На правах рукописи Мартынов Илья Дмитриевич МЕХАНИЗМЫ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ
advertisement
-3- На правах рукописи Мартынов Илья Дмитриевич МЕХАНИЗМЫ ВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ И КОМПЕНСАТОРНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРИ ОРТОСТАТИЧЕСКИХ НАГРУЗКАХ У БОЛЬНЫХ С НЕЙРОГЕННЫМИ ОБМОРОКАМИ 14.03.03 – патологическая физиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Томск – 2015 -4- Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний» (НИИ КПГПЗ), г. Новокузнецк Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Флейшман Арнольд Наумович Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией «Функциональные резервы организма» ФГБНУ «Научно-исследовательский институт физиологии и фундаментальной медицины» Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой патофизиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России Кривощеков Сергей Георгиевич Куликов Владимир Павлович Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России Защита диссертации состоится «___» ____________ 2015 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 208.096.01 при ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России по адресу: 634050, г.Томск, Московский тракт, 2 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке СибГМУ и на сайте http://www.ssmu.ru. Автореферат разослан «___» ____________ 2015 г. Ученый секретарь диссертационного совета Петрова Ирина Викторовна -5- ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования. Синкопальные состояния являются одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем в мире, привлекая к себе внимание врачей различных специальностей. Это обусловлено широкой распространенностью обмороков, в том числе среди лиц молодого и среднего возраста, опасностью дополнительных повреждений, которые могут возникать во время внезапной потери сознания, а также риском для других людей, если больной в это время выполняет функции водителя транспорта, оператора, управляющего движущимися механизмами, и т.д. (Акимов Г.А., Ерохина Л.Г., Стыкан О.А., 1987; Барсуков А.В. и др., 2009; Feinberg A.N. et al., 2009). Обмороки в тот или иной период жизни возникают почти у трети населения (Гузева В.И., 2007; Левин О.С., Штульман Д.Р., 2011). Данные фремингемского исследования подтверждают высокую распространенность обмороков: количество обращений за неотложной помощью достигает 3,5%. Характерны для всех возрастных групп, их распространённость в популяции имеет бимодальное распределение с пиками в подростковом и пожилом возрастах. Вазовагальные обмороки являются наиболее частым вариантом кратковременной потери сознания. Обращает на себя внимание тот факт, что в 20% причина обморока не была выявлена (Soteriades E.S. et al., 2002). Приступ потери сознания вызывает серьезное беспокойство больных. Врачи сталкиваются со значительными трудностями при выяснении причин потери сознания и определении тактики ведения таких больных. Это обусловлено не только эпизодическим характером обмороков, но также многообразием причин и патогенетических механизмов их возникновения (Миллер О.Н., Бондарева З.Г., Гусева И.А., 2003; Дупляков Д.В., Головина Г.А., Гаврилова Е.А., 2008). Пассивная клиноортостатическая проба считается «золотым стандартом» в обследовании больных с подозрением на обмороки благодаря возможности оценки характера гемодинамического ответа на ортостаз (Eberhardt H. et al., 2003). Однако отсутствуют диагностические методики, позволяющие определять нарушения регуляции гемодинамики и возможности компенсаторных механизмов в поддержании адекватного уровня церебрального кровообращения при ортостатических нагрузках у пациентов с синкопальными состояниями. Анализ вариабельности ритма сердца в настоящее время широко используется для оценки функционального состояния вегетативной нервной системы, адаптационных возможностей, прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений. Исследование вегетативной регуляции у пациентов с нейрогенными обмороками с помощью спектральных показателей вариабельности ритма сердца (ВРС) проводится сравнительно недавно (Furlan R. et al., 1998; Тюрина Т.В., 2004; Virag N. et al., 2007). Перспективы исследования ВРС у больных с нейрогенными обмороками могут быть связаны с установленным ранее фактом наличия клинико-волновых синдромов – устойчивых паттернов медленноволновой структуры кардиоритма, определяющих активность метаболических процессов, напряжение систем регуляции, адаптационные возможности (Флейшман А.Н., 1999; Баевский Р.М. и -6- др., 2002). Выделение клинико-волновых синдромов помогает определять тактику патогенетической терапии при различных заболеваниях. Оценка ВРС в ходе тилт-теста не позволяет говорить об однонаправленности вегетативных сдвигов: в некоторых работах показано увеличение симпатического тонуса перед потерей сознания, вместе с тем в других отмечена выраженная индивидуальность ответа (Furlan R. et al., 1998; Леонтьева И.В., Тарасова А.В., 2002; Тюрина Т.В., 2004; Дупляков Д.В., Головина Г.А., Гаврилова Е.А., 2008). Изучение гемодинамических, гормональных, автономных изменений при тилт-индуцированных синкопах позволили сделать важный вывод: ответы на ортостатический стресс качественно и количественно различны у пациентов, имеющих редкие нейрогенные обмороки (НО), и частые, рецидивирующие НО (Brignole M. et al., 2000). У пациентов с частыми рецидивами синкопе наблюдаются изменения барорефлекторной функции и вегетативная недостаточность. Пациенты с редкими, классически протекающими НО, как правило, характеризуются отсутствием изменений барорефлекторной функции, а также автономной и гуморальной регуляции. Однако до настоящего времени нет данных об особенностях изменений спектральных показателей ВРС при выполнении активной ортостатической пробы у пациентов с нейрогенными обмороками. Цель исследования. Изучить механизмы вегетативной регуляции у больных с нейрогенными обмороками при выполнении активной ортостатической пробы с использованием спектрального анализа вариабельности ритма сердца и разработать критерии оценки вегетативных нарушений и компенсаторных возможностей регуляции гемодинамики. Задачи исследования: 1. Изучить и дать характеристику изменениям спектральных показателей вариабельности ритма сердца при выполнении активной ортостатической пробы у больных с нейрогенными обмороками в сравнении с практически здоровыми лицами. 2. Определить механизмы срочной и длительной компенсации при ортостатических нагрузках у больных с нейрогенными обмороками. 3. Разработать критерии оценки характера и уровня нарушений вегетативной регуляции по данным спектрального анализа вариабельности ритма сердца с применением функциональных нагрузок для формирования групп риска развития нейрогенных обмороков с целью адекватного проведения лечебных и профилактических мероприятий. Научная новизна. На основе спектрального анализа вариабельности ритма сердца получены новые данные о механизмах вегетативной регуляции и компенсаторных реакциях при выполнении активной ортостатической пробы у больных с нейрогенными обмороками. Показано, что у больных с нейрогенными обмороками реактивность на ортостатическую нагрузку зависит от исходных показателей ВРС и их соотношения. Исходно нормальные показатели определяются у 69% пациентов, у которых во время выполнения активной ортостатической пробы регистрируется вегетативная недостаточность, проявляющаяся снижением симпатической активности и более выраженным снижением парасимпатической активности, что обеспечивает срочную -7- компенсаторную реакцию на поддержание симпатического вазомоторного влияния во время ортостатического стресса. Найдено, что у 31% пациентов с нейрогенными обмороками нарушение механизмов адаптации к ортостатической нагрузке проявляется выраженным снижением парасимпатического тонуса при увеличении симпатического влияния, это обусловлено наличием клинико-волнового синдрома (гиперадаптивного – у 10%, энергодефицитного – у 11% и синдрома барорецепторной дисфункции – у 10%), определяемого исходным изменением мощности и соотношения компонентов спектра ВРС. Установлено, что при нормальной реактивности на ортостатическую нагрузку снижение или увеличение мощности колебаний в диапазоне очень низких частот более чем на 100% приводит к возникновению тахикардии. У пациентов с нейрогенными обмороками, обусловленными вегетативной недостаточностью, во время выполнения ортостатической пробы регистрируется снижение мощности колебаний очень низкой частоты, что свидетельствует о нарушении системы длительной компенсации к ортостатической гипотензии. Определены основные параметры оценки результатов спектрального анализа вариабельности ритма сердца при выполнении активной ортостатической пробы: а) исходные показатели мощности и соотношение компонентов спектра, наличие клинико-волновых синдромов; б) синкопальные состояния либо ортостатические нарушения в анамнезе. Теоретическая и практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны критерии и методика оценки вегетативных нарушений при выполнении активной ортостатической пробы с помощью спектральных показателей ВРС, способ диагностики вегетативных нарушений у больных с нейрогенными обмороками (патент на изобретение № 2517472. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 01 апреля 2014 г.). Разработаны медицинская технология «Диагностика предрасположенности к возникновению нейрогенных обмороков на основе спектрального анализа вариабельности ритма сердца при выполнении активной ортостатической пробы», утверждена на заседании Проблемной комиссии № 55.01 «Гигиена, профпатология, общественное здоровье и здравоохранение» Научного совета № 55 РАМН по медицинским проблемам Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера (протокол № 3 § 1 от 9 сентября 2013 г.), и методические рекомендации по использованию медицинской технологии. Предложенная технология внедрена в практику врачей-неврологов клиники ФГБНУ «Научноисследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний», неврологического отделения МУЗ «Горбольница № 1» г. Прокопьевска. Полученные данные о нарушениях вегетативной регуляции и компенсаторных возможностях при ортостатических нагрузках у больных с нейрогенными обмороками могут быть использованы при разработке эффективных и патогенетически обоснованных методов лечения и профилактики. Положения, выносимые на защиту: 1. У больных с нейрогенными обмороками реактивность на ортостатическую нагрузку зависит от исходных показателей мощности и соотношения компонентов -8- спектра вариабельности ритма сердца. Исходно нормальные показатели определяются у 2/3 пациентов, у которых во время выполнения активной ортостатической пробы регистрируется вегетативная недостаточность. 2. Изменения показателей HF и VLF у больных с вегетативной недостаточностью позволяют определить достаточность механизмов срочной и длительной компенсации при ортостатических нагрузках. 3. У 1/3 пациентов с нейрогенными обмороками без вегетативной недостаточности выраженное снижение показателя HF при увеличении LF во время ортостатической нагрузки свидетельствует о нарушении механизмов адаптации, обусловленном наличием клинико-волнового синдрома (гиперадаптивного, энергодефицитного, синдрома барорецепторной дисфункции), определяемого исходным изменением мощности и соотношения спектра ВРС и требующего специфической коррекции. Апробация и внедрение результатов работы. Данные исследования апробированы на заседании № 8 Ученого совета Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний» от 27.11.2014 и внедрены в консультативно-диагностическом центре «Нейромед» НИИ КПГПЗ, неврологическом отделении МУЗ «Горбольница № 1» г. Прокопьевска. Основные результаты докладывались и обсуждались на следующих конференциях: VI Всероссийский симпозиум и VI школа-семинар с международным участием, г. Новокузнецк, 2011 г.; I Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний, г. Барнаул, 2012 г; XLVII научно-практическая конференции с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология», г. Новокузнецк, 2012 г.; Заседание общества неврологов г. Новокузнецка, 2012 г.; Шестая Всероссийская научно-практическая конференция «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов», г. Новосибирск, 2013 г.; XLVIII научно-практическая конференция с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология», г. Новокузнецк, 2013 г.; научная конференция, посвященная 25-летию кафедры медицинской и биологической кибернетики «Медицинская кибернетика и междисциплинарная подготовка специалистов для медицин», г. Томск, 2013 г.; III Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний, г. Барнаул, 2014 г.; IV научно-практическая конференция молодых ученых «Медицина XXI века», г. Новокузнецк, 2014 г.; научно-практическая конференция с международным участием «Нейрогуморальные механизмы регуляции висцеральных функций в норме и патологии», посвященная 125-летию кафедры нормальной физиологии Сибирского государственного медицинского университета и Томского государственного университета, г. Томск, 2014; научно-практическая конференция с международным участием «Профилактика 2014», г. Москва (присужден диплом за 3-е место в Конкурсе молодых ученых в рамках конференции). Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 статей, в том числе 5 из них в журналах, рецензируемых ВАК. Получен патент на изобретение (№ 2517472, Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 01 апреля 2014 г). Изданы методические рекомендации по использованию -9- медицинской технологии «Использование спектральных показателей вариабельности ритма сердца в диагностике вегетативных нарушений у больных с нейрогенными обмороками». Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 110 страницах компьютерного набора; состоит из введения, четырех глав, выводов и рекомендаций для внедрения в практическое здравоохранение, списка сокращений, списка литературы, включающего 77 источников на русском и 70 на иностранных языках, приложений А и Б; иллюстрирована 17 таблицами и 11 рисунками. Личный вклад автора. Разработка дизайна исследования, анализ литературных данных по теме, консультирование больных, сбор материала, анализ и статистическая обработка полученных результатов, написание диссертации выполнены лично автором. Диссертационная работа выполнена в рамках госбюджетной темы НИИ КПГПЗ «Медико-биологические исследования патогенеза, прогнозирования и профилактики сердечно-сосудистой патологии у работников угольной и алюминиевой промышленности» № 055 (NГР 01201353861). СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ В первой главе представлен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы, характеризующий роль вегетативной нервной системы в регуляции системы кровообращения. В данной главе рассматриваются физиологические и патологические изменения во время ортостатических нагрузок, механизмы срочной и длительной компенсации при возникновении артериальной гипотензии. Кроме нарушений регуляции, в первой главе представлены нозологические формы, проявляющиеся нарушениями ортостатической толерантности, приводится описание форм синкопальных состояний, отмечается возможность комбинации нейрогенных и ортостатических расстройств у больных с нейрогенными обмороками. Также описываются механизмы формирования медленных колебаний кардиоритма, подходы к их оценке. Особое внимание уделено спектральному анализу вариабельности ритма сердца, физиологической интерпретации показателей, классификациям. Отмечается преимущественное определение относительного содержания показателей в спектре при нагрузочном тестировании в различных исследованиях, а не изменение мощности колебаний; недостаточное внимание к изменениям колебаний очень низкой частоты VLF, исходным особенностям и энергетике процесса регуляции. Во второй главе представлены материал и методы исследования. Всего было обследовано 82 пациента с нейрогенными обмороками. Важной задачей формирования основной группы являлось исключение других причин потери сознания с помощью общеклинического и инструментального исследований, включающих в себя опрос, осмотр с оценкой неврологического статуса. ЭКГ, при необходимости холтеровское мониторирование позволяли исключить аритмию как причину обмороков. Электроэнцефалограмма проводилась для исключения эпилептиформной активности. Постановка диагноза нейрогенных обмороков выполнялась согласно критериям Европейского общества кардиологов (ESC, 2009), базировалась на основе наличия типичных триггерных факторов и характерных -10- симптомов пресинкопального периода. В контрольную группы входили практически здоровые лица, не имевшие обмороков в анамнезе, 31 человек. Исследование проводили при помощи электрокардиографа «НейрософтПолиспектр 8Е» (ООО «Нейрософт», г. Иваново); выполнялась запись коротких пятиминутных участков кардиоритма (по 256 межсистолических интервалов в каждом) во II стандартном отведении с последующей спектральной обработкой методом быстрого преобразования Фурье и выделением волн в частотных диапазонах: Very Low Frequency (VLF) в диапазоне 0,004-0,08 Гц, колебания очень низкой частоты; Low Frequency (LF) в диапазоне 0,09-0,16 Гц, колебания низкой частоты; высокочастотные колебания High Frequency (HF) в диапазоне 0,17-0,5 Гц. Использовались значения максимальной амплитуды спектральных пиков (абсолютные единицы спектральной плотности мощности, mc2/Гц), округление проводилось до десятых. Диапазон HF отражает активность парасимпатической системы вегетативного контроля, колебания LF связаны с симпатическим вазомоторным влиянием, VLF – многокомпонентный показатель с нелинейными характеристиками, имеющий важное прогностическое значение. В качестве дополнительных сведений вносились данные об артериальном давлении и частоте сердечных сокращений в начале и в конце каждого этапа Первоначальная оценка вариабельности ритма сердца проводилась по стандартным пятиэтапным записям (фоновая запись, первая функциональная проба – счет в уме (вычитание от 500 7), восстановление после пробы, вторая функциональная проба – гипервентиляция, восстановление после пробы). Каждая функциональная проба имеет свою специфику: обратный счет провоцирует стрессреакцию и вегетативную активацию, а углубленное произвольное дыхание направлено на стимуляцию парасимпатического отдела ВНС и барорецепторную активацию. Разнообразные функциональные и патологические изменения в организме рассматриваются на фоне разных уровней энергетики. Значения амплитуды VLF от 30 до 130 mc2/Гц являются оптимальными. Согласно классификации энергоизмененных состояний (Флейшман А.Н., 1999) выделялись 4 типа основных исходных состояний: - с нормальной амплитудой и распределением показателей спектра; - с усилением вариабельности ритма сердца; - с устойчивым преобладанием LF-компонента спектра; - со сниженными показателями вариабельности. Помимо этого, исследование ВРС проводилось на этапах выполнения активной ортостатической пробы. После 3-5-минутной адаптации фиксировалась исходная 5-минутная ВРС в положении лежа на спине, далее после перехода пациента в положение стоя в течение 2,5-5 минут регистрировалась ВРС в активной фазе теста. Сравнивались изменения спектральных показателей ВРС с вычислением разницы между двумя значениями показателя (в положении лежа и после перехода в положение стоя) в виде процентного отношения (П). Расчет П спектральных показателей ВРС проводили по формуле: П=100×(А2-А1)/А1, -11- где А1 – значение спектрального показателя в исходном положении лежа, А2 – после перехода в положение стоя. Общий объем анализируемой информации составлял 7 отрезков по 256 кардиоинтервалов, всего 1792 кардиоинтервала при каждом обследовании. В ходе визуального контроля регистрируемого сигнала устранялись двигательные артефакты. Все экспериментальные данные исследования были обработаны с использованием программы MS Excel 2003 и статистического пакета BIOSTAT 4.03. Определение значимости различий полученных данных (p) в сравниваемых группах проведено с применением непараметрического Z-критерия (так как использовались расчетные данные, распределение признака отличалось от нормального); для анализа качественных признаков использовался хи-квадрат. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. В третьей главе представлены основные результаты исследования. На основании предварительного анализа типологии изменений ВРС при выполнении активной ортостатической пробы были выделены 3 типа изменений: 1. Контрольная группа характеризовалась умеренным снижением мощности высокочастотных HF-колебаний после перехода в положение стоя, до 50% от исходных значений в положении лежа, и усилением колебаний в диапазоне низких и очень низких частот (LF и VLF). 2. Депрессия вариабельности ритма сердца, выраженная преимущественно в диапазонах HF и LF более чем на 50% от исходных значений, наблюдалась в основной группе у больных с исходно нормальными амплитудой и соотношением компонентов спектра. Средняя энергетическая зона предполагает стабильное, предсказуемое поведение систем, стремление к оптимальному уровню активности (Флейшман А.Н., 1999). 3. Также в основной группе отчетливо просматривалась категория больных, у которых, наряду с выраженным (в среднем более чем на 50% от исходных значений) снижением HF-показателя ВРС, наблюдалось увеличение LF и умеренные колебания VLF-показателей. Больных данной группы отличало исходное изменение мощности или соотношения компонентов спектра: увеличение либо снижение показателей вариабельности, либо устойчивое преобладание LF-компонента спектра ВРС. Изменения волновой структуры ВРС укладывались в описание клиниковолновых синдромов (гиперадаптивный, энергодефицитный и синдром барорецепторной дисфункции). Данные изменения представлены в таблице 1. Принимая во внимание эту особенность, далее, с позиций медленноволнового гомеостаза ВРС, особенностей адаптации и компенсаторных процессов, типичных клинических проявлений, будут рассматриваться 3 группы: обследуемые, не имеющие обмороков, образующие контрольную группу (31 человек); больные с нейрогенными обмороками и исходно нормальными амплитудой и соотношением компонентов спектра (57 человек); больные с нейрогенными обмороками и различными клинико-волновыми синдромами (25 человек). Таблица 1 – Динамика спектральных показателей вариабельности ритма сердца при выполнении активной ортостатической пробы в группах пациентов с нейрогенными обмороками и контрольной группе, % Спектр. показате ль ВРС LF HF 79,0 (-22,9; 263,0) 131,8 (57,6; 209,9) -31,7 (-52,3; 3,4) Группа Группа больных с нейрогенными обмороками с больных с исходно нейрогенн нормальны увеличенн устойчивым сниженн ыми м ыми доминирова ыми обморокам распределе показателя нием LF показател и (n=82) нием ми ВРС (n=8) ями ВРС спектра (n=8) (n=9) ВРС (n=57) -53,8 -3,9 -54,7 * -63,6 8,7 (-70,3; (-37,2; (-79,3; -5,1) (-84,3; -34) (-39,6; 52,9) 88,2) 19,1) -57,1 ** -65,3 34,7 43,7 1,1 (-76,1; (-81,8; (-14,9; (11,5; (-16,8; 48,1) 29,8) 53,0) 140,7) 136,8) -91,9 ** -94,6 -70,6 -83,2 -80,0 (-96,4; (-97,7; (-83,7; (-87,4; (-81,1; 80,7) 91,0) 58,9) 67,4) 50,0) Примечания 1 Данные представлены в виде медианы с нижним и верхним квартилями (25й и 75-й процентили). 2 Различия динамики спектральных показателей ВРС при выполнении активной ортостатической пробы в группах пациентов с нейрогенными обмороками и контрольной значимы по Z-критерию (p<0,03*, p<0,001**). -12-11- VLF Контроль ная группа (n=31) -13- В главе приводится характеристика изменений спектральных показателей ВРС в контрольной группе. Показано, что наиболее устойчивым признаком, отличающим обследуемых из контрольной группы, является увеличение LF-показателя ВРС во время ортостатической нагрузки, отражая усиление активности симпатического отдела ВНС. Именно усилением симпатического вазомоторного влияния характеризуется быстрый приспособительный ответ на ортостатическую нагрузку. Этот признак позволяет делать вывод об эффективности барорецепторного контроля и возможности быстрого вегетативного ответа на ортостатическую нагрузку посредством увеличения периферического сосудистого сопротивления. В контрольной группе наблюдалось умеренное, в сравнении с основной группой, снижение показателя HF, отражающего парасимпатический тонус, – в среднем на 30% (не более чем на 50%) от исходных в положении лежа. Иннервирующие сердце нейроны блуждающего нерва, расположенные в продолговатом мозге, постоянно находятся в состоянии некоторого возбуждения, обозначаемого термином «тонус». Центральная регуляция кардиоритма возможна путем снижения тормозного влияния, оказываемого на сердце тоническим возбуждением холинергических нейронов. Благодаря этому сердце обладает большим резервом для усиления своей деятельности. Исходя из особенностей изменений высокочастотных колебаний HF у обследуемых из контрольной группы можно сделать вывод, что снижение вагального влияния является универсальным механизмом, позволяющим сердцу реализовать резервные возможности во время ортостатической нагрузки, и регулируется благодаря барорецепторной чувствительности. При этом увеличение частоты сердечных сокращений в большинстве случаев умеренное, тахикардия возникала либо в случае более выраженного снижения HF (на 50-70%), либо при гиперадаптивном типе реакции. Гиперадаптация характеризуется усилением вариабельности, наиболее выраженным в диапазоне очень низких частот VLF, свидетельствует о напряжении регуляторных механизмов. Хаотичность процессов позволяет работать в широком диапазоне условий, легче адаптироваться к изменениям. Несмотря на это, закон «исходного уровня» определяет высокую вероятность возникновения парадоксальной или антагонистической реакции на нагрузку при исходно измененном уровне показателя. Избыточная импульсация с барорецепторов, активирующая стволовые депрессорные механизмы, способна провоцировать вегетативные состояния, вплоть до вазовагального криза - при условии нарушений в центральном звене рефлекса. Можно сделать вывод, что именно уровень колебаний очень низкой частоты VLF, отражающих участие высших вегетативных центров в процессах регуляции, позволяет контролировать выраженность вегетативного ответа. Приводятся клинические примеры. Делается вывод, что рассматривать адаптационные возможности при ортостатических нагрузках целесообразно с позиций учета индивидуальных особенностей вегетативного реагирования и оценки резервных возможностей функциональных систем организма. Главным методическим принципом обследования пациентов с НО должно быть изучение реакции физиологических систем в ответ на ортостатическую нагрузку с помощью спектрального анализа ВРС. Основанием служит как факт возникновения -14- нейрогенных обмороков преимущественно в вертикальном положении, так и безуспешность оценки традиционных клинических параметров для выявления эндогенных факторов риска возникновения НО. Приводится клиническая характеристика группы больных с нейрогенными обмороками. Включает структуру жалоб, по характеру которых можно предполагать наличие общего патогенетического процесса – нарушение вегетативной регуляции с вовлечением надсегментарных отделов. Есть основания полагать, что все эти жалобы – проявление церебральной ишемии разной степени выраженности. Общее состояние в межприступном периоде у больных, подверженных НО, расценивалось как удовлетворительное. Встречались пациенты различного роста и с различной массой тела, различными типами телосложения, наблюдалась высокая степень стигматизации. При объективном неврологическом обследовании у большинства больных обнаруживалась микроорганическая неврологическая симптоматика, которая чаще всего носила рассеянный характер. При анализе изменений спектральных показателей ВРС во время ортостатической нагрузки наиболее выразительным признаком, объединяющим всех больных с нейрогенными обмороками, является выраженное, более чем на 50% (в среднем на 90%), снижение спектрального показателя HF. Выраженность изменений парасимпатической регуляции нельзя объяснить потребностями адаптации, они указывают на патологический характер изменения регуляции. По изменению показателя симпатического влияния LF больных с нейрогенными обмороками можно было разделить на 2 группы. В первой, наиболее многочисленной (57 человек, 69%), – 23 пациента мужского пола и 34 женского, в возрасте от 7 до 62 лет, как с впервые возникшими обмороками, так и с длительным анамнезом синкопальных состояний. Наблюдалось выраженное, более чем на 50% от исходных в положении лежа (в среднем на 65,3%), снижение LF-показателя. В случае снижения симпатической активности при ортостатических нагрузках нарушается возможность регуляции сосудистого тонуса, под воздействием сил гравитации происходит перемещение большого объема крови в сосуды нижних конечностей. Уменьшение венозного возврата к сердцу и наполнения желудочков сердца запускает рефлекторный механизм тахикардии. Избыточная афферентная импульсация с механорецепторов, расположенных в стенках желудочков, приводит к торможению сосудистого центра продолговатого мозга, вызывая рефлекторную брадикардию и сосудистую гипотонию. Этот механизм известен как «желудочковая тория» возникновения обмороков. Нарушение функции симпатических волокон в клинической практике определяется как вегетативная недостаточность (G 90 МКБ-10). Известно много форм вегетативной недостаточности, как первичных идиопатических, так и вторичных, возникающих при токсических, ятрогенных повреждениях, в результате аутоиммунных нарушений. Из первичных невропатий наиболее часто встречаются идиопатическая ортостатическая гипотензия (синдром Брэдбери-Эгглестона), семейная дизавтономия (синдром Райли-Дея), полисистемная дегенерация (синдром Шая-Дрейджера), болезнь Паркинсона и др. Наиболее частым клиническим проявлением является ортостатическая гипотензия, но возникает она во время тестирования не всегда, чаще всего диагноз выставляется по данным анамнеза. Вероятность возникновения ортостатической -15- гипотензии зависит от целого ряда факторов: возраста, приема различных лекарственных средств, питьевого и температурного режимов, времени суток, степени физического и эмоционального напряжения, целого ряда заболеваний. Ортостатическая гипотензия носит преходящий характер; результаты ортостатической пробы могут быть нормальными и диагноз остается предположительным, основанным на данных анамнеза и исключении других причин потери сознания. Симптомы гипоперфузии мозга (головокружение, рассеянность внимания, нечеткость зрения, общая слабость) и вегетативной активации (сердцебиение, дрожь, тошнота, ощущение похолодания в конечностях), возникающие после перехода в вертикальное положение, определяются как синдром нарушения ортостатической толерантности. В отличие от ортостатической гипотензии, не наблюдается падения артериального давления. Могут появляться после острой вирусной инфекции и быть связаны с аутоиммунной вегетативной невропатией, а также при гиповолемии, дегидратации, детренированности вследствие длительного постельного режима (Левин О.С., Штульман Д.Р., 2011). Учитывая положение Г. Селье о том, что стресс характеризуется выбором адаптационной стратегии в неблагоприятных условиях существования организма, представляет интерес определение механизмов поддержания достаточного уровня перфузионного давления в церебральных сосудах у больных с нарушением симпатической вазомоторной иннервации. Компенсаторные механизмы разделяются на быстрого кратковременного и медленного длительного действия. К быстрым относится вегетативная регуляция, прежде всего осуществляемая посредством барорецепторов. В случае нарушения симпатической активности снижение парасимпатического тонуса позволяет обеспечить некоторую эффективность рефлекторной вегетативной регуляции, формируя относительное симпатическое преобладание при ортостатических нагрузках. При длительном напряжении, что имеет место у больных с вегетативной недостаточностью, кратковременные механизмы регуляции ослабевают, включаются более длительные реакции. Длительные, более устойчивые механизмы компенсации при ортостатических нарушениях включают нейрогуморальный контроль сосудистого тонуса и местную метаболическую регуляцию тонуса церебральных сосудов. Очень медленные колебания VLF вариабельности ритма сердца – многокомпонентный показатель, включает влияние стволовых вегетативных центров, метаболическую активность, гормональную регуляцию. Ауторегуляция сосудистого тонуса обусловлена метаболическими механизмами. В данном случае изменения VLF-показателя можно расценивать как достаточность местной регуляции сосудистого тонуса и функции мозга. Кроме того, колебания очень медленной частоты ВРС отражают активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющей основную роль в поддержании сосудистого тонуса при длительных процессах компенсации у больных с вегетативной недостаточностью. Приведены клинические примеры, отражающие однотипность изменений в разных возрастных группах, устойчивость изменений у больных на протяжении нескольких лет. -16- Отмечается, что лечение ортостатической гипотензии при наличии вегетативной недостаточности обычно не дает эффекта, за исключением редких случаев. Увеличение объема жидкости с помощью щадящей солевой диеты, применение эластических чулок способствует поддержанию объема крови и венозного возврата. В редких случаях благоприятный результат дает лечение симпатомиметиками. Помимо вегетативной недостаточности, в патогенез нейрогенных обмороков могут быть вовлечены другие механизмы, требующие дополнительной коррекции. Изменения показателя LF во второй группе больных с нейрогенными обмороками (25 человек, 31%) могли проявляться либо умеренным снижением, либо увеличением. Выраженная депрессия показателя HF при отсутствии значимых колебаний LF указывает на нарушения в системе адаптации. При более внимательном рассмотрении пятиэтапных записей у больных из данной группы определялись изменения, характерные для некоторых клинико-волновых синдромов (гиперадаптивного, энергодефицитного или синдрома барорецепторной дисфункции). Гиперадаптивный синдром проявляется усилением вариабельности, преимущественно в диапазоне очень медленных частот. В эту же группу включались больные с увеличением высокочастотных колебаний HF, характеризующим парасимпатическую активацию. Гиперадаптивный синдром наблюдался у 8 больных с нейрогенными обмороками (10%), 6 мужчин и 2 женщин, в возрасте от 13 до 24 лет. В условиях возрастной физиологической вегетативной лабильности вероятность остро возникающей вазомоторной недостаточности наиболее высока. Клинической особенностью возникновения обмороков в данной группе пациентов было наличие провоцирующих факторов. У 6 больных обмороки возникали при эмоциональных нагрузках, при виде крови (ситуационные обмороки). Гиперадаптивный синдром свидетельствует о напряжении регуляторных механизмов, и именно этим можно объяснить наличие в данной группе больных с ситуационными обмороками. Стоит отметить, что 2 больных проходили обследования сразу после перенесенного обморока. Усиление вариабельности в данном случае можно объяснить активными функциональными перестройками для предупреждения повторения обморока. Гиперадаптационный синдром, отражая напряжение адаптационных механизмов, требует углубленного поиска патологических изменений, спровоцировавших развитие обморока и усиление регуляции. Тактика ведения таких пациентов должна включать нормализацию режима дня, исключение стрессовых факторов, назначение седативных препаратов, позволяющих снизить подвижность вегетативных реакций. На наличие барорецепторных нарушений указывает устойчивое преобладание колебаний низкой частоты LF и их выраженное усиление во время пробы с гипервентиляцией. Устойчивое преобладание колебаний диапазона LF определялось у 8 больных с НО (10%), из них 3 мужчин и 5 женщин, в возрасте от 16 до 43 лет. Высказываются предположения о генетической основе данного феномена, семейном характере и высокой вероятности наследования. Для пациентов с синдромом барорецепторной дисфункции характерна артериальная гипотензия в молодом возрасте, в дальнейшем ранее формирование артериальной гипертензии -17- (Флейшман А.Н., 1999). Вероятно, возникновение синдрома барорецепторной дисфункции связано с нарушением чувствительности барорецепторов артериального русла, избыточная импульсация с которых приводит к подавлению активности сосудистого центра продолговатого мозга и артериальной гипотензии, в дальнейшем же происходит снижение чувствительности сосудистого центра, утрачивается его контроль за артериальным давлением, что приводит к неконтролируемой артериальной гипертензии. Несомненно, нарушение барорецепторного контроля, одного из основных механизмов быстрой адаптации к ортостатическим нагрузкам, может являться фактором риска возникновения синкопальных состояний. Возможно, данный феномен вызван длительным состоянием гипоксии головного мозга, приводящей к стимуляции симпатоадреналовой системы. Симпатическая активация под воздействием ортостатического или любого другого стресса может приводить к неадекватной церебральной вазоконстрикции и возникновению липотимических (предобморочных) состояний при нормальных показателях системной гемодинамики. Активная церебральная вазоконстрикция в отсутствии гипотензии и брадикардии описана как один из механизмов формирования тилт-индуцированных пресинкопе у детей (Тюрина Т.В., 2004). У 3-х пациентов в данной группе больных обмороки возникали при виде крови (ситуационные), что указывает на участие центральных механизмов барорецепторной регуляции. Пятеро пациентов предъявляли жалобы на частые липотимические состояния. Уменьшение колебательной структуры ВРС свидетельствует об энергодефицитном состоянии, определялось у 9 обследуемых из группы больных с нейрогенными обмороками (11%), 4 мужчин и 5 женщин, в возрасте от 25 до 65 лет. Клинической особенностью пациентов в возрасте до 30 лет данной группы являлась тахикардия, определяемая в покое (один из характерных признаков вегетативной недостаточности). У пациентов старшего возраста со сниженной вариабельностью сердечного ритма диагностировались сопутствующие соматические заболевания. При наличии энергодефицитного состояния в случае обострения хронических соматических заболеваний, стрессовых ситуаций, можно ожидать возникновение синкопальных состояний. Депрессия колебательной структуры кардиоритма часто определяется при полинейропатиях с повреждением вегетативных волокон, иннервирующих сердце (Герус А.Ю., Флейшман А.Н., 2010). После денервации сердца увеличение количества перекачиваемой им крови при нагрузках достигается главным образом за счет возрастания систолического выброса при незначительном учащении сердечных сокращений, тогда как в норме увеличение минутного объема крови в большей степени зависит от увеличения ЧСС (Бабский Е.Б., 1980). Лечение больных, подверженных повторным синкопальным состояниям, должно быть дифференцированно с учетом основных патогенетических механизмов их возникновения. Целесообразно выделение этих пациентов в особую группу диспансерного учета. В четвертой главе обобщаются итоги проведенного исследования. Делается заключение, что с помощью спектрального анализа ВРС активная ортостатическая проба позволяет выявлять специфические особенности вегетативной регуляции, -18- определяющие клиническую симптоматику, а также компенсаторные возможности для поддержания достаточного уровня кровообращения. Представлена модель клинической интерпретации изменений ВРС во время активной ортостатической пробы (рисунок 1). Рисунок 1 – Модель клинической интерпретации изменений спектральных показателей вариабельности ритма сердца в ответ на ортостатическую нагрузку Правомочно понятие нормы как свойства устойчивости энергетических и профильных параметров спектра ВРС (Флейшман А.Н., 1999). Нормальные процессы адаптации к ортостатической нагрузке заключались в умеренных изменениях вариабельности ритма сердца, усилении колебаний в диапазоне низких и очень низких частот при возможном уменьшении мощности высокочастотных колебаний. Выраженное, более чем на 50% от исходных значений, снижение показателя парасимпатической активности HF во время пробы указывает на нарушение в системе адаптации, компенсаторный характер изменений. У больных с НО после перехода в положение стоя происходит снижение показателя LF более чем на 50% от исходных, что указывает на нарушение симпатической вазомоторной иннервации. В условиях снижения сосудистого тонуса и венозного возврата к сердцу запускается патологический рефлекс, приводящий к брадикардии. Полученные результаты согласуются с литературными данными, свидетельствующими об участии в патогененезе синкопальных состояний комбинации рефлекторных механизмов и ортостатических расстройств (Богачев М.И. и др., 2008; Гузева В.И., 2007). Описанные закономерности нагрузочной изменчивости спектральных показателей ВРС у больных с НО согласуются с физиологическим принципом реактивности. Подобный характер согласованной динамики при возмущающих воздействиях был описан ранее в виде теории «акцентированного антагонизма» (Levy M.N., 1971). Суть таких сдвигов заключается в уравновешивании ускоряющего влияния симпатической нервной системы на сердце путем одновременного повышения тонуса парасимпатической системы. -19- У больных с вегетативной недостаточностью согласованная динамика изменяет вектор, снижение симпатического влияния уравновешивается более выраженным подавлением парасимпатической активности во время ортостатической нагрузки. Данный тип изменений позволяет сохранить постоянство системы при нарушениях симпатической иннервации. Изменение вегетативной регуляции не приводило к возникновению обмороков во время выполнения пробы в нашем исследовании. Физиологический аспект данного явления заключается в наличии у больных с длительно протекающей вегетативной недостаточностью больших адаптационных резервов, регуляторных и метаболических, которые делают возможным поддержание адекватного кровообращения в вертикальном положении. Выявлено важное значение изменений показателя VLF в прогнозе развития различных ортостатических нарушений, в частности синдрома ортостатической тахикардии. Показана возможность оценки механизмов длительной компенсации у больных с нарушением симпатической иннервации по изменению VLF. Таким образом, центральное звено методики анализа вегетативных нарушений у больных с нейрогенными обмороками – предложенная автором модель различных типов изменений медленноволновой структуры кардиоритма на ортостатическую нагрузку, основанная на особенностях клинических проявлений выделенных паттернов. У 31% больных с НО отмечался нормальный паттерн вегетативной реактивности на ортостатическую нагрузку. У пациентов из этой группы определялись исходные изменения амплитуды или соотношения компонентов спектра ВРС, которые расценивались как клинико-волновые синдромы (гиперадаптивный, энергодефицитный и синдром барорецепторной дисфункции). Таким образом, подтверждалось предположение, что исходные особенности вегетативного обеспечения определяют возможность возникновения нейрогенных обмороков. Среди измененных по мощности и соотношению спектральных компонентов различные варианты были представлены пропорционально. Представлена модель влияния провоцирующих обмороки факторов и приспособительных механизмов регуляции гемодинамики на спектральные показатели ВРС, из которой видно, что нейрогенные обмороки могут возникать на фоне нарушений в центральных механизмах регуляции, рецепторном аппарате, изменений гуморальной регуляции, тканевых метаболических нарушений (рисунок 2). Для оценки всех перечисленных компонентов определены спектральнокардиоритмические маркеры. -20- Примечания 1 ПС – парасимпатическое влияние. 2 симп – симпатическое влияние. Рисунок 2 – Модель влияния провоцирующих обмороки факторов и приспособительных механизмов регуляции гемодинамики на спектральные показатели вариабельности ритма сердца ВРС является интегральным показателем текущего состояния регуляции и, что еще более важно, мерой устойчивости к возмущающим воздействиям. Характер нагрузочных изменений спектральных показателей позволяет выделить ряд клинико-спектральных признаков, необходимых для диагностики патологических состояний и своевременного формирования адекватной тактики лечения. Все это определяет целесообразность использования ВРС во время выполнения АОП у больных с ортостатическими нарушениями, приступами потери сознания. ВЫВОДЫ 1. У практически здоровых лиц (контрольная группа) нормальная реактивность на ортостатическую нагрузку проявляется в усилении симпатической активности (увеличении показателя LF вариабельности ритма сердца). Умеренное снижение показателя HF, в среднем на 30% от исходного уровня в положении лежа, свидетельствует об уменьшении тонического влияния вагуса на сердце, что позволяет реализовать резервные возможности благодаря усилению хронотропной функции. 2. Больные с нейрогенными обмороками различаются по исходным показателям и соотношению компонентов спектра. Нормальные показатели регистрируются у большинства пациентов (69%), у которых во время выполнения активной ортостатической пробы определяется вегетативная недостаточность, проявляющаяся в снижении показателя LF в среднем на 50% и более выраженном снижении показателя HF более чем на 80% от исходного уровня в положении лежа, -21- что обеспечивает срочную компенсаторную реакцию на поддержание симпатического вазомоторного влияния во время ортостатического стресса. 3. У 31% пациентов выраженное, более чем на 80% от исходных значений, снижение показателя HF при увеличении LF во время ортостатической нагрузки свидетельствует о нарушении механизмов адаптации, обусловленном наличием клинико-волнового синдрома (гиперадаптивного – у 10% больных, энергодефицитного – у 11% и синдрома барорецепторной дисфункции – у 10%), определяемого исходным изменением показателей ВРС и их соотношения. 4. При нормальной реактивности на ортостатическую нагрузку снижение или увеличение показателя VLF более чем на 100% приводит к возникновению тахикардии. У пациентов с нейрогенными обмороками, обусловленными вегетативной недостаточностью, во время выполнения ортостатической пробы регистрируется снижение показателя VLF, что свидетельствует о нарушении системы длительной компенсации к ортостатической гипотензии. 5. Использование спектрального анализа ВРС во время выполнения активной ортостатической пробы позволяет выявлять нарушения регуляции гемодинамики и определять возможности компенсаторных механизмов поддержания адекватного уровня церебрального кровообращения при ортостатических нагрузках у больных с нейронными обмороками. Основными параметрами оценки результатов спектрального анализа вариабельности ритма сердца при выполнении активной ортостатической пробы являются: а) исходные показатели мощности и соотношение компонентов спектра, наличие клинико-волновых синдромов; б) синкопальные состояния либо ортостатические нарушения в анамнезе. РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ 1. При формировании врачебной тактики относительно пациентов с приступами потери сознания необходимо определять особенности вегетативной регуляции с использованием спектрального анализа ВРС, характер нагрузочной динамики показателей. 2. Для адекватной клинической интерпретации результатов спектрального анализа ВРС целесообразно использовать алгоритм, включающий оценку исходного состояния, данные анамнеза, и динамику показателей спектра во время нагрузки в сравнении с исходными значениями. 3. Пациентов с измененным профилем ВРС и нарушением динамики спектральных показателей в ответ на ортостатическую нагрузку необходимо выделять в группу риска развития нейрогенных обмороков с целью проведения лечебных и диагностических мероприятий. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Мартынов, И. Д. Анализ вегетативных нарушений у пациентов с синкопальными состояниями на основе нелинейных показателей вариабельности ритма сердца / И. Д. Мартынов, А. Н. Флейшман // Материалы VI Всероссийского симпозиума и VI школы-семинара с международным участием. – Новокузнецк, 2011. – С. 207-215. -22- 2. Мартынов, И. Д. Особенности вегетативной реактивности при выполнении ортостатической пробы у лиц с нейрогенными обмороками / И. Д. Мартынов, А. Н. Флейшман // Вестник Кузбасского научного центра. – Выпуск № 17 «Достижения медицинской науки Кузбасса – практическому здравоохранению» – Кемерово, 2013. – С. 69-70. 3. Мартынов, И. Д. Взаимодействие автономных и высших вегетативных центров регуляции сердечно-сосудистой деятельности в ортостазе у больных с нейрогенными обмороками / И. Д. Мартынов, А. Н. Флейшман // Профессиональные и экологические риски в медицине труда и экологии человека. Пути решения проблемы от теории к практике : материалы XLVIII научнопрактической конференции с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» и семинара «Актуальные вопросы современной профпатологии» / под ред. В. В. Захаренкова. – Кемерово : Примула, 2013. – С. 111115. 4. Мартынов, И. Д. Спектральный анализ вариабельности ритма сердца в диагностике вегетативных нарушений у больных с нейрогенными обмороками / И. Д. Мартынов, А. Н. Флейшман // Медицинская кибернетика и междисциплинарная подготовка специалистов для медицины : материалы научной конференции, посвященной 25-летию кафедры медицинской и биологической кибернетики / под общ. ред. Я. С. Пеккера. – Томск : Сибирский государственный медицинский университет, 2013. – С. 25-28. 5. Мартынов, И. Д. Недостаточность механизмов обеспечения церебрального кровоснабжения у больных с нейрогенными обмороками / И. Д. Мартынов // Нейрогуморальные механизмы регуляции висцеральных функций в норме и патологии : материалы научно-практической конференции, посвященной 95-летию со дня рождения проф. Е. Ф. Ларина. – Томск : СибГМУ, 2013. – С. 71-72. 6. Способ диагностики вегетативных нарушений у больных с нейрогенными обмороками : пат. 2517472 Российская Федерация / Мартынов И. Д., Флейшман А. Н. ; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. – № 2013108257/14 ; заявл. 25.02.2013 ; опубл. 27.05.2014, Бюл. № 15. 7. Мартынов, И. Д. Вегетативная недостаточность у больных с нейрогенными обмороками и возможности компенсаторных механизмов / И. Д. Мартынов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2014. – № 13 – С. 57-58. 8. Мартынов, И. Д. Анализ особенностей вегетативной регуляции и компенсаторных возможностей при ортостатической нагрузке у больных с нейрогенными обмороками по изменению спектральных показателей вариабельности ритма сердца / И. Д. Мартынов // Сибирский медицинский журнал. – Иркутск, 2014. – № 4. – С. 32-35. 9. Мартынов, И. Д. Вариабельность ритма сердца у больных с нейрогенными обмороками / И. Д. Мартынов, А. Н. Флейшман // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. – Выпуск 2. – 2014. – Т. 12. – С. 25-29. 10. Ортостатическая тахикардия: прогностическое и диагностическое значение Very Low Frequency вариабельности ритма сердца / А. Н. Флейшман, И. Д. -23- Мартынов, С. А. Петровский, Т. В. Кораблина // Бюллетень сибирской медицины. – 2014. – Т. 13, № 4. – С. 136-148. 11. Сложная структура и нелинейное поведение Very Low Frequency вариабельности ритма сердца: модели анализа и практические приложения / А. Н. Флейшман, Т. В. Кораблина, С.А. Петровский, И. Д. Мартынов // Изв. вузов «ПНД». – 2014. – Т. 22, № 1. – С. 55-71.
