоды ухудшения во время обострения с последующим частичным или полным регрессом вызваны воспалением, отеком и демиелинизацией, которые, в отличие от аксонального повреждения, частично обратимы. Однако через несколько лет в результате кумулирующегося повреждения аксонов, которое достигает определенного порога, заболевание приобретает прогрессирующее течение с необратимым нарастанием неврологического дефицита [97]. Ранее считалось, что основными факторами хронизации РС являются только повреждение олигодендроцитов (ОДЦ) и нарушение их способности осуществлять ремиелинизацию. Исследования последних лет показывают, что хронические изменения в большей степени коррелируют с потерей аксонов. Показано, что в активных очагах продолжается пролиферация клеток-предшественников ОДЦ, то есть ремиелинизации препятствует какойто дополнительный механизм [44, 153]. Считают, что хронизация РС является результатом иммунного ответа на дополнительные антигены, 18 появляющиеся в ЦНС, – феномена, известного как “расширение эпитопов” [125]. Некоторыми авторами высказывается гипотеза о возможной роли витамина D при всех или многих аутоиммунных формах патологии нервной системы, в том числе и РС [75]. В исследовании J. Smolders и соавт. (2008) отмечено, что районы с высокой интенсивностью воздействия солнечного света, который является основным индуктором синтеза витамина D, имеют относительно низкую распространенность РС и наоборот [233]. Кроме того, имеются данные, что потребление витамина D во время активной фазы ремиттирующего РС (РРС) снижает риск возникновения рецидива [192]. Полагают, что существует определенная связь между месяцем рождения и риском развития РС. Показано, что чем больше времени в детстве и подростковом возрасте проводилось на свежем воздухе в летние месяцы, тем меньше риск развития РС [225]. В другом исследовании установлено, что риск связанной с РС смерти уменьшается с увеличением профессионального воздействия солнечного излучения. Лица, работающие на свежем воздухе, имеют более низкий риск развития РС, но только в регионах с повышенным уровнем ультрафиолета [199]. Учитывая, что РС зачастую “зарождается” в детском и юношеском возрасте, а проявляется развернутой клинической картиной уже во взрослом, необходимо углубленное исследование этиологических и патогенетических механизмов именно в период инициальных и ранних проявлений РС [208]. При дебюте РС в молодом возрасте преобладают моносимптомное начало, ремиттирующее течение с частыми обострениями и относительно хорошим восстановлением функций во время ремиссий [148]. Данные исследования [51] указывают на доминирование в патогенезе детского РС воспалительных механизмов, а не нейродегенеративных, что объясняет быстрое восстановление у детей неврологических функций. Предполагают, сопротивляемость что детский развитию организм имеет аутоиммунного более высокую нейродегенеративного 19 демиелинизирующего процесса. Факторы, обеспечивающие эту сопротивляемость, могут быть получены еще от материнского организма и способны вызывать цитотоксическое действие на Т-клетки. Во взрослом организме эти факторы по различным причинам теряют свою активность, что может приводить к аутоиммунным нарушениям в организме [51]. Информация о частоте “позднего” РС в нашей стране и за рубежом очень немногочисленна. Распространенность заболевания с поздним дебютом колеблется от 3,4 % до 9,4 % [176, 189, 198]. Частота встречаемости РС с поздним началом в нашей стране составляет 5 %. В то же время, по данным В.А. Силуяновой (n=1500), в возрасте 45 лет и старше заболевание начиналось у 2 % больных [65]. Н.А. Малкова и А.П. Иерусалимский наблюдали самый поздний дебют заболевания в возрасте 57 лет и, согласно исследованию, РС у лиц старше 50 лет отмечается в 0,52 % наблюдений [43]. Таким образом, рассеянный склероз является распространенным хроническим демиелинизирующим заболеванием ЦНС с недостаточным исследованием многих аспектов этиологии и патогенеза и выраженной клинической гетерогенностью [36]. В связи с тем, что РС поражает преимущественно лиц трудоспособного возраста и приводит на определенном этапе к развитию стойкой инвалидизации, ограничению повседневной активности, изучение возрастных особенностей данного заболевания является одной из актуальнейших проблем неврологии и имеет медико-социальную значимость. Исследования последних лет свидетельствуют об изменении возраста дебюта заболевания с повышением частоты раннего (до 16-18 лет) и позднего (старше 45) начала РС [78, 117, 181]. Однако, вопросы диагностики, а также особенности течения РС с дебютом в молодом и среднем возрасте остаются предметом научных дискуссий и требуют дальнейшего исследования и анализа [86, 95, 193]. Углубленное исследование инициальных проявлений рассеянного склероза в различные возрастные периоды существенно расширит представления об этиологических и патогенетических механизмах его развития, будет 20 способствовать разработке терапевтических стратегий в лечении этого тяжелого заболевания. 1.2. Клинические проявления рассеянного склероза в возрастном аспекте Приоритет в определении нозологической специфичности РС принадлежит Жану Мартену Шарко, который в качестве основного диагностического критерия выделил “диссеминацию в месте и времени”, а также описал симптоматику заболевания и выделил его наиболее типичные проявления (триада Шарко) [130]. Определены следующие варианты течения РС [79, 185]: рецидивирующе-ремиттирующее (70-80 %), первично-прогредиентное (1015 %), вторично-прогредиентное (около 40 %), прогредиентно- рецидивирующее (около 6 %). Тип течения заболевания, длительность ремиссий, обострений, ответ на лечение, избирательность возникновения бляшек рассеянного склероза в мозге чрезвычайно индивидуальны. Рецидивирующе-ремиттирующий РС (РРРС) протекает с обострениями и полными или частичными ремиссиями без признаков хронического прогрессирования. В 2/3 случаев РРРС в последующем трансформируется в неуклонно прогрессирующий, на который могут наслаиваться обострения. Время от первых клинических проявлений до начала прогрессирования в среднем составляет 10-15 лет [169]. Вторично-прогрессирущий ремиттирующего РС, РС (ВПРС) отличающаяся – следующая постепенным стадия нарастанием двигательных, координаторных нарушений без четких ремиссий [50]. Первично-прогрессирующий РС (ППРС) – неуклонное прогрессирование с самого начала заболевания без четко очерченных ремиссий и обострений. ППРС отличается тяжелым течением с локализацией очагов демиелинизации и дегенеративно-дистрофических изменений в 21 стволе, коре головного мозга, спинном мозге [49]. При ППРС в ЦНС преобладает дегенеративный процесс над воспалительным, с начала заболевания имеет место нарастание неврологических симптомов, преимущественно спинальных, редко вовлекается оптическая сфера [55, 59]. При ППРС наиболее частым начальным неврологическим симптомом является прогрессирующий парапарез, в отличие от зрительных и чувствительных нарушений, которыми чаще дебютирует РРС [21]. Для РС с дебютом после 50 лет характерно преимущественно прогредиентное течение с прогрессирующими двигательными нарушениями [62]. Клинически РС проявляется рассеянной неврологической симптоматикой с вовлечением нескольких функциональных систем в патологический передвижению процесс, и что приводит самообслуживанию. к утрате Заболевание способности чаще к начинается рецидивирующими очаговыми неврологическими симптомами с возможным последующим регрессом [25]. В многообразии клинических проявлений РС выделяют две группы симптомов. Первая группа – классические симптомы, которые являются непосредственным проявлением поражения проводящих путей мозга. Среди них: симптомы поражения пирамидного пути (85-97 % случаев); симптомы поражения мозжечка (62-87 %); симптомы поражения ствола мозга и черепных нервов (36-81 %); симптомы нарушения чувствительности (5692 %); симптомы зрительных нарушений (36-52 %); симптомы нарушения функции тазовых органов (26-53 %); нейропсихологические симптомы (6595 %), а также симптомокомплексы, отражающие особенности клинических проявлений многоочагового демиелинизирующего процесса [28]. Вторая группа – редкие клинические проявления заболевания. Так, в клинике РС известны пароксизмальные состояния. Наряду с эпилептическими припадками возможны кратковременные двигательные и чувствительные нарушения, мышечные боли, приступы дизартрии и атаксии, симптом Лермитта [31]. По наблюдениям Л.С. Гиттик, в подобных случаях 22 не обнаруживаются грубые двигательные и статико-координаторные нарушения [18]. Для дебюта РС характерны следующие неврологические проявления [144]. 1. Двигательные (пирамидные) расстройства. Характерно преобладание спастических пара-, три- и тетрапарезов над геми- и монопарезами, а также преобладание пареза над спастичностью. Спастико-паретические нарушения у больных РС в нижних конечностях регистрируются чаще и являются более выраженными по сравнению с верхними конечностями [67, 104, 215]. 2. Нарушения координации (мозжечковые расстройства). Нарушения координации в начальной стадии РС характеризуются явлениями атаксии, возникающей в дебюте заболевания эпизодически [168]. 3. Нарушения глубокой чувствительности. Расстройства чувствительности как начальный признак РС характеризуются клиническим полиморфизмом, нечеткостью и нестойкостью клинических проявлений [19]. 4. Нарушения зрения. Зрительные расстройства выражаются в остром или подостром снижении зрения на один глаз, реже – на оба глаза [64, 136, 232]. 5. Нарушение функции других черепных нервов [238]. Моносимптомное начало заболевания отмечается в 85 % случаев, полисимптомное – в 15 %. Наиболее часто первыми симптомами РС были чувствительные нарушения (35 % случаев) и зрительные расстройства (25 %). Расстройств функции органов таза у больных с ранним дебютом РС не отмечалось. Средний показатель инвалидизации по шкале EDSS у пациентов этой группы составил 3,3 балла. Поздний дебют РС (в возрасте 40 лет и старше) выявлен у 8,6 % больных. Моносимптомное начало наблюдалось в 33,3 % случаев, полисимптомное – в 66,7 %. Симптомами дебюта чаще всего были двигательные нарушения (58,3 % случаев), вестибуло-мозжечковые расстройства (47,9 %), стволовые (16,6 %), зрительные (14,6 %) тазовые (12,5 %) и чувствительные (10,4 %). Средний показатель инвалидизации по шкале EDSS составлял 4,6 баллов [37]. 23 На начальных этапах РС на фоне нерезких пирамидных и мозжечковых симптомов возможно развитие “синдрома хронической усталости”. При движениях возникает повышенная утомляемость, которая сопровождается выраженными изменениями в эмоционально-волевой сфере [1]. Предполагают, что этот синдром связан не с углублением основного патологического процесса, а с нарушениями взаимного модулирующего влияния иммунной и нейроэндокринной систем и отражает сдвиги на гипоталамо-гипофизарном уровне [18]. Отмечено, что 45-65 % больных РС, в том числе с клинически изолированным синдромом (КИС), а также на ранних стадиях РРРС, имеют когнитивные расстройства. В настоящее время проводятся два исследования – CogniCIS и CogniMS, включающие более 1800 пациентов из многих стран, в которых изучают потенциальные риски нарушения когнитивных функций, депрессии, утомляемости и их влияние на качество жизни больных РС [174]. На начальных этапах возможны также неврозоподобные формы – эмоциональная лабильность, депрессивные состояния, нарушения памяти, вегетодистонические явления. Они постепенно обрастают типичной мозжечково-спинальной симптоматикой [5, 38, 66]. Важную проблему составляет возрастной аспект РС. Указывают на особенности протекания РС в детском возрасте и даже рекомендуют выделить его в отдельную нозологическую форму [11, 108, 231]. С.К. Евтушенко и соавт. впервые была выделена отдельная форма РС в подростковом и юном возрасте, названная ими ювенильной формой РС [26]. Особенностью данной формы явилось то, что, начавшись в 8-12 лет, она достигает своего пика в отрочестве – и далее не прогрессирует, а неврологический дефицит остается стабильным долгие годы (катамнез составил 20 лет) [26]. Выделена группа детей с РС, который, начавшись в 812 лет, к 18-20 годам стабилизировался и не проявлялся в течение 10-15 лет, но позже трансформировался в РРС. Авторы подчеркивают возможность 24 разного иммунного ответа, несмотря на схожий вариант течения РС [25,30, 192]. Более чем у 97 % пациентов юношеского и молодого возраста РС дебютирует в форме ремиттирующего типа течения [109, 214]. РС в юном возрасте имеет свои клинические особенности в виде преобладания симптомов поражения пирамидного тракта и ствола головного мозга, при относительно редко встречающихся сенсорных и тазовых нарушениях. Наличие умеренных клинических проявлений при большом количестве очагов на МРТ указывает на большие возможности компенсации в детском возрасте [118, 143, 187]. Типичными клиническими проявлениями РС у детей являются: двигательные вибрационной симптомы, и атактические чувствительности, стволовые, психоневрологические расстройства, зрительные расстройства и нарушения и корковые прогрессирующая церебральная и периферическая вегетативная недостаточность [27]. Трансформация ремиттирующего течения РС у пациентов юного возраста во ВПРС происходит в первые 1,5 года болезни, характерны полисимптомный дебют с множественными очагами демиелинизации в головном и спинном мозге, быстрое формирование частичной атрофии зрительных нервов и нарушение функции тазовых органов [46]. РС с поздним началом изучен недостаточно, хотя известно, что у 20 % пациентов первые признаки появляются после 40 лет [206]. Большинство авторов как поздний дебют РС рассматривают формы с первыми проявлениями болезни в возрасте старше 40 лет [175, 178, 179]. Е.И. Гусев и соавт. относят к РС с поздним началом дебют после 45 лет [61]. По данным В.Ю. Лиждвой [41], количество случаев обращения лиц старше 60 лет с впервые выявленными очагами демиелинизации на МРТ головного мозга составляет в среднем 6 % в месяц, преобладают женщины. Основные жалобы – головная боль, головокружение, шаткость при ходьбе, повышенная утомляемость, общая слабость, онемение конечностей. Выявляется легкая неврологическая симптоматика: оживление сухожильных 25 рефлексов, симптомы орального автоматизма, неустойчивость в позе Ромберга, неуверенность при выполнении координаторных проб [41]. Клинические проявления при РС отличаются динамичностью симптомов и значительно зависят от размеров и локализации очагов, что обуславливает необходимость дифференциальной диагностики заболевания, поскольку ряд сосудистых (дисциркуляторная энцефалопатия), воспалительных, инфекционных и наследственных заболеваний могут иметь схожие МРТ-признаки. C.S. Raine и соавт. [189] указывают на высокую частоту встречаемости РС с поздним дебютом (9,4), связывая это с наличием у пациентов старшего возраста сосудистых заболеваний, вертеброгенных миелопатий, метаболических расстройств, васкулита и дегенеративных заболеваний, что обуславливает значительные трудности в диагностике [189]. Ряд исследователей отмечают большую частоту первично- прогредиентного течения РС в старшем возрасте [65, 170, 189, 229]. Другие авторы в 50 % наблюдали ремитирующее течение РС, в 50 % – первичнопрогредиентное, что зависело от пола и возраста: у 73 % мужчин и больных с дебютом РС после 54 лет наблюдали первично-прогредиентное течение [198]. Первым симптомом у больных с поздним дебютом РС, как правило, бывают двигательные нарушения с преобладанием нижнего парапареза (у более 50 % пациентов), часто с выраженным повышением тонуса мышц [176]. В исследовании B. Banwell и соавт. [209] изучали особенности клинической картины РС с дебютом после 45 лет. Из 643 осмотренных больных РС в возрасте 45 лет и старше развился у 3,7 %. У них преобладали двигательные нарушения, скорость прогрессирования заболевания была выше, чаще отмечалось первично-прогрессирующее течение, что, по мнению авторов, связано с более интенсивным течением нейродегенеративного процесса [209]. 26 У больных с поздним началом РС остро или исподволь формируется спинальный нижний парапарез в сочетании с менее выраженными статико-координаторными нарушениями. При этом большую сложность представляет отграничение РС от дегенеративных заболеваний церебелло-спинального типа и сосудистых дисциркуляций. В пользу РС указывают темп формирования клинической картины, ее многоочаговость, волнообразность развития, особенности семейного анамнеза [18]. Есть сведения, что частота семейных случаев PC может быть достаточно высокой – до 6-11 % [61, 83, 94, 124]. Как и в спорадических случаях, семейный PC чаще встречается у женщин [61] и только в единичных случаях есть указания на преобладание у мужчин [138]. В единичных наблюдениях последних лет указывается на начало в более раннем возрасте у детей, отсутствие ППРС [29]. При МРТобследовании клинически здоровых лиц моложе 50 лет, родственники которых страдали PC, у 38 % выявлены множественные очаги повышенной интенсивности в головном мозге, а у лиц старше 50 лет – у 73 % [142]. Ремитирующее течение РС с поздним началом описывается значительно реже, чем при дебюте в молодом возрасте. У данных пациентов наблюдается более короткий интервал до начала прогрессирующего течения. Кроме того, после обострения практически всегда имеются остаточные явления – полного регресса появившихся симптомов не происходит и балл EDSS быстро нарастает, что, по мнению авторов, свидетельствует о более заметной дегенерации и, как правило, менее тяжелом и агрессивном воспалительном процессе [177]. По данным исследований [65, 170, 180, 198] при РС в старшем возрасте дебют чаще был моносимптомным и заболевание начиналось с двигательных нарушений, в отличие от дебюта заболевания в молодом возрасте, при котором чаще наблюдаются чувствительные расстройства и нарушения зрения. Особенностью развития парезов у пациентов старшего возраста при 27 данной патологии является медленное нарастание мышечной слабости [176, 178, 189]. При дебюте РС в возрасте старше 60 лет с самого начала заболевания отмечалась прогрессирующая миелопатия [159], то есть в процесс вовлекался спинной мозг. Автор провел сравнение симптомов дебюта болезни у лиц старше 60 лет и скорости прогрессирования с аналогичными характеристиками контрольной группы с типичным возрастом начала заболевания: у 95 % пациентов течение заболевания было прогрессирующим [159]. Также многие авторы обращают внимание на низкую частоту ретробульбарного неврита при позднем дебюте [65, 170, 198, 229]. Таким образом, координаторные и стволовые нарушения при дебюте РС в старшем возрасте наблюдаются реже, чем при начале заболевания в более молодом возрасте [61, 65]. Однако, M.L. Polliack и соавт. [198] отмечают, что стволовые нарушения у пациентов старшего возраста встречаются чаще, чем у молодых. По мнению авторов, со временем к моносимптомному дебюту двигательных нарушений присоединяются тазовые и мозжечковые расстройства и этот паттерн развития заболевания аналогичен у молодых пациентов с данной патологией. Отмечено, что при РС с поздним дебютом у 20 % больных за 2 года до диагностирования заболевания наблюдался большой депрессивный эпизод [198]. При анализе влияния возраста дебюта РС на скорость прогрессирования (СП) было отмечено, что в группе больных с ранним началом СП заболевания была меньшей – 0,29±0,16 б/год, после 40 лет – 0,68±0,3 б/год. У 55 % пациентов с ранним дебютом РС наблюдался медленный темп прогрессирования (СП≤0,25 б/год), у 45 % – умеренный (0,25≤СП≤0,75 б/год). Быстрого темпа прогрессирования при раннем дебюте заболевания выявлено не было. У больных с поздним дебютом РС в 22,9 % случаев наблюдался быстрый темп прогрессирования (СП≥0,75 б/год), в 47,9 % – умеренный и в 2 % – медленный. При типичном течении заболевания у 25,4 % пациентов имело место медленное прогрессирование, у 28 32,9 % – умеренное, у 6,9 % – быстрое. Отмечена прямая взаимосвязь между возрастом дебюта и временем достижения EDSS-3 и EDSS-6 баллов. При раннем дебюте больные РС достигали инвалидизации по шкале EDSS-3 балла (141 мес.) и EDSS-6 (160 мес.) значительно позже, чем при позднем начале РС – EDSS-3 балла (58,6 мес.) и EDSS-6 (72,0 мес.) [37]. При первично-прогредиентном течении прогноз заболевания неблагоприятный, при ремитирующем – относительно хороший. M. Abe и соавт. [191] считают, что РС с поздним началом ассоциируется с плохим прогнозом и быстрой прогрессией инвалидности, тогда как A.D. White и соавт. [236] предполагают отсутствие различий в течении заболеваний у больных РС с типичным и поздним дебютом [236]. Прогрессия инвалидности у больных с дебютом заболевания старше 60 лет статистически не отличалась от таковой у пациентов с началом в возрасте 20-40 лет [159]. Таким образом, сложные топико-структурные особенности вариабельность и динамичность развития, различная РС, интенсивность демиелинизации аксонов и блока проведения нервного импульса по определенным структурам мозга – все это создает основу для многообразия проявлений РС, формирует различные соотношения его клинических компонентов, степень остроты течения и конечный прогноз [58]. В детском и юношеском возрасте преобладают моносимптомное начало, ремиттирующее течение с частыми обострениями и относительно хорошим восстановлением функций во время ремиссий [27]. У больных РС с поздним дебютом чаще всего наблюдаются медленно прогрессирующие двигательные нарушения, отмечается частое вовлечение в патологический процесс спинного мозга и ствола, очень редкое поражение зрительного нерва, мозжечка и полушарий головного мозга. Течение, как правило, первично-прогредиентное; при ремиттирующем варианте интервал между дебютом заболевания и переходом во ВПРС является коротким [159]. Возраст клинического начала заболевания имеет прогностическое значение: поздний возраст начала болезни – фактор риска более неблагоприятного течения РС [37]. 29 1.3. Особенности диагностики рассеянного склероза у больных разных возрастных групп Диагностика основывается РС на нередко клинических представляет данных в большие связи трудности с и отсутствием патогномоничных признаков болезни. Ни один из лабораторных или инструментальных методов исследования не позволяет с абсолютной достоверностью подтвердить диагноз РС [129] В настоящее время наиболее часто используются диагностические критерии МакДональда, последний пересмотр которых состоялся в 2010 г. [39, 132]. Основные нововведения в критериях МакДональда 2010 сводятся к совершенствованию и упрощению ранней диагностики РС. Особое внимание уделено вопросам применения критериев диагностики к пациентам с КИС, предполагающим РС, и больным, у которых клинические проявления симптомов совместимы с симптоматикой воспалительных демиелинизирующих заболеваний ЦНС. Также значительные изменения внесены в критерии диагностики ППРС [39, 132]. Ключевыми требованиями к диагностике РС остаются: исключение любого иного заболевания; диссеминация признаков и симптомов заболевания во времени и в пространстве. В новых критериях подчеркивается, что не существует какого-либо единственного теста или лабораторного исследования, который бы смог подтвердить или опровергнуть диагноз. Поэтому подтверждение диагноза РС основывается на анализе клинической картины и результатах параклинических обследований, в том числе анализе характерных повреждений на МРТ, при исследовании ликвора, а иногда и вызванных потенциалах [39]. Для РС характерно повышение содержания в ликворе ІgС, что свидетельствует о неспецифической стимуляции иммунитета. Для подтверждения интратекального синтеза ІgG используют индекс ІgС, равный отношению ІgGсмж/ІgGкрови [164]. Особое значение придается выявлению олигоклонального ІgG, повышенное содержание которого наблюдается уже 30 на ранних стадиях болезни в 90-95 % случаев [188, 190, 220]. Однако, олигоклональные ІgG могут быть обнаружены при различных органических поражениях мозга, а около 5-8 % больных с достоверным РС не имеют олигоклональных групп ІgС в ликворе [188]. Наиболее информативным признан показатель содержания свободных легких цепей иммуноглобулинов каппа-цепей. Концентрация каппа-цепей коррелирует со степенью активности патологического процесса [71]. Исследование вызванных потенциалов (ВП) является методом, характеризующим степень сохранности некоторых проводящих путей [239]. Изменения слуховых ВП обнаруживают у 50 % больных с РС. Изменения соматосенсорных ВП определяют примерно у 70 % пациентов с РС. Изменения зрительных вызванных потенциалов обнаруживают у 80 % больных с РС [122, 149, 182, 219]. Исследователи обратили внимание на важность исследования ВП для диагностики заболевания с поздним дебютом, поскольку при этом наблюдается высокая частота измененных ВП при отсутствии симптомов, что объясняют более продолжительным асимптомным периодом у пациентов старшего возраста [137]. Внедрение нейровизуализационных методов исследования (МРТ, рентгеновской компьютерной томографии) – значительное достижение в диагностике РС [54, 92]. МРТ – высокоэффективный метод диагностики РС. Участки демиелинизации выявляются как участки пониженной плотности в режиме Т1 и как участки повышенной плотности на Т2-взвешенных изображениях. При РС определяются множественные разнообразных размеров и форм очаги в различных отделах вещества головного и спинного мозга [48]. “Старые” очаги на Т2 имеют более яркий и однородный сигнал, а также более четкие контуры [241]. Под наблюдением А.Н. Филиппович [75] более 5 лет находились 685 больных РС, из них в возрасте 16-49 лет было 94,2 % человек. Среди них с РРС – 56,9 %, ППРС – 9,8 %, ВПРС – 28,5 %. На МРТ головного мозга у 91,8 % больных с РРС в стадии ремиссии выявлялись одновременно не 31 только очаги снижения интенсивности сигнала в Т-1W режиме, но и очаги повышения интенсивности сигнала в Т-2W режиме, которые сохранялись годами. При обострении РС наблюдалось определенное увеличение очагов снижения интенсивности сигнала в Т-1W режиме с формированием зон перифокального отека вокруг них. На томограммах головного мозга при ВПРС преобладали очаги повышения интенсивности сигнала в Т-2W режиме, они сочетались с единичными очагами снижения интенсивности сигнала в Т1W режиме. Выявлялся также обширный атрофический процесс с расширением желудочковой системы мозга, субарахноидальных пространств, особенно в проекции теменных, в меньшей мере височных, лобных долей. ППРС определялся относительно редко и поздно диагностировался. Диагностика ППРС на ранних стадиях заболевания затруднена, чаще всего проводилось исключение воспалительных, дегенеративных заболеваний головного и спинного мозга. Выявлялись единичные крупные очаги демиелинизации с выраженным атрофическим процессом в головном мозге: расширением желудочковой системы, борозд, истончением извилин [75]. При сравнении данных МРТ пациентов с типичным и поздним началом РС не выявлено отличий в среднем количестве и объеме очагов головного мозга, хотя при позднем начале РС очагов было меньше. Чаще у этих больных встречались выраженные признаки атрофии головного и спинного мозга, что может быть связано и с возрастными особенностями [8, 61, 193]. A.J. Thompson сообщает, что, несмотря на высокую степень инвалидности, у пациентов с первично-прогредиентным течением наблюдалось наименьшее количество очагов [224]. Целью работы Н.П. Волошиной и И.К. Гапонова явилось изучение особенностей МРТ-показателей у больных РС в зависимости от пола, возраста и характера течения заболевания (n=260, из них до 44 лет – 203 пациента, в возрасте 45 и более лет – 57) [16]. Исследование различных параметров структур головного мозга и ликворосодержащих пространств 32 показало, что уже на ранних этапах болезни у 98,5 % больных отмечались очаги демиелинизации в различных структурах головного мозга. У 80,9 % пациентов наблюдалось увеличение желудочковой системы и у 84,3 % – субарахноидального пространства, что указывает как на субкортикальную, так и на кортикальную атрофию головного мозга. По большинству МРТпоказателей отмечается тенденция к более выраженным изменениям у мужчин в сравнении с женщинами, эти изменения наблюдаются у них в более молодом возрасте, чем у женщин. Отмечается зависимость характера и тяжести МРТ-изменений от возраста и длительности заболевания [16]. Результаты МРТ-обследований подтверждают положительную корреляцию при РС между тяжестью заболевания и выраженностью когнитивных нарушений (КН) с одной стороны, степенью тотальной атрофии мозга с другой. По данным M. Sanfilipo и соавт. [152], R. Benedict и J.H. Bobholz [102], КН при РС коррелируют с МРТ-показателями атрофии мозга, в том числе расширением желудочков и уменьшением объема мозговой паренхимы. По данным этих авторов, уменьшение объема белого вещества является предиктором снижения скорости ментальной обработки данных и оперативной памяти, в то время как уменьшение объема серого вещества связано с изменением вербальной памяти [102, 152]. Ряд авторов [121, 131] установили, что наличие атрофии коры головного мозга выявляется уже на ранних стадиях РС даже при минимальном объеме очагов демиелинизации. В исследованиях V. Janardhan и R. Bakshi [165], R. Zivadinov и соавт. [84] получены значимые корреляции тяжести КН с уменьшением объема коры, особенно в верхней лобной, верхней теменной и височных областях. B. Audoin и соавт. [101] при обследовании больных с РС на ранних стадиях заболевания показали, что региональная атрофия серого вещества выявляется сразу после первого клинического эпизода РС, проявляясь двусторонним поражением орбитофронтальной коры, внутренней и нижней височной области, задней части поясной извилины, таламуса, хвостатых ядер и 33 мозжечка. Однако этими авторами не было обнаружено корреляции между когнитивным статусом пациентов и той или иной областью атрофии серого вещества [101]. M. Calabrese и соавт. выявили связь между регионарной атрофией коры головного мозга и КН у больных РРС [127]. R. Zivadinov и A. Minagar показали, что нарастающая атрофия коры соответствует нарастающему когнитивному дефициту [240]. Исследование в T1- и Т2-режимах не позволяет достоверно определить активность процесса. Это стало возможным с момента внедрения контрастных веществ. При одновременном использовании двух методов визуализации (с контрастированием и без) специфичность МРТ увеличивается [230]. Очаги, повысившие уровень сигнала, рассматриваются как “активные” бляшки, наличие которых свидетельствует о повреждении ГЭБ в результате воспалительного процесса, что наиболее характерно в фазе обострения РС. Неконтрастируемые поражения относятся к ранее возникшим очагам заболевания [167]. В настоящее время для диагностики РС начали использовать позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ). Перспективы использования ПЭТ при РС связывают с возможностью количественного определения степени проницаемости ГЭБ, что позволит получать более подробную информацию о степени активности демиелинизирующего процесса [73, 112]. И.Д. Столяровым и соавт. [52] обследованы 40 пациентов с PC с использованием ПЭТ с 18F-дезоксиглюкозой. При анализе ПЭТ-изображений были выявлены зоны различной степени изменения метаболизма серого вещества. Наиболее убедительными выглядели изменения в медиальной коре лобных долей, не всегда симметричные, в коре височной и базальных отделах лобных долей, формирующих края сильвиевой щели, теменной доле. Кроме того, установлено изменение метаболизма в зрительном бугре и коре мозжечка [52]. R. Bakshi и соавт. описано снижение метаболизма в лобных и затылочных корковых зонах, ядрах моста. Авторами сделано заключение о распространенности патологического процесса в головном мозге и, 34 возможно, о непосредственном участии в нем серого вещества при PC [156]. Г.Г. Шкилнюк и соавт. [12] обследован 61 пациент в возрасте 34,3±3,5 лет и длительностью заболевания 7,8±2,4 лет. Установлено, что КН связаны с изменением скорости метаболизма глюкозы в головном мозге в области височной и лобной коры правого полушария у больных с РРС и метаболическими изменениями в области височной коры левого полушария, левого таламуса, правых хвостатого и чечевицеобразного ядер у больных с вторично-прогрессирующим типом течения заболевания [12]. Один из наиболее сложных вопросов в диагностике заболевания – постановка диагноза при ППРС, то есть когда при отсутствии волнообразного течения имеется нарастающая клиника поражения ЦНС [22, 204]. В соответствии с критериями МакДональда 2010, в таких случаях при прогрессировании заболевания в течение 1 года для постановки диагноза РС должно быть выявлено минимум 2 из 3 критериев: 1 Т2-гиперинтенсивный очаг, расположенный юкстакорикально или перивентрикулярно, или инфратенториально; ≥2 Т2-гиперинтенсивных очагов в спинном мозге; характерные изменения СМЖ (наличие олигоклональных групп IgG в СМЖ или повышенный индекс IgG) [132]. У пациентов с поздним началом заболевания по данным МРТ головного мозга юкстакортикальные, выявляются многочисленные но контрастируемые редко очаги, часто гадолиниумом. Субтенториальные очаги у больных этой группы встречаются редко, что коррелирует с низкой частотой мозжечковых и стволовых симптомов, высокой частотой первично-прогредиентного течения при РС с поздним дебютом [111]. Исследователи отмечают необходимость выполнения МРТ спинного мозга, поскольку гиперинтенсивные очаги в спинном мозге крайне редко регистрируются при недемиелинизирующих заболеваниях у пациентов старшего возраста [106, 208]. Другие исследования также подтверждают это 35 предположение и отмечают возможность кольцевидно контрастирующихся очагов в спинном мозге при РС в пожилом возрасте [110, 217, 218]. Таким образом, при МРТ отмечены определенные отличия прогредиентных форм РС. Так, при МРТ головного мозга показано меньшее количество очагов демиелинизации и меньшие их размеры при ППРС по сравнению с РРС и ВПРС. Кроме этого, прирост новых контрастирующихся очагов значительно ниже при первично-прогрессирующем течении (5 %) в отличие от ВПРС (90 %). При МР-спектроскопии при ППРС отмечено снижение нейронального маркера N-ацетил-аспартата во внешне неизмененном белом веществе. Это подтверждает роль аксонального повреждения при ППРС и сближает первично-прогредиентную форму РС с нейродегенеративными заболеваниями [4, 113]. Дифференциальную диагностику РС проводят не только с энцефаломиелитом и оптикомиелитом, но и с васкулитами, хронической ишемией головного мозга, тромбофилией, мигренью (с очагами патологического МР-сигнала на МРТ), наследственными заболеваниями (спиноцеребеллярная атаксия, параплегии, метаболические, лизосомальные и митохондриальные болезни, лейкодистрофии) [129, 194]. Доказана ведущая роль иммунопатологических нарушений в патогенезе РС. Иммунные реакции при этом проявляются отклонениями клеточного и гуморального звеньев иммунитета и протекают с аутоиммунным компонентом, то есть характеризуются образованием аутоантител, функциональной недостаточностью Т-лимфоцитов, нарушением равновесия между формированием активностью иммунных комплемента комплексов и и образованием рядом АТ, других иммунопатологических изменений, сопутствующих формированию процесса демиелинизации и нейродегенерации [115, 158, 234]. И.Л. Левченко и Т.В. Негреба изучали гендерные особенности изменений иммунного статуса в рецидивах и ремиссиях при РРС (n=60) [40]. Установлено, что отклонения показателей у женщин в большей степени, чем у мужчин, захватывают 36 гуморальное звено иммунитета. У женщин значительно чаще отмечено повышение В-лимфоцитов (29,2 % и 8,0 %), IgА (33,9 % и 19,5 %), IgМ (28,4 % и 10,8 %), лимфоцитотоксических аутоантител (70,6 % и 54,3 %). У мужчин, наряду с повышением комплемента (58,7 % и 41,3 %), гемолизинов (63,0 % и 44,0 %) и лейкоцитоза (21,7 % и 11,0 %), страдает хелперное звено клеточного иммунитета в виде снижения CD4 (78,2 % и 51,4 %). Сравнительный анализ различных показателей иммунитета у лиц разного пола свидетельствует о сложных изменениях иммунного ответа и его способности к динамической реорганизации на разных стадиях активности (в рецидивах и ремиссиях) аутоиммунного процесса. Иммунный дисбаланс характеризуется у женщин выраженной активацией гуморального звена иммунитета, как в рецидивах, так и в ремиссиях, с ослаблением тормозного контроля клеточного иммунитета в рецидивах, что свидетельствует об иммуногенезе рецидивирующего течения рассеянного склероза с преобладанием воспалительного типа реакций. У мужчин иммунный ответ характеризуется дисбалансом не только гуморального, но и клеточного иммунитета на фоне стойкой иммуносупрессии, обусловленной снижением уровня Т-хелперов и В-лимфоцитов, что может приводить к постепенному истощению иммунных резервов, особенно при затяжном характере рецидивов [40]. При ВПРС и ППРС профиль иммунного дисбаланса формируется на этапах стабилизации, характеризуется выраженным аутоиммунным компонентом, который сочетается с дефицитом клеточного звена иммунитета при ВПРС у женщин и ППРС у мужчин, что свидетельствует о более тяжелом течении РС у женщин при ВПРС и у мужчин при ППРС. При всех типах течения иммунный дисбаланс как у мужчин, так и у женщин носит фазовый характер, который не совпадает с началом клинических обострений, что приводит к формированию клиникоиммунологических диссоциаций [69]. Таким образом, МРТ является методом выбора для диагностики РС, позволяющим выявить наличие очагов демиелинизации, оценить степень 37 выраженности и активности процесса [114]. Сложность диагностики РС обусловлена изменчивостью течения заболевания, универсальностью патогенетических механизмов, лежащих в основе повреждения нейронов и глии, неспецифичностью основных клинических и морфологических признаков. Золотым стандартом диагностики РС остается изучение анамнеза, клинико-иммунопатологических особенностей, результатов МРТ и анализа спинномозговой жидкости [155]. 1.4. Современные стратегии лечения рассеянного склероза В последние годы достигнуты значительные успехи в понимании патогенетических механизмов развития демиелинизирующего процесса при РС, в диагностике и лечении этого заболевания. Поскольку РС по механизму развития и типам клинического течения является неоднородным заболеванием, терапия носит комплексный характер [33]. Патогенетическое лечение РС включает два основных направления: купирование обострений и периодов резкого нарастания активности заболевания; предупреждение обострений и прогрессирования инвалидности. При обострении заболевания препаратами выбора остаются кортикостероиды, главным образом препараты метилпреднизолона в пульсдозах [128]. Их назначение призвано стабилизировать состояние ГЭБ, ограничить воспалительные и аутоиммунные процессы, степень разрушения миелина. Авторы отмечают, что кортикостероиды практически не влияют на течение патологического процесса в последующем [85, 119, 201]. В рамках существующей концепции патогенеза РС наиболее эффективным патогенетическим лечением является иммуномодулирующая терапия, применение которой дало возможность реально снизить частоту обострений при ремиттирующем и вторично-прогрессирующем течении РС [42, 80]. Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), I линии терапии, снижают частоту обострений РС в среднем на 30 % и 38 замедляют скорость прогрессирования необратимых нарушений, приводящих к инвалидизации. Они давно и широко применяются у взрослых больных, особенно на этапе ремиттирующего течения заболевания [68, 74]. Шесть препаратов группы ПИТРС используются для лечения больных РС. Четыре из них относятся к иммуномодуляторам: глатирамера ацетат и три интерферона-бета (IFNB) (бетаферон-β-интерферон-1b, ребиф, авонекс – β-интерферона-1а) [72]. Митоксантрон является химиотерапевтическим иммуносупрессом и показан к применению при прогрессировании РС, в том числе ВПРС [211]. Натализумаб – селективный антагонист молекул адгезии и используется только при злокачественном течении РС [146]. Применение IFNB позволяет снизить частоту и тяжесть обострений РС, оказывает положительное влияние на когнитивные функции и качество жизни больных в целом [183, 228]. Так, использование IFNB у взрослых пациентов с РРС и ВПРС снижает частоту клинических обострений (через 2 года на 34 % и 30 % соответственно), тяжесть рецидивов, число госпитализаций, потребность в лечении кортикостероидами, а также удлиняет продолжительность ремиссий [107, 197]. На фоне лечения IFNB значительно уменьшается образование новых активных очагов, а также снижается тяжесть патологического процесса. Доказано, что применение IFN-бета1b при КИС способствует увеличению времени до постановки диагноза достоверного РС. У больных с ВИРС применение IFNB позволяет задержать прогрессирование заболевания на срок до 12 месяцев даже при значительной степени инвалидизации [91, 165, 183]. Лечение интерферонами проводят длительно, переход на препараты ІІ линии оправдан только при явной их неэффективности (обострения чаще 4 раз в год или прогрессирование инвалидизации на 1 балл по шкале EDSS за 6 месяцев) и наличии побочных эффектов [77]. Препараты вводятся инъекционно, что является значимым фактором недостаточного ответа на терапию и неполной приверженности лечению [151]. Введение в 39 клиническую практику пероральных лекарственных средств может повысить приверженность терапии. Одним из таких препаратов является финголимод (Гилениа). Клиническая эффективность финголимода продемонстрирована в двух крупных рандомизированных исследованиях – TRANSFORMS и FREEDOMS. В первом сравнивалась эффективность этого препарата с интерфероном бета-1α (IFN-бета1α), вводимым внутримышечно [123]. Во втором – оценивалась эффективность двух доз финголимода – 0,5 и 1,25 мг [205]. Показано, что финголимод значительно сокращает частоту обострений РС как по сравнению с интерфероном (на 52 %), так и с плацебо (на 54 %). В исследовании потребовавших TRANSFORMS применения показано, что кортикостероидной число обострений, пульс-терапии без госпитализации, сократилось на 52 % по сравнению с интерфероном, а тяжелых обострений, потребовавших стационарного лечения, – на 71 %. Сократилось и количество пациентов с неполным восстановлением после обострения. Кроме того, на фоне применения финголимода увеличивается число пациентов, у которых за время исследования не было зафиксировано ни одного обострения. Финголимод заметно снижал частоту экзацербаций даже у тех больных, которые до включения в исследования получали какуюлибо иммуномодулирующую терапию: в исследовании TRANSFORMS – на 52 %, FREEDOMS – на 46 %. Это свидетельствует о том, что при недостаточной эффективности препарата первого ряда перевод пациента на финголимод оказывает положительное действие. В обоих исследованиях также показано, что при изначальном назначении этого препарата можно достичь лучшего результата, нежели при переводе на финголимод через какой-то период времени [123, 205]. На основе анализа баз MEDLINE, EMBASE и Кохрановской библиотеки проведен мета-анализ исследований с применением глатирамер ацетата, IFN-бета 1α и IFN-бета 1b, финголимода у больных РРС. Авторы 40 сделали заключение, что финголимод более выраженно снижает частоту рецидивов у пациентов с РРС по сравнению с ПИТРС первого ряда [98]. Финголимод назначают в качестве препарата ІІ линии при высокой активности РС, несмотря на терапию IFNB или глатирамера ацетатом; в качестве препарата І линии для больных с “агрессивным” РС; при непереносимости IFNB или глатирамера ацетата. Препарат рекомендован только в виде монотерапии и не назначается в комбинации с препаратами І ряда. В настоящее время финголимод не показан детям и подросткам, а также пациентам старше 65 лет, поскольку на сегодня нет данных о его безопасности у этой категории больных [82]. Ведущим принципом иммуномодулирующего лечения РС является максимально раннее начало терапии пациентов с ремиттирующим типом течения РС [140]. Доказана целесообразность применения препаратов для иммуномодулирующего лечения РС даже до постановки достоверного диагноза у пациентов после первого демиелинизирующего эпизода, с высоким риском прогрессирования по данным МРТ [77]. Иммуномодуляторы широко применяются у взрослых с РРРС. Однако основные исследования ограничены контингентом пациентов старше 18 лет. Ограниченное количество литературных источников посвящено лечению РС с дебютом в детском возрасте, в основном применению IFN-бета1b у детей и подростков [157, 163, 209]. Результаты исследования естественного течения РС без применения иммуномодулирующих препаратов свидетельствуют, что без терапии в течение первых 5 лет после манифестации заболевания практически у 100 % больных с ранним дебютом РС формируется стойкий неврологический дефицит. Около 40 % больных перейдут в стадию вторичного прогрессирования рассеянного склероза [222]. Механизм действия всех IFNB одинаков. Глатирамера ацетат имеет иные точки приложения. Основным показанием для него при РС является предупреждение прогрессирования заболевания путем уменьшения 41 количества новых обострений при ремиттирующем типе течения заболевания. Длительное наблюдение (от 3 до 10 лет) за больными показывает, что лечение количество обострений глатирамером и уменьшает ацетат достоверно снижает темп накопления стойких инвалидизирующих симптомов [139, 166]. Авторы акцентируют внимание, что 2/3 больных, находящихся на терапии глатирамера ацетат, оставались в стабильном состоянии или даже отмечали его улучшение; 90 % из них за 10 лет не достигли оценки 6,0 баллов по шкале EDSS (грубое ограничение возможности ходьбы и самообслуживания). Пациенты, прекратившие терапию, в среднем за 4,5 года достигли такой оценки степени инвалидизации [139, 166]. В итоге двойного воздействия – и на процесс воспаления, и на прогрессирование аксональной дегенерации, эффект глатирамера ацетат в организме представляют как нейропротективный [10]. Интересен и симптоматический эффект глатирамера ацетат. Одним из наиболее частых проявлений заболевания, чрезвычайно плохо переносящимся больными, является ощущение слабости и утомляемости. Cравнительное исследование воздействия IFNB и глатирамера ацетат на утомляемость продемонстрировало, что последний в два раза сильнее устраняет субъективное ощущение утомляемости и слабости уже в течение первых 6 месяцев терапии [90]. Подтверждена эффективность профилактики обострений РС как IFNB, так и глатирамером ацетат [88, 89, 154]. Наиболее сильное воздействие на снижение частоты обострений оказал глатирамера ацетат [90]. Таким образом, глатирамера ацетат, при минимальном количестве побочных эффектов, обладает выраженными качествами эффективного средства при ремиттирующем течении РС и обоснованно может быть рекомендован в качестве терапии выбора для этой категории больных [47]. Помимо иммуномодулирующих препаратов используются иммуносупрессоры, относящиеся к препаратам второй линии терапии: натализумаб, неселективные препараты (митоксантрон), селективные 42 препараты (алемтузумаб, ритуксимаб). Иммуносупрессоры имеют цитотоксическую активность, а также блокируют иммунный ответ. Данные препараты продемонстрировали эффективность при РС по нейровизуализационным данным [72]. E.A. Araujo и соавт. отмечают [200], что если использование глюкокортикоидных препаратов (пульс-терапии метилпреднизолоном) при ВПРС может дать положительные результаты, то при ППРС, как правило, не оказывает эффекта, хотя имеются единичные публикации о значительном уменьшении степени неврологического дефицита на фоне терапии высокими дозами метилпреднизолона при данном варианте РС [99, 227]. Цитостатики не нашли широкого применения в лечении прогредиентных форм РС из-за незначительного положительного влияния в сравнении с выраженными побочными эффектами [210]. Большое внимание при данных вариантах течения РС отводится симптоматическому лечению больных. Несмотря на применение бета-интерферонов, глатирамера ацетат и митоксантрона, у ряда больных сохраняется активность РС и возникает необходимость поиска других методов терапии (модификации дозы и комбинации препаратов, использования селективных иммуномодуляторов, моноклональных антител, генной и иммуноспецифической терапии, Тклеточных вакцин, экстракорпоральной гемокоррекции). Многие из этих методов находятся на стадии предклинических и клинических исследований [186]. Так, в исследовании М. И. Карпова и соавт. (2013) у 7 пациентов с ВПРС применили экстракорпоральную гемокоррекцию (криоаферез, плазмаферез), которую дополняли пульс-терапией метилпреднизолоном в малых дозах. После проведения экстракорпоральной гемокоррекции увеличивалось количество пациентов, чувствительных к низким дозам метилпреднизолона, что позволяет рассматривать реакцию миграции лейкоцитов с использованием основного белка миелина как новый метод индивидуального подбора доз глюкокортикостероидов с целью повышения эффективности лечения вторично-прогрессирующего РС [15]. 43 Результаты, изложенные в данной главе, были представлены в следующей публикации: 1. Сепиханова М. М. Клинико-диагностические особенности рассеянного склероза в зависимости от сроков начала заболевания / М. М. Сепиханова // Журн. практ. лiкаря. – 2013. – № 1. – С. 21–24. 44 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Общая характеристика обследованных больных Исследование проведено с соблюдением биоэтических норм согласно протоколу, утвержденному локальным биоэтическим комитетом. На базе неврологического отделения Александровской клинической больницы г. Киева и отделения демиелинизирующих заболеваний Киевской городской клинической больницы №4 в период 2011-2014 г. было обследовано 120 больных с диагнозом “рассеянный склероз”. Диагноз устанавливался согласно с критериями McDonald 2010 [132], клиническими данными, течением заболевания и данными МРТ исследований. Основными критериями включения в исследование были: больные в возрасте от 20 до 65 лет в стадии ремиссии заболевания при ремиттирующем течении и в стадии прогрессирования при прогрессирующих типах течения РС. Критерием разделения общей выборки пациентов на группы был возраст дебюта. Больные были распределены на две группы согласно классификации, принятой на Международном симпозиуме по возрастной периодизации в Москве (1965 г.). Средний (зрелый) возраст: первый период: 22-35 лет для мужчин, 21-35 – для женщин. Второй период: 36-60 лет для мужчин, 36-55 – для женщин. Первая группа (I) состояла из 60 больных молодого возраста (20-35 лет), дебют заболевания у которых в среднем приходился на 24,2±3,6 года. Вторая группа (II) – из 60 пациентов старшего возраста (35-65 лет), дебют РС у которых приходился в среднем на 41,0±5,6 год. Установлено, что среди больных РС І и ІІ группы преобладали лица женского пола (58,3 % и 55,0 % соответственно), соотношение женщин и мужчин составило 1,4:1 и 1,2:1 без статистически значимых различий между группами (табл. 2.1). 45 Таблица 2.1 Гендерная характеристика обследованных больных Количество больных Пол I группа (n=60) II группа (n=60) абс., чел. отн., % абс., чел. отн., % Мужчины 25 41,6 27 45,0 Женщины 35 58,3 33 55,0 По нашим данным у 59 пациентов I группы диагностирован ремиттирующий тип течения РС (РРС), у 1 – вторично-прогрессирующий (ВПРС). Во II группе РРС определен у 42, ВПРС – у 11, первичнопрогрессирующий тип течения РС (ППРС) – у 7 больных. Таким образом, ремиттирующий вариант течения достоверно чаще отмечался в группе молодого возраста (p = 0,0001), тогда как во второй группе достоверно чаще определялись прогрессирующие варианты течения РС (0,002 и 0,006) (табл. 2.2). Таблица 2.2 Типы течения рассеянного склероза у обследуемых групп Тип течения заболевания Ремитирующий Вторичнопрогредиентный Первичнопрогредиентный Количество больных I группа (n=60) II группа (n=60) Р абс., чел. отн., % абс., чел. отн., % 59 98,3 42 70,0 0,001* 1 1,7 11 18,3 0,002* - - 7 11,7 0,006* Примечание. * – статистически значимая разница (р<0,05, критерий χ2). 46 2.2. Методы исследования Обследование больных начиналось с опроса, включающего сведения о возрасте, выяснение анамнеза болезни и этиологического фактора, формализованные анкеты, приведшего к заболеванию. На всех больных были заполнены содержащие основные, на наш взгляд, клинические характеристики болезни: паспортные и неврологического социальные статуса компьютеризованный данные, по сведения шкалам регистр, в FS котором о и дебюте, EDSS. Был помимо оценки создан клинических характеристик зафиксированы перенесенные заболевания, проведенные диагностические и лечебные мероприятия. 2.2.1. Клинико-неврологическое обследование. Неврологический статус больных определялся по общепринятым критериям. При анализе основных клинических проявлений РС, отражающих степень неврологического дефицита, инвалидизацию и, на их основе, прогрессирование болезни, применяли шкалы функциональных систем FS и инвалидизации EDSS J.F. Kurtzke (1983) [173]. Шкала неврологического дефицита используется для клинической оценки функционального состояния проводящих систем при РС и содержит семь разделов. В каждом из разделов отражена условная классификация нарушений функции каждой системы в баллах, от менее к более выраженным. Количество баллов оценивают по каждой шкале в отдельности (от FS1 до FS7). Использование данной шкалы позволяет не только получить углубленную клиническую характеристику, но и проводить динамическое наблюдение за течением заболевания у пациентов с рассеянным склерозом. При распределении по выраженности инвалидизации традиционно выделяют три степени: легкую (от 1 до 3,0 баллов), среднюю (3,5-5,5 баллов), тяжелую (>6,0 баллов) [173]. 2.2.2. Методы оценки качества жизни. Качество жизни (КЖ) исследовалось при помощи общего опросника MOS SF-36, разработанного в 47 Центре изучения медицинских результатов США (1992 г.), который содержит следующие шкалы. 1. Физическое функционирование (ФФ) – шкала, оценивающая физическую активность, включающую самообслуживание, ходьбу, подъем по лестнице, переноску тяжестей, а также выполнение значительных физических нагрузок. Показатель шкалы отражает объем повседневной физической нагрузки, который не ограничен состоянием здоровья: чем он выше, тем большую физическую нагрузку, по мнению исследуемого, он может выполнить. Низкие показатели по этой шкале свидетельствуют о том, что физическая активность значительно ограничена состоянием здоровья. 2. Ролевое физическое функционирование (РФФ) – шкала, которая показывает роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности, отражает степень, в которой здоровье лимитирует выполнение обычной деятельности, то есть характеризует степень ограничения выполнения работы или повседневных обязанностей теми проблемами, которые связаны со здоровьем: чем выше показатель, тем меньше, по мнению респондента или пациента, проблемы со здоровьем ограничивают повседневную деятельность. Низкие показатели по этой шкале свидетельствуют о том, что повседневная деятельность значительно ограничена физическим состоянием здоровья. 3. Шкала боли (Б) – оценивает интенсивность болевого синдрома и его влияние на способность заниматься нормальной деятельностью, включая работу по дому и вне его в течение последнего месяца: чем выше показатель, тем меньше, по мнению респондента или пациента, болевых ощущений они испытывали. Низкие значения шкалы свидетельствуют о том, что боль значительно ограничивает физическую активность исследуемых. 4. Общее состояние здоровья (ОЗ) – оценивает состояние здоровья в настоящий момент, перспективы лечения и сопротивляемость болезни: чем выше показатель, тем лучше состояние здоровья респондента или пациента. 5. Шкала жизненной активности (ЖА) – подразумевает оценку ощущения респондентом или пациентом, полными сил и энергии. Низкие баллы 48 свидетельствуют об утомлении исследуемых, снижении их жизненной активности. 6. Шкала социального функционирования (СФ) – оценивает удовлетворенность уровнем социальной активности (общением, проведением времени с друзьями, семьей, соседями, в коллективе) и отражает степень, в которой физическое или эмоциональное состояние пациента ее ограничивает: чем выше показатель, тем выше социальная активность за последние 4 недели. Низкие баллы соответствуют значительному ограничению социальных контактов, снижению уровня общения в связи с ухудшением здоровья. 7. Ролевое эмоциональное функционирование (РЭФ) – предполагает оценку степени, в которой эмоциональное состояние мешает выполнению работы или другой обычной повседневной деятельности, включая большие затраты времени на их выполнение, уменьшение объема сделанной работы, снижение ее качества: чем выше показатель, тем меньше эмоциональное состояние ограничивает повседневную активность пациента. 8. Психологическое здоровье (ПЗ) – характеризует настроение, наличие депрессии, тревоги, оценивает общий показатель положительных эмоций: чем выше показатель, тем больше времени пациенты чувствовали себя спокойными, умиротворенными в течение последнего месяца. Низкие показатели свидетельствовали о наличии депрессивных, тревожных состояний, психологическом неблагополучии. Первые четыре шкалы характеризуют физический компонент здоровья (ФКЗ), следующие четыре – психологический компонент здоровья (ПКЗ). Опросник содержит 36 вопросов, которые охватывают восемь основных характеристик здоровья. Оценка проводилась по 100-балльной шкале в условных единицах. Для всех шкал при полном отсутствии ограничений или нарушений здоровья максимальное значение было равно 100. Чем выше был показатель по каждой шкале, тем лучше КЖ по этому параметру. Перед подсчетом показателей 8 шкал проводилась перекодировка ответов 49 (процедура пересчета необработанных баллов опросника в баллы КЖ), затем для получения значений каждой шкалы – суммирование перекодированных ответов согласно методике, представленной авторами опросника в руководстве по применению SF-36 [53, 212]. 2.2.3. Нейропсихологические методы исследования. Для изучения уровня интеллектуальной продуктивности больных РС использовалась минимальная шкала оценки психического состояния “Mini Mental Status Exam” (MMSE) [145]. Эта шкала позволяет оценить такие показатели, как ориентировка, память, счетные операции, функции мышления, речи, чтения, письма. Состояние когнитивных функций по шкале MMSE определяли по сумме баллов субтестов. Каждый правильный ответ, данный пациентом, оценивался в 1 балл. Максимально в этом тесте можно набрать 30 баллов, что соответствует наиболее высоким когнитивным способностям. Чем меньше результат теста, тем более выражен когнитивный дефицит. Результаты теста могут иметь следующее значение: 28-30 баллов – нет нарушений когнитивных функций; 24-27 баллов – преддементные когнитивные нарушения; 20-23 балла – деменция легкой степени выраженности; 11-19 баллов – деменция умеренной степени выраженности; 0-10 баллов – тяжелая деменция [145]. На основании результатов исследований, проведенных в Институте неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины, предложено дифференцировать преддементные когнитивные нарушения на “легкие” (2726 баллов) и “умеренные” (25-24 балла) [45]. Для исследования нарушений вербальной памяти была использована методика “Запоминания 10 слов” (Лурия А.Р., 1963), которая позволяет оценить такие параметры, как объем непосредственного запоминания (краткосрочная память) и прочность отсроченной (долговременной) памяти. Тест включал словесный материал. Пациентам зачитывали 10 слов, после команды “повторяйте” пациенты повторяли запомнившиеся слова в том же порядке, в каком они были предъявлены. При проверке правильности 50 запомнившихся слов за каждое правильно воспроизведенное слово присуждалось по 1 баллу. Определялось среднее значение непосредственного (во всех пяти попытках) и отсроченного воспроизведения слов у больных обеих групп. Объем кратковременной памяти в норме составляет 7±2 балла, 4 слова – легкие, 3 слова – умеренные, <3 – выраженные когнитивные нарушения. Объем долгосрочной вербальной памяти в норме составляет >6 слов, легкие когнитивные нарушения – 5, умеренные – 4-3, выраженные – 2-1 слова [2]. Тест рисования часов (ТРЧ). Простота и высокая информативность данного теста, в том числе и при легкой деменции, делает его одним из наиболее часто используемых инструментов для диагностики клинического синдрома. Тест проводится следующим образом [96]. Больному дают чистый лист нелинованной бумаги и карандаш. Дается инструкция: “Нарисуйте, пожалуйста, круглые часы с цифрами на циферблате, чтобы стрелки часов показывали без пятнадцати два”. Больной должен самостоятельно нарисовать круг, поставить в правильные места все 12 чисел и нарисовать стрелки, указывающие на правильные позиции. В норме это задание никогда не вызывает затруднений. Если возникают ошибки, они оцениваются количественно по 10­балльной шкале. 10 баллов – норма, нарисован круг, цифры в правильных местах, стрелки показывают заданное время. Результаты теста могут иметь следующее значение: 9 баллов – незначительные неточности расположения стрелок; 8 баллов – более заметные ошибки в расположении стрелок; 7 баллов – стрелки показывают совершенно неправильное время; 6 баллов – стрелки не выполняют свою функцию; 5 баллов – неправильное расположение чисел на циферблате – они следуют в обратном порядке (против часовой стрелки) или расстояние между числами неодинаковое; 4 балла – утрачена целостность часов, часть чисел отсутствуют или расположены вне круга; 3 балла – числа и циферблат не связаны друг с другом; 2 балла – деятельность больного показывает, что он 51 пытается выполнить инструкцию, но безуспешно; 1 балл – больной не делает попыток выполнить инструкцию. 2.2.4. Магнитно-резонансная томография. Благодаря внедрению в медицинскую практику современных методов нейровизуализации (МРТ, ПЭТ) появились дополнительные возможности ранней прижизненной морфологической диагностики органических заболеваний головного и спинного мозга. Высокая чувствительность и специфичность по отношению к структурам ЦНС, широкие возможности визуализации различных патологических процессов быстро позволили МРТ занять ведущие позиции среди диагностических методик. МРТ-обследование проводилось на томографах с напряженностью магнитного поля 1,5 Тесла. МРТ позволяет получить послойное изображение тела человека путем измерения реакции ядер водорода (протонов) в ответ на применение радиочастотных импульсов в стабильном магнитном поле [9]. При действии радиочастотных импульсов на протоны в магнитном поле происходит их резонансное возбуждение и поглощение энергии. При этом резонансная частота пропорциональна силе приложенного статического поля. После окончания влияния импульса происходит релаксация протонов: они возвращаются в исходное положение, что сопровождается выделением энергии в виде МР-сигнала, который и подается на компьютер для анализа. Использование протонов водорода обусловлено их способностью вести себя как магнитные диполи. Этим свойством обладают также ядра других атомов, но их концентрация в тканях человека значительно меньше, что снижает чувствительность метода, в то время как высокая концентрация ядер водорода обеспечивает достаточно мощный сигнал ядерно-магнитного резонанса, необходимый для построения изображения. Контрастность изображения достигается за счет разницы в содержании протонов в воде и липидах. Степень контрастности тканей определяется взвешенностью изображения, которая представлена в трех основных видах: Т1-взвешенном, Т2-взвешенном и изображениях по протонной плотности. 52 Нормальное белое вещество имеет светлый сигнал на Т1- и темный на Т2взвешенных изображениях. Благодаря особенностям белково-липидного строения мембран миелина вода располагается в определенном порядке между слоями миелиновой оболочки. Этот порядок нарушается при демиелинизации, когда вода освобождается. Поскольку протоны свободной воды имеют продолжительное время релаксации, очаги демиелинизации выявляются как участки пониженной плотности на Т1-взвешенных изображениях и как участки повышенной плотности на Т2-взвешенных изображениях. Применение Т1-взвешенных импульсных последовательностей позволяет четко разграничить ткань мозга и ликвор (ткань мозга светлая, ликвор темный). Т2-взвешенные изображения позволяют получить изображение головного мозга с максимальной межтканевой контрастностью здоровой и патологически измененной ткани, белого и серого вещества мозга. Основой системы для получения изображения является сильный магнит, который создает статическое магнитное поле. Магнит является полым, в нем есть туннель, в котором размещается пациент. Благодаря специальным градиентным катушкам накладывается дополнительное магнитное поле, кодирующий МР-сигнал от пациента задает уровень и толщину слоя, который выделяется. После получения сигнала проводится компьютерная математическая обработка изображений. У обследованных нами больных определялось количество очагов и их размеры, локализация с детальным указанием структур головного мозга, на которые эти очаги распространялись. Определялся характер изменений субарахноидальных пространств и желудочковой системы головного мозга. В связи с последним показателем результаты стратифицировались на два варианта – нет атрофии, есть атрофия. 2.2.5. Иммунологические методы исследования. Иммунологические исследования осуществлялись в лаборатории нейроиммунологии Института нейрохирургии им. А.П. Ромоданова АМН Украины – заведующий 53 лаборатории профессор Н.И Лисяный. Больным проводили иммунологическое исследование крови и нейроспецифического иммунитета, исследование сенсибилизации нейтрофилов к альбумину сыворотки крови, ОБМ, нейроспецифической энолазе (NSE). Распознавание фенотипа лимфоидных клеток осуществлялось с помощью непрямого метода с использованием моноклональных АТ. Принцип метода заключается в специфической маркировке моноклональными АТ, конъюгированными с флюорохромом, поверхностных клеточных АГ. Вследствие этого происходит связывание специфических АТ с мембранными АГ клеток, находящихся в суспензии. Т-хелперы несут на своей поверхности АГ СД-4, а Т-супрессоры – СД-8. Специфическими для В-клеток являются АГ СД-19 и СД-20. Для NKклеток характерны два маркера – СД-16 и СД-56. Мононуклеарные клетки выделялись из гепаринизированной крови путем центрифугирования и отмывались в холодном фосфатном буфере. Учет реакции проводится на проточном цитофлюориметре. Принцип фенотипического анализа клеток заключается в определении размера клеток и связанных с клетками моноклональных АТ. Метод определения уровня циркулирующих иммунных комплексов основан на селективной преципитации комплексов АГ-АТ в 3,75 % полиэтиленгликоля с последующим фотометрическим определением плотности преципитата. Адгезивную активность нейтрофилов оценивали по реакции интенсивности прилипания нейтрофилов к пластику с помощью спектрофотометрического метода. Уровень клеточной сенсибилизации нейтрофилов к нейроспецифическим белкам оценивали по реакции ингибирования прилипания нейтрофилов при совместном культивировании с антигеном к основному белку миелина (АГ-ОБМ), альбумином, NSE. Реакция заключается в торможении адгезии лейкоцитов сенсибилизированных доноров к стеклянным или пластиковым поверхностям в присутствии специфического АГ [34, 35]. 2.2.6. Методы статистической обработки результатов исследований. Статистическую обработку полученных данных проводили с 54 использованием программного пакета Statistiсa 8.0 (StatSoft Inc., США) и Microsoft® Excel 2007 (Microsoft Corporation, США). При выборе метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в группах. В случае отклонения распределения от нормального при описании использовали среднее значение и медиану (М/Ме). При нормальном распределении признака результаты были представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка (М±Se). Для сравнения изучаемых выборок использовали критерий λ2 и точный критерий Фишера (КФ). При сравнении данных взаимосвязанных групп применяли парный критерий Вилкоксона (КВ). Для проверки гипотез о различиях между двумя независимыми группами, в которых распределение признака отличается от нормального, использовали критерий Манна-Уитни (КМУ). Для проведения анализа влияния длительности заболевания РС на показатели КЖ применяли корреляционный коэффициента корреляции Спирмена. анализ с применением рангового 55 ГЛАВА 3 КЛИНИКО-НЕВРОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ 3.1. Анализ провоцирующих факторов, влияющих на дебют рассеянного склероза При анализе возможных факторов риска, спровоцировавших начало РС, у всей популяции больных было выявлено, что из провоцирующих факторов заболевания наиболее часто указывали на ПЭС и ОРВИ – 47 (39,2 %) и 19 (15,8 %) пациентов соответственно. Связь с ЧМТ отмечали 5 больных (4,1 %), переохлаждением – 1 (1,7 %). Физическое переутомление как вероятный фактор риска развития РС называли 14 (11,6 %) обследованных пациентов; беременность, роды – 3 из 68 (4,4 %) женщин. 31 (25,8 %) больных РС отрицали наличие какого-либо фактора риска развития заболевания. Таким образом, было определено значимое преобладание пациентов, указывавших на ПЭС и ОРВИ, причем количество больных, называвших ПЭС, было достоверно выше (р=0,004). Сравнение между разными возрастными группами показало, что в первой группе 14 (23,3 %) пациентов отмечали связь ОРВИ с началом заболевания, что достоверно выше, нежели у больных II группы –5 (8,3 %) (p=0,045). Пациенты второй группы чаще провоцирующим фактором называли психотравмирующую ситуацию (29; 48,3 %), по сравнению с больными первой группы (18; 30,0 %) (p=0,04). В отношении других факторов риска существенных различий между группами выявлено не было. Пациенты первой группы чаще, чем больные второй группы, не могли связать начало заболевания с каким-либо перечисленным фактором, однако значения не достигали достоверных различий: 17 (28,3 %) и 14 (23,3 %) обследованных соответственно (табл. 3.1). 56 Таблица 3.1 Факторы, предшествующие началу заболевания, в обследуемых группах Количество больных Факторы риска все пациенты I группа II группа (n=120) (n=60) (%) (n=60) (%) Психоэмоциональный стресс 47 (39,2)* 18 (30) 29 (48,3)** ОРВИ 19 (15,0)* 14 (23,3)** 5 (8,3) ЧМТ 5 (4,1) 3 (5,0) 2 (3,3) Переохлаждение 1 (1,7) 1 (1,7) - Физическое переутомление 14 (11,6) 5 (8,3) 9 (15,0) Беременность, роды 3/68 (4,4) 2/35 (5,7) 1/33 (3,03) Отсутствие фактора риска 31 (25,8) 17 (28,3) 14 (23,3) Примечание. * – статистически значимая разница между показателями у всех обследуемых (р<0,05, критерий χ2); ** – статистически значимая разница между показателями в обследуемых группах (р<0,05, критерий χ2). При определении ВИ между факторами риска и началом заболевания у всей когорты пациентов было выявлено, что интервал для ОРВИ составлял в среднем 17,6±5,6 дней, для ПЭС был достоверно выше – 72,0±44,9 дней (р=0,001). Сравнение ВИ в обследуемых группах показало, что интервал между перенесенными ОРВИ и появлением первых симптомов заболевания был одинаковым для больных обеих групп. Так, в I группе он составил 17,8±6,5 дней, во второй – 17,2±3,1 дней. Этот факт, на наш взгляд, представляет особый интерес, поскольку может отражать период активации иммунопатологического (аутоиммунного) процесса для пациентов обеих групп. Появление симптомов РС после ПЭС происходило с разным временным интервалом у больных I и II групп. Так, в I группе заболевание развивалось практически в два раза быстрее, чем во II группе – 46,0±27,1 и 87,2±46,6 дней соответственно, что было статистически достоверно 57 (р=0,0018) (рис. 3.1). Вероятно, стрессовый фактор, вызывая иммунную реакцию и повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, обуславливает формирование иммунопатологического процесса и его развитие по более длительному пути. К о л и ч е с т в о д н е й Рис. 3.1. Анализ временного интервала между фактором риска и дебютом заболевания в обследуемых группах. Примечание. * – статистически значимая разница между показателями (р<0,05, критерий Манна-Уитни). Имеются единичные работы о связи курения со злокачественным течением PC и ранним переходом от ремиттирующего РС к неблагоприятному вторично прогрессирующему типу течения заболевания [220]. При сравнительном анализе частоты вредных привычек у обследуемых нами больных было выявлено достоверно значимое (р=0,042) преобладание курильщиков в группе молодого возраста по сравнению с пациентами старшего возраста – 32 (53,3 %) и 21 (35,0 %) соответственно. Однако в группе старшего возраста стаж курения значимо преобладал (11,9±7,7) над средней продолжительностью курения у больных молодой группы (4,4±3,3) (p=0,001) (рис. 3.2). 58 Рис. 3.2. Количество курящих и продолжительность курения среди больных разных возрастных групп. Примечание. * – статистически значимая разница между показателями количества курящих (р<0,05, критерий χ2); # – статистически значимая разница между показателями стажа курящих (р<0,05, критерий МаннаУитни). В исследовании C.J. Willer показана зависимость развития РС от месяца рождения. Так, в северном полушарии было определено большее количество людей с РС, рожденных в мае, чем в ноябре, что связывают с меньшим количеством света в период беременности [225]. Согласно с нашими данными пик рождения всех обследуемых больных РС приходился на весенне-летний период (76 из 120; 63,3 %). Достоверно значимых различий достигали месяцы март, май, и июнь (рис. 3.3). Больные РС 20 * 20 * 20 Январь 19 * Февраль 17 март Апрель 15 Май 9 10 6 5 4 9 6 3 4 3 Июнь Июль Август Сентябрь Октябрь Ноябрь 0 Месяцы рождения Декабрь Рис. 3.3. Месяцы рождения у всех обследуемых пациентов. Примечание. * – статистически значимая разница (р<0,05, критерий χ2). 59 При проведении сравнительного анализа между группами было выявлено, что в I группе май, июнь и июль были критическими, поскольку наибольшее количество пациентов (35 из 60; 58,3 %) родились именно в эти месяцы, однако достоверные различия были определены только для мая (р=0,048) (рис. 3.4). Больные РС Январь Февраль март Апрель Май Июнь Июль Август Сентябрь Октябрь Ноябрь Декабрь 14 * 14 12 12 9 10 8 5 6 3 4 4 4 3 3 2 1 2 0 Месяцы рождения Рис. 3.4. Месяцы рождения у пациентов I группы. Примечание. * – статистически значимая разница (р<0,05, критерий χ2). В группе больных РС старшего возраста наиболее частыми месяцами рождения были март, июнь и декабрь, но статистические различия были определены для пациентов, рожденных в марте (26,6 %; р=0,003) (рис. 3.5). Больные РС 16 * 16 14 12 10 10 8 6 6 2 5 3 4 1 6 2 1 7 3 0 Месяцы рождения Январь Февраль март Апрель Май Июнь Июль Август Сентябрь Октябрь Ноябрь Декабрь Рис. 3.5. Месяцы рождения у пациентов II группы. Примечание. * – статистически значимая разница (р<0,05, критерий χ2). 60 Таким образом, было выявлено значимое преобладание больных РС с пиком рождения в весенне-летний период, однако, в отличие от пациентов І группы, у больных ІІ группы отмечался рост рождаемости в зимнее время. 3.2. Клиническая характеристика начала рассеянного склероза Дебют заболевания у обследуемых больных РС обеих групп определялся в виде моно- и полисимптомных проявлений. МД в группе молодого возраста был выявлен у 51 (85,0 %), ПД – у 9 (15,0 %) пациентов. В группе старшего возраста МД определялся у 52 (86,6 %), ПД – у 8 (13,3 %) больных. Определено, что у пациентов I и II группы МД РС достоверно чаще преобладал над ПД без статистически значимых различий между группами. Что касается неврологической симптоматики при МД РС, то на первом месте по частоте в группе молодого возраста стояли зрительные расстройства, которые проявлялись клиникой оптического неврита с выраженным снижением остроты зрения (обычно односторонним) и, как правило, значительным последующим восстановлением (14; 27,4 %). Вторыми по частоте симптомами дебюта были двигательные нарушения (12; 23,5 %). Нарушения чувствительности как первые проявления РС отмечены у 11 пациентов (21,5 %) и включали в себя онемение различной локализации, парестезии. У 10 (19,6 %) больных заболевание началось со стволовых симптомов: диплопия, эпизод вестибулярных нарушений (вертиго, неустойчивость, тошнота, рвота), реже – с вовлечением других черепномозговых нервов. МД у пациентов с РС молодого возраста характеризовался доминирующим поражением зрительного анализатора и пирамидной системы. Во II группе МД начинался с двигательных нарушений у 23 (44,2 %), координаторных расстройств – у 11 (21,1 %), стволовых – у 7 (13,4 %), чувствительных – у 5 (9,8 %), РБН – у 6 (11,5 %) больных. В группе старшего возраста при МД преобладали пирамидные и мозжечковые нарушения. Нами была выявлена достоверная разница в преобладании 61 пирамидных нарушений при МД заболевания у пациентов II группы (р=0,013), тогда как у больных первой группы в дебюте заболевания выявлялось значимое преобладание РБН (р=0,04) (табл. 3.2). При двигательных нарушениях пациенты II группы отмечали появление слабости в одной, двух и более конечностях, чаще подостро, реже постепенно в виде нарастающей утомляемости в ногах. При чувствительных нарушениях преобладала жалоба на онемение в двух или более конечностях, при дебюте с одной конечности, в ближайшее время (несколько дней) в процесс вовлекались другие части тела. Реже встречались парестезии, гиперестезии, дебют с болевых ощущений. Дебют со стволовых нарушений проявлялся поражением отводящего нерва (двоение, косоглазие). Мозжечковые нарушения в виде шаткости при ходьбе, неустойчивости. Изолированные тазовые расстройства в дебюте – один из наиболее редких симптомов, ретроспективно они выявлены не были. Таблица 3.2 Характеристика дебюта заболевания у обследуемых больных рассеянным склерозом Дебют Симптоматология дебюта заболевания заболевания МД Группа I Группа II Р n / (%) n / (%) нарушения зрения 14 (27,4) 6 (11,5) 0,04* двигательные расстройства 12 (23,5) 23 (44,2) 0,013* нарушения чувствительности 11 (21,5) 5 (9,8) 0,09 стволовые нарушения 10 (19,6) 7 (13,4) 0,42 4 (7,8) 11 (21,1) 0,10 51 52 0,93 2 (22,2) 1 (12,5) 0,40 координаторные нарушения всего зрительные нарушения в ПД сочетании с чувствительными расстройствами 62 Продолж. табл. 3.2 Дебют Симптоматология дебюта заболевания заболевания Группа I Группа II Р n / (%) n / (%) 1 (11,1) 2 (25,0) 0,840 6 (66,7) 5 (62,5) 0,86 - - - 9 8 0,88 двигательные расстройства в сочетании с нарушением координации двигательные расстройства в сочетании с нарушением ПД чувствительности двигательные расстройства в сочетании со стволовыми нарушениями всего Примечание. * – статистически значимая разница (р<0,05, критерий Манна-Уитни). По продолжительности времени первого обострения дебюты РС подразделялись на короткие (до 1 месяца), средней длительности (до 2 месяцев), длительные (до 3-4 месяцев) и неопределенной продолжительности. По нашим данным в I группе короткие дебюты встречались в 48 (80,0 %) случаях, дебюты средней продолжительности – в 5 (8,9 %), продолжительные – в 7 (11,7 %). Во II группе количество больных с короткими дебютами уменьшалось до 32 (53,3 %), средней продолжительности встречались у 16 человек (26,6 %), продолжительные – у 5 (8,3 %), неопределенной длительности – у 7 (11,6 %). В группе молодого возраста короткие дебюты достоверно преобладали над продолжительными (р=0,02), тогда как в группе больных старшего возраста количество пациентов с короткими дебютами уменьшалось, а со средней и неопределенной продолжительностями значимо возрастало (р=0,009 и р=0,03) (табл. 3.3). Достоверных различий между дебютами 63 длительной продолжительности в обеих обследуемых группах выявлено не было. Таблица 3.3 Продолжительность дебюта в обследуемых группах больных рассеянным склерозом Продолжительность Количество больных n/% Р группа I (n=60) группа II (n=60) Короткая 48/80,0 32/53,3 0,02* Средняя 5/8,9 16/26,6 0,009* Длительная 7/11,6 5/8,3 0,543 - 7/11,6 0,03* 60/100 60/100 Неопределенная Всего Примечание. * – статистически значимая разница между показателями (р<0,05, критерий χ2). При оценке полноты первой ремиссии после дебюта было выявлено, что в группе молодого возраста полное восстановление неврологического дефицита отмечали 57 пациентов (95,0 %), неполное – 3 (5,0 %). В группе старшего возраста полную ремиссию определяли в 35 случаях (58,3 %), неполную – 18 (30,0 %), отсутствие клинической ремиссии – 7 (11,7 %) (табл. 3.4). Таблица 3.4 Характеристика первой клинической ремиссии в обследуемых группах Клиническая ремиссия Полная Неполная Количество больных Р группа I, N / % группа II, N /% 57 (95,0) 35 (58,3) 0,0001* 3 (5,0) 18 (30,0) 0,002* 64 Продолж. табл. 3.4 Клиническая ремиссия Количество больных группа I, N / % группа II, N /% - 7 (11,7) 60/100 60/100 Отсутствие Всего Р 0,006* Примечание. * – статистически значимая разница между показателями (р<0,05, критерий χ2). Таким образом, первая группа отличалась достоверно значимой высокой частотой полных ремиссий (р=0,0001), тогда как во второй группе определялось значимое преобладание пациентов с неполным восстановлением неврологических функций (р=0,002) и отсутствием клинической ремиссии (р=0,006). Интервалы между первым и вторым обострением (так называемая первая ремиссия) по продолжительности подразделялись на короткие (до 1 года), средней продолжительности (от 1 года до 5 лет) и длительные (более 5 лет). В первой группе короткая ремиссия отмечалась у 21 больных (35 %), средней продолжительности – у 30 (50 %), длительная – у 9 (15,0 %). Во второй группе короткая ремиссия определялась у 11 пациентов (14 %), средней продолжительности – у 25 (41,6 %), длительная – у 18 (30,0 %). У 6 больных (10 %) с ППРС наступление клинической ремиссии не отмечали в связи непосредственным трансформированием в дальнейшее прогрессирование. Частота коротких ремиссий в I группе достоверно выше (р=0,038), тогда как II группа отличалась значимым преобладанием длительной продолжительности первой ремиссии (р=0,02) и ее отсутствием (р=0,01) (табл. 3.5). Статистически значимых различий для средней продолжительности ремиссии между группами выявлено не было. 65 Таблица 3.5 Характеристика продолжительности первой ремиссии обследуемых больных Длительность ремиссии Количество больных, n/% Р группа I группа II Короткая 21 (35,0) 11 (18,3) 0,038* Средняя 30 (50,0) 25 (41,6) 0,715 Длительная 9 (15,0) 18 (30,0) 0,02* Отсутствие - 6 (10) 0,01* 60 (100) 60 (100) Всего Примечание. * – статистически значимая разница между показателями (р<0,05, критерий χ2). При сравнительном анализе распределения баллов по шкале EDSS в исследуемых группах больных РС было выявлено, что тяжесть состояния колебалась от 1 до 7 баллов, у пациентов І группы наиболее часто диагностировались от 1,5 до 3,5. Остальные баллы встречались менее чем в 5,0 % случаев в диапазоне 4,5, 5, 5,5 – у 1 человека (0,26 %) для каждого из указанных баллов. В группе больных старшего возраста неврологические нарушения соответствовали 3, 4, 4,5, 5, 6 баллам (рис. 3.6). Рис. 3.6. Распределение баллов по шкале инвалидизации Expanded Disability Status Scale в обследуемых группах. Примечание. * – статистически значимая разница для I группы (р<0,05, 66 2 критерий χ ); # – статистически значимая разница для II группы (р<0,05, критерий χ2). Таким образом, II группа пациентов характеризовалась статистически значимым преобладанием более высоких баллов по расширенной шкале инвалидизации EDSS, нежели больные I группы. У обследуемых нами больных было определено достоверное преобладание легкой степени инвалидизации у пациентов I группы (43; 71,7 %), тогда как во II группе значимо превалировало количество пациентов с умеренной и выраженной степенями ивалидизации (32 (53,3 %) и 6 (10,0 %) соответственно) (рис. 3.7). Количество больных Рис. 3.7. Степень выраженности инвалидизации по шкале Expanded Disability Status Scale у больных рассеянным склерозом обеих групп. Примечание. * – статистически значимая разница для I группы (р<0,05, критерий χ2); # – статистически значимая разница для II группы (р<0,05, критерий χ2). При оценке среднего балла (медиана) и межквартального интервала с использованием шкалы Куртцке было выявлено, что у пациентов I группы зрительная функция характеризовалась средними баллами 2,0 (1,0÷2,5), стволовые функции – 2,0 (2,0÷2,0), пирамидная система – 2,5 (2,0÷3,0), мозжечок – 2,0 (2,0÷3,0), чувствительность – 2,0 (2,0÷3,0), функция тазовых органов – 2,0 (1,0÷2,0), церебральные функции – 2,0 (1,0÷2.0). У больных ІІ группы средний балл (медиана) по всем показателям был значимо выше: 67 зрительная функция характеризовалась баллами 2,0 (1,0÷2,5), стволовые функции – 2,0 (2,0÷2,0), пирамидная система – 3,0 (2,0÷4,0), мозжечок – 3,0 (2,0÷3,0), чувствительность – 2,0 (2,0÷3,0), функция тазовых органов – 2,5 (1,0÷3,0), церебральные функции – 2,5 (1,0÷3.0) (табл. 3.6). Таблица 3.6 Оценка функциональных систем по шкале Expanded Disability Status Scale у обследуемых пациентов с рассеянным склерозом Функциональные системы Количество больных Р группа I группа IІ Зрительная 2,0 (0,5÷2,0) 2,0 (0,5÷2,0) 0,03* Ствол мозга 2,0 (1,0÷2,0) 2,0 (2,0÷2,0) 0,001* Пирамидная 2,0 (1,0÷3,0) 3,0 (3,0÷4,0) 0,001* Мозжечок 2,0 (1,0÷2,0) 2,0 (2,0÷3,0) 0,02* Сенсорная 2,0 (1,0÷2,0) 2,0 (2,0÷3,0) 0,001* Органы малого таза 2,0 (1,0÷2,0) 2,5 (1,0÷3,0) 0,001* Церебральная 2,0 (1,0÷2,0) 2,5 (1,0÷3,0) 0,001* Примечание. * – статистически значимая разница между показателями (р<0,05, критерий Манна-Уитни). У обследуемых больных РС также оценивалась средняя скорость прогрессирования болезни (ССП), которая высчитывалась как отношение EDSS к длительности заболевания в годах (баллов/год). Выделяли три темпа прогрессирования заболевания: легкий – ≤0,25 б/г, умеренный – ≤0,75 б/г, быстрый – ≥0,75 б/г. При анализе ССП РС в I группе медленный темп прогрессирования отмечался у 8 (13,3 %), умеренный – у 34 (56,7 %), быстрый – у 18 (30,0 %) больных. Во II группе медленный темп ССП заболевания определялся у 9 (15,0 %), умеренный – у 35 (58,3 %), быстрый – у 16 (26,7 %) больных. Таким образом, анализ средней скорости 68 прогрессирования рассеянного склероза в обследуемых группах не выявил статистически значимых различий (рис. 3.8). Количество больных Темпы прогрессирования РС Рис. 3.8. Сравнительный анализ средней скорости прогрессирования в обследуемых группах. Примечание. * – статистически значимая разница (р<0,05, критерий χ2). С нашей точки зрения было интересным проанализировать уровень нарастания инвалидизации по шкале EDSS в зависимости от длительности заболевания у пациентов с дебютом РС в разном возрасте. У больных I группы средние баллы по шкале EDSS с длительностью заболевания 1-5 лет и 6-10 лет составили 2,4±0,7 и 2,9±0,9, во II группе значения были достоверно выше – 3,5±1,2 и 3,7±1,1 соответственно (р=0,001; р=0,025). В распределении 11-15 лет достоверных различий в группах не выявлено (табл. 3.7). Таблица 3.7 Динамика нарастания уровня инвалидизации по шкале Expanded Disability Status Scale в зависимости от длительности заболевания, баллы Длительность заболевания (годы) Средний бал по шкале EDSS Р группа I (n=60) группа II (n=60) 1-5 2,4±0,7 3,5±1,2 0,001* 6-10 2,9±0,9 3,7±1,1 0,025* 69 Продолж. табл. 3.7 Средний бал по шкале EDSS Длительность заболевания (годы) группа I (n=60) группа II (n=60) 3,8±0,9 4,0±1,0 11-15 Р 0,48 Примечание. * – статистически значимая разница между показателями (р<0,05, критерий Манна-Уитни). Соответственно можно предположить, что у пациентов молодого возраста, в отличие от больных старшего возраста, более низкие баллы в первые годы болезни связаны с восстановительными возможностями центральной нервной системы, тогда как с продолжительностью заболевания более 10 лет эти показатели не имеют значимых различий. На момент обследования клиническая картина у всей популяции больных РС характеризовалась двигательными, координаторными, чувствительными расстройствами, нарушением функции черепных нервов и расстройствами функции тазовых органов. В таблицах, приведенных ниже, представлена сравнительная характеристика поражения функциональных систем по шкале J. Kurtzke (FS) в обследуемых группах. В развернутой стадии заболевания двигательные нарушения у больных I группы чаще встречались в виде легкой пирамидной недостаточности (30,0 %) и незначительного или умеренного геми- или парапареза (31,6 %). Во II группе статистически значимо преобладали умеренные (50,0 %) и выраженные (26,6 %) двигательные нарушения с парезом от 2,5 до 4,5 баллов (табл. 3.8). Таблица 3.8 Характеристика нарушений пирамидной системы у больных обеих групп Количество пациентов Характеристика нарушений 0 – отсутствуют поражения группа I (n=60) группа II (n=60) N (абс. %) N (абс. %) 14 (23,3) 5 (8,3) Р 0,04* 70 Продолж. табл. 3.8 Количество пациентов Характеристика нарушений группа I (n=60) группа II (n=60) Р N (абс. %) N (абс. %) 18 (30,0) 4 (6,6) 0,002* 6 (10,0) 5 (8,3) 0,15 19 (31,6) 30 (50,0) 0,03* 3 (5,0) 16 (26,6) - - - - - - 44 (76,7) 55 (91,7) 0,023* 1 – патологические пирамидные рефлексы без снижения мышечной силы 2 – легкое снижение мышечной силы 3 – незначительный или умеренный геми- или парапарез; выраженный монопарез 4 – глубокий геми- или парапарез, умеренный тетрапарез 5 – параплегия, гемиплегия или глубокий тетрапарез 6 – тетраплегия Всего нарушений 0,0012 * Примечание. * – статистически значимая разница между показателями (р<0,05, критерий χ2). Координаторные нарушения отсутствовали у 51,6 % больных I группы и 33,3 % – II группы. Признаки атаксии без нарушения функции конечностей наблюдались у 18,3 % пациентов I группы и 11,6 % – II группы. Незначительная атаксия встречалась у 25,0 % больных I группы и 23,3 % – II группы без значимых различий. Умеренная атаксия туловища или конечностей наблюдалась у 5,0 % пациентов I группы и 30,0 % – II группы. Выраженная атаксия со значительными координаторными расстройствами была обнаружена у 1,6 % больных II группы. Координаторные нарушения в 71 клинике РС занимают не последнее место и значимо превалируют у пациентов старшего возраста, по сравнению с молодыми (табл. 3.9). Таблица 3.9 Характеристика координаторных нарушений у больных обеих групп Количество пациентов Характеристика нарушений 0 – нарушения отсутствуют 1 – патологические симптомы без нарушения функции 2 – незначительная атаксия 3 – умеренная атаксия туловища или конечностей 4 – выраженная атаксия во всех конечностях Р группа I (n=60) группа II (n=60) N (абс. %) N (абс. %) 31 (51,6) 20 (33,3) 0,003* 11 (18,3) 7 (11,6) 0,20 15 (25,0) 14 (23,3) 0,45 3 (5,0) 18 (30,0) 0,001* - 1 (1,6) 0,25 - - 29 (48,3) 40 (66,7) 5 – невозможность исполнения координаторных проб в связи с выраженной атаксией Всего нарушений 0,041* Примечание. * – статистически значимая разница между показателями (р<0,05, критерий χ2). Поражения ствола головного мозга. При сравнительном анализе поражения ствола головного мозга у обследуемых больных в отсутствии нарушений функций не было выявлено значимых различий: у 26,6 % больных I группы и 18,3 % – II группы. Патологические симптомы без нарушения функции достоверно чаще преобладали у пациентов I группы (33,3 %), по сравнению со II группой (6,6 %; р=0,002). Умеренный нистагм и/или умеренные глазодвигательные нарушения или другие незначительные симптомы поражения были выявлены у 36,6 % больных I группы и 63,3 % – 72 II группы, статистически значимо превалировали у пациентов старшего возраста (р=0,001). Грубый нистагм, выраженные глазодвигательные нарушения или умеренные симптомы поражения других черепных нервов отмечались у 3,3 % пациентов I группы и имели тенденцию к увеличению во II группе – 11,6 % (табл. 3.10). Таблица 3.10 Характеристика стволовых нарушений у больных обеих групп Характеристика нарушений 0 – отсутствуют поражения 1 – патологические симптомы без нарушения функции Количество пациентов группа I (n=60) группа II (n=60) N (абс. %) N (абс. %) 16 (26,6) 11 (18,3) 0,17 0,002 20 (33,3) 4 (6,6) 22 (36,6) 38 (63,3) 2 (3,3) 7 (11,6) 0,11 - - - - - - 44 (73,3) 49 (81,7) 0,27 2 – умеренный нистагм и/или легкие глазодвигательные Р нарушения * 0,001 * 3 – выраженный нистагм и/или выразительные симптомы нарушения глазодвигательных нервов, и/или умеренные симптомы поражения других черепных нервов 4 – выраженная дизартрия или другие значительные нарушения Невозможность глотать или говорить Всего нарушений Примечание. * – статистически значимая разница между показателями (р<0,05, критерий χ2). 73 Нарушения чувствительной сферы. При сравнительном анализе нарушения чувствительности в обследуемых группах было выявлено, что отсутствие чувствительных нарушений отмечали 6,6 % больных I группы и 8,3 % – II группы. Незначительное снижение чувствительности отмечалось у 36,6 % пациентов I группы и 3,3 % – II группы. Легкие нарушения были выявлены у 36,6 % больных I группы и 43,3 % – II группы. Умеренные нарушения чувствительности были определены у 18,3 % пациентов I группы и 33,3 % – II группы. Выраженные нарушения наблюдались у 1,67 % больных I группы и 11,6 % – II группы. Таким образом, в обследованных группах было выявлено, что в группе молодого возраста преобладали незначительные и легкие чувствительные расстройства, тогда как в группе больных старшего возраста статистически значимо преобладали умеренные и выраженные нарушения (табл. 3.11). Таблица 3.11 Характеристика чувствительных нарушений у больных обеих групп Количество пациентов Характеристика нарушений 0 – отсутствуют поражения группа I (n=60) группа II (n=60) N (абс. %) N (абс. %) Р 4 (6,6) 5 (8,3) 0,35 22 (36,6) 2 (3,3) 0,001* 22 (36,6) 26 (43,3) 0,55 11 (18,3) 20 (33,3) 0,002* 1 – снижение ВЧ и/или двухмерно пространственного чувства в 1 или 2 конечностях 2 – легкое снижение ТЧ или БЧ ВЧ только в 1 или 2 конечностях 3 – умеренное снижение ПЧ или БЧ либо потеря ПСЧ или выраженное снижение ВЧ в 1 или 2 конечностях 74 Продолж. табл. 3.11 Количество пациентов Характеристика нарушений Р группа I (n=60) группа II (n=60) N (абс. %) N (абс. %) 1 (1,67) 7 (11,6) 0,09 - - - - - - 56 (93,3) 55 (91,7) 0,72 4 – выраженное снижение ПЧ или БЧ и/или умеренное снижение ППЧ более чем в двух конечностях 5 – выпадение всех видов чувствительности в 1 или 2 конечностях; или умеренное снижение ПЧ или БЧ и/или значительное снижение ППЧ на всей поверхности тела ниже головы 6 – потеря всех видов чувствительности ниже головы Всего нарушений Примечание. * – статистически значимая разница между показателями (р<0,05, критерий χ2). Тазовые нарушения. У 30,0 % больных I группы и 5,0 % – II группы не выявлено нарушений функции тазовых органов. Легкая задержка мочеиспускания или императивные позывы наблюдались у 36,6 % пациентов I группы и 8,3 % – II группы. Умеренные нарушения функций тазовых органов обнаружены у 30,0 % больных I группы и 71,6 % – II группы. Частые эпизоды недержания мочи отмечались у 3,3 % пациентов I группы и 15,0 % – II группы (табл. 3.12). 75 Таблица 3.12 Характеристика нарушений функций тазовых органов у больных обеих групп Количество пациентов Характеристика нарушений 0 – нарушение отсутствуют Р группа I (n=60) группа II (n=60) N (абс. %) N (абс. %) 18 (30,0) 3 (5,0) 0,019* 22 (36,6) 5 (8,3) 0,001* 18 (30,0) 43 (71,6) 0,003* 2 (3,3) 9 (15,0) 0,09 - - - - - - 42 (70,0) 57 (95,0) 1 – легкие нарушения мочеиспускания (ИП или задержка) 2 – умеренно выраженная задержка, ИП, запоры или единичные эпизоды недержания 3 – частые эпизоды недержания мочи 4 – необходимость в постоянной катетеризации и постоянных дополнительных мерах по эвакуации кишечника. Полное недержание мочи или кала 5 – утрата функции мочевого пузыря 6 – утрата тазовых функций Всего нарушений 0,001* Примечание. * – статистически значимая разница между показателями (р<0,05, критерий χ2). 76 Зрительные нарушения. У 28,3 % больных I группы и у 13,3 % – II группы не наблюдалось зрительных нарушений. У 71,7 % пациентов I группы и 86,7 % – II группы выявлены нарушения зрения, которые характеризовались снижением остроты зрения различной степени выраженности, сужением полей зрения без статистических различий (табл. 3.13). Таблица 3.13 Характеристика зрительных нарушений у больных обеих групп Количество пациентов Характеристика нарушений 0 – нарушения отсутствуют 1 – скотома, острота зрения лучше, чем 0,6 Р группа I (n=60) группа II (n=60) N (абс. %) N (абс. %) 17 (28,3) 8 (13,3) 0,04 14 (23,3) 11 (18,3) 0,09 27 (45,0) 30 (50,0) 0,3 2 (3,3) 11 (18,3) 0,07 - - 2 – хуже глаз со скотомой с максимальной остротой зрения от 0,6 до 0,4 3 – хуже глаз с большой скотомой или умеренное сужение полей зрения, но при максимальной остроте зрения от 0,4 до 0,2 4 – хуже глаз со значительным сужением полей зрения и максимальной остротой зрения от 0,2 до 0,1 или симптомы из 3 раздела плюс максимальная острота зрения лучшего глаза 0,4 или меньше 77 Продолж. табл. 3.13 Количество пациентов Характеристика нарушений группа I (n=60) группа II (n=60) N (абс. %) N (абс. %) - - - - 43 (71,7) 52 (86,7) Р 5 – хуже глаз с максимальной остротой зрения ниже 0,1 или симптомы с 4 раздела, плюс острота зрения лучшего глаза 0,4 и меньше 6 – симптомы из раздела 5 плюс острота зрения лучшего глаза 0,4 и меньше Всего нарушений 0,042* Примечание. * – статистически значимая разница между показателями (р<0,05, критерий χ2). Церебральные функции. Анализ распределения по поражению церебральных функций показал, что у 15,0 % пациентов I группы и 10,0 % – II не выявлено нарушений настроения и когнитивных функций. У 51,6 % I группы и 21,6 % – II наблюдались изменения настроения или проявления усталости без нарушений когнитивных функций. 26,7 % больных I группы у 35,0 % – II выявляли легкие когнитивные нарушения или выраженные проявления усталости. У 6,6 % пациентов I группы и 28,3 % – II определялись умеренные когнитивные расстройства (табл. 3.14). Таблица 3.14 Характеристика нарушений церебральных функций у больных обеих групп Количество пациентов Характеристика нарушений 0 – нарушения отсутствуют группа I (n=60) группа II (n=60) N (абс. %) N (абс. %) 9 (15,0) 6 (10,0) Р 0,56 78 Продолж. табл. 3.14 Количество пациентов Характеристика нарушений 1 – снижение памяти (не влияет на работоспособность) 2 – легкое снижение интеллекта 2 – умеренное снижение интеллекта группа II (n=60) N (абс. %) N (абс. %) 31 (51,6) 13 (21,6) 0,001* 16 (26,7) 21(35,0) 0,07 4 (6,6) 17 (28,3) 0,002* - - - - - - 46 (76,6) 54 (90,0) 0,001* 3 – значительное снижение интеллекта 4 – деменция Всего нарушений Р группа I (n=60) Примечание. * – статистически значимая разница между показателями (р<0,05, критерий χ2). Высокая распространенность и значительная выраженность пирамидных, чувствительных, мозжечковых и тазовых нарушений в группе больных РС старшего возраста, по сравнению с молодыми, очевидно, связана с такими особенностями, как преобладание в группе прогрессирующих вариантов течения заболевания. Результаты, изложенные в разделе, были представлены в следующих публикациях: 1. Соколова Л. І. Ретроспективний аналіз дебюту і можливих факторів ризику виникнення розсіяного склерозу у пацієнтів різного віку / Л. І. Соколова, М. М. Сепіханова // 12 з’їзд ВУЛТ : матеріали, 5-7 верес. 2013 р. – К. :, 2013. – С. 178. – (Укр. мед. вісті. – 2013. – Т. 10, ч. 1-4 (76-79)). 2. Соколова Л. І. Особливості розсіяного склерозу у хворих різного віку / Л. І. Соколова, М. М. Сепіханова // Матеріали 14 конгресу Світової федерації 79 українських лікарських товариств, 4-6 жовт. 2012 р . – Донецьк ; 2012. – С. 229. 3. Соколова Л. И. Сравнительный анализ дебюта, клинической картины и течения рассеянного склероза у пациентов разных возрастных групп / Л. И.Соколова, М. М. Сепиханова // Практ. медицина. – 2013. – № 1. – С. 303. 4. Сепиханова М. М. Сравнительный анализ клинического течения рассеянного склероза у пациентов разных возрастных групп / М. М. Сепиханова // Актуальні питання геронтології та геріатрії : зб. тез. наук. конф. молодих вчених з міжнар. участю, присвяч. пам’яті акад. Володимира Веніаміновича Фролькіса, 25 січ. 2013 р. – К., 2013. – С. 157–158. 5. Соколова Л. И. Сравнительная оценка степени неврологического дефицита картины у пациентов с рассеянным склерозом разных возрастных групп / Л. И.Соколова, М. М. Сепиханова // Укр. неврол. журнал. – 2013. – № 3. – С. 155–166. 80 ГЛАВА 4 ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ НАРУШЕНИЙ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ У БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ Результаты проведенного нейропсихологического исследования показали, что нарушения когнитивных функций являются значимой составляющей клинической картины РС. Оценка когнитивных функций по данным скрининг-исследования шкалы MMSE у всех обследуемых нами больных РС выявила пять вариантов состояния когнитивных функций: норма (65,8 %), легкие (20,8 %) и умеренные (11,6 %) когнитивные нарушения, деменция легкой степени (1,6 %). Наличие умеренной и тяжелой степени деменции в обследованной когорте пациентов с РС нами не установлено. В целом в структуре когнитивной недостаточности, как у молодых, так и у старших пациентов преобладают легкие нарушения (18,3 % и 23,3 % больных соответственно). Однако у пациентов с РС старшей возрастной группы наблюдается неуклонный рост умеренных нарушений (18,3 % и 3,3 % соответственно, p<0,05). Таким образом, для больных РС старшей возрастной категории в большей мере, нежели для молодых больных, характерны различные когнитивные нарушения (табл. 4.1). Таблица 4.1 Состояние когнитивных функций у обследуемых больных по шкале Mini Mental State Examination Степень когнитивной дисфункции Количество больных n / % Р группа I (n=60) группа II (n=60) Отсутствие нарушений 46 (76,6) 33 (55,0) 0,01* Преддементные КН 14 (23,3) 25 (41,66) 0,03* 11 (18,3) 14 (23,3) 0,50 3 (5,0) 11 (18,3) 0,02* - 2 (3,3) 0,15 легкие КН умеренные КН Деменция легкой степени 81 Примечание. * – статистически значимая разница между показателями (р<0,05, критерий χ2). У пациентов обследуемых групп, имевших когнитивные нарушения, средний балл по шкале MMSE для группы молодого возраста составлял 26,8+1,1, для старшего возраста – был достоверно ниже 25,5+1,1 (р<0,005). При сравнении результатов субтестов шкалы MMSE у больных исследуемых групп оказалось, что практически у всех обследуемых наблюдалась достаточная сохранность речи, восприятия, чтения, письма, копирования, значимых зрительно-пространственных отклонений от нормы. функций Доминирующей без достоверно характеристикой когнитивных расстройств у пациентов с РС являлось нарушение ориентации, серийного счета и долговременной памяти. При этом достоверно значимые различия были определены в группе больных старшего возраста для серийного счета (табл. 4.2). Таблица 4.2 Результаты субтестов шкалы Mini Mental State Examination, баллы Количество больных Признаки 1 группа 2 группа N=14/60 N=27/60 Ориентация 8,7±4,6 8,5±8,4 Серийный счет 3,5±0,4 2,8±0,5* Долговременная память 2,5±0,57 2,2±0,4 Примечание. * – статистически значимая разница (р<0,05, критерий Манна-Уитни). При исследовании мнестической деятельности по тесту А.Р. Лурия у обследуемых больных РС были выявлены нарушения в непосредственном и отсроченном воспроизведении слов. Повторное предъявление материала у части пациентов увеличивало количество воспроизводимых слов, 82 в то же время 28,3 % больных І группы и 48,0 % – ІІ группы после 5-го предъявления не могли запомнить больше пяти слов. Данные, представленные в табл. 4.3, указывают на то, что в основном в обеих группах превалируют легкие нарушения (20,0 % пациентов молодого возраста и 33,3 % – старшего возраста). Однако у больных старшей возрастной группы они встречаются достоверно чаще, чем у молодых пациентов. Реже представлены умеренные нарушения: у 8,3 % больных I группы и 10,0 % – II группы без статистически значимых различий. Выраженные нарушения выявляются лишь у пациентов старшего возраста (5,0 %). Таблица 4.3 Распределение нарушений кратковременной памяти по тесту Лурье в обследуемых группах Распределение нарушений Количество больных n (%) Р группа I группа II (n=60) (n=60) Отсутствие нарушений (7±2 балла) 43 (71,1) 31 (51,7) 0,023* Легкие КН (4 балла) 12 (20,0) 20 (33,3) 0,009* 5 (8,3) 6 (10,0) 0,40 - 3 (5,0) 0,08 17 (28,3) 29 (48,3) 0,02* кратковременной памяти Умеренные КН (3 балла) Выраженные КН (<3 баллов) Всего больных с КН Примечание. * – статистически значимая разница между показателями (р<0,05, критерий χ2). Среднее значение непосредственного воспроизведения слов у больных первой группы с КН во всех пяти попытках составляло 5,6 слов, отсроченного воспроизведения – 5,4 слов, второй группы – 4,9 и 4,8 слов соответственно (р<0,005). При этом у пациентов второй группы, по сравнению с первой группой, были установлены значимо выраженные 83 нарушения во всех пяти попытках (табл. 4.4). Таким образом, при РС частота и выраженность расстройств вербальной памяти чаще определяется в группе пациентов старшего возраста. Таблица 4.4 Результаты исследования показателей краткосрочной и долгосрочной памяти у исследуемых больных по тесту запоминания 10 слов Количество слов, воспроизводимых больными Тест запоминания 10 слов Р группа I (n=60) группа IІ (n=60) Попытка 1 4,3±0,8 3,8±0,9 0,004 Попытка 2 5,0±0,9 4,5±0,1 0,012 Попытка 3 5,7±0,1 5,0±0,1 0,004 Попытка 4 6,3±0,1 4,3±0,7 0,002 Попытка 5 6,9±1,6 5,9±0,9 0,0015 Отсроченное запоминание 5,4±0,1 4,8±0,1 0,0011 Примечание. * – статистически значимая разница между показателями нормы (р<0,05, критерий Манна-Уитни). Анализ оптико-пространственных нарушений, выявленных на основании использования теста рисования часов, установил достоверные различия в общем балле между больными рассеянным склерозом обеих групп. Отклонения от нормы по тесту рисования часов (оценка ниже 10 баллов) выявлены у 24 пациентов первой группы, средняя оценка у них составила 7,7±1,5 баллов, во второй группе у 33 больных средняя оценка была 6,3±1,4 баллов. Оптико-пространственные нарушения статистически достоверно более выражены в группе пациентов старшего возраста по сравнению с больными молодого возраста (р=0,02). 84 Таким образом, у 47,5% больных молодого и старшего возраста наблюдались когнитивные нарушения. Однако их выраженность была более значимой в группе больных старшего возраста. 85 ГЛАВА 5 ОСОБЕННОСТИ ДАННЫХ МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ТОМОГРАФИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ В диагностике РС значительная роль принадлежит МРТ исследованию головного мозга с выявлением очагов в ЦНС. Методы нейровизуализации обладают отличительной от других диагностических методов возможностью зрительно представить распределение очагов демиелинизации в пространстве. Анализ полученных МРТ данных показал, что общим признаком для обследуемых больных РС было выявление множественных диссеминированных гиперинтенсивных очагов демиелинизации в Т2взвешенном изображении и гипоинтенсивных – в Т1-взвешенном. 5.1. Структурные изменения головного мозга по данным магнитнорезонансной томографии Оценка данных МРТ у больных РС обследуемых групп показала, что наиболее характерной локализацией очагов демиелинизации была перивентрикулярная зона – в 92,5 % случаев (табл. 5.1). Из других локализаций очаги чаще встречались в стволе головного мозга, мозжечке, мозолистом теле. У пациентов первой группы имелась тенденция к расположению очагов в стволе мозга и поражению зрительных нервов. В группе старшего возраста определено достоверно значимое преобладание расположения очагов в мозжечке. У больных РС, как в I, так и во II группах преимущественно наблюдались очаги мелкого и среднего размеров в диапазоне от 3-4 мм до 2 см в диаметре. В то же время, в отличие от пациентов молодой группы (6,7 %), у больных старшего возраста отмечалось значительно большее количество сливных очагов (14,5 %). Кроме признаков многоочагового поражения при МРТ выявлялись диффузные изменения. У 86 больных II группы достоверно чаще обнаруживался лейкоареоз (8,3 %) Атрофические (р=0,022). изменения в виде расширения полостей желудочков, базальных цистерн и конвекситальных субарахноидальных пространств чаще носили равномерный характер, реже наблюдалось более локальное расширение борозд на конвекситальной поверхности мозга. Атрофические процессы головного мозга выявлялись у 6 (10 %) обследованных первой группы и 17 (28,3 %) – второй группы (р=0,011). Таблица 5.1 МРТ - очаги у пациентов исследуемых групп МРТ-признаки Количество больных n / % все больные группа I группа IІ (n=120) (n=60) (n=60) 111 (92,5) 58 (96,6) 53 (88,3) 3 (2,5) 2 (3,3) 1(1,67) Ствола головного мозга 56 (46,6) 29 (48,3) 27 (45,0) Мозолистого тела 89 (74,1) 42 (70,0) 47 (78,3) Мозжечка 53 (44,1) 21 (35,0) 32 (53,3)* Множественные очаги 113 (94,1) 58 (96,7) 55 (91,6) Сливные очаги 16 (13,3) 4 (6,6) 12 (20,0)* 5 (4,1) - 5(8,3)* 23 (19,1) 6 (10,0) 17 (28,3)* Поражение: Перивентрикулярной зоны Зрительного нерва Лейкоареоз Атрофия коры головного мозга Примечание. * – статистически значимая разница между показателями в группах (p<0,05, критерий χ2). Таким образом, при сопоставлении данных МРТ у больных І и ІІ групп выявлены общие характеристики, касающиеся локализации, встречаемости очагов демиелинизации, однако детальный анализ показывает, что, несмотря на однотипность количественных и качественных изменений, некоторые показатели между группами различны. Так, группа пациентов старшего 87 возраста характеризуется большим количеством очагов демиелинизации в мозжечке, наличием сливных очагов, лейкоареозом и ДЦА, что вероятно свидетельствует о более выраженном демиелинизирующем и нейродегенеративном поражении. 5.2. Анализ связи МРТ-очагов и когнитивных нарушений у обследуемых больных При нейровизуализационном исследовании (МРТ головного мозга) у больных РС были обнаружены патологические изменения в виде очаговых и диффузных изменений сопоставления между вещества головного данными МРТ мозга. Нами исследования и проведены результатами нейропсихологического тестирования. При изучении взаимосвязи нарушений когнитивных функций по шкале MMSE с данными МРТ обследования было выявлено, что у больных первой группы определялась достоверная связь КН с локализацией очагов в стволе головного мозга (10/29; 34,5 %), мозжечке (9/21; 42,8 %), ДЦА (5/6; 83,3 %). У пациентов второй группы выявлена достоверно значимая взаимосвязь выраженности КН с расположением очагов в стволе головного мозга (16/27; 59,3 %), мозолистом теле (25/47; 53,19 %), множественными очагами (27/55; 49,0 %), лейкоареозом (5/5; 100 %) и ДЦА (13/17; 76,4%) (табл. 5.2). Таблица 5.2 Оценка связи когнитивных нарушений по шкале Mini Mental State Examination и измененных показателей магнитно-резонансной томографии МРТ признаки Поражение: Зрительного нерва Очаги Количество больных n / N (%) І группа + 0/1 (0,0) – 14/59 (23,7) Р ІІ группа Р 0/2 (0,0) 0,57 27/58 (46,5) 0,19 88 Продолж. табл. 5.2 МРТ признаки Очаги Количество больных n / N (%) І группа Ствола головного + 10/29 (34,5) мозга – 12/31 (38,7) + 10/42 (23,8) Мозолистого тела Мозжечка – 4/18 (22,2) + 9/21 (42,8) – 5/39 (12,8) Множественные + 13/58 (22,4) очаги – 1/2 (50,0) + 1/4 (25,0) Сливные очаги Лейкоареоз – 13/56 (23,2) + 0/0 – 14/60 (23,3) Атрофия коры + 5/6 (83,3) головного мозга – 9/54 (16,6) Р ІІ группа Р 15/27 (59,3) 0,048* 11/33 (33,3) 0,045* 25/47 (53,19) 0,89 2/11 (15,38) 0,015* 16/29 (55,1) 0,009* 11/31 (35,4) 0,126 27/55 (49,0) 0.36 0/5 0,035* 7/11 (63,6) 0,935 20/49 (40,8) 0,169 5/5 (100) - 22/60 (40,0) 0,001* 13/17 (76,4) 0,001 14/43 (32,56) 0,002* Примечание. Оценка проведена по критерию Манна-Уитни; n – количество больных с КН; N – количество больных с определенными характеристиками МРТ. Пример: ствол – 10/29 (34,5) – очаги в стволе выявлены у 29 пациентов, из которых только у 10 были когнитивные нарушения, что составило 34,5%. При изучении взаимосвязи нарушений когнитивных функций по тесту запоминания 10 слов с данными МРТ обследования было выявлено, что у больных первой группы статистически значимой связи не обнаружено. У пациентов второй группы определена достоверно значимая взаимосвязь выраженности КН со сливными очагами (5/11; 45,4 %), лейкоареозом (5/5; 100 %) и ДЦА (8/17; 47,0 %) (табл. 5.3). 89 Таблица 5.3 Оценка связи когнитивных нарушений по тесту запоминания 10 слов с измененными показателями магнитно-резонансной томографии МРТ признаки Зрительный нерв Ствол Мозолистое тело Мозжечок Очаги Количество больных n / N (%) І группа + 0/1 (0,0) – 10/59 (16,6) + 5/29 (17,2) – 5/31 (16,1) + 7/42 (16,7) – 3/18 (16,6) + 3/21 (14,2) – 7/39 (17,9) Множественные + 10/58 (17,2) очаги – 0/2 + 0/4 Сливные очаги Лейкоареоз – 10/56 (17,8) + 0/0 – 14/60 (23,3) Атрофия коры + 1/6 (16,6) головного мозга – 9/54 (16,7) Р ІІ группа Р 0/2 (0,0) 0,57 13/58 (22,4) 0,65 0/0 0,09 6/33 (18,8) 0,46 10/47 (21,2) 0,10 3/13 (15,38) 0,08 6/29 (20,6) 0,71 7/31 (22,5) 0,85 11/55 (20,0) 0.52 2/5 (40,0) 0,29 5/11 (45,4) 0,35 8/49(16,3) 0,034* 5/5 (100) - 22/60 (40,0) 0,001* 8/17 (47,0) 0,10 5/43 (11,63) 0,003* Примечание. Оценка проведена по критерию Манна-Уитни; n – количество больных с КН; N – количество больных с определенными характеристиками МРТ. Пример: ствол – 5/29 (17,2) – очаги в стволе выявлены у 29 пациентов, из которых только у 5 были когнитивные нарушения, что составило 17,2%. При изучении взаимосвязи нарушений когнитивных функций по ТРЧ с данными МРТ обследования у больных РС І группы значимой связи не 90 определялось. У пациентов второй группы выявлена достоверно значимая взаимосвязь выраженности КН с расположением очагов локализации в мозжечке (20/29; 68,9 %; р=0,03) (табл. 5.4). Таблица 5.4 Оценка взаимосвязи когнитивных нарушений по тесту рисования часов с измененными показателями магнитно-резонансной томографии МРТ признаки Зрительный нерв Ствол Мозолистое тело Мозжечок Очаги + Количество больных n / N (%) І группа 0/1 (0,0) – 24/59 (40,6) + 12/29 (41,3) – 12/31 (38,7) + 20/42 (47,6) – 4/18 (22,2) + 8/21 (38,1) – 16/39 (41,0) Множественные + 23/58 (39,6) очаги – 1/2 (50,0) + 2/4 (50,0) Сливные очаги Лейкоареоз Р – 22/56 (39,2) + 0/0 – 22/60 (36,6) Атрофия коры + 2/6 (33,3) головного мозга – 22/54 (40,7) ІІ группа Р 1/2 (50,0) 0,41 32/58 (55,1) 0,88 15/27 (55,5) 0,08 18/33 (54,5) 0,93 24/47 (51,0) 0,66 9/13 (69,2) 0,24 20/29 (68,9) 0,71 13/31 (41,9) 0,03* 28/55 (50,9) 0.76 5/5 (100,0) 0,29 5/11 (45,4) 0,35 28/49 (57,1) 0,49 3/5 (60,0) - 30/55 (54,5) 0,8 10/17 (58,8) 0,72 23/43 (53,4) 0,7 Примечание. Оценка проведена по критерию; n – количество больных с КН; N – количество больных с определенными характеристиками МРТ. Пример: ствол – 12/29 (41,3) – очаги в стволе выявлены у 29 пациентов, из которых только у 12 были когнитивные нарушения, что составило 41,3%. 91 Таким образом, при изучении взаимосвязи КН по результатам нейропсихологического тестирования (MMSE) с данными МРТ исследования была определена зависимость КН от расположения очагов в стволе головного мозга, мозжечке, ДЦА и лейкоареоза, что вероятно говорит о значимости поражения данных структур в развитии КН при PC. Анализ взаимосвязи КН по тесту 10 слов и ТРЧ с исследованными показателями МРТ не выявил значимых различий в группе молодого возраста, в отличие от группы старшего возраста, для которой связь КН была определена с локализацией очагов в мозжечке, наличием сливных очагов, лейкоареозом и ДЦА. Результаты, изложенные в разделе, были представлены в следующей публикации: 1. Соколова Л. И. Сравнительный анализ когнитивных расстройств и МРТ картины при рассеянном склерозе у пациентов разных возрастных групп / Л. И.Соколова, М. М. Сепиханова // Укр. неврол. журнал. –2013. – № 2. – С. 45–49. 92 ГЛАВА 6 ОСОБЕННОСТИ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА ДЕБЮТА Состояние здоровья и степень удовлетворенности личности собственной жизнью являются определяющими показателями качества жизни. Здоровье характеризуется комплексом социально-психологических, генетических и психофизиологических факторов. 6.1. Сравнительная оценка качества жизни у больных рассеянным склерозом с разной длительностью заболевания При изучении КЖ пациентов с РС нами определено, что длительность и время начала заболевания оказывают существенное влияние на показатели КЖ: отмечено их значительное снижение в зависимости от продолжительности заболевания, как физической, так и психической составляющей, что в первую очередь обусловлено нарастанием неврологического дефицита. Снижение КЖ в обеих группах больных РС нами наблюдалось уже в первые годы болезни (до 5 лет) (рис. 6.1). Рис. 6.1. Показатели качества жизни у пациентов с рассеянным склерозом с длительностью заболевания 1-5 лет. Примечание. * – статистически значимая разница (р<0,05, критерий χ2). В большей мере снижение показателей КЖ было выражено у больных второй группы, что свидетельствует о том, что пациенты старшего возраста 93 более чувствительны к изменениям своего состояния здоровья. При оценке КЖ больных РС с длительностью заболевания до 10 лет наибольшие различия между группами выявлены по шкалам ФФ, РФФ, Б, СФ и РЭФ (p<0,05), что свидетельствует о более выраженном ограничении повседневной деятельности у пациентов старшего возраста (рис. 6.2). Рис. 6.2. Показатели качества жизни у больных рассеянным склерозом с длительностью заболевания 6-10 лет. Примечание. * – статистически значимая разница (р<0,05, критерий χ2). У всех обследуемых с длительностью заболевания до 10 лет отмечаются общие тенденции изменения качества жизни, больше выраженные в подгруппах старшего возраста. В дальнейшем, по мере нарастания неврологического дефицита и увеличения длительности болезни более 11 лет, показатели, характеризующие различные формы функционирования, продолжают прогрессивно уменьшаться, не показывая достоверно значимых различий между группами (рис. 6.3). Рис. 6.3. Показатели качества жизни у пациентов с рассеянным склерозом с длительностью заболевания более 11 лет. 94 6.2. Корреляционный анализ связи качества жизни в зависимости от длительности заболевания у больных рассеянным склерозом Для всех показателей КЖ была характерна обратно пропорциональная зависимость, которая проявляется в снижении уровней показателя при увеличении длительности заболевания. В группе молодого возраста интегральная оценка изменения КЖ по восьми показателям SF-36 на 27,4 % (r=-0,524; p<0.05) зависит от длительности заболевания. При этом наибольшая чувствительность к длительности заболевания была выявлена по показателям ФФ (18,5 %), Ж (7,7 %), РФФ (5,2 %) (p<0,03). Некоторые показатели в молодом возрасте не выявляют статистической зависимости от длительности заболевания: боль (0,1 %), ОЗ (0,7 %), ПЗ (0,1 %) (p>0,05) (табл. 6.1). Таблица 6.1 Анализ зависимости параметров качества жизни от длительности заболевания у пациентов молодого возраста Показатели Длительность заболевания Коэффициент R2 до 5 лет 6-10 лет более 11 лет корреляции (%) ФФ 78,7±17,8 70,0±21,3 53,3±21,7 -0,4302* 18,5 РФФ 54,0±44,6 55,3±45,1 25±43,3 -0,2271 5,2 Б 84,5±26,3 80±19,5 65,6±20,9 -0,0266 0,1 ОЗ 45,0±15,6 52,5±11,9 42±13,84 -0,0843 0,7 Ж 51,4±9,9 46,4±12,7 42,2±14,3 -0,2673* 7,1 СФ 69,2±17,3 75,0±22,3 51,3±22,0 -0,1415 2,0 РЭФ 59,4±43,8 49,9±46,6 40,7±49,3 -0,1528 2,3 ПЗ 52,4±8,9 48,5±9,5 51,1±10,7 -0,0284 0,1 ФКЗ 61,8±15,3 61,7±16,3 45,7±16,0 -0,2647* 7,0 ПКЗ 55,5±13,5 54,5±13,8 45,6±15,9 -0,1686 2,8 95 Продолж. табл. 6.1 Показатели Всего Длительность заболевания Коэффициент R2 до 5 лет 6-10 лет более 11 лет корреляции (%) - - - -0,524* 27,4 Примечание. R2 – коэффициент детерминации (на сколько % зависит изменение качества жизни от длительности заболевания); * – статистическая значимость для коэффициента корреляции. В старшей группе в целом отмечается снижение зависимости изменений показателей КЖ от длительности заболевания (r=-0,379) (табл. 6.2). Таблица 6.2 Анализ зависимости параметров качества жизни от длительности заболевания у пациентов старшего возраста Показатели Длительность заболевания Коэффициент R2 до 5 лет 6-10 лет более 11 лет корреляции (%) ФФ 53,0±24,5 40,7±23,9 36,2±21,1 -0,2924* 8,5 РФФ 23,9±40,2 15,4±33,0 12,5±30,2 -0,1474 2,2 Б 65,7±24,5 57,1±21,4 46,3±26,9 -0,2733* 7,5 ОЗ 46,9±10,7 46,5±11,6 43,5±14,2 -0,0691 0,5 Ж 47,8±14,8 40,9±14,8 40,0±12,3 -0,2056 4,2 СФ 63,5±20,2 52,9±17,1 48,4±17,6 -0,2876* 8,3 РЭФ 23,1±38,1 19,0±30,8 12,5±29,5 -0,1898 3,6 ПЗ 57,0±14,8 55,2±17,3 49,0±19,2 -0,1700 2,9 ФКЗ 47,4±15,7 40,1±14,1 35,7±13,4 -0,2976* 8,9 ПКЗ 47,7±14,7 42,9±12,1 38,7±11,5 -0,2734* 7,5 Всего - - - -0,379* 14,4 Примечание. R2 – коэффициент детерминации (на сколько % зависит изменение качества жизни от длительности заболевания); * – статистическая значимость для коэффициента корреляции. 96 Общая характеристика зависимости КЖ от длительности заболевания по всем показателям представлена на рис. 6.4. Рис. 6.4. Общая характеристика зависимости качества жизни от длительности заболевания у обследуемых больных. Приведенные результаты свидетельствуют о снижении чувствительности характеристик КЖ от длительности заболевания в старшем возрасте. В молодом возрасте при небольшой продолжительности заболевания не отмечалось существенных изменений КЖ, только после 8 лет болезни наблюдается резкое снижение уровней показателей. В старшей группе отрицательная динамика показателей с увеличением стажа заболевания менее выражена с равномерным снижением по всем периодам длительности заболевания. Результаты, изложенные в разделе, были представлены в следующих публикациях: 1. Сепиханова М. М. Сравнительный анализ уровня инвалидизации и показателей качества жизни у больных с рассеянным склерозом разных 97 возрастных групп / М. М. Сепиханова, Л. И. Соколова // Укр. наук.-мед. молодiж. журнал. – 2014. – № 1. – С. 111–114. 2. Sokolova L. Comparative analysis of the quality of life in patients with multiple sclerosis of different age groups / L. Sokolova, M. Sepikhanova // Eur. J. Neurol. – 2014. – N 21, Suppl. 1. – P. 515 98 ГЛАВА 7 ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ОБСЛЕДУЕМЫХ БОЛЬНЫХ Достижения современной нейроиммунологии, нейрогенетики, нейрофизиологии позволили установить, что в основе развития РС лежит разрушение нормально синтезированного миелина под влиянием различных внутренних и внешних воздействий [93, 147]. Современные диагностические критерии не требуют дополнительного исследования иммунологических параметров [63]. Однако при уже установленном диагнозе исследование иммунологического профиля позволяет уточнить степень активности иммунопатологического процесса, верифицировать обострение и ремиссию; адекватный иммунологический мониторинг обеспечивает своевременное выявление иммунных нарушений, предшествующих клиническим проявлениям и сопутствующих иммунодефицитным состояниям. При сравнении показателей иммунного профиля у пациентов обеих возрастных групп наблюдалось достоверное снижение общего количества лимфоцитов по отношению к показателям нормы. На фоне нормального содержания зрелых CD3 лимфоцитов отмечалось незначительно увеличенное количество CD4 и CD8 лимфоцитов (36,1±8,06 % и 27,8±4,9 % у пациентов I группы; 36,1±8,06 % и 28,7±5,4 % – II группы соответственно). ИРИ (CD4/CD8) при этом был в пределах нормы (1,3±0,4). Следует отметить, что у больных обеих возрастных групп нами выявлено достоверно значимое, по отношению к показателям нормы, снижение CD16 лимфоцитов (р=0,03). У пациентов I группы (14,3±5,2 %) и II группы (15,2±6,9 %), однако статистически достоверных различий между группами выявлено не было. Снижение содержания Т-лимфоцитов в периферической крови больных РС очевидно является отражением вторичного иммунодефицита. У пациентов I и II групп отмечалась тенденция к повышению содержания в крови CD20 лимфоцитов (10,4±3,4 % и 10,5±3,7 % соответственно). Содержание ЦИК в 99 крови больных обеих групп оказалось достоверно повышенным по отношению к показателям нормы (р=0,002). Однако у пациентов старшей группы определялось статистически значимое (р=0,007) преобладание содержания ЦИК в крови (147,3±32,8 %) над показателями больных первой группы (116±7,2 %). Показатели сенсибилизации нейтрофилов к альбумину у пациентов молодой группы соответствовали верхней границе нормы (10,0±5,1 %), тогда как у больных второй группы было определено достоверно значимое повышение показателей (13,7±4,3 %; р=0,020). Показатели сенсибилизации к ОБМ и NSE были статистически значимо повышены по отношению к показателям нормы у всех обследуемых пациентов. Эти значения достигали достоверных различий: в I группе ОБМ – 23,7±5,2, NSE – 24,4±6,0; во II группе 19,7±5,1 и 20,3±5,5 соответственно (р=0,017; р=0,028). Количество аутоантител к ОБМ оказалось статистически значимо повышенным у всех обследуемых больных РС и не достигало достоверных различий между группами. Средние значения в I группе составляли 30,8±9,8 (р=0,017), во II группе – 30,5±7,1 (р=0,001) (табл. 7.1). Таблица 7.1 Сравнительный анализ иммунных показателей крови обследуемых больных рассеянным склерозом Показатели Норма Пациенты І группа (n=20) ІІ группа (n=20) Лимфоциты, % 30-36 27,7±8,2* 27,6±7,4* СД3, % 56-65 65,5±11,0 65,8±8,7 СД4, % 25-35 36,1±8,6 36,2±7,7 СД8, % 22-26 27,8±4,9 28,7±5,4 ИРИ CD4_CD8 1,2-1,4 1,3±0,4 1,3±0,4 8-10 10,4±3,4 10,5±3,7 CD20, % 100 Продолж. табл. 7.1 Показатели Норма Пациенты І группа (n=20) ІІ группа (n=20) CD16, % 17-20 14,3±5,2* 15,2±6,9* ЦИК, у.е 70-80 116,0±37,2* 147,3±32,8# 5-10 10±5,1 13,7±4,3# Сенсиб. к ОБМ, % 5-7 23,7±5,2# 19,7±5,1* Сенсиб. к NSE, % 3-6 24,4±6,0 # 20,3±5,5* 26,05±1,5 30,8±9,8* 30,5±7,1* Сенсиб. нейтрофилов к альбумину, % Аутоантител к ОБМ Примечание. * – статистически значимая разница между показателями нормы (р<0,05, критерий Манна-Уитни); # – статистически значимая разница между группами (р<0,05, критерий Манна-Уитни). Таким образом, в нашей работе подтверждены общие закономерности нарушений иммунного статуса при РС, проявляющиеся активацией аутоиммунных реакций и вторичной иммуносупрессией, которые в определенной степени зависят от возраста больных и сроков начала заболевания. Результаты, изложенные в разделе, были представлены в следующих публикациях: 1 Соколова Л. И. Анализ чувствительности лейкоцитов к нейроспецифическим белкам у пациентов РС разных возрастных групп / Л. И. Соколова, М. М. Сепиханова // Укр. неврол. журнал. – 2014. – № 3/4. – С. 119. 2 Соколова Л. И. Анализ возможных факторов риска дебюта рассеянного склероза и картины иммунологического профиля у пациентов разного возраста / Л. И. Соколова, М. М. Сепиханова // Науковий вісник. – 2014. – №3. 101 3 Sokolova L. Comparative analysis of the quality of life in patients with multiple sclerosis of different age groups / L. Sokolova, M. Sepikhanova // Eur. J. Neurol. – 2014. – № 21 (Suppl.1). – P. 515 102 ГЛАВА 8 СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ У ОБСЛЕДУЕМЫХ БОЛЬНЫХ Проанализированы результаты лечения кортикостероидами в период обострения у пациентов молодого и старшего возраста. По результатам анализа эффективности пульс-терапии, назначаемой в стадии обострения PC, было определено, что положительный эффект наблюдался у 51 больных первой группы, незначительное улучшение – у 6, отсутствие эффекта – у 3. У 39 пациентов второй группы определен положительный эффект, незначительное улучшение отмечалось у 12, у 9 проведение пульс-терапии кортикостероидами не давало положительного эффекта. Результаты наших наблюдений показали эффективность пульстерапии у больных обеих групп, однако в группе молодого возраста она была достоверно выше (р=0,017). Между тем в группе старшего возраста процент пациентов с отсутствием эффекта на введение пульс-терапии был значимо выше, нежели у больных молодого возраста (рис. 8.1). 60 51 * 50 39 40 эффективен 30 неэффективен 20 10 12 # 3 6 9 незначительное улучшение 0 1 группа 2 группа Рис. 8.1. Оценка эффективности принимаемой пульс-терапии в обследуемых группах. Примечание. * – статистически значимая разница показателей эффективности пульс-терапии; # – статистически значимая разница между 103 2 показателями неэффективности пульс-терапии (р<0,05, критерий χ ). При ретроспективном анализе проводимого лечения вне обострений у больных обеих групп было выявлено, что в I группе ПИТРС получали 19 человек, остальные 41 принимали лишь симптоматическую терапию. Во II группе ПИТРС получали пациентов, 8 52 проводилась только симптоматическая терапия. Таким образом, при сравнительном анализе принимаемого лечения была определена достоверно значимая разница в частоте назначения превентивной терапии в группе молодого возраста, тогда как в группе старшего возраста значимо преобладало количество пациентов, принимающих симптоматическую терапию (рис. 8.2). 60 52 # 50 41 40 вторая группа 30 20 10 первая группа 19 * 8 0 Превентивная терапия Симптоматическая терапия Рис. 8.2. Частота назначения препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, и симптоматической терапии больным разного возраста. Примечание. * – статистически значимая разница назначения ПИТРС; # – статистически значимая разница назначения симптоматической терапии (р<0,05, критерий χ2). Анализ приема превентивной терапии у обследуемых пациентов определил, что в первой группе 3 человека принимали интерферон бета-1b, 2 – интерферон бета-1a, 7 – ГА, 2 – финголимод, 2 – натализумаб. Во второй группе 1 больной принимал интерферон бета-1b, 5 – ГА, 2 – финголимод 104 (табл. 8.1). Наиболее часто пациентам назначался ГА, эффективность применения которого мы проанализируем в дальнейшем. Таблица 8.1 Распределение больных, принимающих разные препараты, изменяющие течение рассеянного склероза ПИТРС Количество больных, n/% группа I (n=60) группа ІI (n=60) Интерферон бета-1b 3/6 1/2 Интерферон бета-1a 2/4 - Глатимера ацетат 7/14 5/10 Финголимод 2/4 2/4 Натализумаб 1/2 - 19/38 8/16 Всего Для анализа эффективности лечения ПИТРС больных молодого и старшего возраста из первой группы были отобраны 7 пациентов, из второй – 5, получающих ГА. Период наблюдения составил два года. В группы сравнения включено 20 больных РС, не применявших превентивной терапии, сопоставимых с обследуемыми пациентами по возрасту и длительности заболевания. У больных I группы, получающих ГА, средняя частота обострений за 2 года составила 0,42, в группе симптоматического лечения – 1,28 (р=0,043). У пациентов старшего возраста, принимающих ГА, частота обострений имела значение 0,76, в группе симптоматического лечения – 1,9 (р=0,022). Полученные данные свидетельствуют о статистически достоверном снижении частоты обострений в обеих группах больных по сравнению с группами контроля. Однако, при сравнении показателя ЧО у пациентов с РС обеих групп между собой, у больных молодого возраста эффект был более заметным, хотя отличия не достигали статистически достоверного уровня. 105 У пациентов первой группы после двухлетнего приема ГА средний балл по шкале EDSS составил 2,5±1,0 балла, у больных второй группы – 3,3. У пациентов молодого возраста, принимающих симптоматическое лечение, средний балл EDSS имел значение 3,7±0,8 (р=0,018), старшего возраста – 4,5±0,8 баллов (р=0,016) (рис 8.3). В группах контроля отмечалось достоверно значимое ухудшение состояния в виде нарастания балла EDSS. 4,5 3,7 3,3 # 2,5 * ЧО 1,8 Балл EDSS 1,28 0,6 # 0,4 * Группа I СЛМ Группа II СЛС Рис. 8.3. Сравнительный анализ эффективности терапии глатимера ацетатом в группах пациентов разного возраста. Примечание. * – статистически значимая разница показателей I группы; # – статистически значимая разница показателей II группы (р<0,05, критерий χ2); СЛМ – симптоматическое лечение у молодых пациентов; СЛС – симптоматическое лечение у старших пациентов. Таким образом, больные, получавшие ПИТРС в течение 2 лет, как молодого, так и старшего возраста, становились менее инвалидизированными по сравнению с сопоставимыми по возрасту и длительности болезни пациентами, но получавшими лишь симптоматическое лечение. Вместе с тем больные старшего возраста, принимавшие ПИТРС, достигали за 2 года большей степени инвалидизации, нежели молодые пациенты на той же терапии. Основными задачами симптоматической терапии при PC являются: уменьшение выраженности неврологических симптомов или полная 106 компенсация этих симптомов; максимально долгое сохранение способности больного к профессиональной деятельности или самообслуживанию в быту. Мы проанализировали основные наиболее назначаемые препараты симптоматического лечения при различных неврологических симптомах у больных РС молодого и старшего возраста (табл. 8.2). Таблица 8.2 Препараты симптоматического лечения у больных рассеянным склерозом Основные неврологические симптомы Лекарственные препараты спастичность сирдалуд, баклофен, мидокалм депрессии и тревожные расстройства амитриптилин, флуоксетин, адаптол головокружение циннаризин, бетагистин утомляемость амантадин, флуоксетин дисфункция мочевого пузыря дриптан, детрузитол (гиперактивность) Метаболическая терапия: солкосерил, пентоксифиллин, берлитион, метамакс, цераксон, церебролизин, витамины группы В, цитофлавин Результаты, изложенные в разделе, были представлены в следующих публикациях: 1. Соколова Л. І. Ефективність лікування загострень розсіяного склерозу кортикостероїдними препаратами у хворих різного віку / Л. І. Соколова, М. М. Сепіханова // 15 з’їзд ВУЛТ : матеріали, 16-18 жовтня 2014 р. – К. :, 2014. – С. 178. – (Укр. мед. вісті. – 2013. – Т. 10, ч. 1-4 (76-79)). 2. Соколова Л.И Сравнительный анализ эффективности дифференцированного лечения рассеянного склероза у пациентов разного возраста / Л.И. Соколова, М.М. Сепиханова // Збірник наукових праць НМАПО імені П.Л.Шупика" випуск 20 107 АНАЛИЗ И ОБОБЩЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Рассеянный склероз (РС) – это хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы, характеризующееся демиелинизацией и дегенерацией нервного волокна, имеющее полиморфную клиническую картину и в целом неблагоприятное течение. Болезнь поражает в основном людей молодого трудоспособного возраста, приводя к ранней инвалидизации, ограничению жизненных возможностей, что позволяет считать ее социально значимой проблемой современности. По статистическим данным в настоящее время в мире насчитывается около 3 млн. больных рассеянным склерозом. В Украине рассеянным склерозом болеют около 20000 человек. Исследователи указывают на следующие современные особенности РС: вариабельность показателей распространенности внутри одного региона; связь клинических характеристик РС с внешними факторами; изменение возраста дебюта заболевания с повышением частоты раннего (до 16-18 лет) и позднего (старше 45) начала РС. Информация о частоте “позднего” РС в нашей стране и за рубежом очень немногочисленна. Согласно результатам исследований, распространенность заболевания с поздним дебютом колеблется от 3,4 % до 9,4 % [176, 189, 198]. Частота встречаемости РС с поздним началом в нашей стране составляет 5 % [61]. Исходя из этого, целью нашего исследования было определение клинических, иммунологических и магнитно-резонанснотомографических особенностей для повышения эффективности диагностики и лечения у больных РС разного возраста. В основу работы положены результаты обследования 120 пациентов с РС. Для анализа и сравнительной характеристики больные РС были разделены на 2 группы: І группа с дебютом заболевания в молодом возрасте и ІІ – с дебютом в старшем возрасте. 108 Установлено, что среди пациентов І и ІІ групп преобладали лица женского пола (58,3 % и 55,0 % соответственно), соотношение женщин и мужчин составило 1,4:1 и 1,2:1. Течение РС при дебюте в старшем возрасте отличается от течения болезни при типичном начале. Одни исследователи отмечают большую частоту первично-прогредиентного течения [65, 170, 189, 229]. По данным других авторов, в 50 % наблюдений течение РС ремитирующее, в 50 % – первично-прогредиентное [198]. По нашим данным ремиттирующий вариант течения РС достоверно чаще отмечался в группе больных молодого возраста, тогда как в группе пациентов старшего возраста достоверно чаще определялись прогрессирующие варианты течения. У 59 пациентов I группы отмечался РРРС, у 1 – ВПРС. Во II группе РРС определялся у 42, ВПРС – у 11, ППРС – у 7 больных. В результате сравнительного анализа возможных факторов риска начала РС у всей популяции больных было выявлено, что из провоцирующих факторов заболевания наиболее часто указывали на ПЭС и ОРВИ – 47 (39,2 %) и 19 (15,8 %) человек соответственно. Связь с ЧМТ отмечали 5 (4,1 %) пациентов, переохлаждением – 1 (1,7 %). Физическое переутомление как вероятный фактор риска развития РС называли 14 (11,6 %) обследованных больных; беременность, роды – 3 из 68 (4,4 %) женщин. 31 (25,8 %) больных РС отрицали наличие какого-либо фактора риска развития заболевания. Таким образом, было определено значимое преобладание пациентов, указывавших на ПЭС и ОРВИ, причем количество больных, отмечавших ПЭС, было достоверно выше (р=0,004). Сравнение между разными возрастными группами показало, что в первой группе 14 (23,3 %) пациентов отмечали связь ОРВИ с началом заболевания, что достоверно выше, чем во II группе (5; 8,3 %) (p=0,045). Больные второй группы чаще называли провоцирующим фактором психотравмирующую ситуацию (29; 48,3 %), по сравнению с пациентами 109 первой группы (18; 30,0 %) (p=0,04). В отношении других факторов риска существенных различий между группами выявлено не было. Больные первой группы чаще, чем пациенты второй, не могли связать начало заболевания с каким-либо перечисленным фактором, однако значения не достигали достоверных различий: у 17 (28,3 %) и 14 (23,3 %) обследованных соответственно. При определении ВИ между факторами риска и началом заболевания у всей когорты пациентов было выявлено, что интервал для ОРВИ составлял в среднем 17,6±5,6 дней, для ПЭС был достоверно выше – 72,0±44,9 дней (р=0,001). Сравнение ВИ в обследуемых группах показало, что интервал между перенесенными ОРВИ и появлением первых симптомов заболевания был одинаковым для больных обеих групп. Так, в I группе он составил 17,8±6,5 дней, во ІІ – 17,2±3,1 дней. На наш взгляд, этот факт представляет особый интерес, поскольку может отражать период активации иммунопатологического (аутоиммунного) процесса для пациентов обеих групп. Появление симптомов РС после ПЭС происходило с разным временным интервалом у больных I и II групп. Так, в I группе заболевание развивалось практически в два раза быстрее, чем во II группе –46,0±27,1 и 87,2±46,6 дней соответственно, что было статистически достоверно (р=0,0018). Вероятно, стрессовый фактор, вызывая иммунную реакцию и повышение проницаемости гемато-энцефалического барьера, обуславливает формирование иммунопатологического процесса и его развитие по более длительному пути. Имеются единичные работы о связи курения со злокачественным течением PC и ранним переходом от ремиттирующего РС к неблагоприятному вторично прогрессирующему типу течения заболевания. В результате сравнительного анализа частоты вредных привычек у обследуемых нами больных было выявлено достоверно значимое (р=0,042) преобладание курильщиков в группе молодого возраста, по сравнению с больными старшего возраста – 32 (53,3 %) и 21 (35,0 %) соответственно. 110 Однако в группе старшего возраста стаж курения значимо преобладал (11,9±7,7) над средней продолжительностью курения у пациентов молодой группы (4,4±3,3) (p=0,001). Исследователи полагают, что существует определенная связь между месяцем рождения и риском развития РС. Было показано, что чем больше времени в детстве и подростковом возрасте проводилось на свежем воздухе в летние месяцы, тем меньше риск развития РС [225]. Лица, работающие на свежем воздухе, имеют более низкий риск развития РС, но только в регионах с повышенным уровнем ультрафиолета. Авторы выдвигают гипотезу, что солнечный свет играет предупредительную роль в развитии РС [199]. В исследовании C.J. Willer показана зависимость развития РС от месяца рождения. Так, в северном полушарии было определено большее количество людей с РС, рожденных в мае, чем в ноябре, что связывают с меньшим количеством света в период беременности [192]. Согласно с нашими данными пик рождения всех обследуемых больных РС приходился на весенне-летний период (76 из 120; 63,3 %). Достоверно значимых различий достигали месяцы март, май и июнь. В группе пациентов с РС старшего возраста наиболее частыми месяцами рождения были март, июнь и декабрь, но статистические различия были определены для людей, рожденных в марте (26,6 %) (р=0,003). По данным исследований [65, 170, 180, 198] авторы обращают внимание на высокую частоту двигательных нарушений и низкую частоту ретробульбарного неврита при позднем дебюте, в отличие от начала заболевания в молодом возрасте, при котором чаще наблюдаются зрительные нарушения. В нашем исследовании анализ клинической картины начала рассеянного склероза выявил, что дебют заболевания у обследуемых больных РС обеих групп определялся в виде моно- и полисимптомных проявлений. МД в группе молодого возраста был выявлен у 51 (85,0 %), полисимптомный дебют – у 9 (15,0 %) пациентов. В группе старшего возраста МД определялся у 52 (86,6 %), ПД – у 8 (13,3 %) человек. Таким 111 образом, у больных I и II групп МД РС достоверно чаще преобладал над ПД, без статистически значимых различий между группами. Что касается неврологической симптоматики при МД РС, то на первом месте по частоте в группе молодого возраста стояли зрительные расстройства, которые проявлялись клиникой оптического неврита с выраженным снижением остроты зрения (обычно односторонним) и, как правило, значительным последующим восстановлением (14; 27,4 %). Вторыми по частоте симптомами дебюта были двигательные нарушения (12; 23,5 %). Нарушения чувствительности как первые проявления РС отмечены у 11 (21,5 %) пациентов и включали в себя: онемение различной локализации, парестезии. У 10 человек (19,6 %) заболевание началось со стволовых симптомов: диплопия, эпизод вестибулярных нарушений (вертиго, неустойчивость, тошнота, рвота), реже – с вовлечением других черепно-мозговых нервов. МД у пациентов с РС молодого возраста характеризовался доминирующим поражением зрительного анализатора и пирамидной системы. Во II группе МД начинался с двигательных нарушений у 23 (44,2 %), координаторных расстройств – у 11 (21,1 %), стволовых – у 7 (13,4), чувствительных – у 5 (9,8 %), РБН – у 6 (11,5 %) больных. В группе старшего возраста при МД преобладали пирамидные и мозжечковые нарушения. Нами была выявлена достоверная разница в преобладании пирамидных нарушений при МД заболевания у пациентов II группы (р=0,013), тогда как в первой группе в дебюте заболевания определялось значимое преобладание РБН (р=0,04). При двигательных нарушениях больные II группы отмечали появление слабости в одной, двух и более конечностях, чаще подостро, реже постепенно, в виде нарастающей утомляемости в ногах. При чувствительных нарушениях преобладала жалоба на онемение в двух или более конечностях, при дебюте с одной конечности, в ближайшее время (несколько дней) в процесс вовлекались другие части тела. Реже встречались парестезии, гиперестезии, дебют с болевых ощущений. Дебют со стволовых нарушений проявлялся поражением отводящего нерва (двоение, косоглазие). Мозжечковые 112 нарушения в виде шаткости при ходьбе, неустойчивости. Изолированные тазовые расстройства в дебюте – один из наиболее редких симптомов, ретроспективно они выявлены не были. По нашим данным в I группе короткие дебюты встречались в 48 случаях (80,0 %), дебюты средней продолжительности наблюдались у 5 (8,9 %), продолжительные – у 7 (11,7 %). Во II группе количество больных с короткими дебютами уменьшалось до 32 (53,3 %), средней продолжительности встречались у 16 (26,6 %), продолжительные – у 5 (8,3 %), неопределенной длительности – у 7 (11,6 %) пациентов. В группе молодого возраста короткие дебюты достоверно преобладали над продолжительными (р=0,02), тогда как в группе старшего возраста количество больных с короткими дебютами уменьшалось, а со средней и неопределенной продолжительностями значимо возрастало (р=0,009 и р=0,03). Достоверных различий между дебютами длительной продолжительности в обеих обследуемых группах выявлено не было. При оценке полноты первой ремиссии после дебюта было выявлено, что в группе молодого возраста полное восстановление неврологического дефицита отмечали 57 (95,0 %), неполное восстановление – 3 (5,0 %) пациентов. В группе старшего возраста полную ремиссию определяли в 35 (58,3 %) случаях, неполную ремиссию – в 18 (30,0 %), отсутствие клинической ремиссии – 7 (11,7 %). Таким образом, первая группа отличалась достоверно значимой высокой частотой полных ремиссий (р=0,0001), тогда как во второй группе определялось значимое преобладание пациентов с неполным восстановлением неврологических функций (р=0,002) и отсутствием клинической ремиссии (р=0,006). Интервал между первым и вторым обострениями (так называемая первая ремиссия) по продолжительности подразделялся на короткий (до 1 года), средней продолжительности (от 1 года до 5 лет) и длительный (более 5 лет). В первой группе короткая ремиссия отмечалась у 21 (35 %), средней продолжительности – у 30 (50 %), длительная – у 9 (15,0 %) больных. Во 113 второй группе короткая ремиссия определялась у 11 (14 %), средней продолжительности – у 25 (41,6 %), длительная – у 18 (30,0 %) пациентов. У 6 (10 %) больных с ППРС наступление клинической ремиссии не отмечали в связи с непосредственным трансформированием в дальнейшее прогрессирование. Частота коротких ремиссий в I группе достоверно выше (р=0,038), тогда как II группа отличалась значимым преобладанием длительной продолжительности первой ремиссии (р=0,02) и ее отсутствием (р=0,01). Статистически значимых различий для средней продолжительности ремиссии между группами выявлено не было. Анализ по шкале инвалидизации EDSS показал, что пациенты І группы отличались достоверным преобладанием легкой степени инвалидизации, тогда как у больных ІI группы значимо доминировали умеренная и выраженная степени инвалидизации. В результате сравнительной оценки уровня инвалидизации по шкале EDSS у пациентов с разной длительностью заболевания в I группе средние баллы по шкале EDSS с длительностью заболевания 1-5 и 6-10 лет составили 2,4±0,7 и 2,9±0,9, во II группе – 3,5±1,2 и 3,7 ±1,1 соответственно (р=0,001; (р=0,025). В распределении 11-15 лет достоверных различий в группах выявлено не было. Таким образом, было определено, что в первые годы заболевания пациенты молодого возраста отличаются более низкими баллами и легкой степенью инвалидизации, тогда как больные старшего возраста изначально имеют более высокие баллы и быстрее достигают умеренной и выраженной степеней инвалидизации. На наш взгляд это может быть связано с преобладанием во II группе пациентов с прогрессирующими формами течения РС. На момент обследования клиническая картина у всей популяции больных РС характеризовалась двигательными, координаторными, чувствительными расстройствами, нарушением функции черепных нервов и расстройствами функции тазовых органов. В структуре ведущих клинических синдромов у пациентов старшей группы, по сравнению с 114 больными молодой группы, преобладают пирамидные нарушения, поражение мозжечка, в то время как частота чувствительных нарушений, поражения зрительного нерва и других черепно-мозговых нервов существенно не различается. Для пациентов старшей возрастной группы характерно более грубое нарушение двигательных функций, статики, ходьбы, координации, тазовых функций, что, в конечном счете, приводит к более выраженной инвалидизации. Таким образом, проведенный анализ клинических данных позволяет выявить значимые различия у больных обследуемых групп. Результаты проведенного нейропсихологического исследования показали, что нарушения когнитивных функций являются значимой составляющей клинической картины РС. Оценка когнитивных функций по данным скрининг-исследования шкалы MMSE у всех обследуемых нами больных РС выявила четыре варианта состояния когнитивных функций: норма (65,8 %), легкие (20,8 %), умеренные (11,6 %) когнитивные нарушения, деменция легкой степени (1,6 %). Наличие умеренной и тяжелой степеней деменции в обследованной когорте пациентов с РС нами не установлено. В целом, в структуре когнитивной недостаточности, как у молодых, так и у старших пациентов преобладают легкие нарушения (18,3 % и 23,3 % случаев соответственно). Однако у больных РС старшей возрастной группы наблюдается неуклонный рост умеренных нарушений (18,3 % и 3,3 % случаев соответственно; p<0,05). Таким образом, для пациентов с РС старшей возрастной категории в большей мере, нежели для молодых, характерны различные когнитивные нарушения. У обследуемых больных, имевших когнитивные нарушения, средний балл по шкале MMSE для молодого возраста составлял 26,8+1,1, для старшего возраста был достоверно ниже – 25,5+1,1. При сравнении результатов субтестов шкалы MMSE у пациентов исследуемых групп оказалось, что практически у всех обследуемых наблюдалась достаточная сохранность речи, восприятия, чтения, письма, 115 копирования, значимых зрительно-пространственных отклонений от нормы. функций Доминирующей без достоверно характеристикой когнитивных расстройств у больных РС являлось нарушение ориентации, серийного счета и долговременной памяти. При этом достоверно значимые различия были определены в группе пациентов старшего возраста для серийного счета. При исследовании мнестической деятельности по тесту А.Р. Лурия у обследуемых больных РС были выявлены нарушения в непосредственном и отсроченном воспроизведении слов. Повторное предъявление материала у части пациентов увеличивало количество воспроизводимых слов, в то же время 28,3 % больных І группы и 48,0% – ІІ группы после 5-го предъявления не могли запомнить больше пяти слов. Полученные данные указывают на то, что в основном в обеих группах превалируют легкие нарушения (20,0 % больных молодого возраста и 33,3 % – старшего). Однако у пациентов старшей возрастной группы они встречаются достоверно чаще, чем у молодых. Реже представлены умеренные нарушения: у 8,3 % больных I группы и 10,0 % – II группы без статистически значимых различий. Выраженные нарушения выявляются лишь у пациентов старшего возраста (5,0 %). Среднее значение непосредственного воспроизведения слов у больных І группы с КН во всех пяти попытках составляло 5,6 слов, отсроченное воспроизведение – 5,4 слов, во ІІ группе – 4,9 и 4,8 слов соответственно (р<0,005). При этом у пациентов ІІ группы, по сравнению с І, были установлены значимо выраженные нарушения во всех пяти попытках. Исследование оптико-пространственных нарушений, выявленных на основании использования теста рисования часов, установило достоверные различия в общем балле по тесту рисования часов между больными РС обеих групп. Отклонения от нормы по тесту рисования часов (оценка ниже 10 баллов) выявлены у 24 пациентов І группы, средняя оценка у них составила 7,7±1,5 баллов, во ІІ группе у 33 человек средняя оценка имела значение 116 6,3±1,4 баллов. Таким образом, когнитивные нарушения занимают не последнее место в клинике РС пациентов как молодого, так и старшего возраста. Однако их выраженность более значима в группе больных старшего возраста. Многими МРТ исследованиями последних лет доказано наличие атрофии коры головного мозга, выявляемой уже на ранних стадиях РС даже при минимальном объеме очагов демиелинизации [101, 113, 121, 131]. Оценка данных МРТ у больных РС обследуемых групп показала, что наиболее характерной локализацией очагов демиелинизации была перивентрикулярная зона (92,5 %). В других локализациях очаги чаще встречались в стволе головного мозга, мозжечке, мозолистом теле. У пациентов первой группы имелась тенденция к расположению очагов в стволе мозга и поражению зрительных нервов. В группе старшего возраста определено достоверно значимое преобладание расположения очагов в мозжечке. У больных РС как в I, так и во II группе преимущественно наблюдались очаги мелкого и среднего размеров в диапазоне от 3-4 мм до 2 см в диаметре. В то же время у пациентов старшего возраста отмечалось значительно большее количество сливных очагов (14,5 %), в отличие от больных молодой группы (6,7 %), Кроме признаков многоочагового поражения при МРТ выявлялись диффузные изменения. У пациентов II группы достоверно чаще обнаруживался лейкоареоз (8,3 %) (р=0,022). Многими МРТ исследованиями последних лет доказано наличие атрофии коры головного мозга, выявляемой уже на ранних стадиях РС даже при минимальном объеме очагов демиелинизации [101, 113, 121, 131]. Согласно нашему исследованию атрофические изменения в виде расширения полостей желудочков, базальных цистерн и конвекситальных субарахноидальных пространств чаще носили равномерный характер. Атрофические процессы головного мозга выявлялись у 6 (10 %) обследованных первой группы и 17 (28,3 %) – второй группы больных РС (р=0,011). 117 Таким образом, при сопоставлении данных МРТ у пациентов І и ІІ групп выявлены общие характеристики, касающиеся локализации, встречаемости очагов демиелинизации, однако детальный анализ показывает, что, несмотря на однотипность количественных и качественных изменений, некоторые показатели между группами различны. Так, группа больных старшего возраста характеризуется большим числом очагов демиелинизации в мозжечке, наличием сливных очагов, лейкоареозом и ДЦА, что вероятно свидетельствует о более выраженном демиелинизирующем и нейродегенеративном поражении. Многие исследователи отмечают, что КН при РС коррелируют с МРТпоказателями атрофии мозга, в том числе расширением желудочков и уменьшением объема мозговой паренхимы. По данным этих авторов, уменьшение объема белого вещества является предиктором снижения скорости ментальной обработки данных и оперативной памяти, в то время как уменьшение объема серого вещества связано с изменением вербальной памяти [102, 152]. R. Zivadinov и A. Minagar [240] показали, что нарастающая атрофия коры соответствует нарастающему когнитивному дефициту. В нашем исследовании сопоставление данных МРТ исследования и результатов нейропсихологического тестирования выявило, что у больных первой группы по шкале MMSE определялась достоверная связь КН с локализацией очагов в стволе головного мозга, мозжечке и ДЦА. У пациентов второй группы выявлена достоверно значимая взаимосвязь выраженности КН с расположением очагов в стволе головного мозга, мозолистом теле, множественными очагами, лейкоареозом и ДЦА. При изучении взаимосвязи нарушений когнитивных функций по тесту запоминания 10 слов с данными МРТ обследования было выявлено, что у больных первой группы статистически значимой связи не обнаружено. Во второй группе выявлена достоверно значимая взаимосвязь выраженности КН со сливными очагами (5/11; 45,4 %), лейкоареозом (5/5; 100 %) и ДЦА (8/17; 47,0 %). 118 При изучении взаимосвязи нарушений когнитивных функций по ТРЧ с данными МРТ обследования у больных РС І группы значимой связи не определялось. Во второй группе выявлена достоверно значимая взаимосвязь выраженности КН с расположением очагов в мозжечке (20/29; 68,9 %) (р=0,03). Таким образом, при изучении взаимосвязи КН по результатам нейропсихологического тестирования (MMSE) с данными МРТ исследования была определена зависимость КН от расположения очагов в стволе головного мозга, мозжечке, ДЦА и лейкоареаоза, что вероятно говорит о значимости поражения данных структур в развитии КН при PC. Анализ взаимосвязи КН по тесту 10 слов и ТРЧ с исследованными показателями МРТ не выявил значимых различий в группе молодого возраста, в отличие от группы старшего возраста, для которой была определена связь КН с локализацией очагов в мозжечке, наличием сливных очагов, лейкоареозом и ДЦА. Снижение КЖ у больных РС наблюдается уже в первые годы болезни, в большей мере характеризующих физической различные составляющей, формы а также показателей, функционирования (физического, социального, эмоционального), что говорит об ограничении повседневной деятельности. В дальнейшем, по мере нарастания неврологического дефицита, увеличения длительности болезни они продолжают прогрессивно уменьшаться. Наибольшие различия изменения КЖ отмечены в группе пациентов старшего возраста по сравнению с группой молодого возраста. У всех обследуемых с длительностью заболевания до 10 лет отмечаются общие тенденции изменения качества жизни, больше выраженные в подгруппах старшего возраста. В дальнейшем, по мере нарастания неврологического дефицита и увеличения длительности болезни более 11 лет, показатели, характеризующие различные формы функционирования, продолжают прогрессивно уменьшаться, не показывая достоверно значимых различий между группами. Эти данные характеризуют не только динамику нарастания неврологического дефицита, но и психологические проблемы, которые испытывают пациенты в эти периоды. 119 Корреляционный анализ связи КЖ с длительностью заболевания у больных РС показал обратно пропорциональную зависимость, которая проявляется в снижении уровней показателей КЖ при увеличении длительности заболевания. В группе молодого возраста интегральная оценка изменения КЖ по восьми показателям SF-36 на 27,4 % (r=-0,524; p<0.05) зависит от длительности заболевания. При этом наибольшая чувствительность к длительности заболевания была выявлена по показателям ФФ (18,5 %), Ж (7,7 %), РФФ (5,2 %) (p<0,03). Некоторые показатели в молодом возрасте не выявляют статистической зависимости от длительности заболевания: боль (0,1 %), ОЗ (0,7 %), ПЗ (0,1 %) (p>0,05). В старшей группе в целом отмечается снижение зависимости изменений показателей КЖ от длительности заболевания (r=-0,379). Приведенные результаты общей характеристики КЖ в зависимости от длительности заболевания свидетельствуют о снижении чувствительности показателей КЖ в зависимости от длительности заболевания в старшем возрасте. В молодом возрасте при небольшой продолжительности РС не отмечалось существенных изменений КЖ, только после 8 лет заболевания наблюдается резкое снижение уровней показателей. В старшей группе отрицательная динамика показателей с увеличением стажа заболевания менее выражена с равномерным снижением с первых лет заболевания. Сравнительный анализ показателей иммунного профиля у пациентов обеих возрастных групп показал достоверное снижение общего количества лимфоцитов по отношению к показателям нормы. На фоне нормального содержания зрелых CD3 лимфоцитов отмечалось незначительно увеличенное количество CD4 и CD8 лимфоцитов (36,1±8,06 % и 27,8±4,9 % у пациентов I группы; 36,1±8,06 % и 28,7±5,4 % – II группы соответственно). ИРИ (CD4/CD8) при этом был в пределах нормы (1,3±0,4). Следует отметить, что у больных обеих возрастных групп нами выявлено достоверно значимое, по отношению к показателям нормы, снижение CD16 лимфоцитов (р=0,03). У пациентов I группы 14,3±5,2 %, ІІ группы – 15,2±6,9 %, однако статистически 120 достоверных различий между группами выявлено не было. Снижение содержания Т-лимфоцитов в периферической крови больных РС очевидно является отражением вторичного иммунодефицита. У пациентов I и II групп отмечалась тенденция к повышению содержания в крови CD20 лимфоцитов (10,4±3,4 % и 10,5±3,7 % соответственно). Содержание ЦИК в крови обеих групп оказалось достоверно повышенным по отношению к показателям нормы (р=0,002). Однако у больных старшей группы определялось статистически значимое (р=0,007) преобладание содержания ЦИК в крови (147,3±32,8) над показателями пациентов первой группы (116±7,2). Показатели сенсибилизации нейтрофилов к альбумину у больных молодой группы соответствовали верхней границе нормы (10,0±5,1 %), тогда как у пациентов второй группы было определено достоверно значимое повышение показателей (13,7±4,3; р=0,020). Показатели сенсибилизации к ОБМ и NSE были статистически значимо повышены по отношению к показателям нормы у всех обследуемых больных РС. У пациентов I группы эти значения достигали достоверных различий: ОБМ – 23,7±5,2 и NSE – 24,4±6,0; во II группе – 19,7±5,1 и 20,3±5,5 соответственно (р=0,017; р=0,028). Количество аутоантител к ОБМ оказалось статистически значимо повышенным у всех обследуемых больных РС и не достигало достоверных различий между группами. Средние значения составляли: в I группе – 30,8±9,8 (р=0,017), во II – 30,5±7,1 (р=0,001). По результатам анализа эффективности пульс-терапии, назначаемой в стадии обострения PC, было определено, что положительный эффект отмечался у 51 больных первой группы, незначительное улучшение – у 6, отсутствие эффекта – у 3. У 39 пациентов второй группы был определен положительный эффект, у 12 – незначительное улучшение, у 9 проведение пульс-терапии кортикостероидами не давало положительного результата. Результаты наших наблюдений показали эффективность пульс-терапии у больных обеих групп, однако в группе молодого возраста она была достоверно выше (р=0,017). В группе старшего возраста процент пациентов с 121 отсутствием эффекта на введение пульс-терапии был значимо выше, нежели у больных молодого возраста. В результате ретроспективного анализа проводимого лечения вне обострений у пациентов обеих групп было выявлено, что в I группе ПИТРС получали 19 человек, остальные 41 принимали одну симптоматическую терапию. Во II группе ПИТРС получали 8 пациентов, а 52 проводилась только симптоматическая терапия. Определена достоверно значимая разница в частоте назначения превентивной терапии в группе молодого возраста, тогда как в группе старшего возраста значимо преобладало количество больных, принимающих симптоматическую терапию. У пациентов I группы, получающих ГА, средняя частота обострений за 2 года составила 0,42; в группе симптоматического лечения – 1,28 (р=0,043). У больных старшего возраста, принимающих ГА, частота обострений составила 0,76; в группе симптоматического лечения – 1,9 (р=0,022). Полученные данные свидетельствуют о статистически достоверном снижении частоты обострений в обеих группах пациентов по сравнению с группами контроля. Однако, при сравнении показателя ЧО у пациентов с РС обеих групп между собой, у больных молодого возраста эффект был более заметным, хотя отличия не достигали статистически достоверного уровня. У пациентов первой группы после двухлетнего приема ГА средний балл по шкале EDSS составил 2,5±1,0 балла, у больных второй группы – 3,3. У пациентов молодого возраста, принимающих симптоматическое лечение, средний балл EDSS имел значение 3,7±0,8 (р=0,018), старшего возраста – 4,5±0,8 баллов (р=0,016). В группах контроля отмечалось достоверно значимое ухудшение состояния в виде нарастания балла EDSS. Таким образом, больные, получавшие ПИТРС в течении 2 лет, как молодого, так и старшего возраста, становились менее инвалидизированными по сравнению с сопоставимыми по возрасту и длительности болезни пациентами, получавшими лишь симптоматическое лечение. Вместе с тем больные старшего возраста, принимавшие ПИТРС, за 122 2 года достигали большей степени инвалидизации, нежели молодые пациенты на той же терапии. 123 ВЫВОДЫ 1. В диссертационной работе представлены теоретическое обоснование и новый подход к решению научной задачи, которая заключается в совершенствовании диагностики и лечения больных рассеянным склерозом, на основании комплексного психодиагностических, анализа клинико-неврологических, нейровизуализационных и иммунологических особенностей дебюта и течения заболевания в зависимости от возраста пациентов. 2. Наиболее частыми возможными факторами риска рассеянного склероза во все возрастные периоды являются эмоциональный стресс (39,2 % больных) и острые респираторные вирусные инфекции (15,8 %). У пациентов молодого возраста заболеванию чаще предшествуют острые респираторные вирусные инфекции, в старшем возрасте – эмоциональный стресс. Временной интервал после перенесенных острых респираторных вирусных инфекций до начала заболевания более короткий и одинаковый у больных обеих возрастных групп (17,6±5,6 дней). После эмоционального стресса этот интервал длиннее, особенно у пациентов старшего возраста (87,2±46,6 дней и 46,0±27,1 дней у молодых, р=0,0018). 3. В случае позднего дебюта (43,0±5,6 лет) первыми симптомами рассеянного склероза являются преимущественно двигательные нарушения, раннего (24,2±3,6 лет) – чаще зрительные. У больных с дебютом в старшем возрасте рассеянный склероз достоверно чаще имеет первично- прогрессирующий и вторично-прогрессирующий варианты течения. С одинаковой продолжительностью заболевания пациенты старшего возраста имеют более значительный неврологический дефицит по сравнению с пациентами молодого возраста – 4,3±1,1 и 3,1±1,0 баллов по шкале EDSS соответственно (р<0,05). 4. Когнитивные нарушения определяются у 47,5 % пациентов с рассеянным склерозом и преимущественно характеризуются расстройствами 124 ориентации, серийного счета, краткосрочной и долгосрочной памяти, оптикопространственными нарушениями, более значительными у больных старшего возраста. Легкие и умеренные когнитивные нарушения выявляются у 18,3 % и 5,0 % пациентов молодого, 23,3 % и 18,3 % старшего возраста соответственно, деменция легкой степени встречается лишь у 3,3 % больных последней группы. 5. Изменения на МРТ головного мозга являются типичными для пациентов с рассеянным склерозом разного возраста. Вместе с тем, у больных старшего возраста определяется большее количество очагов демиелинизации в мозжечке, чаще формируются сливные очаги и наблюдается диффузная церебральная атрофия (р<0,05), что может свидетельствовать о доминировании у них нейродегенеративного процесса. Установлена связь между диффузным атрофическим процессом головного мозга по данным МРТ и когнитивными нарушениями у пациентов обеих возрастных групп, а также связь между образованием очагов демиелинизации в мозжечке и количеством сливных очагов с когнитивными нарушениями у больных старшего возраста. 6. Показатели качества жизни пациентов с рассеянным склерозом старшего возраста достоверно ниже, чем у молодых. В случае продолжительности заболевания до 10 лет преимущественно страдает физическая составляющая качества жизни и одна из психологических составляющих – ролевое эмоциональное функционирование. Отмечена тенденция к значительному снижению показателей качества жизни у больных обеих возрастных групп с продолжительностью болезни более 11 лет без значимых различий между группами. 7. По данным иммунологического исследования крови у всех больных на фоне снижения общего количества лимфоцитов и субпопуляции CD16 отмечено повышение уровня CD20 лимфоцитов, сенсибилизации лимфоцитов к нейробелкам и уровня аутоантител к основному белку миелина. При этом показатели циркулирующих иммунных комплексов крови 125 достоверно выше у пациентов старшей возрастной группы, а степень сенсибилизации лимфоцитов и уровень аутоантител – у больных молодого возраста. 8. Эффективность пульс-терапии метилпреднизолоном, проведенной в случае обострения болезни у пациентов старшего возраста, ниже, чем в молодом возрасте. Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза, вдвое чаще назначаются больным молодого возраста, у старших проводится преимущественно симптоматическое лечение с ограниченной эффективностью. Назначение препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, достоверно уменьшает количество обострений и является наиболее оптимальным методом лечения у больных рассеянным склерозом любого возраста. 126 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Доказано преобладание среди факторов, провоцирующих начало РС, ОРВИ и ПЭС, требующих особого внимания у больных из группы риска. У молодых лиц особое внимание нужно обратить на перенесенные острые респираторные вирусные инфекции и их полноценное лечение. Лицам старшего возраста необходима психоэмоциональная коррекция, возможно медикаментозная и немедикаментозная для предотвращения развития рассеянного склероза. В случае подозрения на рассеянный склероз в молодом возрасте особого внимания требует наличие зрительных нарушений, в старшем – двигательных (монопарез, нижний парапарез), которые чаще всего бывают дебютом этого заболевания и нуждаются в проведении детального обследования больных. Пациентам старшего возраста обязательно в комплексе проводить нейропсихологическое тестирование и, при необходимости, назначать терапию для поддержания когнитивных функций, особенно если эти нарушения сочетаются с МРТ-изменениями головного мозга (атрофией, лейкоареозом, сливными очагами). Учитывая меньшую эффективность при обострении у больных старшего возраста, особое внимание необходимо уделять превентивной терапии, что должно быть регламентировано соответствующими стандартами лечения. В первые 10 лет болезни пациентам с поздним началом рассеянного склероза нужна не только медикаментозная поддержка, но и активная реабилитационная программа, которая включает психосоциальную реабилитацию с целью предупреждения резкого снижения качества жизни в этот период болезни. Учитывая недостаточную эффективность пульс-терапии у больных старшего возраста, необходимо рекомендовать активное назначение 127 превентивной терапии, что должно соответствующими стандартами лечения. быть регламентировано 128 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 1. Акинцева Ю. В. Влияние синдрома усталости на качество жизни больных рассеянным склерозом / Ю. В. Акинцева, Т. Н. Трушникова, Т. В. Байдина // Неврол. вестн. Журн. им. В.М. Бехтерева. – 2010. – № 1. – C. 132–133. 2. Альманах психологических тестов. – 3-е изд. – М. : КСП, 1996. – 397 с. 3. Аналіз розповсюдженості та захворюваності на розсіяний склероз в Україні за даними офіційної статистичної звітності / П. В. Волошин, Н. П. Волошина, Л. І. Д’яченко, І. Л. Левченко // Укр. вісн. психоневрології. – 2005. – № 2. – C. 5–11. 4. Арасланова Л. В. МРТ в ранней диагностике и прогнозировании течения различных форм рассеянного склероза / Л. В. Арасланова // Вестн. рентгенологии и радиологии. – 2003. – № 6. – C. 38–44. 5. Бахтеева Т. Д. Депрессивные расстройства при рассеянном склерозе. (Клиника, диагностика, терапия) / Т. Д. Бахтеева, Н. А. Марута, М. В. Данилова // Укр. вісн. психоневрології. – 2011. – Вип. 4. – C. 36–41. 6. Бахтиярова К. З. Анализ семейных случаев рассеянного склероза в республике Башкортостан / К. З. Бахтиярова, Р. В. Магжанов // Неврол. журнал. – 2007. – № 2. – C. 11–14. 7. Бахтиярова К. З. Мягкие (благоприятные) и быстро прогрессирующие (злокачественные) варианты развития рассеянного склероза в Республике Башкортостан / К. З. Бахтиярова, Р. В. Магжанов // Невролог. вестник. Журн. им. В.М. Бехтерева. – 2006. – № 3/4. – С. 36–39. 8. Бахтиярова К. З. Позднее начало рассеянного склероза / К. З. Бахтиярова, Р. В. Магжанов // Нижегород. мед. журнал. – 2006. – № 7. – С. 121–123. 9. Болезни нервной системы : руководство для врачей : в 2 т. / под. ред. : Н. Н. Яхно, Д. Р. Штульмана. – М. : Медицина, 2005. – Т. 2. – 512 с. 129 10. Бурчинський С. Г. Препарат Копаксон та його місце в фармакотерапії розсіяного склерозу / С. .Г. Бурчинський // Журн. практ. лікаря. – 2006. – № 1. – C. 57–61. 11. Быкова О. В. Особенности рассеянного склероза у детей : автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.00.09 / Быкова Ольга Владимировна ; НИИ педиатрии Науч. центра здоровья детей Рос. АМН. – М, 2002. – 24 с. 12. Взаимосвязь когнитивных нарушений и изменений метаболизма глюкозы в головном мозге у больных рассеянным склерозом / Г. Г. Шкильнюк, А. Г. Ильвес, А. М. Петров [и др.] // Вестн. Рос. воен.-мед. академии. – 2012. – № 1. – С. 121–125. 13. Виничук С. М. Спорные и нерешенные вопросы патогенеза рассеянного склероза / С. М. Виничук // Журн. практ. лікаря. – 2003. – № 1. – C. 50–53. 14. Віничук С. М. Епідеміологія розсіяного склерозу в Україні / С. М. Віничук, В. А. Піщиков // Нейроімунологія в неврології та нейрохірургії : матеріали наук.-практ. конф., 25-26 квіт. 2000 р. – К., 2000. – С. 3–7. 15. Влияние экстракорпоральной гемокоррекции на чувствительность лимфоцитов к глюкокортикостероидам у пациентов с вторично- прогрессирующим рассеянным склерозом / М. И. Карпов, А. А. Соколов, Г. Н. Бисага [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2013. – № 2. – С. 100–103. 16. Волошина Н. П. Возможности магнитно-резонансной томографии в диагностике и прогнозе течения рассеянного склероза в зависимости от пола и возраста больных / Н. П. Волошина, И. К. Гапонов // Укр. вісн. психоневрології. – 2010. – Вип. 3. – С. 19–23. 17. Генетическая предрасположенность к рассеянному склерозу как к полигенному аутоиммунному заболеванию / О. О. Фаворова, А. В. Фаворов, А. Н. Бойко [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2009. – № 7, вып. 2 : Рассеянный склероз. – C. 16–22. 18. Гиттик Л. С. Проблема клинического многообразия и атипичных форм рассеянного склероза / Л. С. Гиттик // Проблеми екологічної та медичної 130 генетики і клінічної імунології : зб. наук. праць. – К. ; Луганськ ; Харків, – 2002. – Вип. 1 : ювіл. вип. – С. 166–172. 19. Головкин В. И. Диагностика нарушений афферентации у больных рассеянным склерозом / В. И. Головкин, С. Н. Жулев, М. В. Фоминцева // Неврол. вестник. Журн. им. В.М. Бехтерева. – 2010. – № 1. – C. 152–153. 20. Гончарова З. А. Семейные случаи рассеянного склероза в популяции больных Ростовской области / З. А. Гончарова, М. А. Фомина-Ертоусова // Нейроиммунология. – 2007. – № 2. – С. 80–81. 21. Гузева В. И. Рассеянный склероз: Диагностика и лечение: (Возрастные аспекты) / В. И. Гузева, М. Л. Чухловина. – СПб. : Фолиант, 2003. – 172 с. 201 22. Гусев Е. И. Диагностика рассеянного склероза / Е. И. Гусев, А. Н. Бойко // Мед. кафедра. – 2005. – № 1. – С. 24–29. 23. Демиелинизация и рассеянный склероз: современная концепция патогенеза и ее значение для клинической практики / Н. Д. Рузина, М. В. Кимова, Т. Е. Шмидт [и др.] // Архив патологии. – 2009. – № 3. – C. 48–52. 24. Диагностическое и патогенетическое значение феномена сайтспецифичности антител-протеаз при рассеянном склерозе / О. В. Салафет, Н. Д. Рузина, Н. А. Пономаренко [и др.] // Вестн. Рос. Акад. мед. наук. – 2010. – № 4. – C. 8–15. 25. Евтушенко С. К. Рассеянный склероз – как основная проблема современной клинической нейроиммунологии (30 летний опыт) // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології : зб. наук. праць. – К. ; Луганськ ; Харків, 2002. – Вип. 1 : ювіл. вип. – С. 181–196. 26. Евтушенко С. К. Рассеянный склероз у детей и взрослых: клинические и магнитно-резонансно-томографические сопоставления / С. К. Евтушенко, В. Н. Ефименко, И. Н. Деревянко // Укр. мед. альманах. – 2000. – № 2. – С. 51–54. 27. Евтушенко С. К. Рассеянный склероз у детей: 25-летний опыт диагностики и лечения / С. К. Евтушенко // Междунар. неврол. журнал. – 2006. – № 3. – C. 29–37. 131 28. Евтушенко С. К. Современные критерии ранней диагностики достоверного рассеянного склероза (I сообщение) / С. К. Евтушенко, И. Н. Деревянко // Междунар. неврол. журнал. – 2005. – № 1. – C. 70–85. 29. Егорова Г. П. Семейные случаи рассеянного склероза в Чувашской Республике / Г. П. Егорова, И. К. Кузьмин, М. И. Егоров // Нейроиммунология. – 2005. – № 2. – С. 83. 30. Єфіменко В. М. Діагностика та терапія розсіяного склерозу і енцефаломієліту у дітей (клініко-інструментальні та імуногенетичні дослідження) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.15 / Єфіменко Володимир Миколайович ; Київ. мед. акад. післядиплом. освіти ім. П.Л. Шупика. – К., 1999. – 35 с. 31. Жученко Т. Д. Клиника и диагностика рассеянного склероза / Т. Д. Жученко // Неврол. журнал. – 1997. – № 3. – С. 51–55. 32. Завалишин И. А. Современные аспекты этиологии и патогенеза рассеянного склероза / И. А. Завалишин, М. Н. Захарова // Нейроинфекции : материалы 1 Нац. конф. с междунар. участием, 28-29 мая 2007 г. – М., 2007. – С. 41–44. 33. Захарова М. Н. Протокол ведения больных рассеянным склерозом / М. Н. Захарова, И. А. Завалишин // Альманах клин. медицины. – 2005. – № 8. – С. 63–68. 34. Иммунологические методы / Х. Амброзиус, Х. Фибих, З. Вихнер [и др.] ; пер. с нем. А. П. Тарасова. – М. : Медицина, 1987. – 472 с. 35. Иммунология: клеточные, молекулярные и генетические методы исследования : учеб. пособие / под ред. : Л. В. Ковальчука, Г. А. Игнатьевой, Л. В. Ганковской. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2014. – 174 с. 36. Кичерова О. А. Рассеянный склероз / О. А. Кичерова, Л. И. Рейхерт, С. М. Быченко. – Тюмень : ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава, 2007. – 151 с. 37. Клинико-эпидемиологические аспекты рассеянного склероза на Южном Урале / Н. В. Кутепова, Г. Н. Бельская, И. Г. Лукашевич, Л. И. Николаева // Неврол. вестник. – 2010. – № 1. – С. 18–22. 132 38. Когнитивные и эмоциональные расстройства при рассеянном склерозе у больной с гидроцефалией / Н. Н. Яхно, И. В. Дамулин, К. С. Мешкова [и др.] // Неврол. журнал. – 2003. – № 2. – C. 30–35. 39. Критерии МакДональда 2010 [Электронный ресурс]. – Режим доступа : URL : http://proskleroz.ru/diagnostika/kriterii-makdonalda-2010/. – Заглавие с экрана. 40. Левченко И. Л. Особенности иммунного статуса у мужчин и женщин при рецидивирующем течении рассеянного склероза / И. Л. Левченко, Т. В. Негреба // Укр. вісн. психоневрології. – 2010. – Вип. 2. – С. 20–33. 41. Лиждвой В. Ю. Демиелинизирующие заболевания в пожилом возрасте / В. Ю. Лиждвой // Клин. геронтология. – 2008. – № 9. – C. 38. 42. Луговцова Ю. А. Качество жизни больных рассеянным склерозом и его динамика на фоне иммуномодулирующей терапии / Ю. А. Луговцова, В.Н. Карнаух, И. А. Барабаш // Неврол. вестник. Журн. им. В.М. Бехтерева. – 2010. – № 1. – C. 166–167. 43. Малкова Н. А. Рассеянный склероз: (современные тенденции эпидемиологии и клиники, проблемы жизни с ним и лечение): руководство для врачей / Н. А. Малкова, А. П. Иерусалимский. – Новосибирск: Новосибирский мед. ун-т, 2006. – 197 с. 44. Меркулов Ю. А. Роль аксонопатии в механизмах развития демиелинизирующих процессов в центральной и периферической нервной системе / Ю. А. Меркулов, И. А. Завалишин, Д. М. Меркулова // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2007. – Вып. 4 : Рассеянный склероз. – C. 42–45. 45. Мищенко Т. С. Клинические шкалы и психодиагностические тесты в диагностике сосудистых заболеваний головного мозга / Т. С. Мищенко, Л. Ф. Шестопалова, М. А. Трещинская // Новости медицины и фармации. – 2009. – № 277 : Неврология и психиатрия [Электронный ресурс]. – Режим доступа : URL : http://www.mif-ua.com/archive/article/8234. – Заглавие с экрана. 133 46. Москаленко М. А. Нейроиммунология. Рассеянный склероз / М. А. Москаленко // Міжнар. неврол. журнал. – 2012. – № 1. – C. 151–152. 47. Московко С. П. Ключевые вопросы ведения больного с рассеянным склерозом: вызовы и ответы / С. П. Московко // Междунар. неврол. журнал. – 2007. – № 2. – C. 125–128. 48. Мягков С. А. Магнитно-резонансная томография в диагностике рассеянного склероза / С. А. Мягков, А. П. Мягков // Актуальні питання медичної науки та практики : зб. наук. праць. – Запоріжжя, 2010. – Вип. 77, т. 1, кн. 1. – С. 167–174. 49. Негреба Т. В. Клиническая характеристика прогредиентных типов течения рассеянного склероза / Т. В. Негреба // Укр. вісн. психоневрології. – 2003. – № 1. – C. 16–18. 50. Негрич Т. І. Основні риси вторинно-прогредієнтного типу перебігу розсіяного склерозу у жителів Львівщини / Т. І. Негрич, М. Я. Хавунка // Практ. медицина. – 2005. – № 2. – C. 27–30. 51. Негрич Т. І. Порівняльна характеристика клініко-патогенетичних ознак розсіяного склерозу у віковому аспекті / Т. І. Негрич, М. С. Шоробура, Р. С. Стойка // Міжнар. неврол. журнал. – 2009. – № 6. – C. 62–68. 52. Некоторые современные методы диагностики и патогенетической терапии рассеянного склероза / И. Д. Столяров, Г. Н. Бисага, М. В. Вотинцева [и др.] // Неврол. вестник. Журн. им. В.М. Бехтерева. – 2002. – № 1/2. – С.74– 81. 53. Новик А. А. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / А. А. Новик, Т. И. Ионова. – 3-е изд., перераб. и доп. – М. : Изд-во Рос. акад. естеств. наук, 2012. – 527 с. 54. Пархоменко В. М. Нейровизуалиционные методы исследования у больных рассеянным склерозом / В. М. Пархоменко, О. В. Скатова // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. – 2007. – № 5. – С. 145–146. 134 55. Первично-прогредиентная форма рассеянного склероза / А. Ю. Макаров, Н. А. Тополян, А. О. Мусихина, А. Н. Евтюхина // Неврол. журнал. – 2003. – № 5. – C. 36–41. 56. Первично-прогрессирующее течение рассеянного склероза в Республике Башкортостан / Р. В. Магжанов, К. З. Бахтиярова, В. Ф. Туник, О. В. Заплахова // Неврол. вестник. Журн. им. В.М. Бехтерева. – 2007. – № 1. – C. 54–57. 57. Первичные проявления периферической формы рассеянного склероза: диагностика, клиника, лечение / С. К. Евтушенко, С. Г. Блиндарук, Я. А. Гончарова [и др.] // Междунар. неврол. журнал. – 2007. – № 5. – C. 9–13. 58. Пономарев В. В. Клинические варианты рассеянного склероза / В. В. Пономарев // Міжнар. неврол. журнал. – 2009. – № 6. – C. 115–120. 59. Прогредиентное течение рассеянного склероза / И. А. Завалишин, М. Н. Захарова, А. В. Переседоава [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2002. – Спец. вып. : Рассеянный склероз. – C. 26–31. 60. Рассеянный склероз : клин. руководство / под ред. Е. И. Гусева, И. А. Завалишина, А. Н. Бойко. – М. : Реал Тайм, 2011. – 520 с. 61. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания : руководство для врачей / под ред. Е. И. Гусева, И. А. Завалишина, А. Н. Бойко. – М. : Миклош, 2004. – 528 с. 62. Рассеянный склероз с поздним дебютом / Э. З. Якупов, Т. В. Матвеева, А. Р. Хакимова, И. Ф. Хафизова // Невролог. вестник. Журн. им. В.М. Бехтерева. – 2010. – №. 1. – С. 66–70. 63. Рассеянный склероз: клинические аспекты и спорные вопросы / под. ред. А. Дж. Томпсона ; пер. с англ. : Н. А. Тотолян, А. А. Скоромца. – СПб. : Политехника, 2001. – 421 с. 64. Романова Е. В. Глазные проявления при рассеянном склерозе / Е. В. Романова // Вестн. офтальмологии. – 2002. – № 1. – C. 51–53. 135 65. Силуянова В. А. Атипичные формы рассеянного склероза : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.13 / Силуянова Валентина Анатольевна ; Рос. гос. мед. ун-т. – М., 2007. – 24 с. 66. Сорокин Ю. Н. Характеристика вегетативной регуляции в динамике развития клинической картины рассеянного склероза / Ю. Н. Сорокин // Міжнар. неврол. журнал. – 2009. – № 6. –- C. 69–74. 67. Спастический парез при рассеянном склерозе: клинические, нейрофизиологические и биохимические аспекты / Е. А. Пантелеева, В. П. Бархатова, И. А. Завалишин, В. В. Гнездицкий // Неврол. журнал. – 2009. – № 5. – C. 18–22. 68. Сравнительная оценка иммуномодулирующих препаратов для лечения ремиттирующего рассеянного склероза / М. Э. Звартау, К. Каон, Р. Ф. Лисак [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2004. – № 7. – C. 66–71. 69. Сравнительная структурно-функциональная характеристика иммунного дисбаланса у лиц разного пола при рецидивирующем и прогредиентных типах течения рассеянного склероза / В. В. Василовский, Н. П. Волошина, Т. В. Негреба, И. Л. Левченко // Укр. вісн. психоневрології. – 2014. – Вип. 1. – С. 28–36. 70. Стрельникова Ю. Л. Наукові підходи до лікарського забезпечення хворих на розсіяний склероз в умовах медичного страхування : автореф. дис. ... канд. фармац. наук : 15.00.01 / Стрельникова Юлія Леонідівна ; Нац. фармац. ун-т. – Харків, 2009. – 20 с. 71. Суркова Е. А. Определение олигоклонального IgG и свободных легких цепей иммуноглобулинов ликвора для диагностики рассеянного склероза / Е. А. Суркова, С. В. Лапин, Е. П. Евдошенко // Мед. иммунология. – 2011. – № 4/5. – C. 372–373. 72. Суслина З. А. Рассеянный склероз: от представлений о патогенезе к лечению / З. А. Суслина, И. А. Завалишин // Неврол. вестник. Журн. им. В.М. Бехтерева. – 2010. – № 1. – C. 6–8. 136 73. Факторный анализ реорганизации структур головного мозга у больных рассеянным склерозом (по данным позитронно-эмиссионной томографии) / Г. В. Катаева, Л. Н. Прахова, А. Г. Ильвес, А. Д. Коротков // Физиология человека. – 2010. – № 5. – C. 76–82. 74. Фармакогенетические исследования эффективности терапии больных рассеянным склерозом иммуномодулирующими препаратами / О. Г. Кулакова, А. Н. Бойко, С. Г. Щур, О. О. Фаворова // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2007. – Вып. 4 : Рассеянный склероз. – C. 117–121. 75. Филиппович А. Н. Оценка динамики активности ремиттирующего и прогрессирующего рассеянного склероза / А. Н. Филиппович // Новости лучевой диагностики. – 2002. – № 1/2. – С. 36–37. 76. Хавунка М. Я. Біодеструктивні процеси у патогенезі розсіяного склерозу / М. Я. Хавунка // Львів. мед. часопис. – 2007. – № 1/2. – C. 8–14. 77. Хачанова Н. В. Проблемы длительной иммуномодулирующей терапии при рассеянном склерозе / Н. В. Хачанова, Т. Л. Демина // Качество жизни. Медицина. – 2004. – № 4. – С. 51–53. 78. Цукер М. Б. О детских формах рассеянного склероза / М. Б. Цукер // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 1972. – № 10. – С. 1464–1466. 79. Шмидт Т. Е. Ведение больных с рассеянным склерозом / Т. Е. Шмидт, Т. Д. Жученко // Рос. мед. журнал. – 2004. – № 3. – C. 46–48. 80. Шмидт Т. Е. Превентивная иммуномодулирующая терапия ремиттирующего рассеянного склероза / Т. Е. Шмидт // Неврол. журнал. – 2006. – № 1. – C. 4–8. 81. Шмидт Т. Е. Рассеянный склероз : руководство для врачей / Т. Е. Шмидт, Н. Н. Яхно. – 3-е изд.– М. : МЕДпресс-информ, 2012. – 271 с. 82. Шмидт Т. Е. Финголимод (Гилениа) - новый пероральный препарат для лечения ремиттирующего рассеянного склероза / Т. Е. Шмидт // Рус. мед. журнал. – 2012. – Т. 20, № 8. – С. 409–412. 137 83. A genome scan in a single pedigree with a high prevalence of multiple sclerosis / D. A. Dyment, M. Z. Cader, B. M. Herrera [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2008. – Vol. 79, N 2. – P. 158–162. 84. A longitudinal study of brain atrophy and cognitive disturbances in the early phase of relapsing-remitting multiple sclerosis / R. Zivadinov, J. Sepcic, D. Nasuelli [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2001. – Vol. 70, N 6. – P. 773–780. 85. A meta-analysis of methylprednisolone in recovery from multiple sclerosis exacerbations / D. M. Miller, B. Weinstock-Guttman, F. Béthoux [et al.] // Mult. Scler. – 2000. – Vol. 6, N 4. – P. 267–273. 86. A pilot study of young adults with multiple sclerosis: demographic, disease, treatment, and psychosocial characteristics / R. J. Buchanan, S. L. Minden, B. J. Chakravorty [et al.] // Disabil. Health J. – 2010. – Vol. 3, N 4. – P. 262–270. 87. A population-based case-control study on viral infections and vaccinations and subsequent multiple sclerosis risk / C. Ahlgren, K. Torén, A. Odén, O. Andersen // Eur. J. Epidemiol. – 2009. – Vol. 24, N 9. – P. 541–552. 88. A prospective, open-label treatment trial to compare the effect of IFN beta- 1a (Avonex), IFNbeta-1b (Betaseron), and glatiramer acetate (Copaxone) on the relapse rate in relapsing-remitting multiple sclerosis / O. A. Khan, A. S. Tselis, J. A. Kamholz [et al.] // Eur. J. Neurol. – 2001. – Vol. 8, N 2. – P. 141–148. 89. A prospective, open-label treatment trial to compare the effect of IFNbeta-1a (Avonex), IFNbeta-1b (Betaseron), and glatiramer acetate (Copaxone) on the relapse rate in relapsing - remitting multiple sclerosis: results after 18 months of therapy / O. A. Khan, A. S. Tselis, J. A. Kamholz [et al.] // Mult. Scler. – 2001. – Vol. 7, N 6. – P. 349–353. 90. A retrospective, observational study comparing the four available immunomodulatory treatments for relapsing-remitting multiple sclerosis / A. Carrá, P. Onaha, V. Sinay [et al.] // Eur. J. Neurol. – 2003. – Vol. 10, N 6. – P. 671–676. 138 91. A single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study of interferon beta-1b on primary progressive and transitional multiple sclerosis / X. Montalban, J. Sastre-Garriga, M. Tintoré [et al.] // Mult Scler. – 2009. – Vol. 15, N 10. – P. 1195–1205. 92. Achten E. Health technology assessment on the use of magnetic resonance imaging (MRI) and computed tomography (CT) in the diagnosis of multiple sclerosis (MS) and clinically isolated syndromes (CIS) / E. Achten, K. Deblaere // Eur. J. Radiol. – 2008. – Vol. 65, N 2. – P. 211–213. 93. Acute disseminated encephalomyelitis in a renal transplant recipient: a case report / M. Aboagye-Kumi, A. Yango, S, Fischer [et al.] // Transplant. Proc. – 2008. – Vol. 40, N 5. – P. 1751–1753. 94. Age of onset in concordant twins and other relative pairs with multiple sclerosis / A. D. Sadovnick, I. M. Yee, C. Guimond [et al.] // Am. J. Epidemiol. – 2009. – Vol. 170, N 3. – P. 289–296. 95. Age-related comparisons of people with multiple sclerosis: demographic, disease, and treatment characteristics / R. J. Buchanan, B. J. Chakravorty, T. Tyry [et al.] // NeuroRehabilitation. – 2009. – Vol. 25, N 4. – P. 271–278. 96. Agrell B. The clock-drawing test. 1998 / B. Agrell, O. Dehlin // Age Ageing. – 2012. – Vol. 41, suppl. 3. – P. iii41–iii45. 97. Alix J. J. Axons and multiple sclerosis / J. J. Alix // Mult. Scler. – 2009. – Vol. 15, N 2. – P. 278. 98. Annualized relapse rate of first-line treatments for multiple sclerosis: a meta- analysis, including indirect comparisons versus fingolimod / N. S. Roskell, E. A. Zimovetz, C. E. Rycroft [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. – 2012. – Vol. 28, N 5. – P. 767–780. 99. Araújo E. A. Benefit with methylprednisolone in continuous pulsetherapy in progressive primary form of multiple sclerosis: study of 11 cases in 11 years / E. A. Araújo, M. R. Freitas // Arq. Neuropsiquiatr. – 2008. – Vol. 66, N 2B. – P. 350–353. 139 100. Ascherio A. Epidemiology of multiple sclerosis: from risk factors to prevention / A. Ascherio, K. Munger // Semin. Neurol. – 2008. – Vol. 28, N 1. – P. 17–28. 101. Atrophy mainly affects the limbic system and the deep grey matter at the first stage of multiple sclerosis / B. Audoin, W. Zaaraoui, F. Reuter [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2010. – Vol. 81, N 6. – P. 690–695. 102. Benedict R. H. Multiple sclerosis / R. H. Benedict, J. H. Bobholz // Semin. Neurol. – 2007. – Vol. 27, N 1. – P. 78–85. 103. Benito-León J. Stress and multiple sclerosis: what's new? / J. Benito-León // Neuroepidemiology. – 2011. – P. 36, N 2. – P. 121–122. 104. Bensmail D. Epidemiology and clinical assessment of spasticity in multiple sclerosis / D. Bensmail, P. Vermersch // Rev. Neurol. – 2012. – Vol. 168, suppl. 3. – P. S45–S50. 105. Berger T. Biomarkers in multiple sclerosis: role of antibodies / T. Berger, M. Reindl // Dis. Markers. – 2006. – Vol. 22, N 4. – P. 207–212. 106. Bermel R. A. Diagnosing multiple sclerosis at a later age: more than just progressive myelopathy / R. A. Bermel, A. D. Rae-Grant, R. J. Fox // Mult. Scler. – 2010. – Vol. 16, N 11. – P. 1335–1340. 107. Betaferon in the treatment of multiple sclerosis / M. Vidović, O. Sinanović, A. Burina [et al.] // Acta Clin. Croat. – 2009. – Vol. 48, N 4. – P. 419–421. 96 108. Bigi S. Pediatric multiple sclerosis / S. Bigi, B. Banwell // J. Child Neurol. – 2012. – Vol. 27, N 11. – P. 1378–1383. 109. Blumenthal S. Multiple sclerosis / S. Blumenthal // Radiol. Technol. – 2006. – Vol. 77, N 4. – P. 309–321. 110. Brain and spinal cord abnormalities in multiple sclerosis. Correlation between MRI parameters, clinical subtypes and symptoms / G. J. Nijeholt, M. A. Van Walderveen, J. A. Castelijns [et al.] // Brain. – 1998. – Vol. 121, pt. 4. – P. 687–697. 111. Brain MRI in late-onset multiple sclerosis / J. de Seze, S. Delalande, E. Michelin [et al.] // Eur. J. Neurol. – 2005. – Vol. 12, N 4. – P. 241–244. 140 112. Brain single photon emission computed tomography with Tc-99m MIBI or Tc-99m ECD in comparison to MRI in multiple sclerosis / M. Assadi, H. Salimipour, M. Seyedabadi [et al.] // Clin. Nucl. Med. – 2010. – Vol. 35, N 9. – P. 682–686. 113. Ceccarelli A, MRI in multiple sclerosis: a review of the current literature / A. Ceccarelli, R. Bakshi, M. Neema // Curr. Opin. Neurol. – 2012. – Vol. 25, N 4. – P. 402–409. 114. Cerebral and spinal MRI examination in patients with clinically isolated syndrome and definite multiple sclerosis / M. Sailer, F. Fazekas, A. Gass [et al.] // Rofo. – 2008. – Vol. 180, N 11. – P. 994–1001. 115. Chabas D. Recent advances in the immunology of multiple sclerosis / D. Chabas // Rev. Neurol. – 2006. – Vol. 162, N 2. – P. 162–173. 116. Chabas D. Role of autoimmunity in multiple sclerosis / D. Chabas, R. Liblau // Pathol. Biol. – 2000. – Vol. 48, N 1. – P. 25–46. 117. Charles J. Multiple sclerosis / J. Charles, L. Valenti, H. Britt // Aust. Fam. Physician. – 2011. – Vol. 40, N 12. – P. 947. 118. Childhood-onset multiple sclerosis: report of 82 patients from Isfahan, Iran / M. Etemadifar, A. N. Nasr-Esfahani, R. Khodabandehlou, A. H. Maghzi // Arch. Iran. Med. – 2007. – Vol. 10, N 2. – P. 152–156. 119. Clinical impact of intravenous methylprednisolone in attacks of multiple sclerosis / C. Nos, J. Sastre-Garriga, C. Borràs [et al.] // Mult. Scler. – 2004. – Vol. 10, N 4. – P. 413–416. 120. Clinical parameters and intrathecal IgG synthesis as prognostic features in multiple sclerosis. Part I / E. Verjans, P. Theys, P. Delmotte, H. Carton // J. Neurol. – 1983. – Vol. 229, N 3. – P. 155–165. 121. Cognitive deficits in multiple sclerosis correlate with changes in frontosubcortical tracts / M. Roca, T. Torralva, F. Meli [et al.] // Mult. Scler. – 2008. – Vol. 14, N 3. – P. 364–369. 141 122. Combined evoked potentials as markers and predictors of disability in early multiple sclerosis / R. Schlaeger, M. D'Souza, C. Schindler [et al.] // Clin. Neurophysiol. – 2012. – Vol. 123, N 2. – P. 406–410. 123. Comparison of fingolimod with interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised extension of the TRANSFORMS study / B. Khatri, F. Barkhof, G. Comi [et al.] // Lancet Neurol. – 2011. – Vol. 10, N 6. – P. 520–529. 124. Concordance for multiple sclerosis in Danish twins: an update of a nationwide study / T. Hansen, A. Skytthe, E. Stenager [et al.] // Mult. Scler. – 2005. – Vol. 11, N 5. – P. 504–510. 125. Conformational epitopes of myelin oligodendrocyte glycoprotein are targets of potentially pathogenic antibody responses in multiple sclerosis / T. Menge, P. H. Lalive, H. C. Von Büdingen, C. P. Genain // J. Neuroinflammation. – 2011. – Vol. 8. – P. 161. 126. Correlation of the IgG index and oligoclonal bands in the cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis / J. Mares, R. Herzig, K. Urbanek [et al.] // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc. Czech. Repub. – 2008. – Vol. 152, N 2. – P. 247–249. 127. Cortical lesions and atrophy associated with cognitive impairment in relapsing-remitting multiple sclerosis / M. Calabrese, F. Agosta, F. Rinaldi [et al.] // Arch. Neurol. – 2009. – Vol. 66, N 9. – P. 1144–1150. 128. Corticosteroids for the long-term treatment in multiple sclerosis / A. Ciccone, S. Beretta, F. Brusaferri [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. – 2008. – N 1. – P. CD006264. 129. Cree B. A. Diagnosis and differential diagnosis of multiple sclerosis / B. A. Cree // Continuum. – 2010. – Vol. 16, N 5 : Multiple Sclerosis. – P. 19–36. 130. Delemarle D. A history of multiple sclerosis / D. Delemarle // Soins. – 2009. – N 740. – P. 52. 142 131. DeSousa E. A. Cognitive impairments in multiple sclerosis: a review / E. A. DeSousa, R. H. Albert, B. Kalman // Am. J. Alzheimers Dis. Other Demen. – 2002. – Vol. 17, N 1. – P. 23–29. 132. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria / C. H. Polman, S. C. Reingold, B. Banwell [et al.] // Ann. Neurol. – 2011. – Vol. 69, N 2. – P. 292–302. 133. Disability and prognosis in multiple sclerosis: demographic and clinical variables important for the ability to walk and awarding of disability pension / K. M. Myhr, T. Riise, C. Vedeler [et al.] // Mult. Scler. – 2001. – Vol. 7, N 1. – P. 59–65. 134. Disanto G. Multiple sclerosis: risk factors and their interactions / G. Disanto, J. M. Morahan, S. V. Ramagopalan // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. – 2012. – Vol. 11, N 5. – P. 545–555. 135. Djelilovic-Vranic J. Role of early viral infections in development of multiple sclerosis / J. Djelilovic-Vranic, A. Alajbegovic // Med. Arh. – 2012. – Vol. 66, N 3, suppl. 1. – P. 37–40. 136. Doğulu C. F. Upside-down reversal of vision in multiple sclerosis / C. F. Doğulu, T. Kansu // J. Neurol. – 2001. – Vol. 244, N 7. – P. 461. 137. Early abnormalities of evoked potentials and future disability in patients with multiple sclerosis / B. A. Kallmann, S. Fackelmann, K. V. Toyka [et al.] // Mult. Scler. – 2006. – Vol. 12, N 1. – P. 58–65. 138. Ebers G. C. Natural history of MS / G. C. Ebers, M. Daumer // Eur. J. Neurol. – 2008. – Vol. 15, N 9. – P. 881–882. 139. Efficacy, safety, and cost-effectiveness of glatiramer acetate in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis / A. Boster, M. P. Bartoszek, C. O'Connell [et al.] // Ther. Adv. Neurol. Disord. – 2011. –Vol. 4, N 5. – P. 319–332. 140. Escalating immunotherapy of multiple sclerosis--new aspects and practical application / P. Rieckmann, K. V. Toyka, C. Bassetti [et al.] // J. Neurol. – 2004. – Vol. 251, N 11. – P. 1329–1339. 143 141. Evidence for widespread axonal damage at the earliest clinical stage of multiple sclerosis / M. Filippi, M. Bozzali, M. Rovaris [et al.] // Brain. – 2003. – Vol. 126, pt. 2. – P. 433–437. 142. Familial multiple sclerosis: does consanguinity have a role? / M. Al Jumah, S. Kojan, A. Al Khathaami [et al.] // Mult. Scler. – 2011. – Vol. 17, N 4. – P. 487– 489. 143. Filippi M. Multiple sclerosis: clinical picture and magnetic resonance of early onset / M. Filippi // Minerva Pediatr. – 2009. – Vol. 61, N 6. – P. 827–830. 144. First neurological symptoms of multiple sclerosis / E. Belniak-Legieć, H. Bartosik-Psujek, K. Mitosek-Szewczyk [et al.] // Ann. Univ. Mariae Curie Sklodowska Med. – 2000. – Vol. 55. – P. 227–230. 145. Folstein M. F. Mini-mental state examination : clinical guide / M. F. Folstein, S. E. Folstein, G. Fanjiang. – Lutz : Psychological Assessment Resources, 2001. – 73 p. 146. From injection therapies to natalizumab: views on the treatment of multiple sclerosis / R. Bomprezzi, D. T. Okuda, Y. J. Alderazi [et al.] // Ther. Adv. Neurol. Disord. – 2012. – Vol. 5, N 2. – P. 97–104. 147. Fu D. C. High-dose, rapid-infusion IVIG in postvaccination acute disseminated encephalomyelitis / D. C. Fu, J. R. Montgomery // Neurology. – 2008. – Vol. 71, N 4. – P. 294–295. 148. Gadoth N. Рассеянный склероз у детей / N. Gadoth // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии . – 2004. – № 2. – С. 31. 149. Gazioglu S. Ocular and cervical vestibular evoked myogenic potentials in multiple sclerosis patients / S. Gazioglu, C. Boz // Clin. Neurophysiol. – 2012. – Vol. 123, N 9. – P. 1872–1879. 150. Giraudon P. Chronic viral infections of the central nervous system: Aspects specific to multiple sclerosis / P. Giraudon, A. Bernard // Rev. Neurol. – 2009. – Vol. 165, N 10. – P. 789–795. 151. Gold R. Towards individualised multiple-sclerosis therapy / R. Gold, H. P. Hartung // Lancet Neurol. – 2005. – Vol. 4, N 11. – P. 693–694. 144 152. Gray and white matter brain atrophy and neuropsychological impairment in multiple sclerosis / M. P. Sanfilipo, R. H. Benedict, B. Weinstock-Guttman, R. Bakshi // Neurology. – 2006. – Vol. 66, N 5. – P. 685–692. 153. Greater loss of axons in primary progressive multiple sclerosis plaques compared to secondary progressive disease / E. C. Tallantyre, L. Bø, O. AlRawashdeh [et al.] // Brain. – 2009. – Vol. 132, pt. 5. – P. 1190–1199. 154. Haas J. Twenty-four-month comparison of immunomodulatory treatments – a retrospective open label study in 308 RRMS patients treated with beta interferons or glatiramer acetate (Copaxone) / J. Haas, M. Firzlaff // Eur. J. Neurol. – 2005. – Vol. 12, N 6. – P. 425–431. 155. Havla J. 2012: Update on diagnosis and treatment of multiple sclerosis / J. Havla, T. Kümpfel, R. Hohlfeld // Dtsch. Med. Wochenschr. – 2012. – Vol. 137, N 17. – P. 894–899. 156. High-resolution fluorodeoxyglucose positron emission tomography shows both global and regional cerebral hypometabolism in multiple sclerosis / R. Bakshi, R. S. Miletich, P. R. Kinkel [et al.] // J. Neuroimaging. – 2001. – Vol. 11, N 4. – P. 228–234. 157. Higurashi N. Secondary progressive multiple sclerosis in childhood interferon beta 1b treatment / N. Higurashi, S. Hamano, Y. Eto // No To Hattatsu. – 2006. – Vol. 38, N 3. – P. 209–213. 158. Holmøy T. The immunology of multiple sclerosis: disease mechanisms and therapeutic targets / T. Holmøy // Minerva Med. – 2008. – Vol. 99, N 2. – P. 119– 140. 159. Hooge J. P. Multiple sclerosis in the elderly patient / J. P. Hooge, A, Awad, O. Stüve // Drugs Aging. – 2010. – Vol. 27, N 4. – P. 283–294. 160. Hypothalamic involvement in multiple sclerosis / A. Darlix, G. Mathey, M. L. Monin [et al.] // Rev. Neurol. – 2012. – Vol. 168, N 5. – P. 434–443. 161. Hypothalamic lesions in multiple sclerosis / W. Qiu, S. Raven, J. S. Wu [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2011. – Vol. 82, N 7. – P. 819–822. 145 162. Individual and joint action of environmental factors and risk of MS / I. A. van der Mei, S. Simpson, J. Stankovich, B. V. Taylor // Neurol. Clin. – 2011. – Vol. 29, N 2. – P. 233–255. 163. Interferon-beta treatment in patients with childhood-onset multiple sclerosis / Y. Mikaeloff, T. Moreau, M. Debouverie [et al.] // J. Pediatr. – 2001. – Vol. 139, N 3. – P. 443–446. 164. Intrathecal IgG synthesis: marker of progression in multiple sclerosis patients / G. Izquierdo, S. Angulo, J. M. Garcia-Moreno [et al.] // Acta Neurol. Scand. – 2002. – Vol. 105, N 3. – P. 158–163. 165. Janardhan V. Quality of life and its relationship to brain lesions and atrophy on magnetic resonance images in 60 patients with multiple sclerosis / V. Janardhan, R. Bakshi // Arch. Neurol. – 2000. – Vol. 57, N 10. – P. 1485–1491. 166. Johnson K. P. Glatiramer acetate for treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis / K. P. Johnson // Expert Rev. Neurother. – 2012. – Vol. 12, N 4. – P. 371–384. 167. Kataoka H. Early contrast-enhanced magnetic resonance imaging with fluidattenuated inversion recovery in multiple sclerosis / H. Kataoka, T. Taoka, S. Ueno // J. Neuroimaging. – 2009. – Vol. 19, N 3. – P. 246–249. 168. Kesselring J. Therapies in multiple sclerosis / J. Kesselring // Praxis. – 2013. – Vol. 102, N 17. – P. 1061–1067. 169. Kingwell K. Multiple sclerosis: characterization of lesion evolution in relapsing-remitting and secondary progressive multiple sclerosis / K. Kingwell // Nat. Rev. Neurol. – 2012. – Vol. 8, N 6. – P. 296. 170. Kis B. Clinical characteristics of patients with late-onset multiple sclerosis / B. Kis, B. Rumberg, P. Berlit // J. Neurol. – 2008. – Vol. 255, N 5. – P. 697–702. 171. Koutsouraki E. Epidemiology of multiple sclerosis in Europe: a review / E. Koutsouraki, V. Costa, S. Baloyannis // Int. Rev. Psychiatry. – 2010. – Vol. 22, N 1. – P. 2–13. 146 172. Kurland L. T. Does trauma trigger multiple sclerosis? 1: A controversy / L. T. Kurland, S. J. Weatherby, C. P. Hawkins // Hosp. Med. – 2003. – Vol. 64, N 10. – P. 581–584. 173. Kurtzke J. F. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS) / J. F. Kurtzke // Neurology. – 1983. – Vol. 33, N 11. – P. 1444–1452. 174. Langdon D. W. Cognition in multiple sclerosis / D. W. Langdon // Curr. Opin. Neurol. – 2011. – Vol. 24, N 3. – P. 244–249. 175. Late onset multiple sclerosis / M. Arias, D. Dapena, S. Arias-Rivas [et al.] // Neurologia. – 2011. – Vol. 26, N 5. – P. 291–296. 176. Late onset multiple sclerosis / S. Delalande, J. De Seze, D. Ferriby // Rev. Neurol. – 2002. – Vol. 158, N 11. – P. 1082–1087. 177. Late onset multiple sclerosis: clinical characteristics, prognostic factors and differential diagnosis / V. Martinelli, M. Rodegher, L. Moiola, G. Comi // Neurol. Sci. – 2004. – Vol. 25, suppl. 4. – P. S350–S355. 178. Late-age onset systemic sclerosis / R. L. Manno, F. M. Wigley, A. C. Gelber, L. K. Hummers // J. Rheumatol. – 2011. – Vol. 38, N 7. – P. 1317–1325. 179. Late-onset multiple sclerosis in Isfahan, Iran / M. Etemadifar, S. H. Abtahi, A. Minagar [et al.] // Arch. Iran Med. – 2012. – Vol. 15, N 10. – P. 596–598. 180. Late-onset tumefactive multiple sclerosis / T. Takeuchi, M. Ogura, M. Sato [et al.] // Radiat. Med. – 2008. – Vol. 26, N 9. – P. 49–52. 181. Loma I. Multiple sclerosis: pathogenesis and treatment / I. Loma, R. Heyman // Curr. Neuropharmacol. – 2011. – Vol. 9, N 3. – P. 409–416. 182. Loncarević N. Somatosensory evoked cerebral potentials (SSEP) in multiple sclerosis / N. Loncarević, M. Tirić-Campara, N. Mulabegović // Med. Arh. – 2008. – Vol. 62, N 2. – P. 80–81. 183. Long-term effect of early treatment with interferon beta-1b after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: 5-year active treatment extension of the phase 3 BENEFIT trial / L. Kappos, M. S. Freedman, C. H. Polman [et al.] // Lancet Neurol. – 2009. – Vol. 8, N 11. – P. 987–997. 147 184. Losy J. Viral infections in the pathogenesis of multiple sclerosis / J. Losy // Neurol. Neurochir. Pol. – 2001. – Vol. 35, N 4, suppl. – P. 139–146. 185. Lublin F. D. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions / F. D. Lublin, S. C. Reingold, J. A. Cohen // Neurology. – 2014. – Vol. 83, N 3. – P. 278–286. 186. Luessi F. Neurodegeneration in multiple sclerosis: novel treatment strategies / F. Luessi, V. Siffrin, F. Zipp // Expert Rev. Neurother. – 2012. – Vol. 12, N 9. – P. 1061–1077. 187. Magnetic resonance imaging characteristics of children and adults with paediatric-onset multiple sclerosis / E. A. Yeh, B. Weinstock-Guttman, M. Ramanathan // Brain. – 2009. – Vol. 132, pt. 12. – P. 3392–3400. 188. Mesaros S. Clinical characteristics and neurophysiologic findings in patients with multiple sclerosis without oligoclonal IgG in cerebrospinal fluid / S. Mesaros, J. Drulović, Z. Lević // Srp. Arh. Celok. Lek. – 2003. – Vol. 131, N 3/4. – P. 122– 126. 189. Multiple sclerosis: a comprehensive text / eds. by : C. S. Raine, H. F. McFarland, R. Hohlfeld. – Edinburgh ; New York : Saunders/Elsevier, 2008. – 474 p. 190. Multiple sclerosis and oligoclonal IgG bands / I. Nakashima, K. Fujihara, J. Fujimori [et al.] // No To Shinkei. – 2004. – Vol. 56, N 6. – P. 475–482. 191. Multiple sclerosis with very late onset: a report of a case with onset at age 82 years and review of the literature / M. Abe, K. Tsuchiya, Y. Kurosa [et al.] // J. Spinal. Disord. – 2000. – Vol. 13, N 6. – P. 545–549. 192. Natural history of multiple sclerosis in a population-based cohort / M. Debouverie, S. Pittion-Vouyovitch, S. Louis, F. Guillemin // Eur. J. Neurol. – 2008. – Vol. 15, N 9. – P. 916–921. 193. Ozakbas S. Early onset multiple sclerosis has worse prognosis than adult onset multiple sclerosis based on cognition and magnetic resonance imaging / S. Ozakbas, D. Kaya, E. Idiman // Autoimmune Dis. – 2012. – Vol. 2012. – P. 563989. 148 194. Palace J. Guidelines for differential diagnosis of suspected multiple sclerosis / J. Palace // Nat. Clin. Pract. Neurol. – 2009. – Vol. 5, N 3. – P. 134–135. 195. Pawate S. The role of infections in the pathogenesis and course of multiple sclerosis / S. Pawate, S. Sriram // Ann. Indian Acad. Neurol. – 2010. – Vol. 13, N 2. – P. 80–86. 196. Pender M. P. Immunology of multiple sclerosis / M. P. Pender, J. M. Greer JM.// Curr. Allergy Asthma Rep. – 2007. – Vol. 7, N 4. – P. 285–292. 197. Plosker G. L. Interferon-β-1b: a review of its use in multiple sclerosis / G. L. Plosker // CNS Drugs. – 2011. – Vol. 25, N 1. – P. 67–88. 198. Polliack M. L. Late-onset multiple sclerosis / M. L. Polliack, Y. Barak, A. Achiron // J. Am. Geriatr. Soc. – 2001. – Vol. 49, N 2. – P. 168–171. 199. Poser C. M. The nature of multiple sclerosis / C. M. Poser, V. V. Brinar // Clin. Neurol. Neurosurg. – 2004. – Vol. 106, N 3. – P. 159–171. 200. Progressive primary form of multiple sclerosis: clinical and radiological improvement with methylprednisolone in continuous pulsetherapy in one case for 16 years / E. A. Araujo, M. R. Freitas, A. A. Santos, M. A. Araújo // Arq. Neuropsiquiatr. – 2009. – Vol. 67, N 2B. – P. 536–538. 201. Prospective assessment of the treatment of multiple sclerosis relapses with oral high-dose methylprednisolone: response and tolerability data / A. M. Pascual, I. Boscá, M. Escutia [et al.] // Neurologia. – 2008. – Vol. 23, N 2. – P. 73–77. 202. Puccioni-Sohler M. Cerebrospinal fluid oligoclonal IgG bands in multiple sclerosis: what does it mean? / M. Puccioni-Sohler // Arq. Neuropsiquiatr. – 2012. – Vol. 70, N 8. – P. 569–570. 203. Rapaport B. Multiple sclerosis and stress / B. Rapaport, S. Karceski // Neurology. – 2012. – Vol. 79, N 5. – P. e47–e49. 204. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis / W. I. McDonald, A. Compston, C. Edan [et al.] // Ann. Neurol. – 2001. – Vol. 50, N 1. – P. 121– 127. 149 205. Relapse and disability outcomes in patients with multiple sclerosis treated with fingolimod: subgroup analyses of the double-blind, randomised, placebocontrolled FREEDOMS study / V. Devonshire, E. Havrdova, E. W. Radue [et al.] // Lancet Neurol. – 2012. – Vol. 11, N 5. – P. 420–428. 206. Relapses and progression of disability in multiple sclerosis / C. Confavreux, S. Vukusic, T. Moreau, P. Adeleine // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 343, N 20. – P. 1430–1438. 207. Risk of multiple sclerosis after head injury: record linkage study / M. J. Goldacre, J. D. Abisgold, D. G. Yeates, V. Seagroatt // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 2006. – Vol. 77, N 3. – P. 351–353. 208. Rocca M. A. The role of advanced magnetic resonance imaging techniques in primary progressive MS / M. A. Rocca, M. Absinta, M. Filippi // J. Neurol. – 2012. – Vol. 259, N 4. – P. 611–621. 209. Safety and tolerability of interferon beta-1b in pediatric multiple sclerosis / B. Banwell, A. T. Reder, L. Krupp [et al.] // Neurology. – 2006. – Vol. 66, N 4. – P. 472–476. 210. Santos-García D. Clinical course of multiple sclerosis in patients treated with cytostatic drugs for cancer / D. Santos-García, J. M. Prieto, M. Lema // Rev. Neurol. – 2009. – Vol. 48, N 2. – P. 71–74. 211. Scott L. J. Mitoxantrone: a review of its use in multiple sclerosis / L. J. Scott, D. P. Figgitt // CNS Drugs. – 2004. – Vol. 18, N 6. – P. 379–396. 212. SF-36 Health Survey. Manual and interpretation guide / J. E. Ware, K. K. Snow, M. Kosinski, B. Gandek. – Boston : The Health Inst., 1993. – 150 p. 213. Shaw C. M. Multiple sclerosis in children / C. M. Shaw, N. Gadoth // Brain Dev. – 2003. – Vol. 25, N 4. – P. 229–232. 214. Smith G. Epidemiology and diagnosis of multiple sclerosis / G. Smith, M. R. Douglas // Br. J. Hosp. Med. – 2011. – Vol. 72, N 10. – P. M146–M151. 215. Sosnoff J. J. Multiple sclerosis and postural control: the role of spasticity / J. J. Sosnoff, S. Shin, R. W. Motl // Arch. Phys. Med. Rehabil. – 2010. – Vol. 91, N 1. – P. 93–99. 150 216. Sospedra M. Immunology of multiple sclerosis / M. Sospedra, R. Martin // Annu. Rev. Immunol. – 2005. – Vol. 23. – P. 683–747. 217. Spinal cord abnormalities in recently diagnosed MS patients: added value of spinal MRI examination / J. C. Bot, F. Barkhof, C. H. Polman [et al.] // Neurology. – 2004. – Vol. 62, N 2. – P. 226–233. 218. Spinal cord magnetic resonance imaging in suspected multiple sclerosis / G. J. Lycklama à Nijeholt, B. M. Uitdehaag, E. Bergers [et al.] // Eur. Radiol. – 2000. – Vol. 10, N 2. – P. 368–376. 219. Steczkowska M. Visual and auditory evoked potentials parameters in multiple sclerosis in children / M. Steczkowska, M. Kaciński, S. Kroczka // Przegl. Lek. – 2010. – Vol. 67, N 9. – P. 706–709. 220. Steinman L. Multiple sclerosis: a two-stage disease / L. Steinman // Nat. Immunol. – 2001. – Vol. 2, N 9. – P. 762–764. 221. Stress and the risk of multiple sclerosis / T. Riise, D. C. Mohr, K. L. Munger [et al.] // Neurology. – 2011. – Vol. 76, N 22. P. 1866–1871. 222. The natural history of early onset multiple sclerosis: comparison of data from Moscow and Vancouver / E. Gusev, A. Boiko, O. Bikova [et al.] // Clin. Neurol. Neurosurg. – 2002. – Vol. 104, N 3. – P. 203–207. 223. The role of infections in the immunopathogensis of systemic sclerosis-evidence from serological studies / Y. Arnson, H. Amital, S. Guiducci [et al.] // Ann. NY Acad. Sci. – 2009. – Vol. 1173. – P. 627–632. 224. Thompson A. J. A much-needed focus on progression in multiple sclerosis / A. J. Thompson // Lancet. Neurol. – 2015. – Vol. 14, N 2. – P. 133–135. 225. Timing of birth and risk of multiple sclerosis: population based study / C. J. Willer, D. A. Dyment, A. D. Sadovnick [et al.] // BMJ. – 2005. – Vol. 330, N 7483. – P. 120. 226. Trapp B. D. Multiple sclerosis: an immune or neurodegenerative disorder? / B. D. Trapp, K. A. Nave // Annu. Rev. Neurosci. – 2008. – Vol. 31. – P. 247–269. 227. Treatment of progressive multiple sclerosis with monthly pulsed cyclophosphamide-methylprednisolone: predictive factors of treatment response / 151 E. Delmont, S. Chanalet, V. Bourg [et al.] // Rev. Neurol. – 2004. – Vol. 160, N 6/7). – P. 659–665. 228. Treatment with interferon beta-1b delays conversion to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes / L. Kappos, C. H. Polman, M. S. Freedman [et al.] // Neurology. – 2006. – Vol. 67, N 7. – P. 1242–1249. 229. Tremlett H. Is late-onset multiple sclerosis associated with a worse outcome? / H. Tremlett, V. Devonshire // Neurology. – 2006. – Vol. 67, N 6. – P. 954–959. 230. Tweedle M. F. Using radiotracers to characterize magnetic resonance imaging contrast agents / M. F. Tweedle // Invest. Radiol. – 2002. – Vol. 37, N 3. – P. 107–113. 231. Vargas-Lowy D. Pathogenesis of pediatric multiple sclerosis / D. VargasLowy, T. Chitnis // J. Child Neurol. – 2012. – Vol. 27, N 11. – P. 1394–1407. 173 232. Vision in multiple sclerosis: the story, structure-function correlations, and models for neuroprotection / R. E. Sakai, D. J. Feller, K. M. Galetta [et al.] // J. Neuroophthalmol. – 2011. – Vol. 31, N 4. – P. 362–373. 233. Vitamin D as an immune modulator in multiple sclerosis, a review / J. Smolders, J. Damoiseaux, P. Menheere, R. Hupperts // J. Neuroimmunol. – 2008. – Vol. 194, N 1/2. – P. 7–17. 234. Weber M. S. The role of antibodies in multiple sclerosis / M. S. Weber, B. Hemmer, S. Cepok // Biochim. Biophys. Acta. – 2011. – Vol. 1812, N 2. – P. 239–245. 235. Weinshenker B. G. The natural history of multiple sclerosis: update 1998 / B. G. Weinshenker // Semin. Neurol. – 1998. – Vol. 18, N 3. – P. 301–307. 236. White A. D. Features of multiple sclerosis in older patients in South Wales / A. D. White, R. J. Swingler, D. A. Compston // Gerontology. – 2000. – Vol. 46, N 3. – P. 159–164. 237. Wootla B. Is multiple sclerosis an autoimmune disease? / B. Wootla, M. Eriguchi, M. Rodriguez // Autoimmune Dis. – 2012. – Vol. 2012. – P. 969657. 152 238. Zaffaroni M. Cranial nerve, brainstem and cerebellar syndromes in the differential diagnosis of multiple sclerosis / M. Zaffaroni, S. M. Baldini, A. Ghezzi // Neurol. Sci. – 2001. – Vol. 22, suppl. 2. – P. S74–S78. 239. Zakrzewska-Pniewska B. Evoked potentials in multiple sclerosis: progress or stagnation? / B. Zakrzewska-Pniewska // Przegl. Lek. – 2010. – Vol. 67, N 9. – P. 729–731. 240. Zivadinov R. Evidence for gray matter pathology in multiple sclerosis: a neuroimaging approach / R. Zivadinov, A. Minagar // J. Neurol. Sci. – 2009. – Vol. 282, N 1/2. – P. 1–4. 241. Zivadinov R. Use of magnetic resonance imaging in the diagnosis and prognosis of multiple sclerosis / R. Zivadinov, J. Sepcić // Lijec. Vjesn. – 2006. – Vol. 128, N 9/10. – P. 295–308.
