Наследственный ихтиоз - Белорусская медицинская академия
advertisement
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ ГУО «БЕЛОРУССКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ» В.Ф. Жерносек, Е.В. Ламеко, А.С. Почкайло НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ИХТИОЗ: КЛАССИФИКАЦИЯ, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ учебно-методическое пособие Минск 2014 УДК: 616.5-003.871-056.7]-07-08(075.9) ББК: 55.83я73 Ж 60 Рекомендовано в качестве учебно-методического пособия УМС ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», протокол № 1 от 04.02.2014 г. Авторы: В.Ф. Жерносек, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой поликлинической педиатрии ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования»; Е.В. Ламеко, клинический ординатор кафедры поликлинической педиатрии ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования»; А.С. Почкайло, к.м.н., доцент кафедры поликлинической педиатрии ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования». Рецензенты: кафедра педиатрии (заведующий кафедрой – д.м.н., профессор И.М. Лысенко) УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»; О.В. Панкратов, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой дерматовенерологии ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования». Жерносек В.Ф., Ламеко Е.В., Почкайло А.С. Наследственный ихтиоз: классификация, клинические проявления, диагностика, лечение: учеб.-метод. пособие / В.Ф. Жерносек, Е.В. Ламеко, А.С. Почкайло. – Минск : БелМАПО, 2014. – 52 с. В пособии отражены современные представления о терминологии, классификации, клинических проявлениях, диагностике и лечении различных форм наследственного ихтиоза. Представлено собственное клиническое наблюдение редкой и тяжѐлой врождѐнной формы наследственного ихтиоза – ихтиоза Арлекина. Предназначено для врачей-педиатров, врачей-неонатологов, врачейдерматологов, врачей-медицинских генетиков. Пособие может быть использовано в учебном процессе для повышения квалификации студентов и слушателей в системе преддипломного и последипломного образования. УДК: 616.5-003.871-056.7]-07-08(075.9) ББК: 55.83я73 2 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………………………………………………………….......4 СТРОЕНИЕ КОЖИ И ЕЁ АНАТОМО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ У ДЕТЕЙ…………..............6 ТЕРМИНОЛОГИЯ, КЛАССИФИКАЦИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ИХТИОЗА………………………...…................8 ПАТОГЕНЕЗ ИХТИОЗА………………………………………........................................................................................11 КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ОТДЕЛЬНЫХ ФОРМ ИХТИОЗА………………..............................................11 Вульгарный ихтиоз………………………………….................………………………………............................11 Х-сцепленный рецессивный ихтиоз…………………………….......................................................................12 Ламеллярный ихтиоз……………………………………………………………..................................................13 Ихтиоз Арлекина………………………………………………….........................................................................13 Врождѐнная ихтиозиформная эритродермия……………………………………............................................14 Эпидермолитический ихтиоз……………………………………………………................................................15 ДИАГНОСТИКА ИХТИОЗА………………………………………..................................................................................17 ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ИХТИОЗА……………………..............................................................20 ЛЕЧЕНИЕ ИХТИОЗА…………………………………………………………..................................................................23 Режим……………………………………………………………………………….................................................23 Питание……………………………………………………………….....................................................................23 Купание…………………………………………………………………….............................................................24 Механическое отшелушивание…………………………....................................................................................24 Системная терапия………………………………………………………….........................................................24 Топическая терапия……………………………………………………………....................................................29 Лечение эктропиона................................................................................................................................................36 Физиотерапия. ЛФК. Психотерапия...................................................................................................................36 ЗАКЛЮЧЕНИЕ.....................................................................................................................................................................37 ПРИЛОЖЕНИЕ. ИХТИОЗ АРЛЕКИНА: ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ.........................................38 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................................................................. ......................48 3 «There is always something you can do!» (Dr. W. Küster) «Всегда существует что-то, что вы можете сделать!» (В. Кюстер) (доктор медицины, генетик, дерматолог, основатель и директор клиники TOMESA в Германии, специализирующейся на изучении и терапии тяжѐлых генодерматозов) ВВЕДЕНИЕ Наследственный ихтиоз представляет собой гетерогенную группу наследственно обусловленных дерматозов, общей чертой которых является нарушение ороговения кожи. Достаточно высокая распространѐнность в популяции отдельных форм ихтиоза, как и особая, угрожающая жизни пациента, тяжесть других, сравнительно редко встречающихся форм, обусловливают актуальность этой проблемы в клинической практике. Как и для любой генетически обусловленной патологии, для ихтиоза справедливо отметить важность раннего медико-генетического консультирования семьи и пренатальной диагностики, избирательность и обоснованность проведения которой во многом зависят от своевременного выявления заболевания у родителей. Не менее важна правильная верификация диагноза и в педиатрической практике, поскольку от неѐ зависит не только качество жизни, но и еѐ продолжительность при тяжѐлых врождѐнных формах патологии. Следует подчеркнуть, что, несмотря на яркую клиническую симптоматику в подавляющем большинстве случаев, верная диагностика и дифференциальная диагностика отдельных форм ихтиоза может представлять существенные затруднения для практического врача. Противоречивость используемой в специализированной литературе терминологии, разнообразие предлагаемых авторами классификаций ихтиоза требуют поиска и применения унифицированных критериев, содержащихся в наиболее авторитетных и признанных на международном уровне руководствах и консенсусах. Отсутствие излечивающей терапии ихтиоза в ещѐ большей мере подчѐркивает важность своевременной его диагностики. Разработка и внедрение в клиническую практику современных методов лечения позволила не только существенно повысить качество жизни большинства пациентов с этим заболеванием, но и обеспечивать выживание ребѐнка при тяжѐлых его формах, ранее считавшихся безусловно фатальными. Перспективной стратегией в лечении ихтиоза сегодня является не только разработка новых лекарственных средств, но и внедрение в практику (включая применение в педиатрии) ранее разработанных методов лечения в соответствии с требованиями доказательной медицины. 4 Успех лечения ихтиоза во многом зависит как от профессионализма и опыта работы в этой сфере конкретного врача, так и от слаженности действий многопрофильной команды специалистов, привлекаемой к ведению такого пациента. Именно поэтому лечение ихтиоза в условиях специализированных центров, обладающих многолетним опытом, высококвалифицированными специалистами и самыми современными лечебными технологиями является общепризнанной тактикой в мире и позволяет добиться впечатляющих результатов. В предлагаемом вниманию специалистов учебно-методическом пособии авторами отражены современные представления о терминологии, классификации, клинических проявлениях, диагностике и лечении различных форм наследственного ихтиоза. Представлено собственное клиническое наблюдение редкой и тяжѐлой врождѐнной формы наследственного ихтиоза – ихтиоза Арлекина. 5 СТРОЕНИЕ КОЖИ И ЕЁ АНАТОМО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ У ДЕТЕЙ Кожа составляет примерно одну двенадцатую часть всей массы тела, уступая по этому показателю только костной и поперечно-полосатой мышечной тканям, образует внешний покров и является самым большим органом организма человека. Сложность строения кожи определяется еѐ многослойной структурой: эпидермис – самый тонкий наружный слой, дерма – средний слой и гиподерма – слой подкожно-жировой клетчатки. Производными кожи являются волосы, ногти, сальные, потовые и молочные железы. Эпидермис представлен многослойным плоским ороговевающим эпителием, в котором постоянно происходят обновление и специфическая дифференцировка клеток (кератинизация), и наиболее выражен в области ладоней и подошв (толстая кожа), где состоит из многих десятков слоѐв клеток, объединѐнных в 5 основных: базальный, шиповатый, зернистый, блестящий и роговой. На других участках тела эпидермис не имеет блестящего слоя (тонкая кожа). Свыше 85% клеток эпидермиса составляют кератиноциты. Синтезируя специальные белки (феллагрин, различные типы кератина, кератогиалин и др.), они непосредственно участвуют в ороговении эпидермиса. Новообразованные в базальном слое кератиноциты, включаясь в процесс кератинизации, постепенно перемещаются из нижнего слоя эпидермиса в поверхностный, теряют органеллы и ядра, соединяются между собой церамидами (межклеточное цементирующее вещество липидной структуры), создавая в эпидермисе водонепроницаемый барьер, предохраняющий кожу от высыхания, и завершают свою дифференцировку, превращаясь в роговые чешуйки. Десквамация (отторжение) роговых чешуек эпидермиса происходит под действием липолитических ферментов (стеролсульфатазы или холестеринсульфатазы), которые разрушают церамиды, цементирующие их. Весь процесс кератинизации продолжается 3-4 недели. Таким путѐм происходит физиологическая регенерация эпидермиса. Кроме кератиноцитов в эпидермисе различают: клетки Лангерганса (выполняют иммунологические функции макрофагов), лимфоциты, меланоциты (пигментные клетки), клетки Меркеля (выполняют функцию осязательных механорецепторов, наиболее многочисленны в сенсорных областях (пальцы, кончик носа и др.)). Дерма (собственно кожа) состоит из двух слоѐв − сосочкового и сетчатого, которые не имеют между собой чѐткой границы. Сосочковый слой располагается непосредственно под эпидермисом, выполняет трофическую функцию и определяет рисунок на поверхности кожи, имеющий строго индивидуальный характер. Сетчатый слой обеспечивает прочность кожи и состоит из мощных пучков коллагеновых волокон (в участках, испытывающих сильное давление − кожа стоп, подушечек пальцев, локтей) и сети эластических волокон (в участках, 6 подверженных значительному растяжению − область суставов, лицо). В сетчатом слое дермы располагаются потовые и сальные кожные железы, корни волос. Гиподерма – подкожная клетчатка богатая жировой тканью; смягчает действие на кожу механических факторов, развита в зонах сильного механического воздействия (подушечки пальцев, ступни) и полностью сохраняется в этих местах даже при крайней степени истощения организма. Кожа в процессе онтогенеза претерпевает характерные возрастные изменения, детерминирующие особенности еѐ функционирования. Толщина эпидермиса у новорождѐнных и детей раннего возраста значительно меньше, чем у взрослого человека. Роговой слой тонок (всего 2-3 ряда ороговевших клеток), его структура более рыхлая (клетки слабо связаны между собой), содержит больше воды. Недостаточная кератинизация рогового слоя, его богатое кровоснабжение, сухость кожи, обусловленная сниженным функционированием железистого аппарата, определяют повышенные резорбтивные свойства детской кожи, еѐ бóльшую ранимость, склонность к воспалению и инфицированию. Базальный слой кожи, напротив, развит достаточно хорошо. Основная мембрана, разделяющая эпидермис и дерму, у новорождѐнных слабо развита, что обусловливает лѐгкое отделение эпидермиса от дермы – эпидермолиз (проявляется образованием пузырей в местах давления, на слизистых оболочках, а также при инфекциях − стрепто- и стафилодермиях). Интенсивность кожного дыхания у детей очень велика, обеспечивается тонким роговым слоем эпидермиса и выражена в 8 раз сильнее, чем у взрослого. Все процессы, приводящие к утолщению рогового слоя, а также загрязнение кожи, выключают еѐ из процесса дыхания, что отрицательно сказывается на состоянии здоровья ребѐнка. Бóльшая площадь поверхности тела у новорождѐнных и детей раннего возраста, недостаточная функциональная активность потовых желез, более выраженное непосредственное испарение детерминируют несовершенство терморегуляции (склонность к перегреванию и охлаждению). Особенностью детей раннего возраста является наличие у них скоплений бурой жировой ткани в задней шейной области, супраилеоцекальной зоне, вокруг почек, в межлопаточном пространстве, вокруг магистральных сосудов. У доношенного новорождѐнного еѐ количество составляет около 1-3% всей массы тела. Бурая жировая ткань обеспечивает процессы теплопродукции, не связанные с мышечным сокращением – несократительный термогенез. 7 ТЕРМИНОЛОГИЯ, КЛАССИФИКАЦИЯ, ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ИХТИОЗА Наследственный ихтиоз – это большая группа генетически детерминированных заболеваний кожи с характерным нарушением ороговения, поражением всего или бòльшей части кожного покрова, проявляющихся гиперкератозом и/или шелушением. Экспрессия болезни различна − от едва заметной шероховатости кожи, до тяжелейших изменений эпидермиса, порой − не совместимых с жизнью. История заболевания. Название происходит от греческого «ichthys» − рыба, что отражает сходство кожи, покрытой роговыми наложениями, с чешуѐй рыб. Термин впервые предложен лондонским дерматологом W. Wilson в 1842 г. С позиций современной медицины термин «заболевание кожи в виде рыбьей чешуи» устарел и иногда неточно отражает фенотип заболевания, но продолжает использоваться, т. к. прочно закрепился в литературе. Первое описание ихтиоза плода сделано в 1750 г. священником О. Хартом из Южной Каролины: «Я отправился в Чарльстон, чтобы увидеть самый прискорбный объект – ребѐнка, рождѐнного предыдущей ночью некой мисс. Увиденное настолько меня потрясло, что я даже не знаю, как это описать. Кожа была суха и тверда, и казалось, была взломана во многих местах, несколько напоминая чешую рыбы. Рот был большим и открытым. «Это» не имело носа, однако на его месте имелись два отверстия, служащие, по крайней мере, у здорового человека, ноздрями. Глаза, казалось, были комками густой крови размером со сливу. «Это» не имело ушей, но имело отверстия на их месте. Руки и ноги были раздуты, сильно согнуты и казались очень твѐрдыми. Задняя часть головы была открыта – отсутствовал как хрящ, так и кожа…Существо прожило приблизительно 48 часов и было ещѐ живо, когда я его увидел…». Классификация ихтиоза. За последние годы достигнут прогресс в определении молекулярной основы заболевания, установлена чѐткая корреляция между генотипом и фенотипом. Тем не менее, отсутствовала общепринятая терминология и классификация болезней, рассматриваемых под общим термином «ихтиоз». В 2009 г. в рамках 1-й Консенсусной конференции, посвящѐнной ихтиозам (г. Сорез, Франция), утверждена единая классификация и терминология ихтиоза (таб. 1). Таблица 1 Основные определения и новые рекомендуемые термины Рекомендуемые термины Наследственный ихтиоз Общие ихтиозы Определение Генетически детерминированное нарушение ороговения с поражением всего или бóльшей части кожного покрова, проявляющееся гиперкератозом и/или шелушением Группа заболеваний с высокой распространѐнностью: вульгарный ихтиоз 8 Приобретѐнный ихтиоз Аутосомнорецессивный врождѐнный ихтиоз Кератинопатический ихтиоз Эпидермолитический ихтиоз (1:250-1 000) и рецессивный Х-сцепленный ихтиоз (1:2 000-6 000) Ненаследственный ихтиоз, связанный со злокачественными новообразованиями, аутоиммунными, воспалительными, метаболическими, инфекционными, неврологическими заболеваниями, приемом лекарственных средств, пищевой непереносимостью Модифицированный общий термин для группы несиндромных врождѐнных ихтиозов: ихтиоз Арлекина, ламеллярный ихтиоз, врождѐнная ихтиозиформная эритродермия Новый обобщающий термин для ихтиозов, обусловленных мутацией кератина: эпидермолитический ихтиоз, поверхностный эпидермолитический ихтиоз и другие малые формы Новое название заболевания вместо прежних терминов (буллѐзного ихтиоза, буллѐзной врождѐнной ихтиозиформной эритродермии, эпидермолитического гиперкератоза, эксфолиативного ихтиоза) Поверхностный эпидермолитический Новое название буллѐзного ихтиоза Сименса ихтиоз Основные диагностические критерии классификации Фенотипическое выражение основного генетического дефекта Несиндромные формы наблюдается только со стороны кожи Фенотипическое выражение основного генетического дефекта Синдромные формы наблюдается и на коже, и в других органах Клинические и дерматологические термины Плотная, блестящая пленка, покрывающая тело новорождѐнного, Коллодийная мембрана растрескивается спустя некоторое время, образуя неправильной формы ветвящиеся трещины Нарушение манифестирует с рождения или вскоре после рождения Врождѐнный (<1 недели) С отсроченным началом Нарушение манифестирует спустя недели, месяцы или годы Гиперкератоз Гистопатологически: увеличение толщины рогового слоя Гистрикс Массивный кератоз (булыжнико- или конусоподобный) Кератодерма Локализованная форма гиперкератоза Ламеллярное Фенотип, для которого характерны грубые чешуйки крупного размера шелушение (пластинчатое шелушение) Шелушение Видимые чешуйки рогового слоя различного размера, цвета и толщины К настоящему времени, благодаря использованию генетических методов, описано более 50 форм ихтиоза с различным типом наследования: аутосомно-доминантным, аутосомнорецессивным, сцепленным с Х-хромосомой, в том числе – и ряд редких, ассоциированных с ихтиозом, синдромов (таб. 2). Таблица 2 Синдромные формы наследственного ихтиоза Название синдрома Синдром Нетертона (Netherton syndrome) Синдром Рефсума (Refsum syndrome) Синдром Руда Клинические проявления Ихтиозиформная эритродермия (у новорождѐнных), в дальнейшем – линейный кольцевидный ихтиоз, бамбукообразные волосы (trichorrhexis invaginata), атопический дерматит, мальабсорбция тонкой кишки Ихтиоз, атипичный пигментный ретинит, гипертрофическая периферическая нейропатия, мозжечковая атаксия, нейронная глухота, изменения на ЭКГ (синусовая тахикардия) Ихтиоз, тотальная алопеция, малые стрии, карликовость, инфантилизм, 9 (Rud syndrome) Синдром ШегренаЛарссона (Sjegren-Larsson syndrome) Синдром ДофманаЧанарина (Dofman-Chanarin syndrome) Синдром КонрадиХюнерманна (Conradi-Hunermann syndrome) IBIDS-синдром CHILD-синдром KID-синдром умственная отсталость, гипогонадизм, эпилепсия, макроцитарная анемия Врождѐнная ихтиозиформная эритродермия, олигофрения, спастический паралич, дегенеративный ретинит Врождѐнная ихтиозиформная эритродермия, миопатия, катаракта, нейросенсорная тугоухость, поражение ЦНС, жировая дистрофия печени, вакуолизация нейтрофильных лейкоцитов Ихтиозиформная эритродермия (у новорождѐнных), в дальнейшем – линейная или фолликулярная атрофодермия, алопеция (типа псевдопелады), аномалия строения волос (тусклые, сухие), катаракта, сердечно-сосудистые дефекты, изменения костно-суставного аппарата Ichthyosiform erythroderma (ихтиозиформная эритродермия), Brittle hair (ломкость волос и гипотрихоз), Intellectual impairment (умственная отсталость), Decreased fertility (снижение фертильности), Short stature (низкий рост) Congenital Hemidysplasia (врождѐнная односторонняя гипоплазия внутренних органов), Ichthyosiform erythroderma (ихтиозиформная эритродермия с участками здоровой кожи), Limb Defects (односторонние дефекты конечностей), точечная кальцификация хряща Keratitis (кератит, с васкуляризацией роговицы), Ichthyosiform erythroderma (диффузная или очаговая ихтиозиформная эритродермия), Deafness (двухсторонняя нейросенсорная тугоухость) Согласно МКБ-10 врождѐнный ихтиоз относят к классу «Врождѐнные аномалии, деформации и хромосомные нарушения», рубрике «Другие врождѐнные аномалии [пороки развития]», имеет код Q80 и включает: Q80.0 «Ихтиоз простой», Q80.1 «Ихтиоз, связанный с Х-хромосомой [Х-сцепленный ихтиоз]», Q80.2 «Пластинчатый [ламеллярный] ихтиоз», Q80.3 «Врождѐнная буллезная ихтиозиформная эритродермия», Q80.4 «Ихтиоз плода [«плод Арлекин»], Q80.8 «Другой врождѐнный ихтиоз», Q80.9 «Врождѐнный ихтиоз неуточнѐнный». Распространѐнность ихтиоза. По данным литературы частота встречаемости врождѐнного ихтиоза в популяции зависит от географической зоны и составляет в среднем: при вульгарном ихтиозе – 1:250-1:1 000, Х-сцепленном – 1:2 000-1:6 000, ламеллярном – менее 1:300 000, при ихтиозиформной эритродермии – 1:100 000. Отдельного статистического учѐта врождѐнного ихтиоза и его форм в Республике Беларусь не ведется. По данным исследования, среди 262 855 детей г. Минска, общая частота ихтиоза составила 1:12 500, простого ихтиоза – 1:17 500, Х-сцепленного – 1:87 600 (среди мальчиков), ламеллярного – 1:87 600, ихтиозиформной эритродермии – 1:262 800. Но, учитывая тот факт, что клинические проявления некоторых форм ихтиоза нивелируются с возрастом, можно предположить, что их фактическая частота встречаемости несколько выше. 10 ПАТОГЕНЕЗ ИХТИОЗА В основе многих форм ихтиоза лежат мутации или нарушения экспрессии генов, кодирующих образование кератина. Это проявляется нарушением ороговения кожи в виде: избыточной продукции кератина, часто − изменѐнной структуры, и ускоренного продвижения кератиноцитов от базального слоя к роговому (пролиферативный гиперкератоз − при ламеллярном ихтиозе, ихтиозе Арлекина); замедления отторжения ороговевших клеток из-за упрочения связей между ними (ретенционный гиперкератоз − при вульгарном и Х-сцепленном ихтиозе); вакуолизации верхних слоѐв эпидермиса, образования пузырей и утолщения рогового слоя (акантокератолитический гиперкератоз − при эпидермолитическом ихтиозе). Отдельные формы ихтиоза имеют свой субстрат поражения, обусловленный специфичной генной мутацией. Так, нарушение синтеза белка феллагрина при вульгарном ихтиозе ведет к увеличению проницаемости эпидермиса и повышенным трансэпидермальным потерям воды, обусловливая характерные сухость и шелушение кожи. Снижение синтеза стеролсульфатазы при Х-сцепленном ихтиозе и дефект синтеза трансглутаминазы-1 при ламеллярном ихтиозе приводят к упрочению связей между кератиноцитами и задержке их физиологической десквамации. Для заболевания характерна генетическая гетерогенность – в патологический процесс вовлекаются разноименные гены; возможно наличие нескольких точек мутации в пределах одного гена, что обусловливает клиническую вариабельность ихтиоза. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ОТДЕЛЬНЫХ ФОРМ ИХТИОЗА Вульгарный ихтиоз (ichthyosis vulgaris). Наиболее распространѐнная форма общего ихтиоза (common ichthyosis), наследуемая по аутосомно-доминантному типу. Однако следует заметить, что вероятно полудоминантное наследование (неполное доминирование), когда гетерозиготы имеют инаппарантное или очень «мягкое» течение заболевания, а гомозиготы, напротив – манифестное. Экспрессия аномального гена может быть различной, и заболевание зачастую воспринимается пациентом как простая сухость кожи, не являясь причиной обращения к врачу. Для этой формы наследственного ихтиоза характерна отсроченная манифестация, когда клинические проявления отсутствуют при рождении и возникают в возрасте 3-12 месяцев и 11 старше. Отмечается выраженная сухость кожи, шершавость на ощупь, а также муковидное, отрубевидное, мелкопластинчатое шелушение, при этом цвет роговых чешуек варьирует от белесоватого до серо-чѐрного. На коже голеней чешуйки напоминают чешую рыбы, характерна лихенификация (усиление кожного рисунка) ладоней и подошв. Ногтевые пластинки становятся сухими, ломкими, шероховатыми, деформированными, могут истончаться и разрежаться волосы. Возможно развитие гипогидроза − расстройства потоотделения, характеризующегося низким выделением пота, несоответствующим окружающей температуре, физической активности человека и/или другим факторам. Поражение кожи при вульгарном ихтиозе – генерализованное. Наиболее выражены изменения на разгибательных поверхностях конечностей, особенно – в области локтей и коленей, в то время как шея, сгибательные поверхности локтевых и коленных суставов, лицо (за исключением щѐк и лба), ягодицы, внутренняя поверхность бѐдер, подмышечные ямки не поражены. Вероятно, это связанно с повышенной секрецией сальных и потовых желез, высокой влажностью и температурой кожи в этих участках. Патогномоничным признаком вульгарного ихтиоза является фолликулярный гиперкератоз, выявляемый в виде симптома «тѐрки» при поглаживании (мелкие суховатые диссеминированные узелки). При этом патоморфологически определяется избыточное ороговение устья волосяного фолликула в виде роговой пробки, при удалении которой обнажается скрученный волос. Закупорка волосяного фолликула приводит к его инфицированию и воспалению. Фолликулярный гиперкератоз может возникнуть почти на всей поверхности кожи за исключением тех зон, где отсутствуют волосы (ладони, стопы), но наиболее часто − на бѐдрах, плечах и ягодицах. Максимально выражен в юношеском возрасте и нивелируется к 30-40 годам, оставляя после себя точечную атрофию кожи. Важно заметить, что фолликулярный гиперкератоз может быть единственным проявлением ихтиоза у других членов семьи. Для пациентов с вульгарным ихтиозом характерна склонность к присоединению аллергической патологии. Нередко этой форме заболевания сопутствуют бронхиальная астма, аллергический ринит, крапивница, поллиноз. Характерна возрастная инволюция клинических проявлений. К 20-25 годам шелушение кожи значительно уменьшается или полностью исчезает, однако патогномоничные изменения ладоней и подошв сохраняются. Отмечается значительное улучшение состояния кожи летом и при смене климата на более тѐплый и влажный. Напротив, пребывание в условиях холодного сухого воздуха вызывает обострение заболевания. Х-сцепленный рецессивный ихтиоз (recessive X-linked ichthyosis). Этой формой общего ихтиоза болеют преимущественно мальчики, чаще всего, унаследовавшие заболевание от матери – носителя патологического гена. Только в том случае, когда отец ребѐнка поражѐн 12 болезнью, а мать является еѐ носителем, фенотипические проявления будут определяться у девочки. Характерно отсроченное начало болезни, чаще – на 2-6 неделе жизни, однако при нетяжѐлой форме, заболевание может манифестировать в течение первого года. В исключительно редких случаях характерные признаки болезни наблюдаются с рождения. Поражение кожи при Х-сцепленном ихтиозе – всегда обширное, но не затрагивает лицо, ладони («перчатки») и подошвы («носки»). На задней поверхности шеи, конечностях (в том числе − локтевых суставах и подколенных ямках), туловище и ягодицах появляются крупные тѐмно-коричневые чешуйки, напоминающие грязь, плотно прилегающие к коже. Значительно меньше характерный гиперкератоз выражен в области естественных складок кожи. Муковидное шелушение и фолликулярный гиперкератоз не характерны. Возможно помутнение роговицы (очаг помутнения расположен в строме), которое протекает бессимптомно и не влияет на остроту зрения. Характерное нарушение прозрачности роговицы выявляют у половины взрослых пациентов, в том числе у гетерозиготных по дефектному гену женщин. Известны случаи крипторхизма, гипогонадотропного гипогонадизма, умственной отсталости, ассоциированных с Х-сцепленным ихтиозом. У женщин, являющихся носителем мутировавшего гена, возможно развитие первичной слабости родовой деятельности, обусловленной патогномоничным для этой формы ихтиоза дефицитом синтеза плацентарной стероидной сульфатазы. Течение заболевания − более неблагоприятное, чем при простом ихтиозе, с обострением в холодное время года. Возрастная инволюция не характерна. Ламеллярный ихтиоз (lamellar ichthyosis). Форма врождѐнного ихтиоза, наследуемого по аутосомно-рецессивному типу. Чаще встречается в близкородственных браках. Относится к тяжело протекающим наследственным заболеваниям кожи, нередко заканчивается летально в периоде новорождѐнности. Манифестирует с рождения картиной «коллодийного плода». Роговой слой эпидермиса представлен тонкой, жѐсткой, блестящей плѐнкой жѐлто-коричневого цвета, быстро растрескивающейся при движениях ребѐнка − «коллодийной мембраной». Она отшелушивается крупными тонкими пластинами в течение нескольких недель, обнажая гиперемированную и отѐчную кожу (эритродермия). Интенсивность эритродермии снижается с возрастом, но нарастает крупнопластинчатое шелушение. Чешуйки – полигональной формы, серовато-коричневого цвета, плотно прилегающие в центре и отслаивающиеся (приподнятые) по краям, образуют рисунок, подобный на мозаику или черепицу. Поражение – диффузное, с утолщением кожи в области локтей и коленей, возможно бородавчатое разрастание эпидермиса, характерна «волнистость» спины (в виде поперечно расположенных складок кожи), кератодермия ладоней и подошв. Часто − выворот век (эктропион). Для взрослых характерен монголоидный разрез глаз, обусловленный стягиванием кожи на височных областях. Патогномоничны деформация ушных раковин, краевая алопеция, истончение и поредение 13 волос, усиление роста ногтей, утолщение ногтевых пластин. Тотальный гиперкератоз кожи приводит к закупорке потовых желез, гипогидрозу, что служит причиной нарушения терморегуляции. Физическая нагрузка, жаркая погода вызывают повышение температуры тела до 41оС. Трещины эпидермиса усиливают испарение жидкости и дегидратацию, способствуют еѐ вторичному инфицированию и развитию септического состояния. Смертность при этой форме по разным данным достигает 10-20%. Ихтиоз Арлекина (плод Арлекина, ихтиоз плода, Harlequin ichthyosis). Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, является самой тяжѐлой врождѐнной формой наследственного ихтиоза. Встречается с частотой 1:1 000 000; до настоящего времени в литературе описано более 100 случаев. Название объясняется характерным выражением лица новорождѐнного − широко открытый рот напоминает улыбку клоуна. Вплоть до 1980 г. смерть ребѐнка с ихтиозом Арлекина считалась неизбежной. Использование современных топических и системных лекарственных средств привело к увеличению продолжительности жизни, поэтому термин «плод Арлекина» теряет свою актуальность. В 2005 г установлена этиология заболевания – мутация гена АВСА12, локализованного на 2-й хромосоме, которая приводит к нарушению транспорта липидов (важны для осуществления барьерной функции кожи и нормального отшелушивания рогового слоя) из кератиноцитов на границе зернистого и рогового слоя эпидермиса. В настоящее время подробно описаны и клинические признаки этой формы ихтиоза (см. приложение, фото 2-11). Как правило, дети рождаются недоношенными. Кожа значительно утолщена, с крупными блестящими пластинками гиперкератотических чешуек и глубокими трещинами между ними. Выражен эктропион (края верхних и нижних век вывернуты). Ушные раковины могут быть маленькими и рудиментарными или отсутствовать. Возможно снижение слуха из-за закрытия наружных слуховых проходов роговыми наложениями. Отмечается экслабион (выворот губ) и фиксированный в открытом положении рот. Возможно развитие гипоплазии носа и эрозий крыльев носа. Конечности заключены в толстый гиперкератотический панцирь, выражены сгибательные контрактуры предплечий, голеней и пальцев. Подвижность конечностей невелика или отсутствует. Возможно формирование кольцевидных перетяжек голеней, ведущих к их отѐчности и даже гангрене. Характерна гипоплазия пальцев рук и ног, описана полидактилия. Отмечается дисрегуляция температуры тела; утолщѐнная кожа препятствует нормальному потоотделению и терморегуляции, характерен гипогидроз (как следствие закупорки потовых желез гиперкератотическими чешуйками) и повышенные трансэпидермальные потери жидкости (испарение воды через глубокие трещины эпидермиса). Патогномонично гиперосмотическое обезвоживание, служащее причиной тахикардии, снижения диуреза, метаболических нарушений, эпилептических припадков. Ограничение 14 экскурсии грудной клетки вызывает респираторные нарушения. Неврологическая оценка таких детей затруднена ограниченной двигательной активностью. Иммунитет снижен, поэтому с первых дней жизни наблюдаются пневмонии, гнойные отиты, абсцессы подкожной клетчатки. Вследствие ускоренного обновления клеток эпидермиса увеличена потребность в питательных веществах, характерно развитие белково-энергетической недостаточности. Причиной смерти при ихтиозе Арлекина могут служить дыхательная и почечная недостаточность, тяжѐлая дегидратация, суперинфекции кожи, сепсис, гипогликемия, гипернатриемия, эпилептический статус. В связи с исключительной редкостью ихтиоза Арлекина, его тяжѐлым, нередко – осложнѐнным течением, высокой летальностью в периоде новорождѐнности, приводим наше клиническое наблюдение, которое может представлять интерес для коллег (см. приложение). Врождѐнная ихтиозиформная эритродермия (congenital ichthyosiform erythroderma). Редкое тяжѐлое заболевание, которое (наравне с ламеллярным ихтиозом и ихтиозом Арлекина) относится к так называемым большим типам аутосомно-рецессивного ихтиоза. Необходимо отметить, что врождѐнная ихтиозиформная эритродермия длительное время рассматривалась как синоним термина «ламеллярный ихтиоз». Однако морфологические и биохимические исследования показали разобщѐнность этих состояний. Заболевание манифестирует с рождения в виде эритродермии или, менее часто, в виде мягкой «коллодийной мембраны» (см. ламеллярный ихтиоз). Поражается весь кожный покров, хотя описывают и парциальные формы с вовлечением сгибательных поверхностей конечностей и шелушением на отдельных участках. На фоне яркой эритемы отмечается обильное шелушение с серебристыми мелкими чешуйками, за исключением кожи голеней, где чешуйки более крупные. Характерен ускоренный рост ногтей и волос. Возможно рубцовое облысение. Эктропион при данной форме заболевания развивается редко, чаще – подчеркнутая линия напряжения между нижним веком и верхней губой. Определяется гипогидроз – от умеренного до выраженного (вместе с тем − гипергидроз ладоней и подошв). Течение заболевания может быть различным − от очень лѐгких до очень тяжѐлых форм с высоким риском летального исхода в раннем неонатальном периоде. К периоду полового созревания наблюдается уменьшение клинических симптомов заболевания. Эпидермолитический распространѐнных форм ихтиоз (epidermolytic кератинопатического ichthyosis). ихтиоза. Одна Наследуется из по наиболее аутосомно- доминантному типу (мужчины и женщины болеют одинаково часто). Может быть врождѐнным или иметь отсроченное начало. Ведущим клиническим признаком является эритродермия, которая, как правило, существует с рождения в виде распространѐнной эритемы (кожа − гиперемированая, влажная, мягкая, податливая). Характерный признак заболевания – крупные вялые пузыри, которые могут присутствовать при рождении или появляются вскоре после него. 15 Выявляется положительный симптом Никольского − при незначительном механическом воздействии (скользящем трении) на внешне здоровую кожу вблизи пузыря или при потягивании за обрывок покрышки пузыря происходит отслойка верхних слоѐв эпидермиса (в виде постепенно суживающейся ленты на видимо здоровой коже). После вскрытия пузырей образуются эрозии, заживающие без рубцов. С возрастом появление пузырей не характерно, на первый план выступает гиперкератоз в виде неравномерного ороговения кожи, что делает эту форму сходной по клинической картине с другими ихтиозиформными эритродермиями. Гиперкератоз значительно выражен в области кожных складок, где могут появляться бородавчатые наслоения. Характерно концентрическое расположение гиперкератотических гребешков на разгибательной поверхности суставов. Чешуйки – тѐмные, плотно прикреплены, имеют линейную форму и придают коже сходство с вельветом. Патогномонична ладонно-подошвенная кератодермия (утолщение эпидермиса беловатого цвета). Изменения на лице незначительные, располагаются преимущественно в нижней его части. Поражѐнная кожа легко инфицируется, характерен зловонный запах (фетор). Возможно повторное образование пузырей на ороговевшей коже. Слущивание роговых наложений, в результате вскрытия пузырей, приводит к приобретению кожей относительно нормального вида. Островки нормальной кожи среди очагов ороговения – важный диагностический признак эпидермолитического ихтиоза. Потоотделение и салоотделение не нарушены. Поражение слизистых оболочек не характерно. Возможна деформация и ускоренный рост ногтей. Эпидермолитический ихтиоз может протекать как в «мягкой» форме (без образования пузырей), так и иметь тяжѐлое течение со смертельным исходом. В случае тяжѐлого течения заболевания, плод рождается в «рубашке» или словно «ошпаренный» − кожа ярко гиперемирована, мягкая на ощупь, с заметными участками уплотнения. Отторжение всего эпидермиса происходит без образования пузырей. Через несколько дней наступает гибель ребѐнка. 16 ДИАГНОСТИКА ИХИТОЗА Диагностика основана на обнаружении характерных фенотипических признаков различных форм заболевания, анализе генеалогического анамнеза и анамнеза заболевания, результатах общеклинических и специальных методов исследования. Ввиду высокой стоимости и недоступности для всех известных форм ихтиоза специальных методов диагностики, верификация диагноза базируется на обнаружении характерных клинических признаков. При анализе генеалогического анамнеза и анамнеза заболевания учитывают его семейный характер, возраст начала заболевания и манифестации конкретных клинических проявлений (наличие симптомов с рождения (коллодийная мембрана, эритродермия и др.) или проявление их спустя недели-годы). Результаты общих исследований крови и мочи, как и рутинных биохимических показателей, при большинстве форм врождѐнного ихтиоза не выявляют характерных изменений, но могут быть информативны для своевременной диагностики осложнений ихтиоза, а также для дифференциальной диагностики с другими заболеваниями. Исключением является Хсцепленный ихтиоз, для которого патогномоничен высокий уровень холестерола крови. Увеличение содержания эозинофилов, общего и специфических IgE в крови свидетельствует в пользу аллергического процесса – как самостоятельного заболевания (внешне напоминающего ихтиоз), так и сопутствующего ихтиозу. Разработаны и по показаниям применяются молекулярно-генетические методы, которые позволяют выявить специфичный генный дефект, патогномоничный для отдельных форм ихтиоза. Постнатальная биопсия кожи показана в сомнительных случаях, когда диагноз не может быть верифицирован с применением других методов. Патоморфологически (при световой микроскопии биоптата кожи) определяются признаки ретенционного гиперкератоза (при вульгарном и Х-сцепленном ихтиозе), пролиферативного гиперкератоза (при ламеллярном ихтиозе и ихтиозе Арлекина), акантоза, вакуолизации и лизиса клеток (при эпидермолитическом ихтиозе), а также расширенные устья волосяных фолликулов с роговыми пробками (как общий признак фолликулярного гиперкератоза). Ультраструктурно (при электронной микроскопии биоптата кожи) патогномоничных, выявляют характерные изменения дифференциально-диагностических структуры для клеток. отдельных Примерами форм ихтиоза, ультраструктурных признаков являются: при вульгарном ихтиозе − обнаружение мелких незрелых гранул кератогиалина; 17 при Х-сцепленном ихтиозе – обнаружение кератогиалиновых гранул обычной величины и формы, снижение количества пластинчатых гранул, увеличение содержания меланина в базальном слое; при ламеллярном ихтиозе – обнаружение признаков повышенной метаболической активности эпителиоцитов (увеличение числа митохондрий и рибосом в цитоплазме), выявление кератогиалиновых гранул приблизительно в 7-ми рядах клеток и многочисленных пластинчатых гранул в межклеточных промежутках; при ихтиозе Арлекина − отсутствие ламеллярных телец в межклеточном пространстве на границе зернистого и рогового слоѐв эпидермиса, большое количество плотных гранул в верхней части мальпигиева слоя, крупные вакуоли с периферически расположенными крупными митохондриями; при эпидермолитическом ихтиозе – перинуклеарный отѐк в клетках зернистого и шиповатого слоѐв, в зоне которого органеллы отсутствуют, обнаружение большого количества рибосом, митохондрий, гранул кератогиалина в периферических отделах эпителиоцитов, нарушение связи десмосом и тонофиламентов, в результате чего наблюдается акантолиз и образуются пузыри. Именно ультраструктурный анализ биоптата, как более точный метод, используется в пренатальной диагностике врождѐнного ихтиоза. Пренатальная диагностика различных форм ихтиоза (биопсия кожи плода, ДНКдиагностика клеток амниотической жидкости или ворсин хориона и др.) возможна, но используется только при наличии показаний, т. к. сопряжена с инвазивным вмешательством и потенциальным риском прерывания беременности. Такими показаниями является отягощѐнность семейного анамнеза по следующим тяжѐлым формам врождѐнного ихтиоза: ихтиоз Арлекина, кератинопатический и ламеллярный ихтиоз, синдром Шегрена-Ларссона, тяжѐлая форма синдрома Нетертона. У плода получают ворсины хориона (на 9-11-й неделе беременности, максимально − до 12-й). Возможен анализ клеток амниотической жидкости, полученной при амниоцентезе в более поздние сроки (17-20 недель). В качестве пренатальной диагностики отдельных форм ихтиоза возможно определение уровня специфичных ферментов. Так, низкие значения свободного эстриола в крови матери характерны для Х-сцепленного ихтиоза, ввиду патогномоничного снижения уровня фермента стеролсульфатазы. Возможно и определение уровня холестеролсульфата в крови плода (полученной при кордоцентезе), который повышается при Х-сцепленном ихтиозе. Пренатальная ультразвуковая диагностика возможна, в основном, при ихтиозе Арлекина (см. приложение, фото 1). Трехмерное УЗИ позволяет рассмотреть лицо плода и выявить главные признаки – фиксированный отрытый рот и фиксированное положение рук, а также 18 диффузное шелушение кожи, повышенную эхогенность амниотической жидкости, контрактуры пальцев, уплощѐнные рудиментарные ушные раковины, гипоплазию носа, эктропион, макроглоссию, многоводие и снижение подвижности плода. Все перечисленные признаки хорошо видны только в III триместре беременности. Пренатальная биопсия кожи проводится при последующих беременностях в случае рождения в семье ребѐнка с тяжѐлой формой ихтиоза. Материалом служит биоптат любого участка кожи плода, полученный при фетоскопии в 20-23 недели беременности (не проводят до этого срока, поскольку эпидермис недостаточно дифференцирован для оценки кератинизации). В некоторых источниках сообщается о возможности более ранней диагностики − с анализом волосяных фолликулов, где ороговение начинается уже на 17 неделе беременности. Для некоторых форм врождѐнного ихтиоза, например, для синдрома Нетертона, возможно выявление структурных аномалий волос (инвагинирующий трихорексис − поперечные разрывы волос с вколачиванием проксимального отрезка в дистальный или узловатый трихорексис − структурная деформация волос с образованием узлов по типу «утолщений на бамбуковых стержнях»), а также изменений в толщине волоса с расщеплением ствола на 3-10 ветвей за счѐт нарушения кутикулы (трихоптилѐз); при этом волосы не достигают длины более 5 см. Консультации окулиста, невролога, оториноларинголога показаны с целью диагностики и совместного ведения эктропиона, неврологической патологии (нередко − при синдромных формах ихтиоза), нейросенсорной тугоухости (KID-синдром) и снижения остроты слуха по причине окклюзии наружного слухового прохода (ихтиоз Арлекина). Для верификации диагноза, проведения дифференциальной диагностики показаны консультации дерматолога и медицинского генетика. Генетическое консультирование пациента и его семьи помогает не только верифицировать диагноз, но и прогнозировать вероятность заболевания при повторных беременностях в этой семье и в будущих поколениях. 19 ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ИХТИОЗА Диагноз ихтиоза не вызывает сомнений при манифестации с рождения в виде «коллодийного плода» или плода Арлекина. Иначе может быть, если клиническая картина представлена неяркой эритемой, сухостью и шелушением кожи. Об этом свидетельствует несвоевременность диагностики врождѐнного ихтиоза на примере исследования, проведѐнного среди детей г. Минска. Сроки первых проявлений болезни совпадали с первичной постановкой диагноза лишь в 35% случаев. В остальных 65% случаев первоначальный диагноз формулировался как «атопический дерматит» (46,2%), «экссудативный диатез» (26,9%), который в 75% случаев в дальнейшем был изменѐн на диагнозы «атопический дерматит» или «пищевая аллергия» (26,9%). Врождѐнные формы ихтиоза дифференцируют между собой по характерным начальным клиническим проявлениям у новорождѐнного: врождѐнная эритема – при ихтиозиформной эритродермии, «коллодийная мембрана» − при ламеллярном ихтиозе, выраженные эктропион и экслабион в сочетании с характерной кератодермией, контрактуры конечностей и т. д. – при ихтиозе Арлекина, буллѐзные изменения кожи – при кератинопатических формах ихтиоза. Наследственные ихтиозы с отсроченным началом должны дифференцироваться с приобретѐнными формами ихтиоза (см. таблицу 1). Несиндромные и синдромные формы ихтиоза дифференцируют по изолированному поражению кожи в первом случае и сочетанному поражению кожи и других органов − во втором. Многие дерматозы (атопический дерматит, контактный дерматит, экзема, псориаз, эпидермомикозы, лекарственные токсикодермии, синдром Стивенса-Джонсона-токсический эпидермальный некролиз, врождѐнный сифилис, десквамативная эритродермия, эксфолиативный дерматит и др.) ввиду сходства их фенотипических проявлений с ихтиозом, должны быть рассмотрены и исключены в процессе диагностического поиска. Характерные для атопического дерматита экссудативные высыпания, ксероз кожи, лихенификация, фолликулярный гиперкератоз вынуждают дифференцировать его с ихтиозом. Воспалительный характер кожных изменений, хроническое рецидивирующее течение, зуд, экзема с типичными морфологическими элементами и локализацией, характерной для определѐнного возраста, наличие атопии (отягощѐнный семейный анамнез по атопии или атопические болезни у пациента), а также повышение уровня общего и специфических IgEантител, эозинофилия в крови свидетельствуют в пользу атопического дерматита. Однако следует помнить, что ихтиоз может сочетаться с атопическим дерматитом у одного и того же пациента. 20 Для контактного дерматита, как и для ихтиоза, характерны эритема, везикулы или пузыри – при остром течении, а также шелушение, лихенификация, трещины – при хроническом течении заболевания. Но воспалительный характер морфологических элементов, их чѐткая очерченность и локализация в местах контакта с раздражителем, полное нивелирование симптомов заболевания после прекращения воздействия триггерного фактора исключают диагноз ихтиоза. Для псориаза, как и для ихтиоза, свойственны: нарушения процессов кератинизации (в виде гиперкератоза), хронический неинфекционный характер заболевания, его наследственная отягощѐнность, а также лихенификация, шелушение, эритема, поражение ногтевых пластин. Однако мономорфный характер сыпи в виде папул розово-красного цвета (при периферическом росте и слиянии которых образуются бляшки), покрытых рыхло сидящими серебристыми чешуйками, появление при поскабливании характерной триады в виде симптомов «стеаринового пятна», «терминальной плѐнки», «кровяной росы», положительный феномен Кебнера (симптом изоморфной реакции, когда на месте травмы или царапины появляются характерные псориатические папулы), излюбленная локализация (разгибательные поверхности конечностей, особенно − в области локтевых и коленных суставов, волосистая часть головы, часто по краю роста волос («псориатическая корона»), область поясницы), поражение ногтей в виде точечных вдавлений (симптом «напѐрстка») и других симптомов, манифестация псориатической артропатии – надѐжные дифференциально-диагностические признаки, разграничивающие псориаз с ихтиозом. Кератинопатические формы ихтиоза дифференцируют, в первую очередь, с синдромом Стивенса-Джонсона-токсическим эпидермальным некролизом (ССД-ТЭН). Для того и другого патологического состояния характерно буллѐзное поражение кожи с отслоением эпидермиса, положительный симптом Никольского, сочетание с эритродермией, образование эрозий, возможность обширного поражения, патогномонично вторичное инфицирование лишѐнной барьерной функции кожи. Но обязательное для ССД-ТЭН вовлечение слизистых оболочек, а также первичное мишеневидное поражение кожи, связь с воздействием причинного фактора, острое течение заболевания – не характерны для ихтиоза. Врождѐнный сифилис также требует дифференциальной диагностики с ихтиозом. Везикулярная экзантема, шелушащаяся, склонная к слиянию элементов, розеола, выпадение волос (диффузная или мелкоочаговая алопеция), нарушение прозрачности роговицы – едины для обоих заболеваний. Диагноз врождѐнного сифилиса не вызывает сомнений при обнаружении безусловных признаков болезни (триада Гетчинсона): гетчинсоновские зубы (бочкообразная или долотообразная форма резцов, гипоплазия жевательной поверхности с полулунной выемкой по свободному краю), паренхиматозный кератит (равномерное молочно21 белое помутнение роговицы со светобоязнью, слезотечением и блефароспазмом), лабиринтная глухота (воспалительные явления и геморрагии во внутреннем ухе в сочетании с дистрофическими дополнительных процессами в подтверждений) слуховом признаков: нерве), а также саблевидные вероятных голени, (требующих седловидный нос, ягодицеобразный череп и др. Десквамативная эритродермия Лейнера-Муссу, подобно некоторым формам ихтиоза, проявляется распространѐнными эритематозными или эритематозно-сквамозными высыпаниями у детей первых 4-х месяцев жизни. Но, в отличие от ихтиоза, для неѐ характерна этапность поражения: начавшись в области ягодиц, пахово-бедренных складок, волосистой части головы, элементы сыпи быстро (через 24-48 часов) распространяются на кожу живота, спины, шеи, формируя яркую эритродермию с мелкими островками непоражѐнной кожи. На участках эритродермии выражено шелушение (слоистые жирные желтоватые чешуйки, подобно таковым при себорейном дерматите) в виде коры или панциря. Заболевание часто сопровождается диареей, задержкой физического развития. Эксфолиативный дерматит Риттера фон Ритерсхайна – тяжѐлое заболевание кожи, развивается в первые недели жизни ребѐнка и по ряду признаков дифференцируется с врождѐнным ихтиозом. Общие для обоих заболеваний симптомы: эритродермия, образование вялых пузырей, положительный симптом Никольского. Патогномоничные для эксфолиативного дерматита инфекционный характер заболевания, с воспалительным отѐком и гиперемией кожи, типичной локализацией вокруг рта, в области складок шеи, пупка, гениталий и ануса, быстрое образование пузырей на месте отѐка, мокнущие эрозии после вскрытия пузырей, отсутствие характерного гиперкератоза, поражения волос и ногтей – позволяют исключить ихтиоз. 22 ЛЕЧЕНИЕ ИХТИОЗА Поскольку ихтиоз – редкое и гетерогенное заболевание, лишь немногие медицинские центры обладают достаточным опытом ведения таких пациентов, работая в сотрудничестве с ассоциациями пациентов, исследуя заболевание в течение многих лет, анализируя эффективность и безопасность проводимого лечения. Многие терапевтические подходы пока не оценены в соответствии с принципами доказательной медицины. Отсутствие терапии, ведущей к полному излечению, обусловливает еѐ пожизненный и определяющий внешний вид пациента характер. Существует широкий спектр экспрессии заболевания – от лѐгких до очень тяжѐлых форм, требующих нескольких часов повседневного ухода за кожей. Всеми этими факторами и детерминируется бремя заболевания. Режим. Такие тяжѐлые формы врождѐнного ихтиоза как ихтиоз Арлекина, ламеллярный, кератинопатический ихтиоз, синдром Нетертона должны рассматриваться как жизнеугрожающие состояния (особенно − в первые недели и месяцы жизни) и наблюдаться в отделении реанимации. Показан кувезный режим с повышенной влажностью воздуха и несколько сниженной температурой среды пребывания, что способствует поддержанию нормотермии у ребѐнка с тяжелым нарушением терморегуляции. В связи с высоким риском вторичного инфицирования и септических осложнений рекомендовано поддержание вокруг новорождѐнного асептических условий. Динамический мониторинг электролитного баланса, кислотно-основного состояния крови, температуры тела позволяют вовремя диагностировать и устранить патогномоничные для заболевания нарушения гомеостаза и избежать развития жизнеугрожающих осложнений. Пациентам с ихтиозом, независимо от возраста, противопоказаны существенные физические нагрузки, пребывание на открытом солнце, выезд в страны с жарким климатом, так как это сопряжено для них с высоким риском теплового удара. В жаркое время года может быть полезно иметь при себе распылитель воды, для орошения кожи. Холодный сухой воздух северных регионов и зимней поры года также нежелателен, поскольку вызывает обострение заболевания (нередко способствуя его первичному выявлению при латентном течении). В помещениях, где проживает пациент с ихтиозом, рекомендовано поддержание повышенной влажности воздуха. Питание. В связи с увеличенными энергетическими потребностями дети с врождѐнным ихтиозом имеют тенденцию к развитию тяжѐлой белково-энергетической недостаточности и нуждаются в высококалорийном питании. Выраженный выворот губ приводит к несмыканию рта, затрудняющему процесс сосания, и является показанием для перевода ребѐнка на зондовое кормление. При сопутствующих аллергических заболеваниях показана гипоаллергенная диета. 23 Купание. Многие врачи рекомендуют ограничить купания при гиперкератозах, т. к. убеждены, что оно обладает дегидратирующим действием на кожу. Однако такие пациенты должны принимать ванну ежедневно. Купание помогает регидратировать кожу, ослабить шелушение, избежать вторичного инфицирования, удалить избытки лечебных мазей (а значит − уменьшить их системную абсорбцию). Рекомендовано принимать ванны до 2-х раз в день (при общих формах ихтиоза) и до 3-7 раз в день (при тяжѐлых формах врождѐнного ихтиоза). Для стимуляции отшелушивания в воду добавляют крахмал (пшеничный, картофельный, рисовый). Возможно использование антисептиков, что особенно актуально при лечении эпидермолитического ихтиоза, а также при вторичном инфицировании кожи при иных его формах. Применение масел при купании, несмотря на неплохой смягчающий эффект, нежелательно, так как ведѐт к более быстрому загрязнению и окклюзии кожи, усугубляя и без того нарушенные процессы терморегуляции. Солевые ванны могут вызывать раздражение/жжение кожи. В исследованиях доказана эффективность бикарбоната натрия (1-2 горсти на ванну) в качестве средства с хорошим отшелушивающим действием. В виде альтернативы возможна паровая баня, которая хорошо гидратирует кожу, но может плохо переноситься пациентами с гипогидрозом. Механическое отшелушивание. Обладает бóльшим эффектом, чем кератолитические средства. Его проводят после 15-30 минут пребывания в воде, используя для удаления роговых чешуек специальные перчатки, губки и полотенца из микрофибры. Процедура представляет собой лѐгкое повторяющееся безболезненное трение и длится не менее часа, а иногда и больше, если требуется обработка всего тела. Рекомендовано повторение процедуры 2 раза в день, дважды в неделю. Сразу после ванны необходимо нанести на кожу лѐгкий смягчающий, не содержащий лекарственных средств, крем. Системная терапия. В связи с необходимостью нормализации нарушенного процесса кератинизации основными лекарственными средствами для лечению ихтиоза, указанными в стандартах и клинических рекомендациях, служат витамин А (ретинол) и его ароматические формы (ретиноиды). Системные ретиноиды в настоящее время являются одной из наиболее эффективных групп лекарственных средств для лечения хронических дерматозов, сопровождающихся нарушением процессов кератинизации. По своей значимости открытие ретиноидов можно сравнить с введением в терапию кортикостероидов, иммунокорригирующих и иммуносупрессивных средств. Действие ретиноидов осуществляется по механизму, сходному с таковым у кортикостероидов (регуляция транскрипции генов путѐм активации рецепторов, расположенных в ядре), и заключается в их способности влиять на межклеточную коммуникацию (уменьшать сцепление роговых 24 клеток, а значит, потенцировать их отшелушивание), тормозить пролиферацию эпителия, способствовать нормализации терминальной дифференцировки клеток, снижать выработку и нормализовать состав кожного сала. Кроме того, эти средства оказывают противовоспалительное и иммунотропное действие в гнойном очаге путѐм ингибирования медиатора воспаления (лейкотриена В 6). Таким образом, при системном и наружном иммуномодулирующее, применении противовоспалительное, эти средства оказывают регенераторное, керато- себостатическое и и антикомедогенное действие. В последнее время синтезировано несколько поколений ретиноидов (см. таб. 3), которые, благодаря изменению их молекулярной структуры, приобрели способность селективно связываться исключительно с ретиноидными рецепторами кожи. Такая избирательность действия уменьшила частоту побочных эффектов системных ретиноидов. Таблица 3 Современные лекарственные средства на основе ретиноидов Поколение Лекарственные средства-представители I витамин А (ретинола ацетат, ретинола пальмитат), третиноин, изотретиноин, алитретиноин II этретинат, ацитретин III тазаротен, бексаротен Эффективность ароматических форм витамина А в лечении ихтиоза доказана в ряде клинических контролируемых исследований. При этом значительно смягчается естественное течение заболевания, повышаются показатели физического развития детей, улучшается качество жизни, социальная и психологическая адаптация. Но эффект терапии – временный, и отмена лечения приводит к обострению заболевания. В соответствии с современными подходами к лечению ихтиоза не все его формы требуют назначения системных ретиноидов. Эти лекарственные средства показаны при тяжѐлых формах врождѐнного ихтиоза (ихтиоз Арлекина, ламеллярный ихтиоз). Низкие дозы ретиноидов применяются при буллѐзном ихтиозе Сименса, синдроме Шегрена-Ларссона. Вульгарный ихтиоз и Х-сцепленный ихтиоз не рассматриваются как тяжѐлые формы заболевания и не требуют системной терапии ретиноидами. Принимая решение о назначении системных ретиноидов следует помнить, что данная терапия может привести к временному ухудшению буллѐзного компонента эпидермолитического ихтиоза, так как снижение сцепления между кератиноцитами увеличивает хрупкость кожи, однако впоследствии, благодаря нормализации дифференцировки 25 кератиноцитов, состояние стремительно улучшается. При синдроме Нетертона системные ретиноиды показали очень низкую эффективность. В лечении ихтиоза хорошо зарекомендовали себя ароматические ретиноиды: этретинат (тигазон) и его активный метаболит ацитретин (неотигазон), поскольку способны избирательно действовать на нарушения кератинизации. Хотя ни один из этих лекарственных средств официально не разрешѐн для применения у детей, их эффективность в педиатрической практике отражена в большом количестве опубликованных клинических исследований. Изотретиноин может быть рекомендован у женщин с учѐтом более короткой длительности действия тератогенного фактора после его отмены. В педиатрической практике общеприняты следующие дозы этретината/ацитретина – 0,5-1,0 мг/кг/сут (0,3-0,5 мг/кг/сут – у новорождѐнных), при эпидермолитическом ихтиозе приведѐнные дозы рекомендовано уменьшить в два раза. Унифицированной схемы применения системных ретиноидов у детей не существует, но в литературе встречаются несколько примеров возможных схем: в дозе 1 мг/кг/сутки на начальном этапе терапии в течение 1-3 месяцев, с последующим снижением дозы до 0,5 мг/кг/сутки; у новорождѐнных – в дозе 0,8 мг/кг/сут в течение 1 недели, затем 0,4 мг/кг/сутки до достижения клинического улучшения, затем 0,2 мг/кг/сутки в течение 1-3 месяцев с постепенной отменой; у детей более старшего возраста − 0,5 мг/кг/сутки (при эпидермолитическом ихтиозе), 0,75 мг/кг/сутки (при небуллѐзной форме), 1-1,5 мг/кг/сутки (при ламеллярном ихтиозе) в течение 4 недель с последующим снижением дозы на 0,15-0,25 мг/кг/неделю. Начальная доза лекарственных средств должна быть достаточной для достижения положительного эффекта, после этого дозу постепенно снижают до минимально эффективной. Первый курс лечения продолжается не менее 6-7 недель, повторный курс назначается через 3-4 месяца. Рекомендованная производителем длительность лечения – не более 6 месяцев, но на практике известны случаи лечения системными ретиноидами длительностью до 5-10 лет. При хорошем ответе на лечение и соответствующем мониторинге побочных эффектов возможна долгосрочная терапия прерывистыми курсами. Потенциальные побочные эффекты лечения системными ретиноидами: тератогенное действие на плод (эмбриопатии ретиноевой кислоты): аномалии центральной нервной системы (гидроцефалия, микроцефалия), аномалии наружного уха (анотия, гипоплазия или агенезия наружных слуховых каналов), сердечно-сосудистые нарушения (дефекты перегородок, аорты), дисморфия лица, аномалии глаз (микрофтальмия), вилочковой железы и костные аномалии (у женщин детородного возраста следует избегать беременности на весь период лечения и не менее 3-х лет после его прекращения; у мужчин, 26 ретиноидная терапия, по имеющимся на современном этапе данным, не влияет на сперматогенез, морфологию сперматозоидов и их подвижность); сухость, повышенная ранимость и кровоточивость слизистых оболочек (полости рта, носа, конъюнктивы (синдром «сухого глаза»), прямой кишки), а также истончение и микротрещины кожи, шелушение ладоней и подошв (устраняется использованием увлажняющих кремов); дислипидемия и нарушение функций печени (контроль липидного состава крови и уровня печѐночных ферментов до и в процессе лечения (не реже 1 раза в 2 недели), при повышении показателей – снижение дозы или временная отмена средства); снижение толерантности к свету, фотосенсибилизация кожи (избегать инсоляции, использовать солнцезащитный крем); выпадение волос и ломкость ногтей (временный эффект, прекращается после отмены лекарственного средства или снижения дозы); гиперостоз, отвердение костей, экстраскелетное обызвествление мягких тканей и связок всегда присутствуют через 4-6 лет терапии (уменьшить частоту такого риска можно, чередуя циклы терапии с периодами воздержания от лечения, особенно − в летнее время года), рентген-контроль костных очагов рекомендован только в симптоматических случаях. Зачастую рассмотрение возможности терапии нарушений процессов кератинизации у детей системными ретиноидами заканчивается при упоминании вероятных побочных эффектов. Но необходимо заметить, что дети, как и взрослые, переносят краткосрочную ретиноидную терапию без серьѐзных осложнений. Обеспокоенность в отношении тяжѐлых системных побочных эффектов должна быть больше в тех ситуациях, когда пациент вынужден находиться на высоких дозах системных ретиноидов в течение длительных периодов времени. Побочные эффекты ретиноидов имитируют клиническую картину гипервитаминоза А, но являются менее серьѐзными, чем токсичность, наблюдаемая при лечении тяжѐлых форм ихтиоза высокими дозами витамина А, адекватными для наступления клинического эффекта. Витамин А (ретинол) в составе лекарственных средств находится в виде двух соединений − ретинола ацетата и ретинола пальмитата. Ретинола пальмитат – естественное для организма соединение, именно в этом виде он усваивается в кишечнике. Ретинола ацетат, прежде чем усвоиться, должен пройти в организме ряд преобразований, в результате которых он превращается в пальмитат. Поэтому назначение ретинола пальмитата предпочтительнее. В лечении наследственных нарушений кератинизации имеет значение его противовоспалительное и антипролиферативное действие, по механизму аналогичное другим ретиноидам (см. выше). Суточная доза витамина А зависит от массы тела пациента и нозологической формы заболевания. При назначении лечения важно знать оптимальные сроки приѐма лекарственного 27 средства. Поскольку эпителиальные клетки, на которые преимущественно действует ретинол, делятся ночью и в ранние утренние часы, желательно, чтобы именно в это время концентрация препарата в крови была выше, чем в другое время суток. В связи с этим ретинол рекомендуется принимать внутрь поздно вечером (перед сном) или в ранние утренние часы, учитывая тот факт, что жирорастворимые витамины лучше усваиваются в присутствии дополнительных жиров пищи. В лечении ихтиоза показали высокую эффективность следующие дозы ретинола пальмитата: при вульгарном ихтиозе – в дозе 5 тысяч МЕ/кг/сутки – до достижения выраженного клинического эффекта; при Х-сцепленном ихтиозе – в дозе 5-10 тысяч МЕ/кг/сутки, в течение 1-3 месяцев, исходя из клинического эффекта и переносимости дозы (но не более 600 МЕ/сутки); при врождѐнной ихтиозиформной эритродермии – в дозе 10 тысяч МЕ/кг/сутки, в течение 1-3 месяцев, исходя из клинического эффекта и переносимости дозы (но не более 600 МЕ/сутки); при ламеллярном ихтиозе – в дозе 10-15 МЕ/кг/сутки, в течение 1-3 месяцев, исходя из клинического эффекта и переносимости дозы (но не более 600 тыс. МЕ/сутки); при эпидермолитическом ихтиозе – 3-5 тысяч МЕ/кг/сутки (при бóльших дозах усиливается образование пузырей). При назначении высоких доз витамина А внутрь в течении длительного времени могут наблюдаться признаки гипервитаминоза A. Они включают проявления на коже и слизистых оболочках и общие нарушения. К первым относятся гиперемия лица, зуд с последующим шелушением кожи, повышенная чувствительность кожи, ангулярный хейлит («заеды» в углах) и трещинки на губах, высыпания в виде пятен с небольшим шелушением, мелких трещинок на фоне гиперемии, сухость кожи, шелушение ладоней и подошв, сухость слизистых оболочек с развитием ринита, конъюнктивита, уретрита. Общие нарушения проявляются в виде сонливости, вялости, головной боли, тошноты, рвоты, расстройства походки, болезненности в костях нижних конечностей; у детей – в виде кратковременного повышения температуры, сонливости, повышенной потливости, рвоты. Возможно обострение имевшихся заболеваний печени. Гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, повышение активности трансаминаз, анемия, лимфоцитоз, нейтрофилѐз – возможные отклонения в анализах крови при длительном применении высоких доз лекарственного средства. В отдельных случаях в первые дни приѐма могут возникать зудящие пятнисто-папулѐзные высыпания, что следует расценивать как непереносимость лекарственного средства и отменять его. Блокаторы метаболизма ретиноевой кислоты (лиарозол) – новая перспективная группа лекарственных средств в лечении ихтиоза, рекомендованная Европейским медицинским 28 агентством (ЕМЕА) и Управлением по пищевым продуктам и лекарственным средствам США (FDA USA). Механизм действия лиарозола заключается в блокировании ферментов цитохрома Р450, участвующих в катаболизме эндогенной ретиноевой кислоты, что приводит к увеличению еѐ тканевой концентрации, и, как следствие, к снижению пролиферации клеток эпидермиса и шелушения. В недавно проведенном исследовании доказано, что применение лиарозола в дозе 150 мг/кг/сутки столь же эффективно, как и ацитретина, но демонстрирует более благоприятный профиль безопасности. Системные стероиды, внутривенные иммуноглобулины и системную антибактериальную терапию применяют по показаниям в лечении осложнѐнных форм врождѐнного ихтиоза. Топическая терапия. Наружную терапию оправданно считают важной составляющей комплексного лечения пациентов дерматологического профиля. Еѐ роль в терапии ихтиоза заключается в потенцировании отшелушивания роговых корок/пластин, купировании воспалительной реакции, восстановлении эпидермального барьера кожи и еѐ липидного слоя, связывании и удержании воды, а, при необходимости − и в купировании местного инфекционного воспаления. При использовании топических средств (см. таб. 4) необходимо помнить, что из-за нарушенных барьерных свойств кожи у детей с ихтиозом особенно высок риск системной абсорбции топических лекарственных средств и развития токсических эффектов. Это наиболее актуально для новорождѐнных, которые имеют бóльшую площадь поверхности тела, а значит – более высокий риск развития системных реакций. Таблица 4 Наиболее важные топические средства в лечении ихтиоза Средство Максимальная концентрация, % Натрия хлорид 10 Мочевина 10 Молочная кислота 5 Салициловая кислота 10 Топические ретиноиды третиноин 0,025-0,05 тазаротен 0,1 Декспантенол 5 Примечание Частый побочный эффект − раздражение/жжение кожи Классическое смягчающее/кератолитическое средство; избегать назначения на первом году жизни – возможно развитие системного эффекта «Мягкая» альтернатива мочевине Применять не более 3-х суток; только для зон с упорным поражением; опасна развитием жизнеугрожающих состояний (метаболический ацидоз) у маленьких детей; избегать регулярного использования у взрослых Избегать нанесения на все тело одномоментно; частые побочные эффекты: раздражение/жжение кожи; риск системной абсорбции и тератогенного действия у женщин детородного возраста Дополнительная поддержка нормальной дифференцировки эпидермиса; хорошая альтернатива мочевине у детей первого года жизни с врождѐнным ихтиозом (включая 29 Пропиленгликоль Токоферола ацетат Глицерол 15 5 10 «коллодийный плод» и синдром Нетертона) Увлажнитель и кератолитик Увлажнитель Увлажнитель Гипертонический раствор натрия хлорида обладает выраженным осмотическим влиянием, способствует отделению гноя из раны, оказывает местный антибактериальный эффект. Применяется наружно для лечения гнойных ран в виде компрессов и примочек, обтираний, полосканий, а также добавляется в воду при принятии ванн. Мочевина для кожи является естественным компонентом, образуясь в печени из аммиака и секретируясь на поверхность кожи с потом. При наружном применении оказывает кератолитическое, противозудное, отшелушивающее, антимикробное действие, является наиболее исследованным в дерматологической практике увлажнителем с хорошими гидратирующими свойствами (гигроскопична, т. е. способна удерживать воду). В силу высокой растворимости в воде, возможно еѐ применение при выраженной экссудации. Кератолитическое и отшелушивающее действие мочевины заключается в способности дезорганизовывать белки, участвующие в формировании межклеточных соединений. В результате сообщество чешуек рогового слоя распадается, и они легко отшелушиваются. Молочная кислота при наружном применении обладает дезинфицирующим, кератолитическим, прижигающим действием. Сила еѐ воздействия на кожу зависит от используемой концентрации. Так, в концентрациях, сравнимых с физиологическими, она увлажняет и смягчает роговой слой. Напротив, когда содержание молочной кислоты в лекарственном средстве в несколько раз превышает физиологическую норму, она, быстро проникнув в роговой слой, притягивает и удерживает воду, способствуя развитию гипергидратации. Следствием чрезмерного скопления воды в межклеточных промежутках станет ослабление сцепления между корнеоцитами (клетки рогового слоя) и соответственно их ускоренная эксфолиация. Салициловая кислота обладает антисептическим, противовоспалительным, кератопластическим, кератолитическим, отшелушивающим и подсушивающим действием. Эффект опосредуется используемой концентрацией лекарственного средства. Как и все нестероидные противовоспалительные средства, салициловая кислота индуцирует выделение ингибиторов фосфолипазы, угнетая биосинтез медиаторов воспаления, оказывая на месте аппликации сосудосуживающее, противозудное и противовоспалительное действие. В достаточной концентрации способна коагулировать микробные белки (обладает слабой противомикробной активностью). При использовании низких концентраций имеет место кератопластическое и подсушивающее (подавляет секрецию сальных и потовых желез) действие. Высокие концентрации раствора способствуют разрыхлению и отторжению роговых 30 клеток эпидермиса (кератолитическое и отшелушивающее действие). Так как салициловая кислота жирорастворима (биодоступность в жирной среде повышается), это позволяет ей оказывать свои биологические эффекты, проникая глубоко в эпидермис сквозь слой кожного сала. Поэтому она часто используется в косметических средствах как трансдермальный носитель, усиливая проникновение некоторых веществ (например, витамина А), что позволяет увеличивать эффективность средства при минимальном его количестве. Топические ретиноиды (ретинальдегид, третиноин, изотретиноин, алитретиноин, мотретинид, адапален, тазаротен и др.) – лекарственные средства на основе ароматических форм витамина А для местного применения. Наружная терапия ретиноидами позволяет достичь всех тех клинических эффектов на кожу, что и использование их системных форм (см. выше), но сопряжена с меньшим риском развития характерных для ретиноидов при приѐме внутрь системных побочных реакций. В лечении ихтиоза используются следующие топические формы: третиноин (0,1%, 0,05%, 0,025% крем/гель; 0,05% лосьон; 0,1% раствор) и тазаротен (0,1%, 0,05% гель; 0,1% крем). Топические ретиноиды наносят на поражѐнные участки кожи 1 раз в день на ночь, тонким слоем. Для особо чувствительной кожи возможно применение через день. Избыточное нанесение средств, как и увеличение кратности аппликаций более 1 раза в день, не способствуют усилению лечебного эффекта, но повышают вероятность побочных реакций. Лекарственные средства следует наносить на чистую, предварительно высушенную, с целью минимизации раздражения, кожу. После нанесения и аккуратного втирания средство должно стать невидимым или малозаметным. Если следы крема/геля заметны на коже после втирания или отслаиваются после высыхания, следует уменьшить дозу. Необходимо избегать нанесения на слизистые оболочки, зоны крыльев носа, вокруг глаз, рта и открытые раны. Во время лечения топическими ретиноидами воздействие естественного солнечного света или пользование солярием должно быть минимизировано. Пациентам с солнечными ожогами не рекомендуется применять топические ретиноиды до полного выздоровления из-за повышенной чувствительности к солнечному свету, формирующейся в результате лечения. Лицам, которые по роду деятельности находятся на солнце или у которых наблюдается повышенная чувствительность к солнечному свету, рекомендуется использовать солнцезащитные кремы и одежду поверх повреждѐнных участков кожи. Нельзя назначать ретиноиды одновременно внутрь и наружно, а также совмещать лечение с использованием иных средств кератолитического действия, абразивных косметических и гигиенических средств, вызывающих сухость и раздражение кожи, проявляя особенную осторожность при использовании форм, содержащих серу, резорцин или салициловую кислоту. 31 При наружном применении ретиноидов практически всегда наблюдается гиперемия и шелушение кожи, а также чувство дискомфорта и жжения. При длительном применении возможно развитие мелких, едва заметных, но болезненных трещин эпидермиса. В отдельных случаях у пациентов с повышенной чувствительностью может наблюдаться чрезмерное покраснение кожи, отечность, волдыри и образование корок. При появлении данных симптомов необходимо прекратить применение препарата до восстановления кожи или понизить дозировку до индивидуально переносимого уровня. Сильные аллергические реакции на местное применение ретиноидов встречаются редко. Есть данные о временной гипер- или гипопигментации при многократном применении этих лекарственных средств. Исследование по поводу влияния топических ретиноидов во время беременности и кормления грудью не проводились, поэтому их назначение оправдано только тогда, когда эффект от применения превышает потенциальный риск для плода или грудного младенца. Декспантенол представляет собой провитамин пантотеновой кислоты (витамина В5). Иначе говоря, попадая в организм, декспантенол, подвергаясь сложным биохимическим превращениям, трансформируется в витамин В5. Использование декспантенола в топических лекарственных средствах обусловлено его лучшей абсорбцией в коже по сравнению с пантотеновой кислотой. Захватываясь клетками, он включается в состав коэнзима A и участвует во множестве клеточных реакций, не менее чем 100 путях метаболизма, включая синтез жирных кислот, триглицеридов, эссенциальных ω-жирных кислот, фосфолипидов клеточных мембран, аминокислот, являясь коферментом более 70 ферментов. При аппликации на кожу декспантенол оказывает лѐгкое противовоспалительное действие, способствует повышению прочности коллагеновых и эластических волокон, увеличивает частоту митозов, потенцируя скорость процессов регенерации изменѐнного патологическим процессом эпидермиса, восстанавливает нормальную структуру кожи и еѐ придатков, а также гидролипидный баланс. Следует предполагать, что положительные результаты его местного использования отражают все те же широкоплановые метаболические влияния, что и при системном его применении. В настоящее время накоплен богатый и очень разнообразный опыт по лечебному применению декспантенола в качестве средства местной терапии в дерматологии. При этом врач, назначающий лечение, должен твердо помнить о сугубо трофико-метаболической функции декспантенола, о невозможности его изолированного применения для купирования активного бактериального, вирусного или аллергического воспаления. Это задача для других средств общей или местной терапии, которые должны предшествовать применению лекарственных средств на основе декспантенола при каждой обработке изменѐнной поверхности кожи. Пропиленгликоль в высоких концентрациях действует кератолитически, что позволяет использовать его в лечении хронических дерматозов, сопровождающихся гиперкератозом. Его 32 гигроскопическое действие способствует установлению осмотического градиента в роговом слое, повышая гидратацию самых наружных слоѐв и оттягивая воду из внутренних слоѐв кожи. Используется в качестве монотерапии или в комбинации с салициловой кислотой. Токоферола ацетат (витамин Е) – масляный раствор, при наружном применении хорошо проникает внутрь эпидермиса, повышая его барьерные свойства, увлажняет и смягчает кожу, предотвращает патологические потери воды. Глицерол обладает высокими гигроскопичными свойствами (связывает и удерживает воду), при аппликации на кожу оказывает увлажняющее и дерматопротекторное действие. Кератолитические средства. Использование кератолитических средств детерминировано возрастом пациента, зонами поражения кожи и выраженностью патологического процесса. Реальность ихтиоза такова, что детям старшего возраста и взрослым требуется до 2-3 кг кератолитических кремов или мазей в месяц. Кератолитики наносятся 1-2 раза в день (за исключением топических ретиноидов, см. выше), в низких концентрациях – на кожу лица, в средних – на тело (для ежедневного использования), в высоких – на участки с упорным течением процесса, моющие средства на основе кератолитиков – на кожу волосистой части головы. Повысить эффективность терапии можно, используя обѐртывания. Проблемные зоны могут быть обѐрнуты на несколько часов или на ночь окклюзионной повязкой. Но не следует забывать, что одномоментно под повязкой не должны находиться большие участки тела, так как это может потенцировать нарушение терморегуляции. Особого внимания требует кожа головы. Многие пациенты с ихтиозом страдают от наличия толстых роговых пластин на волосистой части головы, часто – вторично инфицированных, зловонных, приводящих к рубцовому облысению. В этом случае применяют моющий крем на основе мочевины под продлѐнную окклюзию на ночь с последующим вычѐсыванием отделившихся чешуек с помощью частой расчѐски. Затем кожу волосистой части головы следует помыть шампунем, что потенцирует дальнейшее отхождение чешуек и позволяет удалить избытки лечебного кератолитического средства. Повторное чередование мытья и вычѐсывания повышает результативность процедуры. Осуществляя вычесывание, необходимо проявлять особую осторожность, так как задевание расчѐской ещѐ не полностью отделившихся чешуек вызывает крайнюю болезненность (возможно – кровоточивость) и способствует формированию негативного отношения ребѐнка к процедуре. Принимая решение о том, какое кератолитическое средство из ряда возможных назначить конкретному пациенту, практикующий специалист должен учитывать, что классические кератолитики на основе мочевины и салициловой кислоты не применяют у новорождѐнных и детей первого года жизни из-за высокого риска возможного токсического эффекта в случае системной абсорбции. Таким образом, на сегодняшний день существует 33 потребность в новых эффективных и безопасных топических кератолитических средствах для лечения ихтиоза у новорождѐнных. В качестве одного из таких средств позиционируется 10% эмульсия N-ацетилцистеина. Ингибирование пролиферации кератиноцитов, опосредованное блокированием клеточного цикла, гипоаллергенные свойства и отсутствие токсичности делают полезным применение этого лекарственного средства в местном лечении ихтиоза. Описаны случаи успешного лечения врождѐнного ихтиоза у новорождѐнных с применением топических средств на основе N-ацетилцистеина. Смягчающие и увлажняющие средства. Важным аспектом ухода за кожей при ихтиозе является не только бережное очищение, но и достаточное увлажнение. Идеальные смягчающие и увлажняющие средства должны обеспечивать восстановление водно-липидного состава кожи, насыщать кожу жирными кислотами, восстанавливающими межклеточный цемент, снижать трансэпидермальные потери воды, содержать компоненты, связывающие воду, ограничивать кожный зуд. Этим требованиям отвечают современные эмоленты, по составу представляющие собой эмульсии. Жиры и жироподобные вещества, входящие в их состав (от 3 до 25%), оказывают смягчающее действие на кожу. При этом содержание жиров влияет на выраженность окклюзионного эффекта, что важно учитывать при лечении ихтиоза, из-за возможного нарушения терморегуляции. Увлажнение кожи обеспечивают мочевина, глицерин, гиалуронат натрия, молочная кислота, полисахариды, входящие в состав современных эмолентов. Следует отметить, что использование эффективных эмолентов помогает сохранить и защитить роговой слой кожи, а также уменьшить потребность в местных стероидах, обладающих рядом побочных эффектов. Эмоленты наносят на всю поверхность кожи по мере необходимости, до 6-8 раз в день (после гигиенической ванны − обязательно). Рекомендовано использование неокклюзионных средств, которые не нарушают терморегуляции путѐм испарения (в отличие от окклюзионных кремов и мазей, например, вазелина). Топические глюкокортикостероиды (ГКС). Воспаление и зуд кожи, характерные даже для лѐгкого течения несиндромных форм (а также, для нередко сопутствующего ихтиозу атопического дерматита) – показания к применению противовоспалительной терапии. Топические стероиды обладают выраженным противовоспалительным действием, ослабляют боль, зуд и парестезии, оказывают антипролиферативный эффект. Эффективность местных ГКС зависит от скорости их проникновения в эпидермис и дерму. Топические ГКС могут проникать в кожу двумя путями − непосредственно через эпидермис или же через открытые волосяные фолликулы, сальные и потовые железы. Основной путь проникновения топических ГКС − трансэпидермальный. Однако следует с осторожностью использовать кортикостероиды в местах значительного оволосения, поскольку проникновение через волосяные фолликулы ускоряет попадание стероида в микроциркуляторное русло. 34 Проникновение ГКС через кожу зависит от места нанесения, возраста пациента, свойств активных компонентов, основы лекарственного средства, метода его нанесения, стадии заболевания (состояния кожи). Структура кожи на разных участках тела существенно отличается, соответственно различной является и еѐ проницаемость. Кожа лица достаточно чувствительна к влиянию топических ГКС. Роговой слой здесь тонкий, что облегчает проникновение лекарственных средств. Это надо учитывать при назначении топических стероидов, особенно у детей. Высокая чувствительность характерна для областей паха, сгибов и других крупных складок. Такие нюансы требуют определенной коррекции методики применения топических лекарственных средств. Терапевтический эффект местного ГКС зависит от правильного выбора лекарственной формы, определяющей глубину проникновения в кожу. Степень этого проникновения максимальна при применении кортикостероидов в форме мази, значительно меньше − в форме крема и ещѐ меньше − в форме раствора (лосьона). Сухая кожа малодоступна для проникновения наружного кортикостероида, но мацерация и увлажнение рогового слоя эпидермиса мазевой основой в несколько раз увеличивают проницаемость кожи. Поэтому при хронических дерматозах, сопровождающихся сухостью, шелушением, лихенизацией, целесообразнее применять мази. При острых процессах с отѐком, везикуляцией, мокнутием предпочтение отдаѐтся лосьонам, аэрозолям и кремам. На волосистую часть головы, лицо, складки желательно наносить лосьоны, аэрозоли, гели и кремы, не содержащие жировой основы. Используя топические ГКС у детей раннего возраста необходимо помнить, что подгузники могут создавать окклюзионный эффект, увеличивая вероятность системной абсорбции кортикостероидов. Характерный для ихтиоза гиперкератоз может препятствовать проникновению топических стероидов в очаги воспаления. Повысить эффективность лечения можно, используя комбинированные с кератолитиками (салициловая кислота, мочевина) лекарственные средства. Топические стероиды применяют в остром периоде воспаления, как правило, 1 раз в день, коротким курсом. Длительное их применение, а также одномоментное нанесение на большие участки кожи противопоказано, так как сопряжено с риском суперинфекции, атрофии кожи, системных побочных реакций. Для предупреждения развития побочных эффектов топических ГКС, разработаны следующие методы их применения: тандем-терапия – чередование через день с индифферентными мазями; ступенчатое лечение – поочередное применение топических ГКС на различные участки и области поражения; штриховой метод нанесения – используется у младенцев при значительной площади поражения кожи; 35 метод нисходящей терапии – лечение начинают с топических ГКС более высокой концентрации, а затем переходят на кортикостероид с более низкой концентрацией действующего вещества. Топические ингибиторы кальциневрина (пимекролимус, такролимус) применяют в качестве противовоспалительных средств при неэффективности топических стероидов и необходимости более длительной терапии (например, при синдроме Нетертона). Лечение эктропиона. Ежедневное использование лечебных, а также смягчающих и увлажняющих топических средств на лице (особенно – в области щѐк) приводит к уменьшению выворота век. Для профилактики высыхания роговицы применяют средства на основе искусственной слезы и масляные растворы ретинола. Применение декспантенола (глазные капли, гель) улучшает течение эктропиона, оказывая репаративное действие. Описаны случаи хирургического лечения тяжѐлого эктропиона (пересадка кожного лоскута с шеи). Лечение окклюзии наружного слухового прохода. Может потребоваться регулярная очистка у оториноларинголога для обеспечения нормального звуковосприятия. Физиотерапия и ЛФК. Показаны пациентам как профилактика развития сгибательных контрактур конечностей. Психотерапевтическое консультирование. Ихтиоз – тяжѐлое заболевание, определяющее внешний вид пациента, который, при высокой выраженности процесса, всегда страдает. Характерный эстетический дефект внешности, инвалидизирующие деформации могут привести к социальному отторжению таких детей. Поэтому пациенты с ихтиозом, наравне с их родителями, нуждаются в социальной поддержке и профессиональной психотерапевтической помощи. 36 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, наследственный ихтиоз является гетерогенной группой наследственных дерматозов, характеризующейся нарушением ороговения кожи и относительно высокой распространѐнностью в общей структуре дерматологической заболеваемости. Сложность верификации диагноза в ряде случаев, системность поражения и существенная тяжесть течения при отдельных формах ихтиоза, отсутствие излечивающей терапии и необходимость длительного симптоматического лечения, обусловливают важность и актуальность этой проблемы. Своевременная диагностика и начало правильного комплексного ведения пациентов позволяют снизить летальность и увеличить продолжительность их жизни при тяжѐлом течении заболевания, существенно повысить еѐ качество у пациентов с ихтиозом и напрямую зависят от компетентности практикующих специалистов в вопросах классификации, диагностики и лечения ихтиоза. 37 ПРИЛОЖЕНИЕ ИХТИОЗ АРЛЕКИНА: ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ Девочка В. (информированное согласие на публикацию данных от законных представителей ребѐнка получено). Поступила в отделение интенсивной терапии и реанимации учреждения здравоохранения «Минская областная детская клиническая больница» на 2-е сутки жизни. Состояние при поступлении − крайне тяжѐлое, обусловленное развитием сепсиса и синдрома полиорганной недостаточности. Анамнез Родилась в ноябре 2013 г., от молодых родителей (возраст 26 лет), с неотягощѐнным семейным анамнезом, не имеющих профессиональных вредностей. Со слов матери, у отца ребѐнка на протяжении всей жизни отмечалась сухая, шершавая на ощупь кожа, преимущественно − на разгибательных поверхностях конечностей и в области естественных складок, по поводу чего за медицинской помощью он никогда не обращался. Беременность у матери − первая, протекала на фоне хронического пиелонефрита и вегетососудистой дистонии по смешанному типу, а также на фоне хронической фетоплацентарной недостаточности с нарушением маточно-плацентарного кровообращения IА степени, с синдромом задержки развития плода I степени, многоводием. Со слов матери, на протяжении беременности отмечалась низкая двигательная активность плода (слабые шевеления). Роды – преждевременные, на 37-ой неделе гестации. Родоразрешение − путѐм экстренного кесарева сечения (ножное предлежание плода, миопия высокой степени у матери). Околоплодные воды − светлые. При рождении: общее состояние − тяжѐлое, масса тела − 2400 г, длина тела − 47 см, окружность головы − 36 см, окружность груди − 35 см. Кожа покрыта сероватым налѐтом с множественными глубокими трещинами, диапедезными кровоизлияниями, участками мацерации. Пуповинный остаток − сухой. Деформация стоп и кистей. Эктропион. Поза – флексорная, рефлексы угнетены, крик − слабый. Дыхание − ослаблено, SaO 2 − 70%. Тоны сердца – приглушенные, ритмичные, выслушивается систолический шум на верхушке. В связи с прогрессирующим ухудшением состояния, ребѐнок переведѐн из центральной районной больницы в отделение интенсивной терапии и реанимации учреждения здравоохранения «Минская областная детская клиническая больница». 38 Осмотр при поступлении Состояние ребѐнка – крайне тяжѐлое. Сознание – ясное. Дыхание – спонтанное носовое. Положение – пассивное, двигательная активность и мышечный тонус − снижены. Рефлексы новорождѐнного − угнетены. Крик – болезненный, усиливается при движениях ребѐнка. Кожные покровы − в виде панциря, тотально поражены, значительно утолщены, представлены крупными гиперкератотическими пластинами с глубокими (местами − кровоточащими) трещинами между ними, с участками десквамации (см. фото 2). Отсутствует волосяной покров по краевой линии роста волос (см. фото 8). Отмечаются явления эктропиона − края верхних и нижних век вывернуты, глазная щель сомкнута (см. фото 2). Ушные раковины покрыты блестящими гиперкератотическими корками, плотно прижаты к голове, что делает невозможной оценку степени их сформированности (см. фото 7). Наружные слуховые отверстия сужены выстилающими их изнутри роговыми пластинами. Рот фиксирован в открытом положении («рыбий рот»), выворота губ не отмечается (см. фото 2). Нос сформирован правильно, носовые ходы проходимы. Кисти и стопы деформированы, отѐчны, заключены в гиперкератотический панцирь (см. фото 3,5). Сгибательные контрактуры предплечий и пальцев рук и ног, ограничение разведения ног в тазобедренных суставах. В лѐгких − дыхание проводится по всем полям. Тоны сердца – ритмичные, выслушивается систолический шум на верхушке. Живот доступен пальпации во всех отделах, пуповинный остаток – с признаками воспаления (см. фото 4), печень выступает из-под края рѐберной дуги на 2,5 см. Диурез − снижен, стул – мекониальный. Данные обследования Общий анализ крови (28.11.13 г.): лейкоциты – 3,3х109/л, эритроциты – 4,4х1012/л, гемоглобин – 162 г/л, гематокрит – 45,2, тромбоциты – 86х109/л, палочкоядерные нейтрофилы – 14%, сегментоядерные нейтрофилы – 13%, эозинофилы – 4%, базофилы – 1%, моноциты – 21%, лимфоциты – 47%, СОЭ – 2 мм/ч. Общий анализ крови (10.12.13 г.): лейкоциты – 36,6х109/л, эритроциты – 4,3х1012/л, гемоглобин – 144 г/л, гематокрит – 43, тромбоциты – 121х109/л, миелоциты – 1%, юные – 4%, палочкоядерные нейтрофилы – 16%, сегментоядерные нейтрофилы – 61%, моноциты – 4%, лимфоциты – 14%, токсическая зернистость (++) нейтрофилов, СОЭ – 12 мм/ч. Общий анализ крови (13.01.14 г.): лейкоциты – 11,2х109/л, эритроциты – 3,72х1012/л, гемоглобин – 119 г/л, гематокрит – 35,5, тромбоциты – 307х109/л, палочкоядерные нейтрофилы – 5%, сегментоядерные нейтрофилы – 51%, моноциты – 8%, лимфоциты – 39%, СОЭ – 21 мм/ч. 39 Общий анализ мочи (при поступлении): белок – 0,066 г/л, слизь+, бактерии++, грибки+, остальные показатели − в норме (N). Общий анализ мочи (в динамике): белок – 0,066 г/л, сахар – слабоположительный, слизь+, бактерии++, грибки+, остальные показатели − в N. Коагулограмма (при поступлении): АЧТВ – 51,7 (N 21,9-31,7), протромбиновое время – 36 (N 15,2-19,2), тромбиновое время – 14,1 (N 9,0), фибриноген – 2,6 (N 1,7). Биохимический анализ крови (при поступлении): общий белок – 44, альбумин – 27, мочевина – 3,8, креатинин – 0,066, общий билирубин – 146,1, связанный билирубин – 6,4, свободный билирубин – 139,7, глюкоза – 5,1, АЛТ – 53, АСТ – 16, ЛДГ – 12 590 (N до 500), Са2+ − 1,08, Na − 152, К – 4,3, Cl – 112. Биохимический анализ крови (в динамике): общий белок – 54, мочевина – 7,2, креатинин – 0,032, общий билирубин – 10,4, связанный билирубин – 2,8, свободный билирубин – 7,6, АЛТ – 53, АСТ – 52, Са2+ − 0,6, Na − 151, К – 5,2, Cl – 108. Кислотно-основное состояние крови (при поступлении): pH – 7,25 (↓), pO2 – 56,2 (↓), pCO2 – 34,0 (N). Кровь на стерильность (при поступлении): получен рост Staphylococcus epidermidis. Микробиологическое исследование: в мазках из носа и зева получен рост Acinetobacter baumanii. Иммуноферментный анализ на ВИЧ – отрицательно. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: диффузные изменения печени и почек. Ультразвуковое исследование головного мозга: из-за гиперкератоза кожи головы ткани головного мозга практически не лоцируются. Рентгенограмма грудной клетки: рентгенологические признаки болезни гиалиновых мембран I-II ст. Увеличение тимуса. Врождѐнный порок сердца? Заключения консультантов. Невролог: наблюдаются периодические судороги конечностей, которые провоцируются осмотром, большой родничок не выбухает, 1,5х1,5 см, тонус конечностей − по типу ригидности, сухожильные рефлексы с рук снижены, с ног − живые, менингеальные симптомы – отрицательные; заключение: энцефалопатия новорождѐнного смешанного генеза (преимущественно − гипоксического), средней степени тяжести; судорожный синдром с наличием частых клонических приступов. Генетик: врождѐнный ихтиоз. Окулист (первично): рубцовая деформация верхних век, веки вывернуты, слизистая гиперемирована, глазная щель сомкнута; заключение: рубцовый выворот верхних век. Окулист (в динамике): ихтиоз кожи век, частичный рубцовый выворот верхнего века, при мигании глазная щель смыкается, роговица прозрачная, рефлекс глазного дна − розовый, глазное дно − без особенностей, в полости конъюнктивы слизисто-гнойное отделяемое, роговица прикрыта; заключение: рубцовый выворот верхних век; гнойный конъюнктивит обоих глаз. Оториноларинголог: слизистая полости рта − розовая, проходимость носовых ходов не нарушена, дыхание через обе ноздри – свободное, ушные раковины − недоразвитые, слуховые 40 проходы − резко сужены, покрыты корками, визуализация барабанных перепонок на момент осмотра не возможна. Верификация диагноза На основании описанных патогномоничных фенотипических признаков, результатов проведѐнного лабораторного и инструментального обследования, заключений консультантов выставлен диагноз: Врождѐнный ихтиоз («плод Арлекин»). Недоношенность 37 недель. Энцефалопатия новорождѐнного смешанного генеза. Врождѐнный сепсис (купирован). Рубцовый выворот верхних век. Гнойный конъюнктивит обоих глаз. Гиперплазия тимуса. Лечение Уход: учитывая характерные для ихтиоза Арлекина гипогидроз и патологические трансэпидермальные потери жидкости, девочка содержалась в кувезе с повышенной влажностью воздуха и индивидуально подобранной (под контролем термометрии) температурой среды. Нарушенные барьерные свойства изменѐнной кожи способствовали еѐ вторичному инфицированию и требовали поддержания вокруг ребѐнка стерильного окружения. Ограничение экскурсии грудной клетки плотным роговым панцирем могло послужить причиной дыхательных расстройств и, наряду с общим тяжѐлым состоянием, обосновывало необходимость непрерывной пульсоксиметрии. Вскармливание ребѐнка проводилось адаптированной смесью для недоношенных и детей с низкой массой тела при рождении («Беллакт Пре») с учѐтом повышенных потребностей в питательных веществах и энергии, что позволило обеспечить адекватную калорийность питания, не увеличивая при этом объѐма кормлений. Гомеостатические нарушения (септическое состояние, гипогидратация, дисэлектролитемия) корригировались проведением инфузионной терапии (свежезамороженная плазма О(I) Rh+, тромбоцитарная масса, 10% раствор альбумина, 10% раствор NaCl, 7,5% раствор KCl, 10% раствор кальция глюконата, растворы аминокислот). Обеспечены обезболивание и противосудорожная терапия (кеторол, дифенгидрамин, диазепам), иммунотерапия (иммуноглобулин человека нормальный жидкий для внутривенного введения), гормонотерапия (преднизолон внутривенно, далее – перорально, с постепенным снижением дозы). Диагностированное септическое состояние послужило показанием к проведению массивной, длительной, комбинированной антибактериальной терапии с учѐтом чувствительности высеваемой флоры (цефтриаксон, меропенем, ванкомицин, амикацин, линезолид, ципрофлоксацин, тейкопланин, ампициллин/сульбактам), противогрибковой терапии (флуконазол). Учитывая противовоспалительное и антипролиферативное действие витамина А, назначен ретинола ацетат (в комбинации с токоферолом) внутрь длительным 41 прерывистым курсом. Проводилась топическая терапия: с противовоспалительной целью в остром периоде − метилпреднизолона ацепонат (мазь); как альтернатива классическим кератолитическим средствам (противопоказанным в периоде новорождѐнности по причине токсичности и высокого риска системных реакций), а также для стимуляции репарации − декспантенол; для купирования развившегося вторичного инфицирования кожи – комбинированная мазь (гентамицин/бетаметазон/клотримазол); для восстановления воднолипидного состава кожи − Авен Трикзера (смягчающий крем), физиогель − по мере высыхания кожи, многократно в течение дня, длительно. Лечение эктропиона (дексаметазон, тобромицин (глазные капли), декспантенол, солкосерил (глазной гель)). Динамика состояния Характерные для ихтиоза Арлекина тотальное поражение кожи и гипогидроз служили причиной обезвоживания ребѐнка, и, как следствие, электролитного дисбаланса, судорожного синдрома, нестабильной терморегуляции. Возникали определѐнные трудности в подборе оптимальной температуры кувеза: ребѐнок легко перегревался и так же быстро терял температуру. Относительная стабилизация температуры тела была достигнута повышением влажности воздуха в кувезе при несколько более низкой температуре среды. Представляет интерес и практическую значимость и тот факт, что сохраняющаяся у пациента после купирования септического состояния лихорадка (при отсутствии признаков инфекционного воспаления и нормальных показателях крови) могла быть следствием нарушенной терморегуляции, а не наличия инфекции. Повышенная потребность в питательных веществах учитывалась при расчѐте питания, но, несмотря на это, ребѐнок имел малые весовые прибавки. Выраженное при рождении несмыкание рта явилось показанием к зондовому кормлению ребѐнка на начальном этапе лечения. Описанные гиперкератоз кожи, контрактуры конечностей и болевой синдром затрудняли оценку неврологического статуса. Гиперкератотические щитки на коже волосистой части головы препятствовали проведению раннего ультразвукового исследования головного мозга. Заболевание имело осложнѐнное течение (сепсис, гнойный конъюнктивит, судорожный синдром), длительно сохранялись воспалительные изменения в анализах крови, что обусловило проведение массивной антибактериальной терапии. В течение 1,5 месяцев лечения состояние ребѐнка медленно улучшалось. Роговой панцирь на коже постепенно сменялся крупнопластинчатым шелушением, кожа приобретала розовый цвет (см. фото 6,7,8,9). Отхождение гиперкератотических пластин с ушных раковин, позволило выявить их рудиментарное строение (см. фото 10). По-прежнему сохранялось сужение покрытых корками наружных слуховых каналов. Толстые роговые пластины 42 волосистой части головы и лица хуже отвечали на топическую терапию, медленно отшелушивались, вторично инфицировались, источали зловонный запах (см. фото 8,10). Длительное сохранение ороговевших участков кожи в виде кольцевидных перетяжек на обеих голенях способствовало нарушению кровообращения в дистальнее расположенных отделах нижних конечностей, что проявлялось их похолоданием и отѐчностью (см. фото 6,11). Нельзя не отметить значительного потенцирования отхождения роговых пластин кожи во время купания ребѐнка. Пребывание в воде вызывало их размягчение, набухание, относительно безболезненное отшелушивание, смягчало и увлажняло кожу. Двигательная активность ребѐнка значительно повысилась, но сохранялись сгибательные контрактуры пальцев рук. По мере десквамации роговых пластин на щѐках купировался выворот нижних век, но длительно сохранялся выворот верхних век (см. фото 9). Ребѐнок стал открывать глаза, активно сосать, прибывать в массе тела. 43 Фото пациента (в динамике) Фото 1. Трѐхмерное УЗИ плода на 12-й неделе гестации. Фото 2. Четвѐртые сутки жизни: тотальный гиперкератоз кожи, множественные глубокие кровоточащие трещины эпидермиса, эктропион, фиксированный в открытом положении рот. Фото 3. Четвѐртые сутки жизни: сгибательные контрактуры пальцев рук, гипоплазия кистей, толстые гиперкератотические корки после растрескивания рогового панциря. 44 Фото 4. Четвѐртые сутки жизни: толстые гиперкератотические щитки на коже нижних конечностей, пуповинный остаток с признаками воспаления. Фото 5. Четвѐртые сутки жизни: подошвенная кератодермия (утолщение эпидермиса беловатого цвета), глубокие кровоточащие трещины, отѐчность стоп. Фото 6. Вторая неделя жизни: нарушение кровообращения в дистальных отделах нижних конечностей сдавливающими голень роговыми щитками. 45 Фото 7. Возраст 1 месяц: тотальная эритродермия кожи на месте эксфолиации роговых пластин, стойкий гиперкератоз кожи головы, гипоплазия ушных раковин. Фото 8. Возраст 1 месяц: отсутствие волос по краевой линии роста, роговые пластины плотно прикреплены в центре и отслаиваются (приподняты) по периферии. Фото 9. Возраст 1,5 месяца: эритродермия с крупнопластинчатым шелушением кожи на месте рогового панциря, уменьшился, но сохраняется выворот верхних век. 46 Фото 10. Возраст 1,5 месяца: облысение на фоне схождения роговых щитков волосистой части головы, рудиментарное строение ушных раковин. Фото 11. Возраст 1,5 месяца: кольцевидные роговые перетяжки, сдавливающие мягкие ткани голеней, гипоплазия стоп. 47 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ Адаскевич, В.П. Клинические формы и методы лечения ихтиозиформных 1. дерматозов / В.П. Адаскевич // Мед. новости. – 2005. − № 5. – С. 4−9. Александрова, А.К. Клинические особенности синдрома Нетертона (наблюдения 2. из практики) / А.К. Александрова, Г.И. Суколин // Vestn Dermatol Venerol. – 2009. − № 1. – С. 71−74. Альбанова, 3. В.И. Ретинола пальмитат в лечении кожных заболеваний [Электронный ресурс] / В.И. Альбанова. – Режим доступа : http://retinoids.ru/retpal2.html. – Дата доступа : 06.03.2014. Афанасьев, Ю.И. Гистология, цитология и эмбриология / Ю.И. Афанасьев, Н.А. 4. Юрина. – 5-е изд. – Москва : Медицина, 2002. – 737 с. Батман, 5. Ю.А. Врождѐнная ихтиозиформная эритродермия Брока у новорождѐнного [Электронный ресурс] / Ю.А. Батман, Е.А. Стрюковская, В.В. Павлюченко // Здоровье ребѐнка. – 2010. − № 6. – Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/15414. – Дата доступа : 06.03.2014. Воронцов, И.М. Пантотеновая кислота, или витамин В5 [Электронный ресурс] / 6. И.М. Воронцов// Новости медицины и фармации. – 2007. − № 13. – Режим доступа : http://www.mif-ua.com/archive/article/1061. – Дата доступа : 06.03.2014. Врождѐнный ихтиоз : интересный клинический случай / О.М. Духонина [и др.] // 7. Саратовский науч.-мед. журн. – 2013. − № 2. – С. 302−305. Гараева, З.Ш. Современные аспекты комплексной терапии больных вульгарным 8. ихтиозом [Электронный ресурс] / З.Ш. Гараева // Практ. медицина. – 2011. − № 2. – Режим доступа : http://pmarchive.ru/sovremennye-aspekty-kompleksnoj-terapii-bolnyx-vulgarnym-ixtiozom/. – Дата доступа : 13.01.2014. Гараева, З.Ш. Современные аспекты комплексной терапии больных вульгарным 9. ихтиозом [Электронный ресурс] / З.Ш. Гараева. – 2011. – Режим доступа : http://mfvt.ru/category/nauch-stat/kosmetologiya/. – Дата доступа : 06.03.2014. 10. Дерматология : атлас-справочник / Т. Фицпатрик [и др.]. – Москва : Практика, 1999. – 880 с. 11. Диагностика синдрома кератита-ихтиоза-глухоты (КИД-синдром) / Т.Г. Маркова [и др.] // Вестник оториноларингологии. – 2012. − № 3. – С. 58−61. 12. Дранишникова, Н.Н. Молекулярная медицина в этиопатогенезе ихтиозов и ихтиозоформных дерматозах [Электронный ресурс] / Н.Н. Дранишникова. – Режим доступа : http://confermedic.ru/content/view/384/1/. – Дата доступа : 11.01.2014. 48 13. Жерносек, В.Ф. Диагностика и лечение аллергических болезней у детей : справочник / В.Ф. Жерносек, Т.П. Дюбкова. − Минск : РИВШ, 2013. – 120 с. 14. детей Жидко, Л.Б. Структура сопутствующей патологии при врожденном ихтиозе у [Электронный ресурс] / Л.Б. Жидко, Е.А. Лазарь. – Режим доступа : http://www.bsmu.by/page/8/65/. – Дата доступа : 20.12.2013. 15. Зверькова, Ф.А. Врождѐнный ихтиоз [Электронный ресурс] / Ф.А. Зверькова. – Режим доступа : http://moskva-medcentr.ru/stat/medinfo/dermatologija/zv/ihtioz_vrozhdennyi.html. – Дата доступа : 05. 01.2014. 16. Иванова, Иванова, И.Н. Два случая синдрома Нетертона [Электронный ресурс] / И.Н. В.И. Русинов. – Режим http://attic.volgmed.ru/publishing/bulletin/s/2006/4/bulletin-2006-4-040.pdf. – доступа : Дата : доступа 11.01.2014. 17. Ихтиоз Арлекина (плод Арлекина) : описание случая / А.Н. Беликов [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. – 2012. − № 3. – С. 80−85. 18. Кешишян, Е.С. Уход за кожей детей первых лет жизни [Электронный ресурс] / Е.С. Кешишян, Е.С. Сахарова // Лечащий врач. – 2004. − №10. – Режим доступа : http://www.lvrach.ru/2004/10/4531888/. – Дата доступа : 06.03.2014. 19. Клинические протоколы диагностики и лечения больных с болезнями кожи и подкожной клетчатки. Приложение 3 : Приказ М-ва здравоохранения Респ. Беларусь № 142 от 25.02.2008. – Минск, 2008. – С. 95−342. 20. Кубанова, А.А. Дерматовенерология. Клинические рекомендации / А.А. Кубанова [и др.] ; под общ. ред. А.А. Кубановой. – Москва, 2010. – 427 с. 21. Ламеллярный ихтиоз. Современные взгляды на патогенез / З.Г. Фараджев [и др.] // Вестник последипломного медицинского образования. – 2009. − № 3. – С. 5−8. 22. Ломоносов, К.М. Топические стероиды в лечение дерматозов с выраженным гиперкератозом [Электронный ресурс] / К.М. Ломоносов, Д.В. Игнатьев // Сonsilium medicum. – 2009. − № 2. – Режим доступа : http://medi.ru/doc/f780302.htm. – Дата доступа : 05.01.2014. 23. Никитина, И.В. Новые Возможности в лечении хронических дерматозов [Электронный ресурс] / И.В. Никитина, Е.А. Сорокина, М.В. Тарасова. – Режим доступа : http://www.rmj.ru/articles_6218.htm. – Дата доступа : 06.03.2014. 24. Рюмина, Орловская, И.В. Врожденный ихтиоз [Электронный ресурс] / И.В. Орловская, И.И. А.Е. Перепелкина. – 2011. – Режим доступа : http://www.rosmedportal.com/index.php?option=com_content&view=article&id=1411:2011-10-11-2314-48&catid=25:the-project. – Дата доступа : 05.01.2014. 49 25. Патоморфология болезней кожи : руководство для врачей / Г.М. Цветкова [и др.]. − М.: Медицина, 2003. − 496 с. 26. Редкий случай ламеллярного ихтиоза [Электронный ресурс] / И.А. Куклин [и др.]. – 2011. – Режим доступа : http://www.vestnikdv.ru/archive/11_02_08.pdf. – Дата доступа : 05.01.2014. 27. Ретиноиды в практике дерматовенеролога / Л.А. Болотная [и др.] // Клин. иммунология. Аллергология. Инфектология. – 2012. − № 1. – С. 10−13. 28. Ретинола пальмитат в лечении больных с нарушениями кератинизации [Электронный ресурс] / В.И. Альбанова [и др.]. – Режим доступа : http://retinoids.ru/retpal7.html. – Дата доступа : 06.03.2014. 29. Семейный случай иглистого ихтиоза / Ю.С. Кондратьева [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. – 2011. − № 4. – С. 73−79. 30. Стандарт медицинской помощи больным с врождѐнным ихтиозом (при оказании специализированной помощи) : Приказ М-ва здравоохранения и социального развития Российской Федерации №843 от 14.12.2006. − Москва, 2006. – 5 с. 31. Сукало, Сукало, А.В. Врождѐнный ихтиоз у детей. Часть 1 [Электронный ресурс] / А.В. Л.Б. Жидко, Е.А. Лазарь. – Режим http://www.bsmu.by/medicaljournal/fad9af34324b762efbcf482a3fe05e50/. – доступа Дата доступа : : 05.01.2014. 32. Сукало, Сукало, А.В. Врождѐнный ихтиоз у детей. Часть 2 [Электронный ресурс] / А.В. Л.Б. Жидко, Е.А. Лазарь. – Режим http://www.bsmu.by/medicaljournal/4503f962561ace927995c780e051eadd/. – доступа Дата доступа : : 05.01.2014. 33. Basgul, A.Y. Prenatal diagnosis of congenital harlequin ichthyosis with 2D, 3D, and 4D ultrasonography / A.Y. Basgul [et al.] // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. – 2011. – Vol. 38, № 3. – Р. 283−285. 34. Bongain, A. Harlequin fetus : three-dimensional sonographic findings and new diagnostic approach / А. Bongain [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. – 2002. – Vol. 20, № 1. – P. 82−85. 35. Brecher, A.R. Oral retinoid therapy for dermatologic conditions in children and adolescents // A.R. Brecher, S.J. Orlow // J. Am. Acad. Dermatol. – Vol. 49. − № 2. – Р. 171−182. 36. Clinical investigation of acitretin in children with severe inherited keratinization disorders in China / X. Zhang [et al.] // J. Dermatol. Treatment. – 2008. − № 19. − Р. 221–228. 37. Congenital ichthyosis [Electronic resource] / S. Boopathy Vijayaraghavan [et al.]. − Mode of access : http://sonoworld.com/fetus/page.aspx?id=1448. − Date of access : 05.01.2014. 50 38. Farhadi, R. Harlequin ichthyosis in a neonate born with assisted reproductive technology : a case report / R. Farhadi, S.H. Kazemi // MJIRI. – 2013. – Vol. 27, № 4. – P. 229−232. 39. Franco, R.C. Successful treatment of harlequin ichthyosis with acitretin / R.C. Franco // Int. J. Dermatol. – 2001. − № 40. – P. 472−484. 40. Harlequin ichthyosis. A review of clinical and molecular findings in 45 cases / S. Rajpopat [et al.] // Arch. Dermatol. – 2011. – Vol. 147, № 6. – Р. 681−686. Harper, J. Retinoids for ichthyosis [Electronic resource] / J. Harper. – 2005. − Mode of 41. access : http://www.ichthyosis.org.uk/wp-content/uploads/2011/02/Retinoids-for-Ichthyosis- Leaflet1.pdf. − Date of access : 05. 01.2014. 42. Hashemzadeh, A. Harlequin ichthyosis / A. Hashemzadeh, F. Heydarian // Acta Med. Iran. – 2009. – Vol. 41, № 1. – P. 81−82. 43. Ichthyosis [Electronic resource] / British Association of Dermatologists. − Mode of access : http://www.bad.org.uk/Portals/_Bad/Patient%20Information%20Leaflets%20(PILs)/Ichthyosis%20Up dated%20Nov%202012%20-%20lay%20reviewed%20Nov%202012.pdf. − Date of access : 05. 01.2014. 44. Ichthyosis treatment & management [Electronic resource] / K.M. Goins [et al.]. − Mode of access : http://emedicine.medscape.com/article/1198130-treatment#a1127. − Date of access : 05.01.2014. 45. Keratitis-ichthyosis-deafness (KID) syndrome / M.E. Gonzalez [et al.] // Dermatol. Online J. – 2009. − Vol. 15, № 8. – P. 11. 46. KID syndrome (keratitis-ichthyosis-deafness) / L. Orozco-Covarrubias [et al.] // Neurocutaneous Disorders Phakomatoses and Hamartoneoplastic Syndromes / M. Ruggieri [et al.]. – 2008. – P. 625−632. 47. Oji, V. Ichthyosis. Clinical manifestations and practical treatment options / V. Oji, H. Traupe // Am. J. Clin. Dermatol. – 2009. – Vol. 10, № 6. – Р. 351−364. 48. Okano, M. Assessment of the clinical effect of topical tacalcitol on ichthyosis with retentive hyperkeratosis / M. Okano // Dermatol. – 2001. − № 202. – Р. 116−118. 49. Prasad, Lt.Col.AN. Harlequin Baby / Lt.Col.AN. Prasad // MJAFI. – 2011. – № 67. – P. 50. Public summary of opinion on orphan designation : liarozole for the treatment of 88−89. congenital ichthyosis [Electronic resource] / EMEA. – 2010. − Mode of access http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Orphan_designation/2009/10/WC50000649 1.pdf. − Date of access : 05.01.2014. 51 : 51. Revised nomenclature and classification of inherited ichthyosis : results of the first ichthyosis consensus conference in Soreze 2009 / V. Oji [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. – 2010. − Vol. 63, № 4. – Р. 607−641. 52. Rossi, G. Management of Harlequin ichthyosis in low-income countries / G. Rossi, D. Mesia // Ann. Trop. Paediatr. – 2011. − № 31. – P. 247−249. 53. Severe ichthyosis-related disorders in children: response to acitretin / X. Zhang [et al.] // J. Dermatol. Treatment. – 2007. − № 18. – Р. 118−122. 54. Smith, F.J.D. The molecular genetics of keratin disorders / F.J.D. Smith / Am. J. Clin. Dermatol. – 2003. – Vol. 5, № 4. – Р. 347−364. 55. Suresh, S. Short foot length : a diagnostic pointer for Harlequin ichthyosis / S. Suresh [et al.] // J. Ultrasound. Med. – 2004. – Vol. 23, № 12. – Р. 1653−1657. 56. Topical liarozole in ichthyosis : a double-blind, left-right comparative study followed by a long-term open maintenance study / G.P. Lucker [et al.] // Br. J. Dermatol. – 2001. − № 152. – Р. 566−569. 57. Traupe, H. Treatment of ichthyosis. There is always something you can do! In Memoriam : Wolfgang Küster / H. Traupe, W.H.C. Burgdorf // J. Am. Acad. Dermatol. – 2007. – Vol. 57, № 3. – P. 542−547. 58. Ümit Sarýcý, S. Topical N-acetylcysteine treatment in neonatal ichthyosis / S. Ümit Sarýcý, M. Þahin, M. Yurdakök // Turk. J. Pediatr. – 2003. – № 45. – Р. 245−247. 59. Vahlquist, A. Congenital ichthyosis : an overview of current and emerging therapies / A. Vahlquist, A. Ganemo, M. Virtanen // Acta. Derm. Venereol. – 2008. − № 88. – Р. 4−14. 60. Verfaule, C.J. Oral liarozole versus acitretin in the treatment of ichthyosis : a phase II/III multicenter, double-blind, randomized, active-controlled study / C.J. Verfaule [et al.] // Br. J. Dermatol. – 2007. − № 156. – Р. 965−967. 52 Учебное издание Жерносек Владимир Фѐдорович Ламеко Елена Валерьевна Почкайло Алексей Сергеевич НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ИХТИОЗ: КЛАССИФИКАЦИЯ, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ учебно-методическое пособие Ответственный за выпуск А.С. Почкайло 53
