ПК-Мерц

ПК-Мерц
Белкин А. А., Щеголев А. В.,
Бельский Д. В., Вол А. Е., Доманский Д. С.,
Почепко Д. В., Истомин В. В.,
Клиника нервных болезней и нейрохирургии,
Екатеринбург
при вегетативном статусе
и «малом сознании»
Кондратьев А. Н. Сурков М. В., Боровикова В. Н.,
Военно-медицинская академия
Бубнова И. Д. Кондратьева Е. А., Лестева Н. А., Малешина Н. И.,
Назаров Р. А., Ценципер В. М., Шестов А. В.,
Институт им. В. Н. Поленова,
Санкт-Петербург
Тукмарова Р. Р.,
Городская клиническая больница № 3, Челябинск
Алашеев А. М.,
Городская клиническая больница № 21, Уфа
„ ВВЕДЕНИЕ
ний день частота ВС составляет 4–6 случаев
на миллион населения. По поводу МС статистика отсутствует. По мере совершенствования оказания реанимационной помощи при
тяжелом повреждении головного мозга количество больных в вегетативном статусе и «малом» сознании, вероятно, будет увеличиваться. Поэтому поиск терапевтических стратегий
данных состояний можно считать обоснованным и целесообразным.
Амантадин (амантадина сульфата (ПКМерц)) – неконкурирующий антагонист дофаминовых и NMDA-рецепторов, который
увеличивает содержание дофамина в полосатом теле, применяется наряду с другими для
улучшения когнитивных функций при вегетативном статусе и синдроме «малого» сознания. Идея использования данной группы препаратов лежит в том, что на фоне коматозного
состояния истощаются резервы эндогенного
дофамина, что клинически проявляется брадикинезией и низким когнитивным уровнем.
Последующее восстановление сознания и двигательной активности зависит от темпа восстановления концентрации дофамина. Амантадин стимулирует выработку дофамина и
блокирует его обратный захват.
В проведенных исследованиях различной
степени доказательства получены противоре-
С позиции современной теории патологических систем Г. Н. Крыжановского [2],
кома – универсальная саногенетическая
антипатологическая система [1], формирующаяся в ответ на различные повреждения
головного мозга. Являясь неустойчивым состоянием, в дальнейшем она либо полностью
регрессирует до ясного сознания или трансформируется в более стабильную патологическую систему вегетативного статуса. Иными словами вегетативный статус (ВС) – стадия или конечный уровень восстановления
сознания после комы. Наряду с ВС клиническое значение в последнее время [4; 12–14]
приобрело понятие «малого» сознания (МС).
МС – состояние глубокого качественного нарушения сознания с сохранением минимальных поведенческих реакций. От ВС «малое
сознание» отличает способность больного
на простые целенаправленные действия
(движение пальцев или зажмуривание глаз
по команде), наличие признаков когнитивно обусловленного поведения. Переход ВС в
МС соответствует положительной динамике
состояния больного.
Лечение указанных выше посткоматозных
нарушений представляет актуальную проблему нейрореаниматологии. На сегодняш66
КЛИНИКА
эффектом в виде гематомы, опухоли,
абсцесса) или обширного (очаг размягчения более половины полушария) церебрального повреждения.
3. Наличие очагового поражения, предполагающего наличие афазии или синдрома
«запертого человека».
4. Септическое состояние или вторичный
(послеоперационный или посттравматический менингит/менингоэнцефалит).
Исследование проводилось в период с
октября 2004 по октябрь 2006 г.
Основные исходы: повышение уровня сознания и улучшение исхода заболевания.
Косвенные исходы: формирование циркадных ритмов, повышение двигательной
активности, позитивные качественные изменения сознания (появление осмысленного поведения).
чивые результаты [6–10]. В связи с этим Секция
нейрореаниматологов и нейроанестезиологов
Федерации реаниматологов и анестезиологов
России решила провести собственное мультицентровое, проспективное, нерандомизированное неконтролируемое открытое исследование по типу «до–после». В исследовании
могли принять участие все клиники, имеющие
необходимое материально-техническое оснащение для выполнения регламента клиникоинструментальных исследований, но не более
10 пациентов от каждого центра. Необходимая документация была размещена на сайте
Секции (www.rancc.org).
„ ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Целью данного исследования являлось
изучение эффективности амантадина сульфата (ПК-Мерц) для восстановления сознания
при нейрореанимационной реабилитации у
пациентов с тяжелой церебральной недостаточностью.
Критерий включения. Вегетативное состояние или синдром «малого сознания»
начиная с первых суток появления циклов
сна–бодрствования после комы на фоне церебрального повреждения вне зависимости от
этиологии комы (ЧМТ, инсульт, постгипоксическая энцефалопатия и т. п.) при условии
коррекции иных факторов, способствующих
пролонгированию данного состояния (дыхательная недостаточность или гипоксия иного
генеза, инфекция).
„ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Всем больным, соответствующим критериям включения, проводилось клиническое
тестирование, ЭЭГ-мониторинг (24 ч, при
невозможности суточного мониторинга –
не менее 3 ч) и нейровизуализации (КТ/МРТ).
Сроки и объем исследований представлены в
табл. 1.
Уровень сознания оценивался по шкале
ком Глазго. Анализ ЭЭГ проводился с использованием шкалы простой классификационной
оценки визуальных признаков [1] и сомнологических критериев: циркадное распределение
сна; К-комплексы; «сонные веретена»; соотношение быстрого и медленного сна.
Исход заболевания оценивался по шкале исходов Глазго (1 балл – смерть до суток,
9 баллов – полное выздоровление) [8].
Препарат ПК-Мерц (амантадина сульфат)
назначался по следующей схеме:
Критерии исключения.
1. Персистирующее вегетативное состояние
(более 1 месяца).
2. Вегетативное состояние на фоне некорректированного (окклюзионная гидроцефалия, церебральный процесс с массТаблица 1.
Сроки и объем исследований
Обследование
Клинические тесты
Шкала Глазго
КТ/МРТ
ЭЭГ-мониторинг
Шкала исходов Глазго
«Рецепт» № 5 (61), 2008
При поступлении
(кома)
До
+
+
+
+
+
67
Сутки терапии
3
7
14
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
28
+
+
+
+
+
ПК-Мерц при вегетативном статусе и «малом сознании»
дующими парными сравнениями критерием
Уилкоксона. Парные сравнения качественных
признаков выполнены с помощью критерия
Мак–Нимара. Нулевая гипотеза об отсутствии различий между группами отвергалась,
если вероятность ошибки (p) отклонить эту
нулевую гипотезу была меньше 0,05. Учитывая множественность сравнений (каждый из
четырех интервалов лечения сравнивался с
данными до начала терапии), применялась поправка Бонферрони (p = 0,05/4 = 0,0125).
1. В первые трое суток с 08.00 до 20.00 внутривенно капельно вводится 2 флакона по
500 мл (по 200 мг). Суточная доза 400 мг.
2. С 4-х суток пациент переводится на прием ПК-Мерц внутрь (таблетки по 100 мг,
с 08.00 до 20.00, возможно введение через
зонд):
a. 4–10-е сутки по 2 таблетки 2 раза в
день. Суточная доза 400 мг;
b. 11–28-е сутки по 1 таблетке 2 раза в
день. Суточная доза 200 мг.
Пациентам назначалась традиционная
терапия травматических поражений мозга, а
также терапия сопутствующих заболеваний
(антигипертензивная, противодиабетическая
и т. д.). С 20.00 до 08.00 назначались седативные препараты (бензодиазепины). Во время
исследования было запрещено применение
указанных ниже ноотропов и нейропротекторов или других препаратов, содержащих
следующие субстанции (Пирацетам, Винпоцетин, Пиритинол, Циннаризин, Глицин):
Ноотропил, Кавинтон, Энцефабол, Стугерон,
Актовегин, Кортексин, Церебролизат, Семакс,
Церебролизин, Глиатилин, Солкосерил.
Для статистического анализа данных использовалась программа «NCSS and PASS
2004» (автор J. Hintze). Все количественные
признаки тестировались на соответствие
их распределению нормальному критерием Шапиро–Уилка. Ни один из признаков не
имел нормального распределения, поэтому
применялись непараметрические критерии.
Описательная статистика количественных
признаков представлена в виде медианы и
границ межквартильного интервала (МКИ).
Качественные признаки описывались простым указанием количества и доли (в процентах) для каждой категории. Сравнительный
анализ количественных признаков проводился с помощью критерия Фридмана с после-
„ РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В исследовании приняло участие пять центров. Всего включено 28 пациентов. Возрастной и половой состав больных не известен,
так как эти данные не фиксировались. Один
пациент исключен при обработке регистрационных карт в связи с отсутствием данных
до начала терапии препаратом. Один пациент
выбыл из исследования к 14 суткам по причине перегоспитализации и еще один к 28 суткам
по причине летального исхода. Итого полный
курс терапии проведен у 25 больных. Распределение по нозологиям представлено в табл. 2.
Уровень сознания по шкале ком Глазго постепенно повышался на фоне терапии (рис. 1),
и уже к третьим суткам было получено достоверное различие (p < 0,001) в сравнении с баллом до начала терапии, 9 (МКИ 8,5; 11) против
9 (МКИ 7; 10) до терапии.
На 7-е сутки терапии в сравнении с состоянием до назначения препарата статистически достоверно появилось чередование фаз
«сна» и «бодрствования», защитное мигание и
наблюдение за движущимися предметами или
людьми. На 14-е сутки появилось выведение
руки из неудобного положения, оральная фаза
глотания и мимические реакции. Различие по
другим признакам в течение всего курса терапии оставалось статистически незначимо.
Таблица 2.
Распределение по нозологии
Нозология
ЧМТ
Постгипоксическая энцефалопатия
ОНМК
САК
Количество
16 (59,3 %)
5 (18,5 %)
3 (11,1 %)
3 (11,1 %)
68
КЛИНИКА
Рисунок 1.
Динамика уровня сознания
Исход заболевания по шкале исходов Глазго постепенно повышался на фоне терапии
(рис. 2), и уже к 7-м суткам было получено достоверное различие (p < 0,001) в сравнении с
баллом до начала терапии, 3 (МКИ 3; 4) против 3 (МКИ 3; 3) до терапии.
По данным ЭЭГ-мониторинга, отмечена тенденция к нарастанию цикличности и
организации сна на фоне лечения ПК-Мерц.
По данным КТ/МРТ головного мозга, у всех
больных отсутствовало некорректированное
(окклюзионная гидроцефалия, церебральный
процесс с масс-эффектом в виде гематомы,
опухоли, абсцесса) или обширное (очаг размягчения более половины полушария) церебральное повреждение в течение терапии препаратом.
Вегетативное состояние и синдром «малого» сознания сами по себе предполагают наличие чередования фаз «сна» и «бодрствования», но на фоне терапии препаратом эти
циклы стали отчетливее, бодрствование преобладало в дневное, а сон – в ночное время.
Формированию циркадного ритма могло способствовать также назначение бензодиазепинов на ночь.
На фоне терапии препаратом у больных
появилось «осмысленное» поведение в виде
целенаправленных действий (защитное мигание на угрозу, оральная фаза глотания, выведение руки из неудобного положения, пациенты следили взором за окружающими) и
эмоций при «общении» с персоналом или с
родственниками.
Рисунок 2.
Динамика исхода заболевания
«Рецепт» № 5 (61), 2008
69
ПК-Мерц при вегетативном статусе и «малом сознании»
тация ЭЭГ-мониторингов, так как большая
часть записей оказалась неклассифицируемой, а изменения на ЭЭГ были разнонаправлены и не коррелировали с клиникой.
Другие исследованные клинические признаки (мышечный тонус, судороги, двигательное гиперкинезы, симптомы орального автоматизма, характер дыхания), которые не связаны с условно-рефлекторной деятельностью,
на фоне терапии значимо не изменились. Повышение уровня сознания, появление целенаправленного поведения и эмоций – все это, в
конечном счете, улучшило исход заболевания.
Определенные трудности вызвала интерпре-
„ ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На фоне лечения ПК-Мерц наблюдалось
улучшение клинического состояния, нейрофизиологических показателей и исхода заболевания.
„ ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Белкин, А. А. Патогенетическое понимание системы церебральной защиты при внутричерепной гипертензии и пути ее клинической реализации у больных с острой церебральной недостаточностью /
А. А. Белкин // Интенсивная терапия. – 2005. – № 1. – С. 12–17.
Крыжановский, Г. Н. Патологические интеграции в центральной нервной системе. Мозг. Теоретические
и клинические аспекты / Г. Н. Крыжановский // Медицина. – М., 2003. – С. 52–67.
Прайор, П. Ф. Электроэнцефалография при острой аноксии мозга / П. Ф. Прайор. – М., 1978. – 344 с.
Giacino, J. T. The minimally conscious state. Definition and diagnostic criteria / J. T. Giacino, S. Ashwal et al. //
Neurology. – 2002. – Vol. 58. – P. 349–350.
Whyte, J. Predictors of outcome in prolonged posttraumatic disorders of consciousness and assessment
of medication effects: A multicenter study / J. Whyte, D. Katz [et al.] // Archives of Physical Medicine and
Rehabilitation. – 2005. – Vol. 86, issue 3. – P. 453–462.
Meythaler, J. M. Amantadine to improve neurorecovery in traumatic brain injury-associated diffuse axonal
injury: a pilot double-blind randomized trial / J. M. Meythaler, R. C. Brunner, A. Johnson, T. A. Novack // J.
Head Trauma Rehabil. – 2002. – Vol. 17(4). – P. 300–313.
Beers, S. R. Neurobehavioral effects of amantadine after pediatric traumatic brain injury: a preliminary report /
S. R. Beers [et al.] // J. Head Trauma Rehabil. – 2005. – Vol. 20(5). – P. 450–463.
Patrick, P. D. The use of dopamine enhancing medications with children in low response states following brain
injury / P. D. Patrick et al. // Brain Inj. – 2003. – Vol. 17(6). – P. 497–506.
Schneider, W. N. Cognitive and behavioural efficacy of amantadine in acute traumatic brain injury: an initial
double-blind placebo-controlled study / W. N. Schneider [et al.] // Brain Inj. – 1999. – Vol. 13(11). – P. 863–
872.
Steube, D. The influence of amantadine sulfate on disturbances of arousal after severe traumatic brain injury /
D. Steube, R. Gortelmeyer // Neurology & Rehabilitation. – 2000. – Vol. 6(6). – P. 307–312.
Jennett, B. Assesment of outcome after severe brain damage: a practical scale / B. Jennett, M. Bond // Lancet. –
1975. – Vol. 1. – P. 480–484.
Whyte, J. Predictors of outcome in prolonged posttraumatic disorders of consciousness and assessment of
medication effects: A multicenter study / J. Whyte [et al.] // Arch Phys Med Rehabil. – 2005. – Vol. 86(3). –
P. 453–462.
Di, H. B. Cerebral response to patient's own name in the vegetative and minimally conscious states / H. B. Di et
al. // Neurology. – 2007. – Vol. 68(12). – P. 895–899.
Sara, M. An unexpected recovery from permanent vegetative state / M. Sara et al. // Brain Inj. – 2007. – Vol.
21(1). – P. 101–103.
Eilander, H. J. Children and young adults in a prolonged unconscious state after severe brain injury: longterm functional outcome as measured by the DRS and the GOSE after early intensive neurorehabilitation /
H. J. Eilander [et al.] // Brain Inj. – 2007. – Vol. 21(1). – P. 53–61.
Schiff, N. D. Disorders of consciousness / N. D. Schiff, J. J. Fins // Mayo Clin Proc. – 2007.
– Vol. 82(2). – P. 250–251.
70