диагностика и современные аспекты лечения задержки роста
advertisement
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи АТАНЕСЯН РОЗА АРТУРОВНА ДИАГНОСТИКА И СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАДЕРЖКИ РОСТА РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА У ДЕТЕЙ 14.01.08 – Педиатрия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: кандидат медицинских наук, доцент Л.Я. Климов Ставрополь – 2014 СОДЕРЖАНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5 ВВЕДЕНИЕ 6 ГЛАВА 1. НИЗКОРОСЛОСТЬ У ДЕТЕЙ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Регуляция роста в анте- и постнатальном онтогенезе, влияние различных факторов, влияющих на рост 1.2. Низкорослость у детей: определение, классификация, критерии диагностики 1.3. Клиническая характеристика различных форм низкорослости у детей 1.4. Диагностика эндокринных и неэндокринных форм низкорослости 1.5. Место препаратов рекомбинантного гормона роста в заместительной терапии различных форм низкорослости 12 19 21 29 31 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Материал исследования 38 2.2. Методы исследования 42 2.3. Статистические методы исследования 47 ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИКО-АНТРОПОМЕТРИЧЕСКАЯ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ДЕФИЦИТОМ ГОРМОНА РОСТА РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА 3.1. Распространённость дефицита гормона роста в популяции детей и подростков Ставропольского края. Общая характеристика 48 пациентов с дефицитом гормона роста 3.2. Характеристика пациентов с изолированным дефицитом гормона роста 2 52 3.2.1. Сравнительная характеристика пациентов с парциальным и тотальным дефицитом гормона роста 3.3. Характеристика пациентов с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза различного генеза 58 60 3.4. Сравнительная характеристика пациентов с изолированным дефицитом гормона роста и множественным дефицитом гормонов 67 аденогипофиза различного генеза ГЛАВА 4. КЛИНИКО-АНТРОПОМЕТРИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С НИЗКОРОСЛОСТЬЮ НЕЭНДОКРИННОЙ ЭТИОЛОГИИ 4.1. Общая характеристика пациентов с идиопатический низкорослостью 4.2. Характеристика детей с наследственными синдромами, сопровождающимися низкорослостью 4.3. Характеристика пациентов с соматогенным нанизмом и депривационным нанизмом 72 77 83 4.4. Сравнительная характеристика пациентов с дефицитом гормона роста, идиопатической низкорослостью и наследственными 86 синдромами ГЛАВА 5. ЛЕЧЕНИЕ НИЗКОРОСЛОСТИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ПРЕПАРАТАМИ РЕКОМБИНАНТНОГО ГОРМОНА РОСТА 5.1. Заместительная терапия препаратами рекомбинантного гормона роста пациентов с дефицитом гормона роста 95 5.2. Сравнительный анализ результатов терапии пациентов с соматотропной недостаточностью в зависимости от уровня 102 стимулированного гормона роста 5.3. Влияние различных факторов на эффективность заместительной терапии у пациентов с дефицитом гормона роста 3 104 5.3.1. Влияние календарного возраста на эффективность заместительной терапии 5.3.2. Влияние степени отклонения роста на эффективность заместительной терапии 5.3.3. Влияние биологического возраста на эффективность заместительной терапии 5.4. Лечение препаратами гормона роста детей с наследственными синдромами, сопровождающимися низкорослостью 104 107 109 114 5.5. Сравнительная характеристика результатов заместительной терапии пациентов с дефицитом гормоном роста и 117 наследственными синдромами ЗАКЛЮЧЕНИЕ 121 ВЫВОДЫ 131 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 133 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 134 4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ SDS – показатель стандартного отклонения (standart deviation score) SHOX – ген низкорослости, содержащий гомеобокс (Short stature homeobox containing gene) ГР – гормон роста ДГР – дефицит гормона роста ЗФР – задержка физического развития ИДГР – изолированный дефицит гормона роста ИМТ – индекс массы тела ИН – идиопатическая низкорослость ИТТ – инсулинотолерантный тест ИФР-1 – инсулиноподобный фактор роста-1 ИФР-2 – инсулиноподобный фактор роста-2 КВ – костный возраст КВ/ХВ – коэффициент костный возраст/хронологический возраст КЗР – конституциональная задержка роста ЛГ – лютеинизирующий гормон МДГА – множественный дефицит гормонов аденогипофиза рГР – рекомбинантный гормон роста СН – семейная низкорослость сТ4 – свободный тироксин СТГ – соматотропный гормон СТН – соматотропная недостаточность СШТ – синдром Шерешевского-Тернера ТТГ – тиреотропный гормон ХВ – хронологический возраст ФСГ – фолликулостимулирующий гормон чГР – человеческий гормон роста 5 ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы. Диагностика и лечение задержки роста является одним из приоритетных направлений детской эндокринологии. По данным популяционных исследований, от 2% до 3% детского населения Российской Федерации страдают низкорослостью [35, 60]. В последние годы происходит интенсивное накопление научных данных, посвящённых изучению этиологии и патогенеза различных форм низкорослости у детей [2, 7, 8, 27, 63, 113, 130]. Важно отметить, что задержка физического развития (ЗФР) является частым, а нередко и первостепенным этапах ряда серьёзных заболеваний. проявлением на ранних Многочисленные исследования, посвящённые изучению причин задержки роста, подтверждают актуальность проблемы и необходимость разработки эффективных схем лечения ЗФР у детей и подростков [1, 4, 19, 136, 143 163, 201]. Расширение неэндокринных возможностей причин диагностики низкорослости, эндокринных расшифровка и молекулярно- генетических основ гормональной регуляции роста ребёнка позволяют установить этиологию у подавляющего числа детей с задержкой роста [48, 55, 87, 101, 107, 187, 194]. В структуре причин низкорослости у детей и подростков значительную часть занимают неэндокринные формы задержки роста, среди которых идиопатическая низкорослость (ИН), генетические синдромы, наследственные формы костных дисплазий, соматические заболевания [16, 22, 35, 38, 88, 95, 216, 248, 251,]. Тем не менее, наиболее интересным направлением является изучение задержки роста эндокринного генеза, обусловленной соматотропной недостаточностью (СТН). Совершенствование биосинтетических технологий позволило открыть новую эру в лечении детей и подростков с задержкой роста. Благодаря появлению в практической медицине препаратов рекомбинантного гормона 6 роста (рГР) пациенты с низкорослостью приобрели эффективный способ лечения, позволяющий им достигнуть социально приемлемого роста [53, 54, 61, 81, 68, 96, 97, 113, 120, 165, 177]. Несмотря на проведённые исследования по изучению эффективности заместительной терапии у пациентов с дефицитом гормона роста (ДГР) и другими формами низкорослости, остаётся немало нерешённых вопросов, в частности, связанных с анализом экзогенных и эндогенных факторов, влияющих на результаты гормональной терапии [23, 28, 112, 167, 223] Цель исследования Совершенствование клинико-лабораторной диагностики различных форм низкорослости у детей и подростков, оптимизация заместительной терапии препаратами соматотропной рекомбинантного недостаточностью и гормона роста низкорослостью, пациентов с обусловленной генетическими синдромами. Задачи исследования 1. Проанализировать нозологическую и возрастно-половую структуру задержки роста у детей и подростков Ставропольского края. 2. Изучить распространённость эндокринных и неэндокринных форм низкорослости среди детей и подростков Ставропольского края. 3. Провести сравнительный анализ клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных показателей у пациентов с различными формами низкорослости. 4. Проанализировать динамику антропометрических показателей у пациентов с соматотропной недостаточностью на фоне продолжительной заместительной терапии препаратами рекомбинантного гормона роста. 5. Представить клинико-антропометрическую характеристику и оценить эффективность заместительной терапии у детей и подростков с парциальным и тотальным дефицитом гормона роста. 7 6. Установить влияние ряда факторов (возраста начала терапии, исходного уровня задержки роста и степени биологической зрелости) у детей и подростков с дефицитом гормона роста на результаты заместительного гормонального лечения. Новизна исследования Впервые представлена возрастно-половая и нозологическая структура заболеваний, сопровождающихся формированием низкорослости у детей и подростков Ставропольского края. Впервые изучена распространённость неэндокринных и эндокринных форм низкорослости у детей и подростков Ставропольского края. Впервые проведена комплексная оценка клинико-антропометрических и лабораторно-инструментальных показателей у детей в зависимости от формы низкорослости. Проанализированы результаты лечения препаратами рекомбинантного гормона роста у детей и подростков с соматотропной недостаточностью в зависимости от уровня стимулированного гормона роста в провокационных пробах. Впервые проведён комплексный анализ клинико-анамнестических факторов, влияющих на результаты ростостимулирующей терапии у детей и подростков с дефицитом гормона роста. Выявлена взаимосвязь между уровнем биологической зрелости и результатами заместительной терапии препаратами рекомбинантного гормона роста у детей и подростков с соматотропной недостаточностью. Практическая значимость исследования В результате проведённого исследования получены достоверные данные о распространённости дефицита гормона роста среди детей и подростков Ставропольского края. Определена нозологическая и возрастнополовая структура пациентов с нанизмом эндокринного и неэндокринного генеза по данным обращаемости. 8 Показано, что возраст этиологической верификации задержки роста у детей в Ставропольском крае приходится на начало пубертата, что свидетельствует о низкой настороженности врачей амбулаторного звена и недостаточном первичном скрининге детей с низкорослостью. Продемонстрировано, что тактика наблюдения и результаты ростостимулирующей терапии детей с соматотропной недостаточностью не зависят от уровня исходного показателя стимулированного гормона роста в провокационных пробах с инсулином и клофелином. Установлено, что диагностика и начало терапии препаратами рекомбинантного гормона роста до наступления пубертатного периода является благоприятным прогностическим фактором, определяющим более высокую эффективность заместительной ростостимулирующей терапии. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Нозологическая, возрастно-половая структура, клинико- анамнестическая, антропометрическая и лабораторно-инструментальная характеристика детей и подростков с различными формами низкорослости. 2. Эффективность и безопасность заместительной гормональной терапии с использованием препаратов рекомбинантного гормона роста у детей и подростков с низкорослостью эндокринного (дефицит гормона роста) и неэндокринного (наследственные синдромы, сопровождающиеся нанизмом) генеза. 3. Влияние возраста начала терапии, задержки костного возраста, степени биологической зрелости на выраженность ростостимулирующего эффекта заместительной терапии у детей с дефицитом гормона роста. 9 Личный вклад автора Автор самостоятельно сформулировала цель и задачи работы, самостоятельно провела подробный анализ современной литературы по выбранной теме, анкетирование пациентов и анализ историй болезни. Автор лично проводила клинико-анамнестическое обследование пациентов, наблюдение за больными в динамике, оценку клиниколабораторной, антропометрической эффективности заместительной терапии препаратами рГР. Диссертант обработку самостоятельно полученных данных, провела анализ сформулировала и статистическую основные научные положения работы, выводы и представила практические рекомендации. Практическое использование полученных результатов Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику педиатрического отделения ГБУЗ СК «Городской клинический центр общей врачебной практики (семейной медицины)», в работу гастроэнтерологического отделения с эндокринологическим постом ГБУЗ СК «Городская детская клиническая больница имени Г.К. Филиппского» г. Ставрополя, и могут быть рекомендованы для широкого применения в работе детских отделений, поликлиник, специализированных центров. Опубликованы методические рекомендации для врачей и пособие для врачей по диагностике и лечению низкорослости у детей и подростков. Основные положения работы используются в педагогическом процессе кафедр факультетской педиатрии и госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава РФ. 10 Публикации и апробация работы По теме диссертации опубликовано 25 научные работы, из них 6 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Основные положения диссертации доложены на ХI международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2010), Всероссийской научно- практической конференции «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Ставрополь, 2010), VI Международной научной студенческой Пироговской конференции (Москва, 2011), на заседании XIX Итоговой научной конференции СНО с международным участием СтГМА (Ставрополь, 2011), научно-практической конференции, посвящённой 45-летию педиатрии и 20летию кафедры педиатрии последипломного и дополнительного образования СтГМА (Ставрополь, 2011); научно-практической конференции с международным участием «Инновации молодых учёных», посвященной 75летию СтГМА (Ставрополь, 2012), II межрегиональной конференции молодых ученых и специалистов «Медицинская наука: взгляд в будущее» (Ставрополь, 2014). Апробация работы состоялась на межкафедральной конференции кафедр факультетской госпитальной педиатрии, педиатрии, пропедевтики поликлинической детских болезней, педиатрии, детских инфекционных болезней с эпидемиологией, эндокринологии, диабетологии и детской эндокринологии Ставропольского государственного медицинского университета (Ставрополь, 2014). 11 ГЛАВА 1. НИЗКОРОСЛОСТЬ У ДЕТЕЙ: СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Регуляция роста в анте- и постнатальном онтогенезе, влияние различных факторов, влияющих на рост Рост – это сложный динамический процесс, который начинается с оплодотворения зрелой яйцеклетки и заканчивается подростковым периодом. Процесс роста носит ступенчатый характер, подчиняясь важной закономерности – периоды ускорения сменяются периодами снижения темпов роста, а скорость линейного и объёмного роста всего тела и его частей не совпадают по времени [2, 6, 177]. На линейный рост оказывают влияние разнообразные эндогенные (генетические, гормональные и др.) и экзогенные (эпигенетические, экологические, социально-экономические и др.) факторы, роль которых на различных этапах развития последовательно изменяется [17, 25, 31, 40, 59, 209, 241, 247]. Результаты проведённых исследований показали, что к числу значимых факторов риска формирования низкорослости у детей относятся: осложнённое течение беременности матери, низкий образовательный статус родителей, низкие показатели роста на 1-ом и 3-ем году жизни, а также наличие врождённой гипоплазии щитовидной железы [30, 32, 193]. В частности, выявлена положительная корреляция между осложнённым течением беременности и частотой низкорослости, и, напротив, отрицательная связь между составом семьи и параметрами физического развития ребёнка [209]. С другой стороны, ряд исследователей считают, что одной из причин снижения показателей физического развития является уменьшение числа детей в семье [177]. В антенатальном периоде важнейшее регулирующее влияние на процессы роста оказывают генетические факторы, уровень питательных веществ, поступающих от матери к плоду, однако после рождения ребёнка 12 влияние этих факторов снижается, а на смену им в постнатальном периоде приходят эндогенные гормональные эффекты [34, 49, 111, 146, 174, 200]. Пренатальный онтогенез характеризуется самыми высокими темпами роста за всю жизнь человека, составляющими 2,5 см/нед. В этом периоде уровень всех анаболических гормонов высок, однако основными гормонами, обусловливающими рост плода внутриутробно, являются плацентарный лактоген, инсулиноподобные факторы роста (ИФР-1, ИФР-2) и инсулин, которые оказывают выраженное анаболическое действие, подобно гормону роста (ГР) [82, 93, 134, 180, 237, 253]. ИФР–1 и ИФР–2 являются существенными факторами эмбрионального развития, однако их внутриутробная секреция не зависит от уровня ГР [168]. Именно поэтому большинство детей с дефицитом гормона роста (ДГР) и тиреоидных гормонов при рождении имеют нормальные показатели длины и массы тела [94, 118, 254]. На протяжении постнатального онтогенеза темпы роста и значение факторов, влияющих на физическое развитие, неодинаковы. Ранее считалось, что рост в первые 6 месяцев жизни не зависит от секреции ГР, но в последние годы убедительно доказано, что ДГР и дефицит рецепторов ГР, приводящий к серьёзному дефициту ИФР–1, оказывают выраженное отрицательное влияние на постнатальное физическое развитие с первых дней жизни [102, 106]. Наряду с ГР, в течение первых трёх лет жизни немаловажное влияние оказывают тиреоидные гормоны (T4 и T3), способствующие линейному росту, однако, в большей степени они необходимы для дифференцировки тканей [15]. Наряду с гормональными факторами немаловажное значение имеют психологический климат в семье [33, 67, 205]. Состояние тревоги, эмоциональная депривация ведут к гиперсимпатикотонии с последующей выработкой катехоламинов, АКТГ, кортизола и, соматостатинов, что инициирует процессы катаболизма [52]. 13 как следствие, Примечательно, что различия в росте у детей дошкольного возраста находятся под большим влиянием социально-экономических факторов, чем расовых или генетических. Различия в росте между этническими или географическими группами в большей степени являются результатом влияния экологических, а не генетических факторов [92]. Продемонстрировано, что у 7-летних мальчиков из различных стран, благополучных с социально-экономической точки зрения, показатели роста были схожи [177]. К тому же, рядом авторов выявлены определённые отклонения в районах с различной степенью загрязненности [17]. Несомненно, наряду с многообразием факторов, влияющих на физическое развитие ребёнка, важную роль занимает генетический подход в оценке характеристики роста. В регуляции темпов линейного роста принимает участие целый спектр генов: ген ГР, ген рецептора ГР , ген ГРрилизинг гормона (ГР-РГ), ген рецептора к ГР-РГ, ген соматостатина и его рецепторов, гены гипофизарно-специфических транскрипционных факторов, участвующих в эмбриогенезе гипофиза, грелин, гены белков, участвующих в ГР-сигнальной трансдукции, гены ИФР-1, ИФР-2, гены ИФР-связывающих белков, ген рецепторов к ИФР, соответственно мутации отдельных генов могут приводить к низкорослости и другим эндокринным нарушениям [103, 106, 161, 169, 175, 185, 188]. К настоящему времени известно, что ГР занимает промежуточное положение в общем сложном механизме генных и нейроэндокринных воздействий на процессы роста. На 17-й хромосоме картировано семейство генов, потенцирующих выработку соматотропного гормона (СТГ) и его аналогов [189]. Известно о влиянии половых Х- и Y-хромосом на различия в скорости роста скелета мальчиков и девочек, процессы оссификации хрящей. Х-хромосомы девочек влияют на процессы роста через гипоталамогипофизарную систему регуляции, Y-хромосома задерживает созревание скелета, обусловливает более позднее наступление пубертатного периода у мальчиков, что определяет половые различия дефинитивного роста [238]. 14 Генетическая программа линейного роста в постнатальном онтогенезе реализуется в основном в течение двух периодов – от 2 до 9 лет и от 13 до 18 лет, когда корреляция между ростом родителей и детей наиболее значима [34, 255]. Наследственные факторы определяют, главным образом, темпы роста, окончательные размеры тела, его частей, внутренних органов, некоторые конечные особенности телосложения [177]. Согласно проведённым исследованиям, отмечено, что показатели окончательной длины тела детей мало отличаются от длины тела родителей, обычно колебания составляют ± 5 см [109]. Однако анализ темпа роста демонстрирует подверженность скорости роста влиянию различным факторов, в частности зависит от нутритивного статуса ребёнка. Среди всех факторов внешней среды особое внимание отводят фактору питания, определяющему и скорость роста, и потенциал роста, и конечные его результаты. Общеизвестно, что характер вскармливания на 1-ом году жизни оказывает влияние на соматическое и интеллектуальное развитие детей, а пищевой дефицит, особенно пролонгированный, служит одной из причин задержки роста [59, 200]. Дефицит основных нутриентов отрицательно сказывается на процессах дифференцировки органов и систем (в первую очередь – ЦНС), создавая предпосылки к появлению сначала функциональных, а позже – органических изменений [156, 214]. В возрасте 5 – 7 лет наблюдается некоторое увеличение скорости роста, так называемый «полуростовой скачок». В период между завершением полуростового скачка и наступлением пубертата темпы физического развития вновь замедляются, составляя в среднем 4 – 6 см/год. Замедление скорости роста связано с интенсификацией процесса клеточной дифференцировки, что обеспечивает качественное изменение свойств детского организма, постепенно приближая его к взрослому [83]. В этом периоде важную роль оказывает экспрессия генов, регулирующих рост, нормальная секреции ГР и гормонов щитовидной железы. Реализация их функции, а именно, стимуляция синтеза ИФР–1 в печени и локальная 15 секреции ИФР–1 необходима для активации дифференцировки хондроцитов метаэпифизарной пластинки [21, 140]. Период полового созревания характеризуется максимальным влиянием половых гормонов, которые синхронно с ГР обеспечивают резкое ускорение роста, наблюдаемое в препубертатном и пубертатном периоде [116]. Подростковый скачок роста у девочек происходит на 2 года раньше, чем у мальчиков. Этот хронометраж роста наряду с эффектами тестостерона, пролонгирует период медленного роста, что отчасти объясняет более высокий конечный рост мужчин [70, 72]. Именно в пубертатном периоде организм ребёнка, в силу высокой активности метаболических процессов, особенно чувствителен к дефициту минеральных веществ. Задержка физического развития (ЗФР) у детей может быть связана с дисбалансом макро- и микроэлементов [211, 217]. В частности, выявлено, что уровень кальция и фосфора в сыворотке крови у низкорослых детей достоверно ниже, чем у детей без задержки роста [26]. В то же время, потребление кальция у 50% детского населения России, по данным ряда исследователей, составляет лишь половину от возрастной нормы [39]. Учитывая вышеизложенное, очевидно, что важнейшим эндогенным гормональным регулятором скорости роста является ГР. ГР – пептидный гормон, состоящий из 191 аминокислоты [21, 48, 116, 134]. Продуцируемый гипофизом, результатом ГР отличается как посттрансляционных гликозилирования, высокой альтернативного модификаций: димеризации и гетерогенностью, сплайсинга протеолиза, олигомеризации являющейся мРНК, так и фосфорилирования, [52, 214]. При стимуляции секреции ГР все эти формы высвобождаются из гипофиза и через 30 мин. более 50% СТГ присутствует в плазме крови в мономерной форме, 27% – в димерной и менее 20% – в олигомерной форме [129]. Среди мономерных форм доминирует 22 кДа ГР (83%), в меньших количествах 16 присутствует 20 кДа СТГ (11%) и около 6% составляют другие формы гормона [116]. Начало секреции ГР соответствует 7-й неделе беременности и достигает высокого уровня к 20–24 неделе гестации [209]. Уже в первые часы после рождения определяется высокая концентрация ГР в крови ребёнка, что рассматривается как адаптационный процесс [241]. В последние годы показано, что ГР синтезируется не только в передней доле гипофиза, но и в Т-лимфоцитах [172]. Синтез и секреция ГР регулируется стимулирующим гормоном гипоталамуса – РФ-ГР и рилизинг-ингибирующим гормоном – соматостатином (СС) [52, 168] (рис. 1). Другие гормоны, включая глюкокортикоиды, половые гормоны и тироксин также влияют на секрецию ГР. Это влияние важно учитывать при оценке секреции ГР, которая может быть патологической, несмотря на нормальную функцию соматотропных клеток аденогипофиза [1, 5, 245]. Рис. 1. Регуляция секреции гормона роста [52] Секреция ГР в течение суток неравномерна: выброс ГР имеет импульсный характер, максимальная концентрация его в крови определяется в первые несколько часов после засыпания, а именно через час после наступления фазы глубокого сна [116]. 17 Основным эффектом СТГ у детей и подростков является линейный рост, преимущественно трубчатых костей, осуществляемый за счёт стимуляции митоза клеток метаэпифизарной пластинки или «зоны роста». Рецепторы к ГР определяются во всех зонах метаэпифизарной пластинки, за исключением зоны кальцификации, однако хондроциты зоны пролиферации обладают наиболее высокой митотической активностью. Существует гипотеза так называемого «двойного эффекта» ГР, в соответствии с которой ГР запускает дифференцировку хондроцитов ростовой пластинки, а следом ИФР–I влияет на рост этих клеток [78]. Эффект ГР реализуется через специфический рецептор ГР, широко представленный в различных тканях и органах, который сходен по своей структуре с рецепторами пролактина, цитокинов и других ростовых факторов [82]. Ростостимулирующее воздействие ГР опосредуется посредством ИФР–1 и ИФР–2 [224]. СТГ стимулирует в печени выработку ИФР–1, который выделяется в кровоток. ИФР–1 является стимулятором дифференцировки хондроцитов, особенно в эпифизарных ростовых пластинках. Наряду с ростостимулирующим действием ГР оказывает влияние на все виды обмена веществ: белковый, углеводный, жировой и водноэлектролитный. Анаболическое действие ГР обусловлено ускорением синтеза аминокислот и их включением в молекулу белка. ГР оказывает выраженный анаболический эффект за счёт увеличения в мышечной ткани количества клеток, что объяснимо с позиции «двойного эффекта». Липолитическое и гликогенолитическое действие ГР повышает энергетический обмен, а это дополнительно инициирует анаболический эффект [89, 124]. Влияние ГР на углеводный обмен неоднозначно: наряду с инсулиноподобным действием проявляет контринсулярный эффект. Эти эффекты связаны с влиянием ГР на процессы гликогенолиза в печени и утилизации глюкозы на периферии [74, 225]. Для полноценного физического развития ребёнка необходимо гармоничное взаимодействие ГР и других гормонов. Тиреоидные гормоны 18 посредством регуляции созревания клеток ЦНС, гипофиза влияют на линейный рост дифференцировку ребёнка, однако тканей. в большей Паратгормон и степени кальцитонин стимулируют регулируют фосфорно-кальциевый обмен, активно участвуя в оссификации костной ткани [155]. Инсулин способствует реализации анаболического эффекта ГР. Существует тесная взаимосвязь между концентрацией инсулина и скоростью роста ребенка [214]. Известно, то при ранней манифестации сахарного диабета и плохой его компенсации финальный рост детей ниже средних популяционных значений [21, 74]. Глюкокортикостероиды оказывают отрицательное влияние на процессы роста за счёт, во-первых, катаболического эффекта, а во-вторых, ингибирующего избыточного влияния содержания на секрецию ГР. кортикостероидов Длительное различной воздействие этиологии в организме ребёнка приводит к снижению ГР и нарушению чувствительности рецепторного аппарата к ИФР–1 С началом пубертата в организме ребёнка происходит гормональная перестройка, которая связана с активным влиянием половых гормонов, которые оказывают мощное анаболическое действие. Ростовой эффект половых гормонов осуществляется лишь в присутствии ГР, именно поэтому у детей с СТН вступление в пубертат не сопровождается типичным для здоровых детей ускорением темпов роста [86, 248]. 1.2. Низкорослость у детей: определение, классификация, критерии диагностики Низкорослость – патологическое состояние, диагностируемое при отклонении показателя роста пациента от возрастной нормы на 2 и более стандартных отклонений [69]. Широкий круг заболеваний сопровождается низкорослостью. Нередко задержка физического развития у детей является 19 первым признаком заболевания, именно поэтому замедление скорости роста необходимо своевременно диагностировать. Критерии низкорослости определяются по данным перцентильных таблиц роста стоя [37]. Проблемами стандартизации показателей физического развития в мире активно занимался J. Tanner, а в России – И.М. Воронцов и ленинградская педиатрическая школа [14]. В частности, с 70-х годов XX века приобрели популярность перцентильные стандарты, которые активно используются и обновляются до сих пор. В настоящий момент существует три методики создания перцентильных таблиц: европейская, североамериканская и Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ). Их объединяет один общий принцип: перцентили должны быть симметричны относительно медианы (50-й перцентили). ВОЗ разработали универсальные стандарты, которые оценивают физическое развитие детей, развивающихся в оптимальных условиях и отсутствии воздействия экзогенных факторов, независимо от географической зоны проживания. Стандарты роста для международного использования, разработанные ВОЗ, были представлены в 2006 г. [157]. В 1990 г. ВОЗ рекомендовала использовать компьютерную программу ANTHRO в качестве универсального стандарта для всех стран мира. При выраженных отрицательных значениях критерия Z (менее -2,0 SDS) можно говорить об отставании в физическом развитии, что примерно соответствует 3-й перцентили по шкале Стюарта [214]. Учитывая широкий спектр факторов, оказывающих влияние на рост, закономерно, что низкорослость может быть обусловлена наследственными, врождёнными и приобретёнными причинами как эндокринного, так и неэндокринного генеза. Выделяют две основные группы причин низкорослости: эндокринные и неэндокринные [88, 93, 95, 181, 199, 213, 216]. В группе эндокринных причин низкорослости выделяют СТН, врождённый гипотиреоз, сахарный диабет, 20 гиперкортицизм, преждевременное половое развитие и ряд других. Депривационный нанизм также относят к группе эндокринно-зависимых причин низкорослости [60]. Среди неэндокринных причин задержки роста ведущее место занимают идиопатическая низкорослость, генетические синдромы (ШерешевскогоТернера, Дауна, Нунан, Рассела-Сильвера и др.), а также соматогенный нанизм, определяемый как низкорослость, обусловленная наличием хронических соматических заболеваний. 1.3. Клиническая характеристика различных форм низкорослости у детей Среди эндокринных причин низкорослости особый интерес представляет СТН. Несмотря на то, что пациенты с СТН составляют не более 8–9% общего количества низкорослых детей, именно у этих больных отмечается наиболее выраженные клинические проявления и серьёзный прогноз не только в отношении окончательного роста, но и заметно снижающий качество жизни [183, 229, 245]. Распространённость СТН в России составляет 1:13000 детского населения вне зависимости от этнической принадлежности родителей [60]. Активное изучение структуры генов, регулирующих секрецию ГР, анализ мутаций и влияния генетического полиморфизма на клинические и гормонально-метаболические закономерности течения заболевания способствует подробному изучению дифференцированной характеристики СТН и разработке методов её лечения [62, 63, 84, 117, 170, 188]. Идиопатическая форма ДГР чаще всего бывает врождённой, и в большинстве случаев обусловлена генетическими дефектами, влияющими на эмбриональное развитие гипофиза, или патологией гипоталамуса и его ножки, которые приводят к недостаточности гипоталамических сигналов к 21 гипофизу [135, 141, 176, 194, 197]. Причиной врождённого ДГР также может служить перинатальная инфекция, либо патология ЦНС [147, 149]. Помимо задержки роста, у детей с ДГР имеет место склонность к гипогликемическим состояниям, которые зачастую являются первым симптомом заболевания и нередко манифестируют уже в неонатальном периоде [21, 138]. Приобретённая недостаточность ГР может развиться в результате новообразований в гипоталамо-гипофизарной области, лучевой терапии по поводу опухолей головного мозга, быть следствием черепно-мозговых травм, специфических и инфекционных заболеваний [196, 218, 222]. В детском возрасте наиболее частой причиной формирования приобретённой СТН являются объёмные процессы в гипоталамо- гипофизарной области, среди которых по частоте ведущую роль занимает краниофарингиома – опухоль из остатков эпителия краниофарингеального хода, соединяющего в эмбриональном периоде глотку с гипофизом [139]. Распространённость краниофарингиомы составляет 1,3:100000 населения, а среди первичных интракраниальных опухолей её частота – 5,6–15,0% [45, Как 197]. правило, краниофарингиома характеризуется пангипопитуитаризмом и развитием плюригландулярной недостаточности, неврологической симптоматикой и гемианопсией [73, 215, 219]. Известно, что наряду с отставанием в росте ДГР сопровождается целым рядом метаболических нарушений: гиперхолестеринемией, снижением мышечной массы и толерантности к физическим нагрузкам, остеопенией, нарушением углеводного обмена, изменением иммунного статуса [9, 203,]. Эти метаболические нарушения ведут к повышению заболеваемости, ранней инвалидизации и смертности взрослых пациентов с СТН. В одном из исследований показано, что в группе детей с СТН и пангипопитуитаризмом отмечается высокий уровень (до 40%) стигматизации сердца, что является маркером функционального неблагополучия сердца и 22 фактором риска развития органической патологии сердечно-сосудистой системы [85]. Показано, в частности, что у детей с СТН размеры сердца снижены относительно ХВ, а заместительная терапия рГР приводит к увеличению всех морфометрических показателей сердца в соответствии с увеличением антропометрических параметров, также нормализует липидный обмен, способствует минерализации костной ткани и генерирует многие другие эффекты [11, 18, 34, 124]. При других эндокринных заболеваниях (гипотиреоз, сахарный диабет, гиперкортицизм, преждевременное половое развитие) процесс роста нарушен относительно незначительно. Депривационный нанизм (психосоциальная низкорослость) является редко встречаемой формой низкорослости, и возникает он чаще всего у детей, постоянно подвергающихся психологическим стрессам. Хронический стресс и физические перегрузки изменяют оптимальную синхронизированную активность нейротрансмиттеров гипоталамуса, что приводит к нарушению секреции соматостатина и соматолиберина, а соответственно – секреции ГР. У больных этой группы доказан ДГР, но этот дефицит является транзиторным, и при улучшении «климата» в семье уровень ГР самостоятельно нормализуется [147, 214]. Эндокринно-независимые варианты ЗФР представлены гетерогенной группой заболеваний. К этой группе относятся идиопатическая низкорослость (ИН), соматогенный нанизм, задержка роста при генетических и хромосомных синдромах, скелетных дисплазиях. Необходимо отметить, что термин ИН объединяет две нозологические формы – конституциональную задержку роста (КЗР) и семейную низкорослость (СН). Отметим, что такое деление пациентов является условным. Однако, несмотря на нормальную соматотропную функцию гипофиза, у детей с ИН нередко диагностируется гипоплазия аденогипофиза [10, 114]. В 1997 году был изолирован гомеобокс-содержащий ген, 23 получивший название SHOX (Short stature HOmeoboX-containing gene, ген низкорослости, содержащий гомеобокс) [119]. Механизм действия гена SHOX не окончательно ясен. Предполагается, что он принимает участие в регуляции транскрипции на ранних стадиях эмбриогенеза. В настоящее время доказано, что 1,2% детей с ИН имеют мутации SHOX гена [7]. КЗР носит, как правило, наследственный характер, при этом родители или ближайшие родственники имеют такие же особенности физического развития. В результате ретроспективного исследования показано, что у половины детей с низкорослостью отмечалась КЗР [199]. При КЗР темпы линейного роста у детей замедлены, особенно в первые годы жизни, отставание костного возраста (КВ) от хронологического возраста (ХВ) в среднем составляет 2 − 3 года [35]. Как правило, отец и/или ближайшие родственники по отцовской линии в детстве имели низкие темпы роста. Антропометрические показатели у пациентов с КЗР при рождении не отличаются от таковых у здоровых детей. Наиболее низкие показатели темпов роста имеют место в первые годы жизни, и, следовательно, наиболее выраженная задержка роста наблюдается у детей в преддошкольном возрасте. В возрасте 4−5 лет темпы линейного роста увеличиваются до 5−6 см/год, однако, имея исходно низкий рост, дети остаются в школьном возрасте низкорослыми [43, 245]. Этим обстоятельством можно объяснить позднее вступление пациентов с КЗР в пубертат − обычно половое развитие и пубертатный скачок в росте запаздывает у этих детей на 2−4 года. В период, когда у сверстников без ЗФР темпы роста значительно снижаются, дети с конституциональной задержкой полового и физического развития продолжают расти с прежней или даже слегка замедленной скоростью (до 4 см/год) [76]. Отсроченный пубертат и более позднее закрытие зон роста являются благоприятными факторами, улучшающим прогноз достижения окончательного роста. 24 При дифференциальной диагностике вариантов низкорослости у мальчиков следует помнить, что около 80% подростков с задержкой роста и полового развития имеют КЗР [10, 205]. СН довольно частый вариант задержки роста. Как правило, при анализе генеалогического анамнеза выявляется, что родственники детей с подобным вариантом задержки развития имеют низкий рост. Задержка роста отмечается уже с раннего возраста, а скорость соответствует нижней границе нормы [77]. При рождении дети имеют нормальные показатели физического развития, но в возрасте после 3−4 лет темпы роста замедляются, составляя не более 2−4 см/год, в редких случаях в допубертатном периоде скорость роста достигает 4−5 см/год [87, 172]. Наиболее вероятной причиной СН являются генетические особенности синтеза и секреции ГР. В литературе существуют данные о нейросекреторной дисфункции соматотропных клеток у детей с СН. В частности, в одной из отечественных работ показано, что у 20 из 32 детей с СН были выявлены различные нарушения секреции СТГ в стимуляционных пробах [36]. Предполагают, что у некоторых больных с СН может быть частичная резистентность к ГР, поскольку у 5% пациентов выявляются гетерозиготные мутации рецептора ГР [10, 87, 204]. Соматогенный нанизм развивается у часто и длительно болеющих детей. Многие тяжелые соматические заболевания сердечно-сосудистой (пороки сердца и сосудов, врождённые и приобретённые кардиты), дыхательной системы (муковисцидоз), желудочно-кишечного тракта (болезнь Крона, НЯК, целиакия и др.), мочевыделительной (хронической болезни почек (ХБП), почечный тубулярный ацидоз, нефрогенный диабет) сопровождается выраженными отклонениями в физическом развитии [173, 148, 216]. Задержка роста при ХБП связана с длительной азотемией, которая блокирует механизм синтеза ИФР–I в печени [116, 181]. Причины нарушения роста при ХБП зависят от степени недостаточности клубочков или 25 канальцев. В случаях преобладания клубочковой недостаточности на первый план выступает задержка гиперпаратиреозом, который фосфатов приводит с к реактивным (вторичным) активации остеокластов. Канальцевые нарушения также могут сопровождаться ацидозом, усиленной кальцийурией и связанной с ней гиперпаратиреозом. Кроме того, вызванное ацидозом нарушение метаболизма отрицательно влияет на рост. В большинстве случаев трудно однозначно определить патогенетические факторы. Генетические синдромы занимают одно из ведущих мест среди неэндокринных причин низкорослости. Существует большое количество (более 2000) генетических синдромов, в которых одним из патогномоничных клинических проявлений является нанизм, однако наиболее часто в практике педиатра и детского эндокринолога встречаются синдромы ШерешевскогоТернера (СШТ), Нунан, Рассела-Сильвера, Дауна и Блоха-Сульцбергера [38, 50, 104, 191]. Генез задержки роста, достигающей у большинства больных нанизма, при этих синдромах неоднороден. В частности, у всех девочек, обращающихся с ростом менее -2 SDS, обязательным является исследование кариотипа вне зависимости от наличия или отсутствия фенотипических черт СШТ. Считается, что до 30% обращений девочек по поводу низкорослости связано со стёртыми вариантами СШТ [57, 252]. СШТ или синдром Бонневи-Ульриха, синдром 45Х0) является следствием полного или частичного отсутствия одной из двух половых хромосом. Открытие этого синдрома принадлежит Морганьи Джованни Батисту, позже своё описание этого синдрома представил отечественный эндокринолог Н.А. Шерешевский [90]. Примерно у 50% пациентов с СШТ отмечается кариотип 45XО. У остальных 50% девочек встречается мозаичная форма [75, 141]. У девочек с мозаичной формой фенотип может варьировать от классического до нормального [38, 191]. 26 Отставание в росте у девочек с СШТ начинается обычно уже в первые годы жизни, однако наиболее выраженным оно становится в период полового созревания [65]. Задержка роста при СШТ обусловлена сочетанием скелетной дисплазии, хромосомных нарушений и внутриутробной задержки роста [75, 193]. Доказано, что секрецию ГР контролируют несколько генных локусов Х-хромосомы [252]. Имеются данные, что 67% девочек СШТ в пубертатном возрасте имеют ДГР. Отметим, что у девочек препубертатного периода низкой секреции СТГ выявлено не было [79]. По-видимому, объяснением отставания в физическом развитии пациенток с СШТ может служить отсутствие Х-хромосомы. Помимо этого у больных наблюдаются изменения в гене SHOX [227]. В ряде исследований показано, что синдром чаще диагностируется в период пубертата, далее в период школьного возраста и минимальная выявляемость отмечается – в дошкольном период. К тому же, продемонстрировано, что одним из ведущих симптомов при СШТ является низкорослость. Ретроспективный анализ девочек с СШТ в Албании показал, что за период 1993 –2005 гг. синдром диагностирован у 49 девочек, основным симптомом обращения являлся низкий рост – 69,2 % [243]. В изучении синдрома испанскими исследователями за период 1984– 2004 гг. СШТ выявлен у 36 обратившихся девочек, основным симптомом при обращаемости был низкий рост — у 60 % [159]. Синдром Нунан – заболевание, встречающееся у мальчиков и девочек, наиболее частой причиной которого являются гетерозиготные миссенс- мутации гена PTPN11, картированного на хромосоме 12q24 [252]. Большинство случаев заболевания спорадические, но возможен аутосомнодоминантный тип наследования. По клинической картине больные с синдромом Нунан отчасти напоминают детей с СШТ, но у этих пациентов 27 чаще встречаются врождённые пороки сердца. Клинико-генетическое обследование с целью исключения синдрома Нунан, как правило, проводится у низкорослых мальчиков при условии длительного безрезультатного обследования [50]. Синдром Рассела-Сильвера является клинически и генетически гетерогенным. Основные нарушения представлены в 7, 8, 15, 17 и 18 хромосомах [95]. Генетическая модель наследования неизвестна. При синдроме Рассела-Сильвера отмечается внутриутробная задержка роста, треугольное лицо, узкие губы с опущенными уголками рта, гемигипертрофия, ведущая к асимметрии туловища. Резкое отставание в росте сохраняется и в постнатальном периоде [98, 104]. Синдром Прадера–Вилли вызван повреждением одного или нескольких генов 15 хромосомы. Больные дети обычно рождаются доношенными с незначительным дефицитом массы тела. После первого года жизни у этих пациентов отмечается нарушение пищевого поведения, что проявляется неконтролируемой гиперфагией, которая в последующем служит причиной формирования тяжёлых форм ожирения, патогномоничного для этого синдрома [56, 223]. В постнатальном развитии дети имеют задержку роста, которая сочетается с гипогонадизмом. Следует указать, что дети с синдромом Прадера–Вилли имеют ДГР по результатам инсулинтолерантного теста (ИТТ) [240]. Врожденная патология костной системы (скелетные дисплазии) обусловлена наследственными дефектами костной и хрящевой ткани, характеризуется диспропорциональной задержкой роста. К этой группе относятся остеохондродисплазии и несовершенный остеогенез [50, 184]. Скелетные дисплазии в 80% являются спорадическими случаями, а в 20% имеют аутосомно-доминантный тип наследования [131]. В настоящее время описано более 100 остеохондродисплазий, среди которых наиболее часто 28 встречаются ахондроплазии, гипохондроплазии [21]. При этой патологии признаки первичного нарушения эндокринных желез отсутствуют [198]. 1.4. Диагностика эндокринных и неэндокринных форм низкорослости Материалы Национального консенсуса «Диагностика и лечение соматотропной недостаточности у детей» отражают отечественный и международный опыт по проблеме диагностики и лечения низкорослости у детей [51]. В соответствии с этим документом, диагностический алгоритм верификации СТН и исключение других причин задержки роста включает следующие этапы: антропометрию; определение костного возраста; фармакологические стимулирующие пробы; магнитно-резонансную томографию головного мозга (МРТ); консультацию генетика, исследование кариотипа; определение гормонального профиля. Антропометрия проводится по стандартной методике [46]. Показатели роста в зависимости от этиологии низкорослости имеют различную выраженность, так, к примеру, дети с СТН имеют резкую задержку роста от 3,0 до –8,0 SDS и более [118]. Наиболее важным показателем динамики роста является скорость роста. Снижение скорости роста даже при отклонении роста, не превышающем -2,0 SDS, является несомненным показанием для проведения провокационных проб при исключении других причин низкорослости [21, 27, 214]. В настоящее время «золотым стандартом» диагностики СТН является проведение фармакологических провокационных тестов. В течение суток отмечаются существенные колебания концентрации ГР, поэтому его 29 определение в сыворотке крови на фоне спонтанной секреции не имеет диагностической ценности [42, 130, 137]. С целью стандартизации обследования разработан ряд фармакологических проб, в которых оценивается уровень стимулированной секреции ГР. К настоящему времени описано более 30 провокационных тестов, среди которых наиболее широко используются ИТТ, пробы с клофелином, аргинином, L-допа [71, 78, 110, 192]. ДГР верифицируется в случае, если максимальный уровень ГР в пробе не превышает 10 нг/мл. В зависимости от уровня ГР в стимуляционной пробе выделяют тотальный ДГР (пиковая концентрации ГР – менее 7 нг/мл) или парциальный ДГР (концентрация ГР от 7 до 10 нг/мл) [21, 115]. Чувствительность пробы с клофелином составляет 98%, ИТТ колеблется от 85 до 100%, а с аргинином варьирует от 75 до 86%, однако лабораторное подтверждение СТН, согласно современным стандартам обследования, требует проведения второй пробы [145]. Однако при проведении провокационных проб, необходимо помнить о влиянии ряда факторов на результаты теста, во избежание ложноположительных результатов [144, 150, 182,192]. Важнейшим этапом обследования и дифференциальной диагностики является оценка биологического возраста. Наиболее достоверным его критерием является КВ, для оценки которого проводится рентгенография кистей с лучезапястными суставами. Существует несколько методик определения КВ, среди которых в России широкую популярность приобрели методы Грейлиха–Пайла и Таннера–Уайтхауза [235]. У здоровых детей КВ должен соответствовать ХВ, однако иногда разница между ними может составлять до 2 лет, именно поэтому необходимо динамическое наблюдение за показателем КВ [221]. С целью визуализации дефектов и новообразований гипоталамогипофизарной области в настоящее время основным методом является МРТ головного мозга [44, 207, 232]. 30 К тому же, МРТ-диагностика позволяет косвенно предположить этиологию низкорослости: к примеру, у детей с ДГР отмечается значимое уменьшение размеров турецкого седла относительно ХВ [135]. Для своевременного выявления МДГА, который может встречаться при синдроме «пустого» турецкого седла, при опухолях селлярной области и других аномалиях гипоталамо-гипофизарной области, необходимо исследование гормонального профиля. Таким образом, активное изучение проблемы гетерогенности низкорослости и методов дифференциальной диагностики ее форм со временем приводит к внедрению различных методов исследования, которые облегчают диффренциально-диагностический поиск. Однако, несмотря на наличие высокочувствительных тестов с фармакологическими стимуляторами эндогенного ГР, а также наличия «пошаговой инструкции» при выявлении низкорослых детей, вопрос поздней диагностики низкорослости в российской детской популяции до настоящего времени остаётся достаточно острым [24, 65, 88, 109]. Длительное существование низких темпов роста у детей значительно снижает ростовой прогноз в дальнейшем и не позволяет достичь социальноприемлемого уровня длины тела. Мы считаем, необходимым оптимизировать алгоритм действий на амбулаторном этапе с целью выявления детей, отстающих в физическом развитии. Необходима, оценка абсолютного показателя скорости роста, которая является кумулятивным показателем, отражающим динамику роста во времени. Так, к примеру, у детей с врождённым ДГР скорость роста с рождения ниже 3-й перцентили, а у детей с органической формой ДГР скорость роста в пределах нормы [127, 135, 254]. 31 1.5. Место препаратов рекомбинантного гормона роста в терапии различных форм низкорослости Современная медицина достигла существенного прогресса в лечении эндокринного обусловленных форм низкорослости, в частности у детей с СТН, что позволяет у большинства пациентов добиться существенного прогресса и достичь социально-приемлемого роста. До появления препаратов СТГ для лечения больных с низкорослостью эндокринного генеза использовали анаболические стероидные препараты [16, 25]. Они оказывали краткосрочный ростовой эффект, однако наряду с этим, ускоряли дифференцировку костей скелета, тем самым, заведомо ограничивая ростовой потенциал пациентов. В связи с ограниченностью эффекта детские эндокринологи во всём мире отказались от использования стероидных препаратов в лечении детей с низкорослостью. В настоящее время единственным патогенетически обоснованным способом лечения низкорослости является заместительная терапия препаратами рГР. Впервые человеческий ГР (чГР) был получен в 1956 году из гипофизов трупов. Получали чГР из гипофиза человека, который содержит не более 4 мг [16]. Так как для лечения одного ребёнка, страдающего карликовостью, требуется около 7 мг соматотропина в неделю, а курс лечения должен продолжаться несколько лет, требовалось большое количество трупного материала. проводились Интересно, у что пациентов первые с клинические низкорослостью без исследования чГР предварительного проведения стимуляционных проб. Однако исследователям сразу стало понятно, что заместительная гормональная терапия детей с клиническими проявлениями гипопитуитаризма является высокоэффективной [16 71]. Несмотря на постоянные поиски учёными способов рационального использования препаратов чГР, запасы их были ограниченными. В то же 32 время, стали появляться работы, посвящённые побочным эффектам заместительной терапии, в результате чего в начале 1985 года использование экстрагированных препаратов гормона роста было запрещено. Среди побочных эффектов терапии чГР самым грозным являлось прионное заболевание – болезнь Крейтцфельдта-Якоба [206]. В конце 1985 г. благодаря экспрессии молекулы ДНК в бактерии E. coli, кодирующей чГР, были получены биосинтетические препараты ГР [140]. С применением генно-инженерного штамма Е. coli в настоящее время получают до 100 мг ГР на 1 л среды культивирования. Данные препараты были идентичны чГР, но они имели дополнительный метиониновый остаток. Однако уже после проведения первых клинических испытаний было отмечено образование антител к ГР [25]. Вскоре в 1986 году появился рекомбинантный препарат гормона роста (рГР) с последовательностью аминокислот, аутентичной естественной последовательности молекулы ГР. Совершенствование биосинтетической технологии изготовления рГР ознаменовало новую эру в терапии детей с СТН. Первой получила ДНКрекомбинантный ГР фирма «Каби Фармация» (Швеция) с названием «Генотропин». В России к настоящему времени зарегистрированы следующие препараты: Нордитропин (Novo Nordisk, Дания), Хуматроп (Eli Lilly, США), Сайзен (Arec Serono, Швейцария), Растан (Фармстандарт, Россия). В декабре 1988 г. было представлено сообщение о результатах исследования KIGS (Kabi Pharmacia International Growth Study), которая охватывала 467 пациентов с нарушенной секрецией ГР. Именно тогда впервые была предпринята попытка представить полиэтиологичность ДГР и эффективность заместительной терапии ГР, возможность использования тестов для прогнозирования эффективности терапии и побочные эффекты на фоне лечения препаратами рГР [79]. 33 Результаты многочисленных российских и зарубежных исследований подтверждают высокую эффективность препаратов рГР в терапии пациентов с СТН [86, 96, 122, 210, 235]. В настоящее время показания для лечения рГР дополнены, поэтому СШТ, ХБП, внутриутробная задержка роста и синдром Прадера-Вилли так же являются показаниями к назначению заместительной терапии [3, 21, 62, 100, 171, 208]. Существует ряд факторов, от наличия и выраженности которых зависит эффективность заместительной терапии. Их условно можно разделить на три группы: анамнестические, антропометрические и биологические. К группе анамнестических факторов относятся длина тела при рождении, ХВ до начала терапии. К числу антропометрических факторов отнесены скорость роста и SDS роста до начала терапии, SDS роста в начале пубертата. Биологическими факторами, определяющими прогноз эффективности заместительной терапии, являются отклонение КВ до начала лечения, вступление в пубертат и его длительность [89, 224]. Безусловно, эффект терапии зависит от дозы рГР, кратности его применения и комплайнса [122, 218]. В частности, исследованиям влияния дозы рГР, кратности инъекций и длительности заместительной терапии рГР посвящены публикации отечественных и зарубежных авторов [86, 140, 242]. В последнее время наиболее перспективными областями медицины в применении препаратов рГР являются трансплантология, гериатрия, клиническая генетика, реаниматология, косметология и пластическая хирургия [8, 19, 20, 68, 80, 89, 166, 246]. Среди пациентов с соматогенным нанизмом влияние препаратов рГР на рост в наибольшей степени изучено у детей с целиакией. В частности, в исследовании на 14 пациентах с целиакией, ассоциированной с ДГР, продемонстрирован положительный результат заместительной терапии рГР наряду с безглютеновой диетой, сопоставимый с эффектом, наблюдаемым у пациентов с ИДГР [179]. Терапия препаратами рГР у пациентов с 34 глютеновой энтеропатией заметно улучшает ростовые показатели [239]. Этот факт подтверждает, что отсутствие догоняющего роста на фоне безглютеновой диеты не было вызвано недостаточностью питания, а обусловлено, предположительно, гипосекрецией ГР и ИФР-I [246]. Методика заместительной терапии препаратами рГР успешно применяется у пациентов с генетическими синдромами (Шерешевского– Тернера, Рассела-Сильвера, Прадера–Вилли). В частности, у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера продемонстрирована зависимость между длительностью терапии и увеличением конечного роста [54, 71, 123]. Доказано также, что длительное лечение препаратами рГР детей с СШТ уменьшает проявления остеопороза [12, 105, 228]. Применение препаратов рГР является высокоэффективным у пациентов с синдромом Прадера–Вилли, что проявляется не только в улучшении ростового прогноза, но и уменьшении жировой ткани и увеличении мышечной массы с учетом липолитического эффекта ГР [3, 56]. Существуют также данные об эффективности терапии рГР детей с синдромом Рассела-Сильвера, что в сочетании с высококалорийной диетой позволяет достичь социально-приемлемого роста [128]. Появились данные о результатах использования препаратов рГР у пациентов с идиопатической формой низкорослости (СН и КЗР), в которых продемонстрировано улучшение ростовых показателей этих детей [62, 166]. Другие исследователи считают, что лечение сопровождается ускорением КВ, а это, в свою очередь, может стать причиной преждевременной остановки роста и низкорослости у взрослых пациентов [35, 133]. Таким образом, применение препаратов рГР у детей с низкорослостью неэндокринного генеза, в частности, при КЗР, до настоящего времени остается дискутабельным [125]. Больные с органической формой СТН нуждаются, прежде всего, в нейрохирургическом наблюдении и лечении [158, 230, 249]. Вопрос о 35 целесообразности заместительной терапии рГР в этих случаях решается эндокринологом и нейрохирургом совместно и индивидуально в каждом конкретном случае [202, 233, 257]. Применение высокоочищенных препаратов рГР на современном этапе практически лишило заместительную терапию побочных эффектов. Однако существуют данные о возможности возникновения аллергических реакций и локальных изменений в местах инъекций [178]. В начале заместительной терапии возможно появление периферических отёков, что обусловлено влиянием ГР на белковый обмен и является физиологической реакций на усиление синтеза белка. Этот неблагоприятный эффект чаще наблюдается у взрослых пациентов [153]. Более редким побочным эффектом является доброкачественная внутричерепная гипертензия. У детей на фоне терапии рГР возможно появление побочных эффектов со стороны опорнодвигательного аппарата, что может проявляться артралгиями, дисплазией головки бедренной кости, кифосколиозом и эпифизеолизом, возможны миалгии [244]. Несмотря на то, что заместительная терапия препаратами рГР не сопровождается серьёзными побочными явлениями, тем не менее, следует иметь в виду, что она может провоцировать неоплазии различной локализации. До последнего времени в большинстве руководств по лечению ДГР имелись рекомендации проводить терапию до полного слияния эпифизарных щелей или достижения социально-приемлемого роста [1, 4, 78]. В то же время, хорошо известно, что ГР помимо усиления линейного роста обладает и другими важными для организма эффектами, значительно повышающими качество жизни пациента: нормализует липидный обмен, кардиальную функцию, массу тела, мышечную массу, минерализацию костной ткани, интеллектуальную активность [99, 151, 152, 186, 201, 203, 250]. У взрослых пациентов с ДГР, не получающих заместительную терапию, отмечается ранний остеопороз, гиперхолестеринемия и атеросклероз и, как следствие, сосудистые катастрофы в молодом возрасте [121, 132, 142, 190]. 36 Отечественными авторами продемонстрирована эффективность и безопасность применения рГР в дозе 3 мкг/кг/сут у взрослых пациентов с СТН, на фоне которого у взрослых пациентов с ДГР отмечено достоверное снижение «жировой» и повышение «тощей» массы [20]. В настоящее время доминирует точка зрения о необходимости пожизненной заместительной терапии препаратами рГР у больных с СТН даже после достижения приемлемого роста и окончательного закрытия эпифизарных зон роста [154, 160]. Лечение ГР детей и подростков относится к очень дорогому виду терапии. Зарубежные специалисты подсчитали, что ежегодно расходы на лечение одного больного составляют от 20 до 35 тыс. долларов [164, 177]. Таким образом, подводя итог анализу литературных данных, следует отметить, что проблема задержки роста у детей и подростков является весьма актуальной в связи с большой медико-социальной значимостью и существенным влиянием низкорослости, наличие на качество многообразных жизни. Полиэтиологичность генетических, гормональных, нутритивных и прочих факторов, от которых зависит окончательный рост взрослого человека, делают изучение этой проблемы очень интересным и крайне сложным. Несмотря на вполне объяснимые сложности, в течение последних десятилетий достигнут значительный прогресс в этиологической расшифровке, определении тактики наблюдения и лечения пациентов с задержкой роста. Более того, становится очевидным, что ключ к решению этой проблемы находится на стыке интересов педиатров, генетиков и детских эндокринологов. Достаточное количество нерешённых или противоречиво освещённых в литературе вопросов диагностики и лечения низкорослости стали основанием для проведения нами собственного исследования. 37 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Материал исследования Проанализированы результаты клинико-анамнестического и лабораторно-инструментального обследования 359 пациентов в возрасте от 1 года до 18 лет, госпитализированных в течение 2005 – 2012 гг. в краевое детское эндокринологическое и гастроэнтерологическое отделение МБУЗ «ДГКБ им. Г.К. Филиппского», с жалобой на выраженную задержку роста. По результатам обследования была составлена нозологическая структура низкорослости, представленная в таблице 1. Анализируя результаты, представленные в таблице 1, можно увидеть ряд важных закономерностей. При анализе гендерной структуры больных заметно, что мальчики составляют 253 (70,5%) пациента, а девочки – лишь 106 (29,5%). Отметим, что полученная нами гендерная структура пациентов с задержкой роста соответствует данным других широко масштабных исследований [188, 214, 235]. Очевидно, что жалобы на задержку роста и/или низкорослость гораздо чаще предъявляют мальчики, ибо социально приемлемый рост для мужчин выше, чем для женщин. Поэтому задержка роста у мальчиков вызывает у родителей заметно большие опасения, требует обследования, а в последующем – лечения. Настороженность родителей в отношении низкого роста девочек заметно меньше, поэтому при всех диагностированных формах низкорослости (кроме СШТ, соматогенного и депривационного нанизма) число девочек существенно меньше, чем число мальчиков. ИН диагностирована у 126 (35,1%) детей, в структуре, которой СН выявлена у 55 (43,7%), а КЗР – у 71 (56,3%) пациентов. Низкорослость, обусловленная ДГР различного генеза, верифицирована у 96 (26,7%) пациентов, из которых у 78 (81,3 %) детей 38 выявлена изолированная СТН или ИДГР, у 11 (11,4%) – пангипопитуитаризм опухолевого генеза (9 человек – краниофарингиома, 2 – астроцитома), у 7 (7,3%) детей имел место пангипопитуитаризм или МДГА идиопатического происхождения. Таблица 1 Нозологическая структура низкорослости у детей и подростков Причины низкорослости семейная Идиопатическая низкорослость низкорослость конституциональная задержка роста изолированная Соматотропная недостаточность Генетические синдромы пангипопитуитаризм неопухолевого генеза пангипопитуитаризм опухолевого генеза ШерешевскогоТернера Хондродисплазии Нунан Рассела-Сильвера Прадера-Вилли Несовершенный остеогенез Челюстно-лицевой дизостоз Крузона Блоха-Сульцбергера Аарского Опитца-Фриаса Соматогенный нанизм Депривационный нанизм Нанизм неуточненного генеза ВСЕГО 39 Мальчики Девочки Всего 44 11 55 59 12 71 68 10 78 4 3 7 6 5 11 - 20 20 11 11 4 2 1 5 3 12 11 9 5 2 1 3 2 - 2 1 1 1 - 1 1 1 30 31 61 2 3 5 6 - 6 253 106 359 По данным других ретроспективных исследований структура ДГР выглядит несколько иначе, так к примеру в Республике Татарстан ИДГР диагностирован в 31,5% случаев, а в 68,5% - случаев недостаточность ГР сочеталась с выпадением других тропных гормонов аденогипофиза [66]. В 65 (18,1%) случаях причиной выраженной задержки роста являлись генетические синдромы. В структуре генетически детерминированной низкорослости, в 20 (30,8%) случаях диагностирован СШТ, у 12 (18,5%) детей – различные формы хондродисплазии, у 11 (16,9%) детей – синдром Нунан, у 9 (13,8%) – синдром Рассела-Сильвера, у 5 (7,7%) – синдром Прадера-Вилли, у 3 (4,6%) – несовершенный остеогенез, у 2 (3,1%) – челюстно-лицевой дизостоз Крузона, по 1 (1,5%) случаю – синдромы БлохаСульцбергера, Аарского и Опитца-Фриаса. Нанизм соматического генеза, представленный пациентами с целиакией, диагностирован у 61 (17,0%) пациента. Депривационный нанизм выявлен у 5 (1,4%) детей. Несмотря на проведённое обследование, в 6 (1,7%) случаях причину низкорослости установить не удалось. Результаты проведенного анализа этиологической структуры детей и подростков с низкорослостью соответствует данным мировой литературы [64, 226]. Среди 359 пациентов, наблюдавшихся по поводу задержки роста, в возрасте до 3 лет было 39 (10,9%) детей, от 3 до 7 лет – 75 (20,9%) пациентов, от 7 до 12 лет – 110 (30,6%) пациентов, подростков в возрасте от 12 до 18 лет было 135 (37,6%) человек (рисунок 2). Отметим, что весомый удельный вес в возрастной структуре занимают подростки от 12 до 18 лет, что в очередной раз подтверждает позднее обращение пациентов с низкорослостью за специализированной помощью. Первая возрастная группа (дети до 3 лет) в основном представлена пациентами с наследственными синдромами и соматогенным нанизмом, обусловленным целиакией. И это объяснимо, так как характерные 40 фенотипические признаки многих наследственных синдромов, а так же специфические гастроинтестинальные проявления типичной формы целиакии позволяют своевременно верифицировать основную причину ЗФР. 10,8% 21,0% 30,6% 37,6% до 3 лет 3 - 7 лет 7 - 12 лет 12 - 18 лет Рис. 2. Возрастная структура детей и подростков с низкорослостью различной этиологии В таблице 2 представлен анализ возрастно-половой структуры обследованных больных. Таблица 2 Возрастно-половая структура больных с низкорослостью Возраст Пол мальчики % девочки % всего % До 3 лет 15 5,9 24 22,6 39 10,9 От 3 до 7 лет 53 21,0 22 20,8 75 20,9 От 7 до 12 лет 68 26,9 42 39,6 110 30,6 От 12 до 18 лет 117 46,2 18 17,0 135 37,6 Итого 253 100,0 106 100,0 359 100,0 Наиболее наглядно возрастная и половая структура детей и подростков Ставропольского края, обратившихся представлена на рисунке 3. 41 по поводу низкорослости, 90% 80% 70% 60% 50% мальчики 40% девочки 30% 20% 10% 0% до 3 лет 3-7 лет 7-12 лет 12-18 лет Рис.3. Возрастно-половая структура пациентов с низкорослостью в Ставропольском крае Очевидно, что во всех возрастных категориях мужской пол является доминирующим, однако исключение составила группа детей до 3 лет, в которой преобладали девочки. Обратим внимание, что среди детей от 3 до 7 лет доля девочек составляла 20,8%, в группе от 7 до 12 лет – 39,6%, а в группе старше 12 лет количество девочек в гендерной структуре низкорослости прогрессивно снижается, а мальчиков, напротив, увеличивается. Это, несомненно, указывает на актуальность проблемы низкорослости в подростковом возрасте для лиц мужского пола. 2.2. Методы исследования Всем пациентам было проведено клинико-анамнестическое и лабораторно-инструментальное обследование, включавшее тщательный сбор анамнеза, оценку антропометрических показателей, уровня физического и полового развития, определение биологического (костного) 42 возраста, исследование гормонального профиля, ультразвуковое исследование щитовидной железы (табл.3). Таблица 3 Методы и объем исследования № п/п 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Методы исследования Количество Клиническое обследование: сбор жалоб, оценка анамнеза заболевания Лабораторные методы: ОАМ ОАК Биохимический анализ крови: глюкоза крови, холестерин Фармакологические стимуляционные тесты ИТТ 359 359 359 359 232 Клофелиновая проба Гормоны крови: тиреотропный гормон, свободный тироксин, пролактин, кортизол Инструментальные методы: Рентгенография кистей с лучезапястными суставами Магнитно-резонансная томография головного мозга Ультразвуковое исследование щитовидной железы ЭКГ Консультации: генетик окулист гастроэнтеролог невролога Кариотипирование 123 359 359 100 278 359 134 359 70 359 27 Пациентам, у которых на основании клинико-анамнестических данных высказано предположение об органическом характере патологии, проведена МРТ головного мозга. Общеклиническое обследование (сбор анамнеза, осмотр, антропометрия, оценка физического и полового развития) пациентов с ЗР проводилось в детском эндокринологическом и гастроэнтерологическом отделениях ДГКБ им. Г.К. Филиппского. 43 Антропометрические методы исследования. Оценка показателей физического развития (длина тела, масса тела, окружность головы, грудной клетки) проводилась по унифицированной антропометрической методике с использованием стандартного инструментария. Измерение длины тела у детей младше 2 лет проводилось лёжа на спине, старше 2 лет – стоя. Антропометрические измерения проводились с использованием специального оборудования: − ростомер для измерения роста стоя и сидя − сантиметровая лента для измерения окружности головы и груди − напольные весы для измерения массы тела пациента (фирмы «Supra») В соответствии с принятыми правилами антропометрии, каждое измерение проводилось трижды, затем вычислялось среднее значение. Обработка результатов антропометрических измерений проводилась с учётом пола и возраста пациента с помощью компьютерной программы AnthroPlus WHO и оценивалась в стандартных отклонениях для данного возраста. Таким образом, рассчитывались SDS длины тела, SDS массы тела и SDS ИМТ. Радиологические методы исследования. Определение КВ или биологического возраста осуществлялось с помощью рентгенографии определением по методу кистей с лучезапястными Грейлиха-Пайла [235] с суставами и использованием рентгенологического атласа Этапы созревания костной ткани и закрытия эпифизарных зон роста определяются на рентгенограммах по количеству центров окостенения и степени их развития. При подготовке к исследованию конечности пациентов освобождались от украшений и предметов одежды, которые могли стать причиной артефактов. Использовался аппарат 44 фирмы Apelem (Франция), рентгенографические пленки фирмы Kodak (США) и Fujifilm (Япония) размерами 13х28 см у детей до 7 лет, старше 7 и до 12 лет – 18х24 см и у подростков 24х30 см. Проводилось обязательное экранирование области гениталий с помощью просвинцованных пластин. Оценка рентгенограммы проводилась с учетом структуры, плотности, диаметра и изогнутости костей конечности для исключения костных дисплазий верхних конечностей. С целью визуализации структурных изменений селлярной области, таких как, гипоплазия гипофиза, эктопия нейрогипофиза, синдром «пустого турецкого седла» проводилось МРТ головного мозга. МРТ осуществлялось на томографе фирмы Hitachi (Aperto, Япония) с напряжённостью магнитного поля 0,4 Тесла. Проводилось обязательное устранение ферромагнитных объектов, носимых на теле. В целях диагностики наличия новообразований в селлярной области проводилось МРТ гипофиза с искусственным контрастированием с помощью контрастного вещества «Гадовист» (Германия). Фармакологические тесты оценки секреции гормона роста. С целью исследования соматотропной функции аденогипофиза пациентам были проведены провокационные пробы с фармакологическими препаратами. Стимулированная секреция ГР исследовалась на фоне стандартных тестов с инсулином и клофелином. Определение концентрации ГР в сыворотке крови проводилось иммуно-хемилюминесцентым методом на анализаторе IMMULITE 2000XPi (компании «Siemens Healthcare Diagnostics Inc», США) с использованием стандартного набора реактивов. Первым фармакологическим тестом, проводимым пациентам с нанизмом, был ИТТ, при необходимости в качестве второго теста проводили клофелиновую пробу. 45 ИТТ проводился утром натощак по традиционной схеме в течение полутора часов: по периферическому венозному катетеру внутривенно вводился инсулин короткого действия из расчёта 0,1 МЕ/кг. Забор крови производился перед приёмом препарата и через каждые 15 минут в течение часа после приёма препарата и далее через 30 минут (0; 15 мин; 30 мин; 45 мин; 60 мин; 90 мин). На протяжении пробы у пациентов мониторировался уровень гликемии. Проба с клофелином проводилась по традиционной схеме в течение 2-х часов с использованием периферических венозных катетеров для забора крови: клофелин принимался пациентом утром натощак из расчета 0,15 мг/м2. Забор крови производился перед приёмом препарата и через каждые 30 минут после приема препарата (0; 30 мин; 60 мин; 90 мин; 120 мин). Пик выброса ГР наблюдается на 90 – 120-й минуте после приёма препарата. На протяжении всей пробы мониторировали пульс и артериальное давление. Проба считалась положительной, если максимальный уровень ГР не превышал 10 нг/мл. Стимулированная секреция оценивалась по максимальному уровню ГР на фармакологический стимул. В зависимости от уровня ГР выделялись два варианта ДГР: • тотальная недостаточность – уровень ГР менее 7 нг/мл в обеих пробах; • парциальная недостаточность – уровень ГР от 7 до 10 нг/мл. Гормоны гипофиза (ТТГ, пролактин), гормон щитовидной железы сТ4, кортизол определялись с помощью иммуноферментного метода на иммунохимическом анализаторе UniCel DxI 800 (Beckman Coulter, США) с использованием систем иммунного анализа Access (США). Для исследования ХС проводился забор венозной крови у пациента не менее чем через 12 часов после последнего приема пищи. 46 Медико-генетическое консультирование Молекулярно-генетическое консультирование пациентов с целью исключения генетической патологии проводилось в центре планирования семьи и репродукции АНМО «Ставропольский краевой клинический консультативно-диагностический центр». По окончанию медико- генетического консультирования по показаниям проводилось исследование кариотипа. 2.3. Методы статистического анализа Математическая обработка материала исследования осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel и пакета программ Microsoft Excel 2007 и AtteStat с использованием параметрических и непараметрических методов. Результаты представлены в виде: среднее значение ± стандартная ошибка (SD) для параметрических критериев. Для статистической оценки результатов нами использовались методы вариационной статистики путем расчета среднего арифметического значения (M), среднеквадратического отклонения (s) и ошибки средней арифметической величины (m). Для оценки межгрупповых различий использовали параметрический t-критерий Стьюдента. Для выявления связей между параметрами использовали коэффициент корреляции Пирсона (r) Вычисляя показатель существенной разности (t) и учитывая число измерений по таблице t - распределений Стьюдента, определяли вероятность различий (р). Различие считалось достоверным статистически, начиная со значений р≤0,05. В этом случае правильность вывода о существовании различий величин может быть подтверждена более чем в 95% случаев. 47 ГЛАВА 3. КЛИНИКО-АНТРОПОМЕТРИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С ДЕФИЦИТОМ ГОРМОНА РОСТА РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА 3.1. Распространённость дефицита гормона роста в популяции детей и подростков Ставропольского края. Общая характеристика пациентов с дефицитом гормона роста В результате проведенного диагностического поиска среди детей, имеющих низкорослость, ДГР был верифицирован в 96 случаях, из которых ИДГР выявлен у 78 (81,3%) детей, а МДГА – у 18 (18,7%) пациентов. На рисунке 4 представлена динамика распространенности ДГР у детей и подростков Ставропольского края. 12 10,33 10,5 0 9 7,88 7,5 0 10,09 10,35 10,10 0 0 0 10,17 0 5,08 6 4,5 3 2,62 0 0 1,5 0 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 год Рис 4. Распространённость ДГР среди детей и подростков Ставропольского края Таким образом, распространенность ДГР у детей и подростков Ставропольского края в 2005 г. составляла 2,62, а в 2012 г. – 10,17 на 100 000 детского населения. Заметно, что в последние годы отмечается тенденция к увеличению выявления среди детей с низкорослостью пациентов с ДГР, что связано с улучшением диагностики заболевания (в различных регионах 48 России этот показатель колеблется от 1:4000 до 1:13000, по данным Института детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН) [60]. Тем не менее, результаты анализа показателей среднего возраста диагностики у детей и подростков СТН являются не столь оптимистичными. Так в 2005 г. возраст верификации ДГР у детей составлял 11,5 ± 1,03 лет, а в 2012 г. – 10,4 ± 1,39 лет (p˃0,05) (рис. 5). лет 14 13,9 11,5 12 10,9 11,5 12,4 11,5 10,4 9,8 10 8 6 4 2 0 год 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Возраст постановки диагноза (лет) Рис 5. Возраст постановки диагноза у детей с СТН Ставропольского края с 2005 по 2012 гг. Хронологический возраст пациентов с ДГР различного генеза на момент обследования составлял от 2 до 17 лет. У всех пациентов отмечалась выраженная задержка роста, составлявшая от –6,31 до –2,12 SDS. Отставание костного возраста составляло от 7 лет до 1 года. Показатели индекса Кетле-I (Quetelet-I) в анализируемой группе у 65 (67,7%) детей соответствовали нормальным (60 – 80), у 19 (19,8%) пациентов – отмечалась внутриутробная гипотрофия I степени (индекс Кетле-I в интервале от 55 до 59), у 9 (9,4%) детей выявлена внутриутробная гипотрофия II степени (индекс Кетле-I в интервале от 50 до 54), а у 3 (3,1%) больных зарегистрирована внутриутробная гипотрофия III степени (индекс Кетле-I менее 50). 49 Генеалогическая и клинико-антропометрическая характеристика пациентов с ДГР различного генеза представлена в таблице 4. Таблица 4 Антропометрическая и анамнестическая характеристика пациентов с ДГР ДГР различной ПОКАЗАТЕЛИ этиологии, n= 96 Антропометрические показатели родителей больных Средний рост отца, см Средний рост матери, см Антропометрические показатели пациентов Рост при рождении, см Масса при рождении, г Скорость роста за год до обследования, см/год Рост от -2 SDS до -3 SDS Рост от -3 SDS до -4 SDS Рост от -4 SDS до -5 SDS Рост от -5 SDS до -6 SDS Рост менее -6 SDS Среднее SDS роста SDS массы тела SDS ИМТ SD костного возраста Коэффициент КВ/ХВ менее 0,55 Коэффициент КВ/ХВ от 0,55 до 0,75 Коэффициент КВ/ХВ от 0,75 до 0,95 Средний показатель коэффициента КВ/ХВ Анамнестические показатели пациентов Появление жалоб в возрасте до 5 лет Появление жалоб в возрасте от 5 до 7 лет Появление жалоб в возрасте от 7 до 11 лет Появление жалоб в возрасте старше 11 лет Средний возраст появления жалоб, лет Число больных в возрасте до 7 лет Число больных в возрасте от 7 до 11 лет Число больных в возрасте от 11 до 14 лет Число больных в возрасте старше 14 лет Средний возраст постановки диагноза, лет Длительность жалоб до верификации диагноза не более 1 года Длительность жалоб до верификации диагноза от 1 до 2 лет Длительность жалоб до верификации диагноза от 2 до 3 лет Длительность жалоб до верификации диагноза от 3 до 4 лет Длительность жалоб до верификации диагноза от 4 до 5 лет Длительность жалоб до верификации диагноза свыше 5 лет Средняя длительность жалоб до верификации диагноза, лет 50 171,0 ± 0,57 159,1 ± 0,61 50,7 ± 0,26 3196,3 ± 47,1 3,1 ± 0,14 41 (42,7%) 33 (34,4%) 15 (15,6%) 6 (6,3%) 1 (1,0%) -3,4 ± 0,10 0,43 ± 0,16 0,32 ± 0,13 -3,0 ± 0,10 23 (24,0%) 36 (37,5%) 37 (38,5%) 0,7 ± 0,02 33 (34,4%) 15 (15,6%) 37 (38,5%) 11 (11,5%) 7,4 ± 0,34 26 (27,1%) 25 (26,0%) 27 (28,1%) 18 (18,8%) 10,5 ± 0,40 18 (18,8%) 16 (16,7%) 26 (27,1%) 17 (17,6%) 4 (4,2%) 15 (15,6%) 3,1 ± 0,25 Анализ результатов, представленных в таблице 4, демонстрирует, что у пациентов с ДГР антропометрические показатели при рождении не отличаются от средних значений в популяции [10]. Анализ показателей длины тела демонстрирует весьма выраженные различия у значительной части пациентов с ДГР. В исследуемой группе более половины больных имеют задержку росту на 3,0 SDS и более, среди них 7 (7,3%) детей отстают более чем на 5,0 SDS. Отклонение массы тела относительно роста и ИМТ у пациентов с ДГР незначительное, что вполне согласуется с данными литературы [70]. По результатам рентгенографии кистей с лучезапястными суставами, у больных также отмечается значительное отставание КВ. Важным и весьма чувствительным показателем биологической зрелости ребёнка является коэффициент КВ/ХВ, который у здоровых детей составляет не менее 0,95 [8]. В анализируемой группе больных, он не достигает величины 0,95 ни в одном случае, у 36 (37,5%) пациентов находится в интервале от 0,55 до 0,75, а у 23 (24,0%) детей – не превышает 0,55. При анализе анамнестических данных обращает на себя внимание достаточно длительный интервал между возрастом появления жалоб и возрастом обращения в стационар с целью установления причины низкорослости. Этот интервал составляет в среднем (X ± m): 3,1 ± 0,25 лет. Несомненно, у многих больных столь длительный интервал крайне негативно сказывается на параметрах физического развития, существенно ограничивая возможности заместительной гормональной терапии после вступления больных в пубертат. Средние показатели стимулированного уровня ГР у пациентов с ДГР различного генеза представлены в таблице 5. Результаты провокационных проб (ИТТ и клофелиновой) у детей с ДГР продемонстрировали, что абсолютный ДГР (уровень менее 7 нг/мл) выявлен 51 у 53 (62,4%) больных, а относительный ДГР (уровень от 7 до 10 нг/мл в одной или в обеих пробах) – в 32 (37,6%) случаях. Таблица 5 Показатели стимулированного СТГ в провокационных пробах пациентов с ДГР ДГР различной этиологии, ПОКАЗАТЕЛИ n = 96 Инсулиновая проба, нг/мл 4,0 ± 0,27 Клофелиновая проба, нг/мл 5,8 ± 0,27 Параллельно нами проводился анализ уровня холестерина у обследуемых детей. Нормальные показатели (не выше 5,2 ммоль/л) верифицированы у 59 (61,5%), а гиперхолестеринемия – у 37 (38,5%), средний уровень составил 4,9 ± 0,08 ммоль/л. 3.2. Характеристика пациентов с изолированным дефицитом гормона роста Среди 78 (81,3%) детей с ИДГР мальчиков было – 68 (87,2%), девочек – 10 (12,8%). При обследовании чаще всего встречаются жалобы на задержку роста (97,4%), отсутствие концентрации внимания и плохое обучение в школе (57,7%), головную боль (55,1%) и задержку полового развития (42,3%). Отставание длины тела к моменту постановки диагноза колебалось у пациентов в достаточно широких пределах, у половины детей находясь в интервале от –2,0 до –3,0 SDS. Чаще всего существенного отставания массы тела от роста у больных не было, физическое развитие характеризовалось как гармоничное или умеренно дисгармоничное у 66 (84,6%) детей. При этом лишь у 3 (3,8%) пациентов отмечался дефицит массы тела (SDS массы тела – 2,0 и более), а 9 (11,5%) детей имели избыточную массу тела. 52 Анализ представленных в таблице 6 данных характеризует пациентов с самой частой формой СТГ-дефицита. Таблица 6 Антропометрическая и анамнестическая характеристика пациентов с ИДГР ИДГР, ПОКАЗАТЕЛИ n= 78 Антропометрические показатели родителей больных Средний рост отца, см Средний рост матери, см 171,4 ± 0,62 158,9 ± 0,69 Антропометрические показатели пациентов Рост при рождении, см Масса при рождении, г Скорость роста за год до обследования, см/год Рост от -2 SDS до -3 SDS Рост от -3 SDS до -4 SDS Рост от -4 SDS до -5 SDS Рост от -5 SDS до -6 SDS Среднее SDS роста SDS массы тела SDS ИМТ SD костного возраста Коэффициент КВ/ХВ менее 0,55 Коэффициент КВ/ХВ от 0,55 до 0,75 Коэффициент КВ/ХВ от 0,75 до 0,95 Средний показатель коэффициента КВ/ХВ 50,9 ± 0,29 3236,5 ± 52,42 3,2 ± 0,15 40 (51,3%) 24 (30,8%) 10 (12,8%) 4 (5,1%) -3,2 ± 0,09 0,3 ± 0,17 0,1 ± 0,13 -3,0 ± 0,11 11 (14,1%) 31 (39,7%) 36 (46,2%) 0,7 ± 0,01 Анамнестические показатели пациентов Появление жалоб в возрасте до 5 лет Появление жалоб в возрасте от 5 до 7 лет Появление жалоб в возрасте от 7 до 11 лет Появление жалоб в возрасте старше 11 лет Средний возраст появления жалоб, лет Число больных в возрасте до 7 лет Число больных в возрасте от 7 до 11 лет Число больных в возрасте от 11 до 14 лет Число больных в возрасте старше 14 лет Средний возраст постановки диагноза, лет Длительность жалоб до верификации диагноза не более 1 года Длительность жалоб до верификации диагноза от 1 до 2 лет Длительность жалоб до верификации диагноза от 2 до 3 лет Длительность жалоб до верификации диагноза от 3 до 4 лет Длительность жалоб до верификации диагноза от 4 до 5 лет Длительность жалоб до верификации диагноза свыше 5 лет Средняя длительность жалоб до верификации диагноза, лет 53 24 (30,8%) 10 (12,8%) 33 (42,3%) 11 (14,1%) 7,9± 0,38 15 (19,2%) 19 (24,4%) 26 (33,3%) 18 (23,1%) 11,4 ± 0,40 7 (9,0%) 15 (19,2%) 23 (29,5%) 14 (18,0%) 4 (5,1%) 15 (19,2%) 3,5 ± 0,28 В группе пациентов с ИДГР наблюдается умеренное отставание КВ от ХВ, о чем свидетельствует показатель SD костного возраста: -3,0 ± 0,11. Максимальный показатель отклонения КВ от ХВ составлял 7 лет, минимальный – 1 год. К сожалению, длительность симптомов до обращения к эндокринологу у пациентов этой группы весьма значительна. Лишь 22 (28,2%) ребенка обследованы не позднее 2 лет после появления жалоб, в то время как 56 (71,8%) детей обследованы спустя 3 и более лет после возникновения жалоб на задержку роста. Результатом столь поздней обращаемости явилось то, что 26 (33,3%) детям диагноз установлен в возрасте от 11 до 14 лет, а 18 (23,1%) подросткам – в возрасте старше 14 лет. Очевидно, что более чем у половины пациентов диагноз ИДГР устанавливается в пубертатном возрасте, когда возможности заместительной терапии существенно сокращаются. При отсутствии противопоказаний всем пациентам проводились фармакологические тесты с инсулином и/или клофелином. Диагностически значимым уровнем являлся результат пиковой концентрации ГР в крови ниже 10 нг/мл. Средние показатели уровня ГР у пациентов с ИДГР на фоне провокационных фармакологических проб с инсулином и клофелином представлены на рисунке 6. 5,97 нг/мл 6 5 4,17нг/мл 4 3 2 1 0 инсулиновая проба клофелиновая проба Рис.6. Уровень стимулированного ГР в фармакологических пробах у пациентов с ИДГР 54 В группе детей с ИДГР обе фармакологические пробы были проведены 76 (97,4%) пациентам, 1 (1,3%) ребёнку проведёна ИТТ и 1 (1,3%) – проба с клофелином, учитывая наличие у этих пациентов противопоказаний. Стимулированная секреция ГР в пробе с клофелином выше в сравнении с аналогичным показателем в инсулиновой пробе (p˂0,001), что подтверждают многочисленные данные о наличии максимального стимуляционного потенциала у клофелина. Среди пациентов с ИДГР абсолютная СТН диагностирована в 31 (39,7%), а относительная – в 47 (60,3%) случаях. С целью своевременной диагностики нарушения секреции других тропных гормонов аденогипофиза всем пациентам с СТН определяли гормональный статус. Среди 78 пациентов с ИДГР у 20 (25,6%) детей отмечалось повышение показателя ТТГ выше 4,04 мМЕ/мл на фоне нормальных показателей сТ4, что свидетельствует о наличии у этих детей субклинического гипотиреоза, который, в свою очередь, может усугубить задержку роста. Гиперпролактинемия диагностирована у 5 (6,4%) пациентов, однако по данным МРТ головного мозга, патологии гипоталамо-гипофизарной области у этих пациентов не выявлено. Уровень кортизола у всех обследованных пациентов с ИДГР находился в пределах референтных значений. Показатели гормонального профиля у детей с ИДГР представлены таблице 7. Таблица 7 Гормональный профиль пациентов с ИДГР Дети с ИДГР, n=78 2,8 ± 0,18 15,0 ± 0,7 216,8 ± 19,2 360,4 ± 25,65 Гормоны ТТГ, мМЕ/мл сТ4, нмоль/мл Пролактин, мМЕ/мл Кортизол, нмоль/л 55 Показатель холестерина в крови у детей и подростков с ИДГР составил 4,8 ± 0,1 ммоль/л, гиперхолестеринемия (ХС более 5,2 ммоль/л) диагностирована в 27 (34,6%) случаях. В среднем показатель ХС в группе пациентов с гиперхолестеринемией составил 5,7 ± 0,09 ммоль/л. Выявлена обратная корреляция (r= –0,49, p<0,001) между уровнем ГР в инсулиновой пробе и показателем ХС у детей с ИДГР, аналогичная взаимосвязь выявлена и в клофелиновой пробе (r= –0,44, p<0,001). Очевидно, что показатель ХС является одним из простейших и, в то же время, достаточно чувствительных индикаторов негативных метаболических изменений липидного обмена, являющихся следствием ДГР. Клинический пример №1 Девочка А. 13,3 лет поступила с жалобами на задержку роста, сниженный аппетит и выпадение волос. Anamnesis vitae, morbi: ребенок от первой беременности, нормально протекавшей, роды срочные, путем кесарева сечения. При рождении: рост тела – 50 см, масса тела – 2950 г. Раннее психомоторное развитие без особенностей. Анамнез заболевания: девочка отстает в росте с 10 - 11 лет. Впервые обследована по поводу низкорослости в возрасте 11 лет (ростовых данных нет). Повторное обследование в 12 лет: рост – 132 см (-2,61 SDS), костный возраст соответствовал 8,5 годам (-3,5 SDS), скорость роста – 3 см/год. Девочка направлена в эндокринологическое отделение с целью уточнения генеза нанизма. Генеалогический анамнез: рост матери- 163 см, рост отца – 179 см. Таблица 8 Антропометрические показатели девочки А. Показатели Рост, см Масса, кг ИМТ кг/м2 Значение 135 28 15,6 56 SDS -3,27 -1,84 -0,97 Объективный статус: Осмотр: Правильного телосложения. Кожные покровы чистые, сухие. Лимфатические узлы не увеличены. Видимые слизистые влажные, чистые. Костно-мышечная система без особенностей. Носовое дыхание свободное. Перкуторно над легкими ясный легочной звук, аускультативно дыхание везикулярное. Границы сердца в пределах возрастной нормы, тоны сердца ясные, ритмичные, систолический шум, ЧСС 78 в мин., АД 90/60 мм рт. ст. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены.Стул регулярный, диурез не нарушен. Щитовидная железа без изменений. Половое развитие по женскому типу, соответствует 2 ст. Таннера Результаты лабораторно-инструментального обследования: Биохимический анализ крови: общий белок – 67,4 г/л, холестерин –4,8 ммоль/л, кальций – 2,15 ммоль/л. Гормонограмма: ФСГ – 4,3 мМЕ/мл, ЛГ – 3,5 мМЕ/л, эстрадиол – 23 пмоль/л, пролактин – 265 мМЕ/мл, кортизол – 350 нмоль/л, ТТГ – 1,6 мМЕ/л, сТ4 – 85 нмоль/л. Рентгенография левой кисти: костный возраст соответствует 9 годам. МРТ головного мозга: умеренное расширение конвекситальных субарахноидальных пространств в проекции лобных долей. МР данных за очаговые изменения вещества головного мозга нет. Провокационные пробы: Инсулиновая проба Время забора 0 мин. 15 мин. 30 мин. 45 мин. 60 мин. 90 мин. 120 мин. Уровень ГР 0,76 нг/мл 0,54 нг/мл 0,55 нг/мл 0,47 нг/мл 0,29 нг/мл 0,27 нг/мл 0,46 нг/мл 57 Клофелиновая проба Время забора 0 мин. 30 мин. 60 мин. 90 мин. 120 мин. Уровень ГР 0,41 нг/мл 0,33 нг/мл 0,44 нг/мл 0,61 нг/мл 0,56 нг/мл УЗИ щитовидной железы: щитовидная железа без видимой патологии. ЭКГ: Ритм синусовый, регулярный ЧСС 82 в минуту. Полувертикальная электрическая позиция сердца. На основании жалоб, данных клинического осмотра, результатов лабораторно-инструментального обследования поставлен диагноз: Гипофизарный нанизм. Соматотропная недостаточность. 3.2.1. Сравнительная характеристика пациентов с парциальным и тотальным изолированным дефицитом гормона роста Актуальным, на наш взгляд, представляется сопоставление клиникоанамнестических и лабораторно-инструментальных показателей в зависимости от уровня эндогенной стимулированной секреции ГР у больных с ИДГР. Данные литературы о клинико-антропометрических показателях больных с тотальным и парциальным ДГР противоречивы [244] По результатам провокационных фармакологических тестов с инсулином и/или клофелином, больные с ИДГР разделены на группы: первую составили 31 (39,7%) пациент (27 мальчиков и 4 девочки) с парциальным ИДГР. Во вторую группу вошли 47 (60,3%) детей с тотальным ИДГР (41 мальчик и 6 девочек). В таблице 9 представлены анамнестические данные детей в изучаемых группах. 58 Таблица 9 Анамнестические данные пациентов с парциальным и тотальным ИДГР Анамнестические показатели Рост при рождении, см Масса при рождении, г Рост отца, см Рост матери, см Возраст появления жалоб, лет Возраст обращения в стационар, лет Скорость роста за год, предшествующий обследованию Изолированный ДГР парциальный, тотальный, n – 31 n – 47 50,3 ± 0,61 51,3 ± 0,26 3220,3 ± 90,66 3247,3 ± 63,97 170,4 ± 1,03 172,0 ± 0,78 159,4 ± 1,25 158,5 ± 0,80 8,2 ± 0,66 7,6 ± 0,46 11,8 ± 0,66 11,1 ± 0,51 3,4 ± 0,26 3,1 ± 0,19 P ˃ 0,05 ˃ 0,05 ˃ 0,05 ˃ 0,05 ˃ 0,05 ˃ 0,05 ˃ 0,05 Анализ показывает, что существенных анамнестических различий в зависимости от степени ДГР выявлено не было. Тем не менее, обращает на себя внимание, что жалобы на задержку роста у детей с тотальным ДГР появляются несколько раньше, чем у детей с парциальным. Также заметно, что при парциальной СТН скорость роста несколько выше, чем у пациентов с тотальным ДГР. Эта закономерность подтверждена результатами корреляционного анализа, который продемонстрировал наличие достоверной взаимосвязи между уровнем стимулированного ГР в ИТТ и скоростью роста за год, предшествующий постановке диагноза (r = +0,23, p˂0,05) у пациентов с ИДГР. Сравнительная характеристика антропометрических, рентгенологических и гормональных показателей у детей с тотальным и парциальным ДГР представлена в таблице 10. Показательно, что, несмотря на наличие слабой положительной корреляции между уровнем ГР и скоростью роста, интегральные показатели, характеризующие степень задержки физического развития у пациентов с тотальной и парциальной формами ИДГР не различаются (p>0,05). 59 Таблица 10 Сравнительная характеристика пациентов с парциальным и тотальным ИДГР ПОКАЗАТЕЛИ SDS роста SDS массы тела SDS ИМТ SD костного возраста КВ/ХВ Инсулиновая проба, нг/мл Клофелиновая проба, нг/мл Изолированный ДГР парциальный, тотальный, n – 31 n – 47 -3,0 ± 0,10 -3,4 ± 0,14 0,1 ± 0,28 0,5 ± 0,21 -0,01 ± 0,18 0,2 ± 0,18 -3,0 ± 0,20 -2,9 ± 0,12 0,7 ± 0,03 0,7 ± 0,02 5,8 ± 0,39 3,1 ± 0,3 7,9 ± 0,27 4,7 ± 0,28 P ˃ 0,05 ˃ 0,05 ˃ 0,05 ˃ 0,05 ˃ 0,05 ˂0,001 ˂0,001 В то же время, показатели ХС у детей с парциальной и тотальной формами ИДГР составляют 4,3 ± 0,11 ммоль/л и 5,1 ± 0,12 ммоль/л соответственно. Уровень ХС в группе больных с тотальным ДГР существенно выше по сравнению с показателем при парциальным ДГР (p<0,001). Закономерно, что частота гиперхолестеринемии у детей второй группы превосходила таковую в первой группе в 5,3 раза (p<0,001). Полученные результаты позволяют утверждать, что по клиникоантропометрическим данным определить степень ДГР крайне сложно, а вот гиперхолестеринемия является косвенным маркёром тотального ДГР. 3.3. Характеристика пациентов с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза различного генеза У 18 (18,7%) обследованных детей причиной низкорослости являлась патология гипоталамо-гипофизарной области и, как следствие, МДГА. В результате детального обследования выяснилось, что у 11 (61,1%) детей МДГА был следствием новообразований в гипоталамо-гипофизарной области: в частности, у 9 детей была диагностирована краниофарингиома и у 2 – астроцитома. 60 Среди 11 детей с опухолями гипоталамо-гипофизарной области у 7 (63,6%) пациентов в анамнезе имеются данные об оперативном вмешательстве (у 1 ребёнка – бифронтальная костно-пластическая трепанация черепа и у 6 детей эндоскопическое эндоназальное удаление краниофарингиомы), при этом у 3 пациентов выполнены по 2 оперативных вмешательства вследствие рецидива опухоли. У других 4 (36,4%) пациентов опухоли были впервые выявлены за период 2007–2010 гг. Среди этих детей у 3 (27,3%) пациентов отмечалась интраселлярная, у 1 (9,1%) – супраселлярная локализация опухоли. При осмотре детей с опухолями селлярной области были выявлены следующие жалобы: быстрая утомляемость (100%), головная боль (90,9%), задержка роста (81,8%), снижение остроты зрения (63,6%), косоглазие (18,2%), носовые кровотечения (18,2%) и жажда (9,1%). Все пациенты с впервые диагностированными опухолями гипоталамогипофизарной области направлены на оперативное лечение: 3 детей в НИИ нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко (г. Москва), 1 пациент – в РНХИ имени А.П. Поленова (г. Санкт-Петербург). Срок от момента установления диагноза до проведения оперативного лечения составлял от 6 мес. до 4 лет, в среднем 14,3 ± 4,14 мес. В группе детей с новообразованиями в области турецкого седла (по данным МРТ головного мозга) фармакологические стимуляционные пробы не проводились. Наряду с пациентами, у которых МДГА был обусловлен новообразованиями головного мозга, у 7 (38,9%) детей он не носил органического характера (МДГА идиопатического генеза). В этой группе больных у 1 (14,3%) ребёнка ДГР сочетался с выпадением ТТГ, АДГ, ФСГ, ЛГ, у 1 (14,3%) ребёнка – с выпадением ТТГ, пролактина, у 2 (28,6%) – с выпадением ТТГ, АКТГ и у 3 (42,8%) пациентов выявлен изолированный дефицит ТТГ наряду с ДГР. По результатам МРТ у 3 (42,9%) детей описан синдром «пустого турецкого седла». 61 Характеристика анамнестических и антропометрических данных детей с МДГА различной этиологии представлена в таблице 11. Таблица 11 Антропометрическая и анамнестическая характеристика пациентов с МДГА различной этиологии МДГА различной этиологии, n= 18 ПОКАЗАТЕЛИ Антропометрические показатели родителей больных Средний рост отца, см Средний рост матери, см Антропометрические показатели пациентов Рост при рождении, см Масса при рождении, г Скорость роста за год до обследования, см/год Рост от -2 SDS до -3 SDS Рост от -3 SDS до -4 SDS Рост от -4 SDS до -5 SDS Рост от -5 SDS до -6 SDS Рост от менее -6 SDS Среднее SDS роста SDS массы тела SDS ИМТ SD костного возраста Коэффициент КВ/ХВ менее 0,55 Коэффициент КВ/ХВ от 0,55 до 0,75 Коэффициент КВ/ХВ от 0,75 до 0,95 Средний показатель коэффициента КВ/ХВ Анамнестические показатели пациентов Появление жалоб в возрасте до 5 лет Появление жалоб в возрасте от 5 лет до 7 лет Появление жалоб в возрасте от 7 лет до 11 лет Появление жалоб в возрасте старше 11 лет Средний возраст появления жалоб, лет Число больных в возрасте до 7 лет Число больных в возрасте от 7 лет до 11 лет Число больных в возрасте от 11 лет до 14 лет Число больных в возрасте старше 14 лет Средний возраст постановки диагноза, лет Длительность жалоб до верификации диагноза не более 1 года Длительность жалоб до верификации диагноза от 1 до 2 лет Длительность жалоб до верификации диагноза от 2 до 3 лет Длительность жалоб до верификации диагноза от 3 до 4 лет Длительность жалоб до верификации диагноза от 4 до 5 лет Длительность жалоб до верификации диагноза свыше 5 лет Средняя длительность жалоб до верификации диагноза, лет 62 169,6± 1,36 160,3 ± 1,28 50,1 ± 0,56 3021,7 ± 100,13 2,6 ± 0,33 1 (5,5%) 9 (50,0%) 5 (27,8%) 2 (11,2%) 1 (5,5%) -4,1 ± 0,26 0,8 ± 0,46 1,2 ± 0,31 -3,1 ± 0,29 12 (66,7%) 5 (27,8%) 1 (5,5%) 0,5 ± 0,03 9 (50,0%) 5 (27,8%) 4 (22,2%) 5,4 ± 0,53 11 (61,1%) 6 (33,4%) 1 (5,5%) 6,4 ± 0,56 11 (61,1%) 1 (5,5%) 3 (16,7%) 3 (16,7%) 1,0 ± 0,25 Пациентам с МДГА идиопатического генеза были проведены стимуляционные пробы, в частности, проба с инсулином и клофелином – 6 (85,7%) пациентам, проба с инсулином – 1 (14,3%) ребёнку. Уровень стимулированного ГР в ИТТ составил – 1,8 ± 0,55 нг/мл, а в клофелиновой пробе – 3,6 ± 1,17 нг/мл. Возраст детей с МДГА различного генеза на момент постановки диагноза составлял от 2 до 12 лет. Отклонение роста у детей к моменту постановки диагноза варьировало от –6,3 SDS до –2,5 SDS, отставание КВ составило от –6 до –1,3 лет. Анализ анамнестических и антропометрических показателей пациентов с гипопитуитаризмом различной генеза представлен в таблице 12. Таблица 12 Сравнительная характеристика пациентов с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза МДГА Антропометрические показатели идиопатический, n–7 опухолевого генеза, n – 11 Рост при рождении, см Масса при рождении, г Рост отца, см Рост матери, см Возраст появления жалоб, лет Возраст постановки диагноза, лет Скорость роста за год до обследования, см/год SDS роста SDS массы тела SDS ИМТ SD костного возраста КВ/ХВ 50,9 ± 1,32 3270,0 ± 169,8 169,4 ± 2,67 157,9 ± 1,2 4,9 ± 0,96 49,6 ± 0,39 2863,6 ± 102,3 169,6 ± 1,56 161,8 ± 1,84 5,7 ± 0,63 ˃0,05 ˂0,05 ˃0,05 ˃0,05 ˃0,05 6,3 ± 0,92 6,5 ± 0,73 ˃0,05 2,2 ± 0,36 3,0 ± 0,53 ˃0,05 -4,5 ± 0,41 1,7 ± 1,02 1,3 ± 0,63 -3,3 ± 0,58 0,5 ± 0,05 -3,9 ± 0,32 0,3 ± 0,32 1,2 ± 0,34 -2,9 ± 0,32 0,5 ± 0,05 ˃0,05 ˃0,05 ˃0,05 ˃0,05 ˃0,05 P Анализ анамнестических и клинико-лабораторных показателей не выявил существенной разницы между детьми с МДГА различного генеза, однако интересно, что масса тела 63 при рождении у детей с пангипопитуитаризмом опухолевой этиологии заметно ниже, чем у детей с идиопатическим МДГА (p˂0,05). Оценка холестеринемии у пациентов с гипопитуитаризмом выявила более высокий показатель у детей первой группы в сравнении с детьми с опухолями селлярной области. Уровень ХС у детей с идиопатическим МДГА составил – 5,6 ± 0,22 ммоль/л, у пациентов с новообразованиями гипоталамогипофизарной области – 5,0 ± 0,15 ммоль/л (p˂0,05). Частота гиперхолестеринемии составила в первой группе 5 (71,4%), во второй – 5 (45,5%). При проведении гормонального исследования, существенной разницы между показателями ТТГ, сТ4 и пролактина у детей с МДГА выявлено не выявлено. В то же время, у пациентов с МДГА опухолевой этиологии уровень кортизола достоверно ниже, чем у детей с МДГА идиопатического генеза (p˂0,01). Результаты исследования гормонального профиля детей с МДГА различной этиологии представлены таблице 13. Таблица 13 Гормональный профиль пациентов с МДГА МДГА Гормоны ТТГ, мМЕ/мл сТ4, нмоль/мл Пролактин, мМЕ/мл Кортизол, нмоль/л идиопатический, n=7 0,5 ± 0,19 4,2 ± 1,2 149,5 ± 33,81 326,5 ± 76,53 опухолевого генеза, n = 11 0,3 ± 0,09 5,2 ± 0,72 115,1 ± 37,21 229,7 ± 70,54 P ˃ 0,05 ˃ 0,05 ˃ 0,05 ˂ 0,01 Клинический пример №2. Мальчик Н. 6,6 лет поступил в отделение эндокринологии с жалобами на задержку роста, головную боль на фоне физической нагрузки, быструю утомляемость, раздражительность. Anamnesis vitae, morbi: Мальчик от второй беременности, протекавшей без патологии, вторых самостоятельных срочных родов. При рождении 64 длина тела – 56 см, масса – 3600 г. Со слов родителей, мальчик отстает в росте с 2-летнего возраста, однако длительное время к врачам не обращались. В возрасте 5,5 лет обратились к эндокринологу амбулаторно, был назначен курс витаминотерапии. При отсутствии положительного эффекта и нарастающей задержки в росте рекомендована госпитализация в эндокринологическое отделение. Генеалогический анамнез: рост матери – 158см, рост отца – 172 см. Таблица 14 Антропометрические данные пациента Н. Антропометрические показатели Длина тела, см Масса тела, кг ИМТ, кг/м2 Значение SDS 97,5 18,5 -3,95 -1,29 2,04 Объективный статус: Правильного телосложения, удовлетворительного питания. Кожные покровы чистые, бледные, усилена п/к венозная сеть на голове. Костно-мышечная система: нарушение осанки, голова гидроцефальной формы, «короткая шея», мышечная дистония. Носовое дыхание свободное. Перкуторно над легкими ясный легочной звук, аускультативно - везикулярное дыхание. Границы сердца в пределах возрастной нормы, тоны сердца ясные, ритмичные. ЧСС 68 в мин., АД 90/50 мм рт. ст. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный, объем увеличен за счет гипотонии мышц. Печень и селезенка не увеличены. Стул регулярный, диурез не нарушен. Щитовидная железа не увеличена. Половое развитие по мужскому типу, соответствует 1 ст. Таннера. Результаты лабораторно-инструментального обследования: Биохимический анализ крови: общий белок – 66,6 г/л, холестерин – 5,4 ммоль/л., кальций – 8,78 мг/дл., фосфор – 1,83 ммоль/л., натрий – 138 ммоль/л., магний – 0,84 ммоль/л, калий – 4,5 ммоль/л. Провокационные пробы: 65 Инсулиновая проба Время забора 0 мин. 15 мин. 30 мин. 45 мин. 60 мин. 90 мин. 120 мин. Уровень ГР 0,76 нг/мл 0,54 нг/мл 0,55 нг/мл 0,47 нг/мл 0,29 нг/мл 0,27 нг/мл 0,46 нг/мл Клофелиновая проба Время забора 0 мин. 30 мин. 60 мин. 90 мин. 120 мин. Уровень ГР 0,41 нг/мл 0,33 нг/мл 0,44 нг/мл 0,61 нг/мл 0,56 нг/мл Гормоны крови: сТ4 – 15,8 пмоль/л, ТТГ – 0,12 мМЕ/мл, Т3 – 1,3 нмоль/мл, кортизол – 520,1 ммоль/л, пролактин – 133,55 мМЕ/л, ФСГ – 1,02 мМЕ/л, ЛГ - 0,45 мМЕ/л, тестостерон – 0,01 нмоль/л Рентгенография левой кисти: дифференцирование скелета соответствует 3 годам. ЭКГ: синусовая аритмия со склонностью к брадикардии с ЧСС 62 – 94 в минуту. Отклонение электрической позиции сердца влево. Нарушение проведения по перередне-верхнему разветвлению левой ветви пучка Гиса. Снижен вольтаж QRS в стандартных отведениях. УЗИ щитовидной железы. Заключение: Умеренно выраженные диффузные изменения паренхимы щитовидной железы. МРТ головного мозга. Заключение: «Пустое» турецкое седло. Консультации: Генетик: Данных за генетический синдром не выявлено. Невролог: ПРОП ЦНС. Синдром внутричерепной гипертензии, стадия компенсации. Синдром «пустого гиперактивности с дефицитом внимания. 66 турецкого седла». Синдром На основании жалоб, данных объективного статуса и результатов параклинического обследования выставлен диагноз: Синдром «пустого» турецкого седла. Пангипопитуитаризм: соматотропная недостаточность, вторичный гипотиреоз. 3.4. Сравнительная характеристика пациентов с изолированным дефицитом гормона роста и множественным дефицитом гормонов аденогипофиза различного генеза Представляется интересным сравнительный анализ анамнестических, антропометрических, гормональных и рентгенологических показателей детей с ИДГР и МДГА различного генеза. На рисунке 7 представлены анамнестические данные детей с ИДГР и МДГА различной этиологии. 11,4 12 10 7,9 8 6,5 5,7 6,3 ИДГР 4,9 6 МДГА опухолевого генеза 4 МДГА идиопатического генеза 2 0 Возраст появления Возраст постановки жалоб (лет) диагноза (лет) Рис. 7. Возраст появления жалоб и верификации диагноза детей с ИДГР и пангипопитуитаризмом различного генеза Анализ данных, представленных на рисунке 6, демонстрирует, что наиболее раннее появление жалоб отмечается у детей с МДГА идиопатического генеза в сравнении с пациентами с МДГА опухолевой этиологии (p˃0,05) и ИДГР (p˂0,05). В то же время, пангипопитуитаризм ввиду гораздо более характерной 67 клинической симптоматики диагностируется заметно быстрее. Идиопатический МДГА в среднем выявляется в 6,3±0,92 года, спустя 1,4±0,23 года после появления жалоб. Диагноз опухоли селлярной области устанавливался в 6,5±0,73 лет через 0,8±0,42 года после выявления симптоматики заболевания. Изолированный ДГР в среднем диагностируется лишь в 11,4±0,40лет, что значительно превосходит возраст диагностики любой из форм МДГА (p˂0,001). Очевидно, что клиническая симптоматика и выраженная задержка физического развития, возникающие у пациентов в результате формирования плюригландулярной недостаточности, манифестирует заметно раньше, чем СТН, обусловленная ИДГР. 0 ИДГР -1 М ДГА опухолевого генеза -2 -3 -4 -5 -3,2 -3,9 -4,5 М ДГА идиопатического генеза SDS роста Рис. 8. Сравнительная характеристика отклонения роста детей с ИДГР и пангипопитуитаризмом различного генеза На рисунке 8 представлен сравнительный анализ отклонения длины тела у детей с различными формами низкорослости эндокринного генеза. Сопоставление данных, представленных на рис. 7, иллюстрирует, что отставание в росте пациентов с МДГА идиопатического генеза в 1,4 раза (p<0,001), а МДГА опухолевого генеза – в 1,2 раза (p<0,01) превосходит аналогичный показатель детей с ИДГР, несмотря на гораздо меньшую длительность заболевания. В то же время, достоверной разницы между показателями роста у детей с МДГА различной этиологии не выявлено (p˃0,05). Закономерно, что пангипопитуитаризм, независимо от его причины, 68 сопровождается гораздо более существенным отставанием в росте, чем ИДГР, в результате чего у этих пациентов диагноз ставится, как правило, в дошкольном возрасте. На рисунке 9 представлен сравнительный анализ отклонения костного возраста у детей с низкорослостью эндокринного генеза. 0 -1 ИДГР -2 М ДГА опухоле вого ге не за -3 М ДГА идиопатиче ского ге не за -2,9 -3,0 -3,3 -4 SD костного возраста Рис. 9. Показатели задержки костного возраста у детей с ИДГР и пангипопитуитаризмом различного генеза Заметно, что все нозологические формы, сопровождающиеся ДГР, независимо от биологической этиологии, зрелости, характеризуются при этом наиболее серьёзной выраженная задержкой задержка дифференцировки скелета отмечается в группе МДГА идиопатического генеза. Отставание КВ у детей с МДГА опухолевого генеза несколько более умеренное, однако различия незначительны (p>0,05). 3 М ДГА идиопатиче ского ге не за М ДГА опухоле вого ге не за 3,2 ИДГР 2,2 Скорость роста (см/год) 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 Рис. 10. Скорость роста в течение года до обследования у пациентов с ИДГР и пангипопитуитаризмом различного генеза 69 На рисунке 10 представлены показатели скорости роста в течение года до верификации диагноза у детей с низкорослостью эндокринного генеза. Показатель скорости роста у детей с идиопатическим МДГА на 26,3% ниже, чем у детей с опухолями селлярной области (p>0,05) и на 30,9% ниже, чем у пациентов с ИДГР (p˂0,05). В таблице 15 представлены показатели ХС у детей с ДГР различной этиологии. Таблица 15 Показатели холестерина у детей с различными формами низкорослости эндокринного генеза МДГА Показатели ИДГР, n = 78 идиопатический, n=7 опухолевого генеза, n = 11 ХС менее 5,2 ммоль/л ХС более 5,2 ммоль/л Средний уровень, ммоль/л 51 (65,4%) 27 (34,6%) 4,8 ± 0,10 2 (28,6%) 5 (71,4%) 5,6 ± 0,22 6 (54,5%) 5 (45,5%) 5,0 ± 0,15 Заметно, что частота гиперхолестеринемии максимальна у детей с идиопатическим МДГА, а минимальна – у пациентов с ИДГР. Аналогичные закономерности выявлены и при анализе средних показателей, причём различия между пациентами с идиопатическим МДГА и ИДГР (p<0,001), также МДГА опухолевого генеза (p<0,01) весьма существенны. При этом между пациентами с ИДГР и МДГА опухолевого генеза значимой разницы по уровню ХС не выявлено (p˃0,05). Как отмечалось ранее, эта закономерность вновь подтверждает взаимосвязь между степенью ДГР и холестеринемией, так как именно у детей с МДГА идиопатического генеза при проведении стимуляционных тестов выявлен минимальный уровень секреции ГР. Таким образом, пациенты с ДГР представляют собой неоднородную группу пациентов, в которой преобладают дети с ИДГР. 70 Сравнительный анализ клинико-антропометрических данных детей с различным уровнем стимулированного ГР в провокационных тестах значимых различий не выявил. Пангипопитуитаризм у детей сопровождается более яркой клинической симптоматикой, однако, является менее низкорослости у детей. 71 распространённой формой ГЛАВА 4. КЛИНИКО-АНТРОПОМЕТРИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИCТИКА ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ С НИЗКОРОСЛОСТЬЮ НЕЭНДОКРИННОЙ ЭТИОЛОГИИ 4.1. Общая характеристика пациентов с идиопатической низкорослостью У 126 (35,1%) пациентов, которым по результатам фармакологических тестов исключён ДГР, и не выявлено новообразований селлярной области по данным МРТ, отсутствовала тяжёлая соматическая патология, а также генетические синдромы, диагностирована идиопатическая низкорослость (ИН). Среди пациентов с ИН у 71 (43,7%) пациента выявлена КЗР и у 55 (56,3%) – СН. Среди пациентов с КЗР на задержку роста жаловались 69 (97,2%), на задержку полового развития – 69 (97,2%) и головную боль – 15 (21,1%) детей. В группе детей с СН при опросе чаще всего фиксировались следующие жалобы: задержка роста у 55 (100%), эмоциональная лабильность у 15 (27,3%), избирательный аппетит у 13 (23,6%) и головные боли у 10 (18,2%) пациентов. Анализ показателя SDS длины тела показал, что значительная часть детей с ИН (80,9%) имеют умеренное отставание в росте и лишь 3,2% – значительное отклонение, превышающее – 4,0 SDS. Отклонение массы тела относительно роста и ИМТ у пациентов с ИН незначительное. Результаты рентгенографии кистей с лучезапястными суставами, демонстрируют, что отставание костного возраста у детей с низкорослостью неэндокринной этиологии колеблется в пределах допустимого интервала (±2 года). Общая характеристика пациентов с ИН представлена в таблице 16 72 Таблица 16 Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с идиопатической низкорослостью ИН, n= 126 ПОКАЗАТЕЛИ Антропометрические показатели родителей больных Средний рост отца, см 169,1 ± 0,61 Средний рост матери, см 157,6 ± 0,53 Антропометрические показатели пациентов Рост при рождении, см 50,3 ± 0,19 Масса при рождении, г 3109,2 ± 40,69 Скорость роста за год до обследования, см/год 4,4 ± 0,11 Рост от -2 SDS до -3 SDS 102 (80,9%) Рост от -3 SDS до -4 SDS 20 (15,9%) Рост от -4 SDS до -5 SDS 4 (3,2%) Рост от -5 SDS до -6 SDS Рост от менее -6 SDS -2,6 ± 0,05 Средняя SDS роста SDS массы тела -0,5 ± 0,11 SDS ИМТ -0,7 ± 0,11 SD костного возраста -1,7 ± 0,13 Коэффициент КВ/ХВ менее 0,55 8 (6,3%) Коэффициент КВ/ХВ от 0,55 до 0,75 27 (21,4%) Коэффициент КВ/ХВ от 0,75 до 0,95 60 (47,6%) Коэффициент КВ/ХВ более 0,95 31 (24,7%) 0,8 ± 0,01 Средний показатель коэффициента КВ/ХВ Анамнестические показатели пациентов Появление жалоб в возрасте до 5 лет 40 (31,7%) Появление жалоб в возрасте от 5 лет до 7 лет 20 (15,9%) Появление жалоб в возрасте от 7 лет до 11 лет 42 (33,3%) Появление жалоб в возрасте старше 11 лет 24 (19,1%) 7,5 ± 0,32 Средний возраст появления жалоб, лет Число больных в возрасте до 7 лет 16 (12,7%) Число больных в возрасте от 7 лет до 11 лет 33 (26,2%) Число больных в возрасте от 11 лет до 14 лет 53 (42,0%) Число больных в возрасте старше 14 лет 24 (19,1) 11,5 ± 0,29 Средний возраст постановки диагноза, лет Длительность жалоб до верификации диагноза не более 1 года 6 (4,8%) Длительность жалоб до верификации диагноза от 1 до 2 лет 16 (12,7%) Длительность жалоб до верификации диагноза от 2 до 3 лет 20 (15,9%) Длительность жалоб до верификации диагноза от 3 до 4 лет 41 (32,5%) Длительность жалоб до верификации диагноза от 4 до 5 лет 12 (9,5%) Длительность жалоб до верификации диагноза свыше 5 лет 31 (24,6%) 4,0 ± 0,28 Средняя длительность жалоб до верификации диагноза, лет 73 В исследуемой группе около половины пациентов (47,6%) имели коэффициент КВ/ХВ в интервале 0,75–0,95, при этом довольно значительная часть пациентов (24,7%) не имели отклонений по данному показателю. Резкая задержка биологической зрелости (коэффициент КВ/ХВ менее 0,55) выявлена лишь в 8 (6,3%) случаях. Сравнительный анализ клинико-анамнестических показателей пациентов с СН и КЗР представлен в таблице 17. Таблица 17 Сравнительная характеристика клинико-антропометрических показателей пациентов с СН и КЗР Показатели Рост при рождении, см Масса при рождении, г Рост отца, см Рост матери, см Возраст появления жалоб, лет Возраст постановки диагноза, лет Скорость роста, см/год SDS роста SDS массы тела SDS ИМТ SD костного возраста КВ/ХВ При Идиопатическая низкорослость Семейная Конституциональная P низкорослость, задержка роста, n – 55 n – 71 50,4 ± 0,29 50,3 ± 0,27 ˃ 0,05 3066,2 ± 68,1 3114,4 ± 58,3 ˃ 0,05 166,5 ± 0,67 171,1 ±0,88 ˂ 0,001 155,0 ± 0,53 159,5 ± 0,77 ˂ 0,001 сравнительном 5,5 ± 0,35 9,1 ± 0,40 ˂ 0,001 10,5 ± 0,44 12,3 ± 0,36 ˂ 0,001 3,5 ± 0,17 -2,5 ± 0,07 -0,7 ± 0,17 -0,4 ± 0,16 -1,5 ± 0,16 0,8 ± 0,02 3,4 ± 0,16 -2,6 ± 0,06 -0,4 ± 0,13 -1,0 ± 0,13 -1,8 ± 0,18 0,8 ± 0,02 ˃ 0,05 ˃ 0,05 ˃ 0,05 ˂ 0,001 ˃ 0,05 ˃ 0,05 анализе видно отсутствие разницы в антропометрических показателях при рождении между детьми с различными формами ИН. В группе детей с СН у 16 (29,1%) детей отмечалась внутриутробная гипотрофия I степени, у 6 (10,9%) – гипотрофия II и у 3 (5,5%) пациентов гипотрофия III степени. У пациентов с КЗР гипотрофия I степени была у 11 74 (15,5%) детей, II и III степень гипотрофии имели 13 (18,3%) и 3 (4,2%) ребёнка соответственно. Отметим, что рост родителей пациентов с СН достоверно ниже роста родителей детей с КЗР (p˂0,001), что подтверждает наследственный характер низкорослости у детей с СН. Оценка анамнестических данных показала, что у детей с СН жалобы на задержку физического развития появляются в среднем на 3,6 лет раньше, чем у пациентов с КЗР (p˂0,001). Закономерно, что и возраст верификации диагноза у пациентов с СН превосходит возраст установления диагноза у детей с КЗР почти на 2 года (p˂0,001). Анализ антропометрических показателей детей и подростков с СН и КЗР статистически значимой разницы по отклонению роста (p˃0,05) и костного возраста (p˃0,05) не выявил, что соответствует данным литературы [8]. Дефицит массы тела в группе пациентов с СН диагностирован у 10 (18,2%) человек, избыточная масса тела – у 1(1,8%) ребёнка. У детей с КЗР дефицит массы тела выявлен у 7 (9,9%) детей, а избыточного веса не было ни у одного ребёнка. Результаты стимуляционных проб с инсулином и клофелином у детей с различными формами ИН продемонстрированы в таблице 18. Таблица 18 Уровень стимулированного гормона роста у пациентов с конституциональной задержкой роста и семейной низкорослостью Уровень ГР на фоне провокационной пробы, нг/мл инсулиновая клофелиновая проба проба Форма идиопатической низкорослости Конституциональная задержка роста, n - 71 Семейная низкорослость, n - 55 75 13,0 ± 0,72 15,6 ± 0,85 12,8 ± 0,62 15,8 ± 1,06 В 48 (67,6%) случаях диагноз КЗР лабораторно установлен по результатам инсулиновой пробы, 23 (32,4%) пациента для исключения СТН наряду с ИТТ нуждались в проведении клофелиновой пробы. В группе пациентов с СН у 41 (74,5%) ребёнка ДГР исключён по результатам ИТТ, а 14 (25,5%) пациентам была проведена также клофелиновая проба. Статистически значимой разницы по результатам инсулиновой и клофелиновой проб у детей с различными формами ИН выявлено не было (p˃0,05). Средний уровень ХС у детей с СН и КЗР составил – 4,4 ± 0,1 ммоль/л и 4,2 ± 0,12 ммоль/л соответственно (p˃0,05). Частота гиперхолестеринемии (более 5,2 ммоль/л) у пациентов с КЗР составила 11,3% (8 детей), а у детей с СН – 9,1% (5 детей). По результатам гормонального обследования, у пациентов с СН и КЗР различий в концентрации тиреоидных гормонов и пролактина не выявлено (таблица 19). Уровень кортизола у детей с КЗР в крови выше, чем у детей с СН, однако разница несущественная (p˃0,05). Таблица 19 Гормональный статус пациентов с идиопатической низкорослостью Гормоны ТТГ, мМЕ/мл сТ4, нмоль/мл Пролактин, мМЕ/мл Кортизол, нмоль/л Семейная низкорослость, n – 55 1,90 ± 0,14 14,7 ± 0,55 253,7 ± 26,33 372,7 ± 42,98 Конституциональная задержка роста, n – 71 2,14 ± 0,13 15,1 ± 0,46 291,1 ± 32,03 461,9 ± 28,47 P > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 Следует отметить, что субклинический гипотиреоз, диагностируемый на основании повышения ТТГ на фоне нормального уровня сТ4, у детей с СН и КЗР зафиксирован в 5,5% и в 4,2% случаях соответственно. 76 4.2. Характеристика детей с наследственными синдромами, сопровождающимися нанизмом По результатам медико-генетического консультирования, среди обследованных пациентов с низкорослостью в 65 (18,1%) случаях диагностированы наследственные синдромы. В 11 (16,9%) случаях у детей этой группы потребовалось проведение провокационных проб с целью исключения ДГР. Средний уровень ГР в ИТТ составил – 12,7 ± 1,06 нг/мл. У 3 (4,6%) детей с генетическими синдромами стимулированный уровень ГР в инсулиновой пробе составил менее 10 нг/мл, поэтому была проведена клофелиновая проба, в которой уровень стимулированного ГР составил 15,2 ± 0,38 нг/мл. Структура наследственных синдромов, сопровождающихся задержкой роста, по данным детского эндокринологического отделения ДГКБ им. Г.К. Филиппского, представлена на рис.11. 1,5% 1,5% 1,5% 3,0% 4,6% Шерешевского-Тернера 31,0% 7,7% Хондродисплазии Нунан Рассела-Сильвера Прадера-Вилли Несовершенный остеогенез 13,8% Черепно-лицевой дизостоз Аарского Блоха-Сульцбергера Опица-Фриса 18,5% 16,9% Рис. 11. Структура наследственных синдромов, сопровождающихся низкорослостью У 20 (30,8%) девочек с СШТ наблюдались следующие клинические и 77 фенотипические нарушения: задержка роста (93,8%), короткая шея (26,1%), низкий рост волос (23,0%), крыловидные складки шеи (10,8%), высокое нёбо (12,3%), микрогнатия (4,6%), косоглазие (6,0%), широкая грудная клетка (23,0%), гипертелоризм (26,1%), деформированная грудная клетка (3,0%), множественные пигментные невусы (10,7%) и признаки овариальной дисгенезии (55,0%). По результатам молекулярно-цитогенетического обследования у детей с СШТ в 75,0% случаях диагностирован хромосомный мозаицизм, а в 25,0% – чистая форма моносомии Х (45Х0). В литературе также отмечается преобладание мозаичных вариантов синдрома у больных с СШТ. Среди 11 (16,9%) пациентов с синдромом Нунан задержка роста отмечается в 90,9%, короткая шея – в 81,8%, крыловидные складки шеи – в 63,6%, птоз – в 27,3%, аномалии грудной клетки – в 45,5%, признаки гипогонадизма – в 36,4% случаях. У 9 (13,8%) детей с синдромом Рассела-Сильвера выявлены жалобы на задержку роста (88,9%), задержку психомоторного развития (55,6%), ассиметрию лица (44,5%), птоз (11,1%), гиперпигментацию в области шеи (11,1%) и клинодактилию (33,3%). В таблице 20 представлены антропометрические показатели обследованных детей с наследственными синдромами. Таблица 20 Клинико-антропометрическая характеристика детей с генетическими синдромами, сопровождающимися нанизмом Генетические синдромы ШерешевскогоТернера Нунан Рассела-Сильвера Прадера-Вилли Хондродисплазия SDS роста SDS массы тела SDS ИМТ SDS КВ КВ/ХВ -3,3 ± 0,21 -0,05 ± 0,21 -0,1 ± 0,19 -2,4 ± 0,39 0,7 ± 0,05 -3,6 ± 0,28 -1,6 ± 0,39 -3,2 ± 0,31 -3,8 ± 0,47 -1,8 ± 0,12 4,7 ± 0,97 -3,5 ± 0,32 -0,7 ± 0,25 -3,1 ± 0,71 -0,6 ± 0,31 -1,4 ± 0,24 -2,0 ± 0,44 0,6 ± 0,07 0,8 ± 0,09 0,6 ± 0,12 0,7 ± 0,05 78 -0,9 ± 0,36 -2,9 ± 0,50 7,1 ± 1,72 0,9 ± 0,34 Заметно, что все дети с наследственными синдромами имеют значительное отставание в росте, за исключением пациентов с синдромом Прадера-Вилли. Максимальное отклонение показателя SDS роста отмечается у детей с синдромом Нунан, превосходящее таковое у детей с синдромом Прадера-Вилли в 2,0 раза (p<0,001). Существенных различий в отклонении роста по сравнению с пациентами с СШТ, Рассела-Сильвера и хондродисплазией не выявлено (p>0,05). Анализ показателя SDS массы тела продемонстрировал, что дети с синдромом Рассела-Сильвера имеют наиболее выраженный дефицит массы тела, в то время, как пациенты с синдромом Прадера-Вилли – ожирение, что согласуется с данными литературы [112, 178, 243] Показательно, что с точки зрения биологической зрелости (SD КВ и КВ/ХВ), наибольшее отставание наблюдается у детей с синдромом Нунан, но различия с СШТ недостоверны (p˃0,05). Тем не менее, эти показатели у детей с синдромом Нунан существенно превосходят аналогичные отклонения у детей с синдромами Рассела-Сильвера (p˂0,001) и Прадера-Вилли (p˂0,05). Очевидно, что пациенты с синдромом Рассела-Сильвера, несмотря на выраженное отставание в росте и массе тела, не имеют существенных нарушений дифференцировки скелета. Среди пациентов с патологией костной системы в 12 (18,5%) случаях выявлены различные формы хондродисплазии, в частности, у 6 (50,0%) детей ахондродисплазия, у 4 (33,3%) – спондилоэпифизарная дисплазия и у 2 (16,7%) – метаэпифизарная хондродисплазия Шмидта. Несовершенный остеогенез диагностирован у 3 (4,6%) пациентов. В среднем возраст установления диагноза у детей с патологией костно-суставной системы составил – 5,7 ± 1,06 лет. Среди детей с наиболее часто встречаемыми генетическими синдромами, осложненными низкорослостью, наиболее ранняя диагностика отмечается у детей с синдромом Рассела-Сильвера, поздняя – у детей с синдромом Нунан (рис. 12). 79 Несмотря на выраженную задержку роста, у мальчиков с синдромом Нунан верификация диагноза значительно запаздывает в сравнении с другими изучаемыми нами синдромами. 4,1 5,3 Возраст верификации диагноза (лет) 9,1 9,6 0 Нунан 2 4 Шерешевского-Тернера 6 8 Прадера-Вилли 10 Рассела-Сильвера Рис. 12. Возраст верификации диагноза у детей с генетическими синдромами Специфические фенотипические признаки позволили у 5 (7,7%) пациентов предположить, а затем в процессе медико-генетического консультирования подтвердить такие редкие генетические синдромы, как челюстно-лицевой дизостоз Крузона – у 2 (3,1%) детей, синдромы БлохаСульцбергера, Аарского и Опитца-Фриаса – по 1 (1,5%) случаю соответственно. Результаты обследования гормонального профиля у детей с генетическими синдромами представлены в таблице 21. Таблица 21 Гормональный профиль пациентов с наследственными синдромами Гормоны ТТГ, мМЕ/мл сТ4, нмоль/мл Пролактин, мМЕ/мл Кортизол, нмоль/л Наследственные синдромы, n=65 2,4 ± 0,21 15,4 ± 0,78 264,8 ± 35,84 302,1± 31,54 80 Субклинический гипотиреоз диагностирован у 3 (4,6%) пациентов, среди которых 1 девочка с синдромом Прадера-Вилли и 2 мальчика с синдромом Нунан. Субклинического гипотиреоза у девочек с СШТ нами выявлено не было. Клинический пример № 3 Девочка Ф., 6 лет 10 мес. поступила с жалобами на задержку физического развития, гипертрихоз в области спины, плохую память, энурез, навязчивые движения в виде покачивания головой. Anamnesis vitae et morbi: Девочка от первой беременности, протекавшей с угрозой прерывания на 20 неделе, первых срочных родов, без особенностей. При рождении длина тела – 51 см, масса – 3040 г. Ростовых данных после года в медицинской документации не зафиксировано. Со слов родителей, ребёнок, начиная с раннего детства, отставал в росте, при этом к врачам по поводу низкорослости не обращались. Генеалогический анамнез: рост матери – 157 см, рост отца – 170 см Таблица 22 Антропометрические данные пациентки Ф. Антропометрические Значение SDS показатели Длина тела, см 108,0 -3,74 Масса тела, кг 18,5 -1,84 2 ИМТ, кг/м 15,8 0,88 Объективный статус: Осмотр: правильного телосложения. Стигмы дизэмбриогенеза: брахицефалическая форма головы, короткая шея, низкорасположенные ушные раковины, соковый гипертелоризм, щитовидная грудная клетка, низкий рост волос на шее, гипертрихоз в межлопаточной области и нижних конечностей. Кожные покровы чистые, смуглые. Лимфатические узлы не увеличены. Видимые слизистые влажные, чистые. Костно-мышечная система: нарушение осанки, мышечная дистония. Носовое дыхание 81 свободное. Перкуторно над легкими ясный легочной звук, аускультативно дыхание везикулярное. Границы сердца в пределах возрастной нормы, тоны сердца ясные, ритмичные, систолический шум, ЧСС 92 в мин., АД 90/50 мм рт. ст. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Стул регулярный, диурез не нарушен. Щитовидная железа – без изменений. Половое развитие по женскому типу, соответствует 1 ст. Таннера. Результаты лабораторно-инструментального обследования: Биохимический анализ крови: общий белок – 70,1 г/л, холестерин – 3,5 ммоль/л, кальций – 10,2 мг/дл, фосфор – 1,3 ммоль/л. Гормонограмма: ФСГ – 78,4 мМЕ/мл, ЛГ – 5,56 мМЕ/л, пролактин – 598,0 мМЕ/мл., кортизол – 150,7 нмоль/л., ТТГ – 1,38 мМЕ/л., сТ4 – 18,9 нмоль/мл. Рентгенография костей не кистей с лучезапястными суставами: структура изменена; дифференцирование скелета соответствует 4,5 годам. R-графия черепа: R – признаки внутричерепной гипертензии. УЗИ органов малого таза: матка цилиндрической формы 28х6 мм. Структура однородная, угол между телом и шейкой не дифференцируется. Шейка матки – 27х6 мм. Структура однородная, эхогенность средней интенсивности. Яичники высоко в малом тазу. Размером до 13 мм в диаметре. Структура однородная, эхогенность средней интенсивности. Заключение: Половое развитие соответствует 5 – 6 годам. Гипоплазия тела матки. УЗИ щитовидной железы: D=S= 10х8х25 мм, общий объём = 1,9 мл, структура однородная, мелкозернистая, эхогенность средней интенсивности, без признаков очаговости. Молекулярно-генетическое исследование: кариотип 45ХО. ЭКГ: Ритм синусовый, регулярный ЧСС 100 в минуту. Полувертикальная электрическая позиция сердца. Консультации: 82 Психиатр: Психофизический инфантилизм на фоне синдрома Шерешевского–Тернера. Неврозоподобное состояние (энурез, навязчивые движения) с нарушением активности и внимания и гипердинамическим расстройством поведения. Окулист: Дальнозоркий астигматизм обоих глаз. На основании данных молекулярно-генетического клинического консультирования осмотра, и результатов инструментального обследования был поставлен диагноз: синдром Шерешевского-Тернера. 4.3. Характеристика пациентов с соматогенным и депривационным нанизмом У 5 (1,4%) детей, которые являлись воспитанниками детского дома, диагностирован депривационный нанизм. У пациентов с депривационным нанизмом по результатам инсулиновой пробы исключен ДГР (уровень ГР в ИТТ – 16,9 ± 2,72 нг/мл). Возраст обращения за специализированной помощью у детей с психосоциальной низкорослостью составил 13,2 ± 1,39 лет. Антропометрические данные на момент установления диагноза (SDS роста, SDS массы тела, SDS ИМТ) составили: -3,80 ± 0,25, -1,90 ± 0,82 и -0,64 ± 0,21 соответственно. Среди пациентов с нанизмом соматогенного генеза особый интерес представляют дети с целиакией. Низкорослость можно считать доминантным признаком, а иногда и единственным проявлением атипичной формы целиакии, особенно в подростковом возрасте [148, 239]. В мировой литературе существуют публикации о наличии парциального и тотального ДГР у пациентов, которые имеют задержку роста, несмотря на соблюдение безглютеновой диеты [246]. Нами проанализированы клинико- антропометрические данные 61 (17,0%) пациентов с целиакией, имеющих значительную задержку роста. 83 Интересным представляется дифференцированный анализ клинико-антропометрических данных детей с низкорослостью эндокринной (ДГР), идиопатической этиологии и соматогенного генеза, в частности детей с целиакией (табл. 23). Таблица 23 Сравнительная характеристика антропометрических данных пациентов с идиопатической низкорослостью, дефицитом гормона роста и соматогенным нанизмом Показатели Рост при рождении, см Масса при рождении, г Рост от -2,0 SDS до -3,0 SDS Рост от -3,0 SDS до -4,0 SDS Рост от -4,0 SDS до -5,0 SDS Рост от -5,0 SDS до -6,0 SDS Рост от менее -6,0 SDS Средняя SDS роста SDS массы тела SDS ИМТ SD костного возраста Средний показатель коэффициента КВ/ХВ Идиопатическая низкорослость, n – 126 Дефицит гормона роста, n – 96 Соматогенный нанизм, n – 61 50,3 ± 0,19 3109,2 ± 40,7 50,7 ± 0,26 3196,3 ± 47,1 50,1 ± 0,34 3094,7 ± 66,1 102 (80,9%) 41 (42,7%) 33 (49,1%) 20 (15,9%) 33 (34,4%) 21 (32,7%) 4 (3,2%) 15 (15,6%) 8 (16,4%) - 6 (6,3%) 2 (1,8%) -2,6 ± 0,05 -0,5 ± 0,11 -0,7 ± 0,11 -1,7 ± 0,13 1 (1,0%) -3,4 ± 0,10 0,4 ± 0,16 0,3 ± 0,13 -3,0 ± 0,10 -3,0 ± 0,12 -2,3 ± 0,16 -1,3 ± 0,15 -1,2 ± 0,33 0,8 ± 0,01 0,7 ± 0,02 0,9 ± 0,04 Заметно, что масса при рождении у детей с целиакией ниже аналогичного показателя у пациентов с ИН (p˃0,05) и ДГР (p˃0,05). Анализ показателей SDS длины тела при различных формах низкорослости показывает, что наиболее выраженную задержку роста имеют дети с ДГР (p˂0,001) и целиакией (p˂0,001) в сравнении с пациентами с ИН. К тому же выявлена достоверная разница по отклонению роста между пациентами с ДГР и соматогенным нанизмом (p˂0,01). Оценка среднего показателя SDS массы тела у детей сравниваемых групп демонстрирует дефицит массы тела у детей с целиакией. Так, к примеру, дефицит массы тела в группе детей с ИН выявлен у 17 (13,5%) 84 детей, с ДГР – у 5 (5,2%) детей, а в группе пациентов с соматогенным нанизмом – в 47 (73,4%) случаях. Сравнительный анализ показателей SDS КВ демонстрирует, что отставание КВ от ХВ в значительной степени характерно для детей с ДГР, а соответственно и уровень биологического развития в наибольшей степени отстаёт у пациентов с ДГР, достоверно превосходя аналогичный уровень у детей с ИН (p<0,001) и низкорослостью соматического генеза (p<0,01). Существенной разницы по отклонению КВ у детей с ИН и низкорослостью при целиакии не выявлено (p˃0,05). В таблице 24 представлена сравнительная оценка анамнестических данных пациентов с ИН, ДГР и соматогенным нанизмом. Таблица 24 Сравнительная характеристика анамнестических данных пациентов с различными формами низкорослости Показатели Появление жалоб в возрасте до 5 лет Появление жалоб в возрасте от 5 лет до 7 лет Появление жалоб в возрасте от 7 лет до 11 лет Появление жалоб в возрасте старше 11 лет Средний возраст появления жалоб, лет Число больных в возрасте до 7 лет Число больных в возрасте от 7 лет до 11 лет Число больных в возрасте от 11 лет до 14 лет Число больных в возрасте старше 14 лет Средний возраст постановки диагноза, лет Средняя длительность жалоб до верификации диагноза, лет Идиопатическая низкорослость, n – 126 Дефицит гормона роста, n – 96 Соматогенный нанизм, n – 61 40 (31,7%) 33 (34,4%) 54 (84,4%) 20 (15,9%) 15 (15,6%) 3 (4,7%) 42 (33,3%) 37 (38,5%) 4 (6,2%) 24 (19,1%) 11 (11,5%) 3 (4,7%) 7,5 ± 0,32 7,4 ± 0,34 2,1 ± 0,41 16 (12,7%) 26 (27,1%) 44 (68,7%) 33 (26,2%) 25 (26,0%) 6 (9,4%) 53 (42,0%) 27 (28,1%) 9 (14,1%) 24 (19,1) 18 (18,8%) 5 (7,8%) 11,5 ± 0,29 10,5 ± 0,40 5,9 ± 0,61 4,0 ± 0,28 3,1 ± 0,25 3,8 ± 0,43 85 Таким образом, пациенты с целиакией имеют наряду с выраженным отставанием массы тела довольно значительную задержку роста, однако анализ критериев биологической зрелости позволяет констатировать соответствие биологического возраста хронологическому в отличие от детей с низкорослостью эндокринного генеза. Так, дети и подростки с ДГР имеют задержку в росте, превалирующую в сравнении с детьми других изучаемых нами группами, однако отметим, что дефицит массы тела не характерен для этих детей, т.е. они имеют довольно гармоничное развитие. Очевидно одним из важных диагностических критериев низкорослости, обусловленной ДГР, является характерная биологическая незрелость, которая проявляется существенной задержкой костной дифференциации наряду с резкой задержкой в росте и нормальной массой тела. 4.4. Сравнительная характеристика пациентов с дефицитом гормона роста, идиопатической низкорослостью и генетическими синдромами С целью выявления дифференциальных признаков нами проведен сравнительный анализ пациентов с различными формами низкорослости, а именно между пациентами с ИН, ДГР и наследственными синдромами, сопровождающимися наиболее выраженным отставанием в росте (синдром Шерешевского-Тернера, Нунан, Рассела-Сильвера). Таблица 25 Антропометрические показатели детей с различными формами нанизма Показатели ИН, n – 126 ДГР, n – 96 Длина при рождении, см Масса при рождении, кг Индекс Кетле-I Рост родителей, см 50,3 ± 0,19 3109,2 ± 40,7 61,6 ± 0,70 163,3 ± 0,54 50,7 ± 0,26 3196,3 ± 47,1 62,9 ± 0,77 165,1± 0,6 86 Наследственные синдромы, n – 40 48,4 ± 0,71 2719,5 ± 108,2 55,4 ± 1,68 165,1 ± 0,71 Значительной разницы между показателями длины тела при рождении у пациентов с ДГР и ИН не выявлено (p˃0,05). Заметно, что средний показатель длины тела при рождении у детей с наследственными синдромами ниже в сравнении с пациентами с ДГР (p˂0,001) и ИН (p˂0,001) (таблица 25). Аналогично масса тела при рождении у пациентов с генетическими синдромами существенно ниже по сравнению с детьми с ДГР (p˂0,001) и ИН (p˂0,001). Интересно, что рост родителей пациентов с ИН существенно ниже такового у родителей детей с ДГР (p˂0,05) и наследственными синдромами, сопровождающимися нанизмом (p˂0,05). Существенной разницы в росте родителей между пациентами с ДГР и генетическими синдромами не выявлено (p˃0,05). Таблица 26 Сравнительная характеристика анамнестических данных пациентов с ИН, ДГР и генетическими синдромами Показатели Средний возраст постановки диагноза, лет Число больных в возрасте до 7 лет Число больных в возрасте от 7 лет до 11 лет Число больных в возрасте от 11 лет до 14 лет Число больных в возрасте старше 14 лет Идиопатическая низкорослость, n – 126 Дефицит гормона роста, n – 96 Генетические синдромы, n – 40 11,5 ± 0,29 10,5 ± 0,40 8,1 ± 0,67 16 (12,7%) 26 (27,1%) 18 (45,0%) 33 (26,2%) 25 (26,0%) 12 (30,0%) 53 (42,0%) 27 (28,1%) 7 (17,5%) 24 (19,1) 18 (18,8%) 3 (7,5%) Закономерно, что наиболее быстро диагностируется низкорослость, обусловленная наследственными синдромами, которые сопровождаются рядом патогномоничных фенотипических признаков. Диагностика наследственных синдромов опережает диагностику ДГР в среднем на 2,4 года (p˂0,01), а диагностику ИН – на 3,4 года (p˂0,001). Наиболее поздно эндокринологическое обследование проводится пациентам 87 с ИН, на 1,0 год позже, чем у детей с ДГР (p˂0,05). К сожалению, средний возраст обращения за специализированной помощью у пациентов с ДГР и ИН приходится на начало пубертата. Показатели SDS роста и КВ при различных формах задержки роста представлены на рисунках 13 и 14 соответственно. 0 Идиопатическая низкорослость -1 -2 -3 Соматотропная недостаточность -2,6 -3,3 -3,4 -4 -5 Наследственные синдромы SDS роста Рис. 13. Показатели отклонения роста при различных формах низкорослости Анализ показателей SDS длины тела при различных формах задержки роста показывает, что наибольшее отклонение отмечается у пациентов с ДГР и генетическими синдромами. В частности, у детей с ДГР достоверно более выраженное отставание длины тела в сравнении с пациентами с ИН (p<0,001). Дети с генетически детерминированной низкорослостью по степени отклонения среднего показателя роста также заметно превосходят детей с ИН (p<0,001). Достоверной разницы между детьми с ДГР и наследственными синдромами не выявлено (p>0,05). В таблице 27 представлен сравнительный детализированный анализ показателя SDS роста при различных нозологических формах низкорослости. Очевидно, что наиболее весомая доля 102 (80,9%) пациентов с ИН имеют умеренно отставание длины тела в интервале от -2,0 до -3,0 SDS, и нет 88 детей с резко выраженной задержкой роста, т.е. с показателем SDS менее 5,0. Таблица 27 Показатель SDS роста при различных формах низкорослости от -2,0 до -3,0 SDS Идиопатическая низкорослость, n – 126 102 (80,9%) Дефицит гормона роста, n – 96 41 (42,7%) Генетические синдромы, n – 40 17 (42,5%) от -3,0 до -4,0 SDS 20 (15,9%) 33 (34,4%) 11 (27,5%) от -4,0 до -5,0 SDS 4 (3,2%) 15 (15,6%) 12 (30,0%) от -5,0 до -6,0 SDS – 6 (6,3%) – менее -6,0 SDS – 1 (1,0%) – Показатели При низкорослости, обусловленной ДГР, детей с умеренным отставанием в росте (от -2,0 SDS до -3,0 SDS) в 2,5 раза меньше (p˂0,001), а при наследственных синдромах – в 2,4 раза меньше (p˂0,001), по сравнению с пациентами с ИН. Отметим, что именно среди детей с ДГР встречается 7,3% пациентов с максимальным показателем отклонения длины тела, и нет детей с аналогичным показателем SDS длины тела в других сравниваемых группах. Это свидетельствует о том, что дети с ДГР в сравнении с пациентами с низкорослостью иной этиологии, в частности с генетическими синдромами и ИН, имеют наиболее выраженную задержку роста и соответственно при несвоевременной диагностике и начале медикаментозной коррекции имеют наиболее неблагоприятный прогноз. Сравнительный анализ показателей отклонения КВ позволяет констатировать, что уровень биологического развития в наибольшей степени отстаёт у пациентов с ДГР, достоверно превосходя аналогичный уровень у детей с ИН (p<0,001) и генетическими синдромами (p<0,01). Отклонение КВ от ХВ у детей с наследственными синдромами превосходит аналогичный показатель у детей с ИН (p˃0,05). 89 0 Идиопатическая низкорослость -1 Соматотропная недостаточность -1,7 -2 -2,2 -3 Наследственные синдромы -3,0 -4 SD костного возраста Рис. 14. Средняя SD костного возраста при различных формах низкорослости В таблице 28 представлен критерий биологической зрелости у детей с низкорослостью различной этиологии. Таблица 28 Сравнительный анализ показателя коэффициента КВ/ХВ при различных формах низкорослости Отклонение ИН, ДГР, Наследственные n – 126 n – 96 коэффициента синдромы, n – 40 КВ/ХВ менее 0,55 8 (6,3%) 23 (24,0%) 13 (32,5%) 0,55 – 0,75 27 (21,5%) 36 (37,5%) 8 (20,0%) 0,75 – 0,95 60 (47,6%) 37 (38,5%) 11 (27,5%) более 0,95 31 (24,6%) – 8 (20,0%) Анализ показателя коэффициента КВ/ХВ у детей с ИН выявил преобладание (47,6%) незначительного отклонения коэффициента, соответствие паспортного возраста биологическому развития ребенка отмечалось у 24,6%. В группе детей с ДГР, отмечается преобладание пациентов с значительной биологической незрелостью в сравнении с ИН и генетическими синдромами, сопровождающимися нанизмом, в 2,9 раза (p˂0,001) и 1,8 раза (p˂0,01) соответственно. 90 Сравнительный анализ демонстрирует преобладание умеренной биологической незрелости у детей изучаемых нами групп, однако в наибольшей степени максимальное отклонение показателя отмечается у детей с ДГР и наследственными синдромами, наряду с этим 20% детей с генетическими синдромами наряду с выраженной задержкой роста не имеют отклонения по данному показателю. Очевидно, что биологическая незрелость является признаком присущим в большей степени пациентам с низкорослостью, обусловленной ДГР. Все пациенты с низкорослостью имеют выраженный дефицит скорости роста, однако у детей с ИН дефицит менее значительный (рис. 15). Наследственные синдромы 3,4 Скорость роста (см/год) Соматотропная недостаточность 3,1 4,4 0 0,5 1 1,5 2 2,5 Идиопатическая низкорослость 3 3,5 4 4,5 5 Рис. 15. Скорость роста у детей с различными формами низкорослости. Сравнительный анализ показывает, что скорость роста у пациентов с ИН в 1,4 раза превосходит аналогичный показатель у детей с ДГР (p<0,001) и в 1,3 раза – с наследственными синдромами, сопровождающимися нанизмом (p<0,05). Частота гиперхолестеринемии в группе детей с ДГР достоверно выше показателей в группах детей с ИН (p<0,001) и наследственными синдромами (p<0,001) соответственно. 91 Средний уровень показателя ХС у детей с различными формами низкорослости проиллюстрирован в таблице Таблица 29 Показатели холестерина у детей с низкорослостью различного генеза Показатели ХС менее 5,2 ммоль/л ХС более 5,2 ммоль/л Средний уровень, ммоль/л Идиопатическая низкорослость, n- 126 Дефицит гормона роста, n- 96 Генетические синдромы, n - 40 113 (89,7%) 13 (10,3%) 59 (61,5%) 37 (38,5%) 36 (90,0%) 4 (10,0%) 4,3 ± 0,08 4,9 ± 0,08 4,2 ± 0,10 Нами проанализирована частота встречаемости триады клиниколабораторных симптомов (отставание длины тела менее -2,0 SDS, отставание КВ от ХВ на 2,0 и более года и гиперхолестеринемии) при различных вариантах низкорослости (табл. 30.) Таблица 30 Количество пациентов с сочетанием нанизма, выраженного отставания костного возраста и гиперхолестеринемии Антропометрические и лабораторные признаки Сочетание отставания длины тела (-2 SDS и менее), отставания КВ на 2 года и более ХС (5,2 ммоль/л и более) Форма низкорослости Идиопатическая низкорослость, n - 126 Соматотропная недостаточность, n - 96 Наследственные синдромы, n - 40 8 (6,3%) 35 (36,5%) 4 (10,0%) В группе детей с неэндокринными формами задержки роста (ИН и НС) сочетание этих признаков встречалось в 8 (6,3%) и 4 (10,0%) случаях соответственно, а в группе пациентов с ДГР – у 35 (36,5%) детей. Очевидно, что на амбулаторном этапе при скрининге детей и подростков с задержкой роста выявление комбинации трёх признаков (отставание длины тела менее -2,0 SDS, отставание КВ от ХВ на 2,0 и более года и гиперхолестеринемия) существенно 92 повышает вероятность верификации эндокринного генеза низкорослости и требует проведения комплексного специализированного обследования. Интересным представляется анализ динамики выявления детей с наиболее распространёнными причинами низкорослости по обращаемости в эндокринологическое отделение. Таблица 31 Динамика впервые выявленных пациентов с различными формами низкорослости в Ставропольском крае Год Идиопатическая низкорослость Соматотропная недостаточность Генетические синдромы Всего 2005 15 (44,1%) 13 (38,3%) 6 (17,6%) 34 2006 12 (33,3%) 14 (38,9%) 10 (27,8%) 36 2007 15 (41,7%) 15 (41,7%) 6 (16,6%) 36 2008 18 (64,3%) 2 (7,1%) 8 (28,6%) 28 2009 7 (35,0%) 9 (45,0%) 4 (20,0%) 20 2010 16 (48,5%) 13 (39,4%) 4 (12,1%) 33 2011 10 (50,0%) 7 (35,0%) 3 (15,0%) 20 2012 13 (50,0%) 8 (30,8%) 5 (19,2%) 26 Анализ данных, представленных в таблице 30, показывает, что ежегодно верификация этиологии нанизма проводится не менее, чем 20 детям. Как правило, чаще диагностируются неэндокринные формы задержки роста, среди которых, в свою очередь, на первом месте находится ИН. Достаточно постоянна доля детей с впервые диагностируемой низкорослостью, обусловленной генетическими синдромами. Частота верификации ДГР у детей и подростков Ставропольского края колеблется за анализируемый период от 7,1% до 45,0%. При этом диагностический «пик» частоты верификации СТН у детей в Ставропольском крае приходится на 2006–2007 гг., что, по-видимому, обусловлено внедрением в широкую клиническую практику краевого детского эндокринологического отделения Национального консенсуса и активизацией 93 скрининга низкорослых детей за счёт освещения проблемы задержки роста среди врачей-педиатров. В то же время, доля детей с ДГР среди пациентов, обращающихся по поводу задержки роста, с 2009 г. уменьшается. 94 ГЛАВА 5. ЛЕЧЕНИЕ НИЗКОРОСЛОСТИ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ПРЕПАРАТАМИ РЕКОМБИНАНТНОГО ГОРМОНА РОСТА 5.1. Заместительная терапия препаратами рекомбинантного гормона роста пациентов с дефицитом гормона роста В краевом детском эндокринологическом отделении ДГКБ имени Г.К. Филиппского г. Ставрополя нами проанализированы результаты заместительной терапии 34 пациентов с ДГР (29 мальчиков и 5 девочек). Препарат вводился ежедневно подкожно в 22:00 с помощью мультидозных шприц-ручек. Доза препарата составляла 0,033 мг/кг массы тела. Первые инъекции проводились в условиях клиники, дальнейшее лечение осуществлялось в амбулаторных условиях. На фоне проводимой терапии пациенты планово госпитализировались в среднем 1 раз в год с целью мониторинга антропометрических и клинико-метаболических показателей. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с ДГР до назначения заместительной терапии, представлена в таблице 32. Таблица 32 Общая характеристика пациентов с ДГР до начала заместительной терапии До начала терапии препаратами Показатели рГР, n = 34 Возраст появления жалоб (лет) 7,6 ± 0,49 Возраст постановки диагноза (лет) 10,6 ± 0,53 Возраст на момент начала терапии (лет) 11,5 ± 0,48 Скорость роста до терапии (см/год) 3,32 ± 0,27 SDS роста -3,53 ± 0,17 SDS массы тела 0,74 ± 0,31 SD костного возраста -3,28 ± 0,16 КВ/ХВ 0,71 ± 0,02 Очевидно, что длительный период, в течение которого низкорослость ребёнка в сознании родителей не представляла собой медицинскую проблему, и отсутствие лабораторно-инструментального обследования со 95 стороны врача-педиатра, свидетельствуют о достаточно низкой настороженности в отношении задержки роста как возможного симптома разнообразных эндокринных и соматических заболеваний. Т.е. несмотря на существующие сохраняется алгоритмы тенденция обследования игнорирования детей этой с низкорослостью, проблемы в структуре гетерогенных состояний со стороны врачей, либо со стороны родителей. Дети с ДГР исходно имеют резкую задержку роста и КВ, а вот отклонения массы тела относительно длины тела не наблюдалось. Терапию рГР длительностью 1 год получали 5 (14,7%) детей, от 1 до 2 лет – 5 (14,7%) и более 2 лет – 24 (70,6%) пациента. Средняя длительность заместительной гормональной терапии у обследованных нами детей составила 2,6 ± 0,13 лет. Нами проанализированы основные критерии эффективности заместительной терапии: динамика скорости роста, динамика отклонения роста и КВ. Анализ динамики скорости роста пациентов с ДГР на фоне терапии рГР демонстрирует существенную положительную динамику показателей скорости роста, что, несомненно, является иллюстрацией абсолютной эффективности заместительной терапии (рис. 16). 0,9 0,79 0,67 0,6 0,45 0,3 0,27 0 см До начала 1 год лечения 2 год лечения 3 год лечения терапии Динамика роста Рис. 16. Динамика скорости роста (см/мес) у пациентов с ДГР на фоне заместительной терапии 96 Среднемесячная скорость роста на первом году лечения препаратами рГР превосходит таковую до начала терапии в 2,9 раза (p<0,001). На втором году терапии она в 2,5 раза (p<0,001), а на третьем – в 1,7 раза (p<0,05) выше исходных показателей до начала лечения. Ростостимулирующий эффект рГР снижается на протяжении анализируемого периода заместительной терапии: на втором году – в 1,2 раза (p<0,01), а на третьем году – в 1,8 раза (p<0,001) по сравнению с первым годом лечения. Близкие результаты получены при исследовании ростостимулирующего эффекта препаратов рГР в других многочисленных исследованиях [28, 47, 136, 140, 183] Очевидно, что годовой прирост на первом (p˂0,001), втором (p˂0,001) и третьем (p˂0,05) годах терапии достоверно превосходят показатель скорости роста до начала лечения препаратами рГР (рис.17). 5,4 см/год третий год 8,0 см/год второй год первый год 9,5 см /год до начала терапии 3,2 см/год Рис. 17. Годовой прирост на фоне терапии препаратами рГР у пациентов с дефицитом гормона роста Влияние терапии препаратами рГР на отставание показателей SDS роста и КВ не менее весомо, чем на скорость роста. Отставание длины тела в течение первого года заместительной терапии рГР уменьшается на 22,1% по сравнению с исходными показателями (p<0,001). На втором году лечения SDS роста уменьшается на 20,7% по отношению к показателю первого года (p<0,01), а по отношению к стартовому показателю – на 38,2% (p<0,001). За третий год терапии отставание роста сокращается ещё на 17,9% (p<0,001) по отношению к 97 показателю на втором году, однако в целом по итогам трёх лет лечения SDS роста уменьшается на 50,7% по сравнению с исходным. Динамика SDS длины тела на фоне заместительной терапии препаратами рГР представлена на рисунке 18. SDS 0 -1 -1,79 -2 -2,18 -2,75 -3 -3,53 -4 ДГР Исходные данные Через 1 год через 2 года через 3 года Рис. 18. Динамика отклонения длины тела у пациентов с ДГР на фоне заместительной терапии препаратами рГР Динамика отклонения КВ на фоне заместительной терапии препаратами рГР представлена на рисунке 19 SDS 0 -0,79 -1 -1,28 -2 -2,15 -3 -3,28 -4 ДГР Исходные данные Через 1 год через 2 года через 3 года Рис. 19. Динамика отклонения костного возраста у пациентов с ДГР на фоне заместительной терапии препаратами рГР 98 Отставание КВ в течение первого года заместительной терапии рГР уменьшается в 1,5 раза по сравнению с исходными показателями (p<0,001). В течение второго года лечения SDS КВ сократилось в 1,7 раза по отношению к показателю первого года (p<0,001), а по отношению к стартовому показателю в 2,6 раза (p<0,001). Суммарно по итогам трёх лет лечения SDS КВ сокращается на 4,2 раза в сравнении с исходным показателем (p<0,001). Кривые динамики показателей SDS роста и SDS КВ на протяжении трёх лет терапии представлены на рисунке 20. 0 -0,5 До начала терапии 1 год терапии 2 год терапии 3 год терапии -1,28 -1 -1,5 -2,15 -2,18 SD костного возраста -3,28 -2,75 -3 -3,5 SDS роста -1,79 -2 -2,5 -0,79 -3,53 -4 Рис. 20. Динамика отклонения роста и костного возраста у пациентов с ДГР на фоне заместительной терапии препаратами рГР Очевидно, что отставание в росте на фоне лечения рГР компенсируется несколько позже, чем отставание КВ. Если до начала заместительной терапии разница между отставанием роста и КВ составляла лишь 0,25 SDS, спустя год – 0,6 SDS, то через 3 года от начала лечения – уже 1,0 SDS, причём отставание КВ становится уже незначительным. По-видимому, значительное сокращение разницы между календарным и биологическим возрастом, достигаемое уже через год после начала лечения, является одним из предикторов замедления скорости роста на втором и третьем годах заместительной терапии. 99 Динамика сокращения отклонения в росте на протяжении трёх лет терапии у пациентов с ДГР представлена в таблице 33. Таблица 33. Динамика отклонения роста у пациентов с ДГР на фоне заместительной терапии На фоне заместительной терапии До Показатели начала Через Через Через терапии 1 год 2 года 3 года Менее -1,0 SDS – – 1 (3,5%) 4 (16,7%) От -1,0 до -2,0 SDS – 7 (20,6%) 13 (44,8%) 11 (45,8%) От -2,0 до -3,0 SDS 14 (41,2%) 18 (52,9%) 9 (31,0%) 8 (33,3%) От -3,0 до -4,0 SDS 11 (32,3%) 5 (14,7%) 6 (20,7%) 1 (4,2%) От -4,0 до -5,0 SDS 4 (11,8%) 4 (11,8%) – – От -5,0 до -6,0 4 (11,8%) – – – Более -6,0 SDS 1 (2,9%) – – – Всего 34 (100,0%) 34 (100,0%) 29 (100,0%) 24 (100,0%) SDS Заметно, что большинство пациентов до начала терапии имели умеренное отставание в росте, однако 26,5% детей имели показатель менее 4,0 SDS, что свидетельствует о выраженной задержке роста. Очевидно, что уже через год заместительной терапии группа детей с показателем роста от -2,0 SDS до -3,0 SDS увеличилась в 1,3 раза за счёт сокращения в 2,2 раза частоты детей с показателями роста ниже -3,0 SDS. По итогам второго года лечения препаратами рГР группа пациентов с выраженной низкорослостью (более -4,0 SDS) полностью исчезает, при этом динамика роста позволяет 14 (48,3%) детям из группы нанизма перейти в группу низкорослости (отклонение не более -2,0 SDS), заметно приближаясь к нормативным антропометрическим показателям. По итогам трёх лет заместительной терапии число пациентов, перешедших из группы «нанизм» 100 в группу «низкорослость» составило уже 62,5%, а задержка роста, превышавшая -3,0 SDS, сохранялась лишь у 1 (4,2%) пациента. Доказано, что одним из наиболее чувствительных метаболических индикаторов преждевременных сердечно-сосудистых катастроф является дислипидемия в молодом возрасте, а среди обследованных нами пациентов с ДГР частота гиперхолестеринемии составила 38,5%. Исходя из этого, следующим этапом анализа явился мониторинг уровня ХС на фоне заместительной терапии рГР. Проанализированы показатели ХС крови через 1, 2 и 3 года от начала терапии препаратами рГР. Исходный уровень ХС у детей с ДГР составил 5,2 ± 0,12 ммоль/л, через 1 год, 2 года и через 3 года лечения он достоверно снижался, составив 4,6 ± 0,06 ммоль/л (p<0,001), 4,4 ± 0,05 ммоль/л (p<0,001) и 4,5 ± 0,06 ммоль/л (p<0,001) соответственно. 5,4 5,2 5,1 4,6 ммоль/л 4,8 4,4 4,5 4,5 4,2 исходный показатель через 1 год через 2 года через 3 года Рис. 21. Уровень холестерина крови у детей с ДГР на фоне заместительной терапии препаратами рГР Частота гиперхолестеринемии до начала заместительной терапии составляла 50,0%, а спустя 1 год и 2 года на фоне терапии она сократилась до 2,9% (p<0,01) и 3,4% (p<0,001) соответственно. Очевидно, что помимо ростостимулирующего эффекта, препараты рГР обладают выраженным позитивным влиянием на липидный обмен, а их использование у детей с ДГР благоприятно отражается на нормализации уровня ХС, снижая риск 101 сердечно-сосудистых заболеваний в последующей жизни. Изменений со стороны гормонального статуса у детей с ДГР на фоне использования рГР выявлено не было. Анализ побочных эффектов препаратов рГР продемонстрировал, что среди 34 пациентов, получающих заместительную терапию, у 2 (5,9%) детей отмечалась интенсивная головная боль и у 3 (8,8%) – миалгия, самостоятельно купировавшаяся через неделю лечения. 5.2. Сравнительный анализ результатов терапии пациентов с соматотропной недостаточностью в зависимости от уровня стимулированного гормона роста В литературе неоднозначно описана связь между степенью исходного ДГР и рекомендуемой дозой препарата рГР в процессе заместительной терапии, а соответственно, и результатами лечения пациентов с парциальной и тотальной СТН [79, 224]. Антропометрическая характеристика пациентов с парциальным и тотальным ДГР до заместительной терапии представлена в таблице 34. Обращает на себя внимание отсутствие разницы по основным антропометрическим данным между пациентами с различным исходным уровнем ДГР. Нами проанализированы результаты заместительной терапии у пациентов с различным исходным уровнем показателя ГР по данным провокационных фармакологических проб. Первую группу составили 11 (32,4%) детей с парциальным ДГР (9 мальчиков, 2 девочки), вторую группу − 23 (67,6%) пациента с тотальным ДГР (20 мальчиков, 3 девочки). Возраст начала лечения у детей первой группы составляет – 13,1± 0,50 лет, а у детей с тотальным ДГР – 11,6 ± 0,66 лет (p˃ 0,05). 102 Таблица 34 Исходные антропометрические показатели у детей с различным уровнем ДГР Парциальный ДГР, n = 11 -3,1 ± 0,20 Тотальный ДГР, n = 23 -3,3 ± 0,19 ˃ 0,05 SDS массы тела 0,62 ± 0,29 0,73 ± 0,35 ˃ 0,05 SD костного возраста -2,8 ± 0,20 -3,1 ± 0,22 ˃ 0,05 Скорость роста, см/год 3,1 ± 0,34 3,4 ± 0,37 ˃ 0,05 Показатели SDS роста P Заместительная терапия препаратами рГР является высокоэффективной у пациентов обеих групп. Динамика ростостимулирующего эффекта существенно не различается в зависимости от исходного уровня ДГР – в обеих группах максимальные показатели достигнуты на первом году, в дальнейшем – они снижаются. Сравнительный анализ результатов заместительной терапии пациентов с парциальным и тотальным ДГР приведен в таблице 35. Таблица 35 Результаты заместительной терапии препаратами рГР у детей в зависимости от исходного уровня дефицита гормона роста Показатели скорости роста (см/мес) до начала терапии Парциальный ДГР, n = 11 0,25 ± 0,03 Тотальный ДГР, n = 23 0,28 ± 0,03 ˃ 0,05 на первом году терапии 0,80 ± 0,05 0,73 ± 0,05 ˃ 0,05 на втором году терапии 0,56 ± 0,04 0,62 ± 0,05 ˃ 0,05 на третьем году терапии 0,37 ± 0,07 0,41 ± 0,05 ˃ 0,05 P Скорость роста на первом году лечения у пациентов первой группы выше в сравнении с детьми с тотальным ДГР (p˃0,05). На втором и третьем годах терапии разницы по скорости прироста у детей с различной степенью ДГР выявлено не было. Отметим, что независимо от исходного уровня ДГР у пациентов отмечается синхронное снижение ростостимулирующего эффекта рГР. Достоверной разницы между суммарным приростом пациентов с СТН 103 на фоне гормональной терапии в зависимости от показателя стимулированного ГР не выявлено (p˃0,05) (рис.22). 18,6 17,0 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 см Парциальный ДГР Тотальный ДГР Рис. 22. Суммарный прирост (см) на фоне заместительной терапии пациентов с соматотропной недостаточностью в зависимости от уровня дефицита гормона роста Анализ результатов применения препаратов рГР у пациентов с СТН в зависимости от уровня ДГР демонстрирует одинаковую закономерность, а именно постепенное снижение прироста, и одинаково эффективную терапию, что в свою очередь позволяет утверждать об отсутствии необходимости дифференциального подхода у детей с ДГР, имеющих различные показатели стимулированного ГР. 5.3. Влияние различных факторов на эффективность заместительной терапии у пациентов с дефицитом гормона роста Нами проанализировано влияние ряда факторов на эффективность заместительной терапии у пациентов с ДГР. В частности, анализ зависимости между эффектом лечения и возрастом начала терапии, отклонением длины тела до терапии, показателем коэффициента ростостимулирующего действия рГР. 104 КВ/ХВ и динамикой 5.3.1. Влияние возраста начала на эффективность заместительной терапии Анализируемая группа пациентов разделена на три группы в зависимости от возраста начала терапии. Первую группу составили дети в возрасте 8–10 лет (n=11), вторую группу – дети в возрасте 11–13 лет (n=11) и третью группу – подростки 14–17 лет (n=12). Результаты терапии у пациентов с ДГР в зависимости от возраста начала терапии приведены на рисунке 23. 1,2 0,99 см/мес 0,9 0,79 0,72 0,55 0,44 0,54 0,6 0,67 0,62 0,270,35 0,3 0,21 8-10 лет 11-13 лет 0,3 0 1 год 2 год 3 год 14-17 лет До начала терапии Рис. 23. Среднемесячная скорость роста в зависимости от возраста начала заместительной терапии препаратами рГР. Несмотря на то, что на фоне терапии препаратами рГР заметное ускорение роста происходит у детей во всех группах, нами выявлены существенные различия в реализации ростостимулирующего эффекта рГР в зависимости от возраста начала терапии. В течение первого года терапии скорость роста у пациентов первой группы выросла в 3,3 раза (p<0,001), второй группы – в 3,4 раза (p<0,01), а третьей – в 2,5 раза (p<0,01) по сравнению с показателями до начала терапии. Заметно, что прирост на первом году лечения в группе детей, начавших курс 105 заместительной терапии в 8–10 лет, существенно выше аналогичного показателя во второй (p<0,01) и третьей группах (p<0,001). На втором году терапии скорость роста в первой и второй группах замедлялась, однако, по-прежнему превосходила исходную в 2,6 раза (p<0,001) и в 2,6 раза (p<0,01) соответственно. Анализ результатов терапии пациентов третьей группы показал гораздо более низкие показатели прироста, которые уступают аналогичным в первой и второй группах. Интересно, что в этой группе не произошло значимого снижения скорости роста на втором году лечения (p˃0,05). Несмотря на это, динамика скорости роста на третьем году лечения является минимальной, составляя лишь 64,8% (p<0,05) от показателя детей первой группы и 79,5% (p˃0,05) в сравнении с показателем второй группы. Общий прирост у пациентов, которым терапия была начата в допубертатном возрасте, достоверно превосходит аналогичные показатели у детей второй (p˂0,01) и третьей (p˂0,01) групп (рис. 24). 17,0 см 14-17 лет 16,9 см 11-13 лет 26,7 см 8-10 лет Рис. 24. Суммарный прирост детей с соматотропной недостаточностью в зависимости от возраста начала терапии гормоном роста Очевидно, что ростовой эффект препаратов рГР у детей, заместительная терапия у которых начата в возрасте 8–10 лет, максимально реализуется на протяжении всех трёх лет лечения, в то время, как у подростков скорость роста на третьем году терапии практически не отличается от исходной. 106 5.3.2. Влияние степени исходного отклонения роста на эффективность заместительной терапии Важными показателями, отражающими биологическую зрелость, являются отклонение длины тела и коэффициент КВ/ХВ. С целью изучения взаимосвязи между исходным отклонением длины тела и результатами терапии, пациенты с ДГР были разделены на 3 группы. Первую группу сформировали 14 (41,2%) детей, у которых показатель SDS роста на период начала терапии колебался в интервале от –2,0 SDS до –3,0 SDS (в среднем – 2,7 ± 0,09), вторую группу – 11 (32,4%) пациентов с отклонением роста в интервале от –3,0 SDS до –4,0 SDS (в среднем –3,4 ± 0,08), а третью – 9 (26,5%) детей с отклонением роста более чем –4,0 SDS (в среднем –4,9 ± 0,26). Заметно, что исходная скорость роста у детей второй группы была существенно выше, чем в первой (p<0,02) и третьей группах (p<0,01). В первой группе скорость роста в течение первого и второго года терапии превосходила исходный показатель в 3,0 раза (p<0,001) и в 2,8 раза (p<0,001) соответственно. Однако максимальный ростостимулирующий эффект препаратов рГР в этой группе, достигаемый на первом году лечения, на 20,7% ниже, чем у детей второй группы (p˃0,05) и на 17,8% ниже, чем в третьей группе (p˃0,05) У пациентов третьей группы с наиболее глубокой задержкой роста на втором году заместительной терапии индуцированная скорость роста на 12,3% выше, чем у детей первой (p˃0,05) и на 15,9% выше, чем во второй группе (p˃0,05). Аналогичная тенденция отмечается и на третьем году терапии, однако разница в показателях не столь существенная. Анализируя результаты заместительной терапии исследуемых групп, очевидным является, что максимальное ростостимулирующее действие 107 препарата в течение всех трёх лет терапии отмечается у пациентов второй и третьей группы. Динамика показателей скорости роста в зависимости от исходного показателя SDS роста приведена на рис. 25. 1,2 0,87 см/мес 0,9 0,70 0,84 0,73 0,65 0,63 0,6 0,49 0,45 0,38 0,35 0,3 0,23 0,21 0 от -2,0 до -3,0 SDS 1 год от -3,0 до -4,0 SDS 2 год 3 год менее -4,0 SDS До начала терапии Рис. 25. Динамика скорости роста (cм/мес) на фоне заместительной терапии в зависимости от исходного отклонения роста Заметно, что суммарный прирост у детей с наибольшим отставанием в росте в 1,5 раза выше, чем у пациентов первой группы (p˂0,05) (рис. 26). Существенной разницы по общему приросту за три года терапии между детьми второй и третьей групп не выявлено (p˃0,05). 24,7 см менее -4 SDS от -3 до -4 SDS 21,2 см от -2 до -3 SDS 16,2 см Рис. 26. Суммарный прирост (см) на фоне заместительной терапии в зависимости от исходного отклонения роста Очевидно, что выраженное исходное отставание роста, при котором у детей с СТН отмечается и более глубокое отставание КВ, является 108 предиктивным фактором, обеспечивающим более существенный ростостимулирующий эффект препаратов рГР. 5.3.3. Влияние отставания биологического возраста на эффективность заместительной терапии В зависимости от величины индекса КВ/ХВ пациенты с ДГР разделены на три группы. Первую группу составили 7 (20,6%) детей с наиболее выраженным отставанием биологического возраста (средний показатель КВ/ХВ составил 0,5±0,04), вторую – 9 (26,5%) пациентов с умеренным отставанием (КВ/ХВ от 0,55 до 0,75), средний показатель индекса – 0,7±0,01, а третью – 18 (52,9%) детей с незначительным отклонением (коэффициент КВ/ХВ от 0,75 до 0,95), у которых средний показатель индекса – 0,8±0,01. Данные по динамике скорости роста пациентов на фоне заместительной терапии в зависимости от исходной величины коэффициента КВ/ХВ представлены на рисунке 27. 1,2 1,05 см/мес 0,9 0,85 0,73 0,72 0,64 0,63 0,61 0,6 0,41 0,35 0,3 0,27 0,21 0,28 0 0,25-0,55 1 год 0,55-0,75 2 год 3 год 0,75-0,95 До начала терапии Рис. 27. Скорость роста пациентов с дефицитом гормона роста на фоне терапии в зависимости от величины коэффициента КВ/ХВ Анализ показывает, что пациенты первой группы характеризуются наиболее высоким ростостимулирующим эффектом на фоне терапии 109 препаратами рГР. В этой группе детей скорость роста на первом году лечения превысила исходный показатель в 5,0 раз (p˂0,001), на втором году и третьем годах – в 4,0 раза (p˂0,001) и 3,0 раза соответственно (p˂0,01). Несмотря на общее замедление скорости роста, показатели детей первой группы выше таковых у детей второй и третьей групп на всём протяжении терапии. Во второй группе детей с умеренным отставанием КВ/ХВ показатели прироста на первом (p˂0,05), втором (p˃0,05) и третьем (p˂0,05) годах терапии существенно ниже аналогичных показателей детей в первой группе. У детей третьей группы скорость роста на первом и втором годах лечения достоверно выше исходного показателя (р˂0,001) и (р˂0,01) соответственно. Прирост в течение третьего года терапии достоверно выше стартового показателя (р˂0,05), но в 1,5 раза ниже аналогичного уровня у детей первой группы (р˂0,05). Суммарный прирост пациентов с ДГР в зависимости от показателя коэффициента КВ/ХВ на фоне длительной терапии препаратами рГР представлен на рисунке 28. 27,8 см 0,25-0,55 0,55-0,75 16,2 см 19,0 см 0,75-0,95 Рис. 28. Общий прирост на фоне терапии пациентов с соматотропной недостаточностью в зависимости от величины коэффициента КВ/ХВ Корреляционный анализ продемонстрировал, что между исходным отставанием биологического возраста и суммарным приростом на фоне заместительной ростостимулирующей терапии существует отрицательная 110 связь (r= –0,52, p<0,001), то есть, пациенты с наиболее резким отставанием КВ заметно лучше реагируют на терапию препаратами рГР. Приводим клинический случай, иллюстрирующий эффективность заместительной гормональной терапии препаратами рГР у пациента с диагнозом «Гипофизарный нанизм: соматотропная недостаточность. Клинический пример № 4. Мальчик А. 10 лет 2 мес., поступил с целью назначения заместительной терапии препаратом рГР. Anamnesis vitae et morbi: Мальчик от первой беременности, протекавшей без патологии, срочных родов, без особенностей. При рождении длина тела – 48 см, масса – 2900 г. Со слов родителей, ребёнок начал отставать в возрасте 6 лет. Впервые обратились к педиатру в 9 лет с жалобой на задержку роста, избыточный вес, энурез. Назначен поливитаминный комплекс, однако эффекта не было, скорость роста ребёнка составляла 2 см/год. В возрасте 9,5 лет мальчик был направлен в эндокринологическое отделение ДГКБ имени Г.К. Филиппского, где были проведены стимуляционные тесты с инсулином и клофелином, по результатам которых выявлен тотальный ДГР (уровень ГР в клофелиной пробе – 0,78 нг/мл, в ИТТ – 0,29 нг/мл). Других отклонений со стороны органов эндокринной системы не диагностировано. По данным МРТ патологии головного мозга не выявлено. По результатам комплексного обследования был верифицирован дефицит гормона роста и рекомендована заместительная терапию рГР. Генеалогический анамнез: рост матери – 154 см, рост отца – 169 см. Объективный статус: Осмотр: правильного телосложения, избыточного питания. Кожные покровы чистые, обычной окраски. Лимфатические узлы не увеличены. Видимые слизистые влажные, чистые. Костно-мышечная система без особенностей. Носовое дыхание свободное. Перкуторно над лёгкими ясный 111 лёгочной звук, аускультативно – дыхание везикулярное. Границы сердца в пределах возрастной нормы, тоны ясные, ритмичные, систолический шум, ЧСС 86 в мин., АД 100/65 мм рт. ст. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезёнка не увеличены. Стул регулярный, диурез не нарушен. Щитовидная железа – без изменений. Половое развитие по мужскому типу, соответствует 1 стадии по Таннеру. Антропометрические данные пациента А. на момент осмотра: длина тела – 123 см (-2,5 SDS), масса тела – 37,2 кг (+3,91 SDS), ИМТ – 24,8 кг/м2 (+2,68 SDS). Результаты лабораторно-инструментального обследования: Биохимический анализ крови: общий белок – 77,0 г/л, холестерин – 7,1 ммоль/л, магний – 0,71 ммоль/л., кальций – 9,24 мг/дл, фосфор – 1,56 ммоль/л., АЛТ – 14,8 ЕД/л., АСТ – 30,8 ЕД/л, глюкоза крови – 4,2 ммоль/л. Гормонограмма: сТ4 – 15,9 пмоль/л., ТТГ – 1,2 мкМЕ/мл, тестостерон – 0,82 нмоль/л, ФСГ – 4,0 мМЕ/л, ЛГ – 4,2 мМЕ/л., ПРЛ – 462 мМЕ/л., кортизол – 427 нмоль/л. Рентгенография костей не кистей с лучезапястными суставами: структура изменена; дифференцирование скелета соответствует 7,5 годам. Пациенту была назначена заместительная терапия рГР РАСТАН (Фармстандарт, Россия) в дозе 1,2 мг. В течение 13 дней мальчик находился в стационаре, где обучался инъекциям. Рекомендована плановая госпитализация через год. Следующая госпитализация в возрасте 11 лет с целью коррекции дозы и оценки эффективности проводимой терапии. За прошедшие после предыдущей госпитализации 10 мес. прибавка в росте составила 10 см, набора массы тела не отмечалаось. Антропометрические данные на момент осмотра: длина тела – 133 см (-1,65 SDS), масса тела – 37 кг (+2,57 SDS), ИМТ – 21 кг/м2 (+1,53 SDS). Результаты лабораторно-инструментального обследования: 112 Биохимический анализ крови: общий белок – 74,0 г/л, холестерин – 5,1 ммоль/л., АЛТ – 15,6 ЕД/л., АСТ – 25,7 ЕД/л. Гормонограмма: сТ4 – 16,2 пмоль/л., ТТГ – 1,5 мкМЕ/мл, ФСГ – 4,5 мМЕ/л, ЛГ – 6,2 мМЕ/л., тестостерон – 1,44 нмоль/л, ПРЛ – 439 мМЕ/л., кортизол – 419 нмоль/л. Рентгенография кистей с лучезапястными суставами: костный возраст соответствует 9,5 – 10 годам.. Плановая госпитализация в возрасте 12 лет, через 12 мес. после начала заместительной терапии препаратами рГР. За прошедшие после предыдущей госпитализации 12 мес прибавка в росте составила 7 см, в массе тела – 2 кг. Антропометрические данные на момент осмотра: длина тела – 140 см (-1,53 SDS), масса тела – 39 кг (+1,19 SDS), ИМТ – 19,9 кг/м2 (+0,90 SDS). Рентгенография кистей с лучезапястными суставами дифференцирование скелета соответствует 11 годам. Очередная госпитализация в возрасте 13 лет. За прошедшие после предыдущей госпитализации 11 мес. прибавка в росте составила 6,5 см, в массе тела – 2 кг. Общий прирост длины тела за три года терапии составил 23,5 см. Антропометрические данные на момент осмотра: длина тела – 146,5 см (-1,46 SDS), масса тела - 41 кг (+0,90 SDS), ИМТ –19,5 кг/м2 (+0,39 SDS). Рентгенография кистей с лучезапястными суставами: дифференцирование скелета соответствует 12,5-13 годам. Приведённый клинический пример, демонстрирует успех заместительной гормональной терапии у ребёнка с тотальным ДГР, которая была начата в возрасте 10 лет и сопровождалась существенным улучшением динамики линейного роста, сокращением отставания биологического возраста, показателя ХС. 113 а также нормализацией На рисунке 29 продемонстрирована кривая роста ребёнка А. на фоне заместительной терапии препаратом рГР РАСТАН в течение 3 лет. 12 10,0 10 7,0 8 6,5 6 4 Скорость роста 2,0 2 0 см До начала терапии 1 год лечения 2 год лечения 3 год лечения Рис. 29. Кривая роста пациента А. на фоне заместительной терапии препаратом гормона роста в течение 3 лет. 5.4. Лечение препаратами гормона роста детей с наследственными синдромами, сопровождающимися низкорослостью Группа детей с генетическими синдромами, получающих терапию препаратами рГР, состояла из 13 детей, среди которых 7 девочек с синдромом Шерешевского-Тёрнера, 4 мальчика с синдромом Нунан, 1 девочка с синдромом Рассела-Сильвера и 1 девочка с синдромом БлохаСульцбергера. Лечение осуществлялось препаратами рГР ХУМАТРОП (Eli Lilly, США), САЙЗЕН (Ares-Serono, Швейцария) в дозе 0,05 мг/кг/сут, инъекции проводились по классической схеме. Заместительную терапию препаратами рГР в течение 12–18 мес. получали 12 (92,3%) детей, в течение 18–24 мес. – 1 (7,7%) ребёнок. В среднем длительность терапии в этой группе пациентов составила 13,5 ± 0,66 114 мес. Среди пациентов с генетическими синдромами нежелательных явлений на фоне терапии препаратами рГР не отмечалось. Наряду с группой детей, получающих гормональную терапию, нами осуществлялся мониторинг 13 пациентов с наследственными синдромами, сопровождающимися низкорослостью, не получавших терапии рГР (группа сравнения). Группу сравнения составили 6 девочек с синдромом Шерешевского-Тёрнера, 5 мальчиков – с синдромом Нунан и 2 девочки – с синдром Рассела-Сильвера. Клинико-инструментальный мониторинг больных второй группы осуществлялся в течение 13,8 ± 1,1 мес. Средний возраст детей первой группы в момент начала терапии составлял 10,2 ± 1,1 лет, а группе сравнения – 9,2 ± 1,0 лет (p>0,05). У 13 пациентов группы сравнения исходная скорость роста составляла 3,08 ± 0,23 см/год и при следующей плановой госпитализации через год скорость роста не изменилась, составив 3,06 ± 0,37 см/год (p>0,05). Очевидно, что скорость роста у детей с генетическими синдромами, с одной стороны, заметно уступает средней скорости роста здоровых детей, а с другой стороны, носит стабильный характер, не подвергаясь возрастным колебаниям, характерным для периодов вытяжения и округления, периода т.н. «полуростового скачка» и др. Закономерно, что стабильно низкая скорость роста приводит к его прогрессирующей задержке и раннему формированию нанизма, что подтверждается отсутствием корреляции между возрастом и скоростью роста (r=0,10, p>0,05). Очевидно, что типичные для здоровых детей периоды т.н. «вытяжения» и «округления», которые характеризуются неодинаковой динамикой секреции ГР и чувствительности к нему сенситивных органов и тканей, у детей с генетически детерминированной прослеживаются. 115 низкорослостью не В то же время, анализ продемонстрировал обратную корреляцию между возрастом и SDS роста у детей с генетическими синдромами (r=-0,42, p<0,05). Интересно, что взаимосвязь между возрастом и степенью биологической зрелости, определяемой коэффициентом КВ/ХВ, носит прямой характер (r=0,42, p<0,05). Результаты терапии препаратами рГР пациентов первой группы оказались вполне удовлетворительными, что подтверждается данными литературы [28, 47, 54, 100, 122]. Скорость роста в течение года, предшествующего терапии препаратами рГР, у детей первой группы составляла 3,08 ± 0,33 см/год, а в течение первого года терапии рГР увеличилась в 2,3 раза до 7,08 ± 0,63 см/год (p<0,001). Сравнительный анализ динамики скорости роста на фоне терапии рГР в исследуемой и контрольной группе представлен на рисунке 27. см 8 7,08 6 4 3,08 3,08 3,06 2 0 Исследуемая группа Группа сравнения Скорость роста за год до терапии Скорость роста на фоне терапии Рис. 30. Сравнительная характеристика динамики скорости роста на фоне терапии рГР в исследуемой группе и в группе сравнения Сравнительный анализ относительных критериев эффективности ростостимулирующей терапии представлен в таблице 36. 116 Анализ показывает, что до начала терапии пациенты исследуемой группы имели несколько более выраженное отклонение длины тела (p>0,05), заметное отставание КВ (p<0,05) и незначительное – степени биологической зрелости (p>0,05) по сравнению с пациентами группы сравнения. В процессе наблюдения у детей анализируемых групп наблюдалась разнонаправленная динамика антропометрических показателей и показателей биологической зрелости. Таблица 36 Динамика показателей длины тела и костного возраста у детей с генетическими синдромами на фоне терапии гормоном роста Группа сравнения, n – 13 ПОКАЗАТЕЛИ начало окончание P1 наблюдения наблюдения SDS длины тела - 3,36 ± 0,23 - 3,63 ± 0,20 < 0,01 Исследуемая группа, n – 13 начало окончание P2 терапии терапии - 3,98 ± 0,22 - 2,89 ± 0,24 < 0,001 SD костного возраста КВ/ХВ - 1,92 ± 0,34 - 1,35 ± 0,30 < 0,01 - 3,46 ± 0,53 - 2,31 ± 0,47 < 0,001 0,75 ± 0,05 > 0,05 0,64 ± 0,05 0,80 ± 0,05 0,78 ± 0,04 < 0,001 Примечание: P1 – достоверность различий между показателями в начале и по окончании наблюдения в группе сравнения; P2 – достоверность различий между показателями пациентов в начале и по окончании терапии в исследуемой группе В группе сравнения продолжалось нарастание отставания SDS длины тела, которое увеличилось на 8,0% за год наблюдения (p<0,01), отставание КВ сократилось на 30% (p<0,01), а величина КВ/ХВ повысилась на 6,7% (p>0,05). В исследуемой группе все анализируемые показатели заметно улучшились – отставание длины тела сократилось на 27,4% (p<0,001), отставание КВ – на 33,2% (p<0,001), а величина КВ/ХВ повысилась на 21,9% (p<0,001). Таким образом, подтверждена точка зрения, что, несмотря на многокомпонентный патогенез низкорослости у детей генетическими синдромами, препараты рГР являются достаточно эффективными и безопасными у детей в этой группе. 117 5.5. Сравнительная характеристика результатов заместительной терапии пациентов с соматотропной недостаточностью и наследственными синдромами Проведён сравнительный анализ результатов терапии рГР у детей с ДГР и наследственными синдромами, детерминированными низкорослостью. В таблице 37 представлены исходные показатели детей анализируемых групп на момент начала терапии рГР. Таблица 37 Общая характеристика пациентов с дефицитом гормона роста и наследственными синдромами, сопровождающимися низкорослостью Дефицит гормона Наследственные роста, синдромы, n – 34 n – 13 Возраст на момент начала терапии (лет) SDS роста SDS массы тела SD костного возраста Скорость роста (см/год) за год до начала терапии P 11,6 ± 0,48 10,2 ± 1,06 ˃0,05 - 3,53 ± 0,17 0,74 ± 0,31 - 3,28 ± 0,16 - 3,98 ± 0,22 - 0,86 ±0,50 - 3,46 ± 0,53 ˃0,05 ˂0,01 ˃0,05 3,32 ± 0,27 3,08 ± 0,33 ˃0,05 Пациенты обеих групп исходно имели выраженный дефицит роста и резкое отставание КВ от ХВ. Отклонение длины тела и отставание КВ от ХВ у детей первой группы менее выраженное, а скорость роста у детей с ДГР выше, чем у пациентов с генетическими синдромами, однако разница не существенная (p˃0,05). 118 9,5 см/ год. 7,1 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ДГР Генетические с-мы Рис. 31. Скорость роста на фоне терапии пациентов с дефицитом гормона роста и наследственными синдромами Показатели прироста на фоне лечения в течение первого года терапии у детей с ДГР и генетическими синдромами представлены на рисунке 31. У детей с ДГР и генетическими синдромами показатели среднемесячного прироста в течение первого года терапии составили 0,79±0,04 см/мес. и 0,59±0,05 см/мес. (p<0,01), годовой прирост – 9,5±0,53 см/год и 7,1±0,63 см/год (p<0,01) соответственно. Динамика показателей отставания роста и КВ в процессе гормональной терапии представлена на рисунках 32 и 33. SDS 1 0 -1 -2 -3 -2,75 -2,89 -3,53 -3,98 -4 ДГР Генетические с-мы Исходные данные Через 1 год Рис. 32. Динамика отставания роста на фоне терапии рГР у детей дефицитом гормона роста и наследственными синдромами 119 SDS1 0 -1 -2,15 -2 -2,31 -3,28 -3 -3,46 -4 СТН Генетические с-мы Исходные данные Через 1 год Рис. 33. Динамика отставания костного возраста на фоне терапии рГР у детей с дефицитом гормона роста и наследственными синдромами Сравнительный анализ продемонстрировал более высокий ростостимулирующий эффект у пациентов с ДГР. В течение первого года терапии у пациентов с ДГР отставание роста и КВ сократилось по сравнению с исходным до –2,75±0,16 (p<0,01) и –2,15±0,17 (p<0,001) соответственно. У детей второй группы также отмечался положительный результат гормональной терапии, однако эффективность рГР в коррекции задержки роста заметно ниже. Таким образом, анализ результатов терапии препаратами рГР у детей и подростков с СТН продемонстрировал её высокую эффективность на всём протяжении лечения. Использование препаратов рГР позволяет не только улучшить антропометрические показатели детей и подростков, но и нормализовать уровень ХС, учитывая существующие при ДГР метаболические нарушения. Сравнительный анализ результатов лечения у детей с различным уровнем ГР в провокационных пробах значимой разницы в эффективности проведённой заместительной терапии препаратами рГР не выявил. Нами выявлены важные факторы (возраст старта терапии и уровень биологической зрелости), оказывающие влияние на результаты терапии. Выявлено, что при выраженной биологической незрелости, т.е. у детей с 120 показателем коэффициента КВ/ХВ 0,25 – 0,55, общий прирост за три года достоверно выше по сравнению с детьми, имеющими незначительное отклонение биологического возраста Терапия препаратами рГР детей с наследственными синдромами является эффективным способом лечения. Продемонстрировано, что пациентам с синдромальными формами низкорослости эффекта, сравнимого с таковым у детей с ДГР, достичь не удаётся. 121 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Рост является одним из основных индикаторов состояния здоровья развивающегося организма. Низкий рост становится зачастую серьёзной психологической проблемой и причиной депривации детей и подростков в современном социуме. Согласно данным литературы, удельный вес детей с выраженной задержкой роста колеблется в различные возрастные периоды от 2-3% []. Общеизвестно, что регуляция процесса естественного роста тела осуществляется в соответствии с генетической программой с помощью ряда гормонов. Однако факторы внешней среды также оказывают влияние на этот процесс. Отклонения от средних величин антропометрических показателей всегда вызывает обоснованную тревогу педиатров, так как в любой задержке роста существует опасность необратимости и утраты возможностей достижения более высоких уровней. Низкорослость является состоянием гетерогенным. Отставание в росте может быть заболеваний. единственным симптомом Значительное число неэндокринного характера у низкорослостью. Наиболее часто довольно широкого заболеваний детей и эндокринного подростков отставание в круга и сопровождаются росте обусловлено конституциональными особенностями роста и развития ребёнка. Однако, вне зависимости от варианта задержки роста, психика ребенка, его самооценка и последующая социальная адаптация страдают одинаково. Хронический стресс, формирующийся у детей с задержкой роста, оказывает влияние на качество их жизни и создает условия для развития хронической соматической патологии. Важнейшей клинической проблемой задержки роста у детей является дифференциальная диагностика различных вариантов нанизма с целью выбора оптимального метода терапии и определения прогноза заболевания. 122 В связи с этим выявление среди низкорослых детей больных с соматотропной недостаточностью, то есть отбор больных для заместительной терапии, является очень важной клинической задачей. Проведённый нами анализ причин низкорослости у детей и подростков Ставропольского края за период с 2005 по 2012 гг. продемонстрировал преобладание пациентов с неэндокринной формой задержки роста 263 (73,3%) пациента, среди которых чаще встречаются дети с ИН 126 детей (47,9%), синдромальными формами низкорослости 65 (24,7%) и нанизмом соматогенного генеза 61 ребенок (23,2%). Очевидно, что низкорослость неэндокринного генеза доминирует в популяции, так как задержка роста обусловлена многочисленными причинами, среди которых нередко встречается СН и КЗР, а также хронические заболевания, сопровождающиеся не только нарушением поступления и всасывания нутриентов (синдром мальабсорбции), но и изменением чувствительности рецепторов к нормальному содержанию СТГ в сыворотке крови. Эндокринная форма низкорослости (ДГР) встречалась в нашем исследовании в 96 (26,7%) случаях. Структура СТГ-дефицита представлена в 81,3% ИДГР, в 18,7% – МДГА различной этиологии. Среди пациентов с ИДГР преобладали дети с тотальным ДГР (60,3%). Среди обследованных нами детей с МДГА в 61,1% случаях встречалась органическая форма поражения гипоталамо-гипофизарной области, а в 38,9% МДГА носил идиопатический характер. В этой группе больных у 1 (14,3%) ребёнка ДГР сочетался с выпадением ТТГ, АДГ, ФСГ, ЛГ, у 1 (14,3%) ребёнка – с выпадением ТТГ, ПРЛ, у 2 (28,6%) – с выпадением ТТГ, АКТГ и у 3 (42,8%) пациентов выявлен изолированный дефицит ТТГ наряду с ДГР. Анализ возраста верификации диагноза у детей с низкорослостью в Ставропольском крае продемонстрировал, что менее трети пациентов составили дети в преддошкольном и дошкольном возрасте. К сожалению, доли пациентов от 7 до 11 лет и от 12 до 18 лет составили 30,6% и 37,6% соответственно. Очевидно, что среди пациентов, обращающихся по поводу 123 задержки роста в эндокринологическое отделение, преобладают дети пубертатного возраста. Разумеется, это свидетельствует, с одной стороны, о низкой настороженности врачей-педиатров первичного звена в отношении низкорослости у детей до пубертатного возраста, а с другой стороны, о превалировании более тяжёлых форм задержки роста, при которых снижающаяся социальная адаптация ребёнка в детском коллективе не позволяет ему и его родителям игнорировать проблему прогрессирующего отставания темпов физического развития. Гендерный анализ (доминирование мальчиков в структуре пациентов) подчёркивает большую значимость проблемы низкорослости для лиц мужского пола, в наибольшей степени выраженной в школьном возрасте. Анализ антропометрических и клинических данных пациентов с нанизмом подчеркивает гетерогенность клинической картины в зависимости от этиологии низкорослости. Заметно, что у детей с СТН отмечается наиболее значительная задержка роста наряду с выраженной биологической незрелостью. Тем не менее, эта гетерогенность сохраняется в группе пациентов с ДГР. В частности, пациенты с МДГА при сочетании СТН с выпадением других тропных гормонов аденогипофиза имеют гораздо более значительное отставание в росте в сравнении с детьми, имеющими изолированные формы ДГР. В то же время, нами не выявлено достоверной разницы в задержке биологической зрелости между пациентами с ИДГР и МДГА, что, несомненно, отражает ведущую роль ДГР в процессах нарушения окостенения т.н. «зон роста» трубчатых костей и формирования костного скелета ребёнка. Важным аспектом работы представляется сравнительный анализ клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных показателей у пациентов с ИДГР в зависимости от уровня пиковой секреции ГР в провокационных фармакологических пробах. Несмотря на имеющиеся у детей с парциальным и тотальным ДГР различия в показателях ИТТ и клофелиновой пробы, существенной разницы в скорости предшествующего 124 времени диагностики роста, степени отклонения антропометрических показателей, сроках выявления заболевания нами не выявлено. Более того, исходный уровень ГР у детей с СТН не оказывает существенного влияния на прогноз ростостимулирующей терапии. Интересно, в то же время, что степень ДГР косвенно может быть подтверждена с помощью анализа показателя ХС: у детей с тотальным ДГР его уровень достоверно выше, чем у детей и подростков с парциальным ДГР. Закономерно, что это нарушение липидного обмена может приводить к ранним микро- и макрососудистым осложнениям, а соответственно и к ранней инвалидизации взрослых пациентов с ДГР. Именно поэтому изучение влияния заместительной терапии на уровень ХС у детей и подростков с нанизмом эндокринного генеза представляет особый интерес. Таким образом, следует отметить, что дети с низкорослостью эндокринного генеза представляют собой неоднородную группу пациентов. Ведущей причиной нанизма в этой группе является ИДГР, чаще всего манифестирующий в латентной форме в дошкольном возрасте. Отсутствие ярко выраженной клинической симптоматики, низкая настороженность родителей и врачей приводят к тому, что средний возраст диагностики ИДГР у детей Ставропольского края составляет 11,4±0,40 лет. Гораздо более низкорослости у тяжёлой, детей но является менее МДГА, распространённой который, как формой правило, манифестирует заметно раньше, в преддошкольном и дошкольном возрастах, и характеризуется выраженной плюригландулярной недостаточностью. Отдельную наиболее прогностически неблагоприятную группу пациентов составляют дети с МДГА опухолевого генеза, диагноз у которых, как правило, выставляется заметно раньше, чем у детей с ИДГР. Среди детей с неэндокринной формой низкорослости преобладают пациенты с ИН, которая включает в себя СН и КЗР. Генез задержки роста у этих детей, по-видимому, обусловлен не абсолютным дефицитом СТГ, а нарушениями чувствительности тканевых рецепторов к ГР и его вторичным 125 мессенджерам, а также другими, не изученными на сегодняшний день, факторами, опосредующими ростостимулирующие механизмы. В то же время, сравнительный анализ антропометрических показателей у детей с КЗР и СН значимых дифференциально-диагностических признаков, позволяющих верифицировать эти формы задержки роста, не выявил. Жалобы на низкорослость у детей обеих групп появляются примерно в одинаковом возрасте, в то же время, возраст обращения к специалисту различается. В частности, верификация диагноза СН происходит существенно раньше, чем диагноза КЗР. По-видимому, наличие низкорослости в детстве у самих родителей пациентов и сохранение её во взрослой жизни способствует более ранней актуализации этой проблемы в семьях детей с СН. Наследственные представляют собой синдромы, обширную сопровождающиеся группу заболеваний, низкорослостью, обусловленных генными или хромосомными мутациями. Для них характерен широкий спектр клинических проявлений, одним из наиболее устойчивых среди которых является низкорослость. Структура синдромальных форм низкорослости в анализируемой нами группе в 20 (30,8%) случаях представлена СШТ, в 12 (18,5%) случаях – различными формами хондродисплазии, в 11 (16,9%) – синдромом Нунан, в 9 (13,8%) – синдромом Рассела-Сильвера, в 5 (7,7%) – синдромом Прадера-Вилли, в 3 (4,6%) – несовершенным остеогенезом, в 2 (3,1%) – челюстно-лицевым дизостозом Крузона, по 1 (1,5%) случаю – синдромы Блоха-Сульцбергера, Аарского и Опитца-Фриаса. Отметим, что в нашем исследовании возраст постановки диагноза у детей с СШТ, при котором в 93,8% случаях поводом для обращения в стационар являлась задержка роста, составляет 9,1 ± 0,89 лет, что занимает промежуточное положение в сравнении данными литературы из разных стран. К примеру, в Албании средний возраст диагностирования СШТ составляет 13,5 ± 5,2 лет [243], а польскими исследователями, напротив, показано, что средний возраст диагностики составляет 5,6 ± 4,5 года [162]. 126 Результаты молекулярно-цитогенетического синдромом Шерешевского-Тернера обследования подтверждают точку девочек с зрения о преобладании среди больных хромосомного мозаицизма (75,0%), что ещё раз заставляет акцентировать внимание на необходимости консультации генетика для верификации диагноза у всех детей с задержкой роста. В то же время, интересно, что среди анализируемых нами синдромальных форм низкорослости дети с синдромом Нунан, среди которых чаще встречаются мальчики, обращаются за специализированной помощью позже всех. Анализ показателей отклонения роста у детей с наследственными синдромами продемонстрировал, что наибольший показатель SDS роста отмечается у детей с синдромом Нунан, хондродисплазиями, СШТ и РасселаСильвера. При этом оценка степени задержки костной дифференцировки показала, что наибольшее отставание КВ от ХВ наблюдается у детей с синдромом Нунан и СШТ, в то время как пациенты с синдромом РасселаСильвера не имеют существенных отклонений биологической зрелости. Эти факты не только позволяют использовать их в диагностике, но и объясняют неодинаковые величины конечного роста у детей с различными синдромами, сопровождающимися низкорослостью. Более длительное существование открытых зон роста в костной ткани сохраняет потенциал линейного роста, в то время, как асинхронное отставание и высокие величины коэффициента КВ/ХВ, как правило, препятствуют реализации ростостимулирующего эффекта, как эндогенного ГР, так и препаратов рГР, используемых в последние годы у больных с генетическими синдромами с заместительной целью. Результаты дифференциального анализа клинико-анамнестических, антропометрических и лабораторно-инструментальных данных пациентов с наиболее часто встречаемыми причинами низкорослости свидетельствует о доминировании пациентов с ДГР среди детей с наиболее тяжёлыми формами низкорослости. Заметно, что пациенты с СТН и генетическими синдромами, сопровождающиеся нанизмом, имеют более серьёзное отставание в росте, а 127 значительная задержка костной дифференцировки характерна только для детей с ДГР. Частота гиперхолестеринемии у детей с низкорослостью неэндокринного генеза (ИН и генетические синдромы) встречается в гораздо меньшей степени, чем у пациентов с СТН. Таким образом, уже на догоспитальном этапе при отсутствии детского эндокринолога врач-педиатр может провести комплекс относительно не сложных и вполне доступных методов физикального и лабораторноинструментального обследования ребёнка с задержкой роста с целью выбора дальнейшей тактики. Очевидно, что для пациентов с ДГР характерно резкое отставание в росте наряду с выраженной задержкой созревания зон роста и повышенным уровнем ХС, в то время, как такое сочетание редко встречается при низкорослости неэндокринного генеза. Это позволит своевременно выявить «группу риска», т.е. детей предположительно с ДГР и направить на выполнение основного дифференциального теста для диагностики гипофизарного нанизма, что, несомненно, позволит сократить возраст специализированного обследования и приблизиться к решению проблемы своевременного начала заместительной терапии. Основной целью лечения детей с ДГР является нормализация темпов физического развития и достижение оптимальных для данной популяции показателей конечного роста. В течение длительного периода времени в арсенале педиатров и детских эндокринологов не было эффективных методов лечения низкорослости, а достижение социально приемлемого роста детьми с СТН являлось редким исключением. Благодаря появлению ДНК- рекомбинантных технологий в конце XX века синтезирован препарат рГР, который произвёл революцию в лечении детей с различными формами низкорослости. Абсолютным показанием для назначения препаратов рГР с заместительной целью является ДГР, подтверждённый по результатам провокационных фармакологических проб (ИТТ и клофелиновой пробы). В то же время, перечень нозологий, при которых с успехом может 128 использоваться рГР, в последние годы существенно расширен за счёт включения в него ряда генетических синдромов (СШТ, Прадера-Вилли, Нунан, Рассела-Сильвера), хронической болезни почек, синдрома задержки внутриутробного развития, а также некоторых врождённых и наследственных скелетных дисплазий. Проведенный нами анализ результатов заместительной терапии у детей и подростков с ДГР продемонстрировал её высокую эффективность на всём протяжении лечения. В то же время, индуцированная скорость роста в течение трёх анализируемых лет прогрессивно снижается, однако, превосходит исходные показатели скорости роста даже на третьем году лечения. По итогам трёх лет заместительной гормональной терапии число пациентов, перешедших из группы детей с нанизмом (отставание более, чем на 2,0 SDS) в группу детей с низкорослостью (отставание от 1,0 SDS до 2,0 SDS) составило 62,5%. Терапия препаратами рГР позволяет не только существенно улучшить антропометрические показатели детей и подростков, но и нормализовать существующие при продемонстрировано ДГР при метаболические анализе динамики нарушения, уровня ХС на что фоне заместительной терапии. Применение рГР уже через год лечения приводит к нормализации уровня ХС у подавляющего большинства пациентов: частота гиперхолестеринемии, достигавшая на период начала заместительной терапии 50,0%, сократилась по итогам первого года терапии до 2,9%, а спустя 2,16±0,13 лет лечения не выявлено ни одного ребёнка с высоким уровнем ХС. Исчезновение гиперхолестеринемии у детей на фоне терапии препаратами рГР оказывает долгосрочный благоприятный метаболический эффект и, несомненно, способствует снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых пациентов с ДГР. При сравнительном анализе результатов лечения у детей с парциальным и тотальным ДГР значимой разницы в эффективности проведённой заместительной терапии препаратами рГР не выявлено. Таким 129 образом, дети с СТН, независимо от уровня стимулированного ГР, одинаково позитивно реагируют на ростостимулирующую терапию, а постепенное снижение этого эффекта по мере продолжения лечения происходит по единым закономерностям. Дифференцированный анализ влияния возраста старта заместительной терапии на её эффективность у детей с СТН позволил продемонстрировать, что чем раньше начинается лечение рГР, тем выше скорость роста и общий прирост за три года. Дети, которым заместительная терапия препаратами рГР начата до пубертатного возраста, имеют заметно более высокие результаты, а подростки, напротив, существенно менее значимые показатели прироста. Другим выявленным нами фактом является зависимость между уровнем биологической зрелости и эффективностью ростостимулирующей терапии у детей и подростков с СТН. Выявлено, что при выраженной биологической незрелости, т.е. у детей с показателем коэффициента КВ/ХВ 0,25 – 0,55, скорость роста в течение первого года заместительной терапии выше в 1,5 раза, а общий прирост за три года – на 31,7%, по сравнению с детьми, имеющими незначительное отклонение биологического возраста (коэффициента КВ/ХВ 0,75 – 0,95). Этот факт объясним с точки зрения т.н. «догоняющего» потенциала, благодаря наличию которого до закрытия зон роста у этих пациентов результативная заместительная гормональная терапия может проводиться в течение более длительного срока. Таким образом, раннее выявление ДГР среди детей с нанизмом и своевременное начало лечения в этой группе пациентов существенно уменьшает их отставание в росте и сопровождается заметным повышением биологической зрелости. В настоящее время средний возраст начала лечения препаратами рГР у детей с СТН в Ставропольском крае составляет 11,5 лет. Для сравнения, средний возраст начала заместительной терапии, по данным регистра пациентов с ДГР г. Москвы за десятилетний период (1997–2006 гг.), составляет около 6 лет [24]. Очевидно, что у нас сохраняется тенденция 130 существенно более поздней диагностики и, соответственно, начала терапии детей с низкорослостью. Применение препаратов рГР у детей с наследственными синдромами является достаточно эффективным паллиативным способом лечения. В то же время, очевидно, что несмотря на использование более высоких доз рГР у пациентов с нанизмом, обусловленным генетическими синдромами, ростостимулирующего эффекта, сравнимого с таковым у детей подростков с ДГР, достичь у этих детей не удаётся. Тем не менее, достигаемый у большинства детей положительный эффект гормональной терапии подчеркивает сложный генез формирования нанизма при генетических синдромах. Очевидно, что несмотря на т.н. неэндокринный генез низкорослости, патогенез задержки роста у пациентов с генетическими синдромами включает малоизученные на сегодняшний день гормонозависимые звенья, а экзогенная дотация препарата рГР позволяет частично компенсировать нарушения в цепи «гипоталамус-гипофиз-ИФР-костная ткань», которые приводят к формированию задержки роста. Комплексный подход к проблеме скрининга детей с задержкой роста, своевременной этиологической расшифровки её причин с использованием современных лабораторно-инструментальных и молекулярно-генетических методов и дифференцированного выбора методов лечения с учётом эффективности и безопасности позволяют существенно улучшить качество жизни и прогноз большинства пациентов с низкорослостью. 131 ВЫВОДЫ 1. В этиологической структуре низкорослости среди детей и подростков в Ставропольском крае выявлено преобладание неэндокринных форм задержки роста (73,3%), среди которой доминируют пациенты с идиопатической низкорослостью (конституциональной задержкой роста и семейной низкорослостью). Доля детей с дефицитом гормона роста, по данным обращаемости, составила 26,7%. Анализ возрастной и гендерной структуры детей с нанизмом продемонстрировал высокую частоту пациентов старшего школьного возраста и лиц мужского пола. 2. Распространённость идиопатической низкорослости у детей и подростков в Ставропольском крае составляет 10,57 на 100 000 детского населения, распространённость дефицита гормона роста – 8,33 на 100 000 детского населения. 3. Важным метаболическим маркёром эндокринной формы низкорослости на этапе скрининга детей с задержкой роста является гиперхолестеринемия, сочетающаяся с отставанием длины тела более -2,0 SDS и отставанием костного возраста от хронологического возраста более чем на 2 года. 4. Высокая эффективность препаратов рекомбинантного гормона роста у пациентов с нанизмом эндокринного генеза и наследственными синдромами выражается в существенном ускорении темпов роста и биологического созревания на протяжении длительного периода, однако эффект заместительной гормональной терапии в процессе лечения прогрессивно снижается. 5. Исходный уровень гормона роста, выявляемый в провокационных фармакологических тестах, у пациентов с соматотропной недостаточностью не влияет на антропометрическую характеристику детей и прогнозируемый эффект ростостимулирующей терапии. 132 6. Своевременная диагностика соматотропной недостаточности и раннее начало заместительной терапии препаратами рекомбинантного гормона роста у детей в возрасте 8 – 10 лет позволяет достичь достоверно более высокого ростостимулирующего эффекта по сравнению с пациентами, у которых лечение проводится в более позднем возрасте. Выявлена обратная корреляционная возраста и связь между исходным отставанием биологического увеличением длины ростостимулирующей терапии. 133 тела на фоне заместительной ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для своевременной этиологической диагностики эндокринных и неэндокринных форм низкорослости в амбулаторных условиях у детей в возрасте старше 2-х лет необходимо проводить тщательный сбор биологического и генеалогического анамнеза, а также анализ не реже 1 раза в год антропометрических показателей в соответствии с современными нормативами. 2. Для исключения низкорослости эндокринного генеза дети любого возраста при выявлении задержки роста (менее -2,0 SDS) в сочетании с отставанием костного возраста более чем на 2,0 года и гиперхолестеринемии нуждаются в проведении углублённого клинико-инструментального и лабораторного обследования. 3. Детям с наследственными синдромами, сопровождающимися низкорослостью, должна проводиться ростостимулирующая гормональная терапия препаратами рекомбинантного гормона роста для улучшения антропометрических, метаболических показателей и повышения уровня социальной адаптации. 134 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Алгоритмы диагностики и лечения болезней эндокринной системы / И. И. Дедов. – М., 1995. – С. 191. 2. Баранов, А. А. Проблемы роста и развития здорового ребенка: теоретические и научные практические проблемы / А. А. Баранов // Российский педиатрический журнал. − 1999. − № 2. − С. 4-6. 3. Богова, Е.А. Синдром Прадера-Вилли: новые возможности в лечении детей / Е. А. Богова, Н. Н. Волеводз // Проблемы эндокринологии. – 2013. – Т. 59, № 4. – С. 33 – 40. 4. Болезни органов эндокринной системы: руководство для врачей / И. Дедов, М. Балаболкин, Е. Марова. – М.: Медицина, 2000. – С. 586. 5. Болезни щитовидной железы у детей / Л. И. Браверманна. – М., Медицина. – 2000. – С. 417. 6. Вельтищев, Ю. Е. Рост ребенка: закономерности, нормальные вариации, соматотипы, нарушения роста и их коррекция / Ю. Е. Вельтищев // Российский Вестник перинатологии и педиатрии: приложение к журналу. – 2000. – № 3. – С. 46. 7. Витебская А.В. Антропометрические, гормональные, рентгенологические и молекулярно-генетические проявления идиопатической низкорослости. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – М., 2003. – 20 с. 8. Витебская, А. В. Современные тенденции в диагностике и терапии идиопатической низкорослости / А. В. Витебская // Проблемы эндокринологии. – 2007. – № 1. − С. 46-53. 9. Волеводз Н. Н. Системные и метаболические эффекты гормона роста у детей с различными вариантами низкорослости. Автореф. дисс. … докт. мед. наук. – М., 2005. – С. 43. 10. Волеводз Н. Н. Состояние соматотропной функции гипофиза у детей с гипофизарным нанизмом и идиопатической низкорослостью. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – М., 1996. – С. 25. 135 11. Волеводз, Н. Н. Гормон роста и сердечно-сосудистая система / Н. Н. Волеводз // Проблемы эндокринологии. – 2011. − Т. 57, № 4. − С. 37-47. 12. Волеводз, Н. Н. Минеральная плотность костей у девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в допубертатном возрасте и влияние на нее терапии рекомбинантным гормоном роста / Н. Волеводз, М. Панкратова, Н. Сазонова // Остеопороз и остеопатии. – 2009. – № 3. – С. 101-102. 13. Воронцов, гипофизарной A. B. MPT области. в диагностике Материалы 4 заболеваний Всероссийского гипоталамоКонгресса эндокринологов / A. B. Воронцов // Актуальные проблемы современной эндокринологии. Санкт-Петербург, 2001. – С. 441-442. 14. Воронцов, И. М. Закономерности физического развития детей и методы его оценки / И. М. Воронцов. − Л., 1986. − С. 71. 15. Врождённый гипотиреоз у детей: неонатальный скрининг, диагностика и лечение (пособие для врачей) / И. Дедов, В. Петеркова, О. Безлепкина. – М., 2006. – С. 23. 16. Гипофизарный нанизм / Н. А. Зарубина. – М.: Медицина, 1975. – С. 15. 17. Даутов, Ф. Влияние факторов окружающей среды на физическое развитие детей дошкольного возраста / Ф. Даутов, А. Лысенко, А. Яррулин // Гиг. и сан. – 2001. – № 6. – С. 49-52. 18. Дедов, И. Эндокринные механизмы модуляции сердечной деятельности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью: роль гормона роста / И. Дедов, И. Бондаренко, О. Безлепкина // Ожирение и метаболизм. – 2010. – № 4. – С. 4 – 7. 19. Дедов, И. И. Новые технологии в диагностике и лечении синдрома низкорослости у детей / И. И. Дедов, В. А. Петеркова // Российские медицинские вести. – 2004. – № 3. – С. 70-72. 20. Дедов, И. Первый отечественный опыт применения человеческого гормона роста у взрослых пациентов с соматотропной недостаточностью / И. 136 Дедов, О. Безлепкина, Е. Коледова // Проблемы эндокринологии. – 2004. – Т. 50, № 1. – С. 30-34. 21. Детская эндокринология / И. И. Дедов, В. А. Петеркова. – М.: Универсум Паблишинг, 2006. – С. 600. 22. Диагностика и лечение врождённых и наследственных заболеваний у детей (путеводитель по клинической генетике) / Ю. Барашнев, В. Бахарев, П. Новиков. – М., Триада – Х , 2004. – С. 560. 23. Дозирование гормона роста по уровню инсулиноподобного ростового фактора-1 у детей: рандомизированное контролируемое исследование / P. Cohen [et al.] от имени Американской исследовательской группы по препарату «Нордитропин» // Проблемы эндокринологии. – 2009. – Т. 55, № 2. – С.27-34. 24. Духарева, О. В. Дефицит гормона роста: возможности терапии / О. В Духарева, М. Б. Анциферов // Фарматека. – 2007. – № 11. – С. 16-19. 25. Жуковский, М. А. Детская эндокринология / М. А. Жуковский. – М.: Медицина, 1995. – С. 110. 26. Забелина, В. Д. Кальций и его дефицит насколько важно это для здоровья человека? / В. Д. Забелина // Consillium Provisorum. – 2003. – Т. 3, № 7. – С. 23 – 25. 27. Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы. Материалы Российской научной научно-практической конференции / И. И. Дедов. – М., 2001. – С. 10 – 51. 28. Изучение эффективности и безопасности применения препарата Растан у детей с дефицитом гормона роста и синдромом Шерешевского-Тернера / И. И. Дедов, Т. Ю.Ширяева, О. В. Фофанова, О. Б. Безлепкина, Е. В. Нагаева, А. В. Мишарин, В.А. Петеркова // Проблемы эндокринологии. – 2007. – Т. 53, № 2. – С. 40-44. 29. Ильина, Е. Секреция мелатонина и гиперсомния у детей и подростков после удаления краниофарингиомы / Е. Ильина, Н. Стребкова, В. Петеркова // Вопросы современной педиатрии. – 2012. – Т. 11, № 5. – С. 19-23. 137 30. Каганова, Т. Задержка роста у детей: факторы риска и клиникопатогенетическая характеристика различных форм / Т. Каганова, Е. Михайлова, О. Кучумова // Педиатрия. – 2009. – Т. 88, № 6. – С. 36-39. 31. Каганова, Т. И. Преимущества грудного вскармливания / Т. И. Каганова, В. Д. Романова // Практическая медицина. – 2006. – Т. 5, № 19. – С. 3-4. 32. Каганова, Т. И. Факторы риска задержки физического развития у детей / Т. И. Каганова, О. В. Кучумова // Вопросы современной педиатрии. – 2008. – Т. 7, № 2. – С. 128-130. 33. Каганова, Т. Факторы риска развития и клинико-патогенетическая характеристика различных форм низкорослости у детей / Т. Каганова, О. Кучумова, Е. Михайлова // Российский медицинский Вестник. – 2009. – Т. 14, № 1. – С. 55-61. 34. Капитонов, В. Ф. Генетический подход в оценке характеристики роста и развития ребенка / В.Ф. Капитонов // Педиатрия. − 2005. − № 3. − С.58-60. 35. Касаткина, Э. П. Идиопатическая низкорослость: нозологическая структура, терминология, возможности терапии / Э.П. Касаткина // Проблемы эндокринологии. – 2009. – Т. 55, № 4. – С. 54-56. 36. Касаткина, Э. Секреция гормона роста у детей с семейной низкорослостью / Э. Касаткина, Г. Ибрагимова, Э. Солтаханова // Проблемы эндокринологии. – 2002. – Т. 48, № 2. – С. 19-21. 37. Каширская, Н. Методы исследований физического статуса в педиатрии / Н. Каширская, Н. Капранов, О. Нетребенко // Российский педиатрический журнал. – 2002.– № 6. – С. 26-30. 38. Коровина Е. А. Синдромальные состояния, сопровождающиеся низкорослостью (клинико-генетические аспекты). Дисс. … канд. мед. наук. М., 2008. – 158 с. 39. Коровина Н. А., Петеркова В. А. Дефицит кальция и остеопенические состояния у детей: диагностика, лечение, профилактика, научно- практическая программа. М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка (при участии компании Никомед). – 2006. – С. 48. 138 40. Крылов, В. И. Закономерности физического развития детей дошкольного возраста / В. И. Крылов, Л. Н. Кретинина // Гиг. и сан. – 1978. – Т. 88, № 5. – С. 111-113. 41. Курляндская, Р. М. Роль гормона роста в регуляции жирового и углеводного обмена / Р. М. Курляндская, Т. И. Романцова // Лечащий врач. – 2002. – № 5. – С. 12-16. 42. Лекарственные пробы в эндокринологии / А. Викторов, В. Корпачев, A. Щербак. – Киев: РИА Триумф, 2000. – С. 53. 43. Лыскина, Г. А. Рост ребёнка и дифференциальная диагностика низкорослости / Г. А. Лыскина, А. А Шарова // Медицинская помощь. – 2001. – № 6. – С. 16-19. 44. Магнитно-резонансная томография в диагностике заболеваний гипоталамо-гипофизарной системы и надпочечников / И. Дедов, Ю. Беленков, О. Беличенко, Г. Мельниченко // Клиническая эндокринология. – 1997. – № 1. – С. 43-56. 45. Меркулов, О. А. Клинические аспекты и стратегии лечения опухолей синоназального тракта и основания черепа у детей / О. А. Меркулов // Вопросы практической педиатрии. – 2012. – Т. 7, № 1. – С. 27-32. 46. Методы исследования физического развития детей и подростков в популяционном мониторинге // А. А Баранов, В. Р. Кучма – М., 1999. – С. 226. 47. Михайлова, Е. Опыт использования генно-инженерного гормона роста для лечения различных форм низкорослости у детей Самарского региона / Е. Михайлова, Т. Каганова, О. Кучумова // Вопросы современной педиатрии. – 2009. – Т. 8, № 1. – С. 108-113. 48. Молекулярная эндокринология. Фундаментальные исследования и их отражение в клинике / Д. Брюс. – М., Медицина, 2003. – С. 191. 49. Нарушения роста / Е. А. Васюкова, Э. П. Касаткина. – М., 1981. – С. 15. 50. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту (пер. с англ.) / К. Джонс. – М.: Практика, 2008. – С. 960. 139 51. Национальный консенсус. Диагностика и лечение соматотропной недостаточности у детей / В. А. Петеркова [и др.] // Москва: АСК Юнион Печатные работы. – 2005. – С. 5. 52. Нейроэндокринология / Е. И. Марова. – Ярославль: Диа-пресс, 1999. – С. 196. 53. Новая растворимая форма рекомбинантного гормона роста человека «Нордитропин Симплекс»: результаты клинического исследования в России у детей и подростков с соматотропной недостаточностью / И. И. Дедов, В. А. Петеркова, О. В. Фофанова, Н.П. Гончаров // Проблемы эндокринологии. – 2003. – Т. 49, № 4. – С. 36-41. 54. Опыт использования отечественного препарата Растан при лечении детей с синдромом Шерешевского-Тернера / И. Дедов, Н. Волеводз, О. Малиевский, В. Петеркова // Проблемы эндокринологии. – 2010. – № 3. – С. 11-14. 55. Орловский, И. Тонкая структура, экспрессия и полиморфизм гена рецептора гормона роста человека / И. Орловский, П. Свердлова, П. Рубцов // Молекулярная биология. – 2004. – Т. 38, № 1. – С. 29-39. 56. Особенности ожирения и метаболических нарушений при синдроме Прадера-Вилли у детей / Н. Н. Волеводз [и др.] // Проблемы эндокринологии. – 2014. – Т. 60, № 1. – С. 24-31. 57. Панкратова, М. С. Синдром Шерешевского-Тернера: особенности мониторинга в разные возрастные периоды /М. С. Панкратова, В. А. Петеркова // Международный эндокринологический журнал. – 2010. – Т. 30, № 6. − С. – 34-39. 58. Патофизиология эндокринной системы. Пер. с англ. / В. М. Кеттайл, Р. А. Арки. – М.: БИНОМ, 2007. – С. 336. 59. Перевощикова, Н. Состояние здоровья детей в зависимости от вида вскармливания в раннем возрасте / Н. Перевощикова, Е. Басманова, В. Коба // Российский педиатрический журнал. – 2002. – № 1. – С. 4-6. 140 60. Петеркова, В. А. Гипофизарная карликовость: диагностика и лечение / В. А. Петеркова // Педиатрия. – 2009. – Т. 87, № 2. – С. 104-110. 61. Петеркова, В. А. Новое в диагностике и лечении СТГ–дефицита. Материалы республиканского совещания-семинара главных детских эндокринологов субъектов Российской Федерации «Актуальные вопросы детской и подростковой эндокринологии». – М., 1999. – 111 с. 62. Петеркова, В. А. Опыт применения гормона роста при различных вариантах низкорослости у детей / В. А. Петеркова, Е. В. Нагаева // Вопросы современной педиатрии. – 2009. – Т. 8, № 2. – С. 86-93. 63. Петеркова, В. А. Современная диагностика и лечение соматотропной недостаточности / В. А. Петеркова // Проблемы эндокринологии. – 1997. – № 4. – С. 23-24. 64. Печерица О. Г. Распространенность низкорослости и СТГ- дефицита у детей и подростков в Республике Татарстан, оценка эффективности терапии. Автореф. дисс. … канд. мед. наук. Казань, 2010. – 23 с. 65.Печерица, О. Г. Диагностика и терапия соматотропной недостаточности в Республике Татарстан / О. Г. Печерица // Практическая медицина.– 2008. – Т. 27, № 3. – С. 50-51. 66. Печерица, О. Г. Национальный регистр детей с соматотропной недостаточностью в Республике Татарстан / О. Г. Печерица // Казанский медицинский журнал. – 2009. – Т. 90, № 6. – С. 887-889. 67. Печора, К. Л. Некоторые проблемы воспитания в семье детей раннего и дошкольного возраста / К. Л. Печора // Российский педиатрический журнал. – 1999. – № 1. – С. 38-40. 68. Попугаев, К. А. Соматотропная недостаточность и применение гормона роста в интенсивной терапии (обзор литературы) / К. А. Попугаев, И. А. Савин // Вестник анестезиологии и реаниматологии. – 2011. – Т. 8, № 1. – С. 29-35. 141 69. Прахин, Е. И. Характеристика методов оценки физического развития детей / Е. И. Прахин, В. Л. Грицинская // Педиатрия. – 2004. – № 2. – С. 6062. 70. Прусов , П. К. Максимальная скорость роста у мальчиков-подростков / П. К. Прусов // Педиатрия. – 1993. – № 3. – С. 23-25. 71. Ранке, М. Уровень гормона роста на фоне проведения стимуляционных проб и эффективность лечения гормоном роста у детей с недостаточностью гормона роста и идиопатической низкорослостью / М. Ранке, О. Гуилбауд // Проблемы эндокринологии. – 1993. – № 5. – С. 82-85. 72. Рост и развитие ребёнка / В. В. Юрьев, А. С. Симаходский, Н. Н. Воронович, М. М.Хомич. – 3-е изд. – СПб., 2008. – С. 272. 73. Самсонова, Л. Н. Офтальмологические нарушения при первично «пустом» турецком седле / Л. Н. Самсонова // Вестник офтальмологии. – 2006. – Т. 122, № 4. – С. 41-43. 74. Сахарный диабет у детей и подростков / И. И. Дедов, Т.Л. Кураева, В.А. Петеркова, Л.Н. Щербачева. – М.: Универсум Паблишинг, 2002. – С. 391. 75. Синдром Шерешевского-Тернера (патогенез, клиника, диагностика, лечение) / И. Дедов, В. Петеркова, Н. Волеводз. – М., 2002. – С. 47. 76. Соболева, С. Характеристика детей с различными клиническими формами низкорослости / С. Соболева, И. Саломатина, Е. Кулагина // Российский педиатрический журнал. – 2003. – № 2 – С. 36-38. 77. Солтаханов Э. М. Семейная низкорослость: патогенез, оптимизация методов диагностики и лечения. Дисс. … канд. мед. наук. М., 1996. – 267 с. 78. Соматотропная недостаточность / И. И. Дедов, А.Н. Тюльпаков, В.А. Петеркова. – М: Индекс Принт, 1998. – С. 312. 79. Соматотропная функция Шерешевского-Тернера / В. гипофиза А. у Петеркова девочек [и др.] с синдромом // Проблемы эндокринологии. – 1997. – №1. – С. 14-90. 80. Терапия детей с малой массой тела при рождении для данного срока беременности (SGA) до достижения ими взрослого возраста: консенсусное 142 соглашение международного сообщества детских эндокринологов и международного общества по исследованию Гормона роста // Проблемы эндокринологии. – 2008. – Т. 54, № 1. – С. 51-55. 81. Урманова, Ю. М. Эффективность Нордитропина в лечении соматотропной недостаточности у детей / Ю. М. Урманова, Я. Х. Туракулов // Проблемы эндокринологии. – 2002. – Т. 48, № 2. – С. 50-51. 82. Физиология обмена веществ и эндокринной системы: пер. с английского / Дж. Теппермен, Х. Теппермен. – М.: 1989. – 340 с. 83. Физиология роста и развития детей и подростков (теоретические и клинические вопросы): практическое руководство // А.А., Баранов, Л.А. Щеплягина. – М., ГЭОТАР – Медиа, 2006. – С. 432. 84. Фофанова, О. В. Современные аспекты лечения соматотропной недостаточности у детей / О. В. Фофанова // Педиатрия. – 1996. – № 4. – С. 98-104. 85. Характеристика внутрисердечной гемодинамики у детей с задержкой роста / А.П. Аверьянова [и др.] // Вопросы практической педиатрии. – 2012. – Т. 7, № 3. – С. 14-16. 86. Чикулаева, О. Результаты 3-летнего применения гормона роста у детей с соматотропной недостаточностью / О. Чикулаева, О. Безлепкина, В. Петеркова // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. – 2008. – Т. 87, № 5. – С. 25-30. 87. Шандин А. Н. Клинические варианты и молекулярные основы идиопатической низкорослости у детей. Дисс. … канд. мед. наук. М., 2011. – 124 с. 88. Шарова, А. Низкорослость у детей: причины, дифференциальная диагностика и возможности лечения (обзор литературы) / А. Шарова, Н. Волеводз, В. Петеркова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2006. – № 3. – С. 53-63. 143 89. Шарова, А. Предпосылки и перспективы применения гормона роста в медицине антистарения / А. А. Шарова, Н. Н Волеводз // Пластическая хирургия и косметология. – 2012. − № 2. – С. 279-293. 90. Шерешевский, Н. А. К вопросу о сочетании уродства с эндокринопатиями / Н. А. Шерешевский // Вестник эндокринологии. – 1925. – № 4. – С. 295-301. 91. Шилин, Д. Е. Современная стратегия преодоления дефицита Ca и витамина D у детей и подростков с позиции профилактики остеопении и переломов / Д. Е. Шилин // Вопросы практической педиатрии. – 2006. – Т. 1, № 2. – С. 50-56. 92. Щеплягина Л. А. Особенности состояния здоровья детей из районов экологического неблагополучия. Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 1999. – 49 с. 93. Эндокринология / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко Г.А., В.В. Фадеев. – М.: Медицина, 2000. − С. 632. 94. Эндокринология. Перевод с английского / Н. Лавин. – М.: Практика, 1999. – С. 160. 95. Эпонимические синдромы в эндокринологии / Г. Мельниченко, В. Петеркова, А. Тюльпаков, Н. Максимов, И. Дедов. – М.: Практика, 2013. – 172 с. 96. Эффективность и безопасность применения растворимой формы препарата Растан у детей с дефицитом гормона роста / И. И. Дедов [и др.] // Проблемы эндокринологии. – 2011. – Т. 57, № 5. – С. 30-37. 97. Эффективность и безопасность применения рекомбинантного гормона роста у детей с идиопатической низкорослостью / Ф. Н. Шандин, Е. В. Нагаева, В.А. Петеркова, И. И. Дедов // Проблемы эндокринологии. – 2010. – № 6. – С. 14-23. 98. A case of Silver-Russell syndrome (SRS): Multiple pituitary hormone deficiency, lack of H19 hypomethylation and favourable growth hormone (GH) 144 treatment response / Z. S. Gucev [et al.] // Journal of Genetics. – 2009. - Vol. 88, № 2. – P. 96-103. 99. A longer interval without GH replacement and female gender are associated with lower bone mineral density in adults with childhood-onset GH deficiency: A KIMS database analysis / N. A. Tritos [et al.] // European Journal of Endocrinology. – 2012. - Vol. 167, № 3. – P. 343-351. 100. A longitudinal study of the effect of subcutaneous estrogen replacement on bone in young women with Turner’s syndrome / G. Khastgir [et al.] // J. Bone Miner. Res. 2004. – Vol. 110, № 12. – P. 1694–1700. 101. A molecular basis for variation in clinical severity of isolated growth hormone deficiency type / Hamid R.[et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2009. - Vol. 94, № 12. – P. 4728-4734. 102. A novel GH1 mutation in a family with isolated growth hormone deficiency type / Gucev Z. [et al.] // Hormone Research in Pediatrics. – 2012. - Vol. 77, № 3. – P. 200-204. 103. Absence of GH-Releasing Hormone (GHRH) mutations in selected patients with isolated GH deficiency / França M. M. [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2011. - Vol. 96. № 9. – P. 1457-1460. 104. Abu-Amero, S. The genetic a etiology of Silver-Russell syndrome / S. AbuAmero, D. Monk, J. Frost // J. Med. Genet. – 2008. – Vol. 45. – P. 193-199. 105. Adult height and pubertal growth in Turner syndrome after treatment with recombinant growth hormone / L. Soriano-Guillen [et al.] // J. Clin. Endocrinol Metab. – 2005 – Vol. 90, № 9. – P. 5188–5196. 106. Alatzoglou, K. S. Phenotype-genotype correlations in congenital isolated growth hormone deficiency (IGHD) / K.S. Alatzoglou, M.T. Dattani // Indian Journal of Pediatrics. – 2012. - Vol. 79, № 1. – P. 99-106. 107. Alatzoglou, K. S. Dattani, M.T. Genetic causes and treatment of isolated growth hormone deficiency-an update / K.S. Alatzoglou, M.T. Dattani // Nature Reviews Endocrinology. – 2010. - Vol. 6, № 10. – P. 562-576. 145 108. Alba, M. Parcial reversibility of growth hormone (GH) deficiency in the GHreleasing hormone (GHRH) knockout mouse by postnatal treatment with a GHRH analog / M. Alba, A. Schally, R. Salvatori // Endocrinology – 2005. – Vol. 146. – P. 1506-1513. 109. Amigo, H. Growth deficits in Chilean school children / H. Amigo [et al.] // The Journal of Nutrition. – 2001. – Vol. 131, № 2. – P. 251-254. 110. An audit of the insulin-tolerance test in 225 patients with pituitary disease / M. Lange [et al.] // Eur. J. Endocrinol. – 2002. – Vol. 147. – P. 41-47. 111. Analysis of the GH content within archived dried blood spots of newborn screening cards from children diagnosed with growth hormone deficiency after the neonatal period / G. Binder [et al.] // Growth Hormone and IGF Research. – 2011. - Vol. 21, № 6 – P. 314-317. 112. Are IGF-I and IGF-BP3 useful for diagnosing growth hormone deficiency in children of short stature? / F. Galluzzi [et al.] // Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. – 2010. - Vol. 23. № 12. – P. 1273-1279. 113. Assessing short-statured children for growth hormone deficiency / W. Chemaitilly [et al.] / Hormone Research. – 2003. - Vol. 60, № 1. – P.34-42. 114. Attie, K. M. Genetic studies in idiopathic short stature / K. M Attie // Curr. Opin. Pediatr. – 2000. – Vol. 12, № 4. – P. 400-404. 115. Auxology-based cut-off values for biochemical testing of GH secretion in childhood/ G. Binder [et al.] // Growth Hormone and IGF Research. – 2011. - Vol. 21, №4. – P. 212-218. 116. Basic and clinical endocrinology. Ed. Greenspan F.S., Strewler G.J., 5 th Ed. Stamford, Connecticut, USA, 1997. 117. Bidlingmaier, M. Pitfalls of insulin-like growth factor I assays / M. Bidlingmaier // Hormone Research. – 2009. - Vol. 71, № 1 – P. 30-33. 118. Binder, G. Growth hormone deficiency: New approaches to the diagnosis / G. Binder // Pediatric Endocrinology Reviews. – 2011. - Vol. 9. № 1. – P. 535-537. 119. Blaschke, R. J. SHOX in short stature syndromes / R. J. Blaspheme, G. A. Rappold // Horm. Res. – 2001. – Vol. 55. – P. 21-23. 146 120. Bocca, G. Growth hormone treatment in cartilage-hair hypoplasia: effects on growth and the immune system / G. Bocca, C. Weemaes, B. Gotten // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. – 2004. – № 17 – P. 47-54. 121. Bone density and turnover in young adult patients with growth hormone deficiency after 2-year growth hormone replacement according with gender / F. Rota [et al.] // Journal of Endocrinological Investigation. – 2008. - Vol. 31, № 2. – P. 94-103. 122. Bowlby, D. A. Safety and efficacy of growth hormone therapy in childhood / D. A. Bowlby, R. Rapaport // Pediatr. Endocrinol. Rev. – 2004. – Suppl. 1. – P. 60-77. 123. Bramswig, J. H. Long-term results of growth hormone therapy in Turner syndrome / J. H. Bramswig // Endocrin. – 2001. – Vol. 15, № 1. – P. 5-13. 124. Carrel, A. L. Effects of growth hormone on adipose tissue / A. L. Carrel, D. B. Allen // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. – 2000. – Vol. 13. – P. 1003-1009. 125. Chernausek, S.D. Criteria for treating children with idiopathic short stature^ laboratory (biochemical) / S.D. Chernausek // Horm. Res. Pediatr. – 2011. – Vol. 76, № 3. – P. 18-20. 126. Childhood craniopharyngioma: Current controversies on management in diagnostics, treatment and follow-up / H. L. Müller [et all.] // Expert Review of Neurotherapeutics. – 2010. - Vol. 10, № 4. – P. 515-524. 127. Childhood craniopharyngioma: Treatment strategies and outcomes / H. L. Müller [et all.] // Expert Review of Neurotherapeutics. – 2014. - Vol. 14, № 2. – P. 187-197. 128. Christoforidis, A. Managing children with Russell-Silver syndrome: more than growth hormone treatment? / A. Christoforidis, I. Maniadaki, R. Stahope // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. – 2005. – № 18. – P. 651-652. 129. Circulating levels of GH predict mortality and complement prognostic scores in critically ill medical patients / Schuetz P. [et al.] // Eur. J. Endocrinol. – 2009. – Vol. 160. – P. 157-163. 147 130. Clemmons, D.R. Consensus statement on the standardization and evaluation of growth hormone and insulin-like growth factor assays/ D.R. Clemmons // Clinical Chemistry. – 2011. - Vol. 57. № 4. – P. 555-559. 131. Clinical and genetic heterogeneity of hypochondroplasia / F. Rousseau [et al.] // J. Med. Genet. – 1995. – № 33. – P. 749-752. 132. Clinical practice guideline - Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: An endocrine society clinical practice guideline / M. E. Molitch [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2006. - Vol. 91, № 5. – P. 1621-1634. 133. Cohen, P. Consensus statement on the diagnosis and treatment of children with idiopathic short stature: A summary of the Growth Hormone Research Society, the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society, and the European Society for Paediatric Endocrinology Workshop / P. Cohen // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2008. - Vol. 93, № 11. – P. 4210-4217. 134. Combined growth hormone/insulin-like growth factor-I in addition to glutamine-supplemented TPN results in net protein anabolism in critical illness / P.V. Carroll [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 286. – P. 151-157. 135. Congenital hypopituitarism: Clinical, molecular and neuroradiological correlates / A. Mehta [et al.] // Clinical Endocrinology. – 2009. - Vol. 71 № 3 – P. 376382. 136. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2000. – Vol. 85, № 11. – P. 3990-3993. 137. Consensus statement on the standardisation of GH assays / P. J. Trainer [et al] // European Journal of Endocrinology. – 2006. - Vol. 155, № 1. – P. 1-2. 138. Consequences of lifetime isolated growth hormone (GH) deficiency and effects of short-term GH treatment on bone in adults with a mutation in the GHRHreceptor gene / F. J. De Paula [et al.] // Clinical Endocrinology. – 2009. - Vol. 70. № 1. – P. 35-40 148 139. Craniopharyngiomas // N. Karavitaki [et all.] // Endocrine Reviews. – 2006. – Vol. 27, № 4. – P. 371-397. 140. Dash, R. Growth hormone therapy / R. Dash, R. Muralidharan, V. Talwar // J. Assoc. Physicians India. – 1999. – Vol. 47, № 4. – P. 417-425. 141. Detection of genetic hypopituitarism in an adult population of idiopathic pituitary insufficiency patients with growth hormone deficiency / H. F. Nyström [et al.] // Pituitary. – 2011. - Vol. 14, № 3. – P. 208-216. 142. Determinants of bone microarchitecture and mechanical properties in obese men/ M. A. Bredella [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2012. - Vol. 97, № 11. – P. 4115-4122. 143. Developing evidence-based guidelines for referral for short stature / F. K. Grote [et al.] // Archives of Disease in Childhood. – 2008. - Vol. 93, № 3. – P. 212-217. 144. Diagnosis of growth hormone deficiency is affected by calibrators used in GH immunoassays / C. Meazza [et al.] // Hormone and Metabolic Research. – 2012. - Vol. 44. № 12. – P. 900-903. 145. Diagnostic value of provocative test by insulin combined with clonidine for growth hormone deficiency in children / C. Guo, L. Chen // Iranian Journal of Pediatrics. – 2013. – Vol. 23, № 3. – P. 315-320. 146. Differences in Dietary Intakes between Normal and Short Stature Korean Children Visiting a Growth Clinic / E.M Lee [et al.] // Clin, Nutr. Res. – 2012. – Vol.1, №1. – P. 23-29. Различия в рациона питания между нормальной и маленького роста корейских детей Посещая Клиника Рост 147. Do all patients with childhood-onset growth hormone deficiency (GHD) and ectopic neurohypophysis have persistent GHB in adulthood? / J. Léger [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2005. - Vol. 90. № 2. – P. 650-656. 148. Does every short stature child need screening for celiac disease? / S. K. Bhadada [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. – 2008. - Vol. 23, № 8. – P. 353-356. 149 149. Ectopic posterior pituitary and stalk abnormality predicts severity and coexisting hormone deficiencies in patients with congenital growth hormone deficiency / V. S Jagtap [et al] // Pituitary. – 2009. - Vol. 15. № 2. – P. 243-250. 150. Effect of body mass index on peak growth hormone response to provocative testing in children with short stature / T. L. Stanley [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2009. - Vol. 94. № 12. – P. 4875-4881. 151. Effect of growth hormone replacement on BMD in adult-onset growth hormone deficiency / P. J. Snyder [et al.] / Journal of Bone and Mineral Research. – 2005. - Vol. 22, № 5. – P.762-770. 152. Effect of long-term growth hormone treatment on bone mass and bone metabolism in growth hormone-deficient men / N. Bravenboer [et al.] // Journal of Bone and Mineral Research. – 2005. - Vol. 20, № 10. – P. 1778-1784. 153. Effects of 10 years of growth hormone (GH) replacement therapy in adult GH-deficient men / L. Arwert [et al.] // Clinical Endocrinology. – 2005. - Vol. 63, № 3. – P. 310-316. 154. Effects of 3-year GH replacement therapy on bone mineral density in younger and elderly adults with adult-onset GH deficiency / M. Elbornsson [et al.] // European Journal of Endocrinology. – 2012. - Vol. 166, № 2. – P. 181-189. 155. Effects of growth hormone on phosphocalcium homeostasis a bone metabolism / G. Saggese [et al.] // Horm. Res. – 1995. – № 44. – P. 55-63. 156. Effects of oral ingestion of amino acids and proteins on the somatotropic axis / V. Van [et al] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2008. Vol. 93, № 2. – P. 584-590. 157. Ekhard, E. The new WHO growth Shadards / E. Ekhard [et al.] // Ann. Nestle. – 2007. – № 65. – P. 109-115. 158. Elliott, R. Surgical management of craniopharyngiomas in children: Metaanalysis and comparison of transcranial and transsphenoidal approaches / R. Elliott, Jr. Jane, J. Wisoff // Neurosurgery. – 2011. - Vol. 69, № 3. – P. 630-643. 150 159. Epidemiology and growth evolution of Turner Syndrome / A. T. Saade [et al.] // 7th ESPE/LWPES Joint Meetings Pediatric Endocrinology, Lyon. – 2005. – P. 1-240. 160. Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: An endocrine society clinical practice guideline / M. E. Molitch [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2011. - Vol. 96. № 6. – P. 1587-1609. 161. Expanding the spectrum of mutations in GH1 and GHRHR: Genetic screening in a large cohort of patients with congenital isolated growth hormone deficiency / K. S. Alatzoglou [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2009. - Vol. 94. № 9. – P. 3191-3199. 162. Factors influencing the frequency and the time of Turner’s syndrome diagnosis / B. Wikiera [et al.] // 7th ESPE/LWPES Joint Meetings Pediatric Endocrinology, Lyon. – 2005. – P. 1-240. 163. Favorable long-term effects of growth hormone replacement therapy on quality of life, bone metabolism, body composition and lipid levels in patients with adult-onset growth hormone deficiency / A. P. Jørgensen [et al.] / Growth Hormone and IGF Research – 2011. - Vol. 21, № 2. – P. 69-75. 164. Fifteen years of GH replacement increases bone mineral density in hypopituitary patients with adult-onset GH deficiency / M. Elbornsson [et al.] // European Journal of Endocrinology, – 2012. - Vol. 166, № 5. – P. 787-795. 165. Frindik, J. Near adult heights after growth hormone treatment in patients with idiopathic short stature or idiopathic growth hormone deficiency / J. Frindik, S. Kemp, J. Hunold // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. – 2003. – Vol. 16, № 3. – P. 607-612. 166. Fuqua, J. S. Growth after organ transplantation / J. S Fuqua // Semin. Pediatr. Surg. – 2006. – Vol. 15, № 3. – P. 162-169. 167. Gandrud, L.M. Is growth hormone stimulation testing in children still appropriate? / L. M. Gandrud, D. M. Wilson // Growth Hormone and IGF Research. – 2004. - Vol. 14. № 3. – P. 185-194. 151 168. Genetic regulation of pituitary gland development in human and mouse / D. Kelberman [et al] // Endocrine Reviews. – 2009. - Vol. 30 № 7 – P. 790-829. 169. Genetic screening of a Dutch population with isolated GH deficiency (IGHD) / L. C. De Graaff [et al] // Clinical Endocrinology. – 2009. - Vol. 70, № 5. – P.742-750. 170. Genetics of isolated growth hormone deficiency / P. E. Mullis [et al] // Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology. – 2010. - Vol. 2, № 2. – P. 52-62. 171. GH treatment and its effect on bone mineral density, bone maturation and growth in short children born small for gestational age: 3-Year results of a randomized, controlled GH trial / N. J. Arends [et al] // Clinical Endocrinology. – 2003. Vol. 59, № 6. – P. 779-787. 172. Goldenberg, N. Factors Regulating Growth Hormone Secretion in Humans / N. Goldenberg, A. Barkan // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. – 2007. - Vol. 36. № 1. – P. 37-55. 173. Growth and pulmonary function in Chilean children and adolescents with cystic fibrosis / S. Baria [et al.] // Rev. Med. Chil. – 2011. – Vol. 139, № 8. – P. 977-984. 174. Growth hormone (GH) deficiency type II: A novel GH-1 gene mutation (GH-R178H) affecting secretion and action / V. Petkovic [et al.] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2010. - Vol. 95, № 2. – P.731-739. 175. Growth hormone (GH-1) gene deletions in children with isolated growth hormone deficiency (IGHD) / M. P. Desai [et al] // Indian Journal of Pediatrics. – 2010. - Vol. 79, № 7. – P. 875-883. 176. Growth hormone deficiency and small for gestational age (SGA): genetic alterations / A. Jancevska [et al.] // Prilozi. – 2009. – Vol. 30, № 2. – P. 33-55. 177. Growth hormone deficiency: An update (Review) / L. Audí [et al.] // Minerva Endocrinol. – 2013. – Vol. 38, № 1. – P. 1-16. 152 178. Growth hormone replacement in adults and bone mineral density: A systematic review and meta-analysis / P. Davidson [et al] // Clinical Endocrinology. – 2004. - Vol. 60, № 1. – P. 92-98. 179. Growth hormone treatment in prepubertal chidren with celiac disease and growth hormone deficiency / D. Giovenale [et. al ] // J. of Pediatr. Gastroent. and Nutrition. – 2007. – № 45. – P. 433-437. 180. Growth hormone, insulin-like growth factors, and the skeleton / A. Giustina [et al] // Endocrine Reviews. – 2008. - Vol. 29. № 5. – P. 535-559. 181. Gupta, V. Growth hormone in chronic renal disease / V. Gupta, M. Lee // Indian. J. Endocrinol. Metab. – 2012. – Vol. 16, № 2. – P. 195-203 182. Harmonization of growth hormone measurements with different immunoassays by data adjustment / A. Müller [et al.] // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. – 2011. - Vol. 49. № 7. – P. 1135-1142. 183. Height and health-related quality of life: A nationwide population study / J. Coste [et al] // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2012. - Vol. 97, № 9. – P. 3231-3239. 184. Hertel, N. T. Anthropometry in skeletal dysplasia / N. T. Hertel, J. Muller // J. Pediatr. Endocrinol. – 1994. – № 7 – P. 155-161. 185. Heterozygous mutation of HESX1 causing hypopituitarism and multiple anatomical malformations without features of septo-optic dysplasia / G. Corneli [et al] // J. of Endocrin. Invest. – 2011. - Vol. 31, № 8. – P. 689-693 186. Hull, K. L. Growth hormone therapy and Quality of Life: possibilities, pitfalls and mechanisms / K. L. Hull, S. Harvey // J. Endocrinol. – 2003. – Vol. 179, № 3. – P. 311-333. 187. Human growth hormone (GH1) gene polymorphism map in a normalstatured adult population / C. Esteban [et al] // Clinical Endocrinology. – 2007. Vol. 66, № 2. – P. 258-268. 188. Identification and functional analysis of novel human growth hormone secretagogue receptor (GHSR) gene mutations in Japanese subjects with short stat153 ure / H. Inoue [et al] // J. of Clin. Endocrin. and Metabolism. – 2011. - Vol. 96. № 2. – P. 373-378. 189. Identification of two novel chromosome regions associated with isolated growth hormone deficiency // J. D. Cody [et al] // J. of Pediatric Endocrinology and Metabolism. – 2010. - Vol. 23, № 11. – P. 1159-1164. 190. Impact of the growth hormone replacement on bone status in growth hormone deficient adults / M. A Kužma [et al.] // Growth Hormone and IGF Research. – 2014. – № 1. – P. 22-28. 191. Impaired insulinsecretion in the Turner metabolic syndrome / V. K. Bakalov [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol.89, № 7 – P. 3516–3520. 192. Influence of body mass index on growth hormone responses to classic provocative tests in children with short stature / H. S. Lee [et al] // Neuroendocrinology. – 2011. - Vol. 93. № 4. – P. 259-264. 193. Ismail, H. Evaluation of short stature in children / H. Ismail, K. Ness // Pediatr. Ann. – 2013. – Vol. 42, № 11. – P. 217-222. 194. Isolated GH deficiency: Mutation screening and copy number analysis of HMGA2 and CDK6 genes / D. B. Gorbenko [et al] // European Journal of Endocrinology. – 2011. - Vol. 165. № 4. – P. 537-544. 195. Juvenile nasopharyngeal angiofibroma: the expanded endonasal approach / T. Hackman [et. al.] // Am. J. Rhinol. Allergy. – 2009. – Vol. 23, № 1. – P. 95-99. 196. Kelberman, D. Role of transcription factors in midline central nervous system and pituitary defects / D. Kelberman, M. Dattani // Endocrin. Develop. – 2009. - Vol. 14. – P. 67-82. 197. Kelberman, D. The role of transcription factors implicated in anterior pituitary development in the aetiology of congenital hypopituitarism / D. Kelberman, M.T. Dattani // Annals of Medicine. – 2004. - Vol. 38, № 8. – P. 560-577. 198. Key, L. L. Response to growth hormone in children with chondrodysplasia / L. L. Key, A. J. Gross // J. Pediatr. – 1996. – Vol. 128. – P. 14-17. 154 199. Lanes, R. Constitutional delay of growth and pubertal development: growth hormone secretory pattern and possible therapy / R. Lanes // Pediatrician. – 1987. – Vol. 14, № 3. – P. 83-88. 200. Lifsnitz, F. Nutrition and growth / F. Lifsnitz // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. – 2009. – Vol. 1, № 4. – P. 157-163. 201. Lin, L. Long-term outcome in children treated for craniopharyngioma with and without radiotherapy / L. L. Lin [et all.] // Journal of Neurosurgery: Pediatrics. – 2008. - Vol. 1. № 2. – P. 126-130 202. Long-term growth hormone treatment preserves GH-induced memory and mood improvements: A 10-year follow-up study in GH-deficient adult men / L. I. Arwert [et al] // Hormones and Behavior. – 2005. - Vol. 47, № 3. – P. 343-349. 203. Long-term results with growth hormone therapy inidiopathic hypopituitarism / S. Bemasconi [et al.] // Horm. Res. – 2000. – № 5. – P. 55-59. 204. Loss of constitutive activity of the growth hormone secretagogue receptor in familial short stature / J. Pantel [et al] // Journal of Clinical Investigation. – 2006. Vol. 116. № 3. – P. 760-768. 205. Low incidence of pathology detection and high cost of screening in the evaluation of asymptomatic short children / S. Sisley [et al.] // J. of Pediatrics. – 2013. – Vol. 163, № 4. – P. 1045-1051. 206. Macario, M. E. Pituitary growth hormone and Creutzfeldt-Jakob disease / M. E. Macario // Br. Med. J. – 1991. – Vol. 302. – P. 1149-1154. 207. Maghnie, M. Magnetic resonance imaging of the hypothalamus-pituitary unit in children suspected of hypopituitarism: Who, how and when to investigate / M. Maghnie, S. Ghirardello, E. Genovese // Journal of Endocrinological Investigation. – 2004. - Vol. 27, № 5. – P. 496-509 208. Mahan, J. D. Assessment and treatment of short stature in pediatric patients with chronic kidney disease: a consensus statement / J. D. Mahan // Pediatr. Nephorol. – 2006. – Vol. 21, № 7. – P. 917-930. 155 209. Martorell, R. Intergenerational influences on child growth and under nutrition / R. Martorell, A. Zongrone // Pediatr. Perinat. Epidemiol. – 2012. – Vol. 26, № 1. – P. 302-314. 210. Microarchitecture, but not bone mechanical properties, is rescued with growth hormone treatment in a mouse model of growth hormone deficiency / E. Kristensen [et al.] // International Journal of Endocrinology. – 2012. - Vol. 24, № 7. – P. 29-49. 211. Milk and linear growth: programming of the IGF-I axis and implication for health in adulthood / R.M. Martin // Nestle Nutr. Workshop Ser. Pediatr. Program. – 2011. – Vol. 67. – P. 79-97. 212. Molecular analysis of novel PROP1 mutations associated with combined pituitary hormone deficiency / D. Kelberman [et al] // Clinical Endocrinology. – 2009. - Vol. 70, № 31. – P. 96-103. 213. Morbidity and GH deficiency: A nationwide study / K. Stochholm [et al] // European Journal of Endocrinology. – 2008. - Vol. 158, № 4. – P. 447-457. 214. More guidance on growth hormone deficiency / R. Ayling [et al] // Journal of Clinical Pathology. – 2004. - Vol. 57, № 2. – P. 123-125. 215. Neuroradiographic, endoerinologie, and ophthalmic correlates of adverse developmental outcomes in children with optic nerve hypoplasia: A prospective study / P. Garcia-Filion [et al] // Pediatric. – 2008. - Vol. 121, № 3. – P. 653-659. 216. Nutrition and growth in congenital heart disease: a challenge in children / B. Medoff-Cooper [et al.] // Curr. Optin. Cardiol. – 2013. – Vol. 28, №2. – P. 122129. 217. Nutritional status of zinc in children with down syndrome / A.S. Lima [et al.] // Biol. Trac. Elem. Res. – 2010. – Vol. 133, № 1. – P. 20-28. 218. Occurrence of pituitary dysfunction following traumatic brain injury / M. Bondanelli [et al.] // J. Neurotrauma. – 2004. – Vol. 21. – P. 685-696. 156 219. Outcome of craniopharyngioma in children: Long-term complications and quality of life / A. Poretti [et al.] // Developmental Medicine and Child Neurology. – 2004. - Vol. 46 № 4 – P. 220-229. 220. Pharmacological and physiological growth hormone stimulation tests to predict successful GH therapy in children / V. Vught [et al.] // Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. – 2009. – Vol. 22, № 8. – P. 679-694. 221. Phenotype and radiological correlation in patients with growth hormone deficiency/ S.V. Acharya [et al] // Indian Journal of Pediatrics. – 2011. - Vol. 78 № 1 – P. 49-53. 222. Pituitary stalk dysgenesis-induced hypopituitarism in adult patients: Prevalence, evolution of hormone dysfunction and genetic analysis / E. FernandezRodriguez [et al] // Neuroendocrin. – 2011. - Vol. 93 № 3 – P. 181- 188. 223. Prader-Willi syndrome: causes of death in an international series of 27 cases / C. T. Schrander-Stumpel [ et al.] // Am. J. Med. Genet. – 2004. – Vol. 124, № 4. – P. 333-338. 224. Predictors of bone responsiveness to growth hormone (GH) replacement in adult GH-deficient patients / A. Rossini [et al] // Calcified Tissue International. – 2011. - Vol. 88, № 4. – P. 304-313. 225. Predictors of the effects of 4 years of growth hormone replacement on bone mineral density in patients with adult-onset growth hormone deficiency - A KIMS database analysis / N. A. Tritos [et al] // Clinical Endocrinology. – 2013. - Vol. 79, № 2. – P. 178-184. 226. Prevalence of growth hormone deficiency among short children at King Abdul-Aziz university hospital: A 5-year experience/ A.E. Al-Agha [et al.] // Pakistan Paediatr. J. – 2011. – Vol. 35, № 2. – P. 90-93. 227. Pseudoautosomal deletions encompassing a novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short stature and Turner syndrome / E. Rao [et al.] // Nature Genetics. – 1997. – № 16. – P. 54-63. 157 228. Quality of life after growth hormone therapy and induced puberty in women with Turner syndrome / E. Bannik [et al] // J. Pediatr. – 2006. – Vol. 148, № 1. – P. 95-101. 229. Quality of life in children and adolescents with growth hormone deficiency: association with growth hormone treatment / A. Geisler [et all.] // Horm. Res. Paediatr. – 2012. - Vol. 78, № 2. – P. 94-99. 230. Radiation therapy in the management of craniopharyngioma: Current concepts and future developments // J. L. Habrand [et all.] // Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. – 2006. - Vol. 19, № 1. – P. 389-394. 231. Radiographic Atlas of Skeletal Development of the Hand and Wrist, Greulich W.W., Pyle S.I., 2nd ed, Stanford University Press, 1959. 232. Refining clinical phenotypes in septo-optic dysplasia based on MRI findings/ S. Riedl [et al] // European Journal of Pediatrics. – 2008. - Vol. 167, № 11. – P. 1269-1276. 233. Results after treatment of craniopharyngiomas: Further experiences with 73 patients since 1997. Clinical article / B. M. Hofmann [et all.] // Journal of Neurosurgery.– 2012. - Vol. 116, № 2. – P. 373-384. 234. Richmond, E.J. Growth hormone deficiency in children / E. J. Richmond, A. D. Rogol // Pituitary. – 2008. - Vol. 11. № 2. – P. 115-120. 235. Saenger, P. Metabolic consequences of growth hormone treatment in pediatric practice / P. Saenger // Horm. Res. – 2000. – № 53. – P. 60-69. 236. Savage, M. Growth hormone treatment in children on chronic glucorticoid therapy / M. Savage, D. Simon, P. Czernichow // Endocrine Development. – 2010. - Vol. 2, № 1. – P. 194-201. 237. Serum IGF-I measured by four different immunoassays in patients with adult GH deficiency or acromegaly and in a control population / M. L. Granada [et al] // Clinical Endocrinology. – 2008. - Vol. 68, № 6 – P. 942-950. 238. Sex differences in patients referred for evaluation of poor growth / A. Grimberg [et al] // Journal of Pediatrics. – 2005. - Vol. 146, № 2. – P. 212-216. 158 239. Short stature, celiac disease and growth hormone deficiency / D. Nemet [et al.] // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. – 2009. – Vol. 22, № 10. – P. 979-983. 240. Similar effects of long-term exogenous growth hormone (GH) on bone and muscle parameters: A pQCT study of GH-deficient and small-for-gestational-age (SGA) children / R. Schweizer [et al] // Journal of Bone and Mineral Research. – 2007. - Vol. 41, № 5. – P.875-881 241. Stress on a postpartum mother inhibits the secretion of growth hormone in the offspring and causes persistent growth impairment / H. Nakata [et al.] // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. – 2009. – Vol. 31, № 7. – P. 433-441. 242. Ten-year GH replacement increase bone mineral density in hypopituitary patients with adult onset GH deficiency / G. Götherström [et al] // European Journal of Endocrinology. – 2007. - Vol. 156, № 1. – P. 55-64 243. The characteristics of Turner’s syndrome in Albania / P. Hoxha [et al.] // 7th ESPE/LWPES Joint Meetings Paediatric Endocrinology. – 2005. – P. 1-241. 244. The effect of cessation of growth hormone therapy on bone mineral accretion in GH-deficient adolescents at the completion of linear growth / W. M. Drake [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. – Vol. 88. – P. 1658-1663. 245. The evaluation and followup of children referred to pediatric endocrinologists for short stature / D. Wyatt [et al.] // Int. J. Pediatr. Endocrinol. – 2010. - Vol. 65, № 2. – P. 10-13 246. The prevalence of growth hormone deficiency and celiac disease in short children / D. Giovenale [et al.] // Clinical Medicine and Research. – 2006. - Vol. 4, № 3. – P.180-183. 247. The role of growth hormone in determining birth size and early postnatal growth, using congenital growth hormone deficiency (GHD) as a model / A. Mehta [et al.] // Clin. Endocrin. – 2005. – Vol. 63, № 2. – P. 223-231. 248. Tickner, N. Growth hormone deficiency in the young / N. Tickner, S. Keady // Pharmaceutical Journal. – 2011. – Vol. 287, № 7660. – P. 19-22. 159 249. Tomita, T. Craniopharyngiomas in children: Surgical experience at Children's Memorial Hospital / T. Tomita, R. Bowman // Child's Nerv. System. – 2005. – Vol. 21, № 9. – P. 729-746. 250. Treatment for 24 months with recombinant human GH has a beneficial effect on bone mineral density in young adults with childhood-onset GH deficiency / G. S. Conway [et al] // European Journal of Endocrinology. – 2009. - Vol. 160, № 6. – P. 899-907. 251. Undiagnosed celiac disease in childhood / J. Cosnes [et al.] // Gastroen. Clin. et Biolog. – 2002. – Vol. 26, № 6. – P. 616-623. 252. Update on Turner and Noonan Syndrome / E. Chacko [et al.] // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. – 2012. - Vol. 41, № 4. – P. 713734 253. Veldhuis, J. D. Model-based evaluation of growth hormone secretion / J. D. Veldhuis, D. M. Keenan // Methods in enzymology. – 2012. - Vol. 514. – P. 231248. 254. Volevodz, N.N. Clinical features of growth hormone deficiency in children / N.N. Volevodz, R.L. Markosyan // Новый армянский медицинский журнал. – 2013. – Т. 7, № 2. – С. 43-46. 255. Wit, J. Genetic evaluation of short stature / J. Wit, W. Kiess, P. Mullis // Best Practice and Research: Clinical Endocrinology and Metabolism. – 2011. Vol. 25. № 1. – P. 1-17. 256. Wit, J.M., Bang, P. European perspective on treatment approaches for growth failure / J. M. Wit, P. Bang // Pediatr. Endocrin. Rev. – 2008. - Vol. 5 № 3 – P. 862-868. 257. Zona, G. Management of cystic craniopharyngiomas in childhood by a transsphenoidal approach / G. Zona, R. Spaziante // Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. – 2006. - Vol. 19. № 1. – P. 381-388. 160
