Содержание Авторский коллектив Список сокращений

Содержание
Авторский коллектив . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Предисловие . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
Глава 1
Анатомия, физиология и патофизиология боли.
Основные механизмы регуляции
болевой чувствительности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
1.1.
1.2.
1.3.
1.4.
Общие представления о боли . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
Ноцицептивная система . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Антиноцицептивная система . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
Патофизиология боли. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
1.4.1. Патофизиология ноцицептивной боли . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
1.4.2. Патофизиология
нейропатической боли . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
1.4.3. Патофизиология психогенной боли . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
Глава 2
Болевые синдромы в онкологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
2.1. Клиническая классификация болевых синдромов . . . . . . . . . . . . 46
2.2. Современное представление о патогенезе
нейрогенных болевых синдромов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
5
Болевой синдром в онкологии
2.3. Наиболее частые болевые синдромы в онкологии . . . . . . . 56
2.4. Тяжелые специфические
болевые синдромы в онкологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
2.4.1. Нейропатическая боль . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
2.5. Клиническая оценка боли у онкологических больных . . . . 89
2.5.1. Методы оценки боли . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91
2.5.2. Методы диагностики боли. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
2.5.3. Индивидуальный подход
при назначении диагностических методов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
2.5.4. Топография боли . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
2.5.5. Боль–симптом и боль–синдром . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
2.6. Общие принципы лечения
нейрогенных болевых синдромов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
2.6.1. Консервативное лечение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
2.6.2. Хирургическое лечение
болевых синдромов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
Глава 3
Фармакотерапия боли . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
3.1. I ступень. Ненаркотические анальгетики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
3.1.1. Механизм действия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
3.1.2. Нарушение работы кальциевых каналов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
3.1.3. Фармакодинамика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
3.1.4. Статистика по НПВП . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
3.1.5. Клиническое применение НПВП . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112
3.1.6. Эффективность НПВП у онкологических больных . . . . . . . . . . .113
3.1.7. Использование НПВП при онкологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114
3.1.8. Роль НПВП при упреждающем обезболивании . . . . . . . . . . . . . .117
3.1.9. Нежелательные явления НПВП . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .119
3.1.10. Взаимодействие с другими препаратами . . . . . . . . . . . . . . . . . . .125
3.1.11. Альтернативные НПВП . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .126
3.1.12. Экспериментальные НПВП. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130
3.1.13. Парацетамол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .131
6
Содержание
3.2. II ступень . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .134
3.2.1. Трамадол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .134
3.2.2. Зиконотид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .137
3.3. III ступень.
Опиоидные агонисты и антагонисты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138
3.3.1. Историческая справка . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .138
3.3.2. Что такое опиоид? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .139
3.3.3. Базисная фармакология опиоидных анальгетиков . . . . . . . . . . . . . 140
3.3.4. Влияние на центральную нервную систему . . . . . . . . . . . . . . . . . .145
3.3.5. Периферические эффекты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .147
3.3.6. Клиническая фармакология опиоидных анальгетиков . . . . . . . . . .148
3.3.7. Фармакокинетика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .163
3.3.8. Фармакодинамика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .163
3.3.9. Применение в клинике . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .164
3.3.10. Инновационные технологии в обезболивании . . . . . . . . . . . . . . .166
3.3.11. Причины неэффективной фармакотерапии . . . . . . . . . . . . . . . . . 170
3.4. IV ступень . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170
Глава 4
Нейромодуляция (антиноцицептивные процедуры):
IV ступень схемы ВОЗ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .171
4.1. Эпидуральная аналгезия
наркотическими анальгетиками . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .173
4.1.1. Общие сведения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .173
4.1.2. Роль эпидурального и интратекального введения
. . . . 174
4.1.3. Механизм и место действия опиатов при спинальном введении . .176
наркотических препаратов и пептидов онкологическим больным
4.1.4.
Факторы, определяющие продолжительность
действия спинальных опиатов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .177
4.1.5.
Фармакокинетика спинальных опиатов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .177
4.1.6.
Токсикология и побочные эффекты спинальных опиатов
4.1.7.
Угнетение дыхания и спинальные опиаты
4.1.8.
Эффективность обезболивания спинальными
опиатами у толерантного пациента
. . . . . .178
. . . . . . . . . . . . . . . . . .179
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180
7
Болевой синдром в онкологии
4.1.9. Клиническая оценка применения эпидуральной аналгезии
наркотическими анальгетиками . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .183
4.1.10. Осложнения эпидуральной аналгезии
наркотическими анальгетиками. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .185
4.1.11. Опыт применения эпидуральной опиат-аналгезии
в РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .192
4.2. Субарахноидальная аналгезия морфином . . . . . . . . . . . . . .198
4.2.1. Длительное низкодозированное введение морфина
в спинномозговой канал для лечения хронической боли
при злокачественных заболеваниях . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .198
4.2.2. Субарахноидальная аналгезия морфином.
Опыт РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .199
4.3. Субарахноидальная аналгезия фентанилом . . . . . . . . . . . . 202
4.4. Субарахноидальная аналгезия смесями препаратов . . . 203
4.5. Субарахноидальная аналгезия зиконотидом . . . . . . . . . . . 205
4.6. Объективная оценка боли: влияние спинальной
аналгезии на показатели β-эндорфина плазмы
крови и ликвора . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
4.7. Осложнения и неудачи,
показания и противопоказания
к проведению обезболивания. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .213
4.8. Центральный невролиз (нейроаблация) . . . . . . . . . . . . . . . .222
4.8.1. Эпидуральная химическая денервация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .224
4.8.2. Субарахноидальная химическая денервация . . . . . . . . . . . . . . . . .227
4.9. Периферический невролиз (нейроаблация). . . . . . . . . . . . .233
4.9.1. Блокада солнечного сплетения и чревных нервов . . . . . . . . . . . . .233
4.9.2. Методика проведения блокады . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .235
4.10. Эндоскопическое медикаментозное
обезболивание (нейролизис чревного сплетения)
больных с хроническим абдоминальным
болевым синдромом. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .237
8
Содержание
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .238
4.10.2. Анатомия чревной области . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .239
4.10.1. Общие сведения
4.10.3.
Показания и противопоказания к проведению
4.10.8.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240
Оборудование . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .241
Инструментарий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .242
Медикаментозные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .243
Методика. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .243
Визуализация анатомических ориентиров . . . . . . . . . . . . . . . . .243
4.10.9.
Позиционирование эндоскопа в зоне интереса
эндоскопического обезболивания
4.10.4.
4.10.5.
4.10.6.
4.10.7.
и визуализация нервных ганглиев
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .245
4.10.10. Пункция нервных ганглиев или
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .247
4.10.11. Введение спирта в зону чревного сплетения . . . . . . . . . . . . . . . .247
проекции чревного сплетения
4.10.12. Проекционная визуализация зоны интереса
. . . . . . . . . . . . . . . . . . .248
4.10.13. Наблюдение пациента после вмешательства . . . . . . . . . . . . . . . 250
4.10.14. Возможные осложнения и методы их коррекции . . . . . . . . . . . . 250
4.11. Нейроаденолизис гипофиза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .251
4.12. Показания и противопоказания к проведению
различных методов обезболивания . . . . . . . . . . . . . . . . . . .251
после ее лекарственной инфильтрации
Глава 5
Немедикаментозные методы обезболивания . . . . . . . . . .255
5.1. Антиноцицептивные процедуры . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .257
5.1.1. Акупунктура (иглоукалывание) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .257
5.1.2. Лазерная пунктура . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .261
5.1.3. Облучение гипофиза протонами высоких энергий . . . . . . . . . . . . .261
5.2. Нейростимуляция. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .265
5.2.1. Метод чрескожной электронейростимуляции . . . . . . . . . . . . . . . .265
5.2.2. Эпидуральная электронейростимуляция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .269
5.2.3. Радиочастотные методы нейростимуляции . . . . . . . . . . . . . . . . . .273
9
Болевой синдром в онкологии
Глава 6
Поддерживающая терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .279
6.1. Постхимиотерапевтическая нейротоксичность . . . . . . . . .281
6.1.1. Оценка степени тяжести нейротоксичности . . . . . . . . . . . . . . . . .284
6.1.2. Лечение и профилактика нейротоксичности . . . . . . . . . . . . . . . . .285
6.1.3. Периферическая нейротоксичность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .285
6.1.4. Центральная нейротоксичность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .287
6.2. Паллиативные операции в торакальной
и абдоминальной онкологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290
6.2.1. Злокачественные опухоли абдоминальной локализации . . . . . . . .291
6.2.2. Забрюшинные опухоли . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .291
6.2.3. Новообразования билиопанкреатодуаденальной зоны. . . . . . . . . .292
6.3. Опухоли торакальной локализации. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .292
6.3.1 Рак легкого . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .292
6.3.2. Опухоли средостения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .293
6.4. Костная патология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .293
6.4.1. Метастазы различных опухолей иной локализации . . . . . . . . . . . .293
6.4.2. Костная боль . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .294
6.4.3. Декомпрессия спинного мозга . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .295
6.4.4. Внутрикостные блокады . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .296
6.5. Паллиативная лучевая терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .298
6.5.1. Метастазы в кости . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .298
6.5.2. Компрессия спинного мозга . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303
6.5.3. Метастазы во внутренние органы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303
6.5.4. Метастазы в головной мозг . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305
Глава 7
Основные понятия о реабилитации
у онкологических больных.
Хроническая боль и депрессия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307
7.1. Тренировки по перемещению . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .311
7.2. Боли в верхнем плечевом поясе
у пациентов с гемипарезом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .311
10
Содержание
7.3. Лимфедема. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .311
7.3.1. Диагностика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .312
7.3.2. Лечение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .312
7.4. Спастичность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .314
7.5. Прорыв боли
в период реабилитации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .314
7.6. Усталость у онкологических больных . . . . . . . . . . . . . . . . . . .315
7.7. Нейрогенный мочевой пузырь . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .317
7.8. Нейрогенный кишечник . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .318
7.9. Делирий (энцефалопатия). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .318
7.10. Реабилитация больных
с опухолями головного мозга . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .319
7.11. Методы физиотерапии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320
7.11.2. Светотерапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .322
7.11.3. Электротерапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .322
7.11.4. Массаж . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .323
7.11.1. Физические факторы: тепло и холод
7.12. Лучевая брахиоплексопатия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .324
7.13. Половая функция после
противоопухолевого лечения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .325
7.14. Хроническая боль и депрессия. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .326
7.14.1. Возможности антидепрессивной терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . .327
7.14.2. Психиатрические аспекты борьбы с болью
при различных видах рака
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330
7.15. Боль при онкологических заболеваниях. . . . . . . . . . . . . . . 330
7.15.1. Психологические факторы в восприятии боли . . . . . . . . . . . . . . .331
7.15.2. Психотерапия боли . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .333
7.15.3. Воздействие на познавательную сферу. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .336
7.15.4. Воздействие на эмоциональную сферу . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .336
11
Болевой синдром в онкологии
Приложение
Тест «Болевой синдром в онкологии» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .341
Ситуационные задачи. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .359
Алгоритм диагностики и лечения боли
у онкологических больных . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .363
Алгоритм лечения хронической боли
методом интратекальной инфузии препаратов . . . . . . . . . . . . . .366
Список использованной литературы. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .367
Глава 3
Фармакотерапия
боли
105
О
сновой лечения хронической боли онкологического генеза является системная фармакотерапия, которая оказывается эффективной
у 70–80 % больных. Лекарственные препараты, используемые для этих целей, представлены согласно «анальгетической лестнице» ВОЗ: при слабой боли назначаются неопиоидные анальгетики — парацетамол; при усилении боли дополнительно
назначают слабые опиоиды, представителем которых является трамал; для лечения сильной боли применяются сильнодействующие опиоиды (морфин); при резистентной, мучительной боли проводят антиноцицептивные процедуры. На всех
ступенях обезболивания назначаются адъювантные препараты — «коанальгетики»
(нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), кортикостероиды,
противосудорожные препараты, антидепрессанты и др.).
Для получения полноценного результата (адекватного обезболивания) необходимо соблюдать основные принципы назначения лекарственной терапии:
осуществить выбор анальгетика, индивидуально отработать дозу, учитывая характер болевого синдрома, интенсивность и пути введения. Схему приема анальгетиков и коанальгетиков расписать по часам! Фармакотерапия эффективна,
если врач постоянно контролирует терапевтическое и побочное действие на основании жалоб больного и записи приема им препаратов.
Нейрофармакология
Нейростимуляция
Нейроаблация
IV
Наркотический анальгетик
III
Нейромодуляция
(резистентная)
Персистенция
или усиление боли
(очень сильная)
Персистенция
или усиление боли
(умеренная/сильная)
Боль
(слабая/умеренная)
± Неопиоид
± Адъювант
II
Слабый опиоид
Трамадол (Трамал, Залдиар)
± Неопиоид
± Адъювант
I
Неопиоид
(НПВП, Парацетамол)
± Адъювант
Рис. 3.1. Трехступенчатая схема ВОЗ
107
Болевой синдром в онкологии
3.1. I ступень.
Ненаркотические анальгетики
3.1.1. Механизм действия
Основное действие НПВП заключается в угнетении синтеза простагландинов
в результате ингибирования циклооксигеназы. Простагландины — ключевые
медиаторы, повышающие чувствительность афферентных нервов в ответ на периферическое раздражение. Кроме того, они участвуют в воспалительном ответе, вызванном активацией иммунокомпетентных клеток чужеродным организмом или антигеном. Анальгетический и противовоспалительный эффект НПВП
осуществляется за счет ингибирования синтеза простагландинов на периферии
и в ЦНС. Степень выраженности противовоспалительных и анальгетических
свойств у всех НПВП различаются. Неспецифические НПВП ингибируют синтез простагландинов, блокируя все изоформы циклооксигеназы, тогда как ингибиторы циклооксигеназы-2 селективно ингибируют только циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2).
Большинство неспецифических НПВП обратимо ингибируют циклооксигеназы, в то время как аспирин необратимо ацетилирует и блокирует их.
Аспирин оказывает значительное влияние на секрецию тромбоцитами тромбоксана-2. Селективность к ЦОГ-1 или ЦОГ-2 у НПВП первого поколения (неспецифические НПВП) неявно выражена; ингибиторы ЦОГ-2 высокоселективны и не влияют на тромбоциты. Анализ селективности к циклооксигеназам
проводят на цельной крови, а не на отдельных ее клетках. При наличии более
чем одного анализа на цельной крови, выбирают один, который согласуется
с клеточным анализом и клиническими данными. Эти исследования показали,
что аспирин, индометацин, пироксикам и сулиндак в большей степени ингибируют ЦОГ-1, в то время как ибупрофен и меклофенамат ингибируют в равной
степени обе изоформы. По терапевтическому эффекту ингибиторы циклооксигеназы соизмеримы с неспецифическими НПВП, но оказывают меньшее воздействие на слизистую желудка. Но в тоже время ингибиторы ЦОГ-2 повышают
риск отеков, гипертензии и других сердечнососудистых нарушений.
Изначально полагали, что НПВП оказывают минимальное воздействие
на липооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты, но полученные
данные по отдельным НПВП (диклофенак и индометацин) показали, что они
способны снижать синтез лейкотриенов. Существует теория, что НПВП влияют на синтез лейкотриенов, удаляя их субстрат из циклооксигеназного каскада,
что частично объясняет появление астматических реакций и реакций гиперчувствительности после использования НПВП.
Другой возможный механизм действия НПВП заключается в угнетении
синтеза пероксид радикала и супероксида, включая ингибирование хемотаксиса,
108
3. Фармакотерапия
Предисловие боли
снижение продукции ИЛ-1 и снижение продукции свободных радикалов и супероксида, которые продуцируются нейтрофилами и макрофагами и способствуют
разрушению ткани.
Антиноцицепция вызванная ингибированием экспрессии воспалительных
медиаторов и деятельности pH-зависимых ионных каналов, ингибирует активацию нейтрофилов медиаторами воспаления (производные белка системы комплемента С5 и лейкотриена В4).
3.1.2. Нарушение работы
кальциевых каналов
За десятилетия до открытия роли ЦОГ-2 в возбуждении ЦНС, рассматривались другие возможные антиноцицептивные механизмы традиционных НПВП.
Они включали: опиоидоподобные механизмы, активацию нисходящих серотониновых путей и угнетение NMDA-индуцированной матричной РНК. Интерес
к этим механизмам пропал после разработки препаратов нового поколения —
высоко селективных ингибиторов ЦОГ-2. Однако выявление нежелательной связи между ингибированием ЦОГ-2 и нарушениями сердечнососудистой системы
возродило забытые теории.
Исследования показали, что салицилаты, ибупрофен, флурбипрофен, сулиндак и вероятно другие неспецифические НПВП, но не ингибиторы ЦОГ-2,
угнетают экспрессию NF-κB фактор, который также ингибируется глюкокортикоидами и антиоксидантами. Салицилаты действуют как антиоксиданты, выступая в роли ловушек для гидроксил радикалов, наиболее вредных активных
форм кислорода. Недавно было показано, что салицилаты ингибируют транскрипцию посредством ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT,
nuclear factor of activated T cells), и нарушают межклеточную сигнализацию через каспазы, включая митоген-активированные киназные каскады (MAPK,
mitogen-activated protein-kinases). Последние три механизма осуществляются
посредством многих циклооксигеназа-независимых молекулярных комплексов, до сих пор считается, что этот механизм различен для всех НПВП. Целекоксиб, и, вероятно, другие ингибиторы ЦОГ-2, активируют NF-κB, чем можно
объяснить противоопухолевый эффект целекоксиба при колоректальном раке.
Аспирин и другие салицилаты оказывают противовоспалительное действие,
индуцируя секрецию огромного количества аденозина во внеклеточную среду,
нарушая тем самым межклеточную оксидативную фосфориляцию.
3.1.3. Фармакодинамика
Все НПВП в разной степени обладают обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Поскольку в поддержании
нормальной температуры тела простагландины не участвуют, НПВП не снижают нормальную температуру тела, а также повышенную температуру при
109
Болевой синдром в онкологии
тепловом ударе, связанном с нарушением работы гипоталамуса. Все НПВП (за
исключением ингибиторов ЦОГ-2 и неацетилированных салицилатов) предотвращают агрегацию тромбоцитов. С помощью различных механизмов НПВП
снижают восприимчивость кровеносных сосудов к брадикинину и гистамину,
влияют на продукцию Т-лифоцитами лимфокинов и сужают сосуды. НПВП
раздражают слизистую желудка, хотя современные НПВП оказывают меньшее
воздействие на слизистую желудка по сравнению с аспирином. Для всех исследованных НПВП наблюдали нефротоксичность, а также гепатотоксичность.
Простагландины необходимы для почечной экскреции некоторых электролитов, токсинов и метаболитов лекарственных средств. Ингибируя синтез простагландинов, НПВП снижают почечный клиренс. НПВП показывают прямую
зависимость от дозы в отношении желаемого результата и в отношении токсического действия на ЖКТ и почки. НПВП обладают высокой аффинностью
к белкам плазмы и вытесняют другие препараты из связывающих сайтов. Эти
клинические данные объясняют повышение фармакологического эффекта
других препаратов, как в случае с варфарином и напроксеном, ибупрофеном
и другими НПВП.
3.1.4. Статистика по НПВП
НПВП широко используются во всем мире. В США четыре препарата,
принадлежащих к НПВП, продаются без рецепта врача (табл. 3.1). В середине
1980-х годов более 15 млн американцев ежедневно использовали НПВП в качестве анальгетиков. В настоящее время НПВП выписываются приблизительно в 111,4 млн рецептов ежегодно, что составило 4,8 млрд долларов США, для
сравнения, в 1990-е годы было выписано 60 млн рецептов на НПВП. В Канаде,
где здравоохранение национализировано, предполагают, что один канадский
доллар добавляется к стоимости для каждого больного использующего НПВП.
В 2002 г. товарооборот ЦОГ-2 превысил 6 млрд долларов США. В 2004 г. товарооборот целекоксиба и валдекоксиба составил 3,3 и 1,3 млрд долларов США соответственно. С 1999 г., когда Виокс был выведен на рынок, и до 2004 г., когда он
был смещен с рынка, приблизительно 20 млн американцев использовали этот
препарат, что составляет приблизительно 7 % населения США. Большинство
исследований показало, использование ингибиторов ЦОГ-2 повышает риск нарушений ЖКТ.
В США ежегодно регистрируется 16 500 смертей связанных с приемом
НПВП и примерно 75 000 человек имеют осложнения. Еще десять лет назад
в Великобритании ежегодно приблизительно у 12 000 человек регистрировали
язву желудка, в результате использования НПВП, что ежегодно становилось
причиной смерти 1200 человек. Гастроэнтеропатия, обусловленная НПВП, дает
огромную нагрузку на экономику. Клинические данные правительства США
за 1981–1983 гг. показали, что 31 % общей стоимости ухода за больным артритом составляет лечение осложнений ЖКТ. В Канаде из-за риска развития осложнений ЖКТ при приеме НПВП стоимость ухода за больным увеличивается
на 70 %.
110
3. Фармакотерапия
Предисловие боли
Таблица 3.1. Преимущества и недостатки НПВП и парацетамола
Характеристика
препарата
Препараты
Аспирин
Неспецифические НПВП
Ингибиторы
ЦОГ-2
Парацетамол
Дешевый
От дешевых до дорогих
Дорогие
Дешевый
Продается как
по рецепту, так
и без рецепта
Только по рецепту
(за исключением
ибупрофена и кетопрофена)
Только по рецепту
Продается как
по рецепту, так
и без рецепта
Да
Да
Нет
Да
Можно ли использовать совместно с другими анальгетиками?
Можно
Только ибупрофен
Нет
Да
Покрыты ли таблетки растворяющейся
в кишечнике оболочкой?
Да
Только диклофенак и напроксенc
Нет
Да
Да
Только этодолак,
индометацин,
кетопрофен
и напроксен
Нет
Да
Можно ли использовать совместно
с неанальгетическими
средствами?
Можно
Только некоторые
Существует ли препарат в форме раствора
для инъекций?
Нет
Только кеторолак
Только парекоксиб
Нет
Продолжительность
действия
Краткосрочного действия
Краткосрочного
действия
Пролонгированного
действия
Краткосрочного действия
Обширное
Широкое
Увеличивающееся
Обширное
Возможно
От маловероятного до возможного
Маловероятно
Маловероятно
На печень
Маловероятно
Маловероятно
Маловероятно
Возможно
На почки
Возможно
Возможно
Возможно
Маловероятно
На сердце
Маловероятно
Маловероятно
Возможно
Маловероятно
Необратимые
нарушения
Обратимые нарушения
Не влияют
на свертываемость
Не влияет
на свертываемость
Цена
Доступность
Непатентованный
препарат
Имеются ли препараты пролонгированного действия,
в результате медленного высвобождения
активного вещества?
Клиническое использование
Можно
Системная токсичность
На желудок
Нарушение свертываемости крови
111
Глава 4
Нейромодуляция
(антиноцицептивные процедуры):
IV ступень схемы ВОЗ
171
4.1. Эпидуральная аналгезия
наркотическими
анальгетиками
4.1.1. Общие сведения
Э
пидуральный канал представляет собой узкую полость, простирающуюся от большого затылочного отверстия до нижнего конца позвоночного канала и переходящую в hiatus sacralis, ограниченную с внутренней
стороны твердой мозговой оболочкой, с наружной — собственно надкостницей
позвоночного канала. Последнюю некоторые авторы называют наружным листком
твердой мозговой оболочки, считая, что в области большого затылочного отверстия
твердая мозговая оболочка делится на два листка — наружный и внутренний. В переднем отделе твердая мозговая оболочка тесно смыкается с позвоночным каналом,
и 9/10 объема эпидурального пространства находятся сзади и латерально от спинного
мозга; на всем протяжении оно заполнено жировой клетчаткой полужидкой консистенции, через которую проходят артерии, вены, лимфатические протоки и корешки нервных волокон.
Артерии, обеспечивающие кровоснабжение различных структур позвоночного столба и спинного мозга, проходят в латеральных отделах позвоночного канала, и травма их при правильном проведении пункции и катетеризации эпидурального канала исключена.
Венозная система представлена сплетениями, которые преимущественно
локализуются в переднем и боковых отделах, имеют на всех уровнях позвоночного
канала анастомозы между собой и связаны с венозными сплетениями, располагающимися вокруг позвоночного столба. Таким образом, опасность повреждения
вен при пункции эпидурального пространства значительно выше, чем опасность
повреждения артерий.
Передние (моторные) и задние (чувствительные) нервные корешки от соответствующих сегментов спинного мозга, конвертируясь, проходят к межпозвоночным отверстиям и формируют спинномозговые нервы.
Эпидуральный канал, в котором формируются все смешанные спинномозговые нервы, является идеальным местом для сегментарной блокады эфферент-
173
Болевой синдром в онкологии
ных и афферентных путей. Эпидуральная блокада местноанестезирующими
средствами является одним из широко распространенных методов регионарной
анестезии. В основе развития регионального блока лежат 3 механизма: паравертебральный блок, непосредственно эпидуральный и спинномозговой блок.
Учитывая доказанный факт проникновения в спинномозговую жидкость
местноанестезирующих веществ, введенных в эпидуральный канал, и роль его
в механизме спинального блока при эпидуральной анестезии, можно предположить, что введенные в эпидуральный канал наркотические анальгетики благодаря диффузии через оболочки мозга и абсорбции сосудами, питающими спинной
мозг проникают в спинномозговой канал и связываются с опиат-рецепторами
спинного мозга. Действительно, F. Magora и соавт. (1980), используя радиоактивные методы, находили у больных в спинномозговой жидкости следы морфина,
введенного за 10–20 мин до исследования в эпидуральный канал в дозе 2 мг. Максимальная концентрация его (28 нг/мл) в спинномозговой жидкости отмечалась
через 35 мин после введения.
4.1.2. Роль эпидурального и интратекального
введения наркотических препаратов
и пептидов онкологическим больным
Развитие методов обезболивания с помощью спинального введения опиатов является хорошим примером взаимосвязи фундаментальной и клинической
науки. Были проведены крупные лабораторные исследования по анатомии, физиологии и фармакологии спинальных ноцицептивных путей, использования
спинального введения опиатов в лечении острой и хронической боли. Под аналгезией с использованием спинального введения опиатов подразумевается «введение морфина и родственных наркотических анальгетиков (опиатов) эпидурально
или субарахноидально (интратекально) для лечения острой и хронической боли».
С самого начала использования в конце 1970-х годов, частота применения спинальной аналгезии экспоненциально увеличивается. Этот метод используется
для лечения острой боли как во время проведения операции, так и в послеоперационном периоде, и также широко используется при обезболивании во время
родов и при лечении хронической боли у пациентов с доброкачественными или
злокачественными патологиями.
По сравнению с системным введением опиатов, спинальная аналгезия имеет
множество клинических преимуществ. Длительность обезболивающего эффекта после рутинного введения опиатов составляет 3–6 ч, в то время как при спинальном введении опиатов как пациентам, нетолерантным к опиатам, так и тем,
кому они еще не вводились, продолжительность обезболивания может достигать
16 ч и более. При интратекальном введении доза морфина варьирует от 0,5 до 2 мг,
а при эпидуральном введении — от 5 до 10 мг. Введение опиатов в низких дозах
позволяет селективно активировать спинальные рецепторы опиатов, достигая
цели с минимальными побочными эффектами. Однако побочные эффекты наблюдаются как при использовании спинального, так и системного введения опи-
174
4. Нейромодуляция
Предисловие
Рис. 4.1. Сегментарная иннервация органов и тканей
175