Государственное бюджетное образовательное учреждение Высшего профессионального образования Российский национальный исследовательский медицинский университет
advertisement
1 Государственное бюджетное образовательное учреждение Высшего профессионального образования Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздрава России На правах рукописи Склярова Татьяна Андреевна Пути коррекции нарушений уродинамики у детей раннего возраста с синдромом спинального дизрафизма Специальность: 14.01.19 – Детская хирургия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: д.м.н., профессор Николаев С.Н. Москва, 2014 г. 2 Оглавление Стр. Введение Глава I 1.1 5 Литературный обзор Анатомо-физиологические критерии синдрома спинального дизрафизма 12 12 1.2 Особенности иннервации нижних мочевых путей 15 1.3 Формирование акта мочеиспускания 20 1.4 Дисфункция мочевого пузыря 22 1.5 Формы нейрогенного мочевого пузыря у детей с миелодисплазией 1.6 Сопутствующие обструктивные уропатии 1.7 Лечение урологическиз осложнений у детей с синдромом спинального дизрафизма Глава II Материалы и методы исследования 24 28 31 38 2.1 Характеристика обследованных больных 38 2.2 Характеристика методов исследования 43 Глава III Клиническая характеристика детей исследуемых групп с оценкой уродинамических расстройств и функционального состояния верхних мочевых пу- 56 тей Глава IV Комплексная терапия нарушений уродинамики у детей с синдромом спинального дизрафизма 4.1 Терапия нарушений уродинамики нижних мочевых путей 4.2 Эндоскопическая коррекция ПМР 4.3 Эндоскопическая коррекция нерефлюксирующего мегауретера 4.4 Профилактика хронической болезни почек 67 67 77 84 87 3 Глава V Обсуждение результатов лечения детей с синдромом спинального дизрафизма 92 Заключение 111 Выводы 127 Практические рекомендации 129 Список литературы 131 4 Список сокращений БК – бычий коллаген БТТА – ботулинический токсин типа А ГАМП - гиперактивный мочевой пузырь КППС – кополимер полиакрилового поливинилового спирта МП – мочевой пузырь НДМП - нейрогенная дисфункция мочевого пузыря ПМР - пузырно-мочеточниковый рефлюкс ПОМ – первичный обструктивный мегауретер РИИ – радиоизотопное исследование РН - рефлюкс-нефропатия СКФ – скорость клубочковой фильтрации УВС - уретеровезикальное соустье УЗИ - ультразвуковое исследование ЧЛК - чашечно-лоханочный комплекс ЦДК - цветное допплеровское картирование ФИМП - функциональное исследование мочевого пузыря ХБП - хроническая болезнь почек ХПН - хроническая почечная недостаточность STING - Subureteral Transurethral Injection – трансуретральная инъекция под устье мочеточника HIT - Hydrodistention Implantation Technique – техника имплантации путем гидропрепаровки IR – индекс резистентности 5 ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования Врожденные спинномозговые грыжи, а также другие пороки развития спинного мозга под общим названием «синдром спинального дизрафизма» относятся к числу распространенных пороков развития и занимают одно из первых мест среди других мальформаций по тяжести анатомических и функциональных нарушений, комплекс которых условно объединяется термином «миелодисплазия» [3, 38, 133]. Разнообразные проявления спинального дизрафизма в сочетании с пороками развития мочевых путей составляют до 27% от всех пороков развития у детей, причем в последние годы отмечается увеличение их числа [18, 91, 152]. Расстройства функции тазовых органов, в т.ч. нарушения уродинамики, являются одним из важных аспектов в диагностике и лечении больных с миелодисплазией [12, 105, 39, 113, 163], среди которых урологические осложнения занимают особое место [14, 50, 62, 94, 130, 159, 164]. Расстройства мочеиспускания со временем еще больше усугубляют тяжесть состояния пациента, нарушая качество его жизни, поэтому подлежат устранению в первую очередь. Поздняя диагностика урологических осложнений у детей с синдромом спинального дизрафизма, в частности, ПМР и сопутствующей рефлюкснефропатии, приводит к прогрессированию обструктивных осложнений и к формированию хронической болезни почек, итогом которой является хроническая почечная недостаточность [37, 44, 76, 80, 103]. Поэтому, разработка эффективных методов коррекции расстройства тазовых органов с широким внедрением неинвазивных высокоинформативных методов, в первую очередь ультазвукового исследования почек в сочетании с оценкой внутриорганного кровотока в раннем возрасте, позволяет, как избежать, так и затормозить прогрессирование урологических осложнений, а в сочетании с использованием современных лабораторных методов обследования – выявить 6 нарушения еще на стадии доклинических проявлений. Это является актуальной задачей, к которой прикованы взгляды специалистов различных медицинских дисциплин [20, 36, 45, 98, 126, 143]. Сложность проблемы реабилитации больных с данным видом патологии связана с необходимостью решения в процессе лечения целого ряда задач: восстановления уродинамики нижних мочевых путей, коррекции обструктивных осложнений верхних мочевых путей, фармакологической профилактики хронизации инфекции мочевых путей и формирования ХБП с подключением нефропротективной терапии, ликвидации хронических запоров, коррекции паретических деформаций нижних конечностей и т.д. Определяя спектр лечебных мероприятий, приходится учитывать буквально все особенности организма ребенка, страдающего миелодисплазией, ибо только такой подход может обеспечить определенный уровень клинического эффекта, и улучшить качество жизни пациентов [16, 79, 85, 127, 161]. Однако, на сегодняшний день четко не определены достоверные клинические критерии, позволяющие выбрать сроки и адекватные методы урологического обследования, не определена последовательность реабилитационных мероприятий по восстановлению нарушенной уродинамики нижних мочевых путей и профилактики хронической болезни почек. Таким образом, целью данного исследования является улучшение результатов лечения детей раннего возраста с синдромом спинального дизрафизма за счет использования современных инновационных технологий. Задачи исследования: 1. На основании данных клинического обследования обосновать необходимость раннего скринингового ультразвукового урологического исследования в сочетании с допплерографией с целью определения внутриорганного кровотока, отражающего функциональное состояние почек. 2. Проанализировать полученные результаты и обосновать необхо- димость раннего (до 1 года) рентгеноурологического обследования и прове- 7 дения исследования функционального состояния нижних мочевых путей у детей с явлениями спинального дизрафизма. 3. Определить комплекс лечебных мероприятий, направленных на коррекцию нарушений уродинамики и сроки применения современных малоинвазивных технологий. 4. Обосновать необходимость послеоперационной адьювантной нефропротективной терапии у детей с явлениями спинального дизрафизма с учетом прогредиентности течения заболевания. Научная новизна Впервые оценены возможности метода ультразвукового исследования почек с определением интраренального кровотока и резистивных скоростных характеристик в выборе сроков и тактики лечения детей с синдромом спинального дизрафизма. Впервые предложена концепция раннего уродинамического и урологического (включающего в себя микционную цистографию, статическое РИИ почек) обследования детей данной группы (до 1 года), что позволило своевременно определить характер и вид уродинамических нарушений нижних мочевых путей, выявить наличие сопутствующих обструктивных осложнений со стороны верхних мочевых путей с целью ранней профилактики формирования ХБП. Впервые изменена пошаговость этапного лечения детей с миелодисплазией, учитывая зависимость между степенью внутрипузырной гипертензии, тяжестью нарушений уродинамики верхних мочевых путей и характером нарушения почечных функций, с использованием малоинвазивных методов лечения, временной хемоденервации детрузора и комплексов нефропротективной терапии у детей раннего возраста. Предложены рекомендации по использованию современных инновационных технологий. Разработан комплексный подход к реабилитации детей с синдромом спинального дизрафизма. Практическая значимость 8 Доказана необходимость раннего (начиная в возраста 1 – 2 месяцев) проведения комплексного ультразвукового обследования почек и мочевыводящих путей с оценкой интраренального кровотока, как малоинвазивного и высокоинформативного метода диагностики, позволяющего выявить изменения со стороны верхних мочевых путей в ранние сроки всем детям, родившимся с синдромом спинального дизрафизма, а также обязательного наблюдения уролога, невзирая на наличие или отсутствие изменений в анализах мочи. Определены показания для уродинамического и рентгенурологического обследования на основании клинических и лабораторных данных, а также результатов ультразвукового иссследования у детей в возрасте до 1 года. На основании анализа результатов проведенных рентгеноурологических и уродинамических исследований в разных возрастных группах, катамнестического наблюдения изменена этапность лечения детей раннего возраста с поражениями верхних и нижних мочевых путей при синдроме миелодисплазии с применением уже в ранние сроки (в возрасте до 1 года) малоинвазивных методов коррекции обструктивных уропатий, что привело к улучшению результатов лечения. Проведенное комплексное изучение объективных функциональных критериев позволило рационализировать терапию и профилактику развития нефросклероза с возможностью проведения эфективной нефропротекции в большом проценте случаев без использования ингибитьров АПФ, с помощью метаболических средств, в том числе, природного происхождеия, что снижает фармакологическую нагрузку у детей, особенно первых месяцев жизни. Полученные в ходе работы данные позволили оценить эффективность предложенных методов лечения с учетом прогредиентности заболевания, значительно повысить качество лечения и социальную адаптацию больных с синдромом спинального дизрафизма. Основные положения, выносимые на защиту: 9 1. Высокая частота сопутствующей урологической патологии у детей с синдромом спинального дизрафизма требует наблюдения уролога практически сразу после рождения. 2. Раннее проведение ультразвукового исследования для определения сроков функционального и рентгеноурологического обследования с последующей коррекцией выявленных уродинамических нарушений с помощью современных методов лечения позволяет значительно улучшить прогноз у детей с явлениями спинального дизрафизма. 3. Восстановление уродинамики верхних и нижних мочевых путей должно проводиться параллельно, также наряду с использованием различных вариантов нефропротективной терапии, невзирая на возраст ребенка. 4. Комплексное применение физических факторов, фармакотерапии, периодической катетеризации мочевого пузыря и различных вариантов временной химической денервации детрузора с целью восстановления эффективного объема мочевого пузыря, нормолизации эвакуаторной функции у детей с миелодисплазией является одним из основных факторов профилактики мочевой инфекции и профилактики ХБП. 5. Ранняя коррекция обструктивных уропатий с использованием малоинвазивных современных технологий позволяет предотвратить или стабилизировать развитие нефропатии. Методики эндоскопической коррекции ПМР и стентирования УВС имеют низкую частоту осложнений и случаев рецидивов, дают возможность рассматривать их, как операции выбора. Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения урологии и плановой хирургии Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова Департамента здравоохранения г. Москвы», уронефрологического центра при Государственном бюджетном учреждении здравоохранения 10 «Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова Департамента здравоохранения г. Москвы», отделения урологии и плановой хирургии Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы». Дифференцированный подход к лечению детей с явлениями спинального дизрафизма излагается в курсе детской урологии и андрологии Факультета усовершенствования врчей Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздрава России, на лекциях и практических занятиях студентам 5 – 6 курсов Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Апробация работы Основные положения работы доложены на научно-практических конференциях сотрудников кафедры детской хирургии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздрава России, сотрудников Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова Департамента здравоохранения г. Москвы», на заседании секции детской хирургии Московского хирургического общества. Работа выполнена на кафедре детской хирургии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздрава России (зав. каф. – д.м.н., проф. Разумовский А.Ю.), на базе Государственного бюджетного учреждения 11 здравоохранения «Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова Департамента здравоохранения г. Москвы» (гл. врач – к.м.н. Константинов К.В.), в отделении урологии и плановой хирургии (зав. отд. – к.м.н. Захаров А. И.), уронефрологическом центре при Государственном бюджетном учреждении здравоохранения «Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова Департамента здравоохранения г. Москвы» (зав. центром – д.м.н., проф. Николаев С.Н.). Публикации По теме диссертации было опубликовано 32 печатных работ, из которых 4 опубликованы в журналах, рецензируемых Высшей Аттестационной Комиссией. Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений, обсуждения результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 40 рисунками, 17 таблицами, 3 диаграммами и 2 клиническими примерами. Литературный указатель содержит 98 отечественных и 68 иностранных источников. 12 ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Анатомо-физиологические критерии синдрома спинального дизрафизма «Синдром спинального дизрафизма» – собирательный термин, включающий в себя различные пороки развития позвоночника и спинного мозга, в том числе, спинномозговые грыжи, относится к числу распространенных пороков развития в детском возрасте и занимает одно из первых мест среди других мальформаций по тяжести анатомических и функциональных нарушений, комплекс которых условно объединяется термином «миелодисплазия». Миелодисплазия (mielos – спинной мозг, displasis – неправильное развитие органов и тканей) – собирательное понятие, объединяющее большую группу пороков развития спинного мозга с локализацией чаще в пределах L1 – S5 сегментов и широким диапазоном проявлений, от рахишизиса до скрытых тканевых изменений [6, 57, 92, 151], сопровождающиеся нарушениями функций опорно-двигательного аппарата, тазовых органов и других систем. Эта нозология объединяет относительно большую группу больных: пороки развития спинного мозга (спинномозговые грыжи, spina bifida, дисплазия или агенезия различных отделов и т.д.), диспластические или посттравматические изменения в структурах мозга, нарушение мозгового кровообращения и др. Миелодисплазия, в свою очередь, подразделяется на две формы: органная (спинномозговые грыжи) и тканевая. Косвенными признаками тканевой формы миелодисплазии являются: участки кожной пигментации или депигментации в пояснично-крестцовой области, очаги интенсивного оволосения, дермальный синус в верхней части межъягодичной складки [54, 130, 166]. По классификации, предложенной Э.В.Ульрихом в 1995 году, к нарушениям формирования позвоночного канала, относятся следующие формы пороков развития: 1. Первичные стенозы (сужения) позвоночного канала; 2. Диастематомиелия: а) костная, б) хрящевая, в) фиброзная; 3. Дермальный си- 13 нус и объёмные образования эмбрионального происхождения; 4. Спинномозговые грыжи. Принципиально эти заболевания можно объединить термином «синдром спинального дизрафизма». Данный синдром включает в себя большую группу врожденных уродств позвоночника и спинного мозга. Несмотря на их гетерогенность, все они сопровождаются неполным заращением срединнорасположенных мезенхимальных, костных и нервных структур [130]. Одним из основных видов синдрома спинального дизрафирма является менингорадикулоцеле (открытая форма spina bifida). При менингорадикулоцеле дефект распространяется на менингиальные оболочки, главным образом на твердую мозговую оболочку. В результате образуется содержащая спинномозговую жидкость киста, стенки которой состоят из твердой мозговой оболочки и резко истонченной или рубцово-измененной кожи. У ряда новорожденных детей спинномозговая грыжа сопровождается липомой или тератоидоподобными разрастаниями в зоне кожного покрова. Кистозное содержимое может сообщаться с субарахноидальным пространством в зоне шейки грыжевого мешка. В большинстве случаев менингорадикулоцеле содержит элементы конского хвоста в виде большого количества запаянных корешков с нарушенной топической анатомией и выраженными рубцовыми сращениями с твердой мозговой оболочкой. После выхода из мешка корешки вновь поступают в позвоночный канал на уровне нижней части [60, 100, 108]. Клиническое течение и прогноз заболевания при спинномозговых грыжах зависит от варианта порока и его сочетания с другими аномалиями мозга, позвоночника и внутренних органов. Неврологические расстройства обычно прогрессируют при тех формах грыжи, когда ее содержимым является спинной мозг с его корешками, при фиксации к оболочкам грыжи элементов нервной ткани или сдавлении последней сопутствующими объемными образованиями позвоночного канала. Усугубление неврологической симпто- 14 матики может наблюдаться у части больных с оболочечно-корешковыми и осложненными (туморозными) грыжами. При менингорадикулоцеле поражение спинного мозга по типу сирингомиелии распространяется далеко за пределы этого образования и характеризуется уменьшением числа нейронов в сером веществе спинного мозга в краниальном направлении, явлениями кистозного арахноидита. Кисты обуславливают атрофию нервных элементов в связи с повышенным давлением в них, что, как правило, приводит к различной степени выраженности потери функции спинного мозга. Позвоночный канал с его содержимым представляет собой сложную топографо-анатомическую конструкцию, элементы которой находятся в определенных корреляционных взаимоотношениях друг с другом. Это обусловлено характером эволюционного развития, что предполагает необходимость системного подхода к изучению этапов становления спинного мозга его оболочек и позвоночного канала. Подавляющее большинство авторов рассматривает в числе возможных этиологических факторов нарушение процессов эмбриогенеза на стадии закладки нервной и костной системы, т.е. те нарушения, которые возникают в сроки от 16-го дня до конца 8-й недели после оплодотворения, когда происходит формирование не только позвоночника, но и основных внутренних органов [68, 90, 147]. Практически у всех больных с пороками развития позвоночника следует ожидать проявлений миелодисплазии, если иметь в виду закладку нервной трубки и позвоночника как параллельные и взаимосвязанные процессы эмбриогенеза с почти одинаковым тератогенным терминационным периодом. Соответственно представить себе изолированное формирование пороков развития осевого скелета и спинного мозга практически невозможно. Как правило, аномально развитые органы и участки тканей получали иннервацию из сегментов спинного мозга, которые в онтогенезе развивались на одном уровне с порочными позвонками. Связь этих органов с определенными 15 участками спинного мозга косвенно указывала на врожденную неполноценность последнего [2, 11, 20, 33, 40, 51, 60, 106, 112, 127]. В некоторых публикациях высказывается мысль о едином механизме одновременного формирования врожденной патологии позвоночника, других отделов скелета и внутренних органов [13, 15, 71, 89, 139]. По данным эмбриологии мочевой системы процесс формирования почек происходит на уровне грудных и верхнепоясничных сегментов, в непосредственной близости от развивающегося позвоночника [6, 86, 139, 159]. Поэтому у детей с врожденными пороками позвоночника и спинного мозга в достаточно большом проценте случаев (27% – 30%) отмечаются сопутствующие аномалии со стороны почек и мочевыводящих путей [58, 107, 149, 150, 165]. Таким образом, сочетание пороков развития позвоночника с другими заболеваниями имеет не только теоретический интерес, но и крайне необходимо при выработке тактики обследования, лечения и прогнозирования исхода заболевания в целом. 1.2 Особенности иннервации нижних мочевых путей Деятельность отдельных структурных единиц мочевого пузыря и мочеиспускательного канала координируется и обеспечивается совокупностью рецепторов, нервных путей и нервными центрами. В пределах вегетативной нервной системы выделяются следующие пути иннервации нижних мочевых путей: Интрамуральный симпато-симпатический Ганглионарный симпато-симпатический Ганглионарный парасимпатико-симпатический Спинальный симпато-симпатический Спинальный трехнейронный симпато-симпатический Спинально-парасимпато-симпатический с замыканием на уровне III вставочного нейрона 16 Спинальный парасимпато-симпатический с замыканием на уровне II вставочного нейрона Спинальный симпато-соматический с замыканием на уровне I вставочного нейрона Спинальный симпато-соматический с замыканием на уровне II вставочного нейрона Вышеперечисленные пути иннервации находятся под контролем супраспинальных центров мочеиспускания и сознания [10, 34]. Регуляция функций мочевого пузыря – это сложный многоступенчатый процесс. Все интрамуральные узлы, спинальные, подкорковые, корковые центры регуляции мочеиспускания объединены проводящими путями в единую функциональную систему. Взаимодействие различных элементов этой системы реализуется в интегральных пузырных рефлексах, при недостаточности или избыточной активности, хотя бы одного из которых могут произойти серьезные нарушения функции мочевого пузыря [89, 142,]. Существует 12 детрузор-стабилизирующих рефлексов, участвующих в удержании мочи и мочеиспускании: Первый – симпатический детрузорнотормозящий Второй – симпатический сфинктерсжимающий Третий – перинеодетрузорный сжимающий Четвертый – уретросфинктерный защитный Пятый – перинеобульбарнодетрузорный расслабляющий Шестой – детрузорнодетрузорный расслабляющий Седьмой – детрузорноуретральный расслабляющий Восьмой – детрузорносфинктерный тормозящий Девятый – уретеродетрузорный расслабляющий Десятый – уретеродетрузорный тормозящий Одиннадцатый – уретросфинктерный тормозящий Двенадцатый – перинеобульбарнодетрузорный тормозящий 17 Иннервацию мочевого пузыря можно разделить на три регуляторных уровня. Каждый уровень регуляции может функционировать самостоятельно и имеет координацию верхних уровней, при этом при отсутствии контроля верхнего уровня, регуляция осуществляется на нижних. Первый уровень состоит из нейромышечных синапсисов, где связь нейрона с пучком мышечных волокон осуществляется через варикозисы, а медиаторами могут быть ацетилхолин или норадреналин и внутристеночные нервные структуры, формирующие автономное нервное сплетение. Второй уровень включает в себя спинальные центры мочеиспускания, поясничные ганглии симпатического ствола, пузырное сплетение и сами нервные волокна. Он имеет симпатическую и парасимпатическую отделы нервной системы. Симпатическая иннервация осуществляется клетками Якобсона, расположенными в боковых рогах серого вещества Th12, L1 и L2 сегментов спинного мозга. Симпатические преганглионарные волокна выходят из спинного мозга в составе передних корешков и заканчиваются в поясничных узлах симпатического ствола (truncus sympaticus). Постганглионарные волокна образуют подчревные нервы (nn. Hypogastrici), которые вместе с парасимпатическими волокнами формируют пузырное сплетение (plexus vesicularis) и заканчиваются в мышцах самого пузыря и его сфинктерах. Парасимпатическая иннервация осуществляется ядрами S2 – S4 крестцовых сегментов. Волокна этих ядер выходят через передние рога спинного мозга и формируют тазовые нервные стволы (nn. pelvici), которые частично заканчиваются в пузырном сплетении, частично в интрамуральных ганглиях, обуславливающих автоматическое мочеиспускание при частичной или полной денервации мочевого пузыря. Большая часть детрузора иннервируется парасимпатическими волокнами (S2 – S4), а зона пузырного треугольника – симпатическими (Тh 1 – L2). Третий уровень регуляции образуется из центров мочеиспускания, располагающихся в Варолиевом мосту, гипоталамусе, среднем мозге, лобной и теменной долях головного мозга, зрительных ядрах, мозжечке, ретикуляр- 18 ной формации. Эфферентные импульсы проводятся по пирамидным и ретикулярным путям. Этот уровень регуляции тормозит или активирует спинальные рефлексы мочеиспускания, а так же оказывает соматическую иннервацию мышц тазового дна и наружного сфинктера мочевого пузыря и мышц передней брюшной стенки. Чувствительная иннервация обеспечивается соматическими, парасимпатическими и симпатическими волокнами. Как соматические, так и парасимпатические чувствительные волокна идут от мочевого пузыря к сегментам S2 – S4, а симпатические чувствительные волокна – к сегментам T9 – L2. В вышележащие центры информация поступает по латеральному спиноталамическому тракту и пучку Голля. Произвольная регуляция мочеиспускания обеспечивается кортикоспинальными трактами, управляющими сфинктером мочеиспускательного канала и мышцами тазового дна. Примитивный мочеиспускательный рефлекс замыкается на уровне S2 – S4 и реализуется через двигательные парасимпатические волокна. Поперечно-полосатый наружный сфинктер (sphincter externus) функционирует произвольно. Он иннервируется альфа (большими) мотонейронами передних рогов спинного мозга на уровне S2 – S4 его сегментов (куда идут сигналы из парасимпатической нервной системы). Волокна этих клеток входят в состав срамного нерва (n. pudendus). В функционировании мочевого пузыря принимает участие вегетативный и соматический отдел нервной системы, медиаторами которых являются норадреналин и ацетилхолин [2, 155]. Медиатором в преганглионарных синапсах симпатической нервной системы; преганглионарных и постганглиогарных синапсах парасимпатической нервной системы; двигательных соматических нервах является ацетилхолин. Медиатором постганглионарных синапсов симпатического отдела вегетативной нервной системы является норадреналин. Ганглионарные клетки обоих видов вегетативной нервной системы сконцентрированы в области дна мочевого пузыря и начального отдела уретры. Рецепторы вегетативной нервной системы распределены в моче- 19 вом пузыре неравномерно. Симпатические рецепторы располагаются преимущественно в области шейки мочевого пузыря. Парасимпатические рецепторы располагаются в основном в области тела мочевого пузыря. Адренорецепторы в мочевом пузыре представлены двумя видами α- и βадренорецепторами. В зависимости от действия на тот или другой вид рецепторов норадреналина эффект оказывается противоположным. При присоединении норадреналина к α-адренорецепторам, локализованным в области гладкомышечного сфинктера задней уретры и шейки мочевого пузыря, происходит сокращение мышечных волокон (обеспечивается удержание мочи в период накопления). При взаимодействии норадреналина с β – адренорецепторами симпатических волокон, которые расположены в области тела мочевого пузыря, происходит расслабление гладкомышечных волокон детрузора. Чувствительность у α- и β-адренорецепторов к норадреналину неодинаковая, так α-адренорецепторы чувствительны к высокой концентрации норадреналина, а β-адренорецепторы к низкой концентрации. У парасимпатических нервных окончаний имеется тоже разделение на два вида. Мускариночувствительные М-холинорецепторы и никотиночувствительные Н-холинорецепторы. Мускариночувствительные рецепторы расположены у окончания постганглионарных парасимпатических волокон и в центральной нервной системе. У человека известны пять видов мускариновых рецепторов (М1 – М5), из них в детрузоре наиболее широко представлены два из них – М2 и М3. Последние составляют только 20% всех мускариновых рецепторов мочевого пузыря, но именно они отвечают за сократительную активность детрузора. Местонахождение М2 – сердце, задний мозг, гладкие мышцы, калиевые каналы; М3 – гладкие мышцы, железы в том числе слюнные, мозг. Клеточный ответ стимуляции М2 – отрицательный, изотропный, снижение пресинаптического выделения трансмиттеров; М 3 – сокращение гладких мышц, секреция желез, снижение пресинаптического выделения трансмиттеров. Доказано, что активация М2 рецепторов приводит к ингибированию симпатической активности детрузора, что увеличивает его сократи- 20 тельную активность. Никотиночувствительные рецепторы расположены в основном в вегетативных ганглиях, мозговом веществе надпочечниках и скелетной мускулатуре [1, 27, 140] . Из вышесказанного следует, что вегетативная нервная система оказывает двоякое антагонистическое влияние на детрузор за счет симпатической и парасимпатической части. Симпатическая часть оказывает расслабляющее действие на детрузор и активирующее на сфинктер мочеиспускательного канала. Парасимпатическая часть в свою очередь, вызывает сокращение детрузора и расслабление внутреннего сфинктера уретры. 1.3 Формирование акта мочеиспускания Микционный цикл имеет две фазы: накопление и эвакуацию. В фазе накопления мочи происходит непрерывная адаптация мочевого пузыря к увеличивающемуся объему мочи, что поддерживает относительно низкое внутрипузырное давление, отсутствие спонтанных сокращений детрузора. Опорожнение так же происходит при определенных условиях: координированное сокращение детрузора, расслабление мышц тазового дна, понижение сопротивления на уровне гладкомышечного и поперечнополосатого сфинктера. При нарушении даже одного из этих условий может произойти нарушение микционного цикла, который осуществляется непрерывно в течение суток, днем и ночью [8, 17, 160]. С момента рождения у ребенка процесс мочеиспускания происходит спонтанно, как простой рефлекс, проходя все фазы без контроля сознания. Цикл от одного мочеиспускания до другого у детей с периода новорожденности до 6 – 8 месяцев происходит следующим образом. Мочевой пузырь наполняется, что приводит к растяжению детрузора. По мере накопления мочи в детрузоре, возрастает активность сфинктеров. По достижению определенного объема мочи в мочевом пузыре, растяжение дает импульс, который идет по афферентным волокнам тазовых нервов и вызывает парасимпатический эфферентный импульс, что приводит к сокращению детрузора. Когда 21 детрузор сокращается, происходит реципрокное расслабление сфинктеров. Вторичные рефлексы, вызываемые прохождением мочи через мочеиспускательный канал, усиливают первичные рефлексы и способствуют полному опорожнению мочевого пузыря. После опорожнения мочевого пузыря, мышца мочевого пузыря расслабляется, а сфинктеры сокращаются, цикл повторяется заново. В возрасте 8 мес – 1,5 лет в рефлекторную цепь включаются подкорковые центры, а по мере роста ребенка и включения элементов воспитания включаются корковые условно-рефлекторные центры. Диспропорция в развитии систем регуляции начинается между первым и вторым годами жизни. При этом развитие супраспинального торможения мышцы, выталкивающей мочу, начинает отставать от подчинения сфинктера мочеиспускательного канала и мышц тазового дна волевому контролю, что приводит к детрузорносфинктерной диссинергии. При этом наполнение мочевого пузыря сопровождается непроизвольным сокращением детрузора. В связи с тем, что ребенок стремится удержать мочу волевым сокращением сфинктера мочеиспускательного канала и мышц тазового дна, сразу опорожнения мочевого пузыря не наступает. Отсутствие волевого контроля над сфинктером мочеиспускательного канала и мышцами тазового дна в период сна приводит к тому, что накопление пороговых объемов мочи в мочевом пузыре обусловливает его рефлекторное опорожнение. К 4 годам большинство детей способны контролировать мочеиспускание. Это подтверждается отсутствием непроизвольного сокращения мочевого пузыря во время его наполнения. Даже при такой емкости мочевого пузыря, когда возникает большое желание помочиться, не возникает его сокращение без воли ребенка. Супраспинальный контроль является полным, если ребенок обучился вызывать мочеиспускание даже при небольшом наполнении мочевого пузыря. Полное завершение сложной нейромышечной системы регуляции нижних мочевых путей у детей наступает к 12 – 13 годам. 22 Таким образом, у детей к 4 – 5 годам должны сформироваться навыки произвольного удержания мочи при наполнении мочевого пузыря и адекватное возрасту, количество мочеиспусканий в сутки, с отсутствием непроизвольных сокращений детрузора в фазу накопления даже при максимальном заполнении мочевого пузыря [28, 162]. Поэтому на сегодняшний день нейрогенную дисфункцию мочевого пузыря начинают диагностировать с 4 – 5 летнего возраста. 1.4 Дисфункции мочевого пузыря В клинической практике расстройства мочеиспускания проявляются двумя основными противоположными признаками. Такие клинические симптомы, как частые позывы, учащенное мочеиспускание, императивные позывы, недержание, неудержание мочи, энурез соответствуют гиперактивному типу мочевого пузыря. Соответственно, ослабление позыва на мочеиспускание, редкие мочеиспускания, порой большим объемом, мочеиспускания с возможным снижением скорости потока мочи и наличием остаточной мочи – признаки гипоактивного мочевого пузыря. В настоящее время существуют разнообразные варианты диагностируемых форм дисфункций мочевого пузыря. Наиболее оптимальной в клиническом отношении, на наш взгляд, является классификация, предложенная В.М.Державиным и Е.Л.Вишневским (1987), оценивающая сохранность резервуарной и адаптационной функций детрузора : 1. Гиперрефлекторный мочевой пузырь (адаптированный и неадаптированный, незаторможенный); 2. Гипорефлекторный мочевой пузырь (адаптированный и неадаптированный, незаторможенный), а также различные варианты этих двух состояний. 23 Расширенная уродинамическая классификация дисфункций нижних мочевых путей представлена Международным комитетом по удержанию мочи (International Continence Societ – ICS) Классификация дисфункций нижних мочевых путей Международного Комитета по Удержанию мочи (ICS) Фаза накопления мочи Фаза опорожнения Функция пузыря Функция пузыря Активность детрузора Активность детрузора Нормальная или стабильная Нормальная Гиперактивность Гипофункция Нестабильность Аконтрактильность Гипоактивность Чувствительность пузыря Функция уретры Нормальная Норма Повышенная или гиперчувстви- Обструкция тельность Гиперактивность Сниженная или гипочувстви- Механическая обструкция тельность Отсутствует Емкость пузыря Нормальная Высокая Низкая Растяжимость пузыря Нормальная Высокая Низкая Функция уретры Норма Недостаточность 24 Двигательные дисфункции мочевого пузыря усугубляются вторичными прогрессирующими расстройствами кровоснабжения детрузора, нарушениями его биоэнергетики, внутрипузырной гипертензией и хроническим воспалением. К моменту обращения больного к врачу в мочевой системе создается подчас крайне неблагоприятная ситуация, проявляющаяся тотальной лейкоцитурией, бактериурией, болями в животе, недержанием мочи и т.д. В этой связи требуется применение большого и разнопланового комплекса клинических, рентгенологических, уродинамических и электрофизиологических методов исследования. 1.5 Формы нейрогенного мочевого пузыря у детей с миелодисплазией Широта диапазона патологических влияний врождённой миелодисплазии на акт мочеиспускания связана с наиболее частой локализацией спинномозговых грыж, при которых повреждаются обычно L1 – S5 cегменты. При этом возможны повреждения как афферентной, так эфферентной и соматической двигательной иннервации: чувствительные рецепторы везико- уретрального сегмента – L1 – L2 сегменты спинного мозга, симпатические ядра боковых рогов L1 – L3 сегментов спинного мозга – интрамуральные ганглии детрузора, передние рога S1 – S2 сегментов – везико-уретральный сегмент и дно мочевого пузыря, L1 – S5 – мышцы тазовой диафрагмы. Указанные изменения лежат в основе нарушения наиболее существенных механизмов акта мочеиспускания: функций детрузора, везико-уретрального сегмента («сфинктера мочевого пузыря») и тазовой диафрагмы. Кроме того, функция мочевого пузыря зависит в немалой степени от органной гемодинамики, метаболических процессов в детрузоре и синтопии тазовых органов, особенно в момент микции. Заметим, что денервационные влияния на собственно функцию мочевого пузыря дополняются отрицательными последствиями пареза мышц тазовой диафрагмы. По данным ряда авторов [15, 25, 32, 51, 109, 148] подавляющее число больных с синдромом спинальногодизрафизма (93 – 98%) имеют различные 25 варианты нарушений уродинамики. Соответственно, врожденные иннервационные нарушения приводят к формированию патологической регуляции фаз накопления и опорожнения мочевого пузыря уже с периода новорожденности. Основным клиническим симптомом при обследовании детей с миелодисплазией было недержание мочи (у 77% больных) в различной степени тяжести, часто с отсутствием позыва на мочеиспускание. У ряда детей имеется болевой эквивалент позыва, но в той или иной степени имелось нарушение опорожнения мочевого пузыря [33, 96, 141]. У больных с пороками развития спинного мозга, с учетом степени тяжести денервации мочевого пузыря используется также классификация Е.Л.Вишневского (1987 г.), касающаяся нейрогенных мочевых пузырей, имеющих органические причины нарушения инервации. 1. Арефлекторный адаптированный мочевой пузырь (АМП); 2. Арефлекторный неадаптированный мочевой пузырь (НАМП); 3. Неадаптированный «спастический» мочевой пузырь (НМП). Клинические проявления арефлекторного адаптированного мочевого пузыря заключаются в уреженном до 2 – 3 раз в сутки мочеиспускании при наличии постоянного недержания мочи в виде подтекания по каплям и значительного объема остаточной мочи. У таких детей персистирует постоянная мочевая инфекция, нередко обнаруживаются пузырно-мочеточниковые рефлюксы, характерна эндоскопическая картина в виде трабекулярности и псевдодивертикулеза слизистой с явлениями хронического буллезного цистита (рисунок 1). Рисунок 1. Цистометрическая кривая арефлекторного адап- 26 тированного мочевого пузыря с низким внутрипузырным давлением. Характерными клиническим проявлениями арефректорного неадаптированного мочевого пузыря у детей является поллакиурия на фоне практически постоянного недержания, умеренное количество остаточной мочи. При обследовании в большом проценте случаев выявляются ПМР и мегауретеры, в основном пузырно-зависимые формы. На цистометрической кривой отмечается высокое внутрипузырное давление, уменьшение емкости мочевого пузыря (рисунок 2). Рисунок 2. Цистометрическая кривая арефлекторного неадаптированного мочевого пузыря. Спастическая «контрактура» мочевого пузыря – наиболее тяжелая форма поражения, характеризующаяся крайне высоким внутрипузырным давлением и незначительным эффективным объемом мочевого пузыря. Клинически отмечается тотальное недержание мочи, практически отсутствие порций и остаточной мочи. При урологическом обследовании для детей с этой формой были характерны рецидивирующая инфекция, тяжелые нарушения уродинамики со стороны верхних мочевых путей. Спастическая контрактура детрузора обусловлена тяжелыми денервационными нарушениями. Интермитирующая гипертензия вызывается резким возбуждением всех элементов эфферентного звена парасимпатической нервной системы, что приводит хаотичным незаторможенным сокращениям детрузора на фоне повышенного базового давления в фазу накопления. 27 Цистометрическая кривая отражает картину спастического мочевого пузыря – незаторможенные сокращения детрузора с выраженным снижением его резервуарной функции (рисунок 3). Рисунок 3. Цистометрическая кривая спастического мочевого пузыря. Практически для всех форм нейрогенного мочевого пузыря у детей с синдромом спинального дизрафизма характерно наличие детрузорносфинктерной диссенергии. Отставание в развитии супраспинальных центров при наличии врожденной патологии каудальных отделов спинного мозга приводит к отсутствию подчинения наружного уретрального сфинктера волевому контролю. В норме рефлекторное расслабление детрузора сопровождается рефлекторным спазмом сфинктеров, а при детрузорно-сфинктерной диссенергии непроизвольное сокращение детрузора сопровождается сокращением сфинктеров. Подобная уретральная обструкция вызывает острое повышение внутрипузырного давления, превышающее микционное, что значительно ухудшает состояние верхних мочевых путей [88, 137]. Нарушения уродинамики нижних мочевых путей у детей с синдромом спинального дизрафизма, вследствие нарушения накопительной и эвакуаторной функций мочевого пузыря, часто приводит к таким осложнениям как пиелонефрит, цистит, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, мегауретер, формирование хронической болезни почек, ухудшает социальную адаптацию этой категории больных [35, 112, 135]. Поэтому диагностика и лечение этих нарушений имеет большое значение у детей уже в раннем возрасте. 28 1.6 Сопутствующие обструктивные уропатии По мнению ряда авторов частота встечаемости пороков развития верхних мочевых путей у детей с миелодисплазией достаточно велика (27 – 30%), что обусловлено принципами эмбриогенеза (закладкой первичной и вторичной почек происходит в непосредственной близости от развивающегося позвоночника) [18, 50]. Поэтому раннее выявление сопутствующих уропатий, и инфекционных осложнений крайне важно для этой категории больных, учитывая возможность прогрессивного снижения функционально состояния почек. Аномалии развития пузырно-мочеточникового сегмента составляют 30% в структуре всех пороков, диагностируемых у детей. Наиболее значимыми в практике детских урологов являются пузырно-мочеточниковый рефлюкс и нерефлюксирующий мегауретер. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) и по сей день является одной из наиболее значимых проблем урологии детского возраста, несмотря на появление все большего числа научных работ, посвященных этиологии, патогенезу и лечению данного заболевания. В 1981 г. был организован Международный комитет по изучению рефлюкса – International Reflux Study Committee (Medical versus surgical…, 1981) для всеобщего обсуждения вопросов по изучению пузырномочеточникового рефлюкса. В последние годы, ни один международный конгресс по детской хирургии, урологии не оставляет без внимания проблему лечения ПМР. Рефлюкс у спинальных детей – одна из наиболее сложных проблем, определяющая неблагоприятный прогноз для дальнейшей жизни ребенка, так как чрезвычайно велико повреждающее действие ПМР на растущую почку [43, 82]. Рефлюкс мочи из мочевого пузыря в мочеточник и лоханку почки обусловлен, по одной из гипотез, несостоятельностью клапанного механизма пузырно-мочеточникового сочленения, который в норме обеспечивает отток 29 мочи только из мочеточника в мочевой пузырь. Согласно классификации Heikel-Parkkulainen (1966), которая взята за основу интернациональной классификации 1981г. и принята в мировой педиатрической практике, различают 5 степеней ПМР: при I степени моча забрасывается до средней трети мочеточника, при II - до почечной лоханки, при III – IV – чашечно-лоханочную систему, при IV степени отмечается пиелоэкстазия и огрубление форниксов, при V – деформация чашечно-лоханочной системы, гидронефротические изменения. В последние годы удельный вес патологии мочевой системы в структуре заболеваемости детей приобретает все большее значение вследствие тяжелых осложнений, ее сопровождающих. ПМР – одна из частых форм нарушения уродинамики у детей и одна из главных причин инфекции мочевыводящих путей: он выявляется при хроническом пиелонефрите в 25 – 60% случаев, а у детей с ПМР пиелонефрит имеется в 80 – 100% случаев. У 32 – 78% больных с ПМР существует угроза сморщивания почки на фоне хронического воспалительного процесса [9, 24, 63, 72, 111]. Патогенез нефросклероза при обструктивных уропатиях (Паунова С.С., Хворостов И.Н. 2006 г.) выглядит, как: – повышение внутрилоханочного давления, интраренальный и перитубулярный рефлюкс – септическое и асептическое хроническое воспаление паренхимы, активация цитокинов – ремоделирование паренхимы, частичное фиброзирование, снижение почечного плазмотока – гиперперфузия и клубочковая гипертензия – гибель части нефронов, фиброз. Рефлюксная нефропатия служит причиной 15 – 20% всех случаев терминальной почечной недостаточности у детей и подростков и важной причиной гипертензии у детей [71, 81, 85, 87, 95]. Таким образом, лечение детей с ПМР имеет решающее значение, так как его несвоевременность увеличивает 30 риск возникновения и осложнения сопутствующих заболеваний. Так, например, у детей, получавших неадекватное лечение, частота сморщивания почек составила 17%, а у детей, получавших своевременное лечение, – 4.5% [Winberg J. et al. 1982]. Рисунок 4. Механизм развития ПМР. Мегауретер – расширение просвета и удлинение мочеточника, часто сопровождающееся расширением коллекторной системы почки – вторая по значимости сопутствущая патология верхних мочевых путей у детей с синдромом спинального дизрафизма [21, 64, 123]. Мегауретер диагностируется у 30% детей с обструктивными уропатиями и в ряде случаев может, как и ПМР, приводить к рецидивирующему инфекционному процессу, снижению функции почки с формированием хронической болезни почек. Смит (1972 г.) классифицировал мегауретер на 4 категории: обструктивный, рефлюксирующий, рефлюксирующий с обструкцией и нерефлюксирующий необструктивный. На международном съезде детских урологов в Филадельфии в 1976 году была принята классификация врожденного мегауретера, делящая его на первичную и вторичную формы. К первичному мегауретеру относится патология дистального отдела мочеточника с наличием зоны патологического сужения, а в качестве причин вторичного мегауретера выделяют инфравезикальную обструкцию, нейрогенный мочевой пузырь с формированием пузырно-зависимых форм, а также травмы и опухоли забрюшинного пространства. 31 Классификация мегауретера Пфистера-Хендрена (1978 г.) была основана на морфологическом признаке: 1 тип включал расширение дистального отдела мочеточника без ассоциированного гидронефроза; 2 тип – расширение мочеточника и лоханки; 3 тип был связан со значительной степенью дилатации мочеточника и тяжелой гидронефротической трансформацией. В 1997 году Nicotina опубликовал новую теорию по этиопатогенезу мегауретера – о возможной патогенетической роли трансформирующего фактора роста бетта (TGF-бетта). Также в последнее время привлекает интерес теория, согласно которой одной из причин нарушения перистальтики мочеточника является снижение количества интерстициальных клеток Кахаля (ИКК), известных, как водитель ритма перистальтики полых мышечных органов желудочно-кишечного тракта. ИКК были также обнаружены в различных органах, включая мочеточник, матку, фаллопиевы трубы и др. В настоящее время существует много теорий патогенеза данного заболевания, однако, ни одна из них не удовлетворяет полностью клиницистов, также четко не определены симптомы и варианты консервативной и хирургической коррекции. Поэтому тема первичного обструктивного мегауретера (ПОМ) была выбрана для обсуждения в 2012 году на согласительной конференции Британской ассоциации урологов-педиатров (БАУП). 1.7 Лечение урологических осложнений у детей с синдромом спинального дизрафизма Как привило, поводом к обращению к урологу этой категории больных служат инфекция мочевых путей или недержание мочи [31, 136]. Наряду с проведением противовоспалительной терапии первым этапом у детей в раннем возрасте важным аспектом считается диагностика и ликвидация нарушений уродинамики нижних мочевых путей, учитывая наличие органических причин, приводящих к поломке взаимоотношений детрузорно-сфинктерных систем [13, 26, 29, 47, 144]. 32 Для восстановления нарушенной эвакуаторной функции обычно используется режим периодической катетеризации мочевого пузыря, а стабилизация резервуарной функции осуществляется с помощью физических факторов воздействия и применения медикаментозных препаратов в основном антихолинэргической группы, блокирующих мускариновые холинорецепторы в мочевом пузыре (Атропин, Оксибутинин, Толтерадин) и альфа- адреноблокаторов [11, 128, 158]. В последние годы у больных с тяжелыми денервационными нарушениями, приводящими к значительному уменьшению емкости мочевого пузыря, выраженной дезадаптации детрузора, а также при непереносимости антихолинэргических препаратов, как альтернатива аугментирующим операциям мочевого пузыря все большее распространение находит метод временной химической денервации детрузора – введение ботулинического токсина типа А (БТТА) в детрузор [66, 73, 124, 146, 153, 154, 156, 157]. Впервые результаты введения БТТА опубликованы Dykstra в 1998 году, как метод денервации поперечно-полосатого сфинктера у больных с детрузорно-сфинктерной диссенергией. У детей применение БТТА впервые осуществили Schulte-Bauklon с соавторами (Германия), когда в 2002 году применили метод внутридетрузорного введения БТТА у детей, средний возраст которых составил 10,8 лет, имевших выраженную гиперактивность детрузора на фоне миелодисплазии при отсутствии удовлетворительных результатов при терапии антихолинэргическими препаратами. При оценке результатов через 4 недели (при проведении уродинамического обследования) авторы получили увеличение емкости мочевого пузыря на 56,5% и снижение максимального детрузорного давления на 32,6%. Для купирования инфекционных осложнений стандартно используется антибактериальная, уросептическая терапия, фитолечение [19, 46, 56, 84, 134, 140]. Больным с хроническим циститом проводят дополнительно местное ле- 33 чение (инстилляции мочевого музыря с 1% раствором диоксидина, 2% раствором протаргола или азотнокислого серебра). Учитывая возможность быстрого формирования ХБП у детей, необходимо раньше проводить стандартное рентген-урологическое обследование, включающее УЗИ, цистографию, радиоизотопное исследование почек и уродинамические исследования нижних мочевых путей, даже при отсутствии инфекционного процесса. Методом лечения ПМР долгие годы оставалась консервативная терапия и лишь при ее неэффективности прибегали в хирургическому лечению (неоимплантации мочеточника с созданием подслизистого тоннеля с целью антирефлюксной защиты в различных модификациях) [7, 30, 104]. Но в настоящее время наиболее распространенным методом являются малоинвазивные способы лечения данного порока, такие, как эндоскопическая коррекция ПМР. Одни исследователи считают оправданным применение данного вида лечения у больных с ПМР 1 – 2 степени [4, 23, 41, 49, 67, 75, 102, 116, 121]. Другие прибегают к эндоскопическому лечению при всех степенях ПМР [5, 40, 61, 74, 99, 106, 115, 118, 120, 129, 132]. Остается дискуссионным вопрос об эффективности эндоскопического лечения у детей с ПМР на фоне некупированных нейрогенных дисфункций мочевого пузыря [42, 48, 75, 101, 104, 119, 138]. Сущность метода эндоскопической коррекции рефлюкса, предложенного E.Matouschek в 1981 году и примененного впервые у детей P.Puri O.Donnel в 1984 году, заключается в имплантации объемобразующих веществ под устье мочеточника трансуретральным способом, что является альтернативой открытых оперативных вмешательств. Только в журнале The Journal of Urology Американской ассоциации урологов за 2006 г опубликовано 23 статьи, посвященных вопросам диагностики и лечения ПМР, в 17 из них сообщается об эндоскопической коррекции рефлюкса. 34 Рисунок 5. Эндоскопическое лечение рефлюкса - пункционное введение объемобразующего вещества в подслизистый слой мочеточника (в результате устье смыкается). В последнее время для эндоскопического лечения ПМР используется несколько имплантов – «Бычий коллаген», «Полимер Декстраномер», «Биополимер водосодержащий», «Полимер из макрочастиц кополимера полиакрилового поливинилового спирта». Выбор препарата зависит, в основном, от возраста пациентов и предпочтения хирургов. Тактика лечения мегауретера определяется его формой. В терапии обструктивного нерефлюксирующего мегауретера также, как и при лечении ПМР, традиционно используется оперативное вмешательство – неоимплантация мочеточника с резекцией суженного сегмента с созданием адекватного подслизистого тоннеля с антирефлюксной защитой [22, 55]. В качестве альтернативы радикальной операции в последнее время используются эндоскопические методы лечения данного порока, такие, как стентирование мочеточников и баллонная дилатация. Первый опыт эндоскопического стентирования мочеточников при первичном обструктивном мегауретере (ПОМ) с использованием JJ стента опубликовал Castagnetti в 2006 году в журнале “Pediatric Urology”. Стенты устанавливались на срок до 6 месяцев и из 10 детей у 5 (50% случаев), данная методика оказалась эффективной. Carroll в 2010 году опубликовал результаты лечения 38 пациентов 3-х месячного возраста, также стентированных JJ стентами, и в 64% случает был достигнут клинический эффект. Однако авторы столкнулись с такими осложнениями стентирования, как инфекция мочевых путей, миграция стен- 35 та, хроническая гематурия, перфорация мочеточника и с техническими трудностями установки стента в силу малого возраста пациентов, что потребовало проведения стента через открытый доступ. Метод баллонной дилатации (проведение в мочеточник выше зоны сужения проводник с баллоном, который раздувается до 12 атмосфер в зоне уретеровезикального сегмента с последующей установкой JJ стента, сроком на 4 – 6 недель) в лечении мегауретера по данным Angulo и Angerri (2011 год) имеет меньший процент осложнений, эффективен в 69 –85% случаев, однако возможности его применения ограничены возрастом – метод используется у детей, начиная с 1,5 – 2-х лет. В последнее время некоторые авторы при выполнении эндоскопической коррекции мегауретера предпочитают использование, так называемых, «низких» мочеточниковых стентов в различных модификациях, производства «МИТ» (стент проводится до средней трети мочеточника) по методике, предложенной Бабанином И.Л. в 2007 году. Данный способ позволяет избежать такого осложнения, как перфорация мочеточника и выполнить манипуляцию у детей, начиная с возраста 2 – 3 месяцев, при этом эффективность его составляет до 91% у детей раннего возраста [64, 122]. Лечение вторичного мегауретера осуществляется с учетом причины его вызвавшего: ТУР клапана задней уретры, стабилизация резервуарной и эвакуаторной функций детрузора в случае пузырно-зависимых форм мегауретера, ликвидация внешних факторов тем или иным способом. Эффективость режима периодической катетеризации мочевого пузыря на фоне приема препаратов группы холинолитиков в плане нормализации адаптационной функции детрузора очень высока и позволяет восстановить уродинамику верхних мочевых путей практически в 100% случаев пузырнозависимых форм мегауретера [17, 137, 143]. Учитывая высокий риск формирования хронической болезни почек в схему реабилитации детей с сопутствующими обструктивными уропатиями в последние годы включается обязательное назначение нефропротекторов – 36 это ингибиторы АПФ [53, 70, 97, 125] , препараты, стабилизирующие липидный обмен, антиоксиданты, витамины и природные катализаторы (официнальные гомеопатические препараты по схеме, разработанной Мачехиной Л.Ю., Ильенко Л.И. 2008 г.). Таким образом, анализ литературных данных посвященных проблемам диагностики и лечения врожденных сочетанных пороков каудальных отделов позвоночника и спинного мозга у детей, указал на выраженный клиникоморфологический полиморфизм данного заболевания и отсутствие универсальных схем медико-социальной реабилитации этих пациентов, что является основой для более углубленного изучения в данной работе. Проблема реабилитации больных с синдромом спинального дизрафизма связана с необходимостью решения в процессе лечения целого ряда задач: устранение косметического недостатка, восстановление анатомической целостности тканей позвоночного канала, нормализация жизненно важных функций организма (акта дефекации и мочеиспускания, стабилизации позвоночного столба, парезов и деформаций нижних конечностей, лечение гидроцефального синдрома). В настоящее время, дети с синдромом спинального дизрафизма, обращающиеся к урологу по поводу длительно текущей инфекции мочевых путей и недержания мочи, уже имеют поражения почек, которые выявляются при обследовании [59, 65, 69, 78, 117, 131]. Это связано с тем, что обследование проводится достаточно поздно, не учитывается высокая частота сочетанных пороков развития почек у данной группы больных, что значительно осложняет возможности их реабилитации и способствует формированию серьезных поражений почек, вплоть до развития почечной недостаточности. Поэтому очень важным аспектом в лечении детей с миелодисплазией является проведение рентген-урологического и уродинамического обследования в раннем возрасте, а в некоторых случаях, при выявлении значимой патологии со стороны мочевыводящих путей при проведении УЗИ и сразу после рождения. 37 Оценка состояния нижних мочевых путей путем регистрации суточного ритма мочеиспускания и проведения функциональных исследований нижних мочевых путей, определение остаточной мочи, своевременное выявление ПМР по результатам цистографии и нарушения функционального состояния верхних мочевых путей при проведении комплексного обследования у детей раннего возраста с синдромом спинального дизрафизма позволяет авторам своевременно подобрать и выполнить необходимый комплекс реабилитационных лечебных мероприятий, который направлен, прежде всего, на поддержание функции верхних мочевых путей и предотвращение формирования хронической болезни почек. 38 Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1 Характеристика обследованных больных Под нашим наблюдением с 2004 по 2013 гг. находился 221 ребенок с явлениями спинального дизрафизма, в исследование было включено 92 пациента в возрасте до 1 года. Всем им в периоде новорожденности было выполнено иссечение спинномозговой грыжи, затем проводилось плановое консервативное лечение и в последующем, по показаниям, коррекция сопутствующих урологических осложнений. Мальчиков было 54 (59%), девочек – 38 (41%). Характеристика исследуемой группы больных детей в зависимости от пола и возраста представлена в таблице № 1 (n=92). Таблица 1 Возрастная характеристика исследуемой группы детей Диагноз \ Возраст Менингоцеле Менингорадикулоцеле Менингомиелоцеле Липоменингорадикулоцеле Диастематомиелия Всего: Проценты %: Мальчики Девочки 1-3 3-6 6-12 1-3 3- 6 6-12 мес. мес. мес. мес. мес. мес. 2 8 5 1 5 3 3 5 3 4 3 1 1 2 3 2 1 3 5 7 6 2 5 4 2 13 14 1 23 25 1 18 20 – 9 10 2 17 18 1 12 13 Всего: 25 19 12 29 7 92 100 Набольшее число наблюдений пришлось на возраст с 3 до 6 месяцев – 40 детей; у мальчиков заболевание встречалось несколько чаще (23 ребенка – 58%), чем у девочек (17 – 42%). В других возрастных группах частота исследуемых нозологических форм между мальчиками и девочками была примерно одинаковая. 39 Диаграмма 1 Распределение больных по характеру поражения структур спинного мозга (n=92) 8% 27% Менингоцеле 31% Менингорадикулоцеле Менингомиелоцеле 21% Липоменингорадикулоцеле 13% Диастематомиелия Распределение больных в зависимости от уровня поражения спинного мозга представлены в таблице 2 (n=92). Таблица 2 Распределение больных по локализации спинномозговых грыж Локализация спинномозговой грыжи Грудной отдел Грудопоясничный Поясничный Поясничнокрестцовый Крестцовый Всего: Процент %: Количество наблюдений Мальчики Девочки Всего: Процент: 6 9 10 22 4 6 9 14 10 15 19 36 11% 16% 21% 39% 7 54 59 5 38 41 12 13% 92 100% Анализ приведенных в таблице данных, указывает на значительное превалирование спинномозговых грыж в каудальных отделах позвоночника (73%) – поясничный, пояснично-крестцовый, крестцовый, именно при этой локализации порока проявлялся весь спектр полиморфных клинических про- 40 явлений синдрома каудальной регрессии. Однако следует отметить, что степень тяжести клинических проявлений значительно возрастала от каудальных отделов к краниальным с изменением характеристик клинических проявлений. Диаграмма 2 Количество больных соответственно уровню поражения спинного мозга (n=92) 13% 11% 16% Грудной Грудопоясничный Поясничный 39% 21% Пояснично-крестцовый Крестцовый Тазовые расстройства присутствовали у всех детей с двигательными и чувствительными нарушениями. Нарушения функции тазовых органов: затруднение опорожнения кишечника, слабость запирательного аппарата прямой кишки вплоть до зияния ануса, нарушения уродинамики нижних мочевых путей отражали общий характер денервационных процессов. Расстройства мочеиспускания являлись у всех больных ведущими в клинике, спектр их нарушений у детей со спиномозговыми грыжами достаточно разнообразен. Наиболее значимыми клиническии прявлениями были нарушения резервуарной и эвакуаторной функций мочевого пузыря, сопровождающиеся формированием пузырно-зависимых форм уропатий и инфекционными осложнениями в большом проценте случаев (подробный анализ этих нарушений будет проведен в главе III). Расстройства чувствительности при повреждениях спинного мозга складывались из сегментарных, проводниковых и корешковых нарушений в 41 виде анестезии, гипостезии и реже в виде гиперстезии. Отмечались следующие варианты неврологических выпадений: анестезия промежности – 85% и нижних конечностей 64%, отсутствие ахиллового – 47%, коленного – 38%, подошвенного – 60%, кремастерного – 22% рефлексов, что говорило о сочетанном передне- и заднероговом типе поражения, заинтересованности как нижнего, так и верхнего мотонейрона, а также, по нашему мнению, о распространенности миелодиспластического процесса. Более чем у половины наблюдаемых детей отмечались выраженные денервационные изменения со стороны нижних конечностей в виде вялого парапареза (68 – 74%), паретический вывих бедер – у 27 детей (28%), паретическая косолапость отмечалась у 59 больных (64%). Причем, степень и распространенность паретических изменений весьма варьировала и была тем меньше выражена, чем каудальнее располагался дефект спинномозгового канала. Явления спастического нижнего парапареза встретились в наших наблюдениях у 5 детей с высокими уровнями поражения (грудной и грудопоясничный отделы) 5% случаев. Также в наших наблюдениях у 57 детей имелась сочетанная гидроцефалия, что составило 62%. Таблица 3 Спектр выявленных сопутствующих нарушений у детей со спинномозговыми грыжами (n-92) Ортопедические нарушения Вид нарушения Нижний вялый парапарез Паретический вывих бедер Паретическая косолапость Нижний спастический парапарез Количество больных 68 % 74 27 28 59 64 5 5 42 Ликвородинамические нарушения Гидроцефалия 57 62 Основные клинические симптомы, наблюдаемые у детей со спинномозговыми грыжами представлены на диаграмме 3. Диаграмма 3 Основные клинические симптомы, у детей со спинномозговыми грыжами нарушения эвакуаторнрй функциитолстой кишки нарушения уродинамики верхних и нижних мочевых путей инфекция мочевых путей гидроцефалия двигательные расстройства нижних конечностей Таким образом, анализ результатов клинического обследования детей с синдромом спинального дизрафизма показал, что клиническая картина отличалась выраженным полиморфизмом, в основе которого лежат тяжелые сегментарные неврологические поражения врожденного генеза. Но угрожающими для жизни ребенка являются нарушения уродинамики, как верхних, так и нижних мочевых путей в связи с высоким риском развития нефросклероза и формирования ХБП у этих детей. Поэтому, в данной 43 работе особое внимание мы уделили диагностике и лечению нарушений мочеиспускания и сопутствующих обструктивных уропатий. 2.2 Характеристика методов исследования Поводом для обращения к урологу детей с синдромом спинального дизрафизма обычно служат необоснованные подъемы температуры, изменения в анализах мочи или нарушения мочеиспускания. При поступлении в клинику всем больным с сочетанными врожденными мальформациями каудальных отделов позвоночника и спинного мозга после анализа анамнестических данных проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование. Определялись клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (включая общий белок, белковые фракции, креатинин, мочевину, электролиты: К+, Na+, Са++, определение скорости клубочковой фильтрации по формуле Шварца для детей до 2 лет: СКФ (мл/мин) = 0,44 х рост /креатинин сыворотки (мг/%)), бактериологический посев мочи с оценкой чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Биохимическое исследование мочи проводилось в первую очередь для определения микропротеинурии, являющейся маркером прогрессирования нефросклероза. Мы использовали показатель относительной протеинурии (отношение уровня белка в моче (в мг) к уровню креатинина мочи (мкм/л)), как наиболее удобный в практическом применении, т.к. позволяет оценить протеинурию в разовых порциях, учитывая трудности сбора суточной мочи у ребенка раннего возраста. В норме это соотношение менее или равняется 0,2, соотношение со значением более 0,6 является критическим в прогнозе развития нефросклероза. Также у детей второй группы мы оценивали такие предикторы формирования РН, как микрогематурия и гиперлипидемия. Стадии почечной недостаточности определялись по классификации С.И. Рябова, несколько видоизмененной в соответствии с рекомендациями NKF-K/DOQI. Классификация основана на степени снижения скорости клу- 44 бочковой фильтрации (СКФ). Таблица 4 Стадии ХПН Сохранная функция почек СКФ 80 – 120 мл/мин ХПН 1 ст. компенсирован. СКФ 60 – 79 мл/мин ХПН 2 ст. субкомпенсир. СКФ 30 – 59 мл/мин ХПН 3 ст. декомпенсиров. СКФ 15 – 29 мл/мин Терминальная ХПН СКФ ниже 15 мл/мин, диализ В качестве стартового метода обследования всем детям проводилось ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря на аппаратах Voluson E8 (GE), Pico (Samsung-Medison), Logic Е9 (GE) с использованием конвексных датчиков 5,0 МГц и линейных датчиков 8,6 – 11,0 МГц по стандартной методике, до и после микции. Проводили полипозиционное исследование почек с продольным и поперечным сканированием в сагиттальной и фронтальной плоскостях. Мы ориентировались на следующие признаки: размеры почек, сохранность паренхимы по полюсам, размеры коллекторной системы. При исследовании мочевого пузыря обращали внимание на наличие эхо-признаков патологических включений в его просвете, на толщину его стенки, оценивалась емкость пузыря и размеры мочеточников. Для уточнения диагноза УЗ исследование проводится с полным мочевым пузырем и после микции. Сопоставление эхографической картины проводилось с контралатеральной почкой или с почкой условно здорового ребенка того же возраста и массы тела. В режиме ЦДК (цветного допплеровского картирования) уточнялось положение внутрипочечных сосудов, оценивалась степень васкуляризации паренхимы. Критерием неизмененного кровотока являлось хорошо выраженное сосудистое дерево и изображение мелких сосудов почки, прослеживающихся в периферических отделах коркового слоя вплоть до капсулы. После ЦДК всем детям проводилась импульсноволновая допплерометрия (ИДМ). Оценивали количественные характеристики спектра доплеровских кривых и скоростные показатели. Ствол почечной артерии лучше всего 45 был виден при поперечном сканировании со стороны спины. Сегментарные, междолевые, дуговые и междольковые артерии лучше выявлялись при продольном положении датчика. Оценивались абсолютные показатели систолической и диастолической скоростей. По классическим канонам ИДМ обсчету подлежит пять и более комплексов кривой при условии, что исследование проводится на фоне задержки дыхания. Измерение проводилось в различных сегментах почки при наличии 3 – 4 комплексов кривой, пригодных для обсчета и после установки доплеровского угла менее 40°. При исследовании кровотока по основной почечной артерии контрольный объем помещали на изображение ее в области ворот почки за пределами контура почки. Исследование кровотока в междолевых артериях проводили при положении контрольного объема между пирамидами почки на границе паренхимы и почечного синуса. Спектр кровотока в дуговых артериях получали с границы коркового слоя и пирамид. Исследование кровотока в междольковых артериях проводили при положении контрольного объема в корковом слое непосредственно под капсулой почки. Анализ количественных характеристик ренального кровотока включал следующие показатели: систолодиастолическое отношение (S/D), пульсационный индекс (PI), индекс резистентности (IR). При анализе данных ИДМ изменения этих показателей носили однотипный характер, поэтому, в дальнейшей работе было решено использовать только IR. При выполнении допплерографии почечных сосудов (12 пациентам (32,4%) из 1 группы и 53 детям (96%) из второй группы) определялись индексы резистентости (нормативные показатели для детей разных возрастных групп разработаны проф. Гуревич А.И. 2003г.). Таблица 5 Нормативные показатели IR у детей в возрасте от 1 месца до 1 года (М±m) 46 Активные и пассивные забросы мочи в мочеточник, особенно в нижнюю и среднюю трети, увидеть практически невозможно. Если они фиксируются, то происходит это случайно. Также случайно определяются подобные забросы и в верхнюю треть мочеточника, в прилоханочный отдел, когда во время исследования почки в ее воротах неожиданно появляется трубчатая структура. При этом движение жидкости или болюса мочи направлено от мочевого пузыря в сторону лоханки. Несомненно, что случайное выявление заброса в мочеточник у детей является абсолютным признаком ПМР (М.И. Пыков, А.И. Гуревич с соавтр., 2007). Рисунок 6. а. заброс мочи в лоханку (ПМР III степени); б. заброс мочи в лоханку, контрастирован пиелоуретеральный сегмент, стенка лоханки утолщена (ПМР IV степени). При подозрении на наличие сопутствующего обструктивного мегауретера по 47 данным УЗИ мы дополнительно проводили импульсную допплерометрию мочеточниково-пузырного выброса. Устья мочеточников обычно не видны, однако зону их расположения можно определить по наличию мочеточниковых выбросов, отчетливо видимых в режимах цветовой допплерографии в виде окрашенных потоков (рисунок 7). Исследование мочеточниково-пузырного выброса с помощью эхографии проводилось при средней степени наполнения мочевого пузыря у детей до 1 года через 20-30 мин после кормления. Регистрация выбросов начиналась только тогда, когда объем мочи в пузыре достигал у грудных детей 40 – 50 мл, а у детей до1 года – 60 – 80 мл. При тугом заполнении мочевого пузыря амплитуда выбросов значительно снижалась, вплоть до полного их исчезновения. При этом происходило более раннее закрытие устья мочеточника, что отражалось и на продолжительности выброса. В режиме ЦДК визуализировались выбросы мочи и определялись следующие показатели выброса: расположение, направление и частота (число выбросов за единицу времени) (М.И. Пыков, А.И. Гуревич с соавтр., 2007). Рисунок 7. Допплерография мочеточникового выброса: а. справа; б. слева. В норме число выбросов в минуту в среднем составляет от 2 до 5 из каждого мочеточника. Направление выбросов ориентировано к противоположной стенке мочевого пузыря, траектории их пересекаются в проекции средней линии, и они носят чередующийся, независимый друг от друга ха- 48 рактер (рисунок 8). Рисунок 8. Перекрест траектории мочеточниковых выбросов по данным допплерографии. Движение жидкости всегда ламинарное и однонаправленное. Как правило, встречаются 3 типа кривых: одно-, двух- и трёхволновая. В различных возрастных группах отмечается преобладание того или иного типа кривой. Таблица 5 Допплерографические показатели мочеточникового выброса у здоровых детей (М±m) Возраст Vmax, см/с V min, см/с ИРмв ПИмв СДмв 7-30 дней 6,1±0,03 2,3±0,02 0,62±0,01 1,03±0,02 2,63±0,03 1-6 мес 13,7±0,02 3,8±0,02 0,72±0,02 1,27±0,02 3,57±0,02 6-12 мес 17,5±0,03 5,3±0,03 0,70±0,02 1,16±0,02 3,33±0,03 Регистрацию ритма спонтанных мочеиспусканий проводили по методике, описанной Holmdahl с соавт. (1996 г.) и рекомендованной Комитетом по стандартизации Международного детского общества удержания мочи (Standartisation Committee of the International Children's Continence Society). Измерение порций мочи проводилось с использованием мочесборников, либо путем взвешивания памперсов (по желанию родителей). Дневник регистрации ритма мочеиспусканий (учитывая ранний возраст детей в исследуемых группах, запись велась в течение 4 часов в течение 2-3 дней) включал в себя: регистрацию времени и объема выделенной мочи, определение частоты эпизодов неудержания и продолжительности «сухих» промежутков, ре- 49 жим приема жидкости. Объем остаточной мочи после микции оценивался с помощью ультразвукового метода или путем катетеризации. Его определяли, как отношение объема мочи, находившегося в мочевом пузыре после мочеиспускания к сумме этого объема и объема мочеиспускания. Объем остаточной мочи до 10 % от максимальной емкости мочевого пузыря считали допустимым. Нормативные показатели: частота мочеиспусканий (N = 1 раз в час). Для рассчета возрастного объема мочевого пузыря (мл) использовались различные формулы: 1). Возраст (годы) + 2 х 30 (Koff S.A., 1983). 2). 7 х вес (кг) (Fairhurst J.J., et al., 1991). 3) Рассчетная емкость мочевого пузыря (РЕМП) для детей в возрасте до 1 года: мальчики (мл) = 29 + 3,5 × возраст (мес.), РЕМП девочки (мл) = 44 + 1,9 × возраст (мес.), N = 80%–150% от РЕМП (Holmdahl с соавт. 1996 г.) Комплексное уродинамическое обследование, включающее цистометрию, профилометрию уретры проводили на уродинамических системах “Duet Logic” фирмы Medtronic, Дания. Ретроградная цистометрия позволяет оценить адаптационную и резервуарную функцию детрузора в фазу накопления, а определение профиля уретрального давления дает возможность судить о сохранности замыкательной функции уретры. Проведение цистометрии у детей в возрасте до 1 года достаточно трудоемкий процесс, т.к. маленькие дети не могут выполнять команды исследователя и оценивать собственные ощущения. Необходимо создать максимально комфортную обстановку для ребенка, исключить переохлаждение, посторонние шумы и другие раздражающие факторы. Исследование проводилось во время сна или кормления ребенка в положении лежа или на руках у мамы. 2-х ходовой катетер № 6 или 8 Сh устанавливался в мочевой пузырь заранее для адаптации ребенка к нему. Регистрировалось давление в мочевом пузыре и его емкость при нагнетании согретого до температуры тела физиологиче- 50 ского раствора со скоростью 5 мл в минуту. Рис Цистометрию прекращали в момент начала подтекания жидкости поР мимо уретрального катетера, при повышении давления в мочевом пузыре выше возрастного уровня, а также при отсутствии сокращений детрузора при достижении объема, превышающего рассчетную емкость мочевого пузыря более чем в 2 раза, при этом мочевой пузырь считали гипоактивным. В конце исследования измеряли общий объем жидкости, поступившей в мочевой пузырь (жидкость, выделившаяся помимо катетера + оставшаяся в мочевом пузыре). Так как исследование занимает обычно около 15 – 30 мин, в мочевой пузырь за это время поступает не только физиологический раствор, но и моча, объем которой может быть значительным и составлять до 25% емкости мочевого пузыря. При беспокойстве ребенка во время исследования результат считали недостоверным, исследование повторялось. Оценивалась адаптационная функция мочевого пузыря – базовое давление, активность детрузора в фазу наполнения; объем мочевого пузыря и давление в момент начала подтекания жидкости помимо уретрального катетера. При отсутствии колебаний давления в мочевом пузыре в фазу наполнения и базовом давлении в пределах 4 – 8 см. вод. ст. адаптационную функцию считали нормальной. Колебания давления в мочевом пузыре в фазу наполнения с амплитудой более 15 см вод. ст., или повышение базового давления свыше 20 см вод.ст.свидетельствовали о дезадаптации детрузора (Sillen, 1999). Сокращения детрузора непосредственно перед микцией не рассматривалось как нестабильность (рисунок 9). 51 Рисунок 9. Предмикционные сокращения детрузова, не являющиеся признаком дезадаптации. Емкость мочевого пузыря, полученная при цистометрии, сравнивалась с расчетной возрастной емкостью мочевого пузыря (РЕМП). При значении емкости мочевого пузыря менее 80% от РЕМП мочевой пузырь считали гиперактивным, более 150% от РЕМП – гипоактивным. Проведение профилометрии уретры у детей в возрасте до года значительно затруднено в связи с тем, что в момент тракции катетера пуллером профилометра ребенок должен лежать неподвижно, поэтому на полученные резуьтаты не всегда можно ориентироваться. Микционная цистоуретрография выполнялась по стандартной методике, путем введения в мочевой пузырь водного йодосодержащего контрастного вещества (76% «Урографин» в разведении 1:4) до возрастного объема или до подтекания мочи помимо катетера, при наличии некупируемого инфекционного процесса или выявленных изменений со стороны верхних мочевых путей по данным УЗИ. Данное исследование позволяет оценить форму мочевого пузыря, его контуры и размеры, наличие дивертикулов и дефектов наполнения, а также – выявить пузырно-мочеточниковый рефлюкс, провисание шейки мочевого пузыря и определить наличие или отсутствие инфравезикальной обструкции во время микции. В связи с большой частотой ПМР в детском возрасте диагностическая ценность цистографии неоспорима. Степень рефлюкса определялась по классификации, рекомендованной International Reflux Study Group, 1985 (Heikkel, 52 Parkkulainen, 1966) (рисунок 10). Рисунок 10. Схематичное изображение степеней ПМР, которые определяются по данным цистографии. Статическая радиоизотопная нефросцинтиграфия проводилась, начиная с возраста 2 месяцев, при подозрении на снижение функции почки поданным УЗИ с допплерографией, на радиоиндикационном комплексе «Gamma-2». В периферическую вену в виде компактного болюса по разработанной в клинике методике (Б.Д.Дмитриенков, С.В.Андронов, 1979г.) вводился радиофармпрепарат (технеций-99) из расчета 37 МБк/10 кг, затем компьютер регистртровал 60 кадров в течение 40 минут. Исследование позволяет выявить диффузно-очаговые изменения паренхимы в ранние сроки, оценить функцию, размеры и относительный вклад каждой почки (рисунок 11). 53 Рисунок 11. Зоны изучения накопления радиофармпрепарата в почках. Экскреторную урографию выполняли по стандартной методике: выполнялась серия рентгенограмм с отсроченными снимками после внутривенного введения водорастворимых йодсодержащих пепаратов, экскретируемых почками (76% «Урографин», «Омнипак» 300мг/йод). При наличии диагностированного ранее ПМР или для исключения пузырно-зависимых форм мегауретера, исследование проводили на фоне постоянного уретрального катетера, начиная с 30 минут после введения контрастного вещества. Метод позволяет оценить размеры паренхимы путем планиметрии, функции накопления и эвакуации верхних мочевых путей, визуализировать структуру собирательных систем и мочеточников в фазу выведения, что помогает в выборе способа коррекции сопутствующих уропатий. Уропатии, вызванные анатомическими или функциональными препятствиями на различных уровнях, диагностироали по расширению коллекторной системы выше их расположения: расширение ЧЛК почки – при нарушении оттока в лоханочно- мочеточниковом сегменте, расширение ЧЛК и мочеточника – при локализации препятствия в зоне УВС. Эндоскопические исследования (цистоуретроскопия) проводились под общим обезболиванием детям с помощью оборудовния фирмы “Karl Storz” (Германия) с целью осмотра слизистой мочевого пузыря, определения характера и локализации воспалительного процесса, наличия трабекулярности стенки, расположения, формы и смыкательной активности устьев мочеточников (рисунок 12). 54 Устье мочеточника Рисунок 12. Эндоскопическая картина слизистой мочевого пузыря в области устья мочеточника. Обязательно осматривалась область шейки мочевого пузыря и уретра при помощи инструментов резектоскопа для исключения органической инфравезикальной обструкции. Таблица 6 Основные методы диагностики, применяемые у детей с синдромом спинального дизрафизма (n=92). Методы диагностики Клинико-лабораторные методы УЗ-исследование почек с ЦДК УЗ-исследование мочеточниковых выбросов Регистрация ритма мочеиспусканий с определением остаточной мочи Цистометрия Микционная цистоуретрография Статическая нефросцинтиграфия Экскреторная урография Цистоуретроскопия Количество детей, % 1 группа 2 группа 37 (100%) 55 (100%)+определение относительной протеинурии 12 (32%) 53 (96%) 0 11 (20%) 23 (62%) 55 (100%) 17 (46%) 8 (22%) 4 (11%) 5 (14%) 13 (35%) 50 (92%) 45 (82%) 15 (27%) 2 (4%) 27 (49%) Данный диагностический комплекс, позволил верифицировать диагноз, определить характер и степень дисфункции нижних мочевых путей, выявить наличие сопутствующих обструктивных уропатий. 55 Статистическая обработка результатов комплексного проведенного обследования производилась с использованием критерия достоверность Стьюдента, критерия Фишера, критерия Уилкоксона. Уровнем доверительной значимости принимали значение p<0,05. 56 Глава III. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУПП С ОЦЕНКОЙ УРОДИНАМИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ И ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ВЕРХНИХ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ Независимо от места поражения нервной системы, все формы нейрогенной дисфункции мочевого пузыря объединяет один главный признак – разобщение мочевого пузыря как рабочей системы с корковыми центрами, обеспечивающими произвольный, волевой характер мочеиспускания. Поэтому ведущим симптомом при нейрогенной дисфункции мочевого пузыря у детей с миелодисплазией является расстройство уродинамики нижних мочевых путей, приводящее к нарушению уродинамики верхних мочевых путей, формированию обструктивных уропатий с исходом в хроническую болезнь почек. Включенные в исследоание 92 ребенка с синдромом спинального дизрафизма в возрасте до 1 года были разделены на 2 группы по периодам наблюдения: в 1 группу вошли дети, находившиеся под нашим наблюдением с 2004 по 2008 гг.(37 пациентов), во вторую – с 2008 по 2013 гг. (55 детей). Такое деление обусловлено, во-первых, появлением за последние 5 лет ряда новых высокотехнологичных средств и малоинвазивных методов лечения сопутствущих уропатий и, во-вторых, накопленным опытом терапии этой категории больных, позволяющим изменить этапность обследования и лечения, а также подход к назначению нефропротективной терапии. Основными причинами, потребовавшими клинического обследования, были: инфекция мочевых путей, нарушения мочеиспускания и изменения со стороны верхних мочевых путей по данным УЗИ, выполненных ранее. Также, учитывая общность иннервации тазовых органов, у 87 пациентов из обеих групп в равной доле в (95%) отмечались эвакуаторные нарушения со стороны толстой кишки в виде запоров и каломазания, что потребовало применения ежедневных очичтительных клизм. При клинико-лабораторном обследовании в 91% случаев (у 33 детей в 1 57 группе и у 51 ребенка во 2 группе) выявлена инфекция мочевой системы по данным клинического анализа мочи. Из них у 36 детей при исследовании микробиологического статуса определена бактериурия (у 9 – рост Proteus mirabilis, у 21 ребенка – Escerichia coli и у 6 детей – Enterobacter spp.). Регистрация суточного ритма мочеиспускания выполнена у 23 пациентов (62%) первой группы, а во второй группе, уже в 100% (у 55-ти детей). Данные ритма мочеиспускания, наличие или отсутствие остаточной мочи, определяемой по УЗИ или катетеризацией (проводилась серия из 3 – 4 измерений) позволили судить о среднем эффективном объеме мочевого пузыря и, косвенно, об его адаптации. На основании данных ритма мочеиспускания и определения остаточной мочи было выделено 3 типа нарушения мочеиспускания: первый характеризовался практически постоянным подтеканием мочи каплями и порциями, не превышающими 3 – 5 мл вне зависимости от возраста на фоне отсутствия остаточной мочи (15 детей). У второго типа регистрировались порции мочи небольшим объемом (в среднем 5 – 7 мл) до 6 месяцев и 7 – 15 мл у детей в возрасте от 6 месяцев до 1 года, «сухие» промежутки – от 3 до 15 минут, объем остаточной мочи не превышал 30% (43 пациента). Для 3 типа было характерно: редкие порции по 5 – 10 мл у детей до 6 месяцев и по 10 – 30 мл с 6 до 12 месяцев на фоне подтекания мочи каплями и небольшими порциями, «сухие» промежутки составляли от 5 до 30 минут, остаточная моча определялась в количестве 20 – 80% (34 ребенка). Таблица 7 Распределение больных относительно нарушения фаз деятельности МП (n = 92) Вид нарушения Нарушения резервуарной функции МП Нарушение резервуарной и эвакуаторной функций Колическво больных % 15 16 43 47 58 МП Нарушение эвакуаторной функции МП 34 37 У 17 детей из 1 группы (46%) и у 50 детей из 2 группы (91%) было проведено функциональное исследование нижних мочевых путей, что позволило более объективно оценить варианты иннервационных нарушений. Анализ основывался на нарушении фаз деятельности мочевого пузыря. На основании ритма мочеиспускания и ретроградной цистометрии мы выделили 3 основных группы нарушений резервуарной и эвакуаторной функций мочевого пузыря, что соответствует классификации Е.Л.Вишневского (1987 г.): 1. арефлекторный адаптированный мочевой пузырь (АМП) 2. арефлекторный неадаптированный мочевой пузырь (НАМП) 3. неадаптированный спастический (незаторможенный) мочевой пузырь (НМП) Арефлекторный адаптированный мочевой пузырь (36 детей (39%)) клинически проявлялся редкими мочеиспусканиями на фоне периодического подтекания мочи каплями и небольшими порциями на фоне большого количества остаточной мочи (от 40 до 80%). При уродинамическом обследовании, в фазу наполнения отмечалось низкое внутрипузырное давление, что свидетельствовало об адаптации детрузора, при достаточной или увеличенной емкости, т.е. у детей этой группы резервуарная функция детрузора была сохранена, а эвакуаторная в значительной степени нарушена (рисунок 13). Рисунок 13. Цистометрическая кривая, характерная для АМП. 59 Для арефлекторного неадаптированного мочевого пузыря (40 детей (44%)) характерно мочеиспускание небольшими порциями, в основном при напряжении мышц передней брюшной стенки (при физической активности) с короткими «сухими» промежутками и умеренным количеством остаточной мочи (от 20 до 50%). На цистометрии объем мочевого пузыря был уменьшен Uro - Water Cystometry#1 160 на 30 – 50% и по мере его заполнения отмечался постоянный рост внутрипу140 120 зырного давления до цифр, превышающих нормативные показатели, в сред100 Vinfus ml 80 нем, на 30 – 60% (рисунок 14). Эта форма характеризуется нарушением, как 60 40 резервуарной, так и эвакуаторной функций детрузора. 20 0 180 160 140 120 Pves 100 cmH2O 80 60 40 20 0 65 ?? 25 s 00:00 81 FD 00:50 01:40 02:30 03:20 ND 04:10 91 95 Evt SD CC 05:00 Рисунок 14. Цистометрическая кривая характерная для НАМП. Спастический арефлекторный незаторможенный мочевой пузырь (16 пациентов (17%)) – это самая тяжелая форма денервационных нарушений детрузора, которая характеризуется практически тотальным недержанием мочи, отсутствием «сухих» промежутков на фоне незначительного количества остаточной мочи. Для цистометрической кривой характерна выраженная внутрипузырная гипертензия – сочетание хронической и интермитирующей ее форм, выражающейся в большом количестве неадаптированных сокращений детрузора на фоне высокого базового давления в фазу наполнения и выраженным уменьшением резервуарной функции – на 70 – 90% (рисунок 15). Крайняя степень дезадаптации детрузора приводит к значительным нарушениям резервуарной функции мочевого пузыря у пациентов этой группы. 60 Рисунок 15. Цистометрическая кривая характерная для НМП. Учитывая высокий процент выявляемой патологии верхних мочевых путей при нейрогенных нарушениях мочевого пузыря и уретры, необходимо их тщательное обследование, которое мы начинали с ультразвукового метода. УЗИ почек и мочевого пузыря было проведено всем 92 пациентам. Допплерография почечных сосудов с измерением индексов резистентости выполнена у 12 детей первой группы (32%) и 53 пациентам (96%) второй группы. При наличии рецидивирующей инфекции мочевых путей, а также при выявлении дилатации ЧЛК и мочеточников даже легкой степении по данным УЗИ – в комплекс обследования в обязательном порядке мы включили микционную цистоуретрографию для исключения или подтверждения пузырно-мочеточникового рефлюкса, который является очень частым осложнением нейрогенных дисфункций мочевого пузыря. Поэтому, если в 1 группе цистография выполнена всего 8 детям (22%), то во второй группе % проведенных исследований достигал уже 90,9 (50 больных). ПМР выявлен у 46 детей (50%) из обеих групп (односторонний – у 30 больных, двусторонний – у 16). Таблица 8 Распределение ПМР по степеням Степень ПМР Количество детей I-IIст. 6 III ст. 23 IV-V ст. 17 Всего: 46 У 6 детей из обеих групп с ПМР III – IVст. и у 9 пациентов с пузырно- 61 зависимыми и обструктивными мегауретерами при УЗДГ отмечалось умеренное обеднение кровотока и повышение IR в подкапсульной зоне до 0,74 – 0,75. При рефлюксе IV ст. у 7 детей и у 1 ребенка с нерефлюксирующим мегауретером эти изменения были выражены в гораздо большей степени: значительное ослабление кровотока и равномерное повышение IR до 0,75 – 0,78 на всех уровнях. У остальных детей патологии при проведении УЗДГ выявлено не было. Также, у 11 детей (20%) из 2 группы с подозрением на обструктивные формы уропатий мы дополнительно выполняли импульсную допплерометрию мочеточниково-пузырных выбросов. У детей с ПМР I – II ст. по данным УЗИ выявлялось умеренное уменьшение толщины паренхимы и в ряде случаев – повышение эхогенности коркового слоя, дифференцировка ее обычно была сохранена, лоханка несколько эктазирована. При ЦДК кровоток не изменен, прослеживался до капсулы почки или обеднен незначительно. Показатели гемодинамики чаще всего не изменены, независимо от их количественных значений различие ИР на всех уровнях почечной артерии обычно не превышает нормативов. Подобная эхографическая картина, по-видимому, свидетельствует об отсутствии серьезных диспластических и вторичных поражений почечной паренхимы. При исследовании мочеточниковых выбросов все характеристики менялись не существенно. Частота выбросов достоверно не снижалась; ИРмв не изменялся, или снижался, но незначительно. ПМР III степени по данным УЗИ находится на равном удалении от ПМР I – II степеней, который по своей сущности и клинической картине является дисфункцией уретеровезикального сегмента, и ПМР IV – V степеней, который приводит к формированию рефлюкс-нефропатии. В некоторых случаях при ПМР III степени отмечалось расширение лоханки, не выходящее за понятие “пиелоэктазия”. Мочеточники при эхографии не определялись; кровоток при ЦДК практически был не изменен. Картина сразу менялась, при присоединении инфекции мочевыводящих путей. Происходило значительное 62 поражение паренхимы, похожее на таковое при ПМР IV – V степеней. При ПМР IV – V степени определялись серьезные изменения эхографической картины почек. Пораженная почка обычно была уменьшена в размерах, с неровным контуром; паренхима неравномерно истончена, повышенной эхогенности, со сниженной дифференцировкой; Толщина просвета лоханки была разной – от 6 до 15 мм; мочеточник прослеживается на всем протяжении, извитой; просвет его колебался от 5 до 15 мм. Обращало на себя внимание утолщение стенки коллекторной системы и мочеточника, их слоистость. При ЦДК определялось диффузное или очаговое обеднение кровотока. При оценке гемодинамики обращало на себя внимание повышение периферического сопротивления на различных уровнях, а также различные показатели IR в разных участках паренхимы, что являлось признаком формирования рефлюкс-нефропатии (рисунок 16). Рисунок 16. а. расширение коллекторной системы почки; б,в. диффузно-очаговое обеднение кровотока при одностороннем ПМР IV ст. При исследовании мочеточниковых выбросов отмечалось снижение частоты выбросов с пораженной стороны. Независимо от возраста ребенка, они имели одноволновой характер, изменялась траектория выброса (расположение вдоль стенки мочевого пузыря) (рисунок 17), отсутствовало пересечения с противоположным выбросом; ИРмв падал. Рисунок 17. ПМР IV-V степени слева у ребенка 7 мес. Выброс из левого мочеточника располагается вдоль задней стенки. 63 Кроме того, в ряде случаев удавалось зафиксировать движение мочи из расширенного мочеточника в мочевой пузырь и вслед за этим – движение жидкости (мочи) в противоположном направлении: из мочевого пузыря в мочеточник (рисунок 18). Рисунок 18. Выброс мочи из устья мочеточника в мочевой пузырь и следующий сразу за ним ретроградный заброс мочи обратно в мочеточник. У 23 детей из обеих групп был выявлен нерефлюксирующий мегауретер: у 7 (8%) он был связан с нарушением проходимости дистального сегмента мочеточника и принадлежал к обструктивным формам, а у 16 пациентов (17%) дилатация ЧЛК и мочеточника была обусловлена нарушением резервуарной и эвакуаторной функций мочевого пузыря, вследствие чего такой вариант мегауретера относится к так называемым, пузырно-зависимым формам. Поэтому диагностику этого вида мегауретера необходимо осуществлять с тестом «отключения мочевого пузыря», который проводится путем катетеризации и выполнением обследования при наполненном и опорожненном мочевом пузыре, что имитирует его собственные фазы наполнения и опорожнения. Если при разгрузке мочевого пузыря уретральным ктетером происходило полное сокращение дилатации ЧЛК и мочеточников, то такие мегауретеры относили к пузырно-зависимым формам, если дилатация сохранялась – то к обструктивным. Соответственно, дети с диагностированными пузырно-зависимыми формами мегауретера не нуждались в хирургическом лечении, а требовали восстановления адаптационной и эвакуаторной функций детрузора. Ультра- 64 звуковые количественные и качественные характеристики паренхимы при мегауретерах зависели от тяжести морфофункциональных изменений. При выявлении нерефлюксирующих обструктивных форм мегауретера мы прибегли к проведению экскреторной урографии только у 7 детей: 5 детей (14%) из первой группы и 2 (4%) из второй. Небольшое количество этих исследований связано их инвазивностью, высокой лучевой нагрузкой и возможностью получения сходной информации при проведении ультразвукового исследования почек и мочевого пузыря с оценкой качественных и количественных характеристик, на аппаратах экспертного класса. Рисунок 19. Мегауретер слева (внутривенная урография, 60 минут). Оценка функционального состояния почек базировалась на выявлении изменений ультразвуковой картины почек в сочетании с допплерографией почечных сосудов и радиоизотопным исследованим. Признаками формирующегося нефросклероза являются не только истончение паренхимы, уменьшение размеров почек по сравнению со средневозрастными, нарушение корково-медуллярной дифференцировки, но и выявление обеднения сосудистого русла в подкапсульном слое, а в дальнейшем – и по всей толще паренхимы почки. Другим важным показателем сохранности сосудистой сети почки является определение скоростных и резистивных показателей почечного кровотока. Повышение IR говорит о начальных стадиях нарушения почечного кровотока. О более глубоких изменениях свидетельствует стойкое 65 снижение IR (таблица 9). Таблица 9 Повышение индексов резистентности при прогрессировании РН Индексы резистентности Возраст 1-12 мес. Локализация Магистральная почечная 0,77 ± 0,097 артерия Сегментарные артерии 0,75 ± 0,083 Междолевые артерии 0,78 ± 0,095 Дуговые артерии 0,62 ± 0,014 Наиболее распространенным методом оценки состояния почечной ткани является радиоизотопное исследование почек (РИИ) – статическая нефросцинтиграфия, которая позволяет выявить диффузно-очаговые изменения паренхимы, оценить снижение функции в процентном отношении. Сочетание статической нефросцинтиграфии с УЗИ почек и УЗДГ почечных сосудов является международно признанным золотым стандартом диагностики РН. Исследование проведено 4 детям из первой группы (11%) и 15 (27%) из второй. У 11 детей с обструктивными уропатиями из второй группы выявлено умеренное уменьшение объема паренхимы, неровность контура почек, наличие очагов сниженного накопления радиофармпрепарата, снижение функции почки на стороне поражения в среднем на 20 – 30%. У 8 детей (поровну из обеих групп) – это 7 пациентов с ПМР IVст. и 1 с обструктивным нерефлюксирующим мегауретером – изменения на нефросцинтиграфии были более тяжелыми: уменьшение размеров почечной ткани уже на 30 – 50 %, выраженное снижение накопление радиофармпрепарата и уменьшение отно- 66 сительного вклада пораженной почки в среднем на 40 – 50%. К моменту начала обследования у 8 детей (9%) – это 4 пациента 1 группы и 4 из 2 группы уже имелись проявления хронической болезни почек II (ХБП), что соответствовало начальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН). Таким образом, анализ наших наблюдений еще раз подтвердил, что у данной группы больных лечение должно быть комплексным, с коррекцией нарушений уродинамики не только нижних, но обязательно и верхних мочевых путей, что и будет рассмотрено в IV главе. 67 Глава IV. КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ НАРУШЕНИЙ УРОДИНАМИКИ У ДЕТЕЙ С СИНДРОМОМ СПИНАЛЬНОГО ДИЗРАФИЗМА 4.1 Терапия нарушений уродинамики нижних мочевых путей Расстройства уродинамики нижних мочевых путей у больных с миелодисплазией характеризуются нарушением двух основных функций мочевого пузыря: накопления и опорожнения, а также вариантами нарушениия замыкательной функции уретры (выражающимися в гипотонии уретрального сфинктера, укорочении его функциональной длины, явлениями детрузорносфинктерной диссенергии и их вариантами). По степени отрицательного воздействия на верхние мочевые пути, наиболее неблагоприятными вариантами являются те формы дисфункций нижних мочевых путей, которые сопровождаются постоянной или интермитирующей внутрипузырной гипертензией на фоне уменьшения объема мочевого пузыря в той или иной степени: это НАМП и НМП. Учитывая высокий риск развития ХБП, коррекция уродинамических расстройств нижних мочевых путей должна начинаться как можно раньше (практически с рождения). Таблица 10 Нарушения уродинамики верхних мочевых путей в зависимости от вариантов резервуарных и адаптационных свойств детрузора при его арефлексии Формы дисфункций мочевого пузыря Патология верхних АМП мо- флекторный чевых путей ПМР (аре- НАМП (аре- НМП (неадап- флекторный не- тированный адаптирован- адаптированный спастичный ный МП) МП) МП) 19 (41%) Всего 25 (44%) 7 (15%) 46 68 Пузырнозависимиый 5 (31%) 8 (50%) 3 (19%) 16 – 4 (57%) 3 (43%) 7 24 32 13 69 мегауретер Обструктивный мегауретер Всего Лечение детей первой группы в период с 2004 по 2008 гг. (37 детей) мы начинали со стабилизации нарушений уродинамики нижних мочевых путей. Восстановление основных функций мочевого пузыря – резервуарной и эвакуаторной – осуществляли с учетом выделенных форм его денервации на фоне стандартной антибактериальной и уросептической терапии при наличии инфекционных осложнений с учетом результатов микробиологического статуса мочи. 3 основных вида дисфункций мочевого пузыря были определены на основании клинической картины, регистрации суточного ритма мочеиспускания с определением остаточной мочи и результатов ретроградной цистометрии с проведением фармакопроб с М-холинолитиками (в/м введение атропина в дозе 0,05 – 0,1 мл) в случае выявленной дезадаптации детрузора. У детей с арефлекторным адаптированным мочевым пузырем (АМП) резервуарная функция была сохранена, а эвакуаторная нарушена, что в основном проявлялось наличием остаточной мочи в большом количестве. Поэтому основным методом лечения этой группы больных был перевод их на режим периодической катетеризации. Катетеризационные интервалы подбирались с учетом возраста пациентов, рассчетной емкости мочевого пузыря (РЕМП) и объема остаточной мочи. Режим стерильной интермитирующей катетеризации (CIC) мы проводили путем проведения в мочевой пузырь стерильного одноразового катетера №8 Сh/Fr с определенными интервалами, которые определялись с 69 учетом возраста и рассчетной возрастной емкости мочевого пузыря. Мы отдавали предпочтение лубрицированным катетерам фирмы «Coloplast», приобретаемым пациентами с оформленной инвалидностью бесплатно через органы социальной защиты. Перед введением лубрикант (“смазка” катетера) активируется водой или изотоническим раствором. Его уникальная формула способствует значительному уменьшению трения катетера о слизистую уретры, что снижает риск ее травматического повреждения (особенно у мальчиков) и инфицирования мочевых путей. На ночной период оставляли постоянный катетер, проводили обучение родителей режиму катетеризации с обязательным определением питьевого режима, возрастной объем которого должен распределяться в течение дня равномерно, чтобы эвакуируемый объем мочи был приблизительно одинаковым при каждой катетеризации. Режим CIC, а в случаях с НАМП и НМП на фоне приема Мхолинолитиков, позволяет восстановить нарушенные функции накопления и опорожнения мочевого пузыря и, что особенно важно, поддерживать низкое внутрипузырное давление (т.е. адаптационную функцию детрузора) в фазу наполнения, что является непременным условием адекватного функционирования верхних мочевых путей. У всех 12 детей первой группы с АМП после обучения родителей режиму катетеризации удалось добиться положительного результата в плане отсутствия подтекания мочи между катетеризациями и эвакуации возрастного объема МП (достоверное увеличение «сухих» промежутков с 14,7±6,3 до 49,5±5,8 мин., на 163,7% (р<0,05)). И у 3 пациентов с пузырно-зависимыми формами мегауретера – нормализации уродинамки со стороны верхних мочевых путей, что подтверждалось исчезновением дилатации ЧЛК и мочеточников по данным УЗИ. Детям с арефлекторным неадаптированным мочевым пузырем (НАМП), где в равной степени определялось страдание, как резервуарной, так и эвакуаторной его функций, мы начинали лечение с приема М- 70 холинолитиков (оксибутинин) по информированному согласию родителей и разрешению Больничного совета в дозе 0,1 – 0,3 мг/кг/сут. с целью восстановления резервуарной функции на фоне постоянной деривации мочи уретральным катетером на срок 7 – 10 дней, с последующим переводом ребенка на режим периодической катетеризации для нормолизации его эвакуаторной функции. В случаях неадаптированного спастического мочевого пузыря (НМП), где проявления нарушений резервуарной и адаптационной функций детрузора были самыми значительными, мы также начинали лечение с назначения М-холинолитиков (оксибутинин) в максимальной дозе – 0,4 мг/кг/сут. Также, как и в случае с НАМП, мы осуществляли режим постоянной деривации мочи катетером в течение 10 суток и затем, переводили ребенка на режим интермитирующей катетеризации с обязательным оставлением катетера на ночь. Через 2 недели оценивалась эффективность терапии по увеличению «сухих» промежутков и емкости мочевого пузыря по катетеризационному объему. У двоих пациентов также использовали результаты контрольной цистометрии, по данным которой отмечено достоверное (р<0,05) снижение внутрипузырного давления в фазу наполнения с 42,7±3,4 см.вод.ст. до 18,5±2,6 см.вод.ст., увеличение емкости мочевого пузыря с 13,3±2,2 мл до 39,7±3,4 мл (р<0,05), что свидетельствовало о получении положительного результата суммарно у 17 детей (74%) с НАМП и НМП. Всем детям помимо курсов физиолечения с использованием лазерной терапии, поляризованного света, токов надтональной частоты, синусмоделированных токов мы применяли витамины группы В, препараты, улучшающие кровообращение в стенке мочевого пузыря (пикамилон), у 12 – дополнительно курсы коферментных препаратов (Цитохром С). Также, при наличии эвакуаторной дисфункции толстой кишки, пациентам подключали ежедневные очистительные клизмы и ортопедическое лечение при выявлении сочетанной патологии со стороны нижних конечностей. 71 У 6 из 7 детей 1 группы с выявлеными пузырно-зависимыми формами мегауретера на фоне восстановления резервуарной и эвакуаторной функций детрузора, снижения внутрипузырного давления нам удалось добиться восстановления уродинамики со стороны верхних мочевых путей и у двоих из них предотвратить прогресирование нефропатии, что подтвержено данными допплерографии почечных сосудов (достоверное снижение IR на междолевых и междольковых сосудах на 0,04±0,005 (р <0,05)). У 1 ребенка с НМП результат признан неудовлетворительным (сокращение дилятации мочеточника лишь на 20% и отсутствие достоверного снижения IR (р >0,05)), поскольку высокие дозы оксибутинина на фоне катетеризации вызывали побочные эффекты (боли в животе, гипертермию, снижение аппетита), а низкие – не приносили эффекта. У 6 детей (26%) с НАМП и НМП в первой группе нам не удалось добиться удовлетворительных результатов в стабилизации адаптационной функции мочевого пузыря на фоне комплексной терапии, даже при использовании максимальных доз приема М-холинолитиков, что выражалось в подтекании мочи между катетеризациями, недостататочном увеличении эффективного объема мочевого пузыря , оцениваемого при каждой катетеризации – с 7,5±2,0 до 9,5±2,0 мл (на 35%), (р>0,05), рецидивирующей инфекции мочевых путей, что привело в дальнейшем к формированию явлений нефросклероза у 4 детей (67%) на фоне нерефлюксирующего мегауретера (1 пациент), пузырно-зависимого мегауретера (1 ребенок) и недиагностированного ранее ПМР (2 пациента). Пяти детям в последующем, в возрасте после 3 лет был применен метод внутридетрузорного введения БТТА. Во второй исследуемой группе (период с 2008 по 2013 гг., 55 детей) помимо регистрации суточного ритма мочеиспускания, ретроградная цистометрия была проведена уже у подавляющего числа детей, что позволило более точно оценить степень нарушения адаптационной функции детрузора и определить тактику лечения, сроки коррекции нарушений уродинамики верхних мочевых путей для предотвращения развития ХБП. 72 В качестве 1 этапа после проведенного обследования, как и у детей 1 группы,мы также определяли принадлежность пациентов к тому или иному типу нарушения функций накопления и опорожнения мочевого пузыря и на фоне антимикробной терапии занимались нормолизацией уродинамики нижних мочевых путей путем восстановления резервуарной и адаптационной функций детрузора с использованием фармакотерапии М-холинолитиками, физиолечения, а эвакуаторную функцию стабилизировали путем перевода мочевого пузыря в режим «наполнение – опорожнение» при помощи периодической катетеризации с предварительной «разгрузкой» мочевого пузыря постоянным катетером. Параллельно обязательно назначалась нефропротективная терапия с использованием мембраностабилизаторов, энергетических средств, витаминов, катализаторов природного происхождения, а при ухудшении интраренального кровотока с повышением IR по данным допплерографии (которая детям второй группы была проведена уже в 96%) в связи с риском формирования нефросклероза – подключали ингибиторы АПФ на срок от 6 до 12 месяцев, в зависимости от тяжести нарушений. Также, как и в первой группе – детям с нарушениями эвакуаторной функции толстой кишки назначались ежедневные очистительные клизмы, проводились консультации ортопеда в случае выявленных иннервационных нарушений со стороны опорно-двигательного аппарата. У всех детей исследуемой группы ликвородинамические нарушения к моменту поступления в клинику уже были решены. У всех 24 детей с АМП после подбора режима периодической катетеризации был получен положительный результат: в интервалах между катетеризациями отсутствовало подтекание мочи, эвакуированный объем соответствовал РЕМП (достоверное увеличение «сухих» промежутков с 13,9±7,3 до 51,5±5,3 мин., на 171,7% (р<0,05)). 2-м из них (с выраженной гипотонией сфинктера уретры по данным профилометрии) в терапию был добавлен оксибутинин в дозе 0,1 мг/кг/сут для увеличения эффективного объема мочево- 73 го пузыря для полного устранения подтекания мочи в интервалах между катетеризациями. В группе пациентов с НАМП и НМП доза М-холинолитика определялась в зависимости от степени дезадаптации детрузора, определяемой по данным цистометрии и оценки ритма мочеиспускания с определением остаточной мочи. Принцип катетеризации применялся тот же, что и у детей в 1 группе: в течение 7 – 10 дней – постоянный катетер, затем периодическая катетеризация, также с определением интервалов в зависимости от возраста и рассчетной емкости мочевого пузыря. У большего числа детей (20 пациентов – 61%) из второй группы с НАМП и НМП клинически был получен удовлетворительный результат: достоверное увеличение емкости мочевого пузыря с 14,5±3,7 мл до 55,8±4,6 мл (р<0,05). Однако у 13 пациентов (39%) сохранялось недержание мочи между катетеризациями, что требовало увеличения дозы М-холинолитиков (вызывало нежелательные побочные эффекты), либо катетризацию приходилось осуществлялась каждые 30 минут, что значительно ухудшало качество жизни пациентов (эффективный объем мочевого пузыря увеличился с 11,3±3,4 до 18,5±4,7 мл, (р>0,05)) . Поэтому у этих 13 детей результат был признан неудовлетворительным. У 7 из 9 детей второй группы с пузырно-зависимыми формами мегауретера (на фоне всех 3 форм дисфункций мочевого пузыря) получен удовлетворительный результат в стабилизации уродинамики, как нижних, так и верхних (по данным УЗИ) мочевых путей. Однако у двоих пациентов в возрасте 4 и 7 месяцев со спастическим мочевым пузырем, с самыми тяжелыми проявлениями дезадаптации детрузора через 2 недели на фоне проводимого лечения нам не удалось добиться клинического эффекта: при катетеризации каждые 1,5 часа на фоне приема максимальных доз оксибутинина отмечалось значительное подтекание мочи (в объеме 45 – 50%). Также по данным контрольного УЗ исследования сохранялись явления мегауретера, что заставило нас задуматься об иных способах коррекции этих нарушений. 74 Внедрение в клиническую практику методов химической денервации детрузора (внутридетрузорное введение ботулинического токсина типа А (БТТА)) позволило отсрочить или даже избежать хирургического этапа – аугментации мочевого пузыря с целью создания резервуара с низким внутрипросветным давлением. Механизм действия БТТА заключается в пресинаптической блокаде Мхолинорецепторов, что приводит к хемоденервации гладкомышечных волокон детрузора. В отличие от применяемых ранее с целью денервации перидуральных новокаиновых и маркаиновых блокад, при использовании ботулинического токсина типа А, длительность денервации значительно выше и достигает 6 – 8 месяцев. В России единственным разрешенным к применению в урологии лекарствнным препаратом, содержащим ботулинический токсин типа А является «Лантокс» производства Ланчжоусского Института Биологической продукции, Китай (ФС № 2008/289 от 30 декабря 2008 года). Начиная с ноября 2009г. ботулинический токсин типа А использовался в лечении 13 детей из второй группы (5 мальчиков и 8 девочек) с арефлекторными неадаптированными и спастическими формами нейрогенных дисфункций мочевого пузыря после получения информированного согласия родителей. Возраст детей составил от 6 мес. до 1 года. Также 2 из 13 пациентам с НАМП и гипертонусом сфинктера по данным профилометрии уретры мы дополнительно провели введение БТТА в область уретрального сфинктера. У 8 детей из первой группы введение ботулинического токсина типа А осуществлялось уже после 2 лет (в связи с использованием данной методики, лишь начиная с 2009г.). Методика введения БТТА: Доза ботулинического токсина типа А выбиралась из расчета 5 – 10 ЕД на килограмм веса. Лечебную дозу разводили в 3 – 5 мл физиологического раствора (10 ЕД в 1 мл) и вводили в детрузор из 20 – 25 точек по заднебоковым стенкам мочевого пузыря, исключая зону треугольника Льето, с помощью инъекционной иглы 23 G под наркозом. Иглу проводили на глубину 3 – 75 5 мм в зависимости от толщины детрузора (чтобы избежать попадания раствора за пределы мочевого пузыря, мы ориентировались по первому вколу, проводя иглу вглубь, параллельно с введением препарата, замечая уровень, когда он прекращает поступать в подслизистый слой, что свидетельствовало о том, что введение БТТА происходит именно в мышечный слой) (рисунок 20). Рисунок 20. Внутридетрузорное введение БТТА. При внутриуретральном введении БТТА уровень наружного сфинктера определяли визуально по сокращениям просвета уретры в ответ на раздражение тубусом цистоскопа. Введение препарата осуществляли из 2 вколов – на 3 и 9 часах эндоскопического циферблата, на 0,5 см дистальнее уровня сфинктера и проводя иглу в направлении от уретры, тем самым осуществляя введение БТТА в толщу уретрального сфинктера (рисунок 21). 76 Рисунок 21. Введение БТТА в детрузор и в область сфинктера уретры. Максимальный клинический эффект действия БТТА был достигнут через 2 недели после манипуляции, однако первые его проявления отмечались уже с третьих суток. Внутридетрузорное введение БТТА у всех 13 детей (100%) второй группы с НАМП и НМП (статистически достоверно (р<0,05)), позволило добиться стойкого клинического эффекта по восстановлению резервуарной а адаптационной функций мочевого пузыря: отсутствие подтекания мочи на фоне долженствующего эффективного объема при каждой катетеризации, снижение внутрипузырной гипертензии (по данным контрольной цистометрии, выполнена у 5 детей) минимизация мочевого синдрома, улучшение уродинамики верхних мочевых путей по данным УЗИ, что связано с нормолизацией внутрипузырного давления и более благоприятной уродинамической ситуацией. Таблица 11 Оценка результатов восстановления резервуарной и адаптационной функций мочевого пузыря у детей через 2 недели после введения БТТА (n – 13) Оцениваемый признак Количество детей До лечения Через Критерий 2 недели Уилкоксона 77 Длит. сухих промежутков 13 9,4± 4,5 51,6 ±6,9 Р=0,0214 13 11,3 ±3,4 46,2± 7,1 Р=0,0218 5 39,4± 4,6 16,3 ±3,7 Р=0,0231 (минуты) Эффективный объем МП (мл) Внутрипузырное давление (см.вод.ст.) Эффект сохранялся от 6 до 12 месяцев, что у этой категории пациентов позволило отказаться от длительного применения М-холинолитиков. Таким образом, у детей второй группы с НАМП и НМП нам удалось добиться положительного результата в плане восстановления резервуарной функции мочевого пузыря в 100% случаев. У детей 1 группы, которым введение БТТА было выполнено в возрасте после 2 лет, мы также получили удовлетворительный результат в 100 % случаев, однако длительность клинического эффекта была меньше – 5 – 8 месяцев. 4.2 Эндоскопическая коррекция ПМР Эндоскопическая коррекция ПМР у детей с синдромом спинального дизрафизма – это, пожалуй, один из самых перспективных и существенных способов нормализации уродинамики верхних мочевых путей, направленный на профилактику персистирующей мочевой инфекции и прогрессирующей хронической болезни почек. Метод эндоскопического лечения рефлюкса заключается в ведении объемообразующего препарата под устье мочеточника, что позволяет удлинить его интрамуральный отдел и изменить угол открытия устья в просвет мочевого пузыря. 78 ДИАГНОСТИКА ОБСТРУКТИВНЫХ УРОПАТИЙ Рисунок 22. Схема эндоскопическойУ пластики УВС при НОВОРОЖДЕННЫХ ПМР (по Atala A., Keating M.A., 1998). Рисунок 23. Эндоскопическая картина устья рефлюксиЭндоскопическая фиксация устья мочеточника рующего мочеточника. В качестве фиксирующих веществ мы использовали Бычий коллаген (БК) и полимер из Макрочастиц кополимера полиакрилового поливинилового спирта (КППС). Эндоскопическая процедура выполнялась с видеоассистенцией под наркозом. Предварительно мочевой пузырь заполняли до физиологического объема, после чего оценивали состояние слизистой оболочки, наличие ее трабекулярности, характер и локализацию воспалительного процесса. Определялось количество, место расположения устьев, их конфигурация, смыкание и перистальтика, что позволяло обосновать целесообразность применения данного вида лечения и выбрть методику эндоскопической коррекции. Далее мочевой пузырь опорожнялся для исключения экстравезикализа- 47 79 ции интрамуральных отделов мочеточников и по нижней полуокружности устья, в подслизистую оболочку мочевого пузыря, параллельно ходу мочеточника, проводили иглу вглубь на 0,5 – 0,7 см, в позиции на 6 эндоскопических часах, затем подтягивали иглу на себя (перемещая интрамуральный отдел в просвет мочевого пузыря, тем самым, удлиняя его) и в таком положении инъецировали препарат в объеме 0,3 – 0,7 мл, что зависило от возраста ребенка и степени рефлюкса (зияния устья) по методике STING SubureteralTransurethral Injection (рисунок 24). Рисунок 24. Эндоскопическая коррекция ПМР с помощью STING методики: а. схема; б. эндоскопическая картина. При тяжелых степенях ПМР (IV и V степени) мы использовали методику HIT (Hydrodistention Implantation Technique), когда болюс импланта вводили в по нижней полуокружности устья внутрипросветно (рисунок 25). 80 Рисунок 25. Эндоскопическая коррекция ПМР с помощью HIT методики. Игла удерживалась в данной позиции в течение 30 секунд, чтобы избежать экструзии препарата. При выведении иглы ни БК, ни КППС не выделялись, если правильно выбрано направление и глубина введения иглы. Эффект от процедуры оценивался визуально: образованный бугорок на вершине имел щелевидное устье в виде перевернутого месяца (рисунок 26). Рисунок 26. Эндоскопическая коррекция ПМР-введение импланта с формированием бугорка. Процедуру заканчивали дренированием мочевого пузыря уретральным катетером на 24 ч. На следующий день выполнялось ультразвуковое исследование с наполненным и опорожненным мочевым пузырем для контроля за состоянием верхних мочевых путей, и при отсутствии признаков нарушения уродинамики ребенок выписывался домой с рекомендацией проведения антибактериальной терапии, при этом целесообразным считаем назначение нитрофуранов в течение 14 дней или фосфомицина триметамола (монурал) в возрастных дозировках. Следует подчеркнуть, что к коррекции рефлюкса мы приступали только после восстановления резервуарной и эвакуаторной функций мочевого пузыря. 81 Пузырно-мочеточниковый рефлюкс выявлен у 46 детей из обеих групп (у 8 из первой и у 38 из второй). Большое количество диагностированного ПМР у детей 2 группы связано с высокой частотой проведения микционной цистографии – 50 пациентам (91%). Таблица 12 Распределение больных по степеням ПМР Степень ПМР I – II ст. III ст. IV ст. Всего Количество Количество больных мочеточников 6 23 17 46 8 30 27 65 % 13 50 37 100 Эндоскопическое лечение ПМР проведено всего у 39 детей (61 мочеточник) в обеих группах. В 1 группе у 3 (5 мочеточников) из 8 детей с выявленным ПМР в возрасте 9 – 12 месяцев, в основном, с АМП и НАМП, при сохраняющемся, после восстановления уродинамики нижних мочевых путей, ПМР IV степени, учитывая прогрессирование рефлюкс-нефропатии и некупируемый инфекционный процесс, была выполнена эндоскопическая коррекция полимером Бычий коллаген. Остальным детям лечение осуществляли уже после 1 года. Во 2 группе коррекция ПМР выполнена у 36 (53 мочеточника) из 38 детей с выявленым ПМР. Учитывая высокий риск формирования рефлюкснефропатии, эндоскопическую коррекцию ПМР у этой группы больных проводили сразу после его выявления, однако это не отменяло проведения лечения, направленного на восстановления уродинамики нижних мочевых путей. Двум пациентам коррекцию рефлюкса не выполняли в связи в незначительной его степенью (I). Эндоскопическая имплантация Бычьего коллагена выполнена 20-ти детям второй группы в возрасте от 2 месяцев до 1 года (29 мочеточников) 82 при ПМР II – IV степеней: у 14 пациентов с I – II степенью и у 3-х с III и у 3-х с IV степенью. При контрольном обследовании через 6 месяцев рецидив ПМР выявлен у 9 пациентов (14 мочеточников) из обеих групп (39,1 %) с рефлюксом III и IV степеней, которым коррекция проводилась в возрасте от 9 до 12 месяцев. У 2 детей степень рефлюкса снизилась до II. В 61% случаев (14 больных, 19 мочеточников) был достигнут положительный результат – ликвидация рефлюкса и купирование мочевого синдрома. Это дети с ПМР I – II степени, кому эндоскопическое лечение выполнялось в возрасте от 2 до 7 месяцев. В нашем исследовании при использовании Бычьего коллагена в качестве объемобразующего вещества, лучшие результаты лечения получены при невысоких степенях ПМР у детей в возрасте до 7 месяцев. Нами проведен статистический анализ при помощи 2 χ Пирсона. Если рассчетные значения критерия превышают табличное 3,84 (уровень значимости α=0,05, т.е. с вероятностью 95%), различия считаются значимыми. Таблица 13 Результаты рассчета χ2 Пирсона при коррекции ПМР полимером Бычий коллаген Сравниваемые Степени ПМР Значения χ2 Пирсона I – II степени 17,26 III – IV степени 24,78 I – II и III – IV степени 67,39 Оценка результатов Различия статистически значимы При увеличении степени рефлюкса результативность лечения снижается (статистически обосновано). Зависимость между результатом лечения БК и степенью ПМР подтверждается увеличивающимся значением критерия. С 2009 года мы начали использование нового синтетического импланта – полимера из Макрочастиц кополимера полиакрилового поливини- 83 лового спирта (КППС). К преимуществам указанного объемобразующего вещества относится его синтетическое происхождение, биосовместимость, отсутствие миграции частиц КППС благодаря большим (> 300μm) их размерам, эластичность, быстрая инкапсуляция при небольшой толщине фиброзной капсулы (= 300 um) и долговечность. Эндоскопическая коррекция рефлюкса с помощью КППС проведена у 16 детей (22 мочеточника): с ПМР II ст. 2 больным и с IV ст. 14 пациентам в возрасте от 7 до 12 месяцев. После имплантации КППС рецидив рефлюкса через 6 месяцев отмечался только у 1 ребенка (6%), изначально с IV степенью ПМР, причем отмечено уменьшение его степени до II. У 2 детей через сутки после манипуляции на УЗИ обнаружено расширение дистальных отделов мочеточников, но отсутствие болевого синдрома и инфекционных осложнений позволило нам продолжить наблюдение. В 94% случаев (15 детей, 21 мочеточник) был достигнут положительный результат. Таблица 14 Результаты эндоскопической коррекции ПМР в завиимости от его степени и вида объемобразующего вещества Объемобразующее вещество БК КППС Положительный Отрицательный результат результат Степень ПМР Кол-во Кол-во больных моч-в % Кол-во Кол-во больных моч-в % I – II 14 19 61 ___ ___ ___ III – IV ___ ___ ___ 9 (2↑) 14 39 I – II 2 3 13 ___ ___ ___ III – IV 13 18 81 1 (↑) 1 6 У 9 пациентов второй группы с ПМР на фоне НАМП и НМП нам не удалось восстановить адаптационную функцию детрузора в полном объеме 84 на фоне приема М-холинолитиков и режима периодической катетеризации, поэтому коррекцию ПМР мы сочетали с введением БТТА в детрузор, что позволило избежать рецидива рефлюкса и тем самым, не допустить формирование нефросклероза. 4.3 Эндоскопическая коррекция нерефлюксирующего мегауретера У 7 детей из обеих групп выявлен нерефлюксирующий мегауретер. Двум детям из первой группы с НАМП и НМП, у которых в возрасте 8 и 10 месяцев диагностирован нерефлюксирующий мегауретер (обструкция в зоне УВС), на 1 году жизни проводился комплекс терапии, направленный на стабилизацию нарушенных основных функций мочевого пузыря. Оперативное вмешательство (уретероцистонеоимплантация) было проведено в возрасте после 1 года, уже при выявленных нарушениях внутриорганного кровотока и качественных показателей паренхимы по данным УЗИ. В катамнезе у 1 ребенка в 3 года отмечен рецидив мегауретера на фоне недостаточно компенсированных нарушений уродинамики нижних мочевых путей применением М-холинолитиков и периодической катетеризации (на ретроградной цистометрии выявлена дезадаптация детрузора с уменьшением резервуарной функции мочевого пузыря), что потребовало введения БТТА в детрузор – с положительным результатом в плане восстановления пассажа мочи по мочеточнику на фоне стабилизации адаптационной функции детрузора. Однако к этому возрасту по данным УЗИ с допплерографией и статического РИИ у этого пациента уже имелись выраженные проявления нефросклероза на стороне поражения. В связи с внедрением в нашей клинике в 2009 году малоинвазивного метода корреции обструктивного нерефлюксирующего мегауретера путем эндоскопического стентирования мочеточников – дети из 2 группы – 5 пациентов с мегауретером были пролечены по этой методике уже в раннем возрасте, до 1 года. У всех 5 детей стентирование выполнялось, как и в случае с ПМР – 85 сразу после 1 этапа лечения, направленного на стабилизацию уродинамики нижних мочевых путей (через 10 – 14 дней). Однако, у 2 пациентов с НАМП и НМП в связи с недостаточной эффективностью применения Мхолинолитиков в максимальных дозах для снижения выраженной внутрипузырной сочетанной гипертензии, мы выполняли стентирование мочеточников вместе с внутридетрузорным введением БТТА, что позволило восстановить адаптационную функцию мочевого пузыря . Метод трансуретрального стентирования мочеточников «низкими» стентами был разработан И.Л. Бабаниным (2007г.) и заключается в проведении стента диаметром 5 Ch в мочеточник во время цистоскопии на расстояние 6 см (у детей в раннем возрасте), т.е. за зону обструкции и дистальный его фрагмент выводится наружу в качестве уретрального катетера. Манипуляция выполнялась под наркозом. Сроки ношения стентов составляли 2 – 4 недели. В нашем исследовании мы использовали «низкие» стенты несколько иной конфигурации: мочеточниковый фрагмент стента, диаметром 5 Ch и длиной 6 см также имеет пузырный завиток, к его окончанию фиксирована леска, которая по окончании манипуляции выводится наружу и крепится к коже лейкопластырем, что обеспечивает при необходимости его эвакуацию без наркоза. (рисунок 27). Рисунок 27. а. вид "низкого" мочеточникового стента; б. устье мочеточника с проведенным катетером. В тех случаях, когда нам не удавалось выполнить стентирование сразу (это 2 ребенка в возрасте 4 месяцев), мы ограничивались установкой моче- 86 точникового катетера №3 на срок 3 – 5 дней с последующей заменой его на стент № 5 Ch. Ни в одном случае мы не получили таких осложнений, как кровотечение, перфорация мочеточника. У одного ребенка через 10 суток после стентирования отмечено присоединение инфекции мочевых путей, что было купировано сменой уросептической терапии. Сроки ношения стентов составили в среднем 2 месяца (от 1 до 3 максимально). УЗ исследование мы проводили в сроки 1, 3, 12 и 24 месяца после удаления стента. Рисунок 28. До лечения: а) расширенный извитой мочеточник; б) расширеннная коллекторная система почки, в) умеренное диффузное обеднение кровотока. Рисунок 29. Через двое суток после стентирования: а) стент в мочевом пузыре и дистальной трети мочеточника; б) проксимальный фрагмент стента в средней трети мочеточника. Рисунок 30. Через 3 месяца после удаления стента: а) сокращение диаметра мочеточника в нижней трети; б) сокращение размеров ЧЛК; в) улучшение интраренального кровотока. 87 При динамическом наблюдении у всех 5 детей (100%) из второй группы, стентированных в возрасте до 1 года, был достигнут клинический эффект в плане нормализации уродинамики верхних мочевых путей к 2 годам. По данным УЗИ отмечалось сокращение размеров ЧЛК и мочеточников до возрастных значений, восстановление качественных показателей паренхимы и у 3 пациентов – улучшение резистивных скоростных характеристик интраренального кровотока по данным допплерографии (снижение кровотока по периферии почек было зафиксировано до начала лечения) (р<0,05). 4.4 Профилактика хронической болезни почек Поздняя диагностика, а также несвоевременное лечение пузырномочеточникового рефлюкса и нерефлюксирующего мегауретера, приводят к развитию хронической болезни почек, поэтому мы уделяли большое внимание ее профилактике и лечению. Предрасполагающими факторами к формированию ХБП являются различные варианты нарушений уродинамики, особенно протекающие на фоне дисплазии почечной ткани в сочетании с инфекционными осложнениями. У детей с синдромом спинального дизрафизма нарушения уродинамики нижних мочевых путей – арефлексия в сочетании с нарушением резервуарной и эвакуаторной функций мочевого пузыря – имеют крайнюю степень выраженности и оказывают огромное влияние на состояние верхних мочевых путей, что в свою очередь, привело к формированию большого процента сопутствующих обструктивных уропатий у детей в исследуемых группах. Чем меньше емкость мочевого пузыря, тем выше внутрипузырное давление, соответственно тем больше нарушается адаптация детрузора к накоплению мочи и поддержанию нормальной эвакуации из верхних мочевых путей. При ПМР в 2,5 раз чаще, чем при других обструктивных уропатиях развивается вторичное сморщивание почки, называемое рефлюкс- нефропатия. Поэтому пациенты исследуемых групп с обструктивными уро- 88 патиями, угрожающемые по развитию хронической болезни почек, наблюдались нефрологом и урологом и получали терапию, направленную на профилактику вторичного склерозирования паренхимы: антибактериальную терапию при наличии инфекционных осложнений с использованием группы цефалоспоринов II и III поколения с наименьшим повреждающим воздействием на биоценоз кишечника (рекомендации проф. Белобородовой Н.В. 2001 г.) , препараты, стабилизирующие липидный обмен (витамин Е, эссенциале, липоевая кислота), препараты, усиливающие энергетический потенциал клетки (цитохром С, цитофлавин, актовегин, L-карнитин), физиолечение и пикамилон (позволяющие снять явления тканевой гипоксии органов малого таза). Также при уже диагностированной РН, сопровождающейся протеинурией, превышающей допустимую возрастную, назначались нефропротекторы – ингибиторы АПФ (Эналаприл в дозе 0,1 – 0,5 мг/кг/сут). Данные препараты снижают перфузионную нагрузку на почечный гломерулярный фильтр, уменьшая, с одной стороны, скорость клубочковой фильтрации (СКФ), но, с другой стороны, уменьшая баротравму интимы клубочковых капилляров и препятствуя протеинурии. Длительность приема препарата колебалась от 2 мес. до 1 года при условии сохранения уровня СКФ выше 30 мл/мин. У части детей 1 группы и у всех пациентов второй группы с выявленным ПМР и нерефлюксирующим мегауретером, мы сразу подключали мембраностабилизаторы и энергетические препараты, даже при отсутствии изменений по УЗ картине. В схему лечения детей без сопутствующих обструктивных уропатий верхних мочевых путей эти препараты были также включены практически с момента начала обследования. У 4 детей 1 группы с ПМР IV cт. была диагностирована ХБП II ст. на 1 году жизни по данным уровня СКФ. Также мы оценивали показатели внутрипочечной гемодинамики с оценкой индексов резистентности по УЗДГ. На фоне проводимой терапии нарушений уродинамики нижних мочевых путей, нами не выявлено существенного улучшения резистивных скоростных показателей по данным допплерографии почечных сосудов: снижение IR c 89 0,78±0,013 до 0,77±0,027 (р>0,05). Также не отмечено достоверного повышения уровня СКФ: с 68,7±3,25 до 70,1±2,96 (р>0,05), что свидетельствовало о сохраняющемся формировании склеротических процессов в паренхиме. Таблица 15 Динамика показателей СКФ и IR на фоне 1 этапа лечения – стабилизации уродинамики нижних мочевых путей у детей 1 группы Оцениваемый признак Кол-во детей До лечения Через 6 Критерий месяцев Уилкоксона СКФ 4 68,7±3,25 70,1±2,96 Р=0,321 IR 4 0,78±0,013 0,77±0,027 Р=0,279 Также у 5 детей 1 группы в возрасте после 1 года был выявлен ПМР III – IV ст., не диагностированный ранее. При обследовании было обнаружено снижение СКФ до 71,3±3,29 и повышение IR до 0,77±0,057 по сравнению с нормативными. Проведенная коррекция ПМР не привела к улучшению показателей СКФ и IR, что говорило о формировании хронической болезни почек. Проведение нефропротективной терапии в дальнейшем, с подключением ингибиторов АПФ, привело к стабилизации показателей, однако степень ХБП осталась прежней. За последние 5 лет применение иАПФ получило более широкое распространение в качестве адьювантной нефропротективной терапии, данную группу препаратов стали применять при одно- или двусторонней обструктивной уропатии с нетяжелыми изменениями резистивных и скоростных показателей кровотока (при повышение IR на 10 – 20%) даже в отсутствие выраженной протеинурии. Однако, к применению иАПФ следует относиться чрезвычайно осторожно, особенно у детей до года, терапию проводить под контролем степени гиперкалиемии, СКФ и суточного диуреза, обязательно получать информированное согласие родителей. Поэтому у больных второй группы в раннем возрасте мы применяли природные катализаторы, схема которых разработана нами совместно с Ильенко Л.И. и Мачехиной Л.Ю. (2008 90 г.) – это Коэнзим-композитум и Убихинон-композитум по 2,0 мл 1 раз в день, 2 раза в неделю, чередуя препараты по неделям, №5 каждый, 1 раз в год. При обследовании детей 2 группы мы дополнительно оценивали уровень относительной протеинурии, как фактора риска развития вторичного нефросклероза. У 14 детей с ПМР II-III степени отмечено умеренное его повышение до 0,35±0,3 при отсутствии изменений со стороны внутрипочечной гемодинамики и качественных показателей паренхимы почек. Этим детям параллельно с коррекцией нарушений уродинамики верхних и нижних мочевых путей был применен комплекс энерготропной и мембраностабилизирующей терапии, включая препараты-катализаторы природного происхождения. При контрольном обследовании через 6 месяцев на фоне стабилизации уродинамики и купирования инфекционных осложнений у всех 14 детей (100%) отмечено снижение уровня относительной протеинурии до нормативных значений - 0,15±0,4 (р<0,05). У 4 детей с ХБП II (3 ребенка с ПМР IV ст. и 1 с нерефлюксирующим мегауретером) этот показатель был повышен значительно и составлял 0,45±0,18. Применение полного лечебного комплекса (восстановление уродинамики нижних мочевых путей, коррекция ПМР, стентирование мочеточника на фоне нефропротективной терапии с использованием ингибиторов АПФ) на 1 году жизни у этих детей позволило улучшить показатели внутрипочечной гемодинамики и СКФ, снизить уровень протеинурии до нормативных показателей, что свидетельствовало о восстановлении почечных функций и отсутствии формировании склеротических поцессов в паренхиме. Таблица 16 Динамика показателей СКФ, IR и уровня относительной протеинурии у детей 2 руппы на фоне стабилизации уродинамики нижних и верхних мочевых путей Оцениваемый Кол-во признак детей До лечения Через 6 Критерий месяцев Уилкоксона 91 СКФ IR Уровень 4 70,3 ±2,85 79,5±2,86 Р = 0,029 4 0,77± 0,039 0,72 ±0,051 Р = 0,022 4 0,45 ± 0,18 0,15 ± 0,08 Р = 0,017 от- носительной протеинурии Нами был проведен статистический анализ результатов лечения детей 1 и 2 групп в плане нефропротективной терапии в лечении ХБП. Результаты статистического анализа представлены в таблице 17. Таблица 17 Результаты рассчета χ2 Пирсона при лечении ХБП 1 и 2 группы больных Сравниваемые Группы больных Значения χ2 Пирсона 1 группа 15,97 2 группа 21,16 1 и 2 группы 34,39 Оценка результатов Различия статистически значимы Таким образом, формирование вторичного склеротического поражения почек (рефлюкс-нефропатия) при пузырно-мочеточниковом рефлюксе и мегауретере у детей с арефлекторным мочевым пузырем с нарушением резервуарной и эвакуаторной функций на фоне миелодисплазии, во многом зависит от выраженности нарушений уродинамики и степени врожденного поражения почечной ткани. Своевремнная комплексная терапия указанных нарушений позволяет во многом улучшить прогноз у данной тяжелой группы больных. 92 V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С СИНДРОМОМ СПИНАЛЬНОГО ДИЗРАФИЗМА Тяжелые сегментарные неврологические поражения врожденого генеза у детей со синномозговыми грыжами определяют полиморфизм клинической картины: иннервационные нарушения нижних конечностей и функции тазовых органов, инфекция мочевых путей, ликвородинамичекие нарушения головного мозга. Однако, угрожающими для жизни являются урологические осложнения миелодисплазии – денервационные нарушения мочевого пузыря и уретры, приводящие к расстройству основных его функций: резервуарной и эвакуаторной, что при несвоевременном их устранении приводит к нарушению уродинамики верхних мочевых путей с возможным риском формирования нефросклероза и ХБП. Подобные нарушения и их клинические проявления удетей с синдромом спинального дизрафизма носят самый тяжелый характер среди всех дисфункций мочевого пузыря и требуют особого подхода к их диагностике и лечению. У 100% детей мы обнаружили нарушения уродинамики нижних мочевых путей и у 75% – верхних мочевых путей. Лечение детей, как первой группы в период с 2004 по 2008 гг. (n = 37), так и второй группы с 2008 по 2013 гг. (n = 55) мы начинали с восстановления резервуарной и эвакуаторной функций мочевого пузыря с учетом выделенных форм его денервации по стандартному протоколу, принятому ESPU в 2003 году: перевод детей на режим периодической катетеризации на фоне приема М-холинолитиков при наличии дезадаптации детрузора. Длительное же использование режима постоянной катетеризации и цистостомии со временем приводит к потере резервуарной функции детрузора, которая в ряде случаев уже трудно восстановима без аугментирующих операций, что подтверждают наши наблюдения за детьми, поступавшими в нашу клинику из других лечебных учереждений. 93 При отсутствии естественного уретрального доступа или непреодолимых сложностях его использования для осуществления режима периодической катетеризации мочевого пузыря, можно прибегать к операции Митрофанова (выведение аппендикостомы на переднюю брюшную стенку для самокатетеризации). Также можно применять сменные цистостомические и уретральные дренажи в режиме «открытия-закрытия», что также имитирует нарушенные резервуарную и эвакуаторную функции мочевого пузыря. Однако, наши многолетние наблюдения, а также опыт зарубежных коллег, доложенный Keetje L De Moou, Aart J Klun, Anka J Nieuwhof-Leppink, Tom De Long на ежегодном конгрессе ESPU в мае 2014 в г. Инсбрук, Австрия, свидетельствеет о том, что именно метод интермитирующей катетеризации мочевого пузыря является золотым стандартом в терапии эвакуаторных дисфункций и инфекционных осложнений. У всех 36 детей с АМП (100%) из обеих групп после подбора катетеризационных интервалов, регуляции потребления жидкости и обучения родителей режиму катетеризации нам удалось добиться положительного результата в плане отсутствия подтекания мочи между катетеризациями и эвакуации возрастного объема МП, и у 5 пациентов с пузырно-зависимыми формами мегауретера – нормализации уродинамки со стороны верхних мочевых путей и купирования инфекционных осложнений, что свидетельствует о том, что именно метод периодической катетеризации мочевого пузыря – основной способ восстановления его эвакуаторной функции, т.к. позволяет имитировать не только собственную нарушенную эвакуаторную, но и сохранить резервуарную функцию. Клинический пример 1 Ирина С., 4,5 месяца, ИБ № 9597, находилась в 1 х/о с 09.09.2006 по 28.09.2006г. Из анамнеза известно, что на 2 сутки жизни была оперирована по поводу спинно-мозговой грыжи (менингорадикулоцеле). Первые изменения в анализах мочи обнаружены в 1 месяц в виде лейкоцитурии 25 – 30 в п/зр. и бактериурии +++, в связи с чем получала уросептики. В дальнейшем лейко- 94 цитурия сохранялась и при сборе анализов мочи родители обнаружили отсутствие порций мочи с определенными интервалами, подтекание мочи при физической нагрузке. Отмечались задержки стула до 2 дней с неполным опорожнением, характер кала – «овечий». Амбулаторно выполнено УЗИ почек, на котором отмечалась 2-х сторонний мегауретер, ребенок был консультирован урологом в КДЦ ДГКБ №13 и направлен на госпитализацию в отделение урологии. При осмотре: состояние средней тяжести по основному заболеванию, самочувствие удовлетворительное. Послеоперационный рубец в поясничной области без признаков воспаления, ассиметрия ягодиц, парапарез нижних конечностей. По снятии подгузника – при напряжении мышц передней брюшной стенки отмечается подтекание мочи в количестве 2 – 3 мл. В общем анализе мочи: белок – 0,2 г/л, лейкоциты – 40 в п/зр. В посеве мочи – Pr.mirabilis – 10000 м.т. На УЗИ: правая почка 67х24мм, паренхима 8мм, лоханка 14мм. Левая почка 65х23мм, паренхима 7,5мм. Мочеточники с обеих сторон расширены до 7мм в верхней трети и до 10мм в нижней трети. Мочевой пузырь объемом 18 мл, стенка не утолщена, внутренний контур неровный. При ЦДК кровоток с обеих сторон прослеживается до капсулы, несколько обеднен на периферии, IR 0,72-0,75. При регистрации ритма мочеиспускания и измерении остаточной мочи (3-х кратно): эффективный объем 5 – 7 мл, объем остаточной мочи 12 – 25мл, что свидетельствовало о нарушении эвакуаторной функции. На ретроградной цистометрии: арефлекторный адаптированный мочевой пузырь с достаточной резервуарной функцией. При проведении теста с «отключением» мочевого пузыря отмечена явная положительная динамика со стороны верхних мочевых путей в плане сокращения дилатации ЧЛК и мочеточников (лоханки 5 мм, мочеточники 3 – 4 мм с обеих сторон). 95 На основании данных обследования поставлен диагноз: арефлекторный адаптированный мочевой пузырь (АМП), 2-х сторонний мегауретер, пузырно-зависимая форма, дисфункция толстой кишки. С целью восстановления эвакуаторной функции ребенок был переведен на режим периодической катетеризации мочевого пузыря каждые 1,5 часа с оставлением катетера на ночь и ежедневных очистительных клизм. На фоне приема уросептика (фурагин с учетом чувствительности микрофлоры в посеве мочи) проведен курс физиолечения для улучшения трофики мочевого пузыря, также в комплекс терапии были включены пикамилон и элькар, ребенок был консультирован ортопедом. При контрольном обследовании в нефроурологическом центре ДГКБ №13 через 3 месяца: изменений в анализах мочи у ребенка не отмечалось, в интервалах между катетеризациями подтекания мочи нет, на УЗИ паренхима по 9мм с обеих сторон, дилатации ЧЛК и мочеточников нет. По данным УЗДГ отмечено восстановление кровотока по периферии со снижением IR до возрастных значений (0,70-0,72), (рисунок 31). Рисунок 31. До лечения: а) расширенная коллекторная система справа (аналогично слева); б) расширенный мочеточник в предпузырном отделе справа (аналогично слева); в) диффузно-очаговое обеднение кровотока справа (аналогично слева). Рисунок 32. Через 3 месяца после лечения: а) отсутствие расширения ЧЛК справа (аналогично слева); б) восстановление интраренального кровотока справа (аналогично слева). 96 Таким образом, периодическая катетеризация мочевого пузыря с правильным подбором катетеризационных интервалов является основным методом в комплексе терапии пузырно-зависимых форм мегауретера и приводит к стабилизации уродинамики верхних и нижних мочевых путей. Несмотря на определенные успехи лечения у детей в обеих группах с НАМП и НМП, мы не всегда были удовлетворены их результатами (26,1 % в первой и 39,4% во второй) в плане стабилизации резервуарной функции, устранения внутрипузырной гипертензии, купирования инфекционных осложнений и улучшения уродинамики верхних мочевых путей на фоне периодической катетеризации, как по причине недостаточной клинической эффективности в силу тяжести денервационных нарушений детрузора, так и вследствие непереносимости или побочных эффектов при длительном медикаментозном лечении М-холинолитиками (усиление запоров, снижение аппетита, гипертермия). Это у детей первой группы в возрасте после года привело к рецидивированию инфекции в 100% случаев, формированию или прогрессированию нефросклероза при недиагностированном или некоррегированном на 1 году жизни ПМР (14 пациентов) и нерефлюксирующем мегауретере (1 ребенок), а также его пузырно-зависимых форм (2 детей). Использование внутридетрузорных инъекций БТТА у 13 детей 2 группы с неудовлетворительными результатами на фоне НАМП и НМП (это 2 ребенка с пузырно-зависимыми формами мегауретера, 9 – с ПМР и 2 – с обструктивным нерефлюксирующим мегауретером) позволило нам в 100% случаев добиться хорошего клинического эффекта на протяжении 6 – 12 месяцев в плане снижения внутрипузырной гипертензии и восстановления адаптационной функции МП, что у 2 детей с пузырно-зависимыми формами мегауретера, у 9 пациентов с ПМР и у 2 – с нерефлюксирующим мегауретером привело к купированию мочевой инфекции, стабилизации уродинамики верхних мочевых путей и прогрессирования формирования нефросклероза. 97 У всех 8 детей из первой группы, кому введение БТТА выполнено в возрасте после 2 лет нами также был получен положительный результат, однако клинический эффект от препарата был уже менее пролонгированным и составил 4 – 6 месяцев, что, по-видимому, определяется поздними сроками проведения процедуры на фоне уже сформировавшихся тяжелых денервационных нарушений мочевого пузыря. Ни в одном случае после введения БТТА мы не получили осложнений, длительность процедуры не превышала 40 минут и больной мог быть выписан из стационара уже на 2 – 3 сутки после манипуляции. Растущий клинический опыт свидетельствует, что временная хемоденервация с полным или частичным подавлением нейрональной активности, приводящая к расслаблению детрузора может быть достигнута с минимальным риском для ребенка. Поэтому, внутридетрузорное введение БТТА должно быть включено в комплекс лечения детей с миелодисплазией в случаях выраженных нарушений адаптационной функции детрузора уже в возрасте до 1 года. Низкий процент диагностированного ПМР в 1 группе связан с малым количеством выполненных микционных цистографий, что привело к обнаружению рефлюкса в более старшем возрасте в связи с сохраняющимся инфекционным процессом и изменениями УЗ картины (даже при достигнутой стабилизации уродинамики нижних мочевых путей). Также у 5 пациентов первой группы с диагностированным ПМР II – III ст., коррекция рефлюкса не была проведена на 1 году жизни. Поздняя диагностика, как и отложенное на 6 – 8 месяцев лечение ПМР – у 9 детей (24,3%) явились причиной снижения функции почек по данным УЗИ и радиоизотопной нефросцинтиграфии при наблюдении этих пациентов в динамике. Поэтому, микционную цистографию во второй группе мы провели уже у подавляющего количества детей (91%) и, учитывая большой процент выявленного ПМР, его эндоскопическую коррекцию не стали откладывать на 6 – 98 12 месяцев, как у пациентов первой группы, а проводили сразу после 1 этапа лечения (восстановления уродинамики нижних мочевых путей). Как и в группе детей с пузырно-зависимыми формами мегауретера (2 ребенка), у 9 пациентов с выявленным ПМР, восстановление функций мочевого пузыря с использованием М-холинолитиков и периодической катетеризации результат в плане нормализации адаптационной функции детрузора признан неудовлетворительным, в том числе и потому, что в связи с малым возрастом у 4 детей с НАМП прием высоких доз оксибутинина (0,3 – 0,4 мг/кг/сутки) вызывал побочные действия, что ограничивало его прием. Поэтому коррекцию ПМР мы сочетали с введением БТТА в детрузор, что позволило избежать рецидива рефлюкса и возможности формирования нефросклероза. Клинический пример 2 Ребенок Ярослав И., 9 мес, ИБ № 10356 находился в 1 х.о. с 29.11.11 г. по 15.12.11 г. Из анамнеза известно, что ребенок оперирован по поводу спинномозговой грыжи (менингомиелорадикулоцеле) в возрасте 1 суток по месту жительства в г. Липецк. В связи с изменениями в анлизах мочи в виде лейкоцитурии от 20 в п/зр. до тотальной с возраста 3 недель, наблюдались у уролога, получали антибактериальную терапию курсами. Также родители обратили внимание на короткие интервалы между мочеиспусканиями небольшим объемом, задержки стула до 2-3 дней, характер кала – «овечий». На УЗИ отмечалось расширение ЧЛК и мочеточников, снижение индекса почечной массы. При осмотре: в пояснично-крестцовой области визуализируется послеоперационный рубец без признаков воспаления, ягодичная складка смещена вправо, со стороны нижних конечностей – парапарез с формированием эквинусной деформации обеих стоп. В общем анализе мочи-лейкоциты 30 – 40 в п/зр., в посеве мочи – E.coli, 100000 м.т. Креатинин в биохимическом анализе крови 42 мкмоль/л, СКФ 99 составила 70 мл/мин, индедкс относительной протеинурии – 0,4, что соответствует начальной стадии ХБП. На УЗИ: правая почка 68 х 25 мм, паренхима 6-7 мм, лоханка 11 мм, стенка 0,9 мм. Левая почка 70 х 26 мм, паренхима 5-6 мм, лоханка 14мм. Мочеточники расширены на протяжении до 8-10 мм. Мочевой пузырь объемом 8 мл, стенка утолщена, внутренний контур неровный. При ЦДК кровоток ослаблен, не на всех участках прослеживается до капсулы. IR повышены на всех уровнях до 0,73 – 0,78. При УЗ оценке мочеточниковых выбросов отмечено снижение их частоты, одноволновой характер, изменение траектории – выбросы располагались вдоль стенки пузыря. При регистрации ритма мочеиспускания максимальные порции составляли 8 – 12мл, остаточная моча, в среднем, в количестве 10 мл, сухие промежутки не превышали 15 минут, что соответствовало второму типу нарушения функций мочевого пузыря. На ретроградной цистометрии: арефлекторный неадаптированный (выраженная хроническая гипертензия) мочевой пузырь с уменьшением резервуарной функции. На основании данных ритма мочеиспусканий и цистометрии этот вид дисфункции был отнесен к НАМП. На микционной цистографии: контуры мочевого пузыря неровные, с наличием дивертикулоподобных выпячиваний. Определяется 2-х сторонний смешанный ПМР IV ст., уретра слабо контрастирована. При выполнении теста с «отключением» мочевого пузыря – по данным УЗИ отмечалось сокращение дилатации ЧЛК и мочеточников с обеих сторон, что свидетельствовало о сохраненном тонусе мочеточников. На статической РИИ почек отмечались признаки нефросклероза: диффузно-очаговые изменения паренхимы, снижение накопительной функции с обеих сторон, общий объем функционирующей паренхимы снижен на 7 %. Учитывая нарушения эвакуаторной функции толстой кишки, ребенок 100 был переведен на режим ежедневных очичтительных клизм. В качестве первого этапа лечения на фоне уросептической терапии (монурал в дозе 0,5 мг 1 раз в день 1 раз в неделю №3), нефропротективной (эналаприл в дозе 1,25 мг 1 раз в день), витаминно-энергетической терапии и физиолечения (лазерная терапия), мы восстанавливали резервуарную функцию детрузора с использованием М-холиномиметиков (оксибутинин в дозе 0,4 мг/кг/сут), затем перевели ребенка на режим периодической катетеризации с целью восстановления эвакуации из мочевого пузыря. Однако в течение 14 дней добиться стабилизации адаптационной функции детрузора полностью не удалось, о чем свидетельствовало сохраняющееся подтекание мочи между катетеризациями, увеличение эффективного объема мочевого пузыря всего на 20%, снижение внутрипузырной гипертензии по данным контрольной цистометрии лишь на 10 см.вод.ст. Поэтому эндоскопическую коррекцию ПМР мы сочетали с методом временной хемоденервации детрузора – введением БТТА в детрузор. Под АМН выполнена цистоуретроскопия, эндоскопическая подслизистая имплантация полимера из макрочастиц КППС с 2-х сторон, введение БТТА в детрузор – в мочевой пузырь введен тубус цистоскопа № 9 по Шарьеру. Слизистая мочевого пузыря бледно-розовая, с небольшим количеством булл в пришеечном отделе. В теле и верхушке пузыря – выраженная трабекулярность стенки с наличием большого количества псевдодивертикулов. Устья овальной формы, умеренно латерализованы, зияют на потоке жидкости. Под каждое устье ведено по 0,45 мл КППС до полного смыкания устьев. В детрузор по заднебоковым стенкам из 20 вколов введено 50 ЕД БТТА. В мочевом пузыре оставлен уретральный катетер № 8 по Шарьеру. На 2 сутки после улучшения качества мочи ребенок был вновь переведен на режим периодической катетеризации. УЗИ почек на 2 сутки: мочеточники в нижней трети с обеих сторон 4мм, в верхней трети 3мм, лоханки с обеих сторон по 6мм. Через 2 недели отмечалась положительная динамика в плане исчезно- 101 вения подтекания мочи в интервалах между катетеризациями, отсутствие дилатации коллекторных систем и мочеточников с обеих сторон по данным УЗИ и инфекции мочевых путей, что свидетельствовало о стабилизации уродинамики, как нижних, так и верхних мочевых путей. При проведении контрольного обследования через 6 месяцев: за время наблюдения изменений в анализах мочи не отмечалось, ребенок полностью «сухой» между катетеризациями. По данным ретроградной цистометрии эффективный объем мочевого пузыря увеличился на 50 %, внутрипузырное давление снизилось на 65%; на цистографии рецидива ПМР не отмечено. Рисунок 33. Цистометрическая кривая: а. до лечения; б. через 6 месяцев после лечения (восстановления адаптационной и резервуарной функций детрузора). Рисунок 34. Цистография: а. до лечения (двусторонний ПМР IV степени; б. через 6 месяцев после лечения (ПМР не определяется). По данным УЗИ-толщина паренхимы увеличилась до 8 мм с каждой стороны, при допплерографии почечных сосудов – отмечена нормализация 102 показателей интраренальной гемодинамики гемодинамики, что также подтверждается улучшением функционального состояния почек по данным контрольной РИИ. При оценке мочеточниковых выбросов произошло их качественное и количественное улучшение. Рисунок 35. До лечения: а) расширение ЧЛК справа (аналогично слева); б) расширенный мочеточник в в/3 и расширенная лоханка справа (аналогично слева) – стенки мочеточника и лоханки утолщены; в) диффузно-очаговое обеднение кровотока справа (аналогично слева). Рисунок 36. Через 6 месяцев после лечения: а) отсутствие расширения ЧЛК справа (аналогично слева); б) восстановление интраренального кровотока справа (аналогично слева). Результат лечения был расценен, как удовлетворительный. Достигнута стабилизация уродинамики верхних и нижних мочевых путей, прогрессирования рефлюкс-нефропатии. Таким образом, последовательное применение комплекса терапии, направленной на стабилизацию функций детрузора и прекращение заброса мочи в верхние мочевые пути, позволило полностью восстановить уродинамику и социально адаптировать ребенка. Достигнутый положительный результат в плане редукции рефлюкса при использовании Бычьего коллагена для коррекции ПМР невысоких степеней (I – II) у детей до 7 месяцев в 100% случаев, объясняется тем, что нижние мочевые пути у детей до 1 года имеют тендению к созреванию (матура- 103 ции), а Бычий коллаген в течение 4 – 6 месяцев препятствует забросу мочи и возникновению инфекции. За это время удлиняется интрамуральный отдел мочеточника, восстанавливается пассаж мочи, что говорит о целесообразности его применения у этой категории больных. Стабилизация нарушений уродинамики нижних мочевых путей позволяет добиться исчезновения ПМР даже после рассасывания основного объема БК через 3 – 6 месяцев у детей с I-II степенями рефлюкса, кому этот препарат был введен в первые месяцы жизни. Также Бычий коллаген, благодаря своей эластичности, не вызывает обструкции мочеточника в месте введения, что особенно важно у младенцев. Это объясняет тот факт, что рецидив рефлюкса отмечен у 9 детей с ПМР III и IV ст. (39%) из обеих групп после имплантации Бычьего коллагена, который, как биологическое вещество, частично рассасывающееся в указанные сроки, не позволяет фиксировать и удлинить интрамуральный отдел мочеточника на длительное время у больных с ПМР IVстепени в возрасте после 9 месяцев, даже при компенсированных резервуарной и эвакуаторной функций детрузора (рисунок 37). Рисунок 37. УЗИ мочевого пузыря. Динамика размеров антирефлюксных “валиков” (бугорков) Бычьего коллагена в области устьев мочеточников у одного и того же больного в сроки: а. на 2 сутки после имплантации (хорошая его визуализация в виде гиперэхогенной тени), б. через 3 месяца (размеры бугорка уменьшились вдвое); в. через 6 месяцев (бугорки не визуализируются). Однако, даже в случаях рецидива ПМР у детей второй группы мы не отметили ухудшения качественных и количественных показателей паренхимы почек при выполнении УЗИ. Единственное, что указывало на возврат рефлюкса – дилатация коллекторных систем и мочеточников. Выбор объемобразующего препарата КППС, как синтетического мате- 104 риала, на наш взгляд, показан у пациентов в возрасте ближе к году при III и IV степенях ПМР, о чем свидетельствует отсутствие заброса мочи у 94% детей второй группы при проведении контрольной цистографии через 6 и 12 месяцев. Возникновение рецидива в одном случае мы связываем с недостаточным объемом введенного вещества на этапах освоения методики. При проведении УЗ обследования через 1, 3, 6 и 12 месяцев после манипуляции в области устьев мочеточников, под которые вводился КППС, визуализировался антирефлюксный бугорок («валик») в виде гиперэхогенной тени, который с течением времени не менял своего положения и формы (рисунок) Рисунок 38. УЗИ мочевого пузыря: антирефлюксные бугорки КППС у одного и того же больного а) через 2 дня б) через 6 месяцев в) через 1 год после манипуляции – не меняют размеры, визуализируются выбросы мочи из правого и левого мочеточника. Анализ результатов УЗИ подтвердил отсутствие эвакуаторных нарушений со стороны верхних мочевых путей через 6 и 12 месяцев в 100 % случаев после имплантации КППС. Следует отметить, что показатели внутриорганного кровотока (как качественные, так и количественные) также имели тенденцию к стабилизации и улучшению на фоне восстановления темпов роста почек. Контрольное статическое радиоизотопное исследование почек проведено через год после манипуляции 11 детям второй группы (у остальных 4х – давность выполнения эндоскопической коррекции еще не достигла указанного срока). Во всех случаях степень нарушения накопительновыделительной функция почек колебалась от легкой степени нарушения до нормативных возрастных показателей. Признаков прогрессирования рефлюкс-нефропатии или нефросклероза ни в одном случае зафиксировано не 105 было. На наш взгляд, положительная динамика по клиническим результатам, купирование инфекционных осложнений, отсутствие признаков нарушения уродинамики со стороны верхних мочевых путей, нормальные темпы роста почек по данным УЗИ с допплерографией и отсутствие ухудшения почечной функции по данным статической РИИ позволяют оценить результат как положительный. Таким образом, мы можем считать, что общий положительный результат лечения ПМР у детей второй группы достиг 90% , что обусловлено ранней диагностикой рефлюкса и своевременной его коррекцией в связи изменением этапности лечения. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что способ лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса путем введени объемобразующих веществ под устья мочеточников, обладает достаточно высокой клинической эффективностью, позволяет предотвратить дальнейшее прогрессирование заболевания. Низкая частота осложнений и случаев рецидива дают возможность рассматривать вышеприведенную методику как эффективную, особенно у детей, оперированных по поводу спинномозговой грыжи и имеющих тяжелые формы нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, у которых проведение открытых оперативных вмешательств нежелательно в связи с высокой частотой осложнений и рецидивов. Метод эндоскопической коррекции пузырно-мочеточникового рефлюкса может применяться у детей повсеместно в специализированных стационарах, так как является одним из основных способов профилактики хронической мочевой инфекции и прогрессирования хронической болезни почек. Лечение детей с нерефлюксирующим обструктивным мегауретером в обеих исследуемых группах отличалось кардинально. У двух детей первой группы не применялась методика эндоскопического стентирования мочеточников. На фоне восстановления уродинамики 106 нижних мочевых путей им была проведена операция уретероцистонеоимплантация на 2 году жизни при уже формирующихся проявлениях нефросклероза по данным УЗИ почек с допплерографией и у 1 ребенка по результатам статического РИИ. Неудовлетворительный результат отмечен в 1 случае, на фоне недостаточного восстановления адаптационной функции детрузора, и потребовало введения БТТА, что в итоге привело к восстановлению пассажа мочи по мочеточнику. Однако, при проведении обследования в катамнезе, мы не отметили восстановления нарушенных почечных функций у обоих больных. Всем пятерым детям второй группы с нерефлюксирующим обструктивным мегауретером в возрасте до 1 года было проведено стентирование мочеточников «низкими» стентами на фоне стабилизации уродинамики нижних мочевых путей, причем у 2 пациентов манипуляция выполнялась вместе с внутридетрузорным введением БТТА (в связи с недостаточной эффективностью стандартной схемы применения М-холинолитиков на фоне режима периодической катетеризации в случаях тяжелой дезадаптации детрузора). Использование стентов с фиксирующей нитью вместо конфигурации с продленным пузырным завитком в виде уретрального катетера (как описано в методике И.Л.Бабанина), на наш взгляд, позволяет минимизировать риск инфекционных осложнений и самоэвакуации стентов, тем самым, пролонгировать «ношение» стентов на срок от 1 до 3 месяцев с целью более длительного бужирования зоны УВС. При динамическом наблюдении у всех 5 детей второй группы (100%) был достигнут положительный результат не только в плане нормализации уродинамики верхних мочевых путей, но и восстановления качественных показателей паренхимы с улучшением резистивных скоростных характеристик интраренального кровотока (у двоих пациентов) по данным УЗИ с допплерографией. На наш взгляд, отличие результатов лечения больных обусловлено проведением ранней коррекциии мегауретера при адекватной терапии нару- 107 шений уродинамики нижних мочевых путей (при необходимости с использованием внутридетрузорного введения БТТА) у детей второй группы, что позволило избежать развития вторичных деструктивных процессов в паренхиме, следствием которых является формирование нефросклероза, ведущее к потере почечной функции. Поэтому, мы считаем малоинвазивный метод эндоскопического стентирования УВС при нерефлюксирующих мегауретерах высокоэффективным, доступным в исполнении без каких-либо технических сложностей, позволяющим избежать открытых оперативных вмешательств у тяжелой категории детей с синдромом спинального дизрафизма в возрасте до года. Степень поражения почечной паренхимы у обследованных детей оценивалась на основании данных статического РИИ, позволяющего вычислить объем функционирующей паренхимы и его снижение, что идентично определяемой по данным УЗИ почечной массе и изменениям гемодинамики. У 12 детей с вторично сморщенной почкой мы провели корреляцию данных УЗИ с определением почечной массы с данными статической нефросцинти графии и получили полную идентификацию показателей. Поэтому, в нашей работе мы отдавали предпочтение малоинвазивному ультразвуковому методу оценки состояния почечной ткани, особенно учитывая необходимость в неоднократном его применении. До настоящего момента нет четких критериев прогноза исхода ПМР. Многочисленные отечественные и зарубежные исследования полиморфизма генов, кодирующих компоненты РААС (ангиотензин-конвертирующий фермент, рецепторы к ангиотензину 2 и т.п.) не дают однозначного ответа о наличии генетической обусловленности процесса склерозирования. На начальных стадиях заболевания прогноз в отношении возможной тяжести поражения паренхимы не всегда ясен, что создает условия для недостаточно активной терапии. 108 Анализируя результаты лечения детей первой группы (развитие необратимых деструктивных процессов в паренхиме уже на 2 – 3 году жизни), всем детям второй группы с риском развития вторичного нефросклероза (повышение индекса относительной протеинурии более 0,4), а также признаками уже формирующегося нефросклероза по данным УЗ исследования (уплотнение и нарушение дифференцировки паренхимы с изменением показателей гемодинамики) и у 15 пациентов (27,3%) на основании результатов статического РИИ (наличие диффузно-очаговых изменений паренхимы), параллельно с восстановлением уродинамики верхних и нижних мочевых путей, мы применяли нефропротективную терапию, схема которой разработана нами совместно с Ильенко Л.И. и Мачехиной Л.Ю. (2008 год) : 1. Длительное применение иАПФ – эналаприл (0,1 – 0,5 мг/кг/сут) не менее 6 месяцев. 2. Препараты, стабилизирующие липидный обмен – липоевая кислота, эссенциале, ОМЕГА-3,6. 3. Мембраностабилизаторы – цитофлавин, цитохром С, кудесан, витамины групп А, В, Е. 4. Препараты-катализаторы природного происхождения – галиумхеель, коэнзим-композитум, убихинон-композитум. Таким образом, ранняя коррекция нарушений уродинамики нижних и верхних мочевых путей с использованием малоинвазивных способов хирургического лечения на фоне проводимой нефропротективной терапии у детей второй группы позволила значительно повысить качество лечения с синдромом спинального дизрафизма и предотвратить формирование нефросклероза и развитие хронической болезни почек. Диагностический и лечебный протокол можно представить в виде следующей последовательности (рисунок 39,40). 109 Рисунок 39. Диагностический протокол. 110 Рисунок 40. Лечебный протокол. 111 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Сложность проблемы реабилитации больных с синдромом спинального дизрафизма связана с необходимостью решения в процессе лечения целого ряда задач: восстановление уродинамики нижних мочевых путей, коррекция обструктивных осложнений верхних мочевых путей, фармакологическая профилактика хронизации инфекции мочевых путей и формирования ХБП, ликвидация хронических запоров, коррекция паретических деформаций нижних конечностей и т.д. Поздняя диагностика урологических осложнений, в частности, ПМР и сопутствующей рефлюкс-нефропатии, приводящая к формированию хронической болезни почек, а также некоррегированное недержание мочи, сопровождающее детей с миелодисплазией, значительно снижает качество жизни этих пациентов. Поэтому, разработка эффективных методов лечения расстройств тазовых органов с широким внедрением неинвазивных высокоинформативных методов, в первую очередь ультазвукового исследования почек в сочетании с оценкой внутриорганного кровотока в раннем возрасте, позволяет, как избежать, так и затормозить прогрессирование урологических осложнений. Как привило, поводом к обращению к урологу этой категории больных служат инфекция мочевых путей или недержание мочи. Наряду с проведением противовоспалительной терапии первым этапом у детей в раннем возрасте важным аспектом считается диагностика и ликвидация нарушений уродинамики нижних мочевых путей. Для восстановления нарушенной эвакуаторной функции обычно используется режим периодической катетеризации мочевого пузыря, а стабилизация резервуарной функции осуществляется с помощью физических факторов воздействия и применения препаратов группы М-холинолитиков. Однако, результаты лечения не всегда удовлетворяют специалистов, как по причине недостаточной клинической эффективности, так и вследствие побочных эффектов медикаментозной терапии. 112 Поэтому в последние годы у больных с тяжелыми денервационными нарушениями, приводящими к значительному уменьшению емкости мочевого пузыря, выраженной дезадаптации детрузора, а также при непереносимости антихолинэргических препаратов, как альтернатива аугментирующим операциям мочевого пузыря все большее распространение находит метод временной химической денервации детрузора – введение ботулинического токсина типа А (БТТА) в детрузор. В настоящее время наиболее распространенным методом лечения ПМР является его эндоскопическая коррекция имплантами «Бычий коллаген», «Полимер Декстраномер», «Биополимер водосодержащий», «Полимер из макрочастиц кополимера полиакрилового поливинилового спирта». Выбор препарата зависит, в основном, от возраста пациентов и предпочтения хирургов. Тактика лечения мегауретера определяется его формой. В терапии обструктивного нерефлюксирующего мегауретера также, как и при лечении ПМР, в качестве альтернативы радикальной операции в последнее время используются эндоскопические методы лечения данного порока, такие, как стентирование мочеточников. Учитывая высокий риск формирования хронической болезни почек в схему реабилитации детей с сопутствующими обструктивными уропатиями в последние годы включается обязательное назначение нефропротекторов – это ингибиторы АПФ, препараты, стабилизирующие липидный обмен, антиоксиданты, витамины и природные катализаторы. В настоящее время дети с синдромом спинального дизрафизма, обращающиеся к урологу по поводу длительно текущей инфекции мочевых путей и недержания мочи, уже имеют поражения почек, что связано с поздним проведением рентген-урологического и уродинамического обследования. Также, принятая этапность лечения этой группы больных (коррекция нарушений уродинамики нижних и только затем верхних мочевых путей) не позволяет предотвратить развитие хронической болезни почек у всех детей, что заста- 113 вило нас пересмотреть пошаговость лечения пациентов со спинномозговыми грыжами. Под нашим наблюдением с 2004 по 2013 гг. находился 221 ребенок с явлениями спинального дизрафизма, в исследование было включено 92 пациента в возрасте до 1 года. Всем им в периоде новорожденности было выполнено иссечение спинномозговой грыжи, затем проводилось плановое консервативное лечение и в последующем, по показаниям, коррекция сопутствующих урологических осложнений. У мальчиков заболевание встречалось несколько чаще – 54 (59%), у девочек реже – 38 (41%). Набольшее число наблюдений пришлось на возраст с 3 до 6 месяцев – 40 детей. По характеру поражения наибольшее количество пациентов было с менингоцеле, менингорадикулоцеле и липоменингорадикулоцеле. Значительно превалировали спинномозговые грыжи в каудальных отделах позвоночника (73%) – поясничный, пояснично-крестцовый, крестцовый, именно при этой локализации порока проявлялся весь спектр полиморфных клинических проявлений синдрома каудальной регрессии Тазовые расстройства присутствовали у всех детей с двигательными и чувствительными нарушениями. Нарушения функции тазовых органов: затруднение опорожнения кишечника, слабость запирательного аппарата прямой кишки вплоть до зияния ануса, нарушения уродинамики нижних мочевых путей отражали общий характер денервационных процессов. Расстройства мочеиспускания являлись у всех больных ведущими в клинике, спектр их нарушений у детей со спиномозговыми грыжами достаточно разнообразен. Наиболее значимыми клиническими прявлениями были нарушения резервуарной и эвакуаторной функций мочевого пузыря, сопровождающиеся формированием пузырно-зависимых форм уропатий и инфекционными осложнениями в большом проценте случаев. Расстройства чувствительности при повреждениях спинного мозга складывались из сегментарных, проводниковых и корешковых нарушений в виде анестезии, гипостезии и реже в виде гиперстезии. Более чем у половины 114 наблюдаемых детей отмечались выраженные денервационные изменения со стороны нижних конечностей. Также в наших наблюдениях у 62% детей имелась сочетанная гидроцефалия. Таким образом, анализ результатов клинического обследования детей с синдромом спинального дизрафизма показал, что клиническая картина отличалась выраженным полиморфизмом, в основе которого лежат тяжелые сегментарные неврологические поражения врожденного генеза. При поступлении в клинику всем больным после анализа анамнестических данных проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование согласно указанному выше диагностическому протоколу. Включенные в исследование 92 ребенка с синдромом спинального дизрафизма в возрасте до 1 года были разделены на 2 группы по периодам наблюдения: в 1 группу вошли дети, находившиеся под нашим наблюдением с 2004 по 2008 гг. (37 пациентов), во вторую – с 2008 по 2013 гг. (55 детей). Такое деление обусловлено, во-первых, появлением за последние 5 лет ряда новых высокотехнологичных средств и малоинвазивных методов лечения сопутствущих уропатий и, во-вторых, накопленным опытом терапии этой категории больных, позволяющим изменить этапность обследования и лечения, а также подход к назначению нефропротективной терапии. Основными причинами, потребовавшими клинического обследования были: инфекция мочевых путей, нарушения мочеиспускания и изменения со стороны верхних мочевых путей по данным УЗИ, выполненных ранее. При клинико-лабораторном обследовании в 91% случаев (у 33 детей в 1 группе и у 51 ребенка во 2 группе) выявлена инфекция мочевой системы. В качестве стартового метода обследования детям проводилось ультразвуковое исследование почек и мочевого пузыря. Оценка показателей внутрипочечной гемодинамики выполнена у 12 детей первой группы (32%) и у 53 пациентов (96%) второй группы. 115 На основании ритма мочеиспускания и ретроградной цистометрии мы выделили 3 основных группы нарушений резервуарной и эвакуаторной функций мочевого пузыря, что соответствует классификации Е.Л. Вишневского (1987 г.): 1. арефлекторный адаптированный мочевой пузырь (АМП) – 36 детей (39%) 2. арефлекторный неадаптированный мочевой пузырь (НАМП) – 40 детей (44%) 3. неадаптированный спастический (незаторможенный) мочевой пузырь (НМП) – 16 пациентов (17%) По степени отрицательного воздействия на верхние мочевые пути, наиболее неблагоприятными вариантами являются те формы дисфункций нижних мочевых путей, которые сопровождаются постоянной или интермитирующей внутрипузырной гипертензией на фоне уменьшения объема мочевого пузыря в той или иной степени: это НАМП и НМП. ПМР по данным микционной цистоуретрографии выявлен у 46 детей (50%) из обеих групп (односторонний – у 30 больных, двусторонний – у 16). У 23 детей из обеих групп был диагностирован нерефлюксирующий мегауретер: у 7 (8%) он был связан с нарушением проходимости дистального сегмента мочеточника и принадлежал к обструктивным формам, а у 16 пациентов (17%) относился к пузырно-зависимым формам. К моменту начала обследования у 8 детей (9%) – это 4 пациента 1 группы и 4 из 2 группы уже имелись проявления хронической болезни почек II (ХБП), что соответствовало начальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН). Лечение детей первой группы в период с 2004 по 2008 гг. (37 детей) мы начинали со стабилизации нарушений уродинамики нижних мочевых путей на фоне стандартной антибактериальной и уросептической терапии при наличии инфекционных осложнений с учетом результатов микробиологического статуса мочи. 116 У детей с арефлекторным адаптированным мочевым пузырем (АМП) основным методом лечения был перевод их на режим периодической катетеризации. Катетеризационные интервалы подбирались с учетом возраста пациентов, рассчетной емкости мочевого пузыря (РЕМП) и объема остаточной мочи. На ночной период оставляли постоянный катетер, проводили обучение родителей режиму катетеризации с обязательным определением питьевого режима, возрастной объем которого должен распределяться в течение дня равномерно, чтобы объем эвакуируемой мочи был приблизительно одинаковым при каждой катетеризации. У всех 12 детей первой группы с АМП удалось добиться положительного результата в плане отсутствия подтекания мочи между катетеризациями и эвакуации возрастного объема МП. У 3 пациентов с пузырно-зависимыми формами мегауретера – нормализации уродинамки со стороны верхних мочевых путей, что подтверждалось исчезновением дилатации ЧЛК и мочеточников по данным УЗИ. Детям с арефлекторным неадаптированным мочевым пузырем (НАМП) мы начинали лечение с приема М-холинолитиков (оксибутинин) по информированному согласию родителей и разрешению Больничного совета в дозе 0,1 – 0,3 мг/кг/сут с целью восстановления резервуарной функции на фоне постоянной деривации мочи уретральным катетером на срок 7 – 10 дней, с последующим переводом ребенка на режим периодической катетеризации для нормализации его эвакуаторной функции. В случаях неадаптированного спастического мочевого пузыря (НМП), где проявления нарушений резервуарной и адаптационной функций детрузора были самыми значительными, мы также начинали лечение с назначения М-холинолитиков (оксибутинин) в максимальной дозе – 0,4 мг/кг/сут. Также как и в случае с НАМП, мы осуществляли режим постоянной деривации мочи катетером в течение 10 суток и затем, переводили ребенка на режим ин- 117 термитирующей катетеризации с обязательным оставлением катетера на ночь. Через 2 недели оценивалась эффективность терапии по увеличению «сухих» промежутков и емкости мочевого пузыря по катетеризационному объему. У двоих пациентов также использовали результаты контрольной цистометрии. Положительный результат суммарно получен у 17 детей (74%) с НАМП и НМП. У 6 из 7 детей 1 группы с выявлеными пузырно-зависимыми формами мегауретера на фоне восстановления резервуарной и эвакуаторной функций детрузора, снижения внутрипузырного давления нам удалось добиться восстановления уродинамики со стороны верхних мочевых путей и у двоих из них предотвратить прогресирование нефропатии, что подтвержено данными допплерографии почечных сосудов. У 1 ребенка с НМП результат признан неудовлетворительным, поскольку высокие дозы оксибутинина на фоне катетеризации вызывали побочные эффекты (боли в животе, гипертермию, снижение аппетита), а низкие – не приносили эффекта. У 6 детей (26%) с НАМП и НМП в первой группе нам не удалось добиться удовлетворительных результатов в стабилизации адаптационной функции мочевого пузыря на фоне комплексной терапии, даже при использовании максимальных доз приема М-холинолитиков, что привело в дальнейшем к формированию явлений нефросклероза у 4 детей (67%) на фоне нерефлюксирующего мегауретера (1 пациент), пузырно-зависимого мегауретера (1 ребенок) и недиагностированного ранее ПМР (2 пациента). Пяти детям в последующем, в возрасте после 3 лет был применен метод внутридетрузорного введения БТТА. Во второй исследуемой группе (период с 2008 по 2013 гг., 55 детей) помимо регистрации суточного ритма мочеиспускания, ретроградная цистометрия была проведена уже у подавляющего числа детей, что позволило более точно оценить степень нарушения адаптационной функции детрузора и 118 определить тактику лечения, сроки коррекции нарушений уродинамики верхних мочевых путей для предотвращения развития ХБП. В качестве 1 этапа после проведенного обследования, как и у детей 1 группы, мы также определяли принадлежность пациентов к тому или иному типу нарушения функций накопления и опорожнения мочевого пузыря и на фоне антимикробной терапии занимались нормализацией уродинамики нижних мочевых путей путем восстановления резервуарной и адаптационной функций детрузора с использованием фармакотерапии М-холинолитиками, физиолечения, а эвакуаторную функцию стабилизировали путем перевода мочевого пузыря в режим «наполнение – опорожнение» при помощи периодической катетеризации с предварительной «разгрузкой» мочевого пузыря постоянным катетером. Параллельно обязательно назначалась нефропротективная терапия с использованием мембраностабилизаторов, энергетических средств, витаминов, катализаторов природного происхождения, а при ухудшении интраренального кровотока с повышением IR по данным допплерографии (которая детям второй группы была проведена уже в 96%) в связи с риском формирования нефросклероза – подключали ингибиторы АПФ на срок от 6 до 12 месяцев, в зависимости от тяжести нарушений. У всех 24 детей с АМП после подбора режима периодической катетеризации был получен положительный результат. 2-м из них (с выраженной гипотонией сфинктера уретры по данным профилометрии) в терапию был добавлен оксибутинин в дозе 0,1 мг/кг/сут для увеличения эффективного объема мочевого пузыря для полного устранения подтекания мочи в интервалах между катетеризациями. В группе пациентов с НАМП и НМП принцип катетеризации на фоне приема М-холинолитиков применялся тот же, что и у детей в 1 группе: в течение 7 – 10 дней – постоянный катетер, затем периодическая катетеризация, также с определением интервалов в зависимости от возраста и рассчетной емкости мочевого пузыря. 119 У большего числа детей (20 пациентов – 61%) из второй группы с НАМП и НМП клинически был получен удовлетворительный результат, однако у 13 пациентов (39%) результат был признан неудовлетворительным. У 7 из 9 детей второй группы с пузырно-зависимыми формами мегауретера (на фоне всех 3 форм дисфункций мочевого пузыря) отмечена положительная динамика в стабилизации уродинамики, как нижних, так и верхних (по данным УЗИ) мочевых путей. Однако у двоих пациентов в возрасте 4 и 7 месяцев со спастическим мочевым пузырем, с самыми тяжелыми проявлениями дезадаптации детрузора через 2 недели на фоне проводимого лечения нам не удалось добиться клинического эффекта. Также по данным контрольного УЗ исследования сохранялись явления мегауретера, что заставило нас задуматься об иных способах коррекции этих нарушений. Внедрение в клиническую практику методов химической денервации детрузора (внутридетрузорное введение ботулинического токсина типа А (БТТА)) позволило отсрочить или даже избежать хирургического этапа – аугментации мочевого пузыря с целью создания резервуара с низким внутрипросветным давлением. Начиная с ноября 2009 г. ботулинический токсин типа А использовался в лечении 13 детей из второй группы (5 мальчиков и 8 девочек) с арефлекторными неадаптированными и спастическими формами нейрогенных дисфункций мочевого пузыря в возрасте от 6 мес. до 1 года. Также 2 из 13 пациентам с НАМП и гипертонусом сфинктера по данным профилометрии уретры мы дополнительно провели введение БТТА в область уретрального сфинктера. У 8 детей из первой группы введение ботулинического токсина типа А осуществлялось уже после 2 лет (в связи с использованием данной методики, лишь начиная с 2009г.). Внутридетрузорное введение БТТА у всех 13 детей (100%) второй группы с НАМП и НМП позволило добиться стойкого клинического эффекта по восстановлению резервуарной и адаптационной функций мочевого пузы- 120 ря. Эффект сохранялся от 6 до 12 месяцев, что у этой категории пациентов позволило отказаться от длительного применения М-холинолитиков. У детей 1 группы, которым введение БТТА было выполнено в возрасте после 2 лет, мы также получили удовлетворительный результат в 100 % случаев, однако длительность клинического эффекта была меньше – 5 – 8 месяцев. Эндоскопическая коррекция ПМР у детей с синдромом спинального дизрафизма – это, пожалуй, один из самых перспективных и существенных способов нормализации уродинамики верхних мочевых путей, направленный на профилактику персистирующей мочевой инфекции и прогрессирующей хронической болезни почек. В качестве фиксирующих веществ мы использовали Бычий коллаген (БК) и полимер из Макрочастиц кополимера полиакрилового поливинилового спирта (КППС). Следует подчеркнуть, что к коррекции рефлюкса мы приступали только на фоне восстановления резервуарной и эвакуаторной функций мочевого пузыря. Эндоскопическое лечение ПМР проведено всего у 39 детей (61 мочеточник) в обеих группах. В 1 группе у 3 (5 мочеточников) из 8 детей с выявленным ПМР в возрасте 9 – 12 месяцев, в основном, с АМП и НАМП, при сохраняющемся после восстановления уродинамики нижних мочевых путей ПМР IV степени, учитывая прогрессирование рефлюкс-нефропатии и некупируемый инфекционный процесс, была выполнена эндоскопическая коррекция полимером Бычий коллаген. Остальным детям лечение осуществляли уже после 1 года. Во 2 группе коррекция ПМР выполнена у 36 (53 мочеточника) из 38 детей с выявленым ПМР. Учитывая высокий риск формирования рефлюкснефропатии, эндоскопическую коррекцию ПМР у этой группы больных проводили сразу после его выявления, однако это не отменяло проведения лечения, направленного на восстановления уродинамики нижних мочевых путей. 121 Двум пациентам коррекцию рефлюкса не выполняли в связи в незначительной его степенью (I). Эндоскопическая имплантация Бычьего коллагена выполнена 20-ти детям второй группы в возрасте от 2 месяцев до 1 года (29 мочеточников) при ПМР II – IV степеней: у 14 пациентов с I – II степенью и у 3-х с III и у 3-х с IV степенью. При контрольном обследовании через 6 месяцев рецидив ПМР выявлен у 9 пациентов (14 мочеточников) из обеих групп (39,1 %) с рефлюксом III и IV степеней, которым коррекция проводилась в возрасте от 9 до 12 месяцев. У 2 детей степень рефлюкса снизилась до II. В 61% случаев (14 больных, 19 мочеточников) был достигнут положительный результат – ликвидация рефлюкса и купирование мочевого синдрома. Это дети с ПМР I – II степени, кому эндоскопическое лечение выполнялось в возрасте от 2 до 7 месяцев. В нашем исследовании при использовании Бычьего коллагена в качестве объемобразующего вещества, лучшие результаты лечения получены при невысоких степенях ПМР у детей в возрасте до 7 месяцев. С 2009 года мы начали использование нового синтетического импланта – полимера из Макрочастиц кополимера полиакрилового поливинилового спирта (КППС). Эндоскопическая коррекция рефлюкса с помощью КППС проведена у 16 детей (22 мочеточника) с ПМР II ст. 2 больным и с IV ст. 14 пациентам в возрасте от 7 до 12 месяцев. После имплантации КППС рецидив рефлюкса через 6 месяцев отмечался только у 1 ребенка (6%), изначально с IV степенью ПМР, причем отмечено уменьшение его степени до II. У 2 детей через сутки после манипуляции на УЗИ обнаружено расширение дистальных отделов мочеточников, но отсутствие болевого синдрома и инфекционных осложнений позволило нам продолжить наблюдение. В 94% случаев (15 детей, 21 мочеточник) был достигнут положитель- 122 ный результат. У 9 пациентов второй группы с ПМР на фоне НАМП и НМП нам не удалось восстановить адаптационную функцию детрузора в полном объеме на фоне приема М-холинолитиков и режима периодической катетеризации, поэтому коррекцию ПМР мы сочетали с введением БТТА в детрузор, что позволило избежать рецидива рефлюкса и тем самым, не допустить формирование нефросклероза. Двум детям из первой группы с НАМП и НМП, у которых в возрасте 8 и 10 месяцев диагностирован нерефлюксирующий мегауретер (обструкция в зоне УВС), на 1 году жизни проводился комплекс терапии, направленный на стабилизацию нарушенных основных функций мочевого пузыря. Оперативное вмешательство (уретероцистонеоимплантация) было проведено в возрасте после 1 года, уже при выявленных нарушениях внутриорганного кровотока и качественных показателей паренхимы по данным УЗИ. В катамнезе у 1 ребенка в 3 года отмечен рецидив мегауретера на фоне недостаточно компенсированных нарушений уродинамики нижних мочевых путей применением М-холинолитиков и периодической катетеризации, что потребовало введения БТТА в детрузор – с положительным результатом в плане восстановления пассажа мочи по мочеточнику на фоне стабилизации адаптационной функции детрузора. Однако к этому возрасту по данным УЗИ с допплерографией и статического РИИ у этого пациента уже имелись выраженные проявления нефросклероза на стороне поражения. В связи с внедрением в нашей клинике в 2009 году малоинвазивного метода корреции обструктивного нерефлюксирующего мегауретера путем эндоскопического стентирования мочеточников «низкими» стентами – дети из 2 группы – 5 пациентов с мегауретером были пролечены по этой методике уже в раннем возрасте, до 1 года. У всех 5 детей стентирование выполнялось, как и в случае с ПМР – сразу после 1 этапа лечения, направленного на стабилизацию уродинамики 123 нижних мочевых путей (через 10 – 14 дней). Однако, у 2 пациентов с НАМП и НМП в связи с недостаточной эффективностью применения Мхолинолитиков в максимальных дозах для снижения выраженной внутрипузырной сочетанной гипертензии, мы выполняли стентирование мочеточников вместе с внутридетрузорным введением БТТА, что позволило восстановить адаптационную функцию мочевого пузыря. При динамическом наблюдении у всех 5 детей (100%) из второй группы, стентированных в возрасте до 1 года, был достигнут клинический эффект в плане нормализации уродинамики верхних мочевых путей к 2 годам. По данным УЗИ отмечалось сокращение размеров ЧЛК и мочеточников до возрастных значений, восстановление качественных показателей паренхимы и у 3 пациентов – улучшение резистивных скоростных характеристик интраренального кровотока по данным. Пациенты исследуемых групп с обструктивными уропатиями, угрожающемые по развитию хронической болезни почек, наблюдались нефрологом и урологом и получали терапию, направленную на профилактику вторичного склерозирования паренхимы: антибактериальную терапию при наличии инфекционных осложнений с использованием группы цефалоспоринов II и III поколения с наименьшим повреждающим воздействием на биоценоз кишечника, препараты, стабилизирующие липидный обмен (витамин Е, эссенциале, липоевая кислота), препараты, усиливающие энергетический потенциал клетки (цитохром С, цитофлавин, актовегин, L-карнитин), физиолечение и пикамилон (позволяющие снять явления тканевой гипоксии органов малого таза). Также при уже диагностированной РН, сопровождающейся протеинурией, превышающей допустимую возрастную, назначались нефропротекторы – ингибиторы АПФ (Эналаприл в дозе 0,1 – 0,5 мг/кг/сут). Длительность приема препарата колебалась от 2 мес. до 1 года при условии сохранения уровня СКФ выше 30 мл/мин. У части детей 1 группы и у всех пациентов второй группы с выявлен- 124 ным ПМР и нерефлюксирующим мегауретером, мы сразу подключали мембраностабилизаторы и энергетические препараты, даже при отсутствии изменений по УЗ картине. В схему лечения детей без сопутствующих обструктивных уропатий верхних мочевых путей эти препараты были также включены практически с момента начала обследования. У 4 детей 1 группы с ПМР IV cт. была диагностирована ХБП II ст. на 1 году жизни по данным уровня СКФ. Также мы оценивали показатели внутрипочечной гемодинамики с оценкой индексов резистентности по УЗДГ. На фоне проводимой терапии нарушений уродинамики нижних мочевых путей, нами не выявлено существенного улучшения резистивных скоростных показателей по данным допплерографии почечных сосудов. Также не отмечено достоверного повышения уровня СКФ, что свидетельствует о сохраняющемся формировании склеротических процессов в паренхиме. Также у 5 детей 1 группы в возрасте после 1 года был выявлен ПМР III – IV ст., не диагностированный ранее. При обследовании было обнаружено снижение СКФ и повышение IR. Проведенная коррекция ПМР не привела к улучшению этих показателей, что говорило о формировании хронической болезни почек. Проведение нефропротективной терапии в дальнейшем, с подключением ингибиторов АПФ, привело к стабилизации показателей, однако степень ХБП осталась прежней. За последние 5 лет применение иАПФ получило более широкое распространение в качестве адьювантной нефропротективной терапии, однако, к применению иАПФ следует относиться чрезвычайно осторожно, особенно у детей до года. Поэтому у больных второй группы в раннем возрасте мы применяли природные катализаторы, схема которых разработана нами совместно с Ильенко Л.И. и Мачехиной Л.Ю. (2008 г.) – это Коэнзим-композитум и Убихинон-композитум по 2,0 мл 1 раз в день, 2 раза в неделю, чередуя препараты по неделям, №5 каждый, 1 раз в год. При обследовании детей 2 группы мы дополнительно оценивали уровень относительной протеинурии, как фактора риска развития вторичного 125 нефросклероза. У 14 детей с ПМР II-III степени отмечено умеренное его повышение при отсутствии изменений со стороны внутрипочечной гемодинамики и качественных показателей паренхимы почек. Этим детям параллельно с коррекцией нарушений уродинамики верхних и нижних мочевых путей был применен комплекс энерготропной и мембраностабилизирующей терапии, включая препараты-катализаторы природного происхождения. При контрольном обследовании через 6 месяцев на фоне стабилизации уродинамики и купирования инфекционных осложнений у всех 14 детей (100%) отмечено снижение уровня относительной протеинурии до нормативных значений. У 4 детей с ХБП II (3 ребенка с ПМР IV ст. и 1 с нерефлюксирующим мегауретером) этот показатель был повышен значительно. Применение полного лечебного комплекса (восстановление уродинамики нижних мочевых путей, коррекция ПМР, стентирование мочеточника на фоне нефропротективной терапии с использованием ингибиторов АПФ) на 1 году жизни у этих детей позволило улучшить показатели внутрипочечной гемодинамики и СКФ, снизить уровень протеинурии до нормативных показателей, что свидетельствовало о восстановлении почечных функций и отсутствии формировании склеротических поцессов в паренхиме. Формирование вторичного поражения почек (рефлюкс-нефропатия) при пузырно-мочеточниковом рефлюксе и мегауретере у детей с арефлекторным мочевым пузырем с нарушением резервуарной и эвакуаторной функций на фоне миелодисплазии, во многом зависит от выраженности нарушений уродинамики и степени врожденного поражения почечной ткани. Таким образом, ранняя коррекция нарушений уродинамики нижних и верхних мочевых путей с использованием малоинвазивных способов хирургического лечения на фоне проводимой нефропротективной терапии у детей второй группы позволила значительно повысить качество лечения пациентов с синдромом спинального дизрафизма и предотвратить формирование нефросклероза и развитие хронической болезни почек. 126 В результате проведенного клинического исследования нами разработаны диагностический и лечебный протоколы для детей, родившихся со спинномозговыми грыжами, позволяющие решить проблему ранней профилактики ХБП на фоне лечения нарушений уродинамики нижних и верхних мочевых путей, что является первоочередной задачей в общем комплексе многокомпонентных реабилитационных мероприятий у этой тяжелой группы больных. 127 ВЫВОДЫ: 1. Анализ результатов клинического обследования детей в возрасте до 1 года с синдромом миелодисплазии у 75% больных выявил наличие врожденных нарушений уродинамики со стороны верхних мочевых путей (пузырно-мочеточниковый рефлюкс, пузырно-зависимые формы мегауретера, нерефлюксирующий мегауретер) и практически у 100% больных нарушения уродинамики нижних мочевыводящих путей (разнообразные варианты нарушения резервуарной и эвакуаторной функции мочевого пузыря). 2. Высокая частота выявленных нарушений подтверждает необходимость раннего начала ультразвукового мониторинга верхних мочевых путей (первый – второй месяц постнатального периода). Своевременная визуализация обструктивных уропатий детерминирует необходимость раннего рентген-урологического обследования в условиях стационара, а проведение допплерографии с определением индексов резистентности, как объективного критерия оценки внутрипочечного кровотока, определяет настороженность клинициста в плане формирования хронической болезни почек. 3. Дети с выявленными нарушениями должны находиться под постоянным наблюдением уролога и нефролога с обязательным мониторированием мочевого синдрома и парциальных почечных функций (риск развития хронической болезни почек) с возможным ранним началом комплексной нефропротективной терапии с пролонгацией лечения ингибиторами АПФ. 4. Доказана прямая зависимость состояния верхних мочевых путей от вида нарушения резервуарной и эвакуаторной функции мочевого пузыря, что позволило разработать, как диагностический, так и лечебный протокол восстановления детрузорно-сфинктерных взаимоотношений. Начинать коррекцию нарушений уродинамики нижних мочевых путей необходимо в раннем возрасте с периодической катетризации мочево- 128 го пузыря в индивидуальном режиме, дополняя ее адьювантной фармакотерапией (М-холинолитики, мембраностабилизаторы, реокорректоры) и физиотерапией. Установлено и подтверждено клиническими наблюдениями, что при недостаточной эффективности проводимого лечения, следует качественно повысить уровень мероприятий с внедрением методик хемоденервации, используя внутридетрузорное введение ботулинического токсина типа А. 5. При сохраняющемся на фоне терапии нарушений уродинамики нижних мочевых путей пузырно-мочеточниковом рефлюксе и первых признаках угрозы формирования рефлюкс-нефропатии показана его эндоскопическая коррекция. При наличии нерефлюксирующего мегауретера проводится трансуретральное стентирование мочеточников "низкими" стентами. 6. У детей раннего возраста с синдромом миелодисплазии на фоне разработанного комплексного лечебного протокола, включающего малоинвазивные методики, удалось добиться нормализации уродинамики мочевых путей в 90%, купирования инфекционных осложнений в 100% случаев и за счет этого предотвратить риск развития хронической болезни почек. 129 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При рождении ребенка с миелодисплазией ранняя ультразвуковая и рентген-урологическая визуализация структур мочевой системы и оценка акта мочеиспускания являются обязательными. Это позволяет полноценно верифицировать глубину и полиморфность порока и определить первоочередность и характер лечебных мероприятий в ближайшем постнатальном периоде. 2. Стартовыми лечебным мероприятиями, независимо от варианта нарушения уродинамики нижних мочевых путей, являются: периодическая катетеризация мочевого пузыря в индивидуальном режиме с помощью лубрицированных катетеров (при малом объеме мочевого пузыря – на фоне М-холинолитика оксибутинина), пролонгированное применение уроантисептиков и комплексная физиотерапия разнонаправленного действия. 3. Учитывая высокий уровень нефрологических осложнений у спинальных детей, назначение нефропротективной терапии с использованием мембраностабилизирующих препаратов, реокорректоров, антиоксидантов, цитохромов является обязательным. С целью нефропротекции при рефлюкс-нефропатии рекомендуется ингибитор ангиотензин- конвертирующего фермента (иАПФ) – эналаприл в возрастных дозировках. Лечение больных осуществляется с перманентным контролем активности мочевого синдрома и парциальных почечных функций. 4. При отсутствии клинического эффекта или непереносимости Мхолинолитиков показана временная хемоденервация детрузора с помощью ботулинического токсина типа А, позволяющая восстановить эффективный объем мочевого пузыря с низким внутрипузырным давлением. Получение информированного согласия родителей на данный вид лечения является обязательным. 130 5. Использование малоинвазивных высокотехнологичных манипуляций для коррекции сочетанной патологии уретеровезикального сегмента (эндоскопическая коррекции ПМР, трансуретральное стентирование при нерефлюксирующем мегауретере) должно проводиться в условиях специализированных медицинских учреждениях третьего уровня оказания медицинской помощи. 6. Диспансерное наблюдение за пациентами с синдромом миелодисплазии должно осуществляться урологом, нефрологом, ортопедом и неврологом с четкой периодичностью и соблюдением кратности осмотров и использованием клинических и дополнительных методов оценки состояния уродинамики мочевых путей и функционального состояния почек до передачи ребенка во взрослую сеть. 131 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Аль-Шукри, С.Х. Гиперактивность детрузора и ургентное недержание мочи: Пособие для врачей / С.Х. Аль-Шукри, И.В. Кузьмин – СПб., 2001.– 50 с. 2. Аничков, С. В. Избирательное действие медиаторных средств/ С.В. Аничков – Л.: Медицина, 1974. – 295 с. 3. Арендт, А.А. Основы нейрохирургии детского возраста /А.А. Арендт, С.П. Нерсесянц. – М: Медицина год, 1968. – 483 с. 4. Ахунзянов, А.А. Эндоскопические методы лечения пузырномочеточникового рефлюкса у детей/ А.А. Ахунзянов, Р.С>. Байбиков, Ш.К. Тахаутдинов // Нижегородский медицинский журнал ‒ 2004. – №1 – С. 106–106 5. Бабанин, И.Л. Эффективность эндоскопического лечения пузырномочеточникового рефлюкса у детей с использованием биоимплантатов/ И.Л. Бабанин, И.В. Казанская,В.Д. Коноплев // Материалы Х Российского съезда урологов. ‒ Москва, 2002. – С. 698–699. 6. Бадалян, Л.О. Детская неврология / Л.О. Бадалян. – М.: Медицина, 1984 – 354 с. 7. Балуева, Л.Г. Ранняя диагностика пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / Л.Г. Балуева, Н.И. Аверьянова // Материалы X конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» – Москва, 2011. – С. 191–192. 8. Банников, В.М. Нейрогенные дисфункции мочевого пузыря / В.М. Банников, М.В. Рункова – М., 2004 – 70 с. 9. Белькович, С.В. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей / С.В. Белькович, Р.А. Султанбаев, Д.В. Бузолин // Пленум правления российского общества урологов: материалы – Тюмень, 2005. – С. 34–35. 10. Вишневский, А.А. Электростимуляция мочевого пузыря / А.А. 132 Вишневский, А.В.Лившиц –М.: Медицина, 1973. – 152 с. 11. Вишневский, Е.Л. Влияние серотонина и его антагогонистов на функцию детрузора мочевого пузыря /Е.Л. Вишневский, И.Н. Пидевич // Фармакология и токсикология. – 1981. – С. 695 – 697. 12. Вишневский, Е.Л. Диагностика и лечение дисфункций мочевого пузыря у детей раннего возраста / Е.Л. Вишневский,В.Г. Гельдт, Н.С. Николаев //Детская хирургия. – 2003. – №3. – С. 48–53. 13. Вишневский, Е.Л. Диагностика и лечение нейрогенных дисфункций мочевого пузыря у детей / А.А. Вишневский // Педиатрия – 1997. – № 3. С. 42 – 44. 14. Вишневский, Е.Л. Нейрогенная дисфункция мочевого пузыря у детей /Е.Л. Вишневский, Г.С. Васильев // Материалы III Всесоюзного съезда урологов. – Минск, 1984. – С. 76–77. 15. Вишневский, Е.Л. Нейрофизиологическая диагностика нейрогенного мочевого пузыря / Е.Л. Вишневский, Т.Н. Гусарова // Урология и нефрология. – 1987. – № 6. – С. 64–68. 16. Вишневский, Е.Л. Особенности кровообращения нейрогенного мочевого пузыря у детей с миелодисплазией /Е.Л. Вишневский, Н.Б. Гусева // Детская хирургия. – 2000. – № 3. – С.17–20. 17. Вишневский, Е.Л. Функциональные нарушения уродинамики нижних мочевых путей у детей (клиника, диагностика и лечение): автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.01.19 / Е.Л. Вишневский. – Москва, 1982. – 29 с. 18. Волкова, О.В. Эмбриогенез и возрастная гистология внутренних органов человека / О.В. Волкова, М.И. Пекарский – М.: Медицина, 1976. – 416 с. 19. Вялкова, А.А. О лечении и профилактике инфекции мочевой системы у детей / А.А. Вялкова, В.А. Гриценко, И.В. Зорин, Л.М. Гордиенко // Российский Вестник перинатологии и педиатрии. – 2010. – Том 55. – № 6. – С. 77–80. 133 20. Габуния, Р.И. Компьютерная томография в клинической диагностике /Р.И. Габуния, Е.К. Колесникова – М.: Медицина, 1995. – 352 с. 21. Гельдт, В.Г. Диагностическая и лечебная тактика при обструкции мочевых путей, выявленной пренатально/ В.Г. Гельдт, Е.В. Юдина, Г.И. Кузовлева // Нижегородский медицинский журнал. – 2004. – С. 119–119. 22. Гельдт, В.Г. Пиелоэктазия новорожденных и грудных детей/ В.Г. Гельдт, А.А. Донгак, Е.Б. Ольхова // Детская хирургия. – 2000. – № 2. – С. 22–26. 23. Гуденко, Ю.А. Некоторые особенности эндоколлагенопластики ПМР у детей / Ю.А. Гуденко // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы V российского конгресса. – Москва, Оверлей, 2006. – С. 513 – 513. 24. Гуревич, А.И. Допплерографическая оценка обструктивныхуропатий у новорожденных: автореф. дис. … канд. мед. наук.: 14.00.35, 14.00.19 / А.И. Гуревич – М., 2002. – 23 с. 25. Гусева Н.Б. Дифференциальная диагностика дисфункций мочевого пузыря у больных с миелодисплазией и обоснование применения пикамилона в их лечении: дис. … канд. мед. наук: 14.00.35 / Н.Б. Гусева – Москва, 1998. – 120 с. 26. Гусева, Н.Б. Коррекция нарушений функции мочевого пузыря в консервативном и оперативном лечении детей с недержанием мочи при миелодисплазии: дис … докт. мед. наук: 14.00.35 / Н.Б. Гусева – Москва, 2007. – 176 с. 27. Гусева, Н.Б. Особенности клинического проявления недержания мочи у детей с миелодисплазией /Н.Б. Гусева, В.Г. Гельдт // Материалы Пленума правления российского общества урологов. – Ярославль, 2001. – С. 208–209. 28. Данилов, В.В. Клиническая характеристика функции мочевого пу- 134 зыря у больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом /В.В. Данилов, О.Б. Головина, В.В. Шапкин // Детская хирургия. – 2005. – № 4. – С. 10–14. 29. Данилова, Т.И. Влияние эндоскопической коррекции на функциональное состояние нижних мочевых путей/ Т.И. Данилова, В.В. Данилов // Детская хирургия. – 2007. – № 2. – С. 20–22. 30. Дачевский, В.А. Патогенез пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей (морфологические изменения почек при рефлюксогенной нефропатии у больных с врожденным и приобретенным пузырномочеточниковым рефлюксом) / В.А. Драчевский // Урология и нефрология. – 1994. – №4. –С.11–12. 31. Державин, В.М. Роль функциональных нарушений уродинамики нижних мочевых путей в патогенезе пиелонефрита у детей / В.М. Державин, Е.Л. Вишневский, Б. С. Гусев // Урология и нефрология.–1982. – №3. – С.56–61. 32. Державин, В.М. Нейрогенный мочевой пузырь у детей и его лечение /В.М. Державин, Е.Л. Вишневский // Материалы III Всесоюзного съезда урологов. Минск, 1984. –С.25–31. 33. Державин, В.М. Функционально-обструктивные нарушения уродинамики нижних мочевых путей у детей / В.М. Державин, Е.Л. Вишневский // VII Всероссийский съезд урологов: сб. тез. – Суздаль, 1982.С.169–170. 34. Державин, В.М. Экспериментальное изучение патогенеза незаторможенного нейрогенного мочевого пузыря /В.М. Державин, Е.Л. Вишневский, Б.С. Гусев // Урология и нефрология – 1977. –С.32– 35. 35. Джавад-Заде, М.Д. Патогенез и лечение пузырно-мочеточникового рефлюкса при незаторможенном мочевом пузыре у детей /М.Д. Джавад-Заде, К.И. Абдулаев, Т.Р. Акперов и др. / Урология и нефрология. – 1986. – №3. – С. 3–8. 135 36. Джавад-Заде, М.Д. Незаторможенный мочевой пузырь у детей. Клиника, диагностика и лечение. Метод. Рекомендации /М.Д. Джавад-Заде, К.И. Абдулаев – Баку: Азербаджанский государственный институт усовершенствования врачей им. А. Алиева, 1985. – 27 с. 37. Длин, В.В.Характер нарушения функционального состояния почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом / Длин В.В. и др. // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы научно-практической конференции. – Москва, 2005. – С. 441–442. 38. Долецкий, С.Я. Морфо-функциональная незрелость ребенка и ее значение в патогенезе / С.Я. Долецкий// В кн. Нарушение созревания структур и функций организма и их значение для клиники и социальной адаптации под ред. В.В. Королева – М.,1976. – С.7–21. 39. Еликбаев, Г.М. Врожденные спинальные патологии у детей /Г.М. Еликбаев, В.А. Хачатрян, А.К. Карабеков –Шымкент: ЮКГМА, 2008. – 79с. 40. Зайцев, Ю.Е. Применение усовершенствованных методов коллагенопластики и оперативного лечения детей с пузырно- мочеточниковым рефлюксом: дисс…канд. мед. наук: 14.00.35 / Ю.Е, Зайцев – Омск, 2009. – 143 с. 41. Зоркин, С.Н. Эффективность хирургической коррекции пузырномочеточникового рефлюкса у детей /С.Н. Зоркин // Научная конференция молодых ученых России, посвященная 50-летию Академии медицинских наук: сб. науч. ст. – Москва, 1994. – С.265 – 265. 42. Зоркин, С.Н. Эндоскопическая коррекция пузырно- мочеточникового рефлюкса у детей/С.Н. Зоркин, Т.Н. Гусарова, С.А. Борисова, Е.Р. Барсегян // Детская хирургия. – 2011. – № 2. – С. 23–27. 43. Зоркин, С.Н.: Факторы развития нефросклероза у детей с пузырно- 136 мочеточниковым рефлюксом/ С.Н. Зоркин // Медицинский научный и учебно-методический журнал. – 2002. – № 7. – С. 3–12. 44. Игнатова, М.С. Проблема прогрессирования болезней почек у детей и современные возможности ренопротекции / М.С. Игнатова // Нефрология и Диализ. – Т.7. – 2005 – №4. –С.428–434. 45. Исаков, Ю.Ф. Хирургические болезни детского возраста / Ю.Ф. Исаков – М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2004. – С. 525–529. 46. Казанская, И.В. Патогенетические механизмы пиелонефрита при пороках развития почек и мочевых путей у детей и принципы его дифференцированного консервативного и хирургического лечения:дисс. …докт. мед. наук: 14.00.35 /И.В. Казанская.– Москва, 1987. – 319 с. 47. Казанская, И.В. Роль М-холинолитиков в реабилитации детей с расстройствами мочеиcпускания при ГАМП / И.В. Казанская, Е.Л. Вишневский, Р.О. Игнатьев, Н.Б. Гусева // Вопросы современной педиатрии. – Т. 5 – 2006. – №2. – С. 65–68. 48. Киреева, Н.Б. Клинико-патогенетическое обоснование эндоскопического и оперативного методов лечения пузырно- мочеточникового рефлюкса у детей:автореф.дис. … докт. мед. наук: 14.00.09 / Н.Б. Киреева. – Санкт-Петербург, 2008. – 44 с. 49. Коварский, С.Л. Эндоскопическая коррекция пузырно- мочеточникового рефлюкса у детей / С.Л. Коварский и др. // X Российский съезд урологов: материалы научно-практической конференции. – Москва, 2002. – С. 741 – 741. 50. Коган, О.Г. Диагностика функциональных блоков в позвоночнике у детей с некоторыми формами недержания мочи /О.Г. Коган, О.С. Мерзенюк // Тез. докладов и сообщений к научно-практической конференции. – 1988. – Т.1. – С.103–104. 51. Колесников, Г.Ф. Лечение ночного недержания мочи методом электростимуляции / Г.Ф. Колесников и др. // V пленум Всесоюз- 137 ного научного общества урологов: сб. тез. докл. – Ленинград, 1981. – С.105–106. 52. Колобова, Л.М. Отдаленные результаты оперативного лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса в гипоплазированную почку у детей: автореф … канд.мед.наук.: 14.00.09/ Л.М. Колобова. – М., 2005. – 26 с. 53. Комарова, О.В. Эффективность статической нефросцинтиграфии в оценке пиелонефритически сморщенной почки / О.В, Комарова / Нефрология и Диализ. – Т.7. – 2005 – №3 – С.365 – 365. 54. Коновалов, А.Н. Магнитно-резонансная томография в нейрохирургии/ А.Н. Коновалов, В.Н. Корниенко, И.Н. Пронин.– М: «Видар», 1997.– 472 с. 55. Конькова, Н.Е. Эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у детей с различными заболеваниями почек /Н.Е. Конькова, М.С. Игнатова, В.В. Длин // 6 съезд научного общества нефрологов России: сб. науч. ст.– Москва, 2005.–С.28– 28. 56. Коровина, Н.А.Диагностика и лечение пиелонефрита у детей (Пособие для врачей) / Н.А.Коровина, И. Н. Захарова, Э.Б.Мумладзе, Л.П. Гаврюшова. – М.: Медпрактика-М, 2003. – 72 с. 57. Кривощеков, В.Д. Патология вертебрального канала (Диагностика и лечение):автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.09 / В.Д. Кривощеков. – Пермь, 1993 – 138 с. 58. Лазюк, Г.И. Номенклатура патологических состояний в тератологии и классификация врожденных пороков развития /Г.И. Лазюк // В кн: Тератология человека. Под ред. Г.И.Лазюка.– М.: Медицина, 1991.С. 10–17. 59. Лаповок, Г.Г. Рентгенологический контроль за эволюцией рефлюксной нефропатии после оперативного устранения пузырномочеточникового рефлюкса у детей / Г.Г. Лаповок / Возможности современной лучевой диагностики в медицине.– Москва. – 1995. – 138 С.110– 111. 60. Лаптев, Л.А. Нейродисфункции тазовой диафрагмы в генезе расстройств функций органов кало–мочевыделения у детей при миелодисплазии:дис.…докт. мед. наук: 14.00.09 /Л.А. Лаптев. – М., 1998. – 130 с. 61. Левандовский, А.Б. Результаты лечения пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей эндоскопическим методом:дис…канд. мед. наук: 14.00.09 / А.Б. Левандоский. – Санкт-Петербург, 2007. – 202 с. 62. Мажейко, Л.И. Экстравертебральные проявления дизонтогенетических изменений позвоночника у детей / Л.И. Мажейко // Вертебрология. –1992.– № 1.– С.26–29. 63. Марков, Н.В. Определение тактики лечения пузырно- мочеточникового рефлюкса у детей: автореф.дисм … канд. мед. наук: 14.00.09/ Н.В. Марков. –Москва., 2009. – 26 с. 64. Меновщикова, Л.Б. Применение эндоскопии у новорожденных с урологической патологией / Л.Б. Меновщикова и др. // Х российский съезд урологов: материалы научно-практической конференции. – Москва, 2002. – С. 754–754. 65. Меновщикова, Л.Б. Оценка состояния верхних мочевых путей при обструктивных уропатиях у детей и способы коррекции выявленных нарушений: дис. …докт мед. наук.: 14.01.19 / Л.Б. Меновщикова. Москва, 2005.– 230 с. 66. Меновщикова, Л.Б. Первый опыт применения ботулинического токсина в детской урологии /Л.Б. Меновщикова, С.Л. Коварский, М.Н. Лазишвили// Вестник экспериментальной и клинической хирургии. Приложение.– 2011. – С. 68–69. 67. Млынчик, Е.В. Результаты коррекции пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей путем эндоимплантации биополимера “DAMM+”/ Е.В. Млынчик // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: материалы V российского конгресса.– 139 Москва, 2006. – С. 529–529. 68. Николаев, С.Н. Реконструктивные хирургические вмешательства в комплексном лечении недержания мочи у детей с миелодисплазией:автореф. дис. … докт. мед. наук: 14.01.19 / С.Н. Николаев. Москва, 1995.– 34с. 69. Николаев, С.Н. Изменения реологии крови и клеточного метаболизма у детей с пороками развития мочевых путей и центральной нервной системы /С.Н. Николаев, Л.Б.Меновщикова, О.А. Синицина, А.А. Донгак // Материалы 2 Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». – Москва, 2003. – С.460–460. 70. Николаев, С.Н. Морфогенез дисплазии почек у детей с пороками развития мочевой системы /С.Н. Николаев, Э.С. Севергина, Л.Б. Меновщикова //Материалы 2 Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». –Москва, 2003. –С. 232–232. 71. Ольхова, Е.Б. Современные методы диагностики рефлюкснефропатий у детей / Е.Б. Ольхова, Е.М. Крылова // Педиатрия. – 2001. – №6. –С. 94–99. 72. Ольхова, Е.Б.: Эхографическая оценка почек при рефлюкснефропатии у детей/ Е.Б. Ольхова // Детская хирургия. – 1999.– № 5. – С. 27–31. 73. Орлова, О.Р. Применение Ботокса (токсина ботулизма типа А) в клинической практике. Руководство для врачей / О.Р. Орлова, Н.Н.Яхно. М.: Каталог, 2001.– 205 с. 74. Осипов, И.Б. Выбор вида коррекции пузырно-мочеточникового рефлюкса у детей / И.Б. Осипов, Д.А. Лебедев, А.Б. Левандовский// пленум Правления Российского общества урологов: сб. материалы. – Тюмень, 2005. – С. 145–145. 75. Осипов, И.Б. Причины неудачной эндоскопической коррекции пу- 140 зырно-мочеточникового рефлюкса у детей / И.Б. Осипов, А.И. Осипов, Д.А. Лебедев// Актуальные проблемы детской урологии: сборник научных трудов под редакцией А. Переверзева. – Харьков, 2000. – С. 151–154. 76. Остапенко, М.С. Рефлюкс-нефропатия до и в отдаленные сроки после оперативной коррекции пузырно-почечного рефлюкса у детей /М.С. Остапенко// Педиатрия. – 1994. – №6. – С.39–43. 77. Павлов, А.Ю. Эндоскопическое лечение билатерального пузырномочеточникового рефлюкса у детей / А.Ю. Павлов и др.// Урология. – 2007.– № 2. – С. 63–68. 78. Пальцев, М.А. Возможные механизмы развития гломерулосклероза при нефропатиях различного генеза / М.А. Пальцев // Архив патологии. –1994. – Т.56. – №6. –С.13–16. 79. Папаян, А.В. Актуальные вопросы пузырно-мочеточникового рефлюкса и рефлюкс-нефропатии в детском возрасте / А.В. Папаян // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – Т.41.– 1996. – №3. –С.50–55. 80. Паунова, С.С. Эффективность ингибиторов АПФ у детей с ПМР /С.С. Паунова, А.Г. Кучеренко, И.Е. Смирнов, Е.Б. Ольхова, Н.Л. Гольцев // Нефрология и Диализ.–Т.7. –2005. – №3. –С. 385– 385. 81. Паунова, С.С. Гуморальная регуляция функции почек при рефлюкс-нефропатии у детей:дис. … канд. мед. наук: 14.00.09 / С.С. Паунова. – Москва, 1991.–81 с. 82. Паунова, С.С. Патогенетические основы формирования рефлюкснефропатий у детей:дис. … докт. мед.наук: 14.00.09 / С.С. Паунова. – Москва, 2004. – 155 с. 83. Паунова, С.С. Роль биорегуляторов функции почек в формировании рефлюкс-нефропатии у детей /С.С. Паунова, А.Г. Кучеренко, Х.М. Марков // Педиатрия. – 1995. –№5. –С.21–24. 84. Перевезенцева, Ю.Б. Функция почек при хроническом пиелоне- 141 фрите, осложненном вторичным сморщиванием почки у детей:дис. … канд.мед.наук: 14.01.19 / Ю.Б. Перевезенцева. – Москва, 2004. – 179 с. 85. Притыко, А.Г. Реконструктивная микрохирургия в комплексном лечении детей с нейрогенными мочевыми пузырями: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.19 / А.Г. Притыко. – Москва, 1993. – 21 с. 86. Пэтэн, Б.М. Эмбриология человека / Б.М. Пэтэн. Пер. с англ. О.Е. Вязова и Б.В. Конюхова. Под ред. Г.А. Шмидта /М.: Медгиз, 1962.–467 с. 87. Раздолькина, Т.И. Особенности интраренального кровотока при пузырно-мочеточниковом рефлюксе у детей /Т.И. Раздолькина и др. // Материалы X конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии». – Москва, 2011. –С. 218–219. 88. Рудакова, Э.А. Становление функции мочевого пузыря у детей раннего возраста в норме и патологии / Э.А. Рудакова // Детская урология и перспективы ее развития: материалы научно- практической конференции. – Москва, 1999. – С. 175–176. 89. Савченко, Н.Е.Нейрогенные расстройства мочеиспускания / Н.Е. Савченко, В.А. Мохорт. – Минск: Беларусь,1970. – 244 с. 90. Салов, П.П. Тазовое дно и дисфункции тазовых органов / П.П. Салов. –Новосибирск: АОЗТ «Офсет», 1998. – 360с. 91. Салов, П.П. Морфо-функциональная незрелость мочевых путей и пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей раннего возраста /П.П. Салов, Н.С. Захарова //Хирургия. – 1991. – №8. –С.136–143. 92. Ульрих, Э.В. Аномалии позвоночника у детей / Э.В. Ульрих /Спб.: СОТИС, 1995.– С. 336 93. Ульрих, Э.В. Диагностика и лечение дермального синуса у детей / Э.В. Ульрих // Хирургия. – 1989. – № 11. –С. 90 – 93. 94. Хачатрян, В.А. Спинальные дизрафии / В.А. Хачатрян, Ю.А. Орлов, И.Б. Осипов, Г.М. Еликбаев. –Спб.: «Десятка»,2009. –303 с. 142 95. Шмиткова, Е.В. Оценка состояния уретеровезикального сегмента при обструктивных уропатиях у детей раннего возраста с помощью ультразвуковой допплерографии: автореферат дис. … канд. мед. наук: 14.01.19 / Е.В. Шмидкова. – Москва, 2004. – 16 с. 96. Шумихин, В.С. Комплексная оценка функционального состояния нижних мочевых путей у детей раннего возраста с пузырномочеточниковым рефлюксом: дис. … канд. мед. наук: 14.01.19 / В.С. Шумихин. – Москва, 2006.– 138 с. 97. Ярошевская, О.И «Клинические маски» ХПН и возможные ошибки в трактовке ее симптомов у детей /О.И. Ярошевская, О.Е. Гуревич, М.Ю. Щербакова, Е.Н. Долгин, Л.А. Пронина // Педиатрия.–2006. –№2. – С.41–47. 98. Яцук, С.Л. Предоперационное комплексное обследование детей со спинномозговой грыжей пояснично-крестцовой области /С.Л. Яцук,И.В. Зуев, К.И. Соболев //Вестник хирургии имени И.И.Грекова.–1993.–Т.151.– № 7 –12.–С.73–76. 99. Ander A.H. Endoscopic treatment of vesicoureteral reflux// Abstract Book from 8th Mediterranean video-endoscopic urology and European society of urological technology.– 2006. – P. 13–14. 100. Anderson F.M. Occult spinal dysraphism: diagnosis and management // J.Pediatr.–1968.–V.73.–P.163–177. 101. Anderson N.G., Wright S., Abbott G. Fetal renal pelvic dilatation–poor predictor of familial vesicoureteral reflux //PediatrNephrol.– 2003.– 18:887–893. 102. Ang L.P., Tay K.P., Lim P.H., ChngH.C. Endoscopic injection of collagen for the treatment of female urinary stress incontinence //Int J Urol.– 1997. – Vol. 4. – № 3. – P. 254 – 258. 103. Ardissino G., Testa S., Dacc V. et al. Proteinuria as a predictor of disease progression in children with hypodysplastic nephropathy // PediatrNephrol.– 2004. – 19: 1127 – 1131. 143 104. Ataei N., Madani A., Esfahani S.T. et al. Screening for vesicoureteral reflux and renal scars in siblings of children with known reflux //PediatrNephrol.– 2003.– 18:902 – 905. 105. Barbalias G.A., Klauber G.T., Blaivas J.G. Critical evaluation of the Crede maneuver: A urodynamic study of 207 patients // J. Urol. –1983. –130:720 – 723. 106. Bartolini F., Niglio F., Gentile O., Penza R., Aceto G.: Endoscopic treatment with polydimethylsiloxane in children with dilating vesicoureteric reflux// BJU International. – 2006. – Vol. 97. – № 4. – P. 805 – 808. 107. Bauer S.B. Early evaluation and management of children with spina bifida. In: King L.R. (ed) Urologic surgery in neonates and young infants. WB Saunders, Philadelphia. – 1988.– Р 252 – 264. 108. Bauer S.B. Myelodysplasia: Newborn evaluation and management. In: McLaurin RL (ed) Spina bifida: A multidisciplinary approach.–1984.– Praeger, New York.–Р. 262 – 267. 109. Bauer S.B. Neurogenic vesical dysfunction in children. In: Walsh PC, Retik AB, Stamey TA, Vaughan ED (eds) Campbell’s urology. WB Saunders, Philadelphia.– 1992.– Р. 1634 – 1668 110. Bauer S.B. The management of spina bifida from birth onwards. In: Whitaker RH, Woodard J.R. (eds) Pediatric urology. –1985.– Butterworth & Co, London.–Р. 87–112. 111. Bauer S.B. Vesico-ureteral reflux in children with neurogenic bladder dysfunction. In: Johnston JH (ed) International perspectives in urology. –1984.– Vol. 10. – Williams & Wilkins, Baltimore.Р. 159–177. 112. Bauer S.B., Labib KB, Dieppa RA et al. Urodynamic evaluation in a boy with myelodysplasia and incontinence // Urology. –1977.– 10:354– 362. 113. Bissada N. K., Finkbeiner A. £.,Welck L. T. Lower urinary tract pharmacology. Anatomic consideration//Urology. – 1977. – Vol. 9.–№ 1.– 144 P. 107–118. 114. Bullough Peter G., Boachie – AdjeiOheneba. Atlas of spinal diseases. Philadelphia, Lippincott; New York; London: Gower med.pull. –1988. – C.X11,207,X11-XXY1 p. 115. Capozza N., Caione P.: Dextranomer/hyaluronic acid copolymer implantation for vesicoureteral reflux: a randomized comparison with antibiotic prophylaxis// J Pediatr. – 2002. – Vol. 140. – № 2. – P. 230 – 234. 116. Capozza N., Lais A., Matarazzo E. et al.: Treatment of vesico-ureteric reflux: a new algoritm based on parental preference// BJU international. –2003. – Vol. 92. – P. 285 – 288. 117. Chan W., Krieg R. J., Ward K. et al. Progression after release of obstructive nephropathy // Pediatric Nephr.– 2001.– № 1.–Р. 240–246. 118. Chertin B., Caluwe D., Puri P. Endoscopic treatment of primary grades IV and V vesicoureteral reflux in children with subureteral injection of polytetrafluoroethylene// J Urology. – 2003. – Vol. 169. – № 2. – P. 1847-1849. 119. Chertin B., Kocherov S., Chertin L.: Endoscopic Bulking Materials for the Treatment of Vesicoureteral Reflux: A Review of Our 20 Years of Experience and Review of the Literature// Advances in Urology. – 2011. – Vol. 2011. – Article ID 309626, 7 pages. 120. Chertin B., Kocherov S. Long-term results of endoscopic treatment of vesicoureteral reflux with different tissue-augmenting substances//J Ped. Urol. – 2010. – Vol. 6. - № 3. – P. 251–256. 121. Chertin B., Puri P. Endoscopic management of vesicoureteral reflux: does is stand the test of time? // Eur Urology. – 2002. – Vol. 42. – № 6. – P. 598–606. 122. Chevalier R.L., Peters C. A. Congenital urinary tract obstruction. // PediatrNephrol., 2003, №6, 18:576–605. 123. Chiaramonte R.M., Horowitz E.M., Kaplan G.A. et al (Implications of 145 hydronephrosis in newborns with myelodysplasia. // J. Urol. 1986, 136:427–429. 124. Corcos J., Al-Taweed W., Robichaud C. Botulinum toxin as an alternative treatment to bladder augmentation in children with neurogenic bladder due to myelomeningocele // J Urol 2004; 171:181. 125. Coulthard M.G. Do kidneys outgrow the risk of reflux nephropathy? PediatrNephrol. – 2002, 17:477–480. 126. Countee R.W., Vijayanathan T., Martin B.F. The conusmedullaris: Physiological anatomy and clinical considerations // The Lumbar Spine. // Ed.M.B.Camins,P.F.O”Leary –1987 – Raven Press, New York. – p.171–182. 127. Dodat H., Takvorian P., Mure P.Y., Canterino I., Pouillaude J.M. Analysis of the failure of endoscopic treatment of vesico-renal reflux in children using injections of teflon and collagen and the preliminary results of injections of Macroplastic // Prog Urol. – 1995. – Vol. 5. – № 1. – P. 58–68. 128. Edelstein R.A., Bauer S.B., Kelly M.D. et al. The long-term urological response of neonates with myelodysplasia treated proactively with intermittent catheterization and anticholinergic therapy // J. Urol. – 1995. – 154:1500–1504. 129. Elder J.S., Diaz M., Caldamone A.A.: Endoscopic therapy for vesicoureteral reflux: a meta-analysis // J Urol. – 2006. – Vol. 175. – № 2. – P. 716–722. 130. Encinas J.L., Germani M., Burgos L. et al. Bladder malformations in a model of myelomeningocele. Preliminary report. Cir Pediatr. – 2010 Apr;23(2):122–5. 131. Fine L.G., Bandyopadbay D., Norman J.T. Is there a common mechanism for the progression of different types of renal disease other than proteinuria? Towards the unifying themtjf chronic hypoxia // Kidney International 2000. – 57. – Suppl 75. – P.22–26. 146 132. Frankenschmidt A., Katzenwadel A., Zimmerhackl L.B., Sommerkamp H. Endoscopic treatment of reflux by subureteric collagen injection: critical review of 5 years experience // J Endourol.–1997. – Vol. 11. – № 5. – P. 343–348. 133. Haque M. Development of lumbosacral spina bifida: three-dimensional computer graphic study of human embryos at Carnegie stage twelve / M.Haque, K.Ohata, T.Takami et al. // Pediatr. Neurosurg. – 2001. – Vol. 35, №5. – P. 247–252. 134. Hopps C.V., Kropp K.A. Preservation of renal function in children with myelomeningocele managed with basic newborn evaluation and close followup // J.Urol. – 2003. – 169:305–308. 135. Ismaili K., Avni F.E., Piersz A. et al.: Vesicoureteric reflux in children // EAU-EBU Update Series. – 2006. – Vol. 4. – P. 129–140. 136. Joseph D.B., Bauer S.B., Colodny A.H. et al. Clean intermittent catheterization in infants with neurogenic bladder // Pediatrics – 1989. – 84:78–82 137. Kaefer M, Pabby A, Kelly M. Improved bladder function after prophylactic treatment of the high risk neurogenic bladder in newborns with myelomeningocele // J Urol. – 1999. – 162:1068–1071. 138. Kaplan W.E., Firlit C.F. Management of reflux in myelodisplastic children. // J. Urol. – 1983. – 129:1195–1197. 139. Keshtgar A.S., Rickwood A.M. /Urological consequences of incomplete cord lesions in patients with myelomeningocele // Br J Urol. – 1998. – Aug;82(2):258–60. 140. Koff S. A., Lapiddes J., Piazza D. H. Association of urinary tract infection and reflux with uninhibited bladder contractions and voluntary sphinctering obstruction // Urol. – 1979. – Vol. 122. – № 3. – P. 373– 376. 141. Koh C, De Filippo R, Bauer S.B. et al. Lower urinary tract function after fetal closure of myelomennigocele // J. Urol. 2006. – 176:2232– 147 2236. 142. Kroovand R.L, Bell W, Hart L.J. et al The effect of back closure on detrusor function in neonates with myelodysplasia // J. Urol. // 1990. – 144:423–425. 143. Lapides J, Diokno A.C, Silber S.J. et al. Clean intermittent selfcatheterization in the treatment of urinary tract disease. // J. Urol. – 1972. – 107:458–461. 144. Lorber J Early results of selective treatment of spina bifida cystic // Br Med J. – 1973. – 4:201–204. 145. Malcolm G., Coulthard M.G., et al. Renal scarring caused by vesicoureteric reflux and urinary infection:a study in pigs // PediatrNephrol – 2002. – 17:481–484. 146. Marte A. Onadotulinumtoxin A for treating overactive/poor compliant bladder in children and adolescents with neirogenic bladder secondary to myelomeningocele // Toxins (Besel). – 2012. – 28;5 (1): 16–24 147. McGuire E.J., Bloom D.A., Ritchey M.L. Myelodysplasia. Problems in urology // 1993. – Vol 7(1). – part 2:1–14. 148. McGuire E.J., Woodside J.R., Borden T.A. et al. Prognostic value of urodynamic testing in myelodysplastic patients // J. Urol. – 1981. – 126:205–209. 149. Monajati A., Wayne W.S., Rauschning W. Et al. MR of the CaudaEquina // AJNR. – 1987. – V.8.P.893–900.76. 150. Naidich T,P,, McLone D.G., Harwood-Nash D.C. Spinal dysraphism // Modern neuroradiology V. 1: Computed tomography of the spine and spinal cord. / Ed. by Newton T.N., Potts D.G.San Francisco; N.Y.: Clavadel Press. – 1982. – P. 299–353. 151. Naidich T.P., Fernbach S.K., Mc. Lone D.G., Schkolnik A. Sonography of the caudal spine and back: Congenital anomalies in children. – Amer.J.Radiol. – 1984. – vol. 142. – Р. 1229–1242. 152. Pang D., Zovickian J., Oviedo A., Moes G.S. Limited dorsal myelo- 148 schisis: a distinctive clinicopathological entity. // Neurosurgery. – 2010. – Dec;67(6):1555–79. 153. Pascali MP, Mosiello G, Boldrini R, Salsano ML, Castelli E, De Gennaro M. Effect of botulinum to in type a in bladder wall of children with neurogenic bladder dysfunction: a comparison of histological features before and after injections // J Urol. – 2011. – 185 (6 Suppl): 2552–7 154. Romero RM, Rivas S, Parente A, Fanjul M, Angulo JM. Injection of botulinum toxin (BTX-A) in children with bladder dysfunction due to detrusor overactivity. ActasUrol Esp. – 2011. – 35 (2): 89–92 155. RosaiJ.Ackerman’s surgical Pathology 9th ed. V. 2 Central nervous system, Large bowel. – 2003. – P. 2227–2364. 156. Sager C., Burek C., Duran V. et al. Pharmocotherapy in Pediatric Neurogenic Bladder IntravesicalBotulinum Toxin Type A. // Urol. – 2012. – Pub. Online 2012 June 7. 157. Schulte-Baukloh H., Knispel HH., Michael T. Botulinum-A toxin in the treatment of neurogenic bladder in children // Pediatrics. – 2002. – 110 (2 Pt 1): 420–421. 158. Shapiro S.R., Lebowitz R, Colodny A.H. Fate of 90 children with ileal conduit urinary diversion a decade later: analysis of complications, pyelography, renal function and bacteriology // J. Urol. – 1975. – 114:289м295. 159. Siris I.E. Spina bifida: Treatment and analysis of 84 cases // Ann. Surg., 1936, 103:97–123. 160. Stark G. The pathophysiology of the bladder in myelomeningocele and its correlation with the neurological picture // Dev. Med. Child Neurol. – 1968. – (Suppl) 16:76–86. 161. Tarcan T, Bauer SB, Olmedo E et al. Long-term follow up of newborns with myelodysplasia and normal urodynamic findings: Is follow up necessary? // J Urol. – 2001. – 165:564-567. 162. Tarcan T, Onol F.F., İlker Y. et al. Does surgical release of the second- 149 ary spinal cord tethering improve the prognosis of neurogenic bladder in children with myelomeningocele? // J Urol. – 2006. – 176:1601– 1606. 163. Tarcan T, Onol FF, İlker Y et al Early primary repair improves the neurourological prognosis significantly in infants with myelomeningocele. J Urol. – 2006. – 176:1161–1165. 164. Teichman J.M., Scherz H.C., Kim K.D. et al. An alternative approach to myelodysplasia management: aggressive observation and prompt intervention // J. Urol. – 1994. – 152(2 Pt 2):807–811 165. Wimmer Berthold, Hofmann E., Jacob A. Trauma of the spine: CT a. MRI: Computed tomography a.nuclear magnetic resonance imaging // Berlin etc. Springer – Verl. – 1990. – C.X11. – 90p. 166. Yamada S., Iacono R.P., Andrade T. et al. Pathophysiologyof tethered cord syndrome // NeurosurgClin. – N. Am. – 1995. – 6:311– 323 р.
