гбоу впо российский национальный исследовательский
advertisement
ГБОУ ВПО РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ им. Н.И.ПИРОГОВА На правах рукописи ДОЛИНИНА Антонина Федоровна ФЕБРИЛЬНЫЕ СУДОРОГИ У ДЕТЕЙ ДИАГНОСТИКА, ТАКТИКА МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ И ПРОГНОЗ 14.01.11 - нервные болезни ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант доктор медицинских профессор К.Ю. Мухин Москва - 2015 наук, 2 ОГЛАВЛЕНИЕ ГЛАВА 1. Стр. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4 ВВЕДЕНИЕ 5 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 13 1.1. Эпидемиология фебрильных судорог. 13 1.2. Факторы, влияющие на возникновение 23 фебрильных судорог. Клиническая характеристика фебрильных приступов. 1.3. Факторы риска рецидива фебрильных судорог. 29 1.4. Исходы фебрильных судорог. Факторы риска 32 трансформации фебрильных судорог в эпилепсию. 1.5.Организация лечебно-профилактической помощи детям с фебрильными судорогами. ГЛАВА 2. ГЛАВА 3. 37 ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 46 2.1. Характеристика пациентов. 46 2.2. Программа и методика исследования. 49 РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ФЕБРИЛЬНЫХ 58 СУДОРОГ У ДЕТЕЙ ЧЕЛЯБИНСКОЙ ОБЛАСТИ 3.1.Распространенность фебрильных судорог у детей 58 на различных территориях Челябинской области. ГЛАВА 4. ФЕБРИЛЬНЫЕ СУДОРОГИ У ДЕТЕЙ: 70 КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА. ФАКТОРЫ РИСКА РЕЦИДИВА ФЕБРИЛЬНЫХ СУДОРОГ 4.1. Клиническая характеристика фебрильных 70 приступов и результаты дополнительных методов исследования. 4.2. Факторы риска рецидива фебрильных судорог. 88 3 ГЛАВА 5. ИСХОДЫ ФЕБРИЛЬНЫХ СУДОРОГ И ИХ 113 СИНДРОМОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА (КАТАМНЕСТИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ). ФАКТОРЫ РИСКА ТРАНСФОРМАЦИИ ФЕБРИЛЬНЫХ СУДОРОГ В ЭПИЛЕПСИЮ. ПРОГНОЗ РАЗВИТИЯ ЭПИЛЕПСИИ. 5.1. Исходы фебрильных судорог и их 113 синдромологическая характеристика (катамнестические данные). 5.2. Факторы риска трансформации фебрильных 133 судорог в эпилепсию. 5.3. Прогноз развития эпилепсии. ГЛАВА 6. ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ 144 БОЛЬНЫХ С 153 ФЕБРИЛЬНЫМИ СУДОРОГАМИ 6.1. Анализ современного состояния организации 153 медицинской помощи больным с фебрильными судорогами. 6.2. Тактика ведения пациентов с фебрильными 155 судорогами. 6.3. Профилактика фебрильных приступов и 168 эпилепсий. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 171 ВЫВОДЫ 197 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 199 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 200 4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АЭП - антиэпилептические препараты ДИ - доверительный интервал DЕSC -синдром - разрушительная эпилептическая энцефалопатия у детей школьного возраста NIH Национальный институт здоровья ILAE Международная Лига по борьбе с эпилепсией КТГ - компьютерная томография МРТ - магнитно-резонансная томография МВС - мезиальный височный склероз ННЕ -синдром - синдром гемиконвульсивных приступов, гемиплегии, эпилепсии ОГ - острая гипоксия ОА - острая асфиксия ПВЭ - палеокортикальная височная эпилепсия ФП - фебрильные приступы ХГ - хроническая гипоксия ЭЭГ - электроэнцефалография ЭХОЭС - эхоэнцефалоскопия 5 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы Фебрильные приступы - часто встречающийся вариант пароксизмальных состояний в педиатрической практике. Это эпизоды эпилептических приступов, возникающие у детей дошкольного возраста при гипертермии, не связанной с нейроинфекцией (Baram T.Z., Shinnar Sh., 2002). Согласно дефиниции, фебрильные приступы являются доброкачественным, возрастзависимым, генетически детерминированным состоянием, при котором головной мозг восприимчив к эпилептическим приступам, возникающим в ответ на высокую температуру. Фебрильные приступы в большинстве случаев являются транзиторными у детей дошкольного возраста, но могут также входить в структуру отдельных эпилептических синдромов (К.Ю. Мухин и соавт.,2008). Литературные данные о распространенности фебрильных судорог многочисленны и разноречивы. По данным литературного обозрения (Tsuboi,1984) уровень распространенности фебрильных судорог находится в диапазоне от 0,1% до 15,1%. Средняя частота встречаемости фебрильных судорог у детей в возрасте до 5 лет составляет 2-5% (Shi et al.,2012; Baldin et al.,2012; Eseigbe et al.,2012; Kaputu Kalala Malu C. et al.,2013; Winkler et al.,2013). Широкий диапазон уровня распространенности объясняется различием применяемых определением фебрильных методов констатации судорог, используемых случаев и самим исследователями (Stafstrom, 2002; Sajun Chung, M.D.,2014). В России точных данных о распространенности фебрильных судорог нет, так как в повседневной неврологической практике отсутствует единый подход к диагностике и статистическому учету данной патологии, что, в свою очередь, затрудняет получение достоверных данных об уровне распространенности заболевания в отдельных регионах и в стране в целом. 6 Важнейшее значение в детерминации ФП имеют следующие факторы: генетическая предрасположенность, перинатальная патология центральной нервной системы, гипертермия, зависимость от возраста (Camfield et al.,2002; Arzimanoglou et al.,2004; Camfield et al.,2012; Sajun Chung, M.D.,2014). Фебрильные судороги склонны к рецидивирующему течению, вызывая страх и тревогу родителей. Согласно данным большинства исследователей, риск повтора фебрильных судорог после возникновения первого эпизода составляет 23-38% (Annegers et al.,1990; Berg et al.,1992; Al-Eissa, 1995; Berg A., Shinnar S.,1996). Исходя из этого, актуальным является вопрос прогнозирования рецидивов. Изучению факторов риска повторных фебрильных судорог посвящены многочисленные работы в основном зарубежных исследователей (Stanhope et al.,1972; van den Berg, 1974; Nelson and Ellenberg,1976; Heijbel et al.,1980; Knudsen,1985a; Verity et al., 1985; EIRadhi et al.,1986; Annegers et al.,1990; Offringa et al.,1992; Rantala and Uhari,1994; Al-Eissa, 1995; Berg et al.,1997; EI-Radhi,1998; Kolfen et al.,1998; Tarkka et al., 1998; Berg,2002; E.Vagiakou et al., 2005; Tosun A et al., 2010; Sfaihi L et al., 2012). Большинством авторов выделяется 2 основных, постоянных фактора риска - ранний возраст (меньше 15-18 месяцев) и отягощенная наследственность по фебрильным судорогам у родственников 1 степени родства. В то же время такие факторы риска, как наследственная отягощенность по эпилепсии, характер первого приступа фебрильных судорог, высота лихорадки при первом приступе, наличие неврологической патологии в развитии повторных фебрильных судорог, остаются дискуссионными (Verity C.M. et al.,1985; Rantala H.et.al.,1994; Camfield et al.,2012; Sajun Chung, M.D.,2014). Исход фебрильных судорог долго был предметом противоречивых мнений. В настоящее время многие авторы считают, что фебрильные судороги в большинстве случаев имеют благоприятный прогноз (Consensus Development Panel,1980;Roulet et al, 1991; П.А.Темин с соавт.,1997). 7 Умственное и неврологическое развитие у большинства детей, которые нормально развивались до начала фебрильных судорог, не страдает (Ellenberg et al.,1978;Wallace, Cull,1979; Ross et al., 1980; Ross and Peckham,1983; Verity et al., 1985а,b 1988; Knudsen,1996, 2000; Chang, 2000; Hirtz,2002; Nørgaard M. et al.,2009; Sillanpää M et al.,2011; Visser AM et al.,2012). В то же время вопрос о взаимосвязи фебрильных судорог с последующими афебрильными дискуссионным. Согласно приступами и эпилепсией эпидемиологическим остается исследованиям, проведенным Сamfield et al., (1994);Berg et al., (1999), фебрильные судороги наиболее частое проявление предрасположенности к эпилепсии в детском возрасте, и у больных эпилепсией фебрильные судороги в анамнезе встречаются в 15-25%. По мнению Frantzen et al.,(1968); Nelson and Ellenberg,(1976); Ross and Peckham,(1983); Annegers et al.,(1987);Wallace, (1988), афебрильные припадки, следующие за фебрильными приступами, встречаются у 2 - 7% пациентов. Процент трансформации фебрильных судорог в эпилепсию также невелик и не превышает 2-10% среди детей с фебрильными судорогами в анамнезе (Annegers et al.,1987; Berg, 1992; Berg А., Shinnar S.,1994; Pavlidou E. et al.,2013). Chungath M. et al.,(2008) считают, что риск развития эпилепсии после сложных фебрильных судорог может составлять 10-20%. Таким образом, степень риска развития эпилепсии после фебрильных судорог остается недостаточно изученной. Прогностические для эпилепсии факторы у детей с фебрильными судорогами интенсивно изучаются. Предполагается, что такие факторы, как семейная отягощенность по эпилепсии, сложный характер фебрильных судорог, длительные судороги, нарушения в нервно-психическом развитии с рождения, повышают риск развития непровоцированных припадков (Annegers JF, Hauser WA, Shirts SB, et al.,1987; В.С.Мякотных,1991; Berg и соавт., 1997;М.Ю.Никанорова с соав.,1997; П.А.Темин с соавт.,1997; А.С. Петрухин, 2000; Hesdorffer et al.,2002; Trinka et al.,2002; Е.Д.Белоусова,2003; M.Vestergaard et al.,2005; Fallah R et al.,2012; Pavlidou et al.,2013; Sajun Chung, 8 M.D.,2014). Ценность установленных факторов для последующей эпилепсии у детей с фебрильными судорогами требует дальнейшего изучения. В настоящее время в России практически отсутствует единый организационно - методический подход в оказании специализированной помощи детям с фебрильными судорогами. В большинстве случаев при возникновении у ребенка судорог на температуру родители пациентов обращаются за помощью к врачам «Скорой медицинской помощи», а в последующем - к врачам-педиатрам для лечения соматической патологии. К врачу-неврологу дети с фебрильными судорогами приходят спустя какое-то время, а некоторые пациенты и вовсе не консультируются неврологом. Отмечается разобщенность в тактике ведения данной категории больных специалистами на всех этапах оказания медицинской помощи. Кроме этого, прослеживается недостаточная осведомленность практических врачей об особенностях клиники, диагностики, течения, прогноза и профилактики фебрильных судорог, что приводит иногда к назначению необоснованного длительного лечения сложившейся ситуации противосудорожными препаратами. Причиной является несоответствие определенной ранее организации медицинской помощи больным с фебрильными судорогами (Гузева В.И.,1991; Темин П.А., Никанорова М.Ю., 1996; Бадалян Л.О.,Темин П.А., Мухин К.Ю., 1999; Петрухин А.С., 2000), существующей в настоящее время системе здравоохранения с ее экономическими методами управления, а также сокращенными объемами финансирования. Необходимо доказательное обоснование тактики ведения больных с фебрильными судорогами на различных этапах оказания медицинской помощи с целью повышения ее качества и оптимального распределения экономических ресурсов. Таким образом, необходимо пересмотреть и совершенствовать организацию медицинской помощи детям с фебрильными судорогами на различных этапах ее оказания. Это обеспечит правильную диагностику фебрильных приступов, своевременную госпитализацию в профильное 9 отделение, при необходимости назначение противосудорожной терапии, диспансерное наблюдение и будет играть значительную роль в профилактике фебрильных судорог, эпилепсии. Разработке, внедрению научно-обоснованной тактики ведения детей с фебрильными судорогами с целью повышения качества медицинской помощи на различных этапах ее оказания посвящена данная исследовательская работа. Цель исследования На основании эпидемиологического и комплексного клинического исследования при использовании электрофизиологических, нейрорадиологических методов обследования разработать и внедрить научно-обоснованную тактику ведения больных с фебрильными судорогами на различных этапах оказания им медицинской помощи. Задачи исследования 1. Изучить распространенность, качество и полноту учета детей с фебрильными судорогами на территориях Челябинской области. 2. Изучить клинические особенности фебрильных судорог в сочетании с результатами обследования: ЭЭГ, ЭЭГ - видео - мониторинга, МРТ головного мозга. 3. Определить исходы фебрильных судорог у детей по данным катамнеза. 4. Выявить факторы риска рецидива фебрильных судорог и их трансформации в различные формы эпилепсии. 5. Определить прогноз развития эпилепсии у детей с фебрильными судорогами. 6. Оценить существующую систему учета детей с фебрильными судорогами и организацию им медицинской помощи. 7. Научно обосновать новую тактику ведения больных с фебрильными судорогами в условиях обязательного медицинского страхования. 10 Научная новизна исследования Впервые изучен уровень распространенности фебрильных судорог у детей Челябинской области, в том числе по отдельным территориям по данным учетной и отчетной медицинской документации. В настоящее время выявлено несовершенство системы учета больных. Дана комплексная учетом характеристика фебрильных судорог у детей с особенностей клинических электрофизиологических и проявлений и результатов нейровизуализационных методов исследования. Определен исход фебрильных судорог у детей по данным катамнеза. Выявлено, что факторами риска рецидива фебрильных судорог являются отягощенная наследственность по фебрильным судорогам, неблагополучие перинатального периода, частые респираторно- вирусные заболевания. Установлено, что факторами риска трансформации фебрильных судорог в эпилепсию являются отягощенная наследственность по эпилепсии, фокальный характер фебрильного приступа, нарушения нервно-психического развития. Научно обоснована новая рациональная тактика ведения детей с фебрильными судорогами. Научно-практическая значимость Показано, что существующая организация медицинской помощи детям с фебрильными судорогами несовершенна. Для ее улучшения разработана тактика ведения пациентов с фебрильными судорогами на различных этапах оказания им медицинской помощи в условиях обязательного медицинского страхования. 11 Разработанная тактика позволяет улучшить качество медицинской помощи детям с фебрильными судорогами: правильно диагностировать, своевременно госпитализировать в профильное отделение, при медикаментозную необходимости терапию, строго обосновано соблюдать назначать статистическую отчетность. Эта система в последующем даст возможность проследить и спрогнозировать изменения в потребности и распределении экономических ресурсов с учетом динамики распространенности фебрильных судорог в популяции. Положения, выносимые на защиту Средний показатель уровня распространенности фебрильных судорог в целом по Челябинской области на 1000 детского населения до 5 лет составляет 3,28. Исход фебрильных судорог у детей по данным катамнеза - в 85,3% случаев 14,7% доброкачественный, возраст - лимитированный, и лишь в отмечена трансформация в эпилепсию, в основном в фокальную височную. Наследственная отягощенность по фебрильным приступам, наличие перинатальной патологии в анамнезе, частые респираторные заболевания являются факторами риска рецидива фебрильных судорог. Факторы риска трансформации фебрильных судорог в эпилепсию наследственная отягощенность по эпилепсии, фокальный характер фебрильного приступа, нарушения нервно - психического развития ребенка. Сочетание наследственной отягощенности по эпилепсии с наличием эпилептиформной активности на ЭЭГ у детей с фебрильными судорогами повышает вероятность развития эпилепсии. Дифференцированный подход к диагностике фебрильных судорог, учет всех факторов риска, необходим для обоснования тактики оказания 12 медицинской помощи детям с фебрильными судорогами на разных этапах. Апробация работы По теме диссертации опубликовано 27 материалы были представлены на печатных работ. Основные межрегиональной конференции «Современные подходы к диагностике и лечению больных эпилепсией». Кроме того, результаты диссертационной работы докладывались на региональных совещаниях и конференциях на территориях Челябинской области. Результаты исследования используются в работе поликлиники и отделения неврологии областной детской клинической больницы г. Челябинска, неврологов территорий области, а также в учебном процессе при подготовке студентов и врачей последипломного обучения Челябинского государственного медицинского университета. Объем и структура работы Диссертационное исследование изложено на 199 страницах машинописного текста, состоит из введения, шести глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы. Структура исследования обусловлена поставленными задачами. Работа иллюстрирована 50 таблицами, 46 рисунками и 1 схемой. Указатель литературы содержит 290 источника, в том числе 235 зарубежных. Полученные результаты представлены в соответствующих главах, заключении, выводах и практических рекомендациях. 13 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Фебрильные приступы (ФП) - часто встречающийся вариант пароксизмальных состояний в педиатрической практике. Это эпизоды эпилептических приступов, возникающие у детей дошкольного возраста при гипертермии, не связанной с нейроинфекцией (Baram, Shinnar, 2002). Согласно дефиниции, фебрильные приступы являются доброкачественным, возрастзависимым, генетически детерминированным состоянием, при котором головной мозг восприимчив к эпилептическим приступам, возникающим в ответ на высокую температуру. Фебрильные приступы в большинстве случаев являются транзиторными у детей дошкольного возраста, но могут также входить в структуру отдельных эпилептических синдромов (К.Ю. Мухин и соавт., 2008). 1.1. Эпидемиология фебрильных судорог Литературные данные о распространенности фебрильных судорог многочисленны и разноречивы. По данным литературного обозрения (Tsuboi,1984) уровень распространенности фебрильных судорог находится в диапазоне от 0,1% до 15,1%. Средняя частота встречаемости фебрильных судорог у детей в возрасте до 5 лет составляет 2-5%. Широкий диапазон уровня распространенности объясняется различием применяемых методов для констатации случаев и самим определением фебрильных судорог, используемых исследователями (Sajun Chung, M.D.,2014). В ранних литературных источниках группа фебрильных судорог включала в себя судороги, вызванные лихорадкой при интракраниальных инфекциях, таких как, менингит, энцефалит и токсическая энцефалопатия (van den Berg and Yerushalmy, 1969). Не был уточнен вопрос дифференцирования фебрильных судорог и эпилепсии. Считалось, что фебрильные судороги представляют собой «эпилепсию, проявляющуюся лихорадкой» и не могут возникать у нормально развивающихся детей. Предполагалось, что нет необходимости рассматривать фебрильные конвульсии как отдельную клиническую нозологию, отличную от эпилепсии, 14 что они принадлежат к одной группе, различия между ними не фундаментальные, заключаются лишь в типе и степени проявления, предлагался термин «конвульсивные расстройства». Кроме того, ранние исследования проводились в основном на тяжелобольных пациентах, а прогноз фебрильных судорог был неблагоприятным из-за включения симптоматических судорог (Bridge,1949; Peterman,1952; Lennox,1953; Livingston,1958; Lennox,1960). Все это вносило несоответствие в результаты эпидемиологических исследований фебрильных судорог. Заключение о том, что фебрильный припадок не представляет собой разновидность эпилепсии, является важнейшим достижением в отношении определения коэффициента заболеваемости и уровня распространенности фебрильных судорог. Отличать фебрильные судороги от эпилепсии стали сравнительно недавно. Крупные эпидемиологические исследования в 1970-х годах стали поворотными в вопросе о дифференцировании фебрильных судорог и эпилепсии (van den Berg and Yerushalmy, 1969; Nelson and Ellenberg, 1976,1978; Annegers et al., 1979; Wallace,1980; Ellenberg and Nelson,1980). Выявлено, что риск развития эпилепсии после фебрильных судорог очень мал (2-4%) и у фебрильных судорог и эпилепсии отличные факторы риска развития болезни (Berg,1992). К ФП нельзя относить эпилептические приступы, возникающие на фоне нейроинфекции, а также случаи, когда афебрильные приступы предшествовали ФП, а также приступы с наличием в клинической картине четких симптомов симптоматической эпилепсии (Commission on Classification and Terminology, 1989). Истинные ФП следует отличать от фебрильнопровоцируемых приступов, которые могут входить в структуру ряда форм эпилепсии (наиболее часто – синдрома Драве). В проекте классификации эпилептических приступов и эпилептических синдромов 2001 года ФП отнесены в группу состояний, которые не требуют обязательного диагноза эпилепсии (Engel, 2001). 15 Опубликовано два основных определения фебрильных судорог. Одно из них дано на совместной конференции Государственных институтов здоровья (National Institutes of Health,1980). Согласно этому определению, фебрильные судороги - это болезнь, происходящая в младенчестве или детстве, обычно встречается в возрасте от 3 месяцев до 5 лет, связана с лихорадкой, но без наличия нейроинфекции или другой определенной причины. Судороги с лихорадкой у детей, которые перенесли предшествующие афебрильные судороги, исключены. Это определение использовалось во многих эпидемиологических исследованиях (Verity et al.,1985; Offringa et al.,1991;Okan et al.,1995). Международная Лига по борьбе с эпилепсией предложила руководящие принципы для эпидемиологических исследований эпилепсии в целом как попытку стандартизировать методы определения случаев болезни, диагностическую точность и классификацию судорог, и эти рекомендации также могут быть использованы при исследовании фебрильных судорог. По определению Международной Лиги фебрильные судороги - это судороги, случающиеся в детстве с 1 месяца, связанные с болезнями, сопровождающимися лихорадкой, но не связанные с внутричерепной инфекцией без предшествующих неонатальных судорог, судорог без причины и острых симптоматических судорог (Commission,1993). Несмотря на то, что оба определения похожи, они имеют некоторые отличия «болезнь» (NIH) и «состояние» (ILAE). Самый нижний предел встречаемости фебрильных судорог - 1 месяц в определении Международной лиги по борьбе с эпилепсией, а в определении Государственных институтов здоровья - 3 месяца. Оба эти возрастные пределы были использованы в эпидемиологических исследованиях фебрильных судорог: с 1месяца - Nelson and Ellenberg,(1976,1978); Berg et al.,(1997); Kaputu Kalala Malu C. et al.(2013); с 3 месяцев - Verity et al.,(1985); Al-Eissa,(1995). Ряд исследователей не устанавливает нижний возрастной предел (Hauser and Kurland,1975; Chung B. et al.,2006; Sillanpää et al.2008; Shi XL et al.2012; Baldin et al.2012; Eseigbe 16 et al.2012; Winkler et al.2013) или используют другой возраст - с 6 месяцев (Hackett et al.,1997). Согласно вышеуказанным определениям, исключаются дети с предыдущими афебрильными судорогами или же с судорогами, вызванными нейроинфекцией, или же другой специфической причиной, но ни одно из определений не исключает детей с предшествующими неврологическими нарушениями. Комиссия по эпидемиологии и прогнозу Международной лиги по борьбе с эпилепсией подразделяет фебрильные судороги на судороги с неонатальными судорогами в анамнезе и без них. В то же время дети с фебрильными судорогами первых трех месяцев жизни составляют очень маленький процент (Hauser,1994). Таким образом, специфический возраст в течение первых нескольких месяцев жизни, когда развивающийся мозг впервые проявляет повышенную восприимчивость к судорогам на лихорадку, не установлен точно и может варьировать. Этот факт может теоретически повлиять на эпидемиологические данные. Другое примечательное отличие заключается в том, что в определении Международной лиги по борьбе с эпилепсией отсутствует верхний возрастной предел. В основном фебрильные судороги встречаются в возрасте до 3 лет. Пик заболеваемости приходится на 18 месяцев (Friderichsen and Melchior,1954; van den Berg and Yerushalmy,1969;Hauser and Kurland,1975; Nelson and Ellenberg,1976; Tsuboi,1986;Annegers et al.,1987;Offringa et al.,1991). Только у 6-15% детей впервые фебрильные судороги случаются в возрасте после 4 лет (Hauser and Kurland,1975; Aicardi,1994), в возрасте после 6-7 лет такие приступы - явление редкое. Ни одно из определений не включает в себя критерия, по которому можно было бы определить, когда температура переходит в «лихорадку». Во многих эпидемиологических исследованиях за такую температуру принимается 38,4°С. Некоторые исследователи принимают более низкие температурные величины - 38°С (Tsuboi,1984; Al-Eissa,1995). Не всегда упоминается способ измерения температуры (Tsuboi,1984). Ряд авторов 17 делает акцент на измерение температуры не только подмышечной, но и ректальной, подчеркивая, что медперсонал обязательно должен документировать обе температуры (Berg,et al.,1997). Несмотря на общее мнение о том, что интенсивность нарастания температуры более важна, чем текущая температура, не существует никаких данных, которые бы это подтверждали (Michon and Wallace,1984; Berg.1993). Чаще фебрильные судороги развиваются в самом начале болезни, протекающей с температурой, особенно в пределах первых 24 часов, и даже могут служить первым признаком фебрильного заболевания (Wolf et al., 1997; Berg et al.,1992,1997). В клинической практике очень сложно установить точную температуру, предшествующую фебрильным судорогам или в момент судорог. Определить это могут лишь родители или те, кто ухаживает за ребенком. Но в большинстве случаев родители не фиксируют температуру в момент приступа фебрильных судорог, и к тому времени, когда температура фиксируется врачом при оказании помощи, фебрильные судороги могут прекратиться, и температурные данные уже не представляют никакой ценности. Несмотря на отсутствие единого температурного критерия, некоторые исследования показали, что высота температуры соотносится с рецидивом фебрильных судорог (El-Radhi et al.,1986; Berg,1993;Berg et al.,1997). Ни в одном из вышеуказанных определений не дается расшифровка понятия «судороги». Некоторые авторы подчеркивают обязательное наличие судорог (Millichap,1981; Camfield and Camfield, 1995), именно поэтому фебрильные судороги известны также как «фебрильные конвульсии». По мнению клиницистов «фебрильные судороги» у детей могут протекать с потерей сознания, с частичной потерей сознания или с апноэ без судорожных феноменов. Поэтому в настоящее время предпочтительнее говорить о «фебрильных приступах», а не «фебрильных судорогах», так как в клинической картине данного состояния могут наблюдаться не только судорожные, но и бессудорожные пароксизмы, например, длительные 18 атонические - синкопоподобные (Engel, 2001). Включение детей с отсутствием двигательных феноменов в группу фебрильных судорог также может изменить эпидемиологические данные. Основная и первоначальная задача в изучении распространенности фебрильных судорог выявление случая (факта) фебрильных судорог. При этом необходимо учитывать точные данные о температуре, характере приступа (описательный характер), продолжительности судорог. На данные коэффициента распространенности влияет заболеваемости и уровня модус исследования. Существуют два основных типа исследований - это клинический и популяционный. Клиническая модель обычно используется в специализированной клинике. Ее преимущество - это обеспечение определенного числа пациентов и наличие детальной клинической информации о них. Недостатки данной модели в том, что в исследование включаются пациенты, у которых наиболее тяжелые случаи болезни и нередко неблагоприятный исход (Ellenberg and Nelson, 1980). Популяционные исследования проводятся на больших базах населения. Это лучше отражает спектр болезней и ее частотность, но, тем не менее, и они не лишены методологических расхождений. Основные различия между итогами исследований (Ellenberg and клинически основанной проиллюстрированы Nelson, 1980). в и популяционной мета-анализе Клинически 26 основанные моделей исследований наблюдения засвидетельствовали развитие эпилепсии у гораздо большей пропорции детей с фебрильными судорогами (17%), чем это выявили популяционные исследования (в среднем 3%). Эти результаты подтверждают мнение о том, что клинически основанные исследования непропорционально сдвинуты в сторону тяжелых случаев заболевания (Berg and Shinnar,1994). Методы выявления случаев фебрильных судорог: социологический (анкетный), социально-гигиенический (выкопировка данных из учетно- 19 отчетной документации), а также комбинации методик (Stanhope et al.,1972; Hauser and Kurland,1975; Sander and Shorvon,1987). Недостатками социально-гигиенического метода являются пропуск случаев при недостаточном количестве документации, наличие различных отклонений и ошибок, а в некоторых случаях и отсутствие регистрации случая в медицинских документах. Социологический метод наиболее практикуемый в эпидемиологических исследованиях, но и он не лишен недостатков: подготовка персонала, проводящего опросы, не всегда на должном уровне, бывает неточность анкеты, возможен неполный объем информации по причине давности лет. Комбинации методов наиболее результативны в исследованиях. Было выявлено, что использование опросов на дому в сочетании с просмотром медицинских записей удвоило показатель уровня распространения судорог (Zielinski,1974). Если добавить обследование невропатологом к опросному листу, то коэффициент заболеваемости утраивается в одном исследовании (Rose et al.,1973). Не менее важной является проблема репрезентативности исследуемого населения (Ellenberg and Nelson,1980). Большинство основных документированных исследований проведено в США и Западной Европе (Nelson and Ellenberg,1978; Hauser,1981; Verity et al.,1985; Hauser and Kurland,1995). Несмотря на методологические трудности, различные демографические исследования показывают схожесть в коэффициенте заболеваемости и уровне распространенности фебрильных судорог в различные периоды времени и в разных географических регионах. Как видно из таблицы 1.1.1, большинство исследований, проведенных в США и Западной Европе, выявили уровень распространенности заболевания в пределах от 2 до 5%. В то же время отмечен более высокий коэффициент распространенности в определенных географических регионах. 20 Таблица 1.1.1. Популяционные и когортные исследования уровня распространенности фебрильных судорог Автор, год Страна исследования Возраст Уровень детей распространенности фебрильных судорог в% Lessell et al.(1962) Гуам 0-14 лет 14,0 Schuman and Miller Текумсех, (1966) Мичиган, США Mathai et al. (1968) Гуам 0-4 лет 8,9 Stanhope et al. (1972) Rose et al. (1973) к 5 годам к 8-9 годам 11,0 4,8 к 7 годам 3,5 от 6 – 16 лет в возрасте 9 лет в возрасте 11 лет в возрасте до 3 лет меньше 4 лет 1,7 5,2 2,4 8,3 1,7 2,1 4,5 10,1 Гуам Округ Вашингтон, Мэриленд, США Nelson and Ellenberg США (1976,1978) Bauman et al. (1978) Кентукки Chiofalo et al. (1979) Чили Ross et al. (1980) Великобритания Tsuboi (1984) Токио Zhao et al. (1987,1991) Китай, 6 городов 3,6 Okan et al.(1995) Hackett et al.(1977) Турция Южная Индия Pal (1999) Западный Бенгал, Индия Тайвань в возрасте 12 лет в возрасте 0 – 5 лет в течение периода жизни среди контрольных случаев в возрасте 3 лет Южный Китай в возрасте до 6 лет 0,35 Финляндия Wenzhou, Китай Рейкьявик, Исландия Нигерия в возрасте до 4 лет в возрасте 12 лет в возрасте 7 6,9 3,67 5,1 в возрасте 9 месяцев – 5 лет в возрасте 0 – 5 лет 2,7 в возрасте 10 лет 4,0 Huang et al.(1999) Chang et al.(2000) Chung, Wat, Wong (2006) Sillanpää et al. (2008) Shi et al.(2012) Baldin et al.(2012) Eseigbe et al.(2012) Kaputu Kalala Malu C. Франция et al.(2013) Winkler et al.(2013) Танзания 5,1 2,4 1,4 21 Исследования, проведенные в Индии, установили уровень распространенности заболевания в пределах 5-10% (Hackett et al.,1997; Pal,1999). В Японии было обнаружено, что 8,3% детей страдают фебрильными судорогами (Tsuboi,1984). На Марианских островах по данным нескольких подробных популяционных исследований (Lessell et al.,1962; Mathai et al.,1968; Stanhope et al.,1972) был зафиксирован еще более высокий коэффициент заболеваемости фебрильными судорогами (14%). Существует несколько возможных объяснений этих географических расхождений. Данные могут быть неточными из-за некоторых форм отклонений в выявлении случаев заболевания или в схеме исследования, кроме того, может быть четкая генетическая предрасположенность к фебрильным судорогам или же присутствует фактор окружающей среды, который вызывает эту предрасположенность. Все эти предположения не исключают друг друга. Tsuboi (1984) предпринял попытку дать объяснение высокого уровня распространения фебрильных судорог в Японии социальными условиями тесными жилищами. В то же время в Китае, где условия проживания такие же, нет такого высокого уровня распространения фебрильных судорог. По данным Zhao et al.,(1987), он составляет всего 1,7%. В более поздних работах китайских исследователей показатель уровня распространенности фебрильных судорог отмечен от 0,35% (Chung et al.,2006) до 3,67% (Shi et al. 2012). Проведенные наблюдения в процессе выявления случаев заболевания подчеркивают важность культурного фактора, который часто игнорируется. В районе тропиков существует большая вероятность развития инфекционных заболеваний, а следовательно, и фебрильных судорог. Большое количество зафиксированных случаев может быть связано с легко распространяющейся местной инфекцией (Senanayake and Roman,1993), хотя в работах Eseigbe et al.,(2012) показатель уровня распространенности ФП в Нигерии составляет всего 2,7%, а в Танзании 4% (Winkler et al.,2013). 22 В западных странах большинство случаев фебрильных судорог возникает из-за инфекции верхних дыхательных путей, отита, гастроэнтерита, герпетической инфекции или же неуточненной вирусной болезни (Nurchi et al.,1982; Farwell et al.,1994; Rantala and Uhari,1994; Berg et al.,1995; Barone et al.,1995; Hirtz et al.,1997; Tarkka et al.,1998; Ellatiff et al.,2002; Millichap et al.,2008; Kaputu Kalala Malu C. et al.,2013;Sajun Chung, M.D.,2014). Berg et al. (1995) сообщают, что фебрильные судороги чаще всего сопровождают болезни, связанные с воспалением верхних дыхательных путей, нежели желудочно-кишечные болезни. В Африке одна треть фебрильных судорог наблюдается на фоне эндемической малярии (Obi et al.,1994; Birbeck,2000). По мнению, Akpede et al.(1993) судороги, происходящие во время приступа малярии, не должны рассматриваться как фебрильные судороги, это неверная оценка положительных случаев заболевания. В других развивающихся странах уровень распространенности фебрильных судорог приближается к уровню западных стран и США, но большинство географических различий остается необъяснимым. В больших британских(Verity et al.,1985) и голландских (Offringa et al.,1991) исследованиях расовой предрасположенности к этому заболеванию не было установлено. Можно предположить, что коэффициент заболеваемости фебрильных судорог варьирует в зависимости от сезонности лихорадочных заболеваний. Tsuboi and Okada (1984) и Teran et al., (2012) выявили два пика заболеваемости фебрильными судорогами: в ноябре - январе (связаны с пиками вирусных инфекций) и в июне-августе, когда встречаются вирусные желудочно-кишечные заболевания. Шведское исследование также установило более высокий уровень распространения фебрильных судорог в осенние месяцы, когда количество вирусных инфекций увеличивается с возвращением детей после летнего отдыха (Forsgren et al.,1990). Исследования показали, что фебрильные судороги наблюдаются чаще у мальчиков. Коэффициент заболеваемости у мальчиков и девочек варьирует 23 в пределах пропорции: от 1,1: 1 до 2:1 (Lennox-Buchtal,1973; Nelson and Ellenberg,1978; Hauser,1981; Tsuboi,1984; Forsgren et al.,1990). Тем не менее, многие другие крупные исследования не установили какого-либо значительного отличия, основанного на половых различиях(Vandenberg and Yerushalmy,1969; Verity et al.,1985; Offringa et al.,1991;Sajun Chung, 2014). Таким образом, эпидемиологических несмотря исследований, на вариабельность средняя фебрильных судорог у детей составляет 2-5%. частота данных встречаемости Четких статистических данных о распространенности фебрильных судорог в России в настоящее время нет. В отечественной литературе есть сведения о распространенности эпилепсий и эпилептических синдромов (М.Д.Горский с соавт.,2001; Т.В.Данилова с соавт.,2001; О.В.Халецкая с соавт.,2001; И.В.Волков с соавт.,2003; И.В.Голованова,2003; В.Ф.Прусаков, 2006). Только в одной работе исследована эпидемиология фебрильных судорог в детской популяции г.Красноярска. Распространенность фебрильных судорог среди детей в возрасте 0-14 лет варьировала от 75-112 на 100 тысяч детского населения г.Красноярска (Мартынова с соавт.,2014). При сравнительной оценке различных исследований необходимо учитывать критерии определения фебрильных судорог, возраст исследуемых, являются ли судороги простыми или сложными, продолжительность судорог, тип исследования и методы выявления случаев (Stafstrom, 2002). 1.2. Факторы, влияющие на возникновение фебрильных судорог Клиническая характеристика фебрильных приступов Важнейшее значение в детерминации ФП имеют следующие факторы: генетическая предрасположенность, перинатальная патология центральной нервной системы, гипертермия, зависимость от возраста (Camfield et al.,2002; Arzimanoglou et al.,2004; Camfield et al.,2012). Большинство ученых сходятся во мнении, что в развитии ФП ведущую роль имеют генетические факторы. Предполагается возможность аутосомно- 24 рецессивного, аутосомно-доминантного с неполной пенетрантностью и полигенного наследования (Gohnston et al.,2007). Более 7 хромосомных локусов связаны с фебрильными судорогами (Wallace et al.,1996; Johnson et al.,1998; Kugler et al.,1998; Peiffer et al.,1999; Nabbout et al.,2002; Iwasaki et al.,2002; Nakayama et al.,2004). Как полагают, генетическая детерминированность при ФП обусловлена дефектом гена 2q23-24 (Peiffer и соавт., 1999). Фебрильные приступы у родителей пробанда встречаются в 11,4-12,2% случаев, а у сибсов пробанда в 22-27% (Tsuboi, 1988). Риск возникновения у детей ФП значительно возрастает, если у их родителей в анамнезе отмечены ФП (Talebian et al.,2000; Ellatiff et al.,2002; . Abou-Khalil B et al.,2006; Abolfazl Mahyar et al.,2010;Camfield et al.,2012;Sajun Chung,2014). При ФП в анамнезе у одного из родителей риск возникновения фебрильных приступов у детей составляет 20%, при ФП у обоих родителей вероятность их возникновения достигает 55% (Hauser W.A., 1994). У мальчиков пробандов риск развития ФП выше для сестер, у девочек – для братьев. Эмпирический риск иметь следующего ребенка с ФП, если один уже болен, составляет 10% (Л.О. Бадалян и соавт, 1988). Определенное значение в возникновении ФП имеет перинатальное повреждение головного мозга (В.И.Гузева,1988;О.В.Ефремова, 1994; В.Т.Миридонов,1996; Ellatiff et al.,2002; Herrgard et al.,2004; Vestergaard et al.,2005; Vestergaard et al.,2009; Visser et al.,2010; О.И.Стенина с соавт.,2013). Патология беременности и родов отмечается в анамнезе у 22% больных с ФП, затяжные роды у 21%, асфиксия – в 7,5% случаев, тугое обвитие пуповиной – 4,3% (Л.О. Бадалян и соавт., 1988). При этом перинатальная патология играет роль в возникновении атипичных фебрильных приступов, а генетические факторы – типичных. Сочетание генетических и перинатальных факторов составляют основу гипотезы «врожденных нарушений созревания мозга», его функциональной незрелости, что приводит к нарушению процессов возбуждения и 25 торможения в развивающемся мозге и лежит в основе не только фебрильных приступов, но и, как полагают, идиопатических фокальных форм эпилепсии (Doose, 2000). Обязательными условиями в возникновении фебрильных судорог являются гипертермия и зависимость от возраста. Исследования выявили различные причины лихорадки, которые включали инфекции верхних дыхательных путей или фарингиты - 38%, средний отит - 23%, пневмония-15%, гастроэнтерит - 7%, розеола новорожденных - 5%, другие болезни - 12 % (Nelson and Ellenberg, 1978; Lewis et al, 1979). Существуют различные мнения о связи типа заболевания с появлением фебрильных судорог. Большинство авторов отмечают появление фебрильных судорог во время респираторных заболеваний (Nurchi et al.,1982; Farwell et al.,1994; Rantala and Uhari,1994; Berg et al.,1995; Tarkka et al.,1998; Ellatiff et al.,2002; Millichap et al.,2008;В.М.Студеникин с соавт.,2010; Н.В. Скрипченко с соавт.,2012; Kaputu Kalala Malu C. et al.,2013). Особое значение придается вирусным инфекциям (Н.В. Скрипченко с соавт.,2007;М.А.Никольский с соавт.,2012; Л.В.Вашура с соавт.,2014). Считается, что они сопровождаются наиболее высокой лихорадкой, с чем и связан высокий риск судорог, а вирус герпеса HHV-6 определен как особенно значимый фактор (Rantala et al., 1995; Barone et. al., 1995; Kondo et al., 1995;А.Е.Абатурова с соавт.,2007; М.А.Никольский с соавт.,2012; Л.В.Вашура с соавт.,2014). Бактериальные инфекции тоже могут вызывать фебрильные судороги (McIntyre et al.,1983). Высокая степень фебрильных приступов при специфических инфекциях (19,7%), отмеченная Lahat et al.(1990) у пациентов с шигеллезом и сальмонеллезом, может быть отнесена на счет токсического воздействия (Fischler,1962). Teran et al.,(2012) отметили, что фебрильные судороги чаще (49,3%) встречались зимой и тесно связаны с сезонной вариацией вирусных инфекций. Visser et al., (2012) считают, что частые фебрильные 26 эпизоды связаны с повышенным риском фебрильных приступов на 2-ом и 3ем году жизни. Лихорадка, как результат иммунизации, может провоцировать фебрильные судороги ( Pruna et al.,2013; Hanf et al.,2013; Principi et al.,2013). Приступы вследствие иммунизации чаще бывают при использовании коревой и коклюшной вакцин (Fenichel,1982; Hirtz et al.,1983; Vestergaard et al.,2009; Klein et al.,2010; Klein et al.,2012), а также противогриппозных вакцин (Armstrong et al.,2011). Эти судороги не должны быть отнесены к прямому неблагоприятному дефекту от вакцины (Hirtz and Nelson,1983), а являются обычными фебрильными судорогами, вызванными лихорадкой, которую индуцировала вакцина (Hirtz et al.,1983). Возрастание последующего риска фебрильных судорог или задержки в развитии ребенка не зарегистрировано (Barlow et al., 2001). Кроме этого, в исследованиях Hirtz et al. (1983) отмечено, что более половины детей, которые давали приступы после иммунизации, уже имели в анамнезе фебрильные приступы или отягощенную наследственность по фебрильным судорогам со стороны родителей. Landrigan and Witte (1973) установили, что прививка против кори вызывает фебрильные судороги у 1, 9% пациентов по сравнению с 7,7% при самой болезни. Фебрильные судороги обычно протекают в первые 24 часа лихорадки инфекционного заболевания. Lennox-Buchtal (1973) подчеркивал тот факт, что судороги, возникающие позднее, особенно при экзантемах, скорее всего являются проявлением энцефалитических осложнений. Wolf (1977) выявил, что в 25% случаев припадок является первоначальным симптомом заболевания. Однако судороги не всегда происходят на высоте температуры. Они могут возникать, когда температуры еще нет (Herlitz,1941; Lennox- Buchtal,1973;), а гипертермия отмечается после приступа (Nelson and Ellenberg,1978). Температура, наблюдаемая при фебрильных судорогах, различна. Abolfazl Mahyar et al.,(2010) отмечали высокую температуру во время 27 приступа (выше 39). Больший риск повторных судорог отмечен у детей с судорогами при сравнительно более низких температурах (Offringa et al.,1992;Tsuboi et al.,1991; Tsuboi,1986). По мнению Millichap (1968), важным в причине фебрильных судорог является нарастание лихорадки, но доказательств этому не было выявлено (Gastaut et al.,1962; Michon and Wallace,1984;). Обсуждается факт, что в случаях фебрильных судорог основным является причина лихорадки, и они не связаны со степенью лихорадки (Stokes et al.,1977; Lewis et al.,1979). Фебрильные судороги зависимы от возраста и дебютируют в среднем между 17 и 23 месяцами (Nelson and Ellenberg,1990). По данным многочисленных исследований, пик заболеваемости приходится на 18 месяцев (Friderichsen and Melchior,1954; van den Berg and Yerushalmy,1969; Hauser and Kurland,1975; Nelson and Ellenberg,1976; Tsuboi,1986;Annegers et al.,1987;Offringa et al.,1991; Camfield et al.,2002; Arzimanoglou et al.,2004; Camfield et al.,2012; Sajun Chung, 2014). В 6-15% случаев фебрильные судороги возникают после 4 лет (Hauser and Kurland,1975; Aicardi,1994), но для возраста после 6 лет они не характерны (Camfield et al.,2012; Sajun Chung, 2014). Прослеживается зависимость возраста - дебюта фебрильных судорог от типа припадков. Двусторонние и короткие судороги встречаются в период от 16 до 21 месяца, а латерализованные и тяжелые отмечаются в более раннем возрасте. Общепринятой классификации фебрильных приступов не существует. Предлагается различать типичные (простые) и атипичные (сложные) ФП (Baram, Shinnar, 2002). Типичные (простые) ФП составляют 75% всех фебрильных судорог. Они характеризуются следующими признаками: Возраст дебюта от 6 месяцев до 5 лет. Высокий процент семейных случаев ФП и идиопатической эпилепсии среди родственников пробанда. 28 Приступы, как правило, в виде генерализованных судорожных тоникоклонических судорог, нередко ассоциированных со сном. Продолжительность приступов менее 15 минут, в большинстве случаев 1-3 минуты; приступы купируются самостоятельно. Высокая вероятность повторяемости ФП. Возникают у неврологически здоровых детей. Эпилептиформная активность на ЭЭГ в интериктальном периоде не регистрируется. Отсутствуют изменения в головном мозге при проведении нейровизуализации. ФП самостоятельно проходят после достижения возраста 5 лет. Сложные (атипичные) ФП имеют следующие характерные особенности: Возраст дебюта от нескольких месяцев до 6 лет. Отсутствие семейных случаев ФП и эпилепсии среди родственников пробанда. Приступы генерализованные тонико-клонические или вторично генерализованные (нередко с преобладанием фокального клонического компонента), реже фокальные моторные (в том числе, гемиклонические) или аутомоторные. Продолжительность приступов более 30 мин; возможно развитие эпилептического статуса. Нередко возникновение постприступных симптомов выпадения (Тоддовский парез, речевые нарушения и пр.). Высокая повторяемость ФП, нередко за период одного лихорадочного заболевания. Наличие в неврологическом статусе очаговых неврологических симптомов (например, гемипареза); задержки психического, моторного или речевого развития. 29 Наличие при ЭЭГ исследовании продолженного регионального замедления, чаще по одному из височных отведений. Обнаружение при нейровизуализации структурных изменений в мозге (типично-гиппокампальный склероз), которые могут возникать не сразу после ФП, а развиваются с возрастом. Высокий риск трансформации в симптоматическую фокальную эпилепсию (типично-палеокортикальную височную эпилепсию). К.Ю. Мухин и соавт., (2010), предлагает более полную синдромологическую классификацию фебрильных приступов: Типичные (простые) фебрильные приступы. Атипичные (сложные) фебрильные приступы. Идиопатическая эпилепсия с фебрильными судорогами плюс. Фебрильные приступы в дебюте различных эпилептических синдромов. Синдром гемиконвульсивных приступов, гемиплегии, эпилепсии (HHE-синдром). Разрушительная эпилептическая энцефалопатия у детей школьного возраста (DESC-синдром). 1.3. Факторы риска рецидива фебрильных судорог Факторы риска повторных фебрильных судорог изучались многими исследователями (Stanhope et al.,1972; van den Berg, 1974; Nelson and Ellenberg,1976; Heijbel et al.,1980; Knudsen,1985a; Verity et al., 1985; EI-Radhi et al.,1986; Annegers et al.,1990; Offringa et al.,1992; Rantala and Uhari,1994; Al-Eissa, 1995; Berg et al.,1997; EI-Radhi,1998; Kolfen et al.,1998; Tarkka et al., 1998; Vagiakou et al., 2005; Tosun et al., 2010; Sfaihi et al., 2012). Ряд авторов предполагают, что примерно треть детей, которые имеют первичные фебрильные судороги, будут иметь хотя бы один рецидив (Berg,2002; Camfield et al.,2012). Половина из них случится во время первого года непосредственно после первого эпизода (van den Berg,1974;Annegers et 30 al.,1990; Offringa et al.,1992,1994; Berg et al.,1997;). Более 90% детей, имеющих рецидив, испытывают его в течение 2 лет. Примерно от одной трети до половины детей, у которых был один рецидив, имеют второй (Stanhope et al.,1972; Van den Berg,1974; Nelson and Ellenberg,1976; Heijbel et al.,1980; Verity et al.,1985; Annegers et al.,1990; Offringa et al.,1992; Berg et al.,1997; Forsgren et al.,1997; Berg,2002; Camfield et al.,2012). В качестве факторов риска повторных фебрильных судорог изучались возраст, пол, наследственность и неврологический статус детей, температура во время первого эпизода фебрильных судорог, а также характер судорог. Возраст является самым сильным и наиболее стойким детерминантом риска рецидива. Известно, что возраст первого эпизода фебрильных судорог связан с риском их рецидива(van den Berg,1974; Nelson and Ellenberg,1976; Knudsen,1985b; Verity et al.,1985; EL-Radhi et al.,1986; Annegers et al.,1990; Airede,1992; Offringa et al.,1992; Laditan,1994; Al-Eissa,1995; van Stuijvenberg et al.,1999;Berg,2002; Pavlidou et al.,2008; Camfield et al.,2012;Sajun Chung,2014). Чем младше возраст - дебют судорог, тем выше риск рецидива ( Fallah R. et al.,2010). Риск рецидива непрерывно снижается с возрастом (Offringa et al.,1994; Berg et al.,1997; Berg,2002; Graves et al.,2012). Что касается пола ребенка, то большинство исследователей считают, что риск рецидивов от него не зависит (Offringa et al., 1992, 1994; Rantala and Uhari, 1994; Berg et al., 1997; Tarkka et al., 1998). Установлено, что наследственность по фебрильным судорогам у родственников первой степени связана с 50-100% возрастанием риска их рецидива (Annegers et al.,1990; Offringa et al.,1992,1994; Berg et al.,1997; Greenberg et al., 2002; Berg,2002; Vagiakou et al., 2005; Pavlidou E. et al.,2008; Tosun A et al.,2010; Sfaihi L et al.,2012; Graves RC et al.,2012). Прогностическая важность наследственности по эпилепсии представляется менее важной в предсказании риска повторных фебрильных судорог (Knudsen,1985a; Offringa et al.,1992,1994; Rantala and Uhari,1994; Berg et al.,1997; Tarkka et al.,1998; Berg,2002; Tosun et al.,2010; Camfield et 31 al.,2012;Sajun Chung,2014). Данные о том, что дети, у которых наблюдается задержка в развитии или неврологические аномалии, могут иметь некоторую предрасположенность к дальнейшим фебрильным судорогам, противоречивы (Knudsen,1985b; Nelson and Ellenberg,1976,1978;Wolf et al.,1977; Berg et al.,1997; Hesdorffer DC. al.,2008). Достаточное внимание уделено такому фактору риска повторных фебрильных судорог, как лихорадка в момент первого эпизода. Многие исследователи рассматривают ее как важный предсказатель рецидива – чем ниже температура, тем больше вероятность рецидива (EI-Radhi,1986; Offringa et al.,1992; Laditan,1994; Al-Eissa,1995; Berg et al.,1997; EI-Radhi,1998; Berg,2002; Sfaihi et al.,2012; Graves et al.,2012). В некоторых исследованиях не доказана связь между температурой и риском рецидива (Airede,1992; Rantala and Uhari,1994; Tarkka et al.,1998). Степень нарастания температуры в качестве фактора риска повторных судорог исследовать довольно сложно. Berg (1993) изучал длительность лихорадки до возникновения первого эпизода судорог и отметил, что краткий (менее часа) период лихорадки до появления судорог удваивает риск рецидива фебрильных судорог. Исследовалась связь фонового заболевания с рецидивами фебрильных судорог. Rantala et al. (1990) утверждают, что риск рецидивов не зависит от лежащего в основе фебрильных судорог заболевания. Несомненно, часто болеющие дети имеют повышенный риск рецидивов фебрильных судорог (Knudsen,1988; Rantala et al.,1995; Tarkka et al.,1998; van Stuijvenberg et al.,1999). Существует взаимосвязь частоты болезней и социальных условий (Aydin A. A et al.,2009; Tosun A et al.,2010). Дети, посещающие дошкольные учреждения, болеют чаще, чем «домашние» дети (Berg et al.,1991). В этой связи детские заведения рассматриваются как фактор, влияющий на возрастание риска как первичных фебрильных судорог (Bethune et al.,1993), так и их рецидивов (Knudsen,1985a,1988). В качестве факторов риска в ряде исследований рассматриваются и такие характеристики судорог, как фокальность, их продолжительность и 32 повторяемость в течение одного эпизода болезни (Jeong, J.H. et al.,2014). Некоторые исследователи предполагают, что характеристика судорог имеет малое значение для прогноза рецидивов (Offringa et al.,1994) или не имеет совсем (Knudsen,1985; Berg et al.,1997). В то же время ряд авторов считает, что характер судорог более важен в прогнозе дальнейших афебрильных судорог и эпилепсии (Nelson and Ellenberg,1976; Annegers et al.,1987; Tsai and Hung,1995; Berg and Shinnar, 1996;). По данным судорог у некоторых детей, не исследований риск повторных фебрильных имеющих факторов одним фактором - 27%, двумя - 39% и риска, составляет 15%, с тремя - 69% (Offringa et al., 1992; Al Eissa,1995; Berg et al.,1992,1997; Annegers et al.,1980). 1.4. Исходы фебрильных судорог Факторы риска трансформации фебрильных судорог в эпилепсию Исход фебрильных судорог долго был предметом противоречивых мнений. В ранних исследованиях отмечался широкий диапазон остаточных явлений после фебрильных судорог от 0 до 100% (Hauser, 1981). Такие несоответствия были, без сомнения, результатом различного определения фебрильных судорог, подбора случаев, типа и длительности наблюдения, времени и места исследования (Arzimanoglou et al.,2004). В настоящее время считается, что фебрильные приступы в большинстве случаев являются доброкачественными, возрастзависимыми, генетически детерминированными ( Roulet et al, 1991; Consensus Development Panel,1980; Л.О.Бадалян с соавт.,1990; М.Б.Миронов с соавт., 2012). Умственное и неврологическое развитие у большинства детей, которые нормально развивались до начала фебрильных судорог, не страдает (Ellenberg et al.,1978;Wallace, Cull,1979; Ross and Peckham,1983; Hirtz,2002; Nørgaard . et al.,2009; Sillanpää et al.,2011; Visser et al.,2012). Лишь в 3-5% случаев простые фебрильные судороги могут трансформироваться в эпилепсию, причем главным образом в идиопатические фокальные и 33 генерализованные формы (Panayiotopoulos, 2005; К.Ю. Мухин и соавт., 2008). Несмотря на то, что фебрильные приступы в большинстве случаев являются транзиторными у детей дошкольного возраста, в 10-30% они могут отмечаться в дебюте отдельных эпилептических синдромов (Camfield и соавт., 1994; Berg и соавт., 1999; К.Ю. Мухин и соавт., 2008). Основные синдромы, при которых ФП наиболее часто могут возникать в дебюте заболевания: Идиопатические фокальные эпилепсии. Идиопатические генерализованные эпилепсии Идиопатическая эпилепсия с фебрильными судорогами плюс. Тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества (синдром Драве). Симптоматическая палеокортикальная височная эпилепсия. HHE – синдром. DESC - синдром. Синдром Ангельмана. По данным Shorvon et al.,(2013) у детей с фебрильными судорогами эпилепсия может развиваться в 2-7% случаев. Типичные фебрильные приступы наиболее часто трансформируются в идиопатические генерализованные формы эпилепсии, доброкачественную фокальную эпилепсию (Annegers J.F. et al.,1987; Berg et al.,1999; Мухин К.Ю. и соавт., 2000; Panayiotopoulos, 2005; Мухин К.Ю. и соавт., 2010). Атипичные фебрильные приступы нередко являются дебютом резистентных форм эпилепсии таких, как симптоматическая височная эпилепсия, HHE-синдром, синдром Драве (Мухин К.Ю. и соавт., 2008; Мухин К.Ю. и соавт., 2014). В среднем, у 15—30% больных симптоматической височной эпилепсией в анамнезе отмечаются атипичные фебрильные приступы, а в группе с наличием мезиального темпорального склероза - в 78% (Sadler R.M., 2006). Фебрильные приступы при 34 идиопатической генерализованной эпилепсии отмечаются в 10-20% случаев (Camfield et al.,1994;Berg et al.,1999;). Факторы риска трансформации фебрильных судорог в эпилепсию Вопрос о факторах риска перехода фебрильных судорог в эпилепсию является дискуссионным. Важнейшими факторами трансформации ФП в эпилепсию являются: неблагоприятный наличие преморбидный отягощенной фон, наследственности, атипичный характер ФП (З.А.Чуйко,1993; Л.И.Семыкина,1997; Berg et al.,1997; А.С. Петрухин, 2000; Hesdorffer et al.,2002; Vestergaard et al.,2005;Ш.Ш.Шамасуров с соавт.,2010; Fallah et al.,2012; Pavlidou et al.,2013; Sajun Chung,2014). По данным Л.О. Бадаляна и соавт. (1988), Sfaihi et al.,(2012) атипичные фебрильные приступы переходят в афебрильные в 93% случаев, тогда, как типичные, лишь в 3%. По данным Pavlidou et al.,(2013) частота возникновения эпилепсии после типичных фебрильных судорог составляет 1,0-2,2%, атипичные фебрильные приступы ассоциируются с повышенным риском развития эпилепсии в 4,1-6,0%, фебрильный статус переходит в фокальную эпилепсию в 5%. Chungath et al.,(2008) считают, что риск развития эпилепсии после сложных фебрильных судорог составляет 10-20%. Annegers, Hauser, Shirts et al.,(1987); Trinka et al.,(2002); Fallah et al., (2012) к факторам, которые очевидно повышали риск развития эпилепсии после ФС, отнесли – семейный анамнез по эпилепсии, сложный характер припадка и наличие нарушений в нервно-психическом развитии с раннего возраста. На увеличение риска эпилепсии при неврологических нарушениях указывают задержке развития или работы Annegers et al.,(1987);Verity et al.,(1991); Tatzura et al.,(2005); Fallah et al.,(2012). Относительно результатов ЭЭГ в качестве факторов риска перехода фебрильных судорог в эпилепсию литературные данные крайне противоречивы. Сравнение результатов различных авторов проблематично, так как имеет значение время проведения исследования возникновения приступа, относительно а также возраст пациента. Хотя в работе 35 Karimzadeh et al.,(2014) отмечено, что результаты ЭЭГ, проведенные в ранние и поздние сроки, имели сходные результаты. Sofijanov et al.,( 1992), отметили, что состояний более высокая распространенность пароксизмальных на ЭЭГ наблюдалась у детей со сложными фебрильными судорогами длительностью более 15 минут. В большинстве проспективных исследований не пароксизмальных было изменений отмечено на корреляции ЭЭГ и между последующим наличием появлением нефебрильных судорог (Frantzen , 1968; Lennox-Buchthal, 1973). Однако Millichap, Colliver (1991) обнаружили, что при фебрильных приступах пароксизмальные аномалии на ЭЭГ регистрируются в пять раз чаще у детей с развившейся в последующем эпилепсией, чем у тех, у которых отмечался благоприятный катамнез. Nordli et al. (2012) зарегистрировали эпилептиформные изменения в виде фокального замедления эпилептическом статусе. в 6,5% случаев при фебрильном В.И. Гузева, (1992), М.В. Ковеленова, (1996), В.А.Карлов, (2010), Wo et al. (2013), Kim et al. (2013), Yoshinaga et al. (2013), Kuang et al. (2014), В.М. Трепилец с соавт.,(2014) в своих исследованиях расценивают наличие эпилептиформных изменений на ЭЭГ у детей с фебрильными судорогами как риск развития эпилепсии. В то же время Doose et al., (2000) считают, что выявленные изменения на ЭЭГ в данном возрастном периоде (до 5 лет) могут отражать только предрасположенность к развитию эпилепсии, маркер врожденного нарушения созревания мозга, но не являться фактором риска развития эпилепсии. Во многих исследованиях также выявлено, что риск появления фебрильных судорог и в последующем риск их трансформации в эпилепсию может повышаться при наличии исходных структурных нарушений головного мозга (Park et al.,2010; Finegersh et al.,2011). Связь фебрильных судорог с развитием мезиального височного склероза интенсивно обсуждается (Mitchell et al.,2002;Camfield et al.,2012). Одной из наиболее частых причин развития палеокортикальной височной эпилепсии (ПВЭ) 36 является склероз аммонова рога или мезиальный височный склероз (МВС) (Kotagal, 1993;А.Л.Алиханов с соавт.,1997; К.Ю. Мухин, 2000; Arzimanoglou, 2005). В среднем у 15-30% больных височной эпилепсией в анамнезе констатируются атипичные фебрильные приступы, а в группе с наличием МВС их частота достигает 78% (Sadler R.M., 2006). W.Hauser (1991) считает, что наибольший риск развития эпилепсии после фебрильных судорог отмечается в течение третьей декады жизни. Эти данные убедительно свидетельствуют о взаимосвязи склероза аммонова рога с длительными атипичными фебрильными приступами и последующим развитием симптоматической палеокортикальной височной эпилепсии (Baram T.Z., 2002). У пациентов ПВЭ наблюдается характерная динамика развития заболевания и определенная клиническая картина (Мухин К.Ю. и соавт., 2008). Началу заболевания предшествуют продолжительные атипичные ФП с фокальным компонентом и с дебютом в раннем детском возрасте. ФП обычно регрессируют после 5–6-летнего возраста, и затем наступает спонтанная ремиссия в течение 2–5 и более лет («светлый промежуток») (Beaumanoir A., 2001). В наблюдении French и соавт. (1993) средняя продолжительность «светлого промежутка» составляла 7 лет. «Светлый промежуток» заканчивается появлением регулярных афебрильных эпилептических приступов, знаменующих собой дебют височной эпилепсии. Заболевание проявляется приступами в виде изолированной ауры (эпигастральная с восходящим ощущением, обонятельная, вкусовая), фокальными моторными, аутомоторными (наиболее типично) и реже вторично - генерализованными пароксизмами. В настоящее время МВС считается мультифакториальной патологией. Основными причинами развития склероза гиппокампа являются: атипичные фебрильные судороги с высокой продолжительностью приступов, перинатальная ишемия (после 28-ой нед. гестации), интракраниальные инфекции (Sloviter , 1994; К.Ю. Мухин, 2000; А.С. Петрухин, 2000; Cendes et 37 al., 2005; Ng YT et al.,2006). Замечено, что продолжительные атипичные фебрильные судороги, фебрильный эпилептический статус, а в некоторых случаях даже единичный короткий генерализованный тонико-клонический приступ могут приводить к формированию МВС (Cendes et al.,2005; Merkenschlager A. et al., 2009). В эксперименте на животных длительные фебрильные судороги вызывают аксональную реорганизацию в незрелом гиппокампе, что приводит к его гипервозбудимости с последующим развитием глиоза (Bender R.A. и соавт., 2003). Существует мнение, что в генезе склероза гиппокампа также имеет значение генетическая предрасположенность. Это показано на примере изучения семейных случаев ПВЭ (Kobayashi et al.,2001; Kobayashi, 2002). 1.5.Организация лечебно-профилактической помощи детям с фебрильными судорогами Основными задачами врача при оказании медицинской помощи детям с фебрильными судорогами являются правильная диагностика фебрильных приступов, проведение дополнительных обследований, определение показаний для госпитализации, тактики лечения и профилактики повторных фебрильных пароксизмов (Л.О. Бадалян и соавт., 1988;М.В.Ковеленова,1996; Б.А.Кобринский с соавт.,1999). Диагностика фебрильных приступов. Диагноз ФП – исключительно клинический: установление факта наличия эпилептических приступов на фоне повышенной температуры тела у детей в возрасте до 5 лет. Подробно собранный анамнез у очевидца приступа, полный соматический и неврологический осмотр являются особенно важными на первичном этапе работы для исключения прежде всего нейроинфекции, а также других заболеваний, дебютом которых могут быть фебрильные судороги (Rosman,2002; О.И.Маслова с соавт.,2005; В.И. Шелковский с соавт., 2005; В.М. Студеникин с соавт.,2007; Pedespan, 2007). Рекомендуют госпитализировать пациентов при первом эпизоде ФП для проведения 38 диагностических мероприятий, исключающих нейроинфекцию (Л.О. Бадалян и соавт., 1988). Geber (1981), Offringa (1994), наблюдая детей с менингитами, отмечали судороги и изменения в неврологическом статусе. Green et. аl., (1993) в своих исследованиях судорог. Teran детей с менингитами подчеркивает отсутствие et.al., (2012) считает, что связь фебрильных судорог с бактериальными инфекциями мала. В то же время, известна связь фебрильных судорог с вирусными инфекциями. Например, герпетический энцефалит может дебютировать генерализованными судорожными приступами при высокой температуре. Многие авторы предполагают, что дети в возрасте от 6-12 месяцев с ФС должны быть под пристальным вниманием, поскольку симптомы менингита могут быть стертыми (Weares et.al., 1986; Anonimous, 1996; Joshi Batajoo et.al., 2008). В то же время детям старше 18 месяцев люмбальная пункция необходима только в тех случаях, когда имеются менингеальные симптомы (Anonimous, 1996). Кроме того, люмбальная пункция может быть проведена в случае, если ребенок до приступа принимал антибиотики, поскольку клинические симптомы менингита могут отсутствовать. Вместе с тем практикующий врач должен избегать необоснованной люмбальной пункции (Lober & Sunderland, 1980). Некоторые авторы, определяя ценность люмбальной пункции после 1го эпизода фебрильных судорог у детей до 18 месяцев, считают, что она не является необходимой при отсутствии неврологической симптоматики (Millichap et.al., 2008; Casasoprana et.al., 2013). По данным Hardasmalani et.al., (2012) большинство пациентов с атипичными фебрильными судорогами не нуждаются в сложных диагностических исследованиях. Oluwabusi et.al., (2012) в своих исследованиях отметили, что если у полностью иммунизированного по графику ребенка возникает простой фебрильный приступ, то достаточно минимального обследования. Но, 39 несомненно, что длительный малейшее подозрение врача на нейроинфекцию, фебрильный приступ, серийные приступы, коматозное состояние пациента, стойкая гипертермия до высоких цифр требуют проведения люмбальной пункции с анализом спинномозговой жидкости (Мухин с соавторами, 2008). ЭЭГ исследование, длительный видео-ЭЭГ мониторинг с включением сна играют незначительную роль в диагностике собственно фебрильных приступов(Camfield et al.,2012). Вместе с тем, они важны для исключения эпилепсии, особенно исследования в динамике. ЭЭГ-исследование в межприступном периоде при типичных ФС не отличается от нормы (Мухин К.Ю. и соавт., 2008). МРТ исследование назначается только по показаниям – при атипичных ФП (О.И.Маслова с соавт.,2003). МРТ при типичных ФП всегда нормальна, за исключением «случайных находок», и в редких случаях - признаков «незрелости мозга» (например, задержки миелинизации). При атипичных ФП нередко визуализируется склероз аммонова рога (глиоз гиппокампальной области) – серьезный признак вероятной трансформации в симптоматическую палеокортикальную височную эпилепсию. В любом случае показания для МРТ при ФП должны быть строго аргументированы: это главным образом частые атипичные ФП с высокой продолжительностью приступов и наличием очаговых неврологических симптомов (Anonymous, 1996; Hirtz et al., 1997), а также в случае подозрения на HHE и DESC синдромы. Хотя, исходя из полученных нейровизуализации, тревога по поводу судорог не оправдывается, данных по рутинной сложного характера фебрильных особенно после впервые возникшего фебрильного приступа (Camfield et al.,2012). По мнению Morales et al., (1992), Hampers et al., (2006), Teng et al., (2006), Hesdorffer et al., (2008) исследования КТ тактики, а и МРТ не приводят к изменениям терапевтической воздействие радиации и использование седативных препаратов 40 при проведении этих исследований имеют свои отрицательные воздействия на организм. Одним из важных вопросов в педиатрии является вопрос вакцинации детей. Судороги, случившиеся вскоре после вакцины АКДС и кори, могут считаться как «ординарные фебрильные судороги», провоцированные вакциной (Hirtz, D.G. et al., 1983а). Они идентичны другим фебрильным судорогам (Hirtz, D.G. et al., 1983б), без повышения риска афебрильных судорог и неврологических повреждений (Barlow. et al., 2001). Частота таких судорог после противокоревой вакцинации и АКДС составляет 6-9 на 100000 детей. Частота может быть и выше - 70 на 100000 при комбинированной вакцинации против кори. паротита, краснухи (Klein, N.P. et al., 2010). Терапевтическая тактика При решении вопроса о терапевтической тактике при ФП следует иметь в виду 2 фактора. Первый – благоприятный: общий риск при ФП трансформации в эпилепсию составляет не более 10% случаев (К.Ю. Мухин и соавт., 2008). Второй – негативный: риск повторяемости ФП, а также, хотя и малый, риск развития эпилепсии, вероятность возникновения тяжелого поражения головного мозга при продолжительных ФП. Нельзя не учитывать и социальные факторы («судорожная фобия» в семьях пациентов): некоторые родители при первом фебрильном приступе думают, что их ребенок умирает, и в дальнейшем боятся повторения судорог (Rutter & Medcalf , 1978, Balsev, 1991; Von Stuijvenberg et al., 1999, Knudsen,2002; Kolhai, 2009). В большинстве случаев фебрильные судороги минут и заканчиваются до прибытия ребенка длятся несколько в медицинское учреждение. Если же приступ пролонгированный, длится более 20 минут, его необходимо купировать. К этому времени ребенок, как правило, уже госпитализирован. 41 Терапия фебрильного приступа. Парентеральное введение препаратов осуществляется в момент начавшихся ФС. Цель данного метода терапии – купирование приступа и избежание длительного приступа и статуса с возможным повреждающим воздействием на мозг. литературным данным в европейских странах практически всегда осуществляется тубах (0,5 мг/кг) (Knudsen, купирование По припадка с помощью диазепама в ректальных 1979; Appleton et al., 1995; Knudsen,2002; Camfield C., Camfield P., 2005; Pavlidou E. et al., 2006). Неоспоримые достоинства препарата заключаются в высокой его эффективности: быстро всасывается, прерывает начавшийся приступ и предохраняет от длительных, тяжелых и повторных за короткий период времени приступов, а также удобстве применения (для родителей невозможно выполнить внутривенное введение диазепама и тяжело провести внутримышечную инъекцию в экстремальных условиях). Некоторые авторы рекомендуют применение данного препарата дважды в день в разовой дозе 0,5 мг/кг/сут во время лихорадки для профилактики ФП (Camfield C., Camfield P., 2005). В нашей стране диазепам в ректальных тубах недоступен и поэтому для купирования приступа применяются две группы препаратов: бензодиазепины и вальпроаты для парентерального введения. Из бензодиазепинов нашел применение диазепам (реланиум, седуксен, валиум) внутривенно или внутримышечно (в 2 мл 10 мг) в разовой дозе 0,25 мг/кг; возможно применение 2 раза в сутки. Суммарная доза диазепама в сутки не более 5 мг для детей до 5 лет; 20 мг для детей 6-12 лет и 40 мг для детей старше 12 лет (Arzimanoglou et al., 2004). Вторая группа препаратов парентерального введения для купирования развившегося фебрильного приступа - вальпроаты. В нашей стране используется конвулекс для инъекций. Препарат выпускается в ампулах по 5 мл, в упаковке 5 штук. Одна ампула содержит 500 мг вальпроата натрия (100 мг/мл) для внутривенного введения. При внутривенном струйном 42 введении препарата дозировка составляет 10-15 мг/кг/сут (разовая доза вводится медленно в течение 5 мин), а при внутривенном капельном (на изотоническом растворе хлорида натрия) – до 1,0 мг/кг/час. Средняя суточная доза (В.А.Карлов, препарата 2007; составляет К.Ю.Мухин и 20-30 мг/кг, но не более 2500 мг соавт., 2008). Терапевтическая концентрация препарата в крови устанавливается уже через 3-5 мин введения, при этом оптимальная концентрация составляет 75 мкг/мл. К достоинствам препарата следует отнести отсутствие седативного эффекта, он не угнетает дыхание, не вызывает брадикардию и аритмию, не снижает артериальное давление (В.А. Карлов, 2007). Существенный недостаток – практически невозможно применять его родителями ребенка с ФП в домашних условиях (невозможность внутримышечной инъекции), поэтому конвулекс для инъекций может быть одним из препаратов выбора для купирования длительных ФП бригадой скорой помощи или домашним врачом. При повышении температуры у детей с ФП в анамнезе выполняются мероприятия, направленные на снижение температуры тела (включая физическое охлаждение и обтирания)(В.М.Студеникин с соавт., 2003; Н.А.Коровина с соавт.,2004). Применяется нурофен в суспензии в дозе 5-10 мг/кг каждые 6-8 часов, максимально до 300 мг/сут; эфералган в ректальных свечах. При высокой лихорадке показано введение литических смесей внутримышечно (аналгетик + но-шпа + антигистаминный препарат). В тяжелых случаях подключаются кортикостероидные гормоны (К.Ю.Мухин и соавт.,2008). При наличии повторных атипичных ФП, установлении диагноза тяжелой миоклонической фебрильных судорог эпилепсии плюс младенчества рекомендуется или длительное синдрома назначение антиэпилептических препаратов в соответствии с формой эпилепсии и характером приступов. В большинстве случаев препаратом выбора является 43 вальпроевая кислота. Применяется конвулекс - ретард в дозе 500-1500 мг/сут (20-40 мг/кг/сут) перорально дважды в день (В.А. Карлов, 2003; Shorvon, 2006; К.Ю. Мухин и соавт., 2008;). В структуре профилактики фебрильных судорог, кроме купирования самого приступа судорог парентеральным введением препаратов в начале развившегося приступа, возможно прерывистое назначение АЭП перорально во время лихорадки (Л.О. Бадалян и соавт., 1988; Lux ,2010; Sugai,2010). Прерывистая профилактика фебрильных судорог проводится детям с ФП в анамнезе при повышении температуры. Антиэпилептические препараты принимаются в течение всей лихорадки и 2-3 дня после нее. Стартовая терапия осуществляется фенобарбиталом (Camfield C., Camfield P., 2005). Препарат применяется в дозе 50-100 мг/сут (3-5 мг/кг/сут) в 2 приема с 12-ти часовым интервалом в течение лихорадки и несколько дней после нее. Фенобарбитал, имеющий большое количество тяжелых побочных эффектов, практически безопасен при столь кратковременном приеме (Knudsen,2002). Препарат второго выбора - клобазам (фризиум). Назначается фризиум (препарат в России не зарегистрирован) в дозе 5-10 мг/сут (около 0,5 мг/кг/сут) в 2 приема с 12-ти часовым интервалом и общей продолжительностью 3-7 дней. Также возможно назначение вальпроатов в форме пролонгированных таблеток в средней дозе 30 мг/кг/сут (300-900 мг/сут) двукратно продолжительностью до 7 дней. Главные достоинства конвулекса в этом случае хорошая переносимость с отсутствием влияния на когнитивные функции и возможность быстрой одномоментной отмены препарата (Мухин с соавторами, 2010). Следует иметь в виду и объяснить родителям, что прием АЭП при лихорадке не может гарантировать в 100% случаев защиты от возникновения ФП и не предохраняет от дальнейшей трансформации ФП в эпилепсию (Camfield C., Camfield P., 2005; Offringa M et al., 2012). Во-первых, при 44 пероральном приеме препараты всасываются относительно медленно, и в течение примерно 30 мин. после их приема пациент остается «незащищенным». Во-вторых, даже наличие терапевтической концентрации АЭП в крови не может полностью гарантировать отсутствие ФП. Вместе с тем, «профилактический» прием АЭП при лихорадке в большом проценте случаев защищает детей от возникновения тяжелых продолжительных фебрильных приступов, которые могут вызвать повреждение мозга (В.А.Карлов, 2003; Shorvon S.D., 2006; Sakakibara T., 2009). Достаточно много указывающих, что убедительных применение литературных жаропонижающих данных, препаратов не снижает риск повторных фебрильных припадков (Camfield et al., 1980; Schnaiderman et al., 1993; Uhari et al., 1995;van Stuijvenberg et al., 1998; . Fetveit, 2008; Strengell, 2009; . De Ronne N,2010; Offringa et al., 2012; Graves et al., 2012; Rosenbloom et al., 2013). В единичных работах отмечено применение диакарба в лечении фебрильных судорог (Е.Ю.Пилипец с соавт.,2005). Многие авторы отмечают хорошую подготовку родителей как первый шаг в профилактике рецидива фебрильных судорог (Mucic- Pucic et al.,2006; Leung AK et al.,2007; Mustafić et al., 2010; Najimi et al.,2013). Karande (2007) отводит важную роль семейному врачу в консультировании родителей по вопросам оказания помощи при ФП и их профилактики. Прогноз в подавляющем большинстве случаев ФП благоприятный. Лишь в единичных случаях во время длительных приступов или статуса ФП (обычно это первые эпизоды ФП) возможно развитие морфологических изменений в мозге с формированием очаговых неврологических симптомов и исходом в симптоматическую фокальную эпилепсию (Cendes et al.,2005; Merkenschlager A. et al., 2009). 45 Таким образом, мало изученными остаются проблемы распространенности фебрильных судорог у детей как в России в целом, так в ее в регионах. Литературные данные о факторах риска рецидива фебрильных судорог и трансформации их в эпилепсию противоречивы и нуждаются в уточнении. вопросы организации В России отсутствуют работы, освещающие лечебно-профилактической фебрильными судорогами на различных этапах помощи детям с оказания медицинской помощи в условиях обязательного медицинского страхования. Между тем, только комплексный подход к изучению различных аспектов фебрильных судорог позволяет определить доказательный путь к реорганизации лечебно-профилактической помощи детям с фебрильными судорогами, что и заставило нас провести данное исследование. 46 Глава 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Характеристика базы и пациентов Детское население до 5-ти летнего возраста Челябинской области составляет 111490 человек по данным Территориального органа Федеральной службы государственной статистики по Челябинской области (2006 г.). Челябинская область расположена на Южном Урале на границе между Европой и Азией. Территория Челябинской области составляет 88,53 тыс. кв. км. На основании медико-демографических, социально-экономических критериев и географических особенностей (геологическое строение, рельеф, климат и др.) выделены три зоны: горно-лесная, лесостепная и степная. Горно-лесная зона охватывает северо-западную возвышенную горную часть области (Ашинский, Катав-Ивановский, Саткинский, Каслинский, Кусинский, Нязепетровский районы, территории административного управления городов Златоуста, Миасса, Карабаша, Кыштыма, Верхнего Уфалея). Общая площадь этой зоны 21 тыс. кв. км. Численность детского населения до 5 лет горно-лесной зоны на 1 января 2006 года составляла 36427 человек. Распределение численности детского населения горно-лесной зоны по возрастам представлено в таблице 2.1.1. Города, районы Аша В-Уфалей Златоуст Карабаш Касли Катав-Ивановск Кыштым Миасс Сатка Кусинский Н-Петровский Всего по зоне всего 3372 1839 8640 771 1785 1820 2251 8948 4644 1449 908 36427 Таблица 2.1.1. Численность детского населения от 0 до 5 лет (горно-лесная зона) 1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет 683 708 677 637 667 312 398 381 384 364 1654 1734 1774 1816 1662 134 186 161 164 126 352 378 385 355 315 357 390 386 367 320 472 422 466 449 442 1675 1765 1840 1904 1764 842 891 978 939 994 263 312 275 310 289 212 187 164 182 163 6956 7371 7487 7507 7106 47 Лесостепная зона находится к востоку от горно-лесной зоны. Площадь лесостепной зоны в целом равна 32 тыс. кв. км. В лесостепную зону вошли следующие районы: Чебаркульский, Октябрьский, Аргаяшский, Еткульский, Красноармейский, Кунашакский, Уйский, Сосновский, Увельский и города Еманжелинск, Копейск, Коркино, Пласт, Южноуральск, Челябинск. Численность детского населения до 5 лет лесостепной зоны на 1 января 2006 года составляла 90454 человек. Распределение численности детского населения лесостепной зоны по возрастам представлено в таблице 2.1.2. Таблица 2.1.2. Города, районы Численность детского населения от 0 до 5 лет (лесостепная зона) всего 1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет Еманжелинск 2436 466 520 528 490 432 Копейск 6932 1338 1475 1464 1413 1242 Коркино 3450 634 708 713 776 619 Пласт 1364 267 257 287 277 276 Чебаркуль 3875 706 817 803 825 724 Октябрьский 1253 235 271 254 261 232 Южноуральск 2024 368 379 450 431 396 Аргаяшский 2482 506 521 516 494 445 Еткульский 1460 268 315 292 281 304 Красноармейский 2030 386 427 412 408 397 Кунашакский 1605 349 323 281 324 328 Уйский 1317 244 287 286 224 276 Сосновский 3093 587 665 656 598 587 Увельский 1561 289 285 326 340 321 Челябинск 55572 11500 11530 11302 10924 10316 Всего по зоне 90454 18143 18780 18570 18066 16895 Степная зона охватывает те районы, что расположены южнее реки Уй: Варненский, Чесменский, Агаповский, Нагайбакский, Кизильский, Брединский, Карталинский, Троицкий, Верхнеуральский и г. Магнитогорск. Площадь степной зоны 33,6 тыс. кв. км (38% территории области). Численность детского населения до 5 лет степной зоны на 1 января 2006 года 48 составляла 40181 человек. Распределение численности детского населения степной зоны представлено в таблице 2.1.3. Таблица 2.1.3. Города, районы Карталы Троицк Кизильский Агаповский Брединский В-Уральский Варненский Нагайбакский Магнитогорск Чесменский Всего по зоне всего 2580 5633 1155 1961 1572 1909 1536 1043 21731 1061 40181 Численность детского населения от 0 до 5 лет (степная зона) 1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет 557 536 493 504 490 1134 1175 1088 1158 1078 160 221 245 258 271 428 395 368 401 369 270 332 321 331 318 361 397 370 371 410 301 318 318 303 296 222 188 195 221 217 4460 4334 4416 4449 4072 185 251 208 211 206 8078 8147 8022 8207 7727 Оказание неврологической помощи детям на территориях Челябинской области осуществляется неврологами территорий. На территории области функционирует 4 специализированных неврологических отделения педиатрического профиля: в г. Челябинске неврологическое отделение областной детской клинической больницы на 50 коек, неврологическое отделение детской городской больницы № 8 на 70 коек, в г. Магнитогорске - неврологическое отделение детской городской больницы № 3 на 60 коек, в г. Златоусте - неврологическое отделение детской городской больницы Металлургического завода на 50 коек. Работа выполнена на базе неврологического отделения Челябинской областной детской клинической больницы. Отделение функционирует на 50 коек. Больница имеет нейрофизиологическую лабораторию, где проводятся электроэнцефалография, видео - ЭЭГ- мониторинг, ЭХО-энцефалоскопия, транскраниальная допплерография, клиническую и биохимическую лаборатории. Нейровизуализационные методы исследования: КТ, МРТ головного мозга проводятся в диагностическом центре Челябинской 49 областной клинической больницы, медико-генетическое консультирование осуществляется на базе городской клинической больницы № 1 г. Челябинска. В отделении больные консультируются врачом-психиатром, клиническим психологом, логопедом-дефектологом. 2.2. Программа и методика исследования Исследование проводилось в период с 2006 по 2013 год. За основу исследования была взята методика системного подхода, рекомендованная Р. Пентлом (1979); Е.Н. Шиганом (1986). С позиций системного подхода необходимо рассматривать объект и субъекты не только как сложную систему, но и как составную часть (подсистему) другой системы, взаимодействующую с другими (внешними) системами. Как указывают авторы, структура любой социальной системы, в том числе и системы здравоохранения, включает следующие обязательные элементы: входные параметры процесс выходные параметры обратная связь Структура элементов и подсистем системы нашего исследования, а также порядок их взаимодействия представлены схемой 2.2.1. Численность популяции на 01.01.2006 года составила 111490 детского населения до 5- летнего возраста. Выявлены дети с фебрильными судорогами с 3 месяцев до 5 лет, которые были разбиты на 5 групп с возрастным интервалом 1 год. Для изучения клинической характеристики фебрильных судорог и факторов их рецидива сформирована группа детей 2001-2007 года рождения, поступивших в неврологическое отделение в период 01.01.2006 по 01.01.2009 года и отвечающая критериям включения. Катамнестические данные изучались в группе детей в возрасте 12-15 лет, перенесших фебрильные судороги в возрасте до 5 лет. Обследование проводилось в неврологическом отделении с 1999 года с целью выявления исходов фебрильных судорог и судорог в эпилепсию. факторов трансформации фебрильных 50 Изучение распространенности фебрильных судорог, клинической характеристики фебрильных судорог, катамнеза детей с Дети с 3 фебрильными месяцев до 5 судорогами, лет с данных ЭЭГ, МРТ, фебрильными выявления факторов судорогами, риска рецидивов дети 12-15 фебрильных судорог лет, имеющие и факторов, в анамнезе способствующих фебрильные трансформации судороги фебрильных судорог в эпилепсию, организации помощи детям с фебрильными судорогами Анкетный метод, социальногигиенический, эпидемиологический метод, клинико-генеалогический, функциональный и нейрорадиологический метод. Сбор материала Входные параметры Анализ полученных данных Статистическая обработка и анализ данных Процесс Оценка распространенности фебрильных судорог, клинической характеристики фебрильных судорог, данных ЭЭГ, МРТ, факторов риска рецидивов и факторов, способствующих трансформации фебрильных судорог в эпилепсию. Разработка тактики ведения пациентов с фебрильными судорогами. Выводы, заключение, внедрение результатов исследования Выходные параметры Схема 2.2.1. Исследование детей с фебрильными судорогами в Челябинской области. 51 При проведении диссертационного исследования применялись следующие методы: социологический (анкетный); социально-гигиенический (выкопировка данных из учетной и отчетной документации); эпидемиологический (расчет распространенности фебрильных судорог); электрофизиологический и нейрорадиологический (электроэнцефалография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография головного мозга); клинико-генеалогический родственников эпилепсии, (сбор фебрильных информации судорог); о наличии у математико- статистический (расчет относительных и средних величин, их ошибки и достоверности различия, расчет критерия Стьюдента, дисперсионный анализ, корреляционный анализ, расчет критерия соответствия Пирсона). Данная работа проводилась в пять этапов, которые соответствовали разделам программы исследования. Первый этап - подготовительный. На первом этапе нами изучено состояние проблемы по данным отечественных и зарубежных авторов, поставлены цель и задачи, определены объект и единица наблюдения, выбраны методы сбора, обработки и анализа данных, детально разработаны план и программа. Объекты исследования: дети Челябинской области с фебрильными судорогами Единица наблюдения: ребенок с 3 месяцев до 5 лет с фебрильными судорогами, ребенок с 12 до 15 лет с фебрильными судорогами в анамнезе, проживающие в Челябинской области. Первичная статистическая обработка информации была проведена с использованием программного обеспечения, алгоритм которого специально был разработан автором для настоящего исследования. В задачи первого этапа входило: анализ доступных литературных источников по изучаемой проблеме; разработка программы и плана исследования; сбор первичного материала отчетным методом; 52 Задачей второго этапа являлось: изучение распространенности фебрильных судорог у детей Челябинской области, сравнительный анализ уровней распространенности фебрильных судорог детского населения по административным территориям и природно - климатическим зонам Челябинской области; изучение клинических особенностей фебрильных судорог и факторов риска их рецидивов. Анализ доступных данных по Челябинской области проведен с 20062009 год. Изучена учетно-отчетная документация лечебных учреждений Челябинской области (учетная документация форма Ф.112/У, Ф.030/У, Ф.266/У, отчетная документация Ф.12). С применением социальногигиенического метода отобраны данные детей, соответствующие критериям включения в исследование. Критерии включения в исследование: температура, судороги, возраст с 3 месяцев до 5 лет. Критерии исключения: интракраниальная инфекция, возраст более 5 лет, отсутствие температуры. Выявлено 557 детей с фебрильными судорогами. Из них отвечающим критериям включения 335детей. В исследование не вошли 222 ребенка по причине несоответствия возраста (более 5 лет), а также имеющие клинические и лабораторные данные нейроинфекции или афебрильные судороги до появления фебрильных, или недостаточное обследование. В целях изучения уровня распространенности фебрильных судорог был произведен расчет интенсивных показателей числа зарегистрированных случаев фебрильных судорог по обращаемости в расчете на 1000 человек детского населения до 5 лет по каждой административной территории и по природно-климатическим зонам. Зонирование территорий проведено с учетом физико-географических особенностей, критериев. медико-демографических и социально-экономических 53 Определялась фебрильных разница судорог показателей уровня административных распространенности территорий, природно- климатических зон, возрастных групп. Достоверность различий интенсивных показателей рассчитывалась с использованием коэффициента Стьюдента. Для изучения клинической характеристики фебрильных судорог, факторов риска их рецидивов, была выделена группа из 109 детей в возрасте с 3месяцев до 5 лет, находившихся на лечении в неврологическом отделении в период с 01.01. 2006 по 01.01. 2009г. и соответствующих критериям включения в исследование. В группу сравнения вошли дети с эпилепсией в возрасте с 3 месяцев до 5 лет в количестве 62 человек. При изучении факторов рецидива фебрильных судорог группировка проводилась по общему количеству эпизодов фебрильных судорог в возрасте до 5 лет. Группы: 1-я - один эпизод, 2-я - два-три, 3-я - четыре и более эпизодов ФП (рис.2.2.1). Для данного этапа автором работы была разработана анкета. В нее были включены данные перинатального анамнеза, наследственные факторы (наличие у родственников фебрильных судорог, эпилепсии); условия возникновения судорог (температура, степень ее подъема, тип фонового заболевания, частота заболеваний), сведения о характере, частоте, продолжительности фебрильных судорог, данные неврологического статуса, данные дополнительных методов исследования (ЭЭГ, ЭЭГ-видео- мониторинг, КТГ, МРТ) Диагностика соответствии эпилептических с судорожных состояний Международной синдромов (1989). у детей классификацией проводилась в эпилепсий и Электроэнцефалографическое исследование проводилось на аппарате электроэнцефалограф-анализатор ЭЭГА-21/26 «Энцефалан -131-03» элитная версия, 22 канала с наложением электродов по Международной системе 10/20. Электроэнцефалографическое исследование применялось с целью верификации характера эпилептического пароксизма. Компьютерная томография головного мозга выполнялась на 54 аппарате ТОМОНСКАН Philips со стандартным шагом сканирования 4 и 8 мм. Магнитно-резонансная томография проводилась на аппарате ГИРОСКАН Т5NT Philips в режимах Т1,Т2. Нейрорадиологические исследования проводились для определения структурной патологии головного мозга (киста, дисгенезии мозга, мезиальный темпоральный склероз и другие изменения). Задачей третьего этапа являлось изучение катамнеза больных в возрасте 12-15 лет, имеющих в анамнезе фебрильные судороги, находящихся под наблюдением невролога. В амбулаторных условиях проводилось клиническое, электроэнцефалографическое, нейрорадиологическое обследование детей для выявления исходов фебрильных судорог и выявления факторов трансформации фебрильных судорог в эпилепсию. Сформирована группа из 163 человек 1991-1995года рождения, перенесших фебрильные судороги до 5 лет, находящихся под наблюдением невролога. Для данного этапа работы автором предложена анкета. В нее были включены данные перинатального анамнеза, наследственные факторы (наличие у родственников фебрильных судорог, эпилепсии), условия возникновения судорог (температура, степень ее подъема, тип фонового заболевания, частота продолжительности заболеваний), фебрильных сведения судорог, о данные характере, о частоте, появлении или отсутствии афебрильных приступов, эпилепсии, характере, частоте и продолжительности эпилептических противосудорожными препаратами, приступов, данные о лечении данные неврологического статуса, дополнительных методов исследования (ЭЭГ, ЭЭГ - видео-мониторинг, КТГ, МРТ). При изучении факторов трансформации фебрильных судорог в эпилепсию оценивались различия двух групп. В качестве основной была взята группа детей с фебрильными судорогами в анамнезе с исходом в 55 эпилепсию. Группа сравнения была представлена детьми с фебрильными судорогами в анамнезе без диагноза «эпилепсия» (рис.2.2.1). Рис.2.2.1. Рис.2.2.1. Дизайн исследования Статистические методы. были использованы методы В ходе статистического анализа данных описательной статистики, выборочных сравнений и поиска зависимостей. Для количественных показателей рассчитывали среднее значения с 95%-ными доверительными интервалами (95% ДИ), для качественных показателей - абсолютные и относительные (в %) частоты с точными 95%-ными ДИ, вычисленными методом КлоппераПирсона. При сравнении групп по количественным показателям использовали t-критерий в случае 2 групп и однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) в случае 3 групп. Для сравнения групп по качественным показателям данные сводили в таблицы сопряжённости, которые анализировали с помощью критерия отношения правдоподобия (хи-квадрат 2 максимального правдоподобия, ML ) (Armitage et. al., 2002). В случае слабой 56 насыщенности ячеек таблиц сопряжённости (минимальные ожидаемые менее 5) оценку статистической значимости проводили с помощью рандомизационной процедуры Монте-Карло в пакете Cytel Studio StatXact (version 7.0; Cytel Software Corporation,США). Для поиска ячеек таблиц сопряжённости, обеспечивших статистическую значимость рассматриваемых эффектов, рассчитывали отклонения Фримана – Тьюки FTdev и оценивали их статистическую значимость (Sokal, Rohlf, 1995). Для поиска предикторов трансформации ФС в эпилепсию и построения моделей риска её развития были отобраны показатели, по которым в ходе сравнений были обнаружены наиболее сильные и высоко статистически значимые различия. Эти показатели включали далее в модель множественной логистической регрессии эффективности полученных (Ланг,2011). моделей Оценку проводили диагностической по показателям чувствительности, специфичности, а также площади под характеристической ROC-кривой, построенной по результатам прогноза. Расчёты выполнены в пакете MedCalc (v. 12.2.1; MedCalc Software). Во всех случаях обнаруженные эффекты считали статистически значимыми при P≤0,05, незначимыми – при P>0,10; в промежуточных случаях (0,05<P≤0,10) обсуждали их как возможные тенденции. Графические построения выполнены в пакете KyPlot (version 2.15; Japan, Yoshioka, 2002). На четвертом этапе исследования проводился анализ современного состояния организации медицинской помощи детям с фебрильными судорогами. Для анализа существующей системы организации медицинской помощи детям с фебрильными судорогами была выделена группа из 100 детей с данной патологией. Для оценки деятельности амбулаторного и госпитального этапа в оказании помощи больным с фебрильными судорогами на территориях Челябинской области необходимый первичный материал выкопировывался из отчетной медицинской документации (Ф.12) и учетной документация 57 форма (Ф.112/У, Ф.030/У, Ф.266/У). Сведения из указанных учетных форм заносились на специально разработанную карту. Карта включала в себя характеристику первого пароксизма, условия возникновения, возраст-дебют, частоту приступов до первого обращения к врачу, через какое время после первого приступа к какому врачу, в какое ЛПУ обратился больной, диагноз невролога при первичном обращении, обследование, назначенное лечение. На заключительном пятом этапе исследования, задачей которого являлась научное обоснование тактики ведения больных с фебрильными судорогами, использовался весь первичный материал, программа и методология сбора и статистической обработки которого изложена выше в настоящей главе. Таким образом, по мере расширения и углубления на каждом этапе исследования в зависимости от стоящих перед нами задач отбор изучаемых групп носил направленный характер. Результаты анализа материала, собранного и обработанного на основании вышеописанных методик, представлены в соответствующих рекомендациях диссертации. главах, заключении, выводах и 58 Глава 3. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ФЕБРИЛЬНЫХ СУДОРОГ У ДЕТЕЙ ЧЕЛЯБИНСКОЙ ОБЛАСТИ Для оценки показателя уровня распространенности фебрильных судорог в целом по Челябинской области количество зарегистрированных случаев нами проанализировано фебрильных судорог по обращаемости из расчета на 1000 человек детского населения до 5 лет, в разрезе каждой административной территории, природно-климатической зоны и возраста. 3.1. Распространенность фебрильных судорог у детей на различных территориях Челябинской области Показатель распространенности фебрильных судорог по каждой административной территории в целом и возрастным группам степной, горно -лесной и лесостепной зон из расчета на 1000 детского населения с 3 месяцев до 5 лет представлен в таблицах 3.1.1., 3.1.2.,3.1.3. Таблица 3.1.1. Распространенность фебрильных судорог по Челябинской области среди детей от 3 месяцев до 5 лет на 1000 детского населения (степная зона) Города, Показатель уровня распространенности фебрильных районы судорог в целом по по возрасту территории 1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет Карталы 1,94 1,80 1,87 4,06 0,00 2,04 Троицк 0 0 0 0 0 0 Кизильский 0,87 0 0 4,08 0 0 Агаповский 1,02 0 2,53 2,72 0 0 Брединский 3,82 7,41 6,02 3,12 3,02 0 В-Уральский 2,10 5,54 5,04 0 0 0 Варненский 0,65 0 3,14 0 0 0 Нагайбакский 9,59 13,51 21,28 10,26 4,52 0 Магнитогорск 1,84 0,90 2,31 1,81 2,25 1,96 Чесменский 0,94 5,41 0 0 0 0 59 Таблица 3.1.2. Распространенность фебрильных судорог по Челябинской области среди детей от 3 месяцев до 5 лет на 1000 детского населения (горно-лесная зона) Города, Показатель уровня распространенности фебрильных районы судорог в целом по по возрасту территории 1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет Аша 7,71 4,39 5,65 7,39 10,99 10,49 В-Уфалей 0 0 0 0 0 0 Златоуст 3,13 4,84 4,04 3,38 1,10 2,41 Карабаш 2,59 0 5,38 6,21 0 0 Касли 1,68 0 2,65 0 5,63 0 Катав-Ивановск 1,65 2,80 2,56 0 0 3,13 Кыштым 2,22 4,24 2,37 0 2,23 2,26 Миасс 5,25 8,36 6,23 4,89 4,20 2,83 Сатка 6,46 1,19 7,86 7,16 10,65 5,03 Кусинский 11.73 15,21 12,82 7,27 12,90 10,38 Н-Петровский 1,10 0 0 0 5,49 0 Таблица 3.1.3. Распространенность фебрильных судорог по Челябинской области среди детей от 3 месяцев до 5 лет на 1000 детского населения (лесостепная зона) Города, районы Показатель уровня распространенности фебрильных судорог в целом по по возрасту территории 1 год 2 года 3 года 4 года 5 лет Еманжелинск 0,41 0 0 0 0 2,31 Копейск 1,01 0,75 2,03 1,37 0 0,81 Коркино 9,86 6,31 19,77 11,22 5,15 6,46 Пласт 0,73 0 0 0 0 3,62 Чебаркуль 5,94 4,25 6,12 3,74 7,27 8,29 Октябрьский 1,60 0 0 0 0 8,62 Южноуральск 0 0 0 0 0 0 Аргаяшский 2,42 0 5,76 3,88 2,02 0 Еткульский 2,05 3,73 3,17 3,42 0 0 Красноармейский 0,99 0 0 2,43 2,45 0 Кунашакский 1,25 2,87 0 0 0 3,05 Уйский 6,07 0 3,48 10,49 4,46 10,87 Сосновский 1,94 3,41 1,50 0 3,34 1,70 Увельский 5,77 10,38 3,51 9,20 2,94 3,12 Челябинск 0 0 0 0 0 0 60 В соответствии с данными, представленными в таблицах 3.1.1, 3.1.2.,3.1.3. по административным территориям в каждой природно- климатической зоне, отмечается широкая вариабельность показателей уровней распространенности фебрильных судорог. Так, в горно-лесной зоне самый высокий показатель в Кусинском районе - 11,73 на 1000 детского населения в возрасте до 5 лет; в лесостепной г. Коркино - 9,86 на 1000 детского населения в возрасте до 5 лет; степной Нагайбакский район 9,59 на 1000 детского населения в возрасте до 5 лет. Самые низкие показатели уровней распространенности фебрильных судорог отмечены в г.Еманжелинске (лесостепная зона) - 0,41 на 1000 детского населения в возрасте до 5 лет, в степной зоне Кизильский район – 0,87 на 1000 детского населения в возрасте до 5 лет; горно-лесной зоне в г. Нязепетровске -1,1 на 1000 детского населения в возрасте до 5 лет. В каждой из природно-климатических зон есть «молчащие» территории, где показатель уровня распространенности фебрильных судорог равен «0». Это не значит, что фебрильные судороги отсутствуют, нулевой показатель свидетельствует об отсутствии регистрации данной нозологии. На основании показателей уровня распространенности фебрильных судорог административных территорий рассчитан средний зональный показатель уровня распространенности фебрильных судорог на 1000 детского населения в возрасте до 5 лет каждой природно-климатической зоны Челябинской области (рис.3.1.1.). При сравнении распространенности среднего фебрильных зонального судорог в показателя целом по уровня природно- климатическим зонам (рис.3.1.1.) выявлена достоверная разница показателей: показатель уровня распространенности фебрильных судорог горно-лесной зоны (4,65) выше, чем лесостепной (3,17) и степной (2,03) зон (t > 2), а лесостепной выше, чем степной (t > 2). 61 Рис.3.1.1. Горнолесная зона Лесостепная зона 5,00 4,00 Степная зона 4,65 3,00 3,17 2,00 2,03 1,00 0,00 Природно-климатические зоны Рис. 3.1.1. Средние показатели распространенности фебрильных судорог у детей до 5 лет по природно-климатическим зонам Челябинской области Проведено сравнение среднего зонального показателя уровня распространенности фебрильных судорог возрастных групп природноклиматических зон (рис. 3.1.2., 3.1.3., 3.1.4, 3.1.5., 3.1.6). Рис.3.1.2. Горнолесная зона Лесостепная зона 5,00 4,00 Степная зона 4,97 3,00 2,00 1,00 2,39 1,87 0,00 Природно-климатические зоны Рис. 3.1.2.Средние показатели распространенности фебрильных судорог у детей 1 года по природно-климатическим зонам Челябинской области 62 Рис.3.1.3. Горнолесная зона Лесостепная зона 6,00 5,00 Степная зона 5,31 4,00 4,22 3,00 3,01 2,00 1,00 0,00 Природно-климатические зоны Рис. 3.1.3. Средние показатели распространенности фебрильных судорог у детей 2 лет по природно-климатическим зонам Челябинской области Рис. 3.1.4. Горнолесная зона Лесостепная зона 5,00 4,00 3,00 2,00 Степная зона 4,22 3,37 2,16 1,00 0,00 Природно-климатические зоны Рис. 3.1.4. Средние показатели распространенности фебрильных судорог у детей 3 лет по природно-климатическим зонам Челябинской области 63 Рис. 3.1.5. Горнолесная зона Лесостепная зона 5,00 4,00 Степная зона 4,91 3,00 2,00 2,38 1,70 1,00 0,00 Природно-климатические зоны Рис. 3.1.5. Средние показатели распространенности фебрильных судорог у детей 4 лет по природно-климатическим зонам Челябинской области Рис. 3.1.6. Горнолесная зона Лесостепная зона 5,00 Степная зона 4,00 3,00 3,86 3,40 2,00 1,00 1,70 0,00 Природно-климатические зоны Рис. 3.1.6. Средние показатели распространенности фебрильных судорог у детей 5 лет по природно-климатическим зонам Челябинской области 64 Выявлена достоверная разница средних зональных показателей возрастных групп уровня распространенности фебрильных судорог у детей Челябинской области: показатель уровня распространенности фебрильных судорог всех возрастных групп горно-лесной зоны выше, чем лесостепной и степной зон (t > 2) (рис. 3.1.2., 3.1.3., 3.1.4, 3.1.5., 3.1.6). По данным нашего исследования средний показатель уровня распространенности фебрильных судорог в целом по Челябинской области на 1000 детского населения до 5 лет составил 3,28. При сравнении средних возрастных групп показателей уровня распространенности по Челябинской области (рис. 3.1.7.) выявлена достоверная разница показателей. Самый высокий показатель уровня распространенности фебрильных судорог отмечен в группе детей 2 лет (4,18 на 1000 детского населения в возрасте до 5 лет), а самый низкий 5 лет (2,86 на 1000 детского населения в возрасте до 5 лет) (t > 2). Рис. 3.1.7. 5,00 4,00 3,00 4,18 3,26 3,07 3,02 2,86 2,00 1,00 0,00 1 2 3 4 5 Возраст (полных лет) Рис. 3.1.7. Средние показатели распространенности фебрильных судорог по возрастным группам у детей до 5 лет по Челябинской области 65 Обсуждение Многочисленные исследования, проводимые во всем мире, показали, что частота ФП в детской популяции составляет в среднем 2-5% (Hauser W.A., 1994 Chung B. et al.,2006; Sillanpää M et al.2008; Shi XL et al.2012; Baldin E et al.2012; Eseigbe EE et al.2012; Kaputu Kalala Malu C. et al.,2013; Winkler AS. et al.2013), несмотря на многообразие проектов изучений и методов выявления фебрильных судорог (Nelson and Ellenberg, 1978; Tsuboi, 1984; Verity et al., 1985). Отмечена повышенная частота встречаемости ФП в отдельных географических регионах. Так, в Японии ФП встречаются у 8,8% детей (Tsuboi T., 1988), в Индии у 5,1-10,1%, а на островах Океании - у 14% детской популяции (Hauser W.A., 1994). Существует несколько возможных объяснений этих географических расхождений. Данные могут быть неточными из-за некоторых форм отклонений в выявлении случаев заболевания или в схеме исследования; кроме того, не исключается региональная генетическая предрасположенность к фебрильным судорогам, а также фактор окружающей среды, который вызывает эту предрасположенность. Все эти предположения не исключают друг друга. Tsuboi (1984) предпринял попытку дать объяснение высокого уровня распространения фебрильных судорог в Японии социальными условиями - тесными жилищами и частым возникновением простудных заболеваний. В то же время в Китае, где условия проживания такие же, нет столь высокого уровня распространения фебрильных судорог, по данным Zhao et al.,1987 он составляет 1,7%. В более поздних работах китайских исследователей показатель уровня распространенности фебрильных судорог отмечен от 0,35% (Chung B. et al.,2006) до 3,67% (Shi XL et al.2012). Проведенные наблюдения в процессе выявления случаев заболевания подчеркивают важность культурного фактора, который часто не хотят признавать. В районе тропиков существует большая вероятность развития инфекционных заболеваний, а следовательно, и фебрильных судорог. Большое количество зафиксированных случаев может быть связано с легко 66 распространяющейся местной инфекцией (Senanayake and Roman,1993). Хотя в работах Eseigbe EE. et al.(2012) показатель уровня распространенности ФП в Нигерии составляет всего 2,7%, а в Танзании - 4% (Winkler AS. et al.,2013) В западных странах большинство случаев фебрильных судорог возникает из-за инфекции верхних дыхательных путей, отита, гастроэнтерита, герпетической инфекции или же неуточненной вирусной болезни (Nurchi et al.,1982; Farwell et al.,1994; Rantala and Uhari,1994; Berg et al.,1995; Barone et al.,1995; Hirtz et al.,1997; Tarkka et al.,1998; A. Ellatiff et al.,2002; Millichap JJ. et al.,2008; Kaputu Kalala Malu C. et al.,2013). Berg et al. (1995) сообщают, что фебрильные судороги чаще всего сопровождают болезни, связанные с воспалением верхних дыхательных путей, нежели желудочно-кишечные болезни. В Африке одна треть фебрильных судорог наблюдается на фоне эндемической малярии (Obi et al.,1994; Birbeck,2000). По мнению Akpede et al.(1993) судороги, происходящие во время приступа малярии, не должны рассматриваться как фебрильные судороги, это неверная оценка положительных случаев заболевания. В других развивающихся странах уровень распространенности фебрильных судорог приближается к уровню западных стран и США, но большинство географических различий остается необъяснимым. В больших британских(Verity et al.,1985) и голландских (Offringa et al.,1991) исследованиях расовой предрасположенности к этому заболеванию не было установлено. Эпидемиологические исследования по распространенности фебрильных судорог в России затруднены из-за отсутствия единого подхода к диагностике, наблюдению и профилактике фебрильных судорог. Вариабельность показателей уровней распространенности фебрильных судорог, полученных в разных эпидемиологических исследованиях, можно объяснить не только различием применяемых методик выявления фебрильных судорог, но и самим определением «фебрильные судороги», что непременно должно учитываться при сравнении результатов исследований. Несмотря на сформулированное определение фебрильных судорог, как 67 эпизода эпилептических приступов, возникающих у детей дошкольного возраста при гипертермии, не связанной с нейроинфекцией (Baram T.Z., Shinnar Sh., 2002), установить, соответствует ли клинический случай судорог данному определению - довольно сложная задача, так как для этого необходимо опираться на описание, данное очевидцами, обычно родителями. Важные составляющие такие, как высота температуры (или даже факт, была температура или нет), характеристика приступа и его продолжительность редко воспроизводятся с точностью. Для выявления случаев фебрильных судорог, согласно литературным данным, считаются комбинации методов как наиболее результативные (Hauser and Kurland,1975; Sander and Shorvon,1987; Stanhope et al.,1972). Было выявлено, что использование опросов на дому в сочетании с просмотром медицинских распространения судорог записей удваивало (Zielinski,1974). точность Добавление показателя обследования неврологом к опросному листу утраивало коэффициент заболеваемости в исследовании (Rose et al.,1973). Не менее важной является проблема репрезентативности исследуемого населения (Ellenberg and Nelson,1980). В нашем исследовании применялись социологический, социальногигиенический методы выявления фебрильных судорог, при использовании которых были отмечены отрицательные моменты. При выкипировке сведений из учетно-отчетной документации отмечалось наличие различных отклонений и ошибок, а в некоторых случаях и отсутствие регистрации случая в медицинских документах. На результаты при проведении социологического метода могли повлиять неполный объем информации по причине давности лет (катамнестические данные). По данным нашего исследования распространенность фебрильных судорог по Челябинской области составила 3,28. Полученные нами результаты уровня распространенности фебрильных судорог укладываются в широкий диапазон показателей распространенности фебрильных судорог в различных странах, однако сравнение наших данных с зарубежными 68 некорректно. Причиной этому является различие в использовании исходных данных о регистрации случаев фебрильных судорог в России и за рубежом. В России используются данные по обращаемости за медицинской помощью, что является основой официальной статистики здоровья населения и здравоохранения в нашей стране, в зарубежной статистике эта группа показателей применяется редко. Поэтому нами использовано сравнение показателей территорий Челябинской области, которые имеют единую по структуре организацию медицинской помощи населению области. В результате настоящего исследования выявлена вариабельность показателя уровней распространенности фебрильных судорог по природноклиматическим зонам Челябинской области - показатель уровня распространенности фебрильных судорог на 1000 детского населения в возрасте до 5 лет в горно - лесной зоне (4,65) выше, чем в лесостепной (3,17) и степной зонах(2,03), а в лесостепной зоне выше, чем в степной (t > 2). Эти различия показателей, вероятно, обусловлены неполной регистрацией случаев фебрильных судорог. Известно, что полнота и достоверность данных зависят от доступности медицинской помощи и ее качества. фебрильных В соответствии с этим причиной неполной регистрации судорог здравоохранения и можно доступности считать различия медицинской в организации помощи территорий Челябинской области. Так, в состав горнолесной зоны, где уровень распространенности фебрильных судорог на 1000 детского населения в возрасте до 5 лет самый высокий (4,65), входят города с промышленными предприятиями, хорошо развитой инфраструктурой. Степная зона с самым низким показателем (2,03) представлена сельскими районами, отдаленными от крупных городов (Челябинск, Магнитогорск). На этих территориях отсутствует специализированная неврологическая помощь, а первичная медицинская оказывается врачами общей практики. Лесостепная зона (показатель уровня распространенности 3,17) представлена некрупными городскими и сельскими поселениями, но они значительно приближены к 69 г.Челябинску. Жители этих территорий чаще обращаются за медицинской помощью в г. Челябинск. Фебрильные судороги являются возрастзависимыми. Согласно литературным данным, большинство фебрильных припадков возникают в возрасте от 6 месяцев до 3-х лет с пиком возникновения в возрасте 18 месяцев (4-6) (Annegers JF, Hauser WA, Shirts SB, et al.,1987; Offringa M, Hazebroek-Kampschreur AAJM, Derksen-Lubsen G.,1991; Hauser WA.,1994). Это подтверждается и результатами нашего исследования: наиболее часто фебрильные судороги встречаются у детей Челябинской области в возрасте с 1 до 2 лет (4,18 на 1000 детского населения в возрасте до 5 лет), реже в 4-5 летнем возрасте (2,86 на 1000 детского населения в возрасте до 5 лет) (t > 2). Отсутствие профилактической работы среди населения также влияет на показатели заболеваемости. Низкая санитарная грамотность населения, отсутствие у родителей факторах информации о фебрильных судорогах у детей, возникновения судорог, их течении, прогнозе ведет к несвоевременному обращению за медицинской помощью, а в некоторых случаях и вовсе не обращению к врачу, снижая тем самым показатели заболеваемости фебрильными судорогами. С другой стороны, недостаточная квалификация врачей (отсутствие полной информации о фебрильных температурой, судорогах, обобщенность несогласованность всех действий судорог, между связанных с педиатрами и неврологами при ведении детей с данной патологией) приводит к ошибочной диагностике, несвоевременному и некачественному оказанию медицинской помощи пациентам, приводящим к серьезным последствиям, а также неполной регистрации данной нозологии. Знание клинических особенностей фебрильных судорог, факторов риска их рецидивов является важным для врача в тактике ведения пациентов и в профилактической работе с родителями. 70 Глава 4. ФЕБРИЛЬНЫЕ СУДОРОГИ У ДЕТЕЙ: КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА. ФАКТОРЫ РИСКА РЕЦИДИВА ФЕБРИЛЬНЫХ СУДОРОГ 4.1. Клиническая характеристика фебрильных приступов и результаты дополнительных методов исследования С целью исследования клинических особенностей фебрильных судорог, а также факторов риска их рецидива проведен анализ наблюдения 109 детей в возрасте от 3 месяцев до 5 лет. Средний возраст детей составил 3,2 ± 0,12.Эти дети вошли в основную группу. Группа сравнения - это дети с эпилепсией того же возраста, средний возраст их 4,4 ± 0,20 (табл.4.1.1.; рис.4.1.1.). Таблица 4.1.1. Возраст, пол Показатели Группа дети с ФС дети с эпи (n=109) (n=62) Средний возраст Среднее ± стандартная ошибка 3,2 ± 0,12 95%-ный доверительный интервал 2,9 – 3,4 Возрастная структура 1 год 2 (1,8%) 2 года 37 (33,9%) 3 года 32 (29,4%) 4 года 22 (20,2%) 5 лет 16 (14,7%) Половая структура Девочки 39 (35,8%) Мальчики 70 (64,2%) Оценка значимости различий t(168)=5,68 P<0,001 4,4 ± 0,20 4,0 – 4,8 2 (3,3%) 6 (9,8%) 10 (16,4%) 9 (14,8%) 34 (54,8%) =39,16; P<0,001 36 (58,1%) 26 (41,9%) 2 2 ML [6] =7,97; P=0,005 ML [1] По возрастной структуре среди обследованных детей с фебрильными судорогами преобладали дети 2 - 3 летнего возраста: 2-х летних детей было 33,9% , 3-х летних 29,4%. Отмечено снижение количества пациентов с возрастом : дети 4 лет составили 20,2% , а 5 лет по 14,7% . 71 Рис 4.1.1. Рис. 4.1.1. Возрастная структура детей с фебрильными судорогами Рис.4.1.2 Рис. 4.1.2.Распределение детей с фебрильными судорогами по полу 72 Самая малочисленная группа была дети до 1 года, где было 2 ребенка (1,8%). Среди детей группы сравнения преобладали дети 5-лет (54,8%) (табл.4.1.1.). Среди обследованных детей с фебрильными судорогами было больше мальчиков - 64,2% , девочки составили 35,8% случаев. В группе сравнения было больше девочек -58,1% (табл.4.1.1.; рис.4.1.2.). Температура - одно из основных условий возникновения фебрильных судорог. Нами анализировались отдельные характеристики связанные с появлением температуры, фебрильных судорог - уровень температуры во время возникновения судорог, наличие температуры до начала судорог, темп нарастания температуры с появлением судорог (табл.4.1.2). Таблица 4.1.2. Характеристика температуры и возникновение фебрильных судорог Абсолютная Относительная частота, % частота, чел. средняя 95% ДИ Температура возникновения судорог 37,0 – 37,5◦С 8 7,3 3,2 – 14,0 37,5 – 38,0◦С 11 10,1 51,1 – 17,3 38,0 – 38,5◦С 28 25,7 17,8 – 34,9 Выше 38,5◦С 62 56,9 47,0 – 66,3 Температура до начала эпизода судорог Имелась 97 89,0 81,6 – 94,2 Отсутствовала 12 11,0 5,8 – 18,4 Возникновение судорог При резком подъёме темп. 54 49,5 39,8 – 59,3 При резком снижении 3 2,8 0,6 – 7,8 темп. Не имело значения 52 47,7 38,1 – 57,5 Показатели В соответствии с таблицей 4.1.2. и рисунком 4.1.3. температура, при которой у детей возникали фебрильные судороги, чаще была выше 38,5оС (56,9%), лишь 7,3% детей имели температуру тела менее 38 оС. Приступ судорог был первоначальным симптомом лихорадочного заболевания у 11% пациентов, в 89% дети уже болели и температурили. 73 Рис.4.1.3. Рис. 4.1.3. Распределение детей по температуре, во время которой возникали судороги Судороги возникали чаще на быстрое нарастание температуры (49,5%), и только в 2,8% случаев было отмечено появление судорог на резкое снижение температуры. В развитии фебрильных судорог высокую значимость имеют генетические факторы. Нами определялась частота фебрильных судорог и эпилепсии среди родственников детей с фебрильными судорогами и детей с эпилепсией с целью выяснения наследственной предрасположенности (табл.4.1.3., 4.1.4.; рис.4.1.4, 4.1.5). Отягощенный семейный анамнез по фебрильным судорогам чаще встречался у детей с фебрильными судорогами (28,7%), чем у детей с 2 эпилепсией (3,2%) ML [1] =20,17, P<0,001 (табл.4.1.3.). Фебрильные судороги у родственников детей с фебрильными судорогами представлены: в 54,8% у родственников 1 степени родства, 41,9% родственников 2 степени родства и 3,4% родственников 3 степени родства (рис.4.1.4., рис.4.1.6). 74 Таблица 4.1.3. Наследственность по фебрильным судорогам Группа дети с ФС дети с эпи Показатели (n=109) (n=62) Фебрильные судороги у родственников Отсутствуют 77 (71,3%) 60 (96,8%) Имеются, в т.ч.: 31 (28,7%) 2 (3,2%) I степень родства 17(15,7%) 2(3,2%) Родители: 16 2(3,2%) - мать 10 (%) 2 (3,2%) - отец 6 (5,6%) 0 (0,0%) Родные сибсы: 1(0,9%) - брат 1 (0,9%) 0 (0,0%) - сестра 0 (0,0%) 0 (0,0%) II степень родства 13 (12,1%) Материнская линия: 11 - бабушка по материнской линии 1 (0,9%) 0 (0,0%) - дедушка по материнской линии 2 (1,9%) 0 (0,0%) - тётя по материнской линии 2 (1,9%) 0 (0,0%) - дядя по материнской линии 6 (5,6%) 0 (0,0%) Отцовская линия: 2(1,8%) - бабушка по отцовской линии 1 (0,9%) 0 (0,0%) - тётя по отцовской линии 1 (0,9%) 0 (0,0%) III степень родства 1 (0,9%) - двоюродная сестра по материнской 1 (0,9%) 0 (0,0%) линии Оценка значимости различий 2 =20,17; P<0,001 ML [1] Отягощенность семейного анамнеза по эпилепсии чаще встречалась у детей с эпилепсией (12,9%), чем детей с фебрильными судорогами (26,6%) 2 ML [1] =4,65; P=0,031 (табл.4.1.4.). Эпилепсия у родственников детей с фебрильными судорогами представлена: в 75,9% родственниками 2 степени родства, 20,7% родственниками 1 степени родства и 3,4% родственниками 3 степени родства (рис.4.1.5). 75 Таблица 4.1.4. Отягощенная наследственность по эпилепсии Группа дети с ФС дети с эпи Показатели (n=109) (n=62) Эпилепсия у родственников Отсутствуют 80 (73,4%) 54 (87,1%) Имеются, в т.ч.: 29 (26,6%) 8 (12,9%) I степень родства Родители: - мать 0 - отец 5 (4,6%) 1 (1,6%) Родные сибсы: - 1-ый брат 1 (0,9%) 0 (0,0%) - 1-ая сестра 0 (0,0%) 1 (1,6%) - 2-ая сестра 0 (0,0%) 1 (1,6%) II степень родства Материнская линия: - бабушка по материнской линии 4 (3,7%) 0 (0,0%) - дедушка по материнской линии 6 (5,5%) 0 (0,0%) - тётя по материнской линии 2 (1,8 %) 1 (1,6%) - дядя по материнской линии 3 (2,8%) 1 (1,6%) Отцовская линия: - бабушка по отцовской линии 1 (0,9%) 1 (1,6%) - дедушка по отцовской линии 2 (1,8%) 0 (0,0%) - тётя по отцовской линии 4 (3,7%) 0 (0,0%) - дядя по отцовской линии 0 (0,0%) 2 (3,2%) III степень родства - 1-ая дв. сестра по материнской. 1 (0,9%) 0 (0,0%) линии Маркером приступов повышенной считается вероятности возникновения перинатальная патология, которая Оценка значимости различий 2 =4,65; P=0,031 ML [1] фебрильных возможно оказывает влияние на клиническое проявление фебрильных приступов и их исход. 76 Рис.4.1.4. Рис. 4.1.4. Представленность фебрильных судорог у родственников пробандов с фебрильными судорогами различной степени родства Рис.4.1.5. Рис.4.1.5.Представленность эпилепсии у родственников пробандов с фебрильными судорогами различной степени родства 77 Рис.4.1.6. - пробанд с фебрильными судорогами - отец с фебрильными судорогами - родственники с фебрильными судорогами Рис. 4.1.6. Родословная семьи Г. При изучении перинатального анамнеза учитывались наиболее значимая патология: острая, хроническая гипоксия плода, сочетание хронической гипоксии и острой асфиксии в родах, преждевременные роды, масса тела при рождении, проведение ИВЛ (табл.4.1.5.). Патология беременности чаще встречалась у детей с эпилепсией 2 (83,6%), чем у детей с фебрильными судорогами (61,5%) ML [1] =9,61, P=0,002, с преобладанием в обеих группах хронической гипоксии плода. Статистически достоверных различий по течению родов, массе при рождении, проведению ИВЛ после рождения между группами детей с фебрильными судорогами и детей с эпилепсией не выявлено (табл.4.1.5.). 78 Таблица 4.1.5. Перинатальный анамнез детей с фебрильными судорогами Группа дети с ФС дети с эпи (n=109) (n=62) Оценка значимости различий 42 (38,5%) 10 (16,4%) 2 С патологией, в т.ч.: 67 (61,5%) 51 (83,6%) - хроническая гипоксия (ХГ) плода - острая гипоксия плода - ХГ + острая асфиксия Роды Своевременные Преждевременные Кесарево сечение плановое Кесарево сечение экстренное Масса при рождении, г 1000 – 1500 1600 – 2500 Более 2500 Проведение ИВЛ после рождения Не проводилось 56 (51,4%) 2 (1,8%) 9 (8,3%) 49 (80,3%) 2 (3,3%) 0 (0,0%) P=0,002 85 (78,0%) 5 (4,6%) 8 (7,3%) 11 (10,1%) 39 (62,9%) 4 (6,5%) 12 (19,4%) 7 (11,3%) 1 (0,9%) 11 (10,1%) 97 (89,0%) 1 (1,6%) 12 (19,4%) 49 (79,0%) P=0,219 104 (95,4%) 57 (91,9%) Проводилось (более 5 суток) 5 (4,6%) 5 (8,1%) 2 Показатели Течение беременности Без патологии ML [1] =9,61; 2 ML [2] =10,77; P=0,022 2 ML [3] =6,21; P=0,102 2 ML [2] ML [1] =3,04; =0,84; P=0,360 Температура, при которой возникают фебрильные приступы, чаще всего вызвана острыми респираторными заболеваниями, отитом, пневмонией, кишечными инфекциями, воспалениями мочевыводящих путей. Эти инфекции являются причиной большинства фебрильных расстройств в детстве. В нашем исследовании в подавляющем большинстве случаев фоновым заболеванием у детей была острая респираторная инфекция (88,1%). Известно также, что температура как результат иммунизации может тоже провоцировать фебрильные приступы. В нашем случае дети, которые давали приступы после иммунизации, составили 5,5% (табл.4.1.6.). 79 Таблица 4.1.6. Фоновые заболевания и вакцинация у детей с фебрильными судорогами Показатели ОРВИ Отит Пневмония Прочие Отсутствие реакции вакцинацию Температурная реакция - АКДС - Полиомиелит - Другая вакцина Абсолютная частота, чел. Заболевание 96 1 3 9 Вакцинация на 103 6 4 1 1 Относительная частота, % средняя 95% ДИ 88,1 0,92 2,8 8,3 80,5 – 93,5 0,02 – 5,0 0,6 – 7,8 3,8 – 15,1 94,5 88,4 – 98,0 5,5 3,7 0,92 0,92 2,0 – 11,6 1,0 – 9,1 0,02 – 5,0 0,02 – 5,0 Замечено, что фебрильные судороги наблюдались у часто болеющих детей. Так, по данным исследования 71,6% детей считались часто болеющими, так как частота респираторных инфекций у них была от 4-5 и более раз в году (табл.4.1.7). Таблица 4.1.7. Частота ОРВИ в течение года у детей с фебрильными судорогами Показатели Менее 4 раз 4 – 5 раз Более 5 раз Абсолютная Относительная частота, % частота, чел. Средняя 95% ДИ Частота ОРВИ в течение года 31 28,4 20,2 – 37,9 57 52,3 42,5 – 61,9 21 19,3 12,3 – 27,9 Частота фебрильных судорог (42,2%) (табл. 4.1.8.). увеличивалась в осенний период 80 Таблица 4.1.8. Сезонная встречаемость фебрильных судорог Показатели Преобладающий сезон Осень Зима Весна Лето Абсолютная частота, чел. Относительная частота, % средняя 95% ДИ 46 20 23 20 42,2 18,3 21,2 18,3 32,8 – 52,0 11,6 – 26,9 13,9 – 30,0 11,6 – 26,9 По возрасту дебют фебрильного приступа чаще приходился на возраст с 1 года до 3 лет (67%), после 3 лет фебрильные судороги встречались реже (5,5%) (табл.4.1.9.). Таблица 4.1.9. Возраст дебюта фебрильного приступа Показатели 3 месяца – 1 год 1 – 3 года 3 – 5 лет Абсолютная частота, чел. Возраст дебюта 30 73 6 Относительная частота, % средняя 95% ДИ 27,5 67,0 5,5 16,1 – 43,1 57,3 – 75,7 2,0 – 11,6 У большинства детей (89,9%) приступы были генерализованными. Из них 65% детей имели генерализованные тонико-клонические приступы и 15% клонические, у 9,9% пациентов приступ начинался с обмякания. Общим для всех приступов было внезапное и полное выключение сознания. Для генерализованного тонико-клонического приступа был характерен тонический спазм с заведением глазных яблок вверх, после чего присоединялись клонические подергивания в конечностях, мышцах лица, задержка дыхания, цианоз носогубного треугольника. После приступа отмечалась общая слабость, сонливость. Продолжительность пароксизмов была в среднем 3-5 минут. У 15% детей приступы протекали в виде клонических судорог конечностей и туловища с нарушением дыхания, у 81 9,9% детей в начале приступа отмечалось обмякание с заведением глазных яблок вверх, после чего присоединялись клонические подергивания в конечностях и туловище, нарушение дыхания. Независимо от характера фебрильных судорог у всех детей отмечался постприступный сон. 11 детей (10,1%) из общего количества обследованных имели фокальный характер фебрильного приступа. Отличительной особенностью данных приступов являлось наличие фокального компонента в начале приступа с последующим развитием вторично - генерализованных судорог. Нужно отметить, что фокальный компонент в начале приступа был отчетливым лишь у 3 пациентов и был отмечен родителями в активных жалобах. У остальных 8 пациентов фокальное начало приступа было выявлено лишь при тщательном сборе анамнеза с наводящими вопросами родителям. Фокальный компонент в виде преобладания судорог с одной стороны был отмечен у 3 детей, асимметричный тонический компонент у 8 детей. 2 ребенка имели после приступа Тоддовский парез, который полностью регрессировал в течение 2 часов. Продолжительность судорог варьировала от 1 до 5 минут у 5 детей, у 6 пациентов приступ длился более 20 минут и прекращался только после введения препаратов бензодиазепинового ряда (табл.4.1.10.). Таблица 4.1.10. Характеристики фебрильного приступа Показатели генерализованный фокальные до 1 минуты с 1 до 3 минут свыше 3 минут статусное течение Абсолютная Относительная частота, % частота, чел. средняя 95% ДИ Характер пароксизма 98 89,9 82,7 – 94,9 11 10,1 5,1 – 17,3 Длительность приступа 20 18,5 11,7 – 27,1 33 30,6 22,1 – 40,2 49 45,4 35,8 – 55,2 6 5,6 2,1 – 11,7 82 Изменения в неврологическом статусе встречались в обеих группахкак у детей с фебрильными судорогами (70,6%), так и у детей с эпилепсией (75,8%). У детей с фебрильными судорогами статистически достоверно чаще встречались симптомы в виде легких глазодвигательных нарушений (31,2%), тогда, как у детей с эпилепсией, отклонения были представлены выраженными речевыми нарушениями 2 (69,2%) ML [4] =40,7, P<0,001 (табл.4.1.11.) Таблица 4.1.11. Неврологическое исследование Группа Показатели основная сравнения (n=109) (n=62) Неврологический статус Без изменений 32 (29,4%) 15 (24,2%) С изменениями, в т.ч.: 77 (70,6%) 47 (75,8%) - черепные нервы 34 (31,2%) 2 (3,2%) - двигательная сфера 16(14,6%) 6 (9,7%) - речевые нарушения 27 (24,8%) 39 (62,9%) Оценка значимости различий 2 =0,54; P=0,464 ML [1] 2 =40,70; P < 0,001 ML [4] Таблица 4.1.12. Электроэнцефалографическое исследование Показатели Нормальная Группа основная сравнения (n=109) (n=62) ЭЭГ бодрствования 82 (75,9%) 38 (62,3%) С изменениями, в т.ч.: 26 (24,1%) 23 (37,7%) - неспецифические изменения - пароксизмальные изменения: эпилептиформные неэпилептиформные 22 (20,4%) 0 (0,0%) 4 (3,7%) 23 (37,7%) Оценка значимости различий 2 ML [1] =2,13; P=0,145 2 ML [1] =45,09; P<0,001 У детей с фебрильными судорогами ЭЭГ бодрствования в 75,9% была без патологии, в 24,1% регистрировались изменения на ЭЭГ, которые были преимущественно неспецифическими: легкое замедление фоновой 83 активности ЭЭГ (20,4%), а также короткие диффузные разряды тета- и дельта- волн амплитудой до 100 мкВ в фоне (3,7%) (табл.4.1.12.). Клинический пример 1. Пациент Р.1 год 5 мес. Диагноз: простые фебрильные судороги. Жалобы: на приступы судорог при повышении температуры тела. Аnamnesis morbi: первый приступ отмечался в возрасте 1 года на фоне ОРВИ с резким повышением температуры до 40◦ - тоническое напряжение конечностей в течение 2-х минут с потерей сознания, постприступным сном. 2-й аналогичный приступ был в возрасте 1года 3 месяцев на фоне ОРВИ (температура повышалась до 38,5◦). Третий приступ - на фоне кишечной инфекции с температурой 38◦ - потеря сознания с тоническим напряжением конечностей длительностью около 1 минуты. Аnamnesis vitae: ребенок от 2-ой беременности на фоне гестационного пиелонефрита в 34 недели. Роды 2, на сроке 39 недель, плановое кесарево сечение (рубец на матке). Вес при рождении 3630, рост – 54 см. Оценка по шкале Апгар 6/8 баллов. К груди приложен в 1-е сутки. Выписан из роддома в удовлетворительном состоянии на 8-е сутки. Раннее психомоторное развитие по возрасту – голову удерживает с 1,5 месяцев, сидит с 6 месяцев, пошел в 11,5 месяцев. Первые слова с 12 мес., фразовой речи нет. Семейный анамнез отягощен: простые фебрильные судороги у матери в детстве (2-х кратно в возрасте 1 года,1 года 6 мес.). Неврологический статус: легкое сходящееся косоглазие; умеренная мышечная диффузная гипотония. Психический статус: импрессивная речь хорошо развита. В активе 6-8 слов. Игровая и познавательная деятельность соответствует возрасту. Дополнительные методы исследования: 84 ЭЭГ бодрствования и сна: формирование корковой ритмики и структуры сна соответствует возрастной норме. Эпилептиформной активности не зарегистрировано; КТГ без патологии. Лечение: антиконвульсантная терапия не назначалась Приведен клинический пример типичных (простых) фебрильных судорог с отягощенным семейным анамнезом по данной патологии. Клинический пример 2. Пациент М, 3 года Диагноз: сложные фебрильные судороги. Жалобы: на судороги при температуре Аnamnesis morbi: первый приступ в возрасте 2 лет на фоне ОРВИ, повышения температуры тела до 38,5оС, потеря сознания, заведение глазных яблок вверх, тонико-клонические судороги в конечностях, длительностью около 1 минуты, постприступный сон в течение 30 минут, затем был вялым. Второй приступ на фоне ОРВИ, гипертермии до 40оС: потеря сознания, генерализованные тонико-клонические судороги в конечностях, заведение глазных яблок вверх, пена у рта, прикус языка, самопроизвольное мочеиспускание. Длительность приступа пароксизма отмечалось до 2 минут. После второго отсутствие активных движений в левых конечностях, жалобы на боли в них, замедленность речи. Через 1 час объем активных движений в левых конечностях полностью восстановился, больной жаловался на тошноту и головную боль. Аnamnesis vitae: ребенок от 2-ой беременности, протекавшей на фоне хронической внутриутробной гипоксии плода. Роды 2-е, физиологические. Вес при рождении 2900, рост – 51 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. К груди приложен в 1-е сутки. Выписан в удовлетворительном состоянии на 5-е сутки. Раннее психомоторное развитие – голову удерживает с 2-х месяцев, сидит с 6 месяцев, пошел в 11 месяцев. Фразовая речь к 1,5 годам. Семейная наследственность по пароксизмальным состояниям не отягощена. 85 Неврологический статус: увеличение мозгового отдела черепа, выступают лобные бугры, выражена венозная сеть на голове. Окружность головы 51 см. Легкое сходящееся косоглазие. Умеренная мышечная гипотония. Психический статус: Ребенок активный. Вступает в беседу, отвечает на вопросы. Выполняет задания. В общении с детьми доброжелательный. Речь фразовая, физиологическая дислалия. Дополнительные методы исследования: Глазное дно: норма; КТГ без патологии; ЭЭГ сна и бодрствования: корковая ритмика соответствует возрастной норме. Эпилептиформной активности не зарегистрировано. Лечение: Противосудорожная терапия не назначалась. Приведен клинический пример атипичных (сложных) фебрильных судорог с постприступным симптомом выпадения (Тоддовский парез). Данные нейровизуализации При нейрорадиологическом исследовании у пациентов с фебрильными судорогами структурные изменения головного мозга были выявлены лишь в 3 случаях: киста прозрачной перегородки (2 больных), кистозно-рубцовые изменения у 1 ребенка (табл.4.1.13.). Таблица 4.1.13. Данные нейровизуализации Показатели Без патологии Группа основная сравнения (n=109) (n=62) МРТ головного мозга 88 (96,7%) 41 (85,4%) Структурные изменения 3 (3,3%) 7 (14,6%) Оценка значимости различий 2 ML [1] =5,65; P=0,018 В то же время у больных эпилепсией выявленные структурные изменения составили 14,6% случаев и были представлены порэнцефалической кистой 86 заднего рога бокового желудочка (2 пациента), атрофическими изменениями головного мозга (2 пациента), кистозно-рубцовыми изменениями (3 ребенка) 2 ML [1] =5,65; P=0,018 (табл.4.1.13.). Исходя из полученных клинических данных и результатов дополнительных методов исследования - простые ФП встречались у 98 пациентов (89,9%), сложные у 11(10,1%). Простые (типичные) ФП (89,9%) характеризовались следующими особенностями: возраст дебюта варьировал от 6 месяцев до 5 лет; среди родственников пробанда семейные случаи ФП составили (28,7%), идиопатической эпилепсии (26,6%); по своему характеру приступы были в виде генерализованных тонико-клонических судорог с продолжительностью приступов менее 15 минут (в среднем 3-5 минут), самокупирующиеся с постприступным сном; в неврологическом статусе патологии не отмечено; эпилептиформная активность на ЭЭГ в интериктальном периоде не регистрировалась; изменения в головном мозге при проведении нейровизуализации отсутствовали. Сложные (атипичные) ФП (10,1%) характеризовались: возраст дебюта составил от 3 месяцев до 5 лет; семейные случаи ФП и эпилепсии среди родственников пробанда отсутствовали; у всех детей (11 человек) было отмечено наличие фокального компонента в начале приступа с последующим развитием вторично -генерализованного приступа; продолжительность приступов у 6 пациентов составила более 30 мин, у 5 детей длительность приступа была до 5 минут; 87 наличие постприступных симптомов выпадения (2 ребенка имели Тоддовский парез); изменения в неврологическом статусе (6 человек имели задержку психоречевого развития, 5 детей - пирамидную недостаточность в сочетании с задержкой речевого развития); наличие при ЭЭГ-исследовании пароксизмальных неэпилептических изменений; наличие структурных изменений в мозге при нейровизуализации (1 ребенок имел кистозно-рубцовые изменения, 2 - кисту прозрачной перегородки). Таким образом, при исследовании детей с фебрильными судорогами в возрасте с 3 месяцев до 5 лет выявлено: преобладание пациентов 2 - 3 летнего возраста (63,3%), средний возраст детей составил 3,2 ± 0,12; среди обследованных детей было больше мальчиков 64,2%, девочки составили 35,8%; температура возникновения фебрильных судорог чаще была выше 38,5оС (56,9%), и судороги чаще возникали на быстрое нарастание температуры (49,5%); отягощенный семейный анамнез по фебрильным судорогам чаще встречался у детей с фебрильными судорогами (28,7%), чем у детей с эпилепсией (3,2%); фебрильные судороги у родственников детей с фебрильными судорогами чаще встречались у родственников 1 (54,8%) и 2 степени родства (41,9%); отягощенный семейный анамнез по эпилепсии у детей с фебрильными судорогами отмечен в 26,6% случаев; эпилепсия у родственников детей с фебрильными судорогами чаще была у родственников 2 степени родства (75,9%); 88 из перинатальной патологии чаще встречалась патология беременности (61,5%) в виде хронической гипоксии плода (51,4%); наиболее частым фоновым заболеванием у детей с фебрильными судорогами была острая респираторная инфекция (88,1%); большинство детей (71,6%) были часто болеющими - частота респираторных инфекций у них была от 4-5 и более раз в году (71,6%), также отмечено увеличение частоты фебрильных приступов в осенний период (42,2%); дебют фебрильного приступа чаще приходился на возраст с 1года до 3 лет (67%), лишь в 5,5% начало приступов в 4 и 5 летнем возрасте; в неврологическом статусе дети с фебрильными судорогами в 29,4% не имели патологии, в 31,2% у детей были отклонения в виде легких глазодвигательных нарушений, в 24,8% отмечались речевые нарушения (задержка); у детей с фебрильными судорогами ЭЭГ бодрствования в 75,9% была без патологии, в 20,4% регистрировались изменения на ЭЭГ в виде легкого замедления фоновой активности хотя бы в одной из записей ЭЭГ, в 3,7% случаев - неэпилептиформные пароксизмальные изменения (короткие диффузные разряды волн тета-спектра); при нейрорадиологическом исследовании у детей с фебрильными судорогами в 96,7% структурных изменений головного мозга выявлено не было, лишь у 3 детей (3,3%) диагностированы киста прозрачной перегородки (2 случая) и кистозно-рубцовые изменения головного мозга (1 случай). 4.2.Факторы риска рецидива фебрильных судорог Прогноз рецидивов фебрильных судорог является важной информацией для родителей детей с фебрильными судорогами. Кроме того, выявление факторов риска повторных фебрильных приступов при ведении 89 пациентов с данной нозологией, является одним из важных звеньев профилактической работы врача. Для определения факторов риска рецидива фебрильных судорог нами обследовано 109 детей в возрасте с 3 месяцев до 5 лет. Разделение общего количества детей на группы проводилось по общему количеству эпизодов ФС в возрасте до 5 лет. В 1 группу вошли дети с 1 эпизодом фебрильных приступов (n=24), во 2-ю с двумя-тремя приступами (n=58) , в 3 группу вошли дети с 4-мя и более эпизодами фебрильных судорог (n=27). Изучаемые факторы риска рецидива фебрильных судорог были разделены на 3 категории: индивидуальные факторы - возраст, пол, перинатальный анамнез, наследственность по фебрильным судорогам, наследственность по эпилепсии, неврологический статус, изменения ЭЭГ и на МРТ головного мозга; факторы, связанные с заболеванием - температура, уровень гипертермии, тип заболевания, частота лихорадочных заболеваний; факторы, связанные с характером фебрильных пароксизмов. Индивидуальные факторы риска рецидива фебрильных судорог Возраст, пол детей с фебрильными судорогами По количеству детей с фебрильными судорогами преобладала группа детей с 2-3 эпизодами судорог (n=58, средний возраст 3,0 ± 0,25) , группа с 1 эпизодом судорог составила 24 человека (средний возраст 3,1 ± 0,16), с 4-мя и более эпизодами судорог было 27 пациентов (средний возраст 3,5 ± 0,25) (табл.4.2.1., рис.4.2.1.а.). 90 Таблица 4.2.1. Распределение детей с фебрильными судорогами по возрасту, полу Показатели дети с 1 эпизодом (n=24) Группа Оценка дети с 2 дети с 3 и значимости различий эпизодами более (n=58) эпизодами (n=27) Средний возраст Среднее ± стандарт. ошибка 3,0 ± 0,25 3,1 ± 0,16 95%-ный доверит. интервал 2,5 – 3,5 2,8 – 3,5 Возрастная структура 1 год 0 (0,0%) 2 (3,4%) 2 года 12 (50,0%) 16 (27,6%) 3 года 4 (16,7%) 25 (43,1%) 4 года 5 (20,8%) 7 (12,11%) 5 лет 3 (12,5%) 8 (13,8%) Половая структура Мальчики 17 (70,8%) 33 (56,9%) Девочки 7 (29,2%) 25 (43,1%) 3,5 ± 0,25 3,0 – 4,0 F(2/106)=1,07; P=0,345 0 (0,0%) 9 (33,3%) 3 (11,1%) 10 (37,0%) 5 (18,5%) =20,4; P=0,026 20 (74,1%) 7 (25,9%) 2 2 ML [10] =2,99; P=0,224 ML [2] Рис.4.2.1 Рис.4.2.1.Возрастные различия групп: а) по среднему возрасту; б) по возрастной структуре 91 Статистически достоверно в 1-ой группе было больше детей 2 лет, во 2-ой группе преобладали трехлетние, тогда, как в 3 группе, в основном были 2 четырехлетние дети ( ML [10] =20,4, P=0,026) (табл.4.2.1.,рис.4.2.1.б). Среди общего количества детей с фебрильными судорогами независимо от количества эпизодов судорог преобладали мальчики. В 1 группе мальчики составили 70,8%, девочки - 29,2%, во 2 группе мальчики 56,9%, девочки - 43,1%, в 3 группе мальчиков было 74,1%, девочек - 25,9% . Статистической разницы в группах мальчиков и девочек с разным количеством эпизодов судорог не выявлено 2 ( ML P=0,224) [2] =2,99, (табл.4.2.1.,рис.4.2.2.). Рис.4.2.2. Рис.4.2.2. Половая структура детей с фебрильными судорогами Перинатальный анамнез детей с фебрильными судорогами При анализе перинатальной патологии учитывались наиболее значимые факторы риска, среди них такие как острая, хроническая гипоксия сочетание хронической гипоксии плода, плода и острой асфиксии в родах, преждевременные роды (табл.4.2.2.,рис.4.2.3.). 92 Таблица 4.2.2. Перинатальный анамнез детей с фебрильными судорогами Показатели дети с 1 эпизодом (n=24) Группа дети с 2 эпизодами (n=58) Оценка дети с 3 и значимости различий более эпизодами (n=27) Течение беременности Без патологии 7 (29,2%) 26 (44,8%) 9 (33,3%) 2 С патологией, в т.ч.: 17 (70,8%) 32 (55,2%) 18 (66,7%) - хр. гипоксия (ХГ) плода - острая гипоксия плода - ХГ + острая асфиксия в родах Роды Своевременные Преждевременные Кесарево сечение плановое Кесарево сечение экстренное 14 (58,3%) 1 (4,2%) 2 (8,3%) 24 (41,4%) 1 (1,7%) 7 (12,1%) 18 (66,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) P=0,334 17 (70,8%) 1 (4,2%) 1 (4,2%) 5 (20,8%) 46 (79,3%) 4 (6,9%) 4 (6,9%) 4 (6,9%) 22 (81,5%) 0 (0,0%) 3 (11,1%) 2 (7,4%) ML [2] 2 ML [4] =2,19; =8,59; P=0,072 2 ML [6] =7,10; P=0,311 Рис.4.2.3. Рис.4.2.3. Особенности течения беременности у матерей детей с фебрильными судорогами 93 Отмечена статистически значимая тенденция к различиям в структуре патологии беременности: в группе 3 – встречалась только хроническая гипоксия плода, в группе 2 статистически достоверно, несколько больше сочетания 2 хронической гипоксии плода и острой асфиксии ( ML [4] =8,59, P=0,072) (табл. 4.2.2., рис.4.2.4.). Преждевременные роды в 1 группе зарегистрированы в 4,2% случаев, во 2 группе сравнения в 6,9 % случаев, в 3 группе не было ни одного случая. Рис.4.2.4. Рис.4.2.4. Структура патологии беременности у матерей детей с фебрильными судорогами Анализ перинатальных факторов показал, что хроническая гипоксия плода, а также сочетание хронической гипоксии с острой асфиксией могут рассматриваться как возможные судорог, так как факторы риска рецидивов фебрильных выявлены статистически значимые различия между 2 группами ( ML [4] =8,59; P=0,072). 94 Генетические факторы риска рецидива фебрильных судорог При изучении фебрильных судорог роли генетических факторов риска рецидива определялась частота встречаемости фебрильных судорог (табл.4.2.3.,рис.4.2.5.) и эпилепсии (табл.4.2.4.,рис.5.2.6.) среди родственников 1,2,3 степени родства детей с фебрильными судорогами. Фебрильные судороги у родственников пробандов встречались во всех трех группах: в 1 группе 13%, во 2 группе - 21,1%, в 3 группе - 51,9%, но статистически значимо больше родственников с фебрильными 2 судорогами было у детей 2 и 3 групп ( ML [2] =10,2; P=0,006). Чаще фебрильные судороги встречались у родственников 1,2 степени родства (табл. 4.2.3., рис. 4.2.5.). Таблица 4.2.3. Наследственность по фебрильным судорогам у детей с фебрильными судорогами дети с 1 эпизодом (n=24) Группа дети с 2 эпизодами (n=58) Фебрильные судороги у родственников Отсутствуют 20 (87,0%) Оценка дети с 3 и значимости различий более эпизодами (n=27) 44 (75,9%) 13 (48,1%) Имеются, в т.ч.: 3 (13,0%) 14 (21,1%) 14 (51,9%) - мать - отец - 1-ый брат - бабушка по материнской линии - дедушка по материнской линии - тётя по материнской линии - дядя по материнской линии - бабушка по отцовской линии - тётя по отцовской линии - двоюродная сестра по материнской линии 1 (4,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 3 (5,2%) 4 (6,9%) 1 (1,7%) 1 (1,7%) 6 (22,2%) 2 (7,4%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (7,4%) 1 (4,3%) 1 (4,3%) 0 (0,0%) 1 (1,7%) 2 (3,4%) 1 (1,7%) 0 (0,0%) 3 (11,1%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (1,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (3,7%) Показатели 2 ML [2] =10,2; P=0,006 95 Рис.4.2.5. Рис.4.2.5. Наследственность по фебрильным судорогам у детей с фебрильными пароксизмами Таблица 4.2.4. Наследственность по эпилепсии у детей с фебрильными судорогами Показатели дети с 1 эпизодом (n=24) Группа дети с 2эпизодами (n=58) дети с 3 и более эпизодами (n=27) Эпилепсия у родственников Отсутствуют 15 (62,5%) 44 (75,9%) 21 (77,8%) Имеются, в т.ч.: 9 (37,5%) 14 (21,1%) 6 (22,2%) - отец - 1-ый брат - бабушка по материнской линии - дедушка по материнской линии - тётя по материнской линии - дядя по материнской линии - бабушка по отцовской линии - дедушка по отцовской линии - тётя по отцовской линии - двоюродная сестра по материнской линии 3 (12,5%) 0 (0,0%) 1 (4,2%) 1 (1,7%) 1 (1,7%) 1 (1,7%) 1 (3,7%) 0 (0,0%) 2 (7,4%) 1 (4,2%) 5 (8,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (4,2%) 1 (4,2%) 1 (1,7%) 2 (3,4%) 0 (0,0%) 1 (3,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (4,2%) 1 (1,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (4,2%) 2 (3,4%) 0 (0,0%) 2 (7,4%) 0 (0,0%) Оценка значимости различий 2 =1,82; P=0,403 ML [2] 96 Рис.4.2.6. Рис.4.2.6. Наследственность по эпилепсии у детей с фебрильными судорогами Учитывая статистически значимые различия между группами 2 ( ML P=0,006), отягощенную наследственность по фебрильным [2] =10,2; судорогам можно рассматривать как вероятный фактор риска рецидива фебрильных судорог. Эпилепсия у родственников пробандов встречалась во всех трех группах: в 1группе (37,5%),во 2 (21,1%), в 3 (22,2%) (табл.4.2.4., рис.4.2.6.) 2 Статистически значимых различий между группами не выявлено ( ML [2] =1,82; P=0,403). В качестве фактора риска рецидивов фебрильных судорог исследовался неврологический статус детей. Патологические изменения в неврологическом статусе были выявлены во всех группах пациентов. Статистически значимых различий между группами детей с разным количеством эпизодов фебрильных судорог выявлено не было (табл.4.2.5., рис.4.2.7.). 97 Таблица 4.2.5. Неврологический статус детей с фебрильными судорогами дети с 1 эпизодом (n=24) Показатели Группа дети с 2 эпизодами (n=58) дети с 3 и более эпизодами (n=27) Оценка значимости различий Неврологический статус Без изменений 8 (33,3%) 17 (29,3%) 7 (25,9%) 2 С изменениями, в т.ч.: 16 (66,7%) 41 (70,7%) 20 (74,1%) - черепные нервы - двигательная сфера - речевые нарушения 5 (20,8%) 4 (16,7%) 7 (29,2%) 18 (31,0%) 9 (15,5%) 14 (24,1%) 11 (40,7%) 3 (11,1%) 6 (22,2%) P=0,846 ML [2] 2 ML [8] =0,34; =12,7 P=0,124 Рис. 4.2.7. Рис.4.2.7. Неврологический статус детей с фебрильными судорогами В качестве возможных факторов риска рецидивов фебрильных судорог анализировались данные дополнительных методов исследования - ЭЭГ, МРТ головного мозга. 98 При анализе результатов ЭЭГ - изменения встречались у детей всех 3 групп: в 1 группе - в 30,4%, во 2-ой - в 17,2%, в 3группе - в 33,3% случаев. Статистически значимых различий между группами выявлено не было (табл.4.2.6., рис.4.2.8.). Ни в одном случае не было выявлено эпилептиформной активности на ЭЭГ. Таблица 4.2.6. Результаты ЭЭГ детей с фебрильными судорогами дети с 1 эпизодом (n=24) Группа дети с 2 эпизодами (n=58) ЭЭГ бодрствования Нормальная 16 (69,6%) 48 (82,8%) 18 (66,7%) С изменениями, в т.ч.: 7 (30,4%) 10 (17,2%) 9 (33,3%) - неспецифические изменения - пароксизмальные изменения 6 (26,0%) 9 (15,5%) 7 (25,9%) 1 (4,3%) 1 (1,7%) 2 (7,4%) Показатели дети с 3 и более эпизодами (n=27) Оценка значимости различий 2 ML [2] =3,25; P=0,197 Рис.4.2.8. Рис.4.2.8. Результаты ЭЭГ исследования детей с фебрильными судорогами 99 При проведении МРТ головного мозга патология головного мозга была зарегистрирована: у 1 пациента 1 группы она представлена кистой прозрачной перегородки; перегородки и у 2 детей 2 группы кистозно-рубцовые изменения кистой прозрачной головного мозга. Статистически значимых различий между группами не выявлено (табл.4.2.7., рис.4.2.9.) Таблица 4.2.7. Данные нейрорадиологического исследования (МРТ головного мозга) детей с фебрильными судорогами Показатели МРТ головного мозга Без патологии Структурные изменения Группа Оценка дети с 1 дети с 2 дети с 3 и значимости различий эпизодом эпизодами более (n=24) (n=58) эпизодами (n=27) 19 (95,0%) 48 (96,0%) 21 (100%) 1 (5,0%) 2 (4,0%) 0 (0,0%) 2 =1,64; P=0,441 ML [2] Рис.4.2.9. Рис.4.2.9. Данные МРТ детей с фебрильными судорогами 100 Факторы риска рецидива фебрильных судорог, связанные с заболеванием Температура в момент первых судорог - наиболее изученный фактор риска рецидива фебрильных приступов. Нами была проанализирована характеристика температуры у детей 3 групп в различные периоды: температура на момент судорог, до нарастания температуры и эпизода пароксизма, интенсивность возникновения судорог в этот период. Статистически значимых различий по этим параметрам между группами не выявлено (табл.4.2.8.) Таблица 4.2.8. Характеристика температуры у детей в момент возникновения фебрильных судорог Группа дети с 1 дети с 2 дети с 3 Показатели эпизодом эпизодами эпизодами (n=24) (n=58) (n=27) Температура возникновения судорог 37,0 – 37,5 1 (4,2%) 5 (8,6%) 2 (7,4%) 37,5 – 38,0 2 (8,3%) 6 (10,3%) 3 (11,1%) 38,0 – 38,5 7 (29,2%) 12 (20,7%) 9 (33,3%) Выше 38,5 14 (58,3%) 35 (60,3%) 13 (48,1%) Температура до начала эпизода судорог Имелась 21 (87,5%) 51 (87,9%) 25 (92,6%) Отсутствовала 3 (12,5%) 7 (12,1%) 2 (7,4%) Интенсивность нарастания температуры Быстро 13 (54,2%) 29 (50,0%) 16 (59,3%) Постепенно 11 (45,8%) 29 (50,0%) 11 (40,7%) Возникновение судорог При резком подъёме 12 (50,0%) 28 (48,3%) 14 (51,9%) температуры При резком снижении 2 (8,3%) 0 (0,0%) 1 (3,7%) температуры Не имело значения 10 (41,7%) 30 (51,7%) 12 (44,4%) Оценка значимости различий 2 =2,41; P=0,879 ML [6] 2 =0,52; P=0,773 ML [2] 2 =0,65; P=0,723 ML [2] 2 =5,52; P=0,238 ML [4] 101 Проанализированы также фоновые заболевания пациентов, при которых возникали фебрильные судороги (табл.4.2.9.). основным фоновым заболеванием во всех Выявлено, что группах была острая респираторная инфекция (в 1-ой группе - 73,9% случаев, во 2-ой - 79,3%, в 3-ей - 66,7%), статистически значимых различий между группами выявлено не было 2 ( ML [6] =8,86; P=0,182). Таким образом, наиболее часто встречающееся фоновое заболевание (острая респираторная инфекция) не меняет риск рецидивов фебрильных судорог. Таблица 4.2.9. Фоновое заболевание, при котором возникли фебрильные судороги Группа дети с 1 дети с 2 Показатели эпизодом эпизодами (n=24) (n=58) Фоновый соматический диагноз (уточнённый) ОРВИ 17 (73,9%) 46 (79,3%) Отит 1 (4,3%) 1 (1,7%) Пневмонии 2 (8,7%) 0 (0,0%) Другие заболевания 3 (13,0%) 11 (19,0%) Оценка дети с 3 значимости эпизодами различий (n=27) 18 (66,7%) 2 ML 1 (3,7%) [6] =8,86; 0 (0,0%) P=0,182 8 (29,6%) Изучалась частота фоновой респираторной инфекции в течение года у детей с фебрильными судорогами в качестве риска рецидивов фебрильных приступов (табл.4.2.10., рис.4.2.10). Таблица 4.2.10. Частота респираторных инфекций у детей с фебрильными судорогами Группа Оценка дети с 1 дети с 2 дети с 3 значимости Показатели эпизодом эпизодами эпизодами различий (n=24) (n=58) (n=27) Частота ОРВИ в течение года Менее 4 раз 12 (50,0%) 14 (24,1%) 5 (18,5%) 2 ML [4] =12,1; 4 – 5 раз 10 (41,7%) 35 (60,3%) 12 (44,4%) Более 5 раз 2 (8,3%) 9 (15,5%) 10 (37,0%) P=0,017 102 Рис.4.2.10. Рис.4.2.10. Частота ОРВИ у детей с фебрильными судорогами При анализе полученных данных выявлены статистически достоверные различия в частоте преобладающего фонового заболевания – ОРВИ: в группе 1 у половины детей частота ОРВИ в течение года не превышала 3 раз в году, в группе 3 преобладали дети с частотой ОРВИ более 5 раз в год 2 P=0,017) (таб.4.2.10.). Исходя из этих данных, можно ( ML [4] =12,1; предположить, что число болезней в году влияет на риск повторных фебрильных судорог. Факторы риска рецидива фебрильных судорог, связанные с характером судорог В качестве фактора риска рецидивов фебрильных судорог нами также рассматривались: возраст - дебют фебрильных приступов (табл.4.2.11.) и характер самого фебрильного приступа (генерализованный или фокальный ) ( табл.4.2.12.). При анализе возраст - дебюта фебрильных судорог выявлено, что чаще во всех группах он приходился на возраст с 1 года до 3 лет (1 группа 66,7% 103 случаев, 2 группа 67,2%, 3 группа 66,7%). Статистически значимых различий 2 между группами не выявлено ( ML [6] =3,07; P=0,800) (табл.4.1.11). Таблица 4.2.11. Возраст дебюта фебрильных судорог дети с 1 эпизодом (n=24) Показатели Возраст дебюта ФС 3 месяца - 1 год 1 – 3 года 3 – 5 лет Группа Оценка дети с 2 дети с 3 значимости эпизодами эпизодами различий (n=58) (n=27) 5(20,8%) 17(29,3%) 8(29,6%) 2 ML [10] =8,92; 16 (66,7%) 39 (67,2%) 18 (66,7%) P=0,539 3 (12,5%) 2 (3,4%) 1 (3,7%) Таблица 4.2.12. Характер судорог у детей с фебрильными судорогами Группа дети с 1 дети с 2 эпизодом эпизодами (n=24) (n=58) Характер пароксизма Показатели генерализованный 20 (83,3%) 52(89,7%) фокальный 4(16,7%) По характеристике 6 (10,3%) фебрильных Оценка дети с 3 значимости эпизодами различий (n=27) 26 (96,3%) 2 [10] =8,92; ML P=0,539 1 (3,7%0 приступов во всех группах преобладали генерализованные пароксизмы: в 1 группе - 83,3% случаев, 2 группа- 89,7%, 3 группа - 96,3%. Статистически значимых различий между 2 группами не выявлено ( ML [10] =8,92; P=0,539). 104 При исследовании факторов риска рецидива фебрильных судорог выявлено: статистически достоверно - риск рецидива меняется со временем, первичные фебрильные судороги чаще встречались у детей до 2 лет и 2 с возрастом их частота уменьшалась ( ML [10] =20,4, P=0,026); наследственная отягощенность по фебрильным судорогам статистически достоверно чаще встречалась у родственников 1,2 степени родства пациентов с 2-мя и особенно 3-мя эпизодами 2 фебрильных судорог ( ML [2] =10,2; P=0,006); статистически значимых различий наследственной отягощенности по 2 эпилепсии в исследуемых группах не выявлено( ML [2] =1,82; P=0,403); статистически достоверно чаще патология беременности (хроническая гипоксия плода и сочетание хронической гипоксии с острой асфиксией) встречалась в группах с 2 и 3 эпизодами фебрильных 2 судорог ( ML [4] =8,59; P=0,072); выявлены статистически достоверные различия в частоте преобладающего фонового заболевания – чаще острые респираторные 2 заболевания встречались у детей с 3 эпизодами судорог ( ML [4] =12,1; P=0,017). Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о высокой степени вероятности и достоверности влияния факторов - наследственной отягощенности по фебрильным приступам, наличия перинатальной патологии, частых респираторных заболеваний на рецидивирующее течение фебрильных судорог, при этом риск рецидива уменьшается с возрастом. Выявленные в настоящем исследовании факторы риска рецидива фебрильных судорог несомненно должны быть в основе профилактики фебрильных судорог и их рецидивов. 105 Обсуждение Важным направлением профилактики фебрильных судорог является возможность предположить риск возникновения у ребенка судорог на температуру, тем самым предупредить родителей и определить их правильные действия во время приступа. Основными факторами в детерминации ФП являются: возраст, генетическая предрасположенность, перинатальная патология центральной нервной системы, сам факт гипертермии (Camfield et al.,2002; Arzimanoglou et al.,2004; Camfield et al.,2012). Считается, что характерный возрастной интервал возникновения фебрильных приступов - от 6 месяцев до 5 лет с пиком в 18-22 месяцев жизни. В нашем исследовании преобладали дети 2 - 3 летнего возраста (63,3%), средний возраст составлял 3,2 ± 0,12 года. По данным Panayiotopoulos,(2005), фебрильные приступы чаще наблюдаются у мальчиков (60% случаев). У нас среди обследованных детей также преобладали мальчики - 64,2%. Большинство ученых сходятся во мнении, что в развитии фебрильных приступов ведущую роль имеют генетические факторы. Предполагается возможность аутосомно-рецессивного, аутосомно-доминантного с неполной пенетрантностью и полигенного наследования (M. V. Gohnston et al.,2007). Более 7 хромосомных локусов связаны с фебрильными судорогами (Wallace RH et al.,1996; Johnson EW et al.,1998; Kugler SL et al.,1998; Peiffer A et al.,1999; Nabbout R et al.,2002; Iwasaki N et al.,2002; Nakayama J et al.,2004). Как полагают, генетическая детерминированность при ФП обусловлена дефектом гена 2q23-24 (Peiffer и соавт., 1999). Фебрильные приступы у родителей пробанда встречаются в 11,4-12,2% случаев, а у сибсов пробанда – 22-27% (Tsuboi T., 1988). Риск возникновения у детей ФП значительно возрастает, если у их родителей в анамнезе отмечены фебрильные приступы (A. Talebian et al.,2000; A. Ellatiff et al.,2002; . Abou-Khalil B et al.,2006; 106 Abolfazl Mahyar et al.,2010; Camfield et al.,2012). При фебрильных приступах в анамнезе у одного из родителей риск составляет 20%, при фебрильных приступах у обоих родителей вероятность возникновения фебрильных приступов у детей достигает 55% (Hauser W.A., 1994). В нашем исследовании подтверждается значимость генетических факторов в возникновении фебрильных приступов: семейный анамнез по фебрильным судорогам был отягощен у 28,7% обследованных детей (родственники 1 и 2 степени родства); родственники с эпилепсией 1 и 2 степени родства встречались у 26,6% детей. В литературе указывается на определенную роль перинатального повреждения головного мозга в возникновении фебрильных приступов (F. Abuekteish et al.,2000; A. Ellatiff et al.,2002; M. Vestergaard et al.,2005;Vestergaard M. et al.,2009; Visser AM et al.,2010). Так, по данным Л.О. Бадалян и соавт., (1988), патология беременности и родов отмечается в анамнезе у 22% больных с фебрильными приступами, затяжные роды у 21%, асфиксия – в 7,5% случаев, тугое обвитие пуповиной – 4,3%. У обследованных нами детей патология беременности встречалась в 61,5%, наиболее частым было указание на хроническую гипоксию плода (51.4%). По мнению Doose,(2000),К.Ю.Мухина с соав.,(2010), сочетание генетических и перинатальных факторов составляют основу гипотезы «врожденного нарушения процессов созревания мозга», его функциональной незрелости, что приводит к нарушению процессов возбуждения и торможения в развивающемся мозге и лежит в основе не только фебрильных приступов, но и идиопатических фокальных форм эпилепсии, а также некоторых специфических ЭЭГ паттернов. Фебрильные приступы возникают, как правило, в течение первых суток гипертермии. Степень лихорадки не является определяющим фактором. Однако у 70% детей температура на момент приступа составляет 39оС, а в 25% случаев достигает 40оС (Herlitz,1941; Л.О. Бадалян и соавт., 1988; Abolfazl Mahyar et 107 al.,2010). По данным настоящего исследования, температура возникновения фебрильных судорог в 56,9% была выше 38,5о С. Millichap, (1968) считал, что быстрый рост температуры одна из важных причин фебрильных судорог, Gastaut et al.,(1962); Michon and Wallace,(1984), не нашли тому доказательств. В нашем исследовании возникновение судорог на быстрое нарастание температуры отмечено в 49,5%. С наибольшей частотой фебрильные приступы манифестируют на фоне острых респираторных вирусных заболеваний, реже – при кишечных инфекциях (Nelson and Ellenberg, 1978; Lewis et al, 1979;Nurchi et al.,1982; Farwell et al.,1994; Rantala and Uhari,1994; Berg et al.,1995; Tarkka et al.,1998; A. Ellatiff et al.,2002; Millichap JJ. et al.,2008; Kaputu Kalala Malu C. et al.,2013). У детей с частыми инфекциями увеличивается встречаемость фебрильных припадков (Huang et al., 1999; Visser AM. et al., 2012). Это подтверждено и нашими наблюдениями - основным фоновым заболеванием у детей с фебрильными судорогами была острая респираторная инфекция (88,1%), причем большинство детей с фебрильными судорогами (71,6%) были часто болеющими. Температура как результат иммунизации также может провоцировать фебрильные приступы (Pruna D et al.,2013; Hanf M et al.,2013; Principi N et al.,2013), особенно при использовании коревой вакцины и вакцины против коклюша (Fenichel,1982; Hirtz et al.,1983; Vestergaard M. et al.,2009; Klein NP et al.,2010; Klein NP et al.,2012), а также противогриппозных вакцин (Armstrong PK et al.,2011). В нашей работе лишь 6 детей (5,5%) имели температурную реакцию на прививку и последующими судорогами из них, 4 ребенка (3,7%) на введение АКДС. Генерализованные судорожные приступы отмечаются более чем в 80% всех случаев фебрильных приступов (Panayiotopoulos, 2005). У большинства 108 детей в нашем исследовании (89,9%) приступы были генерализованными и лишь 10% исследуемых имели фокальный характер фебрильного приступа. По мнению многих исследователей ЭЭГ не имеет принципиального значения в диагностике фебрильных судорог. По данным Sofijanov et al. (1992) межприступная ЭЭГ может быть нормальной, реже характеризуется такими патологическими изменениями, как замедление основной активности фона, могут регистрироваться эпилептиформные феномены - комплексы «спайк-волна», спайки, острые волны. В работе Мухина К.Ю. с соавт.,(2008), отмечено, что ЭЭГ - исследование в межприступном периоде при типичных ФС не отличается от нормы. При атипичных ФС может регистрироваться продолженное региональное замедление, обычно в одном из височных отведений (К.Ю. Мухин, 2000). В нашем исследовании межприступная ЭЭГ у детей с фебрильными судорогами в 75,9% была без патологии, в 20,4% регистрировалось легкое замедление фоновой активности хотя бы в одной из записей ЭЭГ и в 3,7% пароксизмальные феномены (короткие диффузные разряды медленных волн амплитудой не более 100мкВ). Эпилептиформной активности не было ни в одном случае - ни при типичных, ни при сложных фебрильных приступах. МРТ при типичных ФП всегда нормальна, за исключением «случайных находок», и в редких случаях – признаков «незрелости мозга» (например, задержки миелинизации). гиппокампального склероза серьезного признака Интересная дискуссия идет относительно при атипичных фебрильных судорогах как вероятной трансформации в симптоматическую палеокортикальную височную эпилепсию. Причинно - следственная связь изменений в области гиппокампа остается до конца неизученной. Так, в работе Van Landingham et al.,1998 сделано 27 снимков магнитно- резонансных исследований головного мозга детей непосредственно после фебрильных судорог. У двух детей была обнаружена билатеральная гиппокампальная атрофия, указывающая на давнее поражение, которое имело возможно перинатальное происхождение. У 4 пациентов с 109 длительными фебрильными приступами имелись изменения, предполагающие острый отек с опухолью, и усиленный по интенсивности сигнал в Т2 в гиппокампе после приступа. У двоих из них последующие снимки продемонстрировали приобретенную гиппокампальную атрофию. Следовательно, приобретенная атрофия может быть следствием фебрильного приступа. В нашем исследовании лишь в единичных случаях выявлена патология головного мозга на МРТ: у 2 больных киста прозрачной перегородки, у 1 ребенка кистозно-рубцовые изменения. В многочисленных исследованиях изучался вопрос риска рецидива фебрильных судорог (Stanhope et al.,1972; van den Berg, 1974; Nelson and Ellenberg,1976; Heijbel et al.,1980; Verity et al., 1985; Knudsen,1985a; EI-Radhi et al.,1986; ; Annegers et al.,1990; Offringa et al.,1992; Rantala and Uhari,1994; Al-Eissa, 1995; Berg et al.,1997; EI-Radhi,1998; Forsgren et al.,1997; Kolfen et al.,1998; Tarkka et al., 1998; Tosun A et al., 2010; Sfaihi L et al., 2012). Риск рецидива меняется со временем. Одна из наиболее вероятных причин этого в том, что фебрильные приступы приходятся на время созревания мозга, когда он наиболее склонен к общемозговым реакциям. Возраст является самым сильным и наиболее стойким детерминантом риска рецидива. Известно, что возраст первого эпизода фебрильных судорог связан с риском их рецидива (van den Berg,1974; Nelson and Ellenberg,1976; Knudsen,1985b; Verity et al.,1985; EL-Radhi et al.,1986; Annegers et al.,1990; Airede,1992; Offringa et al.,1992; Laditan,1994; Al-Eissa,1995; van Stuijvenberg et al.,1999; Pavlidou E. et al.,2008). Средний возраст для первичного эпизода фебрильных приступов приходится на 18 месяцев. Примерно 90% детей находятся в возрасте младше 3 лет во время первого эпизода фебрильных судорог, и очень редко впервые фебрильные судороги возникают после 5 лет (Annegers et al.,1979; Nurchi et al.,1982; Nelson and Ellenberg,1996; Berg et al.,1997; Camfield et al.,2002; Arzimanoglou et al.,2004; Camfield et al.,2012). То есть, чем старше становится ребенок, тем мозг его становится более зрелым и менее готов к судорогам. Следовательно, риск рецидива уменьшается с 110 возрастом (Offringa et al.,1994; Berg et al.,1997; Graves RC et al.,2012). Чем младше возраст - дебют судорог, тем выше риск рецидива (Fallah R. et al.,2010). Результаты многих исследований показывают, что примерно половина всех детей, имеющих повторные фебрильные судороги, страдают ими в течение первых 6 месяцев после первого эпизода и три четверти рецидивов случаются в течение последующих 2 лет (Annegers et al.,1990; Berg et al.,1997; Offringa et al.,1992,1994; van den Berg,1974; Berg,2002; Camfield et al.,2012). Результаты нашего исследования показали изменение риска рецидива со временем: первичные фебрильные судороги чаще встречались у детей до 2 лет и с возрастом их частота уменьшалась, а рецидив случался в основном в течение первого года после первичных судорог. Хотя многие исследования предполагают, что мальчики более подвержены фебрильным судорогам, риск рецидивов не зависит от пола ребенка. (Berg et al., 1997; Offringa et al., 1992, 1994; Rantala and Uhari, 1994; Tarkka et al., 1998). Это подтверждено в нашей работе: мы не нашли статистически достоверных подтверждений риска рецидивов, связанных с половыми различиями. Большинством исследователей обнаружено, что отягощенная наследственность по фебрильным судорогам (родственники первой степени родства) связана с 50-100% возрастанием риска рецидива фебрильных судорог (Annegers et al.,1990; Berg et al.,1997; Offringa et al.,1992,1994; Pavlidou E. et al.,2008; Tosun A et al.,2010; Sfaihi L et al.,2012; Graves RC et al.,2012). Прогностическая важность наследственной отягощенности по эпилепсии в отношении рецидивов фебрильных судорог менее значительна, чем наследственность по фебрильным судорогам (Knudsen,1985a; Offringa et al.,1992,1994; Rantala and Uhari,1994; Berg et al.,1997; Tarkka et al.,1998; ; Berg,2002; Tosun A et al.,2010; Camfield et al.,2012). В нашей работе наследственная отягощенность по фебрильным судорогам статистически достоверно чаще встречалась у родственников 1,2 степени родства 111 пациентов с 2-мя и 3-мя эпизодами фебрильных судорог. Статистически значимых различий наследственной отягощенности по эпилепсии в исследуемых группах не выявлено. В исследованиях Nelson and Ellenberg,(1976,1978); Wolf et al.,(1977); Knudsen,(1985b); Berg et al.,(1997), Hesdorffer DC. al.,(2008) не найдено четкой связи перинатальной патологии с рецидивами фебрильных судорог. В нашем исследовании была определена статистически достоверная связь патологии беременности (хроническая гипоксия плода и сочетание хронической гипоксии с острой асфиксией) с рецидивами фебрильных судорог. Что касается характера фебрильных приступов, большая часть исследователей предполагает, что он мало или вовсе не имеет значения для прогноза рецидивов фебрильных приступов (Offringa et al.,1994; Berg et al.,1997; Knudsen,1985b,). Мы также не нашли доказательств влияния фокальности фебрильного приступа на последующие рецидивы. Многие исследования изучали связь различных характеристик температуры с рецидивами фебрильных судорог. В исследованиях Rantala and Uhari,(1994); Tarkka et al.,(1998), не было обнаружено связи между температурой и риском рецидива. По мнению Airede,(1992) результаты данных и исследований возможно интерпретируются, так как подвержены ошибкам трудно изучение температуры, при которой возникают фебрильные судороги, представляет трудность. Реальная температура детей во время судорог доподлинно неизвестна, нельзя опираться только на результаты замера температуры обеспокоенными родителями дома, либо на измерения, сделанные после судорог. В единственном исследовании Rantala et al.,(1990) изучался вопрос связи типа фонового заболевания и рецидива фебрильных судорог. Авторы не нашли влияния типа заболевания на рецидивы. Мы также не увидели статистически достоверной связи фонового заболевания и рецидива фебрильных судорог. В то же время выявлены статистически достоверные 112 различия в частоте преобладающего фонового заболевания: у детей с 3 и более эпизодами фебрильных судорог отмечались частые острые респираторные заболевания. Это совпадает с мнением многих авторов о значительном влиянии частоты заболеваний на риск повторных фебрильных судорог (Knudsen,1988; Rantala et al.,1995; Tarkka et al.,1998; van Stuijvenberg et al.,1998). Таким образом, наши исследования подтвердили данные литературы о том, что основными предрасполагающими факторами первого фебрильного приступа являются отягощенный семейный анамнез по фебрильным судорогам среди родственников 1 линии родства, перинатальная патология; факторами риска рецидива фебрильных судорог - перинатальная патология, отягощенный семейный анамнез по фебрильным судорогам родственников 1 линии родства и частые респираторные заболевания. среди 113 Глава 5. ИСХОДЫ ФЕБРИЛЬНЫХ СУДОРОГ И ИХ СИНДРОМОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА (КАТАМНЕСТИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ). ФАКТОРЫ РИСКА ТРАНСФОРМАЦИИ ФЕБРИЛЬНЫХ СУДОРОГ В ЭПИЛЕПСИЮ. ПРОГОНОЗ РАЗВИТИЯ ЭПИЛЕПСИИ. 5.1. Исходы фебрильных судорог и их синдромологическая характеристика (катамнестические наблюдения) Проведены катамнестические исследования 163 детей с фебрильными судорогами в анамнезе. Длительность катамнеза варьировала от 8 до 12 лет (в среднем - 9 лет ±1,5 лет) (табл.5.1.1., рис.5.1.1.) Таблица 5.1.1. Возраст, пол, длительность катамнеза у детей с фебрильными судорогами в анамнезе Показатели Средний возраст Среднее ± стандартная ошибка 95%-ный доверительный интервал Возрастная структура 12 лет 13 лет 14 лет 15 лет Половая структура Мальчики Девочки Длительность катамнеза 8 лет 9 лет 10 лет 10 лет-12 лет Дети с фебрильными Оценка судорогами в анамнезе n=163 значимости различий основная группа группа (n=24) сравнения (n=139) 13,2 ± 0,26 12,6 – 13,7 13,8 ± 0,09 13,7 – 14,0 11 (45,8%) 4 (16,7%) 3 (12,5%) 6 (25,0%) 20 (14,4%) 33 (23,7%) 34 (24,5%) 52 (37,4%) 14 (58,3%) 10 (41,7%) 99 (71,2%) 40 (28,8%) 0 (0,0%) 2 (8,3%) 12 (50,0%) 10 (41,7%) 2 (1,4%) 3 (2,2%) 106 (76,3%) 28 (20,1%) t(161)=2,78 P=0,006 2 ML [3] =11,16; P=0,011 2 ML [1] =1,53; P=0,216 2 ML [3] =8,11; P=0,044 Из 163 детей лишь у 24 пациентов (14,72%) отмечался исход в эпилепсию, у 139 детей (85,28%) в дальнейшем каких-либо пароксизмов эпилептической природы не наблюдалось, т.е. фебрильные судороги 114 отчетливо имели доброкачественный характер. 1-я группа детей (с исходом в эпилепсию) взята за основную, 2-я группа (с доброкачественными исходом фебрильных судорог) за группу сравнения. Рис.5.1.1. Рис.5.1.1.Длительность катамнеза у детей с фебрильными судорогами в анамнезе Отклонения Фримана – Тьюки: * – р≤0,10, ** – р≤0,05, *** – р≤0,01. Рис.5.1.2. Рис.5.1.2. Возрастные различия групп: а) по среднему возрасту; б) по возрастной структуре. 115 Отклонения Фримана – Тьюки: * – р≤0,10, ** – р≤0,05, *** – р≤0,01. Возраст пациентов варьировал от 12 до 15 лет (таб.5.1.1.рис.5.1.б.). Средний возраст у детей был в основном одинаковым в обеих группах: основная группа 13,2 ± 0,26 лет, группа сравнения 13,8 ± 0,09 лет (таб.5.1.1.рис.5.1.а.). Среди всех обследованных пациентов достоверно мальчики - преобладали в основной группе они составили 58,3%, девочки 41,2%; в группе сравнения мальчиков было 71,2%, девочек 28% (таб.5.1.1., рис.5.1.3.). Рис.5.1.3. Рис.5.1.3. Половые различия у детей с фебрильными судорогами в анамнезе В 85,28% у исследованных нами пациентов в анамнезе отмечались доброкачественные фебрильные судороги, у 14,72% детей фебрильные судороги трансформировались в эпилепсию преимущественно в фокальную. В группе детей с исходом в эпилепсию (n = 24) генерализованные идиопатические эпилепсии были диагностированы в единичных случаях (n = 2) - детская абсансная эпилепсия (1 пациент), юношеская абсансная эпилепсия (1 пациент). Среди фокальных вероятно симптоматических/ 116 симптоматических эпилепсий (n = 21) преобладали эпилепсии височной локализации (n = 12), лобные эпилепсии были у 7 пациентов, затылочные у 2 детей. Эпилептическая энцефалопатия (синдром Драве) была диагностирована у 1 ребенка (табл.5.1.2.). Таблица 5.1.2. Нозологическое распределение пациентов с фебрильными приступами в анамнезе (n=163) Число больных (n=163) Нозология абс. % Доброкачественные фебрильные приступы 139 85,3 Исход в эпилепсию 24 14,7 24 100 2 1 1 симптоматические 21 8,3 Эпилепсия Генерализованные формы детская абсансная эпилепсия юношеская абсансная эпилепсия Вероятно симптоматические фокальные эпилепсии лобные височные затылочные Эпилептическая энцефалопатия (синдром Драве) Всего / 87,5 7 12 2 1 4,1 163 100 У больных с вероятно симптоматической/симптоматической височной эпилепсией (n=12), более чем у половины больных наблюдались диалептические и аутомоторные приступы, в остальных случаях вторично генерализованные. Частота приступов была достаточно высока - от нескольких в сутки до нескольких в месяц. В нашем наблюдении у одного пациента причиной симптоматической фокальной височной эпилепсии был мезиальный височный склероз (клинический пример 1). Как известно, мезиальный темпоральный склероз является одной из наиболее частых 117 причин развития палеокортикальной височной эпилепсии. Для больного с этой формой эпилепсии заболевание началось с длительных атипичных ФП с фокальным компонентом в раннем детском возрасте. ФП регрессировали после 5-ти лет, затем наступила спонтанная ремиссия в течение 5 лет. После «светлого промежутка» появились афебрильные эпилептические приступы, которые были дебютом височной эпилепсии. Заболевание проявилось приступами, характерными для височной эпилепсии – фокальными моторными, аутомоторными, а также в виде изолированной вкусовой ауры. Клинический пример 1. Пациент Н., 15 лет Диагноз: симптоматическая фокальная (височная) эпилепсия. Мезиальный темпоральный склероз справа. Жалобы: на приступы с предвестниками в виде потерей сознания во время бодрствования с насильственной остановки взора (взгляд прямо перед собой, не может отвести глаза в сторону) в течение несколько секунд, затем потеря сознания. Внешние проявления – остановка взора, бессвязная речь, причмокивание, обильное слюнотечение, судорог в конечностях нет, при этом девочка самостоятельно может идти. Длительность около 3-х минут. После приступа дезориентирована в течение получаса, приступ не помнит. Частота 3-4 раза в месяц. Аnamnesis morbi: в возрасте 1 года 6 мес. на фоне ОРВИ при температуре 40оС отмечался приступ клонико - тонических судорог в левой руке с последующей генерализацией в течение 15 минут. В 2 года 3 месяца и в 5 лет - повторные аналогичные также при ОРВИ. приступы на фоне подъема температуры Противосудорожная терапия не назначалась. В последующем до 12 лет жалоб на пароксизмальные состояния не было. С 12 лет появились пароксизмальные состояния, которые девочка сама: во время сна и бодрствования появлялись описывала покашливание, невозможность речи (помнит слово, но не может его сказать) длительностью 118 до 1 минуты. В постприступном периоде в течение дня нарушение вкуса. В последующие 2 года приступы продолжались, но несколько изменилась характеристика: появились жевательные автоматизмы в момент пароксизма, нарушений вкуса уже не было. Частота наросла до 2-3 раз в неделю. Аnamnesis vitae: ребенок от 3-й беременности, протекавшей на фоне гестоза, хронического пиелонефрита. Роды 2-е, физиологические. Вес при рождении 4000, рост – 56 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. К груди приложена на 1-е сутки. Выписана в удовлетворительном состоянии на 8-е сутки. Раннее психомоторное развитие по возрасту – голову удерживает с 3х месяцев, сидит с 6 месяцев, пошла в 12 месяцев. Фразовая речь к 2-м годам. Семейный анамнез отягощен: по линии матери дядя страдал эпилепсией с детского возраста. Неврологический статус при поступлении: очаговой симптоматики не выявлено. Психический статус: когнитивных расстройств нет. Поведение адекватное. Дополнительные методы исследования: Глазное дно: без патологии ЭЭГ: продолженная высокоамплитудная активность «острая – очень медленная волна» по правым задне - височно-затылочным отведениям (рис.5.1.4.). МРТ головного мозга: правосторонний мезиальный височный склероз с атрофическими изменениями височной доли (рис.5.1.5.). Лечение: постепенный подбор дозы противосудорожного препарата с минимальных доз - карбамазепин (финлепсин – ретард) 13,6 мг/кг/сутки до 26 мг/кг/сутки. Приступы купированы. 119 Рис.5.1.4. Рис. 5.1.4. Пациент Н. 15 лет. Симптоматическая височная эпилепсия (мезиальный височный склероз). ЭЭГ – региональное замедление в дельта диапазоне над правой височной областью, с наслоением низкоамплитудных острых волн и формированием комплексов острая - медленная волна Рис.5.1.5. Рис. 5.1.5. Пациент 15 лет. Мезиальный височный склероз справа 120 Данный клинический случай демонстрирует развитие фокальной височной эпилепсии на фоне мезиального височного склероза, когда сложным фокальным пароксизмам предшествовали атипичные фебрильные судороги. Установить причинно-следственную связь формирования мезиального темпорального склероза в данном случае не представляется возможным из-за отсутствия данных МРТ исследования на раннем этапе развития заболевания. Больные с вероятно симптоматической/симптоматической лобной эпилепсией (n = 7) имели припадки в основном в ночное время, отмечалась их короткая продолжительность (до 1 мин), высокая частота (до 10 за ночь). В основном они были представлены в виде двигательных феноменовпедалирование, хаотические движения, сложные жестовые автоматизмы, лишь 1 одного пациента отмечались вторично - генерализованные приступы. Вероятно симптоматические затылочные разнообразными зрительными характеризовались эпилепсии (n=2) галлюцинациями, адверсией головы и глаз, характерна была вторичная генерализация. 2 ребенка имели исход фебрильных судорог в генерализованную эпилепсию (детскую и юношескую абсансную эпилепсию). Дебют афебрильных приступов (абсансов) у пациента с детской абсансной эпилепсией был в 6 лет (клинический пример 2). У больного с юношеской абсансной эпилепсией дебют афебрильных приступов приходился на пубертатный возраст (12 лет). Были характерны простые абсансы. Приступы имели «невысокую» частоту (5-7 в сутки), но были продолжительными до 1 мин. Дебютировала эпилепсия у данного пациента с 2-х генерализованных судорожных приступов. Клинический пример 2. Трансформация фебрильных судорог в детскую абсансную эпилепсию. Пациент В.,6 лет Диагноз: детская абсансная эпилепсия. 121 Жалобы: ребенок поступил в клинику с жалобами на приступы «замираний» с остановкой взора, отсутствием сознания длительностью до 510 секунд, частотой до 10-20 раз в день. Аnamnesis morbi: в возрасте 2 и 3 лет на фоне ОРВИ с повышением температуры до 38оС отмечались приступы потери сознания с тоническим напряжением конечностей, без латерализации, длительностью до 3 мин. Самостоятельно купировались. Противосудорожная терапия не проводилась. Появление приступов «замирания» заметили в возрасте 6 лет, к врачу обратились спустя 3 месяца после появления приступов. Аnamnesis vitae: ребенок от 1-ой беременности, протекавшей с угрозой прерывания на 24-26 неделе. Роды физиологические. Вес при рождении 2750 г., рост 50 см., оценка по шкале Апгар 8/9 балов. К груди приложен на 1-е сутки. Выписан в удовлетворительном состоянии на 5-е сутки. Психомоторное развитие до 1 года соответствовало возрасту. Фразовая речь сформировалась к 2 годам. Семейный анамнез по пароксизмальным состояниям не отягощен. Неврологический статус: общемозгомых, менингеальных симптомов нет. Легкое расходящееся косоглазие. Ослаблена конвергенция. Отмечается незначительная анизорефлексия с акцентом слева. Патологических рефлексов нет. Расстройств координации нет. Интеллект сохранен. Замедленный темп сенсомоторных реакций, ограниченность мелкой моторики. Дополнительные методы исследования: Глазное дно: норма; Видео ЭЭГ мониторинг (без препарата): корковая ритмика в пределах возрастной нормы. Генерализованная пик - волновая активность с частотой 3Гц. Зарегистрированы 4 типичных абсанса при проведении гипервентиляции (рис.5.1.6.); Видео-ЭЭГ-мониторинг в динамике (доза депакина-хроносфера 36,5 мг/кг/сут.) корковая ритмика в пределах возрастной нормы. 122 Генерализованная пик - волновая активность с частотой 3Гц. Зарегистрированы абсансы на гипервентиляцию; Видео-ЭЭГ-мониторинг мг/кг/сут.) корковая Эпилептиформная в динамике ритмика в (доза депакина-хроносфера пределах возрастной 49 нормы. активность не зарегистрирована. Пароксизмальных состояний не отмечено; Рис.5.1.6. Рис. 5.1.6. Пациент 6 лет. Детская абсансная эпилепсия. ЭЭГ – генерализованный билатерально – синхронный пик-волновой разряд большой продолжительности частоты 3 Гц. В начале разряда – едва заметная начальная асинхрония бифронтально. КТГ - не выявила структурных изменений головного мозга; Психолог: ограниченность мелкой моторики. Лечение: купировать приступы удалось на дозе 49,1 мг/кг/сутки препарата натриевой соли вальпроевой кислоты (депакина - хроно). В представленном случае у ребенка 6 лет дебютировала типичная клиника простых абсансов с наличием характерного паттерна на ЭЭГ - генерализованной пик - волновой активности с частотой 3Гц. Особенностью 123 случая является указание на эпизоды простых фебрильных судорог в возрасте 2 и 3 лет. У 1 больного была диагностирована тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества (синдром Драве), которая дебютировала с фебрильного судорожного статуса (клинический пример 3). Клинический пример 3. Пациент Г., 7 лет Диагноз: синдром Драве Аnamnesis morbi: заболел в возрасте 2-х лет, когда впервые на фоне подъема температуры при ОРВИ отмечался длительный потери сознания, выздоровления тонического приступ (1 час) напряжения мышц. Через неделю после на фоне нормальной температуры тела днем во время бодрствования появились приступы с тоническим напряжением туловища с приведением и сгибанием рук, головы, покраснением лица и последующими миоклоническими подергиваниями мышц рук, остановкой взора. Длительность приступа - 20 секунд, частота до 9 раз в сутки. Кроме того, присоединились частые, не поддающиеся подсчету вздрагивания во сне. С момента появления приступов отмечен регресс ранее приобретенных навыков. К врачу обратились в 2,5 года с жалобами приступы ритмических напряжением туловища вздрагиваний и последующим на тоническим во время бодрствования длительностью до 3-5 секунд, частотой до 20 раз в день. Кроме этого, изменилось поведение ребенка, появилась двигательная расторможенность, замедление приобретения навыков. Аnamnesis vitae: от 5-й беременности, протекавшей без особенностей. Роды в срок. Вес - 3200 г., рост - 53 см. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. До 1 месяца отмечался тремор подбородка. Моторное развитие на 1 году жизни: голову держит с 1 мес., сидит с 6 мес., пошел в 12 месяцев. К 2 годам говорил слова. Семейный анамнез по пароксизмальным состояниям не отягощен. 124 В неврологическом статусе: конвергенция. Левая легкое сходящееся косоглазие. Ослаблена глазная щель уже правой. Положительные патологические рефлексы орального автоматизма. Активные движения в конечностях в полном объеме. Парезов нет. Мышечный тонус умеренно повышен. Сухожильные рефлексы оживлены, рефлекс Бабинского с обеих сторон. Статомоторная неловкость. Психический статус: двигательно расторможен, эмоции быстро сменяют друг друга. Агрессивен, игровая деятельность носит разрушительный характер. Выраженная задержка речевого развития - обращенную речь понимает плохо, экспрессивная речь на уровне слогов. Дополнительные методы исследования: ЭЭГ бодрствования и сна грубые общемозговые изменения. Фокус эпилептиформной активности в правой лобно-височной области, зеркальный фокус в левой височной области в сочетании с генерализованной активностью полиспайк - волн, наиболее выраженной в период дремоты. Стадии сна не дифференцируются. Рис.5.1.7.а Рис. 5.1.7. а. Пациент Г. 7 лет. Диагноз: синдром Драве. В ходе исследования сна зарегистрирован фокальный моторный приступ, исходящий из левой лобновисочной области, с переходом во вторично-генерализованный судорожный приступ. 125 Рис.5.1.7.б Рис. 5.1.7.б. Пациент Г, 7 лет. Диагноз: синдром Драве. Продолжение приступа Рис.5.1.8. Рис. 5.1.8. Пациент Г., 7 лет. Диагноз: синдром Драве. На фоне диффузного тета-замедления регистрируется региональная эпилептиформная активность в левой лобно-центральной области в виде низкоамплитудных спайков, острых волн. Глазное дно: без патологии. 126 КТГ: умеренная вентрикуломегалия. Лечение: монотерапия ( депакин-энтерик) эффекта не дала. Назначена комбинированная терапия – натриевая соль вальпроевой кислоты (депакинэнтерик) 50 мг/кг/сут + топиромат (топамакс) 2 мг/кг/сут. Приступы купированы. Через два месяца после выписки приступы возобновились, в дальнейшем с проводилась непродолжительными коррекция ремиссиями частоты. Сохраняется политерапии - и последующим приступы возобновлением двусторонняя пирамидная недостаточность и выраженная задержка психоречевого развития Представлен клинический случай синдрома Драве, дебютирующий с фебрильного судорожного статуса с последующим присоединением афебрильных полиморфных приступов с преобладанием миоклонических, а также катастрофическим регрессом приобретенных навыков, грубой задержкой психического и речевого развития. У детей с исходом фебрильных судорог в эпилепсию (n=24) первичная ЭЭГ была без отклонений от нормы только у 6 человек (25%). У 18 детей (75%) были выявлены изменения биоэлектрической активности. Из них у 14 пациентов (58,3%) зарегистрирована эпилептиформная активность. Преобладала региональная активность (10 человек), диффузные разряды отмечены у 4 детей. Диффузные разряды регистрировались в 2 случаях в дебюте генерализованных форм, в 1 случае с исходом в фокальную височную эпилепсию. Региональная эпилептиформная активность регистрировалась у пациентов с исходом в фокальную эпилепсию. В 1 случае отмечено сочетание региональной активности с диффузными разрядами, что соответствовало синдрому Драве. У 2 пациентов (8,35%) изменения на ЭЭГ бодрствования были представлены неспецифическими нарушениями в виде легкого диффузного замедления фоновой активности, а у 2 детей (8,35%) - периодическим региональным замедлением. Все неспецифические изменения наблюдались у детей с исходом в фокальные формы эпилепсии. 127 В динамике у детей, имевших ранее неспецифические изменения на ЭЭГ бодрствования, ЭЭГ картина соответствовала возрастной норме. У 2-х детей с диффузными эпилептиформными разрядами и исходом в генерализованную эпилепсию регистрировался паттерн пик-волна 3Гц, в последующем исчезнувший на фоне терапии. 1 пациент с диффузными эпилептиформными разрядами и исходом в фокальную височную эпилепсию в дальнейшем имел региональную эпилептиформную активность с вторичной билатеральной синхронизацией. У 9 детей с фокальными формами эпилепсии на ЭЭГ сохранялась региональная эпилептиформная активность (рис.5.1.9; рис.5.1.10). Рис.5.1.9. Рис. 5.1.9. Пациентка 9 лет. Симптоматическая височная эпилепсия. ЭЭГ- продолженное тета-дельта замедление, преимущественно, по правым задневисочным отведениям. 128 Рис.5.1.10. Рис. 5.1.10. Пациент Л.Р., 5 лет. Симптоматическая фокальная эпилепсия. Во сне регистрируется продолженное региональное замедление в левой лобно-височной области с включением медленных комплексов острая-медленная волна амплитудой до 450 мкВ ЭЭГ сна у детей с эпилепсией - региональная эпилептиформная активность сохранялась у 7 человек (фокальные формы), диффузная активность у 1(генерализованная форма эпилепсии). У пациента с синдромом Драве сочетание региональной активности и диффузных разрядов регистрировалось во время сна и бодрствования. У пациентов с доброкачественным исходом в 74,1% случаев характер фебрильных судорог был генерализованный и лишь в 25,9% фокальный, тогда, как у детей с эпилепсией, в 78,3% отмечались генерализованные фебрильные приступы с фокальным компонентом и фокальные судороги 2 (8,7%) ( ML [2] =89,4; Р<0,001) (табл.5.2.5). Изначально (в возрасте до 5 лет) в группе детей доброкачественными фебрильными судорогами в анамнезе (n=139), бодрствования у 136 детей (97,8%) соответствовало норме (рис.5.1.11.). с ЭЭГ 129 Лишь у 3-х пациентов (2,2 %) были зарегистрированы биоэлектрической активности мозга. неспецифические изменения фоновой активности и у У изменения 2-х детей (1,4%) выявлялись в виде легкого диффузного замедления 1 (0,7%) отмечены пароксизмальные эпилептиформные изменения в виде региональной активности по типу доброкачественных эпилептиформных паттернов детства (ДЭПД) (рис.5.1.11). Рис.5.1.11. Рис.5.1.11. Пациент А. 4 года Фебрильные судороги. В состоянии поверхностного сна регистрируется региональная активность ДЭПД в правой височной области В динамике у всех детей этой группы результаты ЭЭГ бодрствования соответствовали возрастной норме. Эпилептиформной активности во время сна в данной группе не было выявлено ни у одного пациента. 130 Рис.5.1.12. Рис. 5.1.12. Пациент Б.Б., 5 лет. Фебрильные судороги. В состоянии пассивного бодрствования регистрируется альфа-ритм частотой 10 Гц, амплитудой 40-80 мкВ, в задних отведениях, преимущественно затылочных областях. Реакция активации выражена В неврологическом статусе дети с доброкачественными фебрильными судорогами в 74,6% (103 ребенка) не имели патологии, у 35 пациентов (25,4%) были отклонения в основном нарушений. 1 ребенок в виде легких глазодвигательных имел умеренные когнитивные расстройства (нарушение памяти и внимания). У детей с эпилепсией лишь в 11 случаях (45,8%) в неврологическом статусе не было патологических изменений. У 13 (54,2%) были неврологические нарушения: у 11пациентов (45,8%) умеренные глазодвигательные расстройства, у 1 ребенка (4,2%) пирамидная недостаточность, 1 пациент (4,2%) был с выраженными когнитивными нарушениями. При нейрорадиологическом исследовании у детей с доброкачественным исходом фебрильных судорог структурных изменений 131 головного мозга выявлено не было. Лишь у 1 ребенка (0,7%) диагностирована киста прозрачной перегородки, что является вариантом строения и не имеет отношения к развитию эпилепсии. Рис.5.1.13. Рис. 5.1.13. Пациент 4 лет. Последствие перинатальной гипоксически - ишемической энцефалопатии, недоношенность. Перивентрикулярная лейкомаляция, более выраженная вокруг передних рогов и тел боковых желудочков, симметрично 132 Рис.5.1.14. Рис. 5.1.14. Пациентка 5 лет. Последствие перинатальной гипоксически-травматической энцефалопатии. Обширная порэнцефалическая киста правой гемисферы, вероятно, как результат паренхиматозно-интравентрикулярного кровоизлияния Рис.5.1.15. Рис. 5.1.15. Пациент 2 года. Последствие перинатальной гипоксически – ишемической энцефалопатии. Выражена диффузная корково-подкорковая атрофия, перивентрикулярная лейкомаляция, вторичная вентрикуломегалия 133 У детей с эпилепсией из 24 детей у 4 (16,7%) на МРТ головного мозга имелись структурные изменения в виде: мезиального темпорального склероза, перивентрикулярной лейкомаляции, обширной порэнцефалической кисты, диффузной корково-подкорковой атрофии головного мозга, которые, вероятно, были причинами возникновения симптоматических эпилепсий (рис.5.1.5; рис.5.1.13; рис.5.1.14; рис.5.1.15). 5.2. Факторы риска трансформации фебрильных судорог в эпилепсию Для решения вопроса взаимосвязи фебрильных судорог и эпилепсии была проанализирована роль перинатальной патологии, наследственной отягощенности по фебрильным судорогам и эпилепсии, клинических данных и результатов дополнительных методов исследования у детей, имеющих фебрильные судроги в анамнезе. При анализе перинатальной патологии учитывались наиболее значимые факторы риска, среди них такие, как острая, хроническая гипоксия плода, их сочетание, острая асфиксия в родах, преждевременные роды (табл.5.2.1.). Сравнительный анализ двух групп показал, что беременность с патологией встречалась в обеих группах: в основной в 62,5%, в группе сравнения в 48,2% (табл. 5.2.1.). Из патологии беременности наиболее частым фактором была хроническая гипоксия плода (основная группа - 54,2% случаев, в группе сравнения - 36%). Преждевременные роды в основной группе зарегистрированы в 12,5% случаев, в группе сравнения - в 12,9 % случаев. Выявленные различия между группами статистически не 2 P=0,766), поэтому указанные перинатальные достоверны ( ML [3] =1,15; факторы не могут рассматриваться в качестве факторов риска развития эпилепсии. 134 Таблица 5.2.1 Перинатальная патология у детей с фебрильными судорогами в анамнезе Показатели Дети с фебрильными судорогами в анамнезе n=163 основная группа группа сравнения (n=24) (n=139) Оценка значимости различий Течение беременности Без патологии 9 (37,5%) 72 (51,8%) 2 С патологией, в т.ч.: 15 (62,5%) 67 (48,2%) - хроническая гипоксия (ХГ) плода - острая гипоксия плода - острая асфиксия в родах (ОА) - ХГ + ОА Роды своевременные преждевременные кесарево сечение плановое кесарево сечение экстренное 13 (54,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (8,3%) 50 (36,0%) 4 (2,9%) 3 (2,2%) 10 (7,2%) P=0,194 17 (70,8%) 3 (12,5%) 3 (12,5%) 1 (4,2%) 104 (74,8%) 18 (12,9%) 9 (6,5%) 8 (5,8%) ML [1] 2 =1,69; ML [3] =1,15; P=0,766 Таблица 5.2.2. Частота встречаемости фебрильных судорог у родственников детей с фебрильными судорогами в анамнезе Дети с фебрильными Оценка судорогами в анамнезе значимости n=163 различий Показатели основная группа группа сравнения (n=24) (n=139) Фебрильные судороги у родственников Отсутствуют 17 (70,8%) 109 (79,0%) 2 =0,75; ML [1] Имеются, в т.ч.: 7 (29,2%) 29 (21,0%) P=0,388 - мать - отец - 1-ый брат - 1-ая сестра - бабушка по материнской линии - дедушка по материнской линии - тётя по материнской линии - бабушка по отцовской линии - дедушка по отцовской линии - тётя по отцовской линии - дядя по отцовской линии 1 (4,2%) 1 (4,2%) 0 (0,0%) 1 (4,2%) 1 (4,2%) 1 (4,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (8,3%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (1,4%) 3 (2,2%) 2 (1,4%) 2 (1,4%) 7 (5,1%) 1 (0,7%) 4 (2,9%) 5 (3,6%) 1 (0,7%) 1 (0,7%) 1 (0,7%) 135 Рис. 5.2.1. Рис.5.2.1. Частота встречаемости фебрильных судорог у родственников детей с фебрильными судорогами в анамнезе Таблица 5.2.3. Частота встречаемости эпилепсии у родственников детей с фебрильными Показатели Отсутствуют Имеются, в т.ч.: судорогами в анамнезе Дети с фебрильными Оценка судорогами в анамнезе значимости n=163 различий основная группа группа сравнения (n=24) (n=139) Эпилепсия у родственников 17 (70,8%) 133 (97,1%) 2 =15,14; ML [1] 7 (29,2%) 4 (2,9%) P<0,001 - мать - отец - 1-ый брат - 1-ая сестра - бабушка по материнской линии - дедушка по материнской линии - тётя по материнской линии - дедушка по отцовской линии - 1-ая двоюродная сестра по материнской линии 2 (8,3%) 1 (4,2%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (4,2%) 1 (4,2%) 1 (4,2%) 0 (0,0%) 1 (4,2%) 1 (0,7%) 0 (0,0%) 1 (0,7%) 1 (0,7%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,7%) 0 (0,0%) 136 Рис.5.2.2. Рис.5.2.2. Частота встречаемости эпилепсии у родственников детей с фебрильными судорогами в анамнезе При изучении роли генетических факторов в трансформации фебрильных судорог в эпилепсию определялась частота встречаемости фебрильных судорог (табл.5.2.2.,рис.5.2.1.) и эпилепсии (табл.5.2.3.,рис.5.2.2.) среди родственников 1,2,3 степени родства детей, имеющих фебрильные судороги в анамнезе. Фебрильные судороги у родственников пробандов встречались как в основной (29,2%), так и в группе сравнения(21%), чаще у родственников 1,2 степени родства (табл. 5.2.2., рис. 5.2.1.). Статистически значимых различий между группами не выявлено (P=0,388). Эпилепсия у родственников группе статистически достоверно пробандов встречалась в основной чаще (29,2%), чем в группе сравнения(2,9%) (табл. 5.2.3., рис. 5.2.2.) ( P<0,001). Проанализированы клинические данные в качестве факторов риска трансформации фебрильных судорог в эпилепсию такие, как возраст - дебют фебрильных судорог, неврологический статус. непосредственно характеристика приступов, 137 Таблица 5.2.4. Возраст - дебют фебрильных судорог у детей с фебрильными судорогами в анамнезе Дети с фебрильными судорогами в анамнезе n=163 основная группа группа сравнения (n=24) (n=139) Показатели Возраст дебюта ФС 3 – 6 мес. 6 мес. – 1 год 1 – 3 года 3 – 5 лет 4 (17,4%) 6 (26,1%) 10 (43,5%) 3 (13,0%) Оценка значимости различий 12 (8,6%) 54 (38,8%) 66 (47,5%) 7 (5,0%) 2 ML [3] =3,96; P=0,266 В соответствии с табл. 5.2.4. возраст - дебют фебрильных приступов варьировал от 3 месяцев жизни до 5 лет: у детей основной группы - 43,5%, в группе сравнения - 47,5% (в среднем - 1,8 лет ±1,5 лет). Статистически значимых различий по возрасту манифестации фебрильных судорог между группами не выявлено (P=0,266). По характеристике приступов (табл.5.2.5., рис.5.2.3.) в основной группе достоверно преобладали генерализованные приступы с фокальным компонентом (78,3%) и фокальные приступы (8,7%), тогда, как в группе сравнения, в 74,1% случаев встречались исключительно генерализованные приступы ( Р<0,001). При исследовании неврологического статуса (табл.5.2.6., рис.5.2.4.) у детей основной группы было выявлено достоверно больше изменений (54,2%), чем в группе сравнения (25,4%) (P=0,006). Поражения черепных нервов - III, IV, VI-го (у детей с эпилепсией - 45,8%, без эпилепсии - 24,6%), двигательные нарушения встречались только у детей с эпилепсией(4,2%), когнитивные расстройства - у детей с эпилепсией (4,2%), без эпилепсии (0,7%). 138 Таблица 5.2.5. Характеристика фебрильных приступов детей с фебрильными с судорогами в анамнезе Дети с фебрильными судорогами в анамнезе n=163 основная группа группа сравнения (n=24) (n=139) Показатели Характер пароксизма генерализованные генерализованные компонентом Фокальные с 3 (13,0%) фокальным 18 (78,3%) Оценка значимости различий 103 (74,1%) 2 0 (0,0%) Р<0,001 ML [2] =89,4; 3 (8,7%) 36 (25,9%) Продолжительность до 15 мин 19 (82,6%) 87 (63,0%) 2 более 15 мин 4 (17,4%) 51 (37,0%) Кратность в течение суток однократно повторяемость в течение 24 ч статусное течение P=0,055 22 (91,7%) 2 (8,3%) (0,0%) 121 (88,3%) 14 (10,2%) 2 (1,5%) 2 ML [1] =3,70; ML [2] =0,75; P=0,688 Рис.5.2.3. Рис. 5.2.3. Характеристика приступов у судорогами в анамнезе детей с фебрильными 139 Таблица 5.2.6. Характер изменений в неврологическом статусе у детей с фебрильными судорогами в анамнезе Показатели Неврологический статус Без изменений Дети с фебрильными Оценка судорогами в анамнезе значимости n=163 различий основная группа группа сравнения (n=24) (n=139) 11 (45,8%) 103 (74,6%) 2 С изменениями, в т.ч.: 13 (54,2%) 35 (25,4%) - черепные нервы - двигательная сфера - нарушения координации - когнитивные нарушения - речевые нарушения 11 (45,8%) 1 (4,2%) 0 (0,0%) 1 (4,2%) 0 (0,0%) 34 (24,6%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 1 (0,7%) 0 (0,0%) P=0,006 ML [1] =7,50; Рис.5.2.4. Рис.5.2.4. Изменения в неврологическом статусе у детей с фебрильными судорогами в анамнезе 140 Анализировались данные дополнительных методов исследования ЭЭГ, МРТ головного мозга. Таблица 5.2.7. Характер изменений ЭЭГ у детей с фебрильными судорогами в анамнезе Дети с фебрильными Оценка судорогами в анамнезе значимости n=163 различий Показатели основная группа группа сравнения (n=24) (n=139) ЭЭГ бодрствования Нормальная 6 (25,0%) 136 (97,8%) 2 =69,06; ML [1] С изменениями, в т.ч.: 18 (75,0%) 3 (2,2%) P<0,001 - замедление фоновой активности - региональное замедление эпилептиформная активность: -региональная -диффузная 2 (8,35%) 2(8,35%) 14 (58,3%) 10(41.6) 4(16.7%) При анализе результатов ЭЭГ 2 (1,4%) 1 (0,7%) изменения на ЭЭГ бодрствования достоверно чаще встречались у детей основной группы (75%), чем в группе сравнения (2,2%) ( P<0,001) (табл.5.2.7., рис.5.2.5.). В группе детей с эпилепсией изменения на ЭЭГ регистрировались в виде замедления фоновой активности (8,35%), регионального замедления (8,35%) и эпилептиформной активности (58,3%), а в группе сравнения замедление фоновой активности встречалось в 1.4%, а эпилептиформная активность лишь в 1 случае (0,7%). По результатам методов нейровизуализации структурные изменения на МРТ головного мозга статистически достоверно чаще встречались у детей основной группы (16,7%), чем в группе сравнения (0,7%) (табл. 5.2.8., рис.5.2.6.) (P<0,001). 141 Рис.5.2.5. Рис.5.2.5. Изменения на ЭЭГ у детей с фебрильными судорогами в анамнезе Таблица 5.2.8. Данные МРТ головного мозга у детей с фебрильными судорогами в анамнезе Показатели Дети с фебрильными судорогами в анамнезе n=163 основная группа группа сравнения (n=24) (n=139) МРТ головного мозга без патологии 20 (83,3%) 138 (99,3%) структурные изменения 4 (16,7%) 1 (0,7%) У детей с эпилепсией на МРТ головного мозга структурные изменения Оценка значимости различий 2 ML [1] =11,15; P<0,001 в 16,7% имелись в виде: перивентрикулярной лейкомаляции, обширной порэнцефалической кисты, диффузной корково-подкорковой 142 атрофии головного мозга, мезиального темпорального склероза. В группе сравнения у 1 пациента была найдена киста прозрачной перегородки, что является вариантом строения и не имеет отношения к развитию эпилепсии. Рис.5.2.6. Рис.5.2.6. Данные МРТ головного мозга у детей с фебрильными судорогами в анамнезе Следует заметить, что малое количество пациентов не позволяет достоверно оценить роль этих изменений в трансформации фебрильных судорог в эпилепсию. Резюмируя результаты катамнестических исследований пациентов с фебрильными судорогами с длительностью катамнеза от 8 до 12 лет (в среднем - 9 лет ±1,5 лет), следует отметить: средний возраст исследуемых групп детей был в основном одинаков в основной группе (13,2 ± 0,26 лет), в группе сравнения (13,8 ± 0,09 лет); из обследованных пациентов в обеих группах отмечалось преобладание лиц мужского пола 113 (69,2%) против 50 детей (30,8%) женского пола; 143 в 85,28% случаев фебрильные приступы имели доброкачественный характер, и лишь в 14,72% отмечалась трансформация их в эпилепсию; среди различных форм эпилепсии высокий процент (87,5%) составила фокальная височная эпилепсия с невыявленным структурным дефектом. При анализе факторов риска трансформации фебрильных судорог в эпилепсию выявлено: наследственная отягощенность по эпилепсии статистически достоверно чаще встречалась у больных эпилепсией (χ2=15,14 , P<0,001); статистически значимых различий по наследственной отягощенности по фебрильным судорогам в двух исследуемых группах не выявлено (χ2=0,75, P=0,388); в группе детей с эпилепсией достоверно преобладали генерализованные приступы с фокальным компонентом (78,3%) и фокальные приступы (8,7%)( χ2=89,4. Р<0,001); у больных с эпилепсией достоверно чаще выявлялись очаговые нарушения в неврологическом статусе (54,2%), чем у детей с доброкачественным исходом фебрильных судорог(25,4%) (χ2=7,50 P=0,006); статистически достоверная разница изменений на ЭЭГ у двух групп: замедление фоновой активности, региональное замедление, эпилептиформная активность чаще регистрировались у детей с эпилепсией (75%), чем у детей с доброкачественным исходом фебрильных судорог (2,2%)( χ2=69,06, P<0,001); структурные изменения головного мозга на МРТ встречались основном у детей с эпилепсией в (16,7%). При доброкачественных судорогах они составили всего (0,7%) (χ2=11,15, P<0,001). 144 Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о высокой степени вероятности и достоверности воздействия на трансформацию фебрильных судорог в эпилепсию следующих факторов: наследственной отягощенности по эпилепсии, фокального характера фебрильного приступа, нарушений в неврологическом статусе. Полученные статистически достоверные различия между группами по результатам ЭЭГ и МРТ головного мозга нельзя рассматривать как непосредственные факторы риска перехода фебрильных судорог в эпилепсию. Вероятней всего эти факторы являются маркерами повышенной вероятности возникновения эпилепсии у детей с фебрильными судорогами, также, как и наличие отягощенной наследственности по фебрильным судорогам. 5.3. Прогноз развития эпилепсии В предыдущем разделе были выявлены показатели, по которым исследуемые группы наследственная пациентов отягощенность различались статистически по эпилепсии, фокальный значимо: характер фебрильного приступа, нарушения в неврологическом статусе, изменения на ЭЭГ и МРТ головного мозга. Следующим шагом была попытка использовать данные показатели для прогнозирования риска эпилепсии. Для этого был использован аппарат множественной логистической регрессии. Расчёты были проведены в два этапа. На первом этапе в модель были включены только 2 наиболее общепризнанных показателя: наследственная отягощённость по эпилепсии и неврологический статус. Результаты данного варианта анализа представлены в таблице 5.3.1. Из таблицы 5.3.1. видно, что, несмотря на высокую статистическую значимость, прогнозные свойства данной модели были невелики: при очень высоком показателе специфичности (97,1%) чувствительность данной модели была весьма низка и составила всего 29,2%. 145 Таблица 5.3.1. Параметры и характеристика сокращённой модели логистической регрессии для прогноза эпилепсии (n=161) Показатели Наследственность эпилепсии Неврологический статус Константа Коэффициент Оценка Отношение шансов регрессии ± значимости (95% доверит. интервал) станд. ошибка Р по 2,59 ± 0,706 0,0002 13,33 (3,34 – 53,18) 1,21 ± 0,490 -2,5283 3,36 (1,29 – 8,78) 0,0133 Модель полностью: 2 21,25; df=2; Р<0,0001; Чувствительность: 29,2 %, Специфичность: 97,1 %; Диагностическая эффективность: 63,1%; Доля верно классифицированных: 87,0%; Площадь под ROC-кривой: 0,748 ± 0,0600 (95% ДИ: 0,673 – 0,813). Это означает, что она практически безошибочно классифицирует детей, у которых фебрильные судороги проходят без последствий, однако верно выявляет только около трети лиц, у которых в будущем развивается эпилепсия. В попытке увеличить чувствительность модели прогноза эпилепсии на втором этапе она была дополнена показателями медицинского обследования, по которым наблюдались статистически значимые различия между группами детей с доброкачественными фебрильными судорогами в анамнезе и детей с эпилепсией. Математические особенности метода логистической регрессии в сочетании с использованными объёмами выборок вынудили отказаться от полной модели со всеми потенциально важными предикторами и искать менее полные, но более устойчивые варианты. Последнее было реализовано с использованием пошаговой регрессионной техники. В результате нами были оставлены две модели: первая обладала максимально возможной для имеющихся данных диагностической эффективностью (табл. 5.3.2.), а вторая имела минимальный набор показателей при незначительной потере в качестве (табл. 5.3.3.). 146 Таблица 5.3.2. Параметры и характеристика модели логистической регрессии для прогноза эпилепсии с наибольшей диагностической эффективностью (n=161) Показатели Коэффициент Оценка Отношение шансов регрессии ± значимости (95% доверит. интервал) станд. ошибка Р Включены в модель Наследственность по 2,49 ± 0,981 эпилепсии Эпилептиформная 3,76 ± 1,653 активность на ЭЭГ Нарушения ЭЭГ 2,12 ± 1,310 бодрствования Константа -3,3613 Не включены в модель Неврологический статус Нарушения ЭЭГ медленноволнового сна 12,05 (1,76 – 82,41) 42,89 (1,68 – 1095,2) 8,30 (0,637 – 108,22) 0,0112 0,0230 0,1061 Модель полностью: 2 78,40; df=3; Р<0,0001; Чувствительность: 70,8 %, Специфичность: 98,5 %; Диагностическая эффективность: 84,7%; Доля верно классифицированных: 94,4%; Площадь под ROC-кривой: 0,907 ± 0,0450 (95% ДИ: 0,851 – 0,947). Полученные модели позволяют прогнозировать развитие эпилепсии на основании данных о наследственной отягощённости по эпилепсии и результатах ЭЭГ. Расчёты по полученным моделям показали, что наиболее важным диагностическим показателем развития эпилепсии является эпилептиформная активность на ЭЭГ. Так, например, для оптимальной модели (табл. 5.3.3.) если в анамнезе имеется только информация о наличии эпилепсии у родственников (наследственность), то расчёт даёт вероятность причислить ребёнка к группе риска, равную 0,431, т.е. отсутствие риска. Напротив, даже при отсутствии наследственной отягощённости по эпилепсии наличие эпилептиформной активности на ЭЭГ у ребёнка сразу даёт очень высокую вероятность риска – 0,924. При наличии обоих факторов риска вероятность развития эпилепсии оценивается в 0,996. 147 Таблица 5.3.3. Параметры и характеристика оптимальной модели логистической регрессии для прогноза эпилепсии (n=161) Показатели Коэффициент Оценка Отношение шансов регрессии ± значимости (95% доверит. интервал) станд. ошибка Р Включены в модель Наследственность по 3,00 ± 0,884 эпилепсии Эпилептиформная 5,78 ± 1,132 активность на ЭЭГ Константа -3,2767 Не включены в модель Неврологический статус Нарушения ЭЭГ бодрствования Изменения на ЭЭГ медленноволнового сна 20,06 (3,55 – 113,37) 323,57 (35,20 – 2974,5) 0,0007 <0,0001 Модель полностью: 2 76,03; df=2; Р<0,0001; Чувствительность: 66,7 %, Специфичность: 99,3 %; Диагностическая эффективность: 83,0%; Доля верно классифицированных: 94,4%; Площадь под ROC-кривой: 0,887 ± 0,0503 (95% ДИ: 0,828 – 0,932). Обсуждение Исход фебрильных судорог долго был предметом противоречивых мнений. В ранних исследованиях отмечался широчайший диапазон остаточных явлений после фебрильных судорог - от 0 до 100% (Hauser, 1981). Такие несоответствия были, без сомнения, результатом различного определения фебрильных судорог, подбора случаев, типа и длительности наблюдения, времени и места исследования. 148 В настоящее время считается, что фебрильные приступы в большинстве случаев являются доброкачественными, возраст - зависимыми, генетически детерминированными (Roulet et al, 1991; Consensus Development Panel,1980). По данным Ellenberg et al.,(1978); Wallace, Cull,(1979); Ross and Peckham,(1983); Nørgaard M. et al.,(2009); Sillanpää M et al.,(2011); Visser AM et al.,(2012) умственное и неврологическое развитие у большинства детей, которые нормально развивались до начала фебрильных судорог, не страдает. Наше фебрильных фебрильными исследование судорог - судорогами подтвердило 85,28% доброкачественный обследованных в анамнезе нами исход пациентов с в последующем не имели эпилептических приступов судорог, а неврологический статус в 74,6% случаев был без патологии. Но, несмотря на то, что фебрильные приступы в большинстве случаев являются транзиторными у детей дошкольного возраста, в 10-30% они могут отмечаться в дебюте отдельных эпилептических синдромов (Berg и соавт., 1999; Camfield и соавт., 1994; К.Ю. Мухин и соавт., 2008). При типичных фебрильных приступах наиболее часто происходит трансформация в идиопатические генерализованные формы эпилепсии, доброкачественную фокальную эпилепсию (Мухин К.Ю. и соавт., 2010; Annegers J.F. и соавт., 1987; Berg и соавт., 1999; Panayiotopoulos, 2005). Атипичные фебрильные приступы нередко выявляются в дебюте резистентных форм эпилепсии таких, как симптоматическая височная эпилепсия, HHE-синдром, синдром Драве (Мухин К.Ю. и соавт., 2008). В среднем, у 15-30% больных симптоматической височной эпилепсии в анамнезе отмечаются атипичные фебрильные приступы, а в группе с наличием мезиального темпорального склероза частота их достигает 78% (Sadler R.M., 2006). Фебрильные приступы при ИГЭ отмечаются в 10-20% случаев (Berg и соавт., 1999; Camfield и соавт., 1994). 149 При тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества у большинства пациентов заболевание манифестирует обычно имеют атипичный с фебрильных судорог, характер (фокальные которые приступы; продолжительность эпилептических приступов превышает 20 минут); в ряде случаев, ФП имеют статусное течение (Мухин К.Ю. и соавт., 1997; Dravet C и соавт., 2002; Ceulemans В. И соавт., 2004; Михайлова С.В. и соавт., 2011). По данным нашего исследования судорог в эпилепсию отмечена фокальных форм (12,8%). трансформация фебрильных в 14,7% случаев с преобладанием В своем дебюте фокальные эпилепсии имели сложные фебрильные судороги (в 78,3% отмечались генерализованные с фокальным компонентом, в 8,7% - фокальные). В единичных случаях исходом фебрильных судорог была детская (1 пациент) и юношеская (1 пациент) абсансная эпилепсия. У этих детей эпилепсии предшествовали типичные фебрильные приступы. В 1 случае диагностирована эпилептическая энцефалопатия - синдром Драве, в дебюте которого были атипичные фебрильные судороги со склонностью к статусному течению. Вопрос о факторах риска перехода фебрильных судорог в эпилепсию является дискуссионным. Важнейшими факторами трансформации ФП в эпилепсию являются: наличие отягощенной наследственности, неблагоприятный преморбидный фон, атипичный характер ФП (Berg и соавт., 1997;.А.С. Петрухин, 2000; М.Vestergaard et al.,2005; Fallah R et al.,2012). По данным Л.О. Бадаляна и соавт. (1988); Sfaihi L et al.,(2012) атипичные фебрильные приступы переходят в афебрильные в 93% случаев, тогда, как типичные, лишь в 3% . По данным Pavlidou E. et al.,(2013) частота возникновения эпилепсии после типичных фебрильных судорог составляет 1,0-2,2%, атипичные фебрильные приступы ассоциируются с повышенным риском развития эпилепсии в 4,1-6,0%, фебрильный статус переходит в фокальную эпилепсию в 5%. . Chungath M. et al.,(2008) считают, что риск развития эпилепсии после сложных фебрильных судорог составляет 10-20%. 150 Annegers JF, Hauser WA, Shirts SB, et al.,(1987); Trinka E, Unterrainer J, Haberlandt UE, et al.,(2002); Fallah R et al.,(2012) к факторам, которые очевидно повышали риск развития эпилепсии после ФС, были семейный анамнез по эпилепсии, сложный характер припадка и наличие нарушений в нервно-психическом развитии с раннего возраста. На увеличение риска эпилепсии при задержке развития или неврологических нарушениях указывают работы Annegers J.F et al.,(1987);Verity C.M., Golding J.,(1991); L.M. Tatzura R et al.,(2005); Fallah R et al.,(2012). Результаты отягощенная нашего исследования свидетельствуют о том, что наследственность по эпилепсии, фокальный характер фебрильных приступов, наличие очаговых изменений в неврологическом статусе являются факторами высокого риска трансформации фебрильных судорог в эпилепсию. Так, наследственная отягощенность по эпилепсии статистически значимо чаще встречалась у детей с эпилепсией ( P<0,001), а по характеру фебрильных приступов у детей с эпилепсией достоверно преобладали генерализованные приступы с фокальным компонентом (78,3%) и фокальные приступы (8,7%) (Р<0,001). Более чем у половины больных эпилепсией были выявлены нарушения в неврологическом статусе (54,2%), в то время, как у детей с доброкачественными фебрильными судорогами, они были лишь у четверти больных (25,4%). Относительно результатов ЭЭГ в качестве факторов риска перехода фебрильных судорог в эпилепсию литература крайне противоречива. Сравнение результатов различных авторов проблематично, так как имеет значение время проведения исследования относительно возникновения приступа, а также и возраст пациента. Sofijanov et al. (1992), отметили, что более высокая встречаемость пароксизмальных феноменов на ЭЭГ наблюдалась у детей со сложными фебрильными судорогами длительностью более 15 минут. В большинстве проспективных исследований не было отмечено корреляции между наличием пароксизмальных изменений на ЭЭГ и последующим появлением нефебрильных судорог (Lennox-Buchthal 1973, 151 Frantzen E. 1968). Millichap, Colliver,(1991), обнаружили, что появление пароксизмальных аномалий ЭЭГ в пять раз чаще у детей, у которых развилась эпилепсия, чем у детей с благоприятным катамнезом. Nordli DR Jr et al. (2012) зарегистрировали эпилептиформные изменения в виде фокального замедления в 6,5% случаев при фебрильном эпилептическом статусе. Wo SB et al. (2013) в своем исследовании расценивает наличие эпилептиформных изменений на ЭЭГ у детей с фебрильными судорогами как риск развития эпилепсии. В то же время Doose H. et al., (2000) считают, что выявленные изменения на ЭЭГ в данном возрастном периоде (до 5 лет) могут отражать только предрасположенность к развитию эпилепсии - маркер врожденного нарушения созревания мозга, но не являться фактором риска развития эпилепсии. бодрствования В нашем исследовании изменения на ЭЭГ у детей с исходом в эпилепсию регистрировались значительно чаще (75%), чем у детей с доброкачественным катамнезом (2,2%). Во многих исследованиях выявлено, что риск появления фебрильных судорог, и в последующем риск их трансформации в эпилепсию может повышаться при наличии исходных структурных нарушений головного мозга (Park KI A et al.2010; Finegersh A et al.2011). В частности, интенсивно обсуждается связь фебрильных судорог с развитием МВС. По данным K.B.Nelson J.H. Ellenberg (1978) частота ФС в анамнезе больных с МВС невелика - 1,3-2,%. Есть мнение, что подобные выводы связаны с относительно небольшими сроками проспективного наблюдения, и что в действительности между ФС и дебютом последующей эпилепсии проходит значительное время обычно 5-10 лет, а по данным W.Hauser (1991) и того более: наибольший риск развития эпилепсии отмечается в течение третьей декады жизни. Согласно сводным материалам H.Holthausen (1997), истинная частота ФС у больных с МВС - от 18 до 79% больных. В настоящее время МВС считается мультифакториальной патологией. Основными причинами развития склероза гиппокампа являются: атипичные фебрильные судороги с 152 высокой продолжительностью приступов, перинатальная ишемия (после 28-ой нед. гестации), интракраниальные инфекции (Sloviter R.S., 1994; К.Ю. Мухин, 2000; А.С. Петрухин, 2000; Cendes F. et al., 2005; Ng YT et al.2006). Замечено, что продолжительные атипичные фебрильные судороги, фебрильный эпилептический статус, а в некоторых случаях даже единичный короткий генерализованный тонико - клонический приступ могут приводить к формированию МВС ( Cendes F. et al.,2005; Merkenschlager A. et al., 2009). Существует мнение, что в генезе склероза гиппокампа также имеет значение генетическая предрасположенность. Это показано на примере изучения семейных случаев палеокортикальной височной эпилепсии (Kobayashi E. и соавт., 2001; Kobayashi E., 2002). В нашем исследовании структурные изменения головного мозга на МРТ встречались достоверно чаще у детей с эпилепсией (16,7%), чем при доброкачественных судорогах(0,7%) (P<0,001).Однако, длительный период наблюдений (длительность катамнеза несмотря на составила в среднем - 9 лет ±1,5 лет), в группе детей с исходом фебрильных судорог в эпилепсию глиоз гиппокампальной области был выявлен только у одного пациента, и у 3 пациентов были зарегистрированы кистозно- рубцовые изменения головного мозга, вероятно, как следствие перинатального поражения. Локализация очагов на МРТ головного мозга не совпадала с результатами ЭЭГ. Обобщая полученные результаты исследования, следует сделать вывод, что наследственная отягощенность по эпилепсии, фокальный характер фебрильных пароксизмов, абнормный неврологический статус являются факторами риска трансформации фебрильных судорог в эпилепсию. Изменения на ЭЭГ в виде эпилептиформной активности, структурные изменения, выявленные при нейровизуализации - маркеры повышенной вероятности перехода фебрильных судорог в эпилепсию. Все это должно учитываться при прогнозе фебрильных судорог, определяющем врачебную тактику. 153 Глава 6. ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ФЕБРИЛЬНЫМИ СУДОРОГАМИ Существующая современная система здравоохранения в Российской Федерации с экономическими методами пошаговый стандартный алгоритм управления предопределяет ведения больных с фебрильными судорогами на различных этапах оказания медицинской помощи с целью оптимального распределения экономических ресурсов. Вариабельность показателей уровня распространенности фебрильных судорог по территориям Челябинской области, неполные данные статистической отчетности, разобщенность в тактике ведения детей с данной патологией - все это вызвало необходимость проанализировать полноту и качество оказания медицинской помощи больным с фебрильными судорогами с тем, чтобы на основании выявленных данных определить научно обоснованную тактику ведения этих больных на различных этапах для оптимизации распределения ресурсов медицинской помощи. 6.1. Анализ современного состояния организации медицинской помощи больным с фебрильными судорогами Для оценки полноты и качества оказания медицинской помощи детям с фебрильными приступами в Челябинской области нами проведен анализ первичной медицинской документации 100 детей, обращавшихся в лечебные учреждения территорий Челябинской области по поводу судорог на температуру. По данным исследования в 100% случаях возникновения у детей судорог на повышение температуры родители обращались за первой медицинской помощью к врачам общей практики, вызвав на дом бригаду «Скорой помощи». В 3% случаев дети из ближайших к г. Челябинску районов области в экстренном порядке были доставлены в приемное 154 отделение Челябинской остальные были областной госпитализированы детской клинической больницы, в соматические и инфекционные отделения ЦРБ (97%). Из них только 39 (40%) были осмотрены неврологом в стационаре. В медицинских документах врача «Скорой помощи», врача стационара детальная характеристика классифицирование припадков на приступов отсутствовала, генерализованные и фокальные не проводилось. Преобладающим заключением был «судорожный синдром». 68 детей (70%) из госпитализированных пациентов с первого дня и в течение всего периода пребывания в стационаре получали противосудорожные препараты. Почти у всех (95%) в выписках из педиатрических отделений ЦРБ указывалась лишь соматическая патология, диагноз «фебрильные судороги» отсутствовал, а консультация невролога при выписке была рекомендована лишь в 32% случаев. Из выписанных больных на прием к неврологу обратились лишь 16 человек (17%). Диспансеризация пациентов с диагнозом «фебрильные судороги» у неврологов территорий Челябинской области не проводилась. Основные ошибки врачей территорий Челябинской области представлены в таблице 6.1.1. Анализ исследования показал, что в инфекционных и соматических стационарах фебрильные судороги как отдельная нозология не учитываются, в выписных историях указывается шифр только соматической патологии, что неизбежно нарушает статистику неврологической заболеваемости. В дальнейшем после выписки эти дети наблюдаются только врачом педиатром. В отдельных случаях они консультируются неврологом, но не наблюдаются. Таким образом, в территориях Челябинской области отсутствуют единые подходы к диагностике и ведению детей с фебрильными судорогами. 155 Таблица 6.1.1. Основные ошибки врачей территорий Челябинской области и их причины Ошибки Причины ошибки Отсутствие детальной характеристики приступов, нет Неполный сбор анамнеза разделения приступов - простые и сложные Недооценка анамнестических данных Назначение длительной Недостаточная противосудорожной терапии медицинских кадров больным с фебрильными судорогами При выписке из педиатрического стационара в выписных эпикризах отсутствует диагноз «фебрильные судороги» Неполные рекомендации при выписке квалификация Недостаточный уровень подготовки врачей в вопросах эпилептологии Недостаточная медицинских кадров квалификация 6.2. Тактика ведения пациентов с фебрильными судорогами В настоящее время медицинские организации госбюджета Челябинской области работают в системе обязательного медицинского страхования. Медицинская помощь осуществляется медицинскими организациями Челябинской области в объеме и на условиях территориальной программы государственных гарантий оказания гражданам Российской Федерации, проживающим в Челябинской области, бесплатной медицинской помощи, ежегодно утверждаемой Правительством Челябинской области. Оплата медицинских услуг в круглосуточном стационаре проводится при обоснованной госпитализации застрахованного лица, требующей круглосуточного врачебного наблюдения, в соответствии с профилем коек отделения, а также после окончания лечения в данном отделении. 156 При отсутствии в настоящее время в России стандартов ведения больных с фебрильными приступами остаются нерешенными вопросы: госпитализации - когда необходимо госпитализировать детей с фебрильными приступами, профиль отделения для госпитализации, длительность пребывания пациента на койке; обследования - перечень необходимых исследований на амбулаторно - поликлиническом и госпитальном этапах; лечения – показания к назначению противосудорожной терапии при фебрильных приступах (как в остром периоде, так и длительно). Неясность в данных вопросах приводит к разногласиям со страховыми компаниями при экспертизе качества медицинской помощи, многочисленным штрафным санкциям, жалобам со стороны населения. Таким образом, существующая в настоящее время современная система здравоохранения с ее экономическими методами управления и сокращенными объемами финансирования требует доказательного обоснования стандартной тактики ведения больных с фебрильными судорогами на различных этапах оказания медицинской помощи с целью оптимального распределения экономических ресурсов. В связи этим нами были разработаны лечебно-диагностические и организационно-тактические мероприятия на различных этапах оказания медицинской помощи детям с фебрильными судорогами. Это «Скорая помощь» и амбулаторно-поликлинический этап (табл. 6.2.1.), госпитальный этап (табл. 6.2.2). Также определены показания к госпитализации в стационары круглосуточного пребывания в учреждениях здравоохранения больных с фебрильными приступами (табл. 6.2.3.). 157 Таблица 6.2.1. Этапы оказания медицинской помощи детям с фебрильными судорогами «Скорая помощь», амбулаторно-поликлинический этап Нозология Фаза Стадия Условия оказания медицинской помощи Диагнос- Лечебные тические мероприятия мероприятия Организационные мероприятия сбор анамнеза Осмотр транспортировка пациента в медицинское учреждение Этап "Скорой помощи" Фебрильные судороги (в т.ч. фебрильный эпилептический статус) острое состояние первичное обращение, повторные судороги «Скорая помощь» при наличии судорог на момент осмотра внутривенное введение лекарственных средств Амбулаторно-поликлинический этап. Первичная врачебная помощь. Фебрильные судороги межприступный период первичное обращение, повторные участковый педиатр, врач общей практики сбор анамнеза Осмотр беседа с родителями, направление к неврологу Амбулаторно-поликлинический этап. Первичная специализированная помощь. Фебрильные судороги межприступный период первичное обращение, повторные участковый невролог Простые фебрильные судороги Сложные фебрильные судороги сбор анамнеза Осмотр сбор анамнеза Осмотр беседа с родителями, динамическое наблюдение направление в неврологическое отделение Как видно из табл. 6.2.1., при возникновении у детей судорог на температуру (острое состояние) при первичном или повторном обращении медицинскую помощь оказывает бригада «Скорой медицинской помощи». Этап «Скорой медицинской помощи» Исполнитель - врач «Скорой помощи». Острый период заболевания. Диагностические мероприятия сбор анамнеза (для уточнения возможной этиологии заболевания). 158 1.Наличие температуры до и после приступа, симптомов соматического заболевания (кашля, насморка, затруднения дыхания, рвоты, срыва стула и т.п.), травмы, вакцинация. 2. Были ли ранее эпизоды судорог на температуру, эпизоды судорог при нормальной температуре. 3.Наличие отягощенного семейного анамнеза по эпилепсии и судорогам на температуру. 4. Перинатальный анамнез и особенности развития ребенка. детальное описание приступа. 1. Поведение больного перед началом приступа. 2. Начало приступа (внезапное, постепенное). 3. Время возникновения (сон, бодрствование). 4. Течение приступа (положение головы, глаз, движения конечностей, изменения мышечного тонуса, его симметричность, изменения цвета лица, размера зрачков). 5. Состояние сознания в момент приступа. 6. Окончание приступа (внезапное, постепенное). 7. Продолжительность пароксизма. 8. Поведение больного после приступа (спутанность, дезориентация, сон). осмотр больного с целью определения соматического статуса. обязательным является выявление менингеальных знаков. Лечебные мероприятия при наличии судорог на момент осмотра внутривенное введение лекарственных средств. Цель данного метода терапии - купирование приступа, избежание длительного приступа и эпилептического статуса с возможным повреждающим воздействием на мозг. В этом случае применяются две 159 группы препаратов: бензодиазепины и вальпроаты для парентерального введения. Из бензодиазепинов наиболее рационально применение диазепама (реланиума, седуксена, валиума) внутривенно или внутримышечно (в 2 мл 10 мг) в разовой дозе 0,25 мг/кг. Суммарная доза диазепама в сутки не более 5 мг для детей до 5 лет; 20 мг для детей 6-12 лет и 40 мг для детей старше 12 лет. Вторая группа препаратов парентерального введения для купирования развившегося фебрильного приступа - вальпроаты. В нашей стране доступен и удобен конвулекс для инъекций. Препарат выпускается в ампулах по 5 мл, одна ампула содержит 500 мг вальпроата натрия (100 мг/мл) для внутривенного введения. При внутривенном струйном введении препарата дозировка составляет 10-15 мг/кг. Разовая доза вводится медленно в течение 5 минут. При внутривенном капельном (на изотоническом растворе хлорида натрия) – до 1,0 мг/кг/час. Средняя суточная доза препарата составляет 20-30 мг/кг/сут., но не более 2500 мг. Терапевтическая концентрация препарата в крови устанавливается уже через 3-5 мин введения; при этом оптимальная концентрация составляет 75 мкг/мл. К достоинствам препарата следует отнести отсутствие седативного эффекта, он не угнетает дыхание, не вызывает брадикардию и аритмию, не снижает артериальное давление. В нашей стране недоступен диазепам в ректальных тубах (по 5 и 10 мг) – базовый препарат в европейской практике для купирования фебрильных судорог в домашних условиях. Диазепам в тубах вводится ректально в дозе 5-10 мг разово в момент начала эпилептического приступа. Достоинства препарата - его высокая эффективность (прерывает начавшийся приступ и предохраняет от длительных, тяжелых и повторных этого, он приступов). Кроме удобен в применении (для родителей невозможно выполнить внутривенное введение диазепама и тяжело провести внутримышечную инъекцию в экстремальных условиях). 160 Организационным мероприятием данного этапа является транспортировка пациента в медицинское учреждение для проведения диагностических мероприятий, исключающих интракраниальные инфекции - менингит, энцефалит, абсцесс мозга, а также эпилептические синдромы (HHE - cиндром гемиконвульсивных приступов, гемиплегии и эпилепсии и DESC - разрушительная эпилептическая энцефалопатия у детей школьного возраста). При отказе родителей от госпитализации обязательна передача активного вызова участковому врачу - педиатру поликлиники. Амбулаторно-поликлинический этап. Первичная врачебная помощь Исполнитель врач-педиатр, врач общей практики. Первичные или повторные фебрильные приступы. Межприступный период. Диагностические мероприятия сбор анамнеза (для уточнения возможной этиологии заболевания). 1.Наличие температуры до и после приступа, симптомов соматического заболевания (кашля, насморка, затруднения дыхания, рвоты, срыва стула и т.п.), травмы. 2.Были ли ранее эпизоды судорог на температуру, эпизоды судорог при нормальной температуре. 3.Наличие отягощенного семейного анамнеза по эпилепсии судорогам на температуру. 4.Перинатальный анамнез и особенности развития ребенка. детальное описание приступа. 1. Поведение больного перед началом приступа. 2. Начало приступа (внезапное, постепенное). 3. Время возникновения (сон, бодрствование). и 161 4. Течение приступа (положение головы, глаз, движения конечностей, изменения мышечного тонуса, его симметричность, изменения цвета лица, размеров зрачков). 5. Состояние сознания в момент приступа. 6. Окончание приступа (внезапное, постепенное). 7. Продолжительность пароксизма 8. Поведение больного после приступа (спутанность, дезориентация, сон). осмотр больного с целью определения соматического статуса. обязательным является выявление менингеальных знаков. Лечебно-профилактические мероприятия лечение соматической патологии. профилактическая беседа с родителями о причинах развития судорог у детей, обучение родителей детальному описанию приступа, тактике оказания первой помощи при развитии судорог. Организационные мероприятия Направление ребенка на прием к врачу-неврологу. Амбулаторно-поликлинический этап. Первичная специализированная помощь Исполнитель врач-невролог поликлиники. Межприступный период. Первичное обращение, повторные обращения после выписки из стационара Диагностические мероприятия сбор анамнеза (для уточнения возможной этиологии заболевания). 1.Наличие температуры до и после приступа, высота температуры. 2.Были ли ранее эпизоды судорог на температуру, судорог при нормальной температуре. 3. Наличие отягощенного семейного анамнеза по эпилепсии и судорогам на температуру. эпизоды 162 4. Перинатальный анамнез и особенности развития ребенка. детальное описание приступа. 1. Поведение больного перед началом приступа. 2. Начало приступа (внезапное, постепенное). 3. Время возникновения (сон, бодрствование). 4. Течение приступа (положение головы, глаз, движения конечностей, изменения мышечного тонуса, его симметричность, изменения цвета лица, размеров зрачков). 5. Состояние сознания в момент приступа. 6. Окончание приступа (внезапное, постепенное). 7. Продолжительность пароксизма. 8. Поведение больного после приступа (спутанность, дезориентация, сон). исследование неврологического статуса и определение уровня психоречевого развития. Профилактические мероприятия. проводится профилактическая беседа с родителями о причинах развития судорог у детей, обучение родителей детальному описанию приступа, тактике оказания первой помощи при развитии судорог. Организационные мероприятия дети со сложными фебрильными приступами направляются в неврологический стационар для исключения дебюта эпилепсии. диспансерное наблюдение - дети с фебрильными (простыми и сложными) судорогами должны входить в группу диспансерного наблюдения. Диспансерное наблюдение осуществляется до 5 летнего возраста. Частота посещений 2 раза в год с активным вызовом пациентов в поликлинику. 163 При учащении приступов, изменении характера приступа, появлении приступов при нормальной температуре, появлении в неврологическом статусе очаговой симптоматики необходимо направить пациента в неврологическое отделение. Госпитальный этап Таблица 6.2.2. Этапы оказания медицинской помощи детям с фебрильными судорогами Нозология Фаза Стадия Фебрильные судороги острое состояние любая Фебрильные судороги Сложные фебрильные судороги межприступный период Условия оказания медицинской помощи педиатрическое специализированное (неврологическое) Диагностические мероприятия Лечебные мероприятия Организационные мероприятия сбор анамнеза осмотр общеклинические исследования глазное дно люмбальная пункция (по показаниям) при наличии судорог на момент осмотра внутривенное введение лекарственных средств Лечение соматической патологии консультация невролога сбор анамнеза осмотр общеклинические исследования глазное дно ЭЭГ МРТ логопед психолог при постановке диагноза «эпилепсия» назначение противосудорожной терапии в соответствии с формой эпилепсии и характером приступов В случае сложных фебрильных судорог перевод в неврологическое отделение при регрессе симптомов соматического заболевания При возникновении эпизода фебрильных судорог (острое состояние) детей необходимо госпитализировать в педиатрические отделения, учитывая наличие соматической патологии. Диагностические мероприятия данного этапа - сбор анамнеза, определение соматического статуса, проведение общеклинических методов исследования, глазного дна. 164 Рекомендуется проведение люмбальной пункции при: наличии менингеальных симптомов; длительном фебрильном приступе; серийных приступах; коматозном состоянии пациента; стойкой гипертермии до высоких цифр, особенно у детей, получающих антибактериальную терапию; детям до 12 месяцев, так как менингеальные знаки у маленьких детей могут быть стертыми. Люмбальная пункция не является необходимой, если после короткого приступа самочувствие ребенка восстановилось быстро и полностью. Рентгенография черепа и ЭХОЭС проводятся только по показаниям (для исключения травматических повреждений головного мозга). В комплексе лечебных мероприятий обязательным должно быть купирование судорог это внутривенное введение антиконвульсантов наряду с соматической патологии. Во всех случаях фебрильных лечением приступов необходима консультация невролога для уточнения диагноза и определения дальнейшей тактики ведения больного. При наличии у больного сложных фебрильных приступов возможен перевод пациента в специализированное (неврологическое) отделение, обязательным условием является излечение соматического заболевания. Детям со сложными фебрильными приступами в неврологическом отделении назначаются диагностические мероприятия для исключения дебюта эпилептических синдромов. С этой целью проводятся ЭЭГ исследование, по показаниям - МРТ головного мозга. Нередко дети со сложными фебрильными приступами имеют задержки в развитии, поэтому назначаются консультации логопеда и психолога. 165 ЭЭГ исследование, как и длительный видео-ЭЭГ мониторинг с включением сна, играет незначительную роль в диагностике собственно фебрильных приступов. Вместе с тем, они важны для исключения эпилепсии, особенно исследования в динамике. МРТ исследование назначается только по показаниям. Это главным образом частые атипичные фебрильные приступы с высокой продолжительностью приступов и наличием очаговых неврологических симптомов. Проведение МРТ необходимо в случае подозрения на HHEcиндром гемиконвульсивных приступов, гемиплегии и эпилепсии и DESC разрушительная эпилептическая энцефалопатия у детей школьного возраста. При наличии повторных атипичных фебрильных приступов, установлении диагноза тяжелой миоклонической эпилепсии младенчества или синдрома фебрильных судорог плюс рекомендуется длительное назначение антиэпилептических препаратов в соответствии с формой эпилепсии и характером приступов. В большинстве случаев препаратом выбора является вальпроевая кислота. Применяется препараты вальпроевой кислоты пролонгированного действия в дозе 500-1500 мг/сутки (20-40 мг/кг/сутки) в 2 приема. Нами усовершенствованы показания к госпитализации в стационары круглосуточного пребывания в учреждениях здравоохранения больных с фебрильными приступами, в которых обозначены состояния, требующие госпитализации, цель госпитализации, порядок направления в стационар, профиль коек при направлении (табл. 6.2.3.). 166 Таблица 6.2.3. Показания к госпитализации в стационары круглосуточного пребывания в учреждениях здравоохранения больных с фебрильными судорогами № п/п Нозологическая форма 1. Фебрильные приступы 2. Фебрильный эпилептический статус Состояние процесса, требующее госпитализации впервые выявленные, повторные приступы Цель госпитализации впервые развившийся, повторный купирование статуса, уточнение причины лихорадки, характера эпилептического статуса, проведением комплекса нейровизуализаци онных, электрофизиолог ических методов исследования, назначение противосудорожной терапии купирование судорог, уточнение причины лихорадки, характера судорог. В случае сложных фебрильных судорог проведение комплекса нейровизуализационных, электрофизиологических методов исследования Показания для госпитализации в стационар круглосуточного пребывания в экстренном в плановом порядке порядке педиатричеспециализироское отделение ванное отделение В первые сутки Межприступный после припадка, до период сложных купирования фебрильных судорог признаков 1.Верификация соматического диагноза с заболевания. проведение В случае комплекса сложных нейровизуализафебрильных ционных, судорог перевод Электрофизиолов специалигических методов зированное исследования. отделение 2.В случае диагностики в специалиэпилепсии подбор зированное противосудорожной отделение перевод из терапии педиатрического отделения в случае сложных фебрильных судорог (при отсутствии признаков соматического реанимационное отделение купирование статуса, затем перевод в педиатрическое отделение для лечения соматического заболевания специализированное отделение Перевод из педиатрического отделения после исчезновения симптомов соматического заболевания 167 Как видно из таблицы 6.2.3., в экстренном порядке в педиатрическое отделение госпитализируются дети с впервые возникшими фебрильными приступами. Целью госпитализации является купирование судорог, уточнение причины лихорадки, характера приступов. Если у больного были сложные фебрильные приступы, то после полного регресса признаков соматического заболевания необходим перевод ребенка в неврологическое отделение. В плановом порядке в неврологическое отделение госпитализируются дети со сложными фебрильными приступами в межприступном периоде при отсутствии острой соматической патологии. Цель госпитализации верификация диагноза с проведением комплекса нейровизуализационных, электрофизиологических методов исследования, и в случае диагностики эпилепсии подбор противосудорожной терапии. При развитии фебрильного эпилептического статуса пациент в экстренном порядке госпитализируется в реанимационное отделение для купирования статуса и исключения нейроинфекции, затем переводится в педиатрическое отделение для лечения соматической патологии. После регресса симптомов соматического заболевания необходим перевод в неврологическое отделение. Разработанный нами алгоритм поэтапных лечебно-диагностических и организационных мероприятий оказания медицинской помощи детям с фебрильными приступами (табл. 6.2.3.), а также усовершенствование показаний для госпитализации в стационары круглосуточного пребывания, позволяет: оказывать своевременную квалифицированную специализированную помощь; оптимизировать работу врачей всех этапов оказания медицинской помощи; определить причины сложных фебрильных (мальформации, опухоли, генетические заболевания и т.д.); приступов 168 осуществлять раннюю диагностику эпилепсии; рационально использовать коечный фонд; получить достоверные статистические данные по фебрильным судорогам у детей; проследить и в дальнейшем спрогнозировать изменения в потребности экономических ресурсов по динамике распространенности фебрильных приступов в популяции. 6.3. Профилактика фебрильных приступов и эпилепсий Важнейшими задачами профилактики являются организация мероприятий, направленных на: устранение факторов риска заболевания; раннее обнаружение патологии и ее лечение; предотвращение ухудшения или осложнения при имеющейся болезни. Вторичная профилактика 1. Организационные мероприятия, направленные на совершенствование помощи детям с фебрильными приступами, конкретные исполнители и ожидаемый эффект представлены в таблице 6.3.1. Как следует из таблицы 6.3.1., эти мероприятия направлены на снижение вероятности судорожных состояний, снижение осложнений при судорогах (купирование приступа, предотвращение статуса). Исполнителями являются педиатры, неврологи территорий, неврологи противосудорожного центра, главные врачи лечебно-профилактических учреждений. 169 Таблица 6.3.1. Организационные мероприятия, направленные на совершенствование помощи детям с фебрильными приступами № Мероприятия Исполнитель 1 1.1. Формирование групп риска и наблюдение: детей до 5 лет с отягощенной наследственностью по фебрильным судорогам и эпилепсии, особенно часто болеющие ОРВИ детей с фебрильными судорогами участковые педиатры, Повышение санитарной культуры родителей детей с фебрильными приступами: беседы о причинах развития судорог у детей, обучение детальному описанию приступа, обучение тактике оказания первой помощи при развитии судорог. Повышение медицинской грамотности работников дошкольных учреждений - беседы о причинах развития судорог у детей, обучение детальному описанию приступа. Обучение тактике оказания первой помощи при развитии судорог Повышение уровня знаний по эпилептологии у медицинских работников. участковые педиатры, неврологи территорий снижение вероятности возникновения судорожных состояний участковые педиатры, неврологи территорий снижение вероятности возникновения судорожных состояний неврологи ЛПУ снижение инвалидизации, повышение эффективности лечения снижение осложнений при судорожных состояний 2 3 4 5 неврологи территорий Рациональная организация работы процедурных главные кабинетов поликлиник и приемных покоев врачи ЛПУ: обеспечение набором первой помощи при ЛПУ судорожных состояниях и инструкциями к их применению. Ожидаемый эффект снижение вероятности возникновения судорожных состояний и эпилепсий 2. Мероприятием вторичной профилактики по снижению вероятности возникновения фебрильных судорог у детей является устранение лихорадки. При повышении температуры у детей с ФП в анамнезе выполняются мероприятия, направленные на снижение температуры тела (включая 170 физическое охлаждение и обтирания). Применяется нурофен в суспензии в дозе 5-10 мг/кг каждые 6-8 часов, максимально до 300 мг/сут; эфералган в ректальных свечах. При высокой лихорадке показано введение литических смесей внутримышечно (аналгетик + но-шпа + антигистаминный препарат). В тяжелых случаях подключаются кортикостероидные препараты. 3. Мероприятия, предотвращающие учащение приступов и возникновения статуса фебрильных судорог. К ним относят специфическую (противосудорожную терапию) самого фебрильного приступа. Терапия фебрильного приступа. Парентеральное введение препаратов осуществляется в момент начавшихся ФС. Цель данного метода терапии – купирование приступа и избежание длительного приступа и статуса с возможным повреждающим воздействием на мозг. Терапия после фебрильного приступа. В настоящее время не рекомендуется применять длительную или прерывистую профилактику антиэпилептическими препаратами, поскольку токсический эффект от данных препаратов превышает реальную вероятность снижения риска возникновения ФП. Кроме того, прием АЭП не предохраняет от дальнейшей трансформации ФП в эпилепсию (Camfield C., Camfield P., 2005). Таким образом, основным мероприятием профилактики фебрильных судорог является обучение родителей, работников дошкольных учреждений, врачей. Детальное описание приступа, умение правильно оказать первую помощь пациенту во время судорог являются ключевым моментом в тактике дальнейшего ведения больного с фебрильными судорогами. 171 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Фебрильные приступы - часто встречающийся вариант пароксизмальных состояний в педиатрической практике. Это эпизоды эпилептических приступов, возникающие у детей дошкольного возраста при гипертермии, не связанной с нейроинфекцией (Baram T.Z., Shinnar Sh., 2002). Согласно дефиниции, фебрильные приступы являются доброкачественным, возрастзависимым, генетически детерминированным состоянием, при котором головной мозг восприимчив к эпилептическим приступам, возникающим в ответ на высокую температуру. Фебрильные приступы в большинстве случаев являются транзиторными у детей дошкольного возраста, но могут также входить в структуру отдельных эпилептических синдромов (К.Ю. Мухин и соавт., 2008). По литературным данным уровень распространенности фебрильных судорог находится в диапазоне от 0,1% до 15,1% (Tsuboi,1984). Средняя частота встречаемости фебрильных судорог у детей в возрасте до 5 лет составляет 2-5%. Широкий диапазон уровня распространенности объясняется различием применяемых методов для констатации случаев и самим определением фебрильных судорог, используемых исследователями. В России точных данных о распространенности фебрильных судорог нет, так как в повседневной неврологической практике отсутствует единый подход к диагностике и статистическому учету данной патологии, что, в свою очередь, затрудняет получение достоверных данных об уровне распространенности заболевания в отдельных регионах и в стране в целом. Значимость проблемы фебрильных судорог не только в их широкой распространенности, но и в возможности рецидивировать, а также трансформироваться в различные формы эпилепсии. Большинством авторов выделяется 2 основных постоянных фактора риска рецидива фебрильных судорог месяцев) - ранний возраст (меньше 15-18 и отягощенная наследственность по фебрильным судорогам у родственников 1 степени родства(Stanhope et al.,1972; van den Berg, 1974; 172 Nelson and Ellenberg,1976; Heijbel et al.,1980; Knudsen,1985a; Verity et al., 1985; EI-Radhi et al.,1986; Annegers et al.,1990; Offringa et al.,1992; Rantala and Uhari,1994; Al-Eissa, 1995; Berg et al.,1997; EI-Radhi,1998; Kolfen et al.,1998; Tarkka et al., 1998; E.Vagiakou et al., 2005; Tosun A et al., 2010; Sfaihi L et al., 2012). В то же время такие факторы риска, как наследственная отягощенность по эпилепсии, характер первого приступа фебрильных судорог, высота лихорадки при первом приступе, наличие неврологической патологии в развитии повторных фебрильных судорог остаются дискуссионными (Verity C.M. et al.,1985; Rantala H.et.al.,1994; Camfield et al.,2012) В настоящее время считается, что фебрильные судороги в большинстве случаев имеют благоприятный прогноз (Roulet et al, 1991;Consensus Development Panel,1980). Умственное и неврологическое развитие у большинства детей, которые нормально развивались до начала фебрильных судорог, не страдает (Ellenberg et al.,1978;Wallace, Cull,1979; Ross and Peckham,1983; Verity et al., 1985а,b 1988; Ross et al., 1980; Knudsen,1996, 2000; Chang, 2000; Nørgaard M. et al.,2009; Sillanpää M et al.,2011; Visser AM et al.,2012). В то же время вопрос о взаимосвязи фебрильных судорог с последующими дискуссионным. афебрильными приступами Фебрильные судороги - и эпилепсией нередкое остается проявление предрасположенности к эпилепсии в детском возрасте, вместе с тем у больных эпилепсией фебрильные судороги в анамнезе встречаются в 15-25% (Сamfield et al., 1994;Berg et al., 1999). По мнению Frantzen et al.,(1968); Nelson and Ellenberg,(1976); Ross and Peckham,(1983); Annegers et al.,(1987);Wallace,(1988) афебрильные припадки, следующие за фебрильными приступами, встречаются у 2 - 7% пациентов. Процент трансформации фебрильных судорог в эпилепсию также невелик и не превышает 2-10% среди детей с фебрильными судорогами в анамнезе (Annegers et al.,1987; Berg, 1992; Berg А., Shinnar S.,1994; Pavlidou E. et al.,2013), Chungath M. et al.,(2008) утверждают, что риск развития эпилепсии после сложных 173 фебрильных судорог может составлять 10-20%. Таким образом, степень риска развития эпилепсии после фебрильных судорог остается недостаточно изученной. Предполагается, что такие факторы, как семейная отягощенность по эпилепсии, сложный характер фебрильных судорог, длительные судороги, нарушения в нервно-психическом развитии с рождения повышают риск развития непровоцированных припадков (эпилепсии) (Annegers JF, Hauser WA, Shirts SB, et al.,(1987); Berg и соавт., 1997; А.С. Петрухин, 2000; Trinka E, Unterrainer J, Haberlandt UE, et al.,2002; M.Vestergaard et al.,2005; Fallah R et al.,2012). Ценность установленных факторов для последующей эпилепсии у детей с фебрильными судорогами требует дальнейшего изучения. В настоящее время в Российской Федерации практически отсутствует единый организационно - методический подход в оказании специализированной помощи детям с фебрильными судорогами. Отмечается разобщенность в тактике ведения данной категории больных специалистами на всех этапах оказания медицинской помощи. Опубликованные ранее методические рекомендации, касающиеся организации медицинской помощи детям с фебрильными судорогами в России (Бадалян Л.О., Темин П.А., Мухин К.Ю.1999; Темин П.А., Никанорова М.Ю.1996; Петрухин А.С.2000), требуют пересмотра в связи с изменившейся в настоящее время системой здравоохранения с ее экономическими методами управления, а также сокращенными объемами финансирования. Необходимо доказательное обоснование тактики ведения больных с фебрильными судорогами на различных этапах оказания медицинской помощи с целью повышения ее качества и оптимального распределения экономических ресурсов. В связи с этим проведены исследования по изучению частоты встречаемости фебрильных судорог по данным статистической отчетности территорий Челябинской области, клинической характеристики фебрильных приступов и их исходов, факторов риска рецидива и трансформации фебрильных судорог в различные формы эпилепсии. Проанализирована существующая форма оказания медицинской помощи детям с фебрильными 174 судорогами в Челябинской области, научно обоснована новая тактика ведения пациентов с фебрильными судорогами на различных этапах оказания медицинской помощи. Объектами наблюдения являлись - ребенок с 3 месяцев до 5 лет с фебрильными судорогами, ребенок с 12 до 15 лет с фебрильными судорогами в анамнезе, проживающие в Челябинской области. Исследование проводилось в пять этапов. На первом этапе проводился анализ доступных литературных источников по изучаемой проблеме, разработка программы и плана исследования; сбор первичного материала отчетным методом. На втором этапе изучалась распространенность фебрильных судорог у детей Челябинской области, проводился сравнительный анализ уровней распространенности административным фебрильных территориям судорог и детского населения природно-климатическим по зонам Челябинской области; изучались клинические особенности фебрильных судорог и результаты параклинических методов исследования, факторы риска их рецидивов. На третьем этапе изучался катамнез детей в возрасте 12-15 лет, имеющих в анамнезе фебрильные судороги. Проводилось электроэнцефалографическое, нейрорадиологическое клиническое, обследование детей для выявления исходов фебрильных судорог и факторов трансформации фебрильных судорог в эпилепсию. На четвертом этапе исследования проводился анализ современного состояния организации медицинской помощи детям с фебрильными судорогами. На заключительном пятом этапе исследования, задачей которого являлась научное обоснование тактики ведения больных с фебрильными судорогами, использовался весь первичный материал, программа, методология сбора и статистической обработки, которые изложены выше. 175 Распространенность фебрильных судорог Изучены уровень распространенности фебрильных судорог в расчете на 1000 детского населения до 5 лет в разрезе каждой административной территории и природно-климатической зоны Челябинской области и возраста. Зонирование географических территорий особенностей, проведено с учетом медико-демографических и физико- социально- экономических критериев. Степная зона Уровень распространенности по административным территориям зоны: самый высокий показатель уровня распространенности фебрильных судорог в Нагайбакском районе - 9,59 на 1000 детского населения в возрасте до 5 лет; самый низкий показатель в Кизильском районе – 0,87. Средний зональный показатель уровня распространенности фебрильных судорог детского населения до 5 лет в целом по зоне составил 2,03. Средний зональный показатель уровня распространенности фебрильных судорог в возрастных группах: 1год - 1,87; 2года - 3,01; 3года 2,16; 4 года -1,7; 5лет -1,7. Горно - лесная зона Уровень распространенности по административным территориям зоны: самый высокий показатель уровня распространенности фебрильных судорог в Кусинском районе - 11,73 на 1000 детского населения в возрасте до 5 лет; самый низкий показатель в г. Нязепетровске -1,1. Средний зональный показатель уровня распространенности фебрильных судорог детского населения до 5 лет в целом по зоне составил 4,65. Средний зональный показатель уровня распространенности фебрильных судорог в возрастных группах: 1год- 4,97; 2года -5,31; 3года 4,22; 4 года - 4,91; 5лет - 3,86 176 Лесостепная зона Уровень распространенности по административным территориям зоны: самый высокий показатель уровня распространенности фебрильных судорог в г. Коркино - 9,86 на 1000 детского населения в возрасте до 5 лет; самый низкий показатель г.Еманжелинске - 0,41. Средний зональный показатель уровня распространенности фебрильных судорог детского населения до 5 лет в целом по зоне составил 3,17. Средний зональный показатель уровня распространенности фебрильных судорог в возрастных группах: 1 год - 2,39 ; 2 года - 4,22; 3 года -3,37 ; 4 года - 2,38 ; 5 лет - 3,4. При сравнении распространенности климатическим среднего фебрильных зонам зонального судорог выявлена в достоверная показателя целом по разница уровня природно- показателей: показатель уровня распространенности фебрильных судорог горно-лесной зоны (4,65) выше, чем лесостепной (3,17) и степной (2,03) зон (t > 2), а лесостепной выше, чем степной (t > 2). При сравнении среднего зонального показателя уровня распространенности фебрильных судорог возрастных групп природноклиматических зон выявлена достоверная разница средних зональных показателей возрастных групп судорог у детей уровня распространенности фебрильных Челябинской распространенности фебрильных области: показатель судорог всех возрастных групп уровня горно- лесной зоны выше, чем лесостепной и степной зон (t > 2) В целом по Челябинской области средний показатель уровня распространенности фебрильных судорог составляет - 3,28 на 1000 детского населения до 5 лет. При сравнении средних показателей уровня распространенности возрастных групп по Челябинской области выявлена достоверная разница показателей: самый высокий показатель уровня распространенности 177 фебрильных судорог отмечен в группе детей 2 лет (4,18 на 1000 детского населения в возрасте до 5 лет), а самый низкий 5 лет (2,86 на 1000 детского населения в возрасте до 5 лет) (t > 2). Клиническая характеристика фебрильных судорог и результаты дополнительных методов исследования Изучена клиническая характеристика фебрильных приступов, дана оценка данных дополнительных методов исследования (ЭЭГ, ЭЭГ- видеомониторинг, МРТ головного мозга) у детей в возрасте с 3 месяцев до 5 лет (n=109). Средний возраст детей составил 3,2 ± 0,12 лет. По возрастной структуре среди обследованных детей с фебрильными судорогами преобладали дети 2 - 3 летнего возраста: 2-х летних детей было 33,9% , 3-х летних - 29,4%. Отмечено снижение количества пациентов с возрастом: дети 4 лет составили 20,2% , а 5 лет - 7,3%. Самая малочисленная группа была дети до 1 года, где было 2 ребенка (1,8%). Дебют фебрильного приступа чаще приходился на возраст с 1 года до 3 лет (67%), после 3 лет фебрильные судороги дебютировали реже (5,5%). Среди обследованных детей с фебрильными судорогами было больше мальчиков - 64,2% , девочки составили 35,8% случаев. Температура - одно из основных условий возникновения фебрильных судорог. Проанализированы отдельные характеристики связанные с появлением температуры, фебрильных судорог - уровень температуры во время возникновения судорог, наличие температуры до начала судорог, темп нарастания температуры с появлением судорог. Выявлено, что температура при возникновении фебрильных судорог чаще была выше 38,5оС (56,9%) и судороги чаще возникали на быстрое нарастание температуры (49,5%). В развитии фебрильных судорог высокую значимость имеют генетические факторы. Определялась частота фебрильных судорог и эпилепсии среди родственников детей с фебрильными судорогами с целью выяснения наследственной предрасположенности. У детей с фебрильными судорогами выявлена наследственная отягощенность по фебрильным 178 судорогам и эпилепсии: семейный анамнез по фебрильным судорогам был отягощен у 28,7% обследованных детей (родственники 1 и 2 степени родства); родственники с эпилепсией 1 и 2 степени родства встречались у 26,6% детей. Фебрильные судороги у родственников детей с фебрильными судорогами представлены: в 54,8% у родственников 1 степени родства, 41,9% родственников 2 степени родства и 3,4% родственников 3 степени родства. Эпилепсия у родственников детей с фебрильными судорогами представлена: в 75,9% родственниками 2 степени родства, в 20,7% родственниками 1 степени родства и в 3,4% родственниками 3 степени родства. При изучении перинатального анамнеза у детей с фебрильными судорогами учитывались наиболее значимая патология: острая, хроническая гипоксия плода, сочетание хронической гипоксии и острой асфиксии в родах, преждевременные роды, кесарево сечение, масса тела при рождении, проведение ИВЛ. Из перинатальной патологии у детей с фебрильными судорогами наиболее значимой была патология беременности ( 61,5%) в виде хронической гипоксии плода (51.4%). Температура, при которой возникают фебрильные приступы, чаще всего вызвана острыми респираторными заболеваниями, отитом, пневмонией, кишечными инфекциями, воспалениями мочевыводящих путей. Эти инфекции являются причиной большинства фебрильных расстройств в детстве. Выявлено, что основным фоновым заболеванием у детей с фебрильными судорогами была острая респираторная инфекция (88,1%). Дети, у которых фебрильные приступы отмечены после иммунизации, были единичны (5,5%). Большинство детей с фебрильными судорогами (71,6%) были часто болеющими - частота респираторных инфекций у них была от 4-5 и более раз в году. Кроме того, отмечено увеличение частоты фебрильных приступов в осенний период (42,2%). 179 Детям с фебрильными судорогами проводилось исследование неврологического статуса, а также дополнительные методы исследования (ЭЭГ, ЭЭГ-видео - мониторинг, МРТ головного мозга). В неврологическом статусе дети с фебрильными судорогами в 29,4% не имели патологии, в 31,2% у детей были отклонения в виде легких глазодвигательных нарушений, в 14,6% - пирамидная недостаточность, в 24,8% отмечены речевые нарушения (задержка). При оценке результатов ЭЭГ- исследований в 75,9% патологических изменений биоэлектрической активности бодрствования), в 20,4% регистрировались не определялось (ЭЭГ изменения в виде легкого замедления фоновой активности, в 3,7% случаев пароксизмальные не эпилептиформные изменения (короткие диффузные разряды волн тета спектра). При нейрорадиологическом исследовании (МРТ головного мозга) у детей с фебрильными судорогами головного мозга выявлено диагностированы изменения в не в 96,7% было, виде структурных изменений лишь кисты у 3 ребенка (3,3%) прозрачной перегородки (2 ребенка) и кистозно-рубцовых изменений головного мозга (1 человек). Простые (типичные) ФП встречались у 98 детей (89,9%) случаев и имели следующую характеристику: 1. Возраст дебюта варьировал от 6 месяцев до 5 лет. 2. Среди родственников пробанда семейные случаи ФП составили (28,7%), идиопатической эпилепсии (26,6%). 3. По характеру судорожные приступов преобладали тонико-клонические генерализованные судороги (89,9%) с продолжительностью приступов менее 15 минут (в среднем 3-5 минут), самокупирующиеся с постприступным сном. 4. В неврологическом статусе патологии не отмечено. 5. Эпилептиформная активность на ЭЭГ в интериктальном периоде не регистрировалась. 180 6. Изменения в головном мозге при проведении нейровизуализационных методов исследования отсутствовали. Сложные (атипичные) ФП отмечались у 11 пациентов (10,1%), для них было характерно: 1. Возраст дебюта составил от 3 месяцев до 5 лет. 2. Семейные случаи ФП и эпилепсии среди родственников пробанда отсутствовали. 3. У всех детей (11 человек) было отмечено наличие фокального компонента в начале приступа с последующим развитием вторично - генерализованных судорог. 4. Продолжительность приступов у 6 пациентов составила более 20 мин, у 5 детей длительность приступа была до 5 минут. 5. Наличие постприступных симптомов выпадения (2 ребенка имели Тоддовский парез). 6. Изменения в неврологическом статусе (6 человек имели задержку психоречевого развития, 5 - пирамидную недостаточность в сочетании с задержкой речевого развития). 7. Наличие при ЭЭГ исследовании пароксизмальных неэпилептических изменений. 8. Наличие структурных изменений в мозге при нейровизуализации (1 ребенок имел кистозно-рубцовые изменения, 2- кисту прозрачной перегородки). Факторы риска рецидива фебрильных судорог Исследовались факторы риска рецидива фебрильных судорог. Изучаемые факторы риска были разделены на 3 категории: Индивидуальные факторы - возраст, пол, перинатальный анамнез, наследственность по фебрильным судорогам, наследственность по эпилепсии, неврологический статус, изменения на МРТ головного мозга и ЭЭГ. 181 Факторы, связанные с заболеванием - температура, уровень гипертермии, тип заболевания. частота заболеваний. Факторы, связанные с характеристикой судорог. При исследовании индивидуальных факторов риска рецидива фебрильных судорог отмечено, что среди детей с различным количеством эпизодов фебрильных судорог преобладала группа детей с 2-3 эпизодами судорог (n=58, средний возраст 3,0 ± 0,25) , детей с 1 эпизодом судорог было 24 человека (средний возраст 3,1 ± 0,16), с 4-мя и более эпизодами судорог 27 пациентов (средний возраст 3,5 ± 0,25). Статистически достоверно выявлено, что риск рецидива меняется со временем, первичные фебрильные судороги чаще встречались у детей до 2 лет и с возрастом их частота 2 уменьшалась ( ML [10] =20,4, P=0,026). Среди общего количества детей с фебрильными судорогами независимо от количества эпизодов судорог преобладали мальчики: в 1-й группе мальчики составили 70,8%, во 2-й -56,9%, в 3 группе -74,1%. Пол ребенка не влиял на рецидивы фебрильных судорог - статистической разницы по полу в группах с разным количеством эпизодов судорог не 2 было выявлено ( ML [2] =2,99, P=0,224). При анализе перинатальной патологии учитывалась наиболее значимая патология: острая, хроническая гипоксия гипоксии плода, сочетание хронической плода и острой асфиксии в родах, преждевременные роды. Статистически достоверно патология беременности (хроническая гипоксия плода и сочетание хронической гипоксии с острой асфиксией) чаще 2 встречалась в группах с 2 и 3 эпизодами фебрильных судорог ( ML [4] =8,59; P=0,072). Следовательно, такие факторы, как хроническая гипоксия плода и сочетание хронической гипоксии рассматриваться как возможные судорог, так как группами. с острой асфиксией могут факторы риска рецидивов фебрильных выявлены статистически значимые различия между 182 Определена роль генетических факторов риска рецидива фебрильных судорог. Фебрильные судороги у родственников пробандов встречались во всех трех группах: в 1 группе - 13%, во 2 группе - 21,1%, в 3 группе - 51,9%, но статистически значимо больше родственников с фебрильными судорогами 1,2 степени родства было у детей с 2 и 3 эпизодами судорог 2 ( ML [2] =10,2; P=0,006). Учитывая статистически значимые различия между группами, отягощенную наследственность по фебрильным судорогам можно рассматривать как вероятный фактор риска рецидива фебрильных судорог. Эпилепсия у родственников пробандов встречалась во всех трех группах: в 1группе - 37,5%, во 2 -21,1%, в 3 -22,2%. Статистически значимых различий 2 между группами не выявлено ( ML [2] =1,82; P=0,403). Следовательно, наследственность по эпилепсии не может рассматриваться как фактор риска рецидива фебрильных судорог. При исследовании неврологического статуса детей с фебрильными судорогами патологические изменения были отмечены во всех группах пациентов. Статистически значимых различий между группами детей с разным количеством эпизодов фебрильных судорог выявлено не было 2 ( ML [2] =0,34; P=0,846). Поэтому изменения в неврологическом статусе не рассматривается как фактор риска рецидива фебрильных судорог. Исследования ЭЭГ, ЭЭГ- видео-мониторинга выявили изменения у детей всех 3 групп: в1 группе - в 30,4%,во 2-ой - в 17,2%, в 3группе - в 33,3%случаев. Статистически значимых различий между группами выявлено не 2 было( ML [2] =3,25; P=0,197). Эпилептиформной активности не зарегистрировано ни в одном случае. Изменения на МРТ головного мозга были представлены кистой прозрачной перегородки у 2 пациентов 1 и 2группы и кистозно-рубцовыми изменения головного мозга у 1 ребенка 2 группы. Статистически значимых 2 различий между группами не выявлено ( ML [2] =1,64; P=0,441). Отсутствие 183 статистически значимых различий между группами детей с различным количеством эпизодов фебрильных судорог при оценке результатов дополнительных методов исследования (ЭЭГ, ЭЭГ-видео-мониторинга, МРТ головного мозга) позволяет предположить, что выявленные изменения на ЭЭГ и МРТ головного мозга не могут являться фактором риска рецидива фебрильных судорог. Анализ характеристики температуры в момент первых различных периодов (температура на момент судорог, до судорог эпизода пароксизма, интенсивность нарастания температуры и возникновения судорог в этот период) не выявил статистически значимых различий по этим параметрам между группами детей с различным количеством эпизодов судорог. Поэтому температура в момент первых судорог не является фактором риска рецидива фебрильных судорог. Проанализированы также фоновые заболевания пациентов, при которых возникали судороги на температуру. Выявлено, что основным фоновым заболеванием во всех группах была острая респираторно-вирусная инфекция: в 1 группе - 73,9% случаев, во 2-ой - 79,3%, в 3-й - 66,7%. Статистически значимых различий между группами выявлено не было 2 ( ML [6] =8,86; P=0,182), поэтому тип фонового заболевания не меняет риск рецидивов фебрильных судорог. В качестве фактора риска была изучена частота фоновой респираторной инфекции в течение года у детей с фебрильными судорогами. Анализ полученных данных выявил статистически достоверные различия в частоте преобладающего фонового заболевания – ОРВИ: в группе с 1эпизодом у половины детей частота ОРВИ в течение года не превышала 3 раз в году, в группе с 3-мя эпизодами преобладали дети с частотой ОРВИ 2 более 5 раз в год ( ML [4] =12,1; P=0,017). Исходя из этих данных, можно предположить, что часто болеющие дети - группа риска рецидива фебрильных судорог. 184 При анализе характеристики непосредственно описания приступа (возраст дебюта и самого фебрильного приступа) выявлено: возраст- дебют фебрильных судорог во всех группах чаще приходился на возраст с 1года до 3 лет ( 1группа - 66,7% случаев, 2 группа - 67,2%, 3 группа - 66,7%). Статистически значимых различий между группами не выявлено 2 ( ML [6] =3,07; P=0,800); по характеристике фебрильных приступов во всех группах преобладали генерализованные пароксизмы: в 1 группе - 83,3% случаев, во 2-й - 89,7%, в 3-й - 96,3%. Статистически значимых различий 2 между группами не выявлено ( ML P=0,539). Следовательно, ни [10] =8,92; характеристика, ни возраст-дебют фебрильного приступа не являются факторами риска рецидива фебрильных пароксизмов. Таким образом, такие факторы, как наследственная отягощенность по фебрильным приступам, перинатальная патология, частые респираторные заболевания являются факторами риска рецидивирующего течения фебрильных судорог, при этом риск рецидива снижается с возрастом. Исходы фебрильных судорог и их синдромологическая характеристика (катамнестические данные) Проведены катамнестические исследования 163 детей с фебрильными судорогами в анамнезе. Длительность катамнеза варьировала от 8 до 12 лет (в среднем - 9 лет ±1,5 лет). Из 163 детей лишь у 24 пациентов отмечался исход в эпилепсию, у 139 детей в дальнейшем каких-либо пароксизмов эпилептической природы не наблюдалось, т.е. фебрильные судороги отчетливо имели доброкачественный характер. 1-я группа детей (с исходом в эпилепсию) взята за основную, 2-я группа (с доброкачественными исходом фебрильных судорог) за группу сравнения. В группе детей с эпилепсией (n=24) возраст пациентов варьировал от 12 до 15 лет (средний возраст13,2 ± 0,26 лет). По полу достоверно преобладали мальчики - они составили 58,3% . У детей данной группы 87% 185 фебрильные приступы были генерализованными с фокальным компонентом и фокальными, и лишь 13% приступы были генерализованными. В исходе фебрильных судорог по нозологии чаще встречались симптоматические/симптоматические фокальные преобладанием височной локализации вероятно эпилепсии (n=21) с (n=12). Генерализованные идиопатические эпилепсии были диагностированы в единичных случаях (n=2). Это были детская и юношеская абсансная эпилепсии. Эпилептическая энцефалопатия (синдром Драве) была диагностирована у 1 ребенка. Больше чем у половины детей данной группы (54,2%) были обнаружены нервно-психические расстройства. Чаще регистрировались: умеренные глазодвигательные расстройства (45,8%), в единичных случаях пирамидная недостаточность(4,2%) и выраженные когнитивные нарушения(4,2%). У детей данной группы первичная (в возрасте до 5 лет) ЭЭГ была без отклонений от нормы только у 6 человек (25%).У 18 детей (75%) были выявлены изменения биоэлектрической активности. Из них у 14 пациентов(58,3%) зарегистрирована эпилептиформная активность. Преобладала региональная активность (10 человек), диффузные разряды отмечены у 4 детей. Региональная эпилептиформная активность регистрировалась у пациентов с исходом в фокальную эпилепсию. В 1 случае отмечено сочетание региональной активности с диффузными разрядами, что соответствовало синдрому Драве. Диффузные разряды регистрировались в 2 случаях в дебюте генерализованных форм, в 2 случаях с исходом в фокальную височную эпилепсию. бодрствования У 2 пациентов изменения на ЭЭГ были представлены неспецифическими нарушениями в виде легкого диффузного замедления фоновой активности, а у 2 детей периодическим региональным замедлением. Все неспецифические изменения наблюдались у детей с исходом в фокальные формы эпилепсии. В динамике у детей, имевших ранее неспецифические изменения на ЭЭГ бодрствования, ЭЭГ картина соответствовала возрастной норме. 186 У 2-х детей с диффузными эпилептиформными разрядами и исходом в генерализованную эпилепсию регистрировался паттерн пик-волна 3Гц, в последующем исчезнувший на фоне терапии. 2 пациента с диффузными эпилептиформными разрядами и исходом в фокальную височную эпилепсию в дальнейшем имели региональную эпилептиформную активность с вторичной билатеральной синхронизацией. У 9 детей с фокальными формами эпилепсии на ЭЭГ сохранялась региональная эпилептиформная активность. ЭЭГ сна у детей с эпилепсией - региональная эпилептиформная активность сохранялась у 7 человек (фокальные формы), диффузная активность у 1 (генерализованная форма эпилепсии). У пациента с синдромом Драве сочетание региональной активности и диффузных разрядов регистрировалось во время сна и бодрствования. На МРТ головного мозга из 24 детей данной группы у 4 (16,7%) имелись структурные изменения в виде: перивентрикулярной лейкомаляции, обширной порэнцефалической кисты, диффузной корково-подкорковой атрофии, мезиального темпорального склероза которые, вероятно, были причинами возникновения симптоматических эпилепсий. В группе детей с доброкачественным характером фебрильных судорог (n=139) возраст пациентов варьировал от 12 до 15 лет (средний возраст13,8 ± 0,09 лет). По полу достоверно преобладали мальчики - они составили 71,2% . Фебрильные приступы у детей в этой группе в 74,1% случаев были генерализованными и лишь в 25,9% фокальными. В неврологическом статусе дети в 74,6% (103 ребенка) не имели патологии, у 35 пациентов (25,4%) были отклонения в основном в виде легких глазодвигательных нарушений. 1 ребенок имел умеренные когнитивные расстройства (нарушение памяти и внимания). Изначально (в возрасте до 5 лет) в данной группе детей ЭЭГ бодрствования у 136 детей (97,8%) соответствовало норме. Лишь у 3-х пациентов (2,2 %) были зарегистрированы биоэлектрической активности мозга. У изменения 2-х детей (1,4%) выявлялись 187 неспецифические изменения фоновой активности, и у в виде легкого диффузного замедления 1 (0,7%) отмечены пароксизмальные эпилептиформные изменения в виде региональной активности по типу доброкачественных эпилептиформных паттернов детства (ДЭПД). В динамике у всех детей этой группы результаты ЭЭГ бодрствования соответствовали возрастной норме. Эпилептиформной активности во время сна в данной группе не было выявлено ни у одного пациента. При нейрорадиологическом исследовании у детей с доброкачественным исходом фебрильных судорог структурных изменений головного мозга выявлено не было. Лишь у 1 ребенка (0,7%) диагностирована киста прозрачной перегородки, что является вариантом нормального строения и не имеет отношения к развитию эпилепсии. Факторы риска трансформации фебрильных судорог в эпилепсию Для решения вопроса взаимосвязи фебрильных судорог и эпилепсии была проанализирована роль перинатальной патологии, наследственной отягощенности по фебрильным судорогам и эпилепсии, клинических данных и результатов дополнительных методов исследования у детей, имеющих фебрильные судороги в анамнезе. 1-я группа детей (с исходом в эпилепсию) взята за основную, 2-я группа с доброкачественными исходом фебрильных судорог) за группу сравнения. Сравнительный анализ частоты встречаемости таких неблагоприятных перинатальных факторов, как острая, хроническая гипоксия плода, их сочетание, острая асфиксия в родах, преждевременные роды, экстренное кесарево сечение показал отсутствие статистически достоверной разницы в 2 основной группе и группе сравнения ( ML [3] =1,15; P=0,766). То есть указанную перинатальную патологию нельзя считать фактором риска развития эпилепсии после фебрильных судорог. При изучении роли генетических факторов в трансформации фебрильных судорог в эпилепсию определялась частота встречаемости 188 фебрильных судорог и эпилепсии среди родственников 1,2,3 степени родства детей, имеющих фебрильные судороги в анамнезе. Фебрильные судороги у родственников пробандов встречались как в основной (29,2%), так и в группе сравнения(21%), чаще у родственников 1,2 степени родства. Статистически значимых различий между группами не выявлено (P=0,388). Эпилепсия у родственников пробандов встречалась группе статистически достоверно в основной чаще (29,2%), чем в группе сравнения(2,9%) (P<0,001). Возраст - дебют фебрильных приступов варьировал от 3 месяцев жизни до 5 лет: у детей основной группы - 43,5%, в группе сравнения - 47,5%(в среднем - 1,8 лет ±1,5 лет). Статистически значимых различий по возрасту манифестации фебрильных судорог между группами не выявлено (P=0,266). Ретроспективный анализ характера фебрильных судорог показал, что в основной группе достоверно преобладали генерализованные судорожные приступы с фокальным компонентом (78,3%) и фокальные приступы (8,7%), тогда как в группе сравнения, в подавляющем большинстве случаев (74,1%) отмечались генерализованные пароксизмы (Р<0,001). Выявлена отчетливая разница по частоте патологии нервно- психического статуса у детей в обеих группах (P=0,006). Необходимо отметить, что в группе детей с эпилепсией они были значительно тяжелей. Так, поражение III, IV, VI-го черепных нервов у детей с эпилепсией встречались в 2 раза чаще, когнитивные расстройства в 6 раз чаще по сравнению с группой сравнения, пирамидные нарушения отмечались лишь у детей с эпилепсией. Анализировались данные дополнительных методов исследования ЭЭГ, МРТ головного мозга. Анализ результатов первичных (до 5 лет) ЭЭГ показал, что изменения биоэлектрической активности головного мозга ( в состоянии бодрствования) достоверно чаще встречались в 35 раз чаще у детей основной группы, чем в 189 группе сравнения (P<0,001). Более чем у половины детей с эпилепсией (58,3%) на ЭЭГ регистрировалась эпилептиформная активность, в остальных случаях диффузное или региональное замедление фоновой активности. Структурные изменения головного мозга по данным МРТ статистически достоверно чаще встречались у детей основной группы (16,7%), чем в группе сравнения (0,7%) (P<0,001). У детей с эпилепсией визуализировалась перивентрикулярная лейкомаляция (1 ребенок), обширная порэнцефалическая киста (1 ребенок), диффузная корково-подкорковая атрофия (1 ребенок), мезиальный темпоральный склероз(1 ребенок). В группе сравнения у 1 пациента была найдена киста прозрачной перегородки, что является вариантом нормального строения и не имеет отношения к развитию эпилепсии. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о высокой степени вероятности и достоверности воздействия на трансформацию фебрильных судорог в эпилепсию следующих факторов: наследственной отягощенности по эпилепсии, фокального характера фебрильного приступа, нарушений в нервно-психическом статусе. Полученные статистически достоверные различия между группами по результатам ЭЭГ и МРТ головного мозга также можно считать маркерами повышенной вероятности возникновения эпилепсии у детей с фебрильными судорогами. Прогноз развития эпилепсии Выявленные показатели, по которым исследуемые группы пациентов с доброкачественным исходом фебрильных судорог и исходом в эпилепсию различались статистически значимо: наследственная отягощенность по эпилепсии, фокальный характер фебрильного приступа, нарушения в неврологическом статусе, изменения на ЭЭГ и МРТ головного мозга, были использованы для прогнозирования риска эпилепсии. Для этого был использован аппарат множественной логистической регрессии. 190 Расчёты были проведены в два этапа. На первом этапе в модель были включены только 2 наиболее общепризнанных показателя: наследственная отягощённость по эпилепсии и неврологический статус. Несмотря на высокую статистическую значимость, прогнозные свойства данной модели были невелики: при очень высоком показателе специфичности (97,1%) чувствительность данной модели была весьма низка и составила всего 29,2%. Это означает, что она практически безошибочно классифицирует детей, у которых фебрильные судороги проходят без последствий, однако верно выявляет только около трети лиц, у которых в будущем развивается эпилепсия. В попытке увеличить чувствительность модели прогноза эпилепсии, на втором этапе она была дополнена показателями медицинского обследования, по которым наблюдались статистически значимые различия между группами детей с доброкачественными фебрильными судорогами в анамнезе и детей с эпилепсией. Математические особенности метода логистической регрессии в сочетании с использованными объёмами выборок вынудили отказаться от полной модели со всеми потенциально важными предикторами и искать менее полные, но более устойчивые варианты. Последнее было реализовано с использованием пошаговой регрессионной техники. В результате нами были оставлены две модели: первая обладала максимально возможной для имеющихся данных диагностической эффективностью, а вторая имела минимальный набор показателей при незначительной потере в качестве. Полученные модели позволяют прогнозировать развитие эпилепсии на основании данных о наследственной отягощённости по эпилепсии и результатах ЭЭГ. Расчёты по полученным моделям показали, что наиболее важным диагностическим показателем развития эпилепсии является эпилептиформная активность на ЭЭГ. Так, например, для оптимальной модели, если в анамнезе имеется только информация о наличии эпилепсии у родственников (наследственность), то расчёт даёт вероятность причислить 191 ребёнка к группе риска равную 0,431, т.е. отсутствие риска. Напротив, даже при отсутствии наследственной отягощённости по эпилепсии, наличие эпилептиформной активности на ЭЭГ у ребёнка сразу даёт очень высокую вероятность риска – 0,924. При наличии обоих факторов риска вероятность развития эпилепсии оценивается в 0,996. Анализ современного состояния организации медицинской помощи больным с фебрильными судорогами Анализ существующей системы оказания медицинской помощи детям с фебрильными судорогами в Челябинской области показал, что большинство пациентов (97%) при возникновении судорог вызывали бригаду «Скорой помощи» и были госпитализированы в соматические или инфекционные отделения территориальных больниц, и лишь 3% больных в экстренном порядке были доставлены в приемный покой Челябинской областной детской клинической больницы. В соматических отделениях территориальных больниц дети с фебрильными судорогами осматриваются неврологом лишь в 40% случаев. Ретроспективный анализ качества диагностики фебрильных судорог на территориях области выявил основные ошибки врачей территорий Челябинской области: отсутствие детальной характеристики приступов, нет разделения приступов - простые и сложные; назначение длительной противосудорожной терапии больным с фебрильными судорогами; при выписке из педиатрического стационара в выписных эпикризах отсутствует диагноз «фебрильные судороги»; неполные рекомендации при выписке. Причинами ошибок являются: неполный сбор анамнеза; недооценка анамнестических данных; 192 недостаточная квалификация медицинских кадров; недостаточный уровень подготовки врачей в вопросах эпилептологии. Тактика ведения пациентов с фебрильными судорогами В настоящее время медицинские организации госбюджета Челябинской области работают в системе обязательного медицинского страхования. Оплата медицинских услуг в круглосуточном стационаре проводится при обоснованной госпитализации застрахованного лица, требующего круглосуточного врачебного наблюдения, в соответствии с профилем коек отделения. При отсутствии в настоящее время в России стандартов ведения больных с фебрильными приступами остаются нерешенными вопросы: госпитализации - когда необходимо госпитализировать детей с фебрильными приступами, профиль отделения для госпитализации, длительность пребывания пациента на койке; обследования - перечень необходимых исследований на амбулаторно - поликлиническом и госпитальном этапах; лечения – показания к назначению противосудорожной терапии при фебрильных приступах. Нами были разработаны лечебно-диагностические и организационнотактические помощи мероприятия на различных этапах детям с фебрильными судорогами: оказания медицинской «Скорая помощь» и амбулаторно-поликлинический этап (первичная врачебная и первичная специализированная помощь), госпитальный этап (педиатрические, неврологические отделения). Этап «Скорой помощи» (острый период): определение характера фебрильного приступа, исследование соматического статуса, при необходимости купирование судорожных состояний, госпитализация ребенка в соматическое (инфекционное) отделение территориальной больницы. 193 Амбулаторно-поликлинический этап (межприступный период): первичная врачебная помощь - определение характера фебрильного приступа, исследование соматического статуса, лечение соматической патологии, направление к неврологу; первичная специализированная помощь - определение характера фебрильного направление приступа, на судорогами исследование госпитализацию для нервно-психического детей со проведения сложными статуса, фебрильными электрофизиологических и нейровизуализационных методов исследования, амбулаторное наблюдение детей с простыми фебрильными судорогами. Госпитальный этап: педиатрические отделения - определение характера фебрильного приступа, исследование соматического статуса, проведение общеклинических методов исследования, глазного дна. При необходимости проведение люмбальной пункции. Лечение соматической патологии и купирование судорожных состояний. При наличии у ребенка атипичных фебрильных приступов возможен перевод в неврологическое отделение при излечении соматической патологии. Неврологическое отделение - определение характера фебрильного приступа, исследование нервнопсихического статуса, нейровизуализационных проведение методов электрофизиологических исследования, при и необходимости назначение противосудорожной терапии. Также усовершенствованы показания к госпитализации в стационары круглосуточного пребывания в учреждения здравоохранения больных с фебрильными приступами с учетом состояний детей, требующих госпитализации, цели госпитализации, порядка направления в стационар, профиля коечного фонда. Разработанный нами алгоритм поэтапных лечебно-диагностических и организационных мероприятий оказания медицинской помощи детям с фебрильными приступами, а также усовершенствование показаний для госпитализации в стационары круглосуточного пребывания позволяют: 194 оказывать своевременную квалифицированную специализированную помощь; оптимизировать работу врачей всех этапов оказания медицинской помощи; определить причины сложных фебрильных приступов (мальформации, опухоли и т.д.); осуществлять раннюю диагностику эпилепсии; рационально использовать коечный фонд; получить достоверные статистические данные по фебрильным судорогам у детей; проследить и потребности в дальнейшем спрогнозировать изменения в экономических ресурсов по динамике распространенности фебрильных приступов в детской популяции. Профилактика фебрильных приступов и эпилепсий Важнейшими задачами медицинской профилактики являются: организация мероприятий, направленных на устранение факторов риска заболевания, раннее обнаружение патологии и ее лечение, предотвращение ухудшения или осложнения при имеющейся болезни. Вторичная профилактика Разработанные организационные мероприятия направлены на совершенствование помощи детям с фебрильными приступами. В них определены конкретные исполнители и ожидаемый эффект. Эти мероприятия направлены на снижение вероятности судорожных состояний, снижение осложнений при судорогах (купирование приступа, предотвращение эпилептического статуса). Исполнителями являются педиатры, неврологи территорий, неврологи противосудорожного центра, главные врачи лечебно-профилактических учреждений. 195 Для участковых педиатров и неврологов разработаны следующие мероприятия, направленные на снижение вероятности возникновения судорожных состояний и эпилепсий: формирование групп риска и наблюдения o детей до 5 лет с отягощенной наследственностью по фебрильным судорогам и эпилепсии, особенно часто болеющих ОРВИ o детей с фебрильными судорогами; повышение санитарной культуры родителей детей с фебрильными приступами: беседы о причинах развития судорог у детей, обучение детальному описанию приступа, обучение тактике оказания первой помощи при развитии судорог; повышение медицинской грамотности работников дошкольных учреждений - беседы о причинах развития судорог у детей, обучение детальному описанию приступа, а также тактике оказания первой помощи при развитии судорог. Для неврологов противосудорожных центров (кабинетов) обозначены мероприятия, направленные на снижение инвалидизации и повышение эффективности лечения: повышение уровня знаний по эпилептологии у медицинских работников - проведение конференций, семинаров. Для главных врачей ЛПУ - мероприятия, направленные на снижение осложнений при судорожных состояниях, включают в себя рациональную организацию работы процедурных кабинетов поликлиник и приемных покоев больниц - обеспечение набором первой помощи при судорожных состояниях и инструкциями к их применению. Мероприятием вторичной профилактики по снижению вероятности возникновения фебрильных судорог у детей является также грамотное проведение лечебных мероприятий по снижению температуры. 196 Основным мероприятием профилактики фебрильных судорог является обучение родителей, работников дошкольных учреждений, врачей. Оценить характер фебрильного приступа, умение правильно оказать первую помощь пациенту во время судорог являются ключевым моментом в тактике дальнейшего ведения больного с фебрильными судорогами. 197 ВЫВОДЫ 1. Средний показатель целом по распространенности фебрильных судорог в Челябинской области на 1000 детского населения до 5 лет составляет 3,28. Наиболее часто фебрильные судороги встречаются у детей Челябинской области в возрасте с 1 до 2 лет (4,18 на 1000 детского населения в возрасте до 5 лет), реже в 4-5 летнем возрасте (2,86 на 1000 детского населения в возрасте до 5 лет) (t > 2). 2.По клиническим проявлениям преобладали типичные (простые) фебрильные приступы (89,9%). В этих случаях эпилептиформная активность на ЭЭГ в интериктальном периоде не регистрировалась, при проведении нейровизуализации структурных изменений в головном мозге не определялось. Сложные (атипичные) фебрильные приступы отмечались в 10,1% случаев. На ЭЭГ констатировались различные изменения; при нейровизуализации у 3 больных было отмечено наличие структурных изменений в мозге. 3. Анализ исходов фебрильных судорог у детей (по данным катамнеза) показал, что в 85,3% случаев фебрильные приступы имели доброкачественный возраст - лимитированный исход, и лишь в 14,7% отмечена трансформация в эпилепсию, в основном в фокальную височную. 4.Установлено, что факторами риска рецидива фебрильных приступов являются наследственная отягощенность по фебрильным приступам, наличие перинатальной патологии в анамнезе, частые респираторные заболевания. Факторами риска трансформации фебрильных приступов в эпилепсию являются наследственная отягощенность по эпилепсии, фокальный характер фебрильного приступа, неврологические нарушения. Изменения на ЭЭГ и МРТ головного мозга являются маркерами повышенной вероятности возникновения эпилепсии у детей с фебрильными судорогами. 5. Выявлено, что сочетание наследственной отягощенности по эпилепсии и эпилептиформной активности по ЭЭГ у детей с фебрильными 198 судорогами статистически достоверно повышает вероятность развития эпилепсии. 6.Констатировано, что существующая система учета детей с фебрильными судорогами по Челябинской области несовершенна. Об этом свидетельствует выявленная вариабельность показателя уровня распространенности фебрильных судорог по природно - климатическим зонам Челябинской области - на 1000 детского населения в возрасте до 5 лет: в горно-лесной зоне (4,65) выше, чем в лесостепной (3,17) и степной зонах(2,03), а лесостепной зоне, выше, чем в степной (t > 2). 7. Установлено, что новая тактика оказания медицинской помощи детям с фебрильными судорогами должна основываться на дифференцированном подходе к диагностике фебрильных судорог с учетом всех выявленных факторов риска. 199 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для повышения качества и полноты учета детей с фебрильными судорогами в Челябинской области необходимо усилить контроль правильным и качественным заполнением учетных форм за с уточнением характера фебрильного приступа. 2. Рекомендовано госпитализировать детей с фебрильными судорогами в остром периоде в детские соматические или инфекционные отделения территориальных больниц. 3. Дети с атипичными фебрильными судорогами в межприступном периоде должны быть госпитализированы в неврологические отделения для исключения эпилепсии, а пациенты с типичными фебрильными приступами наблюдаться амбулаторно. 4. Рекомендовано детей с фебрильными судорогами брать на диспансерное наблюдение. При формировании диспансерной группы необходимо учитывать характер фебрильного приступа, наследственность по эпилепсии и фебрильным приступам. 5. В целях улучшения профилактики фебрильных приступов целесообразно повышать санитарную грамотность населения и работников школьных и дошкольных учреждений, укомплектовать медицинские кабинеты общеобразовательных учреждений, поликлиник и приемных покоев ЛПУ препаратами первой помощи при судорожных состояниях с сопроводительными инструкциями по их применению. 6. Необходимо регулярно повышать квалификацию медицинских кадров для снижения частоты ошибок в диагностике фебрильных судорог и в тактике ведения данной категории больных. 7. Полученные результаты исследования можно использовать как ориентир для формирования стандартов оказания медицинской помощи детям с фебрильными судорогами. 200 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Абатурова, А.Е. HHV-6 инфекция у детей / А.Е. Абатурова, Л.Р. Шостакович-Корецкая // Здоровье ребенка. – 2007. – №3 (5). – С. 70-80. 2. Алиханов, А.Л. Комплексное нейрорадиологическое обследование больного с эпилепсией / А.Л. Алиханов, А.Ю. Никаноров, С.В. Пилия // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. – 1997. – №7. – С. 61-63. 3. Бадалян, Л.О. Фебрильные судороги: диагностика, лечение, диспансерное наблюдение : метод. рек. / Л.О. Бадалян, П.А. Темин, К.Ю. Мухин. – Москва, 1988. – 24 c. 4. Бадалян, Л.О. Фебрильные судороги: диагностика, лечение, диспансерное наблюдение / Л.О. Бадалян, П.А. Темин, К.Ю. Мухин // Журн. невропатологии и психиатрии им. Корсакова. – 1990. – Т.90, №9. – С. 97102. 5. Белоусова, Е.Д. Эпилепсия и спастические церебрального паралича / Е.Д. Белоусова формы детского // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. – 2003. – №2. – С. 32-37. 6. Вашура, Л.В. Значение вируса герпеса 6-го типа в генезе судорожного синдрома у детей / Л.В. Вашура, М.С. Савенкова, М.П. Савенков [и др.] // Детские инфекции. – 2014. – Т.13, №4. – С. 18-23. 7. Вашура, Л.В. Судорожный синдром у детей : роль герпесвирусных инфекций / Л.В. Вашура, М.С. Савенкова, Н.Н. Заваденко [и др.] // Детские инфекции. – 2014. – Т.13, №2. – С. 48-52. 8. Волков, И.В. Эпидемиология эпилепсии в Новосибирской области / И.В. Волков, О.К. Калина, Е.Ю. Бирюкова // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. – 2003. – Т. 103, №9. – С. 63-65. 9. Голованова, И.В. Клинико-эпидемиологическое исследование эпилепсии в Москве: автореф. дис. … канд. мед. наук / И.В. Голованова. – Москва, 2003. – 24 с. 10.Горский, М.Д. Распространенность эпилепсии по данным обращаемости в учреждения скорой медицинской помощи в Нижнем Новгороде / М.Д. 201 Горский, А.В. Густов // Эпилепсия. Пароксизмальные состояния в неврологии : материалы VIII Всерос. съезда неврологов. – Казань, 2001. – С. 382-383. 11.Гузева, В.И. Этиология эпилептических и не эпилептических пароксизмов у детей младшего возраста: обзор / В.И. Гузева. – Ленинград, 1988. – 19 с. 12.Гузева, В.И. Клиническая характеристика диагностика и лечение эпилептических и не эпилептических пароксизмов у детей: лекции по неврологии / В.И. Гузева. – Ленинград, 1991. – 32 с. 13.Гузева, Е.И. Пароксизмальные расстройства сознания у детей раннего возраста (диагностика и реабилитация): автореф. дис. … д-ра мед. наук / Е.И. Гузева. – Санкт-Петербург, 1992. – 37 с. 14.Данилова, Т.В. Распространенность эпилепсии в Казани по данным посемейного исследования / Т.В. Данилова, М.Ф. Исмагилов // Эпилепсия. Пароксизмальные состояния в неврологии: материалы VIII Всерос. съезда неврологов. – Казань, 2001. – С. 385. 15.Ефремова, О.В. Фебрильные судороги. Факторы риска. Особенности течения : автореф. дис. … канд. мед. наук / О.В. Ефремова. – Москва, 1994. – 23 с. 16.Карлов, В.А. Судорожный эпилептический статус / В.А. Карлов. – Москва: Медпресс-информ, 2003. – 168 с. 17.Карлов, В.А. Судорожный и бессудорожный эпилептический статус / В.А. Карлов. – Москва : МГМСУ, 2007. – 81 с. 18.Кобринский, Б.А. Вопросы организации лечебно-профилактической помощи детям с судорожными синдромами, эпилепсией, риском их развития с позиций эпилептического континуума / Б.А. Кобринский, П.А. Темин, М.Ю. Никанорова // Вестн. практической неврологии. – 1999. – №5. – С. 199-204. 19.Ковеленова, М.В. Фебрильные судороги : автореф. дис. … канд. мед. наук / М.В. Ковеленова. – Санкт-Петербург, 1996. – 26 с. 202 20.Коровина, Н.А. Фебрильные судороги и рациональное применение жаропонижающих лекарственных средств у / Н.А. Коровина, А.Л. Заплатников, И.Н. Захарова [и др.] детей // Вопр. современной педиатрии. – 2004. – Т. 3, №5. – С. 112-117. 21.Ланг, Т.А. Как описывать статистику в медицине : аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов / Т.А. Ланг, М. Сесик; пер. с англ. под ред. В.П. Леонова. – Москва : Практическая медицина, 2011. – 480 с. 22.Мартынова, Г.П. Эпидемиология фебрильных приступов в детской популяции города Красноярска / Г.П. Мартынова, Н.А. Шнайдер, М.А. Строганова // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. – 2014. – Т. 6, №2. – С. 6-11. 23.Маслова, О.И. Эпилепсия у детей : диагностика и лечение / О.И. Маслова, В.И. Шелковский, В.М. Студеникин [и др.] // Лечащий врач. – 2003. – №2. – С.60-64. 24.Маслова, О.И. Фебрильные судороги / О.И. Маслова, В.М. Студеникин, Л.М. Кузинкова // Клинические рекомендации. Педиатрия / под ред. А.А. Баранова. – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2005. – С. 181-187. 25.Миридонов, В.Т. Донозологический период эпилепсии у детей : дис. … д-ра мед. наук / В.Т. Миридонов. – Пермь, 1996. – 301 с. 26.Миронов, М.Б. Исходы и трансформация фебрильных приступов у детей по данным института детской неврологии и эпилепсии имени Святителя Луки / М.Б. Миронов, К.Ю. Мухин // Русский журн. детской неврологии. – 2012. – №7(4). – С. 3-16. 27.Мухин, К.Ю. Височная эпилепсия / К.Ю. Мухин // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2000. – Т. 100, №9. – С. 48-57. 28.Мухин, К.Ю. Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия / К.Ю. Мухин, А.С. Петрухин. – Москва : Артбизнес-центр, 2000. – 319 с. 203 29.Мухин, К.Ю. Палеокортикальная височная эпилепсия, обусловленная мезиальным височным склерозом: клиника, диагностика и лечение (обзор литературы) / К.Ю. Мухин, С.Х. Гатауллина, А.С. Петрухин // Русский журн. детской неврологии. – 2008. – Т.3, №3. – С. 41-60. 30.Мухин, К.Ю. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия (справочное руководство для врачей) / К.Ю. Мухин, А.С. Петрухин, М.Б. Миронов. – Москва : Системные решения, 2008. – 224 с. 31.Мухин, К.Ю. Гипнагогическая гиперсинхронизация / К.Ю. Мухин, М.Б. Миронов, O.A. Ткаченко [и др.] // Русский журн. детской неврологии. – 2010. – Т.5, №2. – С. 17-24. 32.Мухин, К.Ю. Фебрильные приступы (лекция) / К.Ю. Мухин, М.Б. Миронов, А.Ф. Долинина [и др.] // Русский журн. детской неврологии. – 2010. – Т. 5, Вып. 2. – С. 17-30. 33.Мухин, К.Ю. Электроэнцефалографические изменения при синдроме Драве / К.Ю. Мухин, О.А. Пылаева, М.Б. Миронов [и др.] // Русский журн. детской неврологии. – 2014. – №4. – С. 6-13. 34.Мякотных, В.С. К вопросу о провокации первых эпилептических припадков и об эпилептических реакциях / В.С. Мякотных // Журн. невропатологии и психиатрии им. Корсакова. – 1991. – Т.91, Вып.6. – С. 11-16. 35.Никанорова, М.Ю. Эпилепсия и эпилептические синдромы у детей / М.Ю. Никанорова, П.А. Темин // Новый мед. журн. – 1997. – №1. – С. 15-19. 36.Никольский, М.А. Инфекция, обусловленная вирусом герпеса человека 7 типа у детей / М.А. Никольский, А.А. Вязовая, О.В. Нарвская // Детские инфекции. – 2012. – Т.11, №4. – С. 36-39. 37.Никольский, М.А. возникновении Роль вирусов герпеса человека 6 и 7-го типов в фебрильных судорог у детей / М.А. Никольский, М.В. Радыш // Вопр. диагностики в педиатрии. – 2012. – Т.4, №4. – С. 46-48. 204 38.Петрухин, А.С. Фебрильные судороги / А.С. Петрухин // Эпилептология детского возраста / А.С. Петрухин, К.Ю. Мухин, Н.К. Благосклонова [и др.]. – Москва : Медицина, 2000. – С. 279-284. 39.Пилипец, Е.Ю. Применение диакарба в лечении детей с эпилепсией и фебрильными судорогами / Е.Ю. Пилипец, Л.Н. Танцура // Врачебное дело. – 2005. – №5. – С. 73-76. 40.Прусаков, В.Ф. Клинико-эпидемиологическая характеристика детской эпилепсии в г.Казани / В.Ф. Прусаков // Казанский мед. журн. – 2006. – Т.87, №2. – С. 111-114. 41.Семыкина, Л.И. Факторы риска возникновения фебрильных судорог и их значение в реализации эпилептических синдромов у детей : автореф. дис. … канд. мед. наук / Л.И. Семыкина. – Москва, 1997. – 25 с. 42.Скрипченко, Н.В. Клинико-эпидемиологические особенности фебрильных судорог при инфекционных заболеваниях у детей / Н.В. Скрипченко, Е.Ю. Горелик, А.А. Вильниц [и др.] // Инфекционные болезни. – 2007. – Т.5, №4. – С. 45-50. 43.Скрипченко, инфекционных Н.В. Гетерогенность заболеваниях у судорожного детей Кривошеенко, В.Н. Команцев [и др.] / Н.В. синдрома Скрипченко, при Е.М. // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. – 2012. – Т.57, №6. – С. 50-58. 44.Стенина, О.И. Этиология и структура судорожного синдрома у детей первых двух лет жизни / О.И. Стенина, А.К. Углицких, С.С. Паунова // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. – 2013. – Т. 92, №1. – С. 7783. 45.Студеникин, В.М. Клинические аспекты терморегуляции у детей / В.М. Студеникин, А.А. Степанов, В.И. Шелковский [и др.] // Вопр. современной педиатрии. – 2003. – Т.2, № 4. – С. 54-60. 46.Студеникин, В.М. Фебрильные судороги / В.М. Студеникин, В.И. Шелковский, С.В. Балканская // Практика педиатра. – 2007. – №1. – С. 810. 205 47.Студеникин, В.М. Фебрильные судороги у детей : теоретические и практические аспекты / В.М. Студеникин, С.Ш. Турсунхужаева, В.И. Шелковский [и др.] // Вопр. практической педиатрии. – 2010. – Т.5, №2. – С. 66-74. 48.Темин, П.А. Диагностика и лечение эпилепсии у детей / П.А. Темин, М.Ю. Никанорова. – Можайск : Терра, 1997. – 665 с. 49.Темин, П.А. Судорожные состояния у детей (факторы диагностика, лечение и профилактика) / П.А. Темин риска, // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. – 1997. – С. 70. – Прил. к журн. 50.Трепилец, В.М. Простые фебрильные судороги в практике педиатра и детского невролога : особенности течения и риск развития эпилепсии / В.М. Трепилец, Г.С. Голосная, И.О. Щедеркина [и др.] // Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского. – 2014. – Т.93, №1. – С. 65-67. 51.Фебрильные припадки и генерализованная эпилепсия с фебрильными припадками плюс // Карлов, В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин : рук. для врачей / В.А. Карлов. – Москва : Медицина, 2010. – С. 162-166. 52.Халецкая, О.В. Эпидемиологические и социальные аспекты эпилепсии у детей / О.В. Халецкая, А.В. Караштина, О.В. Конурина [и др.] // Эпилепсия. Пароксизмальные состояния в неврологии: материалы VIII съезда неврологов. – Казань, 2001. – С. 410. 53.Чуйко, З.А. Фебрильные судороги / З.А. Чуйко // Энциклопедия детского невролога / под ред. Г.Г. Шанько. – Минск, 1993. – С. 481-483. 54.Шамансуров, Ш.Ш. конвульсиями / Наследственный фактор у детей с фебрильными Ш.Ш. Шамансуров, Н.А. Мирсаидова, Н.М. Абдукадырова // Врач-аспирант. – 2010. – Т. 39, №2.1. – С. 189-194. 55.Шелковский, В.И. Проблема фебрильных судорог у детей / В.И. Шелковский, В.М. Студеникин, О.И. Маслова [и др.] // Вопр. современной педиатрии. – 2005. – Т.4, №4. – С. 50-53. 206 56. Abou-Khalil, B. Familial genetic predisposition, epilepsy localization and antecedent febrile seizures / B. Abou-Khalil, L. Krei, B. Lazenby [et al.] // Epilepsy Res. – 2007. – Vol.73, №1. – P. 104-110. 57. Aicardi, J. Febrile convulsions / J. Aicardi // Epilepsy in Children. – New York : Raven Press, 1994. – P. 253-275. 58. Airede, A.I. Febrile convulsions : Factors and recurrence rate / A.I. Airede // Trop. Gcogr. Med. – 1992. – Vol. 44. – P. 233-237. 59.Akpede, G.O. Convulsions with malaria: Febrile or indicative of cerebral involvement? / G.O. Akpede, R.M. Sykes, P.O. Abiodun // J. Trop. Pediatr. – 1993. – Vol. 39. – P. 350-355. 60. Al-Eissa, Y.A. Febrile seizures : Rate and risk factors of recurrence / Y.A. AlEissa // J. Child Neurol. – 1995. – Vol. 10. – P. 315-319. 61.Annegers, J.F. The risk of epilepsy following febrile convulsions / J.F. Annegers, W.A. Hauser, L.R. Elveback [et al.] // Neurology. – 1979. – Vol. 29. – P. 297-303. 62. Annegers, J.F. Seizures after head trauma: a population study / J.F. Annegers, J.D. Grabow, R.Y. Groover [et al.] // Neurology. – 1980. – Vol.30. – P. 683689. 63.Annegers, J.F. Factors prognostic of unprovoked seizures after febrile convulsions / J.F. Annegers, W.A. Hauser, S.B. Shirts [et al.] // N. EngLj. Med. – 1987. – Vol. 316. – P. 493-498. 64.Annegers, J.F. Recurrence risk of febrile convulsions in a population-based cohort / J.F. Annegers, S.A. Blakely, W.A. Hauser [et al.] // Epilepsy Res. – 1990. – Vol. 5, №3. – P. 209-216. 65. Anonymous : Practice parameter: the neurodiagnostic evaluation of the child with a first simple febrile seizure. American Academy of Pediatrics. Provisional Committee on Quality Improvement, Subcommittee on febrile seizures // Pediatrics. – 1996. – Vol. 97. – P. 769-772. 207 66.Appleton, R. Lorazepam versus diazepam in the acute treatment of epileptic seizures and status epilepticus / R. Appleton, A. Sweeney, I. Choonara [et al.] // Dev. Med. Child Neu-rol. – 1995. – Vol. 37. – P. 682-688. 67.Armitage, P. Statistical methods in medical research / P. Armitage, G. Berry, J.N.S. Matthews. – 4th ed. – United Kingdom : Blackwell Publishing company, 2002. – 816 p. 68.Armstrong, P.K. Epidemiological study of severe febrile reactions in young children in Western Australia caused by a 2010 trivalent inactivated influenza vaccine / P.K. Armstrong, G.K. Dowse, P.V. Effler [et al.] // BMJ. – 2011. – Vol.1, № 1. – P. e000016. 69.Arzimanoglou, A. Aicardi’s epilepsy in children / A. Arzimanoglou, R. Guerrini, J. Aicardi. – 3-rd edition. – Lippincott, Philadelphia, 2004. – 516 p. 70.Arzimanoglou, A. Temporal lobe epilepsy in children and cognitive dysfunction: comprehensive methodologies for comprehensive research and care / A. Arzimanoglou // Cognitive dysfunction in children with temporal lobe epilepsy / eds.: A. Arzimanoglou, A. Aldenkamp, H. Cross [et al.]. – United Kingdom : John Libbey Eurotext, 2005. – P.275-289. 71.Aydin, A. Effects of sociodemographic factors on febrile convulsion prevalence / A. Aydin, A. Ergor, H. Ozkan // Pediatr Int. – 2008. – Vol. 50, №2. – P. 216-220. 72.Baldin, E. Prevalence of recurrent symptoms and their association with epilepsy and febrile seizure in school-aged children: a community-based survey in Iceland / E. Baldin, P. Ludvigsson, O. Mixa [et al.] // Epilepsy Behav. – 2012. – Vol. 23, № 3. – P. 315-319. 73.Baram, T.Z. Febrile seizures / T.Z. Baram, Sh. Shinnar. – Orlando : Academic Press, 2002. – 337 p. 74.Barlow, W.E. The risk of seizures after receipt of whole-cell pertussis or measles, mumps, and rubella vaccine / W.E. Barlow, R.L. Davis, J.W. Glasser [et al.] // N Engl J Med. – 2001. – Vol.345. – P. 656-661. 208 75.Barone, S.R. Human herpesvirus-6 infection in children with first febrile seizures / S.R. Barone, M.H. Kaplan, L.R. Krilov // J. Pediatr. – 1995. – Vol. 127. – P. 95-97. 76.Baumann, R.J. Epilepsy in rural Kentucky: Prevalence in a population of school age children / R.J. Baumann, M.B. Marx, M.G. Leonidakis // Epilepsia. – 1978. – Vol. 19. – P. 75-80. 77.Beaumanoir, A. Historical notes: from psychomotor to limbic seizures / A. Beaumanoir, J. Roger // Avanzini, G. Limbic Seizures in Children / G. Avanzini, A. Beaumanor, L. Mira. – Milan : John Libbey, 2001. – P. 1-6. 78.Bender, R.A. Mossy fiber plasticity and enhanced hippocampal excitability, without hippocampal cell loss or altered neurogenesis, in an animal model of prolonged febrile seizures / R.A. Bender, C. Dube, R. Gonzalez-Vega [et al.] // Hippocampus. – 2003. – Vol.13, №3. – P. 399-412. 79.Berg, A.T. Group day care and the risk of serious infections illness / A.T. Berg, E.D. Shapiro, L.A. Capobioanco // Am. J. Epidemiol. – 1991. – Vol. 133. – P. 154-163. 80.Berg, A.T. Febrile seizures and epilepsy: the contributions of epidemiology / A.T. Berg // Paediatr. Perinat. Epidemiol. – 1992. – Vol.6, № 2. – P. 145-152. 81.Berg, A.T. Are febrile seizures provoked by a rapid rise in temperature? / A.T. Berg // Am. J. Dis. Child. – 1993. – Vol. 147. – P. 1101-1103. 82.Berg, A.T. The contributions of epidemiology to the understanding of childhood seizures and epilepsy / A.T. Berg, S. Shinnar // J. Child Neurol. – 1994. – № 9. – P. 2S19-2S26. 83.Berg, A.T. Risk factors for a first febrile seizure : A matched case-control study / A.T. Berg, S. Shinnar, E.D. Shapiro [et al.] // Epilepsia. – 1995. – Vol. 36. – P. 334-341. 84.Berg, A.T. Complex febrile seizures / A.T. Berg, S. Shinnar // Epilepsia. – 1996. – Vol. 37. – P. 126-133. 209 85.Berg, A.T. Predictors of recurrent febrile seizures: A prospective cohort study / A.T. Berg, S. Shinnar, A.S. Darefsky [et al.] // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. – 1997. – Vol. 151. – P. 371-378. 86.Berg, A.T. Childhood-onset epilepsy with and without preceding febrile seizures / A.T. Berg, S. Shinnar, S.R. Levy [et al.] // Neurology. – 1999. – Vol. 53. – P. 1742-1748. 87.Berg, A.T. Status epilepticus in children with newly diagnosed epilepsy / A.T. Berg, S. Shinnar, S.R. Levy [et al.] // Ann. Neurol. – 1999. – Vol. 45. – P. 618623. 88.Berg, A.T. Recurrent Febrile Seizures / A.T. Berg // Febrile Seizures / ed.: T.Z. Baram, S. Shinnar. – San Diego [etc.] : Academic press, 2002. – P. 37-52. 89.Bethune, R. Which child will have a febrile seizure? / R. Bethune, K. Gordon, J. Dooley [et al.] // Am J. Dzs. Child. – 1993. – Vol. 147. – P. 35-39. 90.Birbeck, G.L. Seizures in rural Zambia / G.L. Birbeck // Epilepsia. – 2000. – Vol. 41. – P. 277-281. 91.Bridge, E.M. Epilepsy and Convulsive Disorders in Children / E.M. Bridge. – New York : McGraw-Hill, 1949. – p. 92.Camfield, C. Febrile seizures / C. Camfield, P. Camfield // Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence / eds. J. Roger, M. Bureau, Ch. Dravet [et al.]. – 4-th edition. – London : John Libbey Eurotext, 2005. – P. 159-169. 93.Camfield, P.R. The first febrile seizure – Antipyretic instruction plus either phenobarbital or placebo to prevent recurrence / P.R. Camfield, C.S. Camfield, S.H. Shapiro [et al.] // Pediatr. – 1980. – Vol. 97. – P. 16-21. 94.Camfield, P. What types of epilepsy are preceded by febrile seizures? A population-based study of children / P. Camfield, C. Camfield, K. Gordon [et al.] // Dev. Med. Child Neurol. – 1994. – Vol. 36. – P. 887-892. 95.Camfield, P. Febrile seizures / P. Camfield, C. Camfield // Childhood Seizures / eds. S. Shinnar, N. Amir, D. Branski. – Basel : Karger, 1995. – Vol. 6. – P. 32-38. 210 96.Camfield, P. Antecedents and Risk Factors for Febrile Seizures / P. Camfield, C. Camfield, K. Gordon // Febrile Seizures / ed.: T.Z. Baram, S. Shinnar. – San Diego [etc.] : Academic press, 2002. – P. 27-36. 97.Camfield, P.R. Febrile Seizures and Genetics Epilepsy with Febrile Seizures plus (GEFS+) / P.R. Camfield, C.S. Camfield, I.E. Scheffer [et al.] // Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. – 5th ed. – United Kingdom : John Libbey Eurotext, 2012. – P. 175-187. 98.Casasoprana, A. Value of lumbar puncture after a first febrile seizure in children aged less than 18 months. A retrospective study of 157 cases / A. Casasoprana, C. Hachon Le Camus, I. Claudet [et al.] // Arch Pediatr. – 2013. – Vol. 20, № 6. – P. 594-600. 99.Cendes, F. Le syndrome d’épilepsie mésio-temporale / F. Cendes, P. Kanane, M. Brodie [et al.] // Les syndromes epileptiques de l`enfant et de l`adolescent / J. Roger, M. Bureau, Ch. Dravet [et al.]. – Montrouge : John Libbey, 2005. – P. 555-567. 100. Chang, Y. Neurocognitive attention and behavior outcome of school-age children with a history of febrile convulsions: A population study / Y. Chang, N. Guo, C. Huang [et al.] // Epilepsia. – 2000. – Vol. 41. – P. 412-420. 101. Chiofalo, N. Prevalence of epilepsy in children of Melipilla, Chile / N. Chiofalo, A. Kirschbaum, A. Fuentes [et al.] // Epilepsia. – 1979. – Vol. 20. – P. 261-266. 102. Chung, B. Febrile seizures in southern Chinese children: incidence and recurrence / B. Chung, L.C. Wat, V. Wong // Pediatr Neurol. – 2006. – Vol. 34, №2. – P. 121-126. 103. Chungath, M. The mortality and morbidity of febrile seizures / M. Chungath, S. Shorvon // Nat Clin Pract Neurol. – 2008. – Vol. 4, №11. – P. 610-621. 104. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for Revised Classification of Epilepsies and Epileptic Syndromes // Epilepsia. – 1989. – Vol.30, №4. – P. 38-39. 211 105. Commission on Epidemiology and Prognosis, International League Against Epilepsy Guidelines for epidemiologic studies on epilepsy // Epilepsia. – 1993. – Vol. 34. – P. 592-596. 106. Consensus Development Panel Long-term management of children with fever-associated seizures // Pediatrics. – 1980. – Vol. 66. – P. 1009-1012. 107. De Ronne, N. Management of fever in children younger then 3 years / N. De Ronne // J Pharm Belg. – 2010. – № 3. – P. 53-57. 108. Doose, H. The concept of hereditary impairment of brain maturation / H. Doose, B.A. Neubauer, B. Petersen // Epileptic Disorders. – 2000. – Vol.2, Suppl.1. – P. 45-49. 109. Ellatiff, A. Risk factors of febrile disease among preschool children in Alexandria / A. Ellatiff, H. Garawamy // Journal of the Egyptian Public Health Association. – 2002. – Vol. 77, №1-2. – P. 156-172. 110. Ellenberg, J.H. Febrile seizures and later intellectual performance / J.H. Ellenberg, K.B. Nelson // Arch. Neurol. – 1978. – Vol. 35. – P. 17-21. 111. Ellenberg, J.H. Sample selection and the natural history of disease: Studies of febrile seizures / J.H. Ellenberg, K.B. Nelson // J. Am. Med. Assoc. – 1980. – Vol. 243. – P. 1337-1340. 112. El-Radhi, A.S. Recurrence rate of febrile convulsion related to the degree of pyrexia during the first attack / A.S. El-Radhi, K. Withana, S. Banejeh // Clin. Pediatr. – 1986. – Vol. 25. – P. 311-313. 113. El-Radhi, A.S. Lower degree of fever at the initial febrile convulsion is associated with an increased risk of subsequent convulsions / A.S. El-Radhi // Eur J. Paediatr Neurol. – 1998. – № 2. – P. 91-96. 114. Engel, J.Jr. A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy : Report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology / J.Jr. Engel // Epilepsia. – 2001. – Vol. 42, №6. – P. 796-803. 115. Eseigbe, E.E. Febrile seizures in Kaduna, north western Nigeria / E.E. Eseigbe, S.J. Adama, P. Eseigbe // Niger Med J. – 2012. – Vol. 53, №3. – P. 140-144. 212 116. Fallah, R. Recurrence of febrile seizure in Yazd, Iran / R. Fallah, S.A. Karbasi // Turk J Pediatr. – 2010. – Vol. 52, № 6. – P. 618-22. 117. Fallah, R. Afebrile seizure subsequent to initial febrile seizure / R. Fallah, S. Akhavan Karbasi, M. Golestan // Singapore Med J. – 2012. – Vol. 53, № 5. – P. 349-352. 118. Farwell, J.R. First febrile seizures characteristics of the child, the seizure, and the illness / J.R. Farwell, G. Blackner, S. Sulzbacher [et al.] // Clin. Pediatr. – 1994. – Vol. 33. – P. 263-267. 119. Febrile Seizures // Arzimanoglou, A. Aicardi’s epilepsy in children / A. Arzimanoglou, R. Guerrini, J. Aicardi. – third ed. – Philadelphia [etc.]: Lippincott Williams & Wilkins, 2004. – P. 220-233. 120. Febrile seizures: Consensus development conference summary // National Institutes of Health. – Bethesda, MD, 1980. – Vol. 3, №2. – P. 1-10. 121. Fenichel, G.M. Neurological complications of immunization / G.M. Fenichel // Ann Neurol. – 1982. – №12. – P. 119-128. 122. Fetveit, A. Assessment of febrile seizures in children / A. Fetveit // Eur J Pediatr. – 2008. – Vol. 167, №1. – P. 17-27. 123. Finegersh, A. Bilateral hippocampal atrophy in temporal lobe epilepsy: Effect of depressive symptoms and febrile seizures / A. Finegersh, C. Avedissian, S. Shamim [et al.] // Epilepsia. – 2011. – Vol. 52, №4. – P. 689697. 124. Fischler, E. Convulsions as a complication of shigel-losis in children / E. Fischler // Helv Paediatr Ada. – 1962. – Vol. 17. – P. 389-394. 125. Forsgren, L. A prospective incidence study of febrile convulsions / L. Forsgren, R. Sidenvall, H.K. Blomquist // Ada Paediatr. Scand. – 1990. – Vol. 79. – P. 550-557. 126. Forsgren, L. A follow-up of an incident case-referent study of febrile convulsions seven years after the onset / L. Forsgren, J. Heijbel, L. Nystrom [et al.] // Seizure. – 1997. – №6. – P. 21-26. 213 127. Frantzen, E. Longitudinal EEC and clinical study of children with febrile convulsions / E. Frantzen, M. Lennox-Buchthal, A. Nygaard // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. – 1968. – Vol. 24. – P. 197-212. 128. French, J.A. Characteristics of medial temporal lobe epilepsy: I. Results of history and physical examination / J.A. French, P.D. Williamson, V.M. Thadani [et al.] // Ann. Neurol. – 1993. – Vol. 34. – P. 774-780. 129. Frequent fever episodes and the risk of febrile seizures: the Generation R study. // Eur J Paediatr Neurol. – 2012. – Vol. 16, №1. – P. 29-34. 130. Friderichsen, C. Febrile convulsions in children, their frequency and prog- nosis / C. Friderichsen, J. Melchior // Ada Paediatr. Scand. – 1954. – Vol. 43, Suppl. 100. – P. 307-317. 131. Gastaut, H. Sur la nature et la signification des crises epileptiques hyperther-miques. A propos d'une observation familiale priv-ilegiee / H. Gastaut, J. Roger, R. Soulayrol [et al.] // Rev Neurol (Paris). – 1962. – Vol. 107. – P. 235-241. 132. Gerber, M.A. The child with a "simple" febrile seizure / M.A. Gerber, B.C. Berliner // Am. J. Dis. Child. – 1981. – Vol. 135. – P. 431-433. 133. Gohnston, M.V. Febrile seizures / M.V. Gohnston // Nelson Textbook of Pediatrics / eds. R.M. Kliegman, R.E. Behrman, H.B. Jenson [et al.]. – Philadelphia, USA : Sunders, 2007. – P. 2459-2458. 134. Gordon, K.E. Is temperature regulation different in children susceptible to febrile seizures? / K.E. Gordon, J.M. Dooley, E.P. Wood [et al.] // Can J Neurol Sci. – 2009. – Vol. 36, № 2. – P. 192-195. 135. Graves, R.C. Febrile seizures: risks, evaluation, and prognosis / R.C. Graves, K. Oehler, L.E. Tingle // Am Fam Physician. – 2012. – Vol. 85, №2. – P. 149153. 136. Green, S.M. Can seizures be the sole manifestation of meningitis in febrile children? / S.M. Green, S.G. Rothrock, K.J. Clem [et al.] // Pediatrics. – 1993. – Vol. 92. – P. 527-534. 214 137. Greenberg, D.A. The Genetics of Febrile Seizures / D.A. Greenberg, G.L. Holmes // Febrile Seizures / ed.: T.Z. Baram, S. Shinnar. – San Diego [etc.] : Academic press, 2002. – P. 249-264. 138. Hackett, R. Febrile seizures in a South Indian district: Incidence and associations / R. Hackett, L. Hackett, P. Bhakta // Dev. Med. Child Neurol. – 1997. – Vol. 39. – P. 380-384. 139. Hanf, M. Validation of the French national health insurance information system as a tool in vaccine safety assessment: Application to febrile convulsions after pediatric measles/mumps/rubella immunization / M. Hanf, C. Quantin, P. Farrington [et al.] // Vaccine. – 2013. – Vol. 31, №49. – P. 58565862. 140. Hardasmalani, M.D. Yield of diagnostic studies in children presenting with complex febrile seizures / M.D. Hardasmalani, M. Saber // Pediatr Emerg Care. – 2012. – Vol. 28, № 8. – P. 789-791. 141. Hauser, W.A. The epidemiology of epilepsy in Rochester, Minnesota, 1935 through 1967 / W.A. Hauser, L.T. Kurland // Epilepsia. – 1975. – Vol. 16. – P. 1-66. 142. Hauser, W.A. The natural history of febrile seizures / W.A. Hauser // Febrile Seizures / eds. K.B. Nelson, J.H. Ellenberg. – New York : Raven Press, 1981. – P. 5-17. 143. Hauser, W.A. Prevalence of epilepsy in Rochester, Minnesota: 1940-1980 / W.A. Hauser, J.F. Annegers, L.T. Kurland // Epilepsia. – 1991. – Vol. 32. – P. 429-445. 144. Hauser, W.A. The prevalence and incidence of convulsive disorders in children / W.A. Hauser // Epilepsia. – 1994. – Vol. 35, Suppl. 2. – P. S1-S6. 145. Hauser, W.A. Incidence and prevalence / W.A. Hauser // Epilepsy : a comprehensive textbook / eds. J.Jr. Engel, T.A. Pedley. – Philadelphia : Lippincott-Raven, 1998. – Vol. 1. – P. 47-57. 215 146. Heijbel, J. Simple febrile convulsions: A prospective incidence study and an evaluation of investigations initially needed / J. Heijbel, S. Blom, P.G. Bergfors // Neuropaediatrie. – 1980. – Vol. 11. – P. 45-56. 147. Herrgard, E.A. Febrile seizures in preterm population: is there a cascade from initial injury to epilepsy? / E.A. Herrgard, M. Karvinen, L. Luoma [et al.] // Epilehsia. – 2004. – Vol. 45, Suppl. 3. – P. 69. 148. Hesdorffer, D.C. Febrile Seizures and Risk for Epilepsy / D.C. Hesdorffer, W.A. Hauser // Febrile Seizures / ed.: T.Z. Baram, S. Shinnar. – San Diego [etc.] : Academic press, 2002. – P.63-76. 149. Hesdorffer, D.C. Are MRI-detected brain abnormalities associated with febrile seizure type? / D.C. Hesdorffer, S. Chan, H. Tian [et al.] // Epilepsia. – 2008. – Vol. 49, № 5. – P. 765-771. 150. Hirtz, D.G. Seizures following childhood immunizations / D.G. Hirtz, K.B. Nelson, J.H. Ellenberg // J Pediatr. – 1983. – Vol. 120, №1. – P. 14-18. 151. Hirtz, D.G. The natural history of febrile seizures / D.G. Hirtz, K.B. Nelson // Ann Rev Med. – 1983. – Vol.134. – P. 453-471. 152. Hirtz, D.G. Febrile convulsions / D.G. Hirtz, C.S. Camfield, P.R. Camfield // Epilepsy : A Comprehensive Textbook / eds. J. Engel, Jr. Pedley, T.A. Pedley. – Philadelphia : Lippincott-Raven, 1997. – Vol. 3. – P. 2483-2488. 153. Hirtz, D. Cognitive Outcome of Febrile Seizures / D. Hirtz // Febrile Seizures / ed.: T.Z. Baram, S. Shinnar. – San Diego [etc.] : Academic press, 2002. – P. 53-61. 154. Huang, C.C. Risk factors for a first febrile convulsion in children: A population study in southern Taiwan / C.C. Huang, S.T. Wang, Y.C. Chang [et al.] // Epilepsia. – 1999. – Vol. 40. – P. 719-725. 155. Iwasaki, N. Molecular genetics of febrile seizures / N. Iwasaki, J. Nakayama, K. Hamano [et al.] // Epilepsia. – 2002. – Vol. 43, Suppl 9. – P. 3235. 216 156. Johnson, E.W. Evidence for a novel gene for familial febrile convulsions, FEB2, linked to chromosome 19p in an extended family from the Midwest. Hum / E.W. Johnson, J. Dubovsky, S.S. Rich [et al.] // Mol Genet. – 1998. – № 7. – P. 63-67. 157. Joshi Batajoo, R. Children with first episode of fever with seizure: is lumbar puncture necessary? / R. Joshi Batajoo, A. Rayamajhi, C. Mahaseth // NMA J Nepal Med Assoc. – 2008. – Vol. 47, №171. – P. 109-112. 158. Kaputu Kalala Malu, C. Epidemiology and characteristics of febrile seizures in children / C. Kaputu Kalala Malu, E. Mafuta Musalu, J.M. Dubru [et al.] // Rev Med Liege. – 2013. – Vol. 68, №4. – P. 180-185. 159. Karande, S. Febrile seizures: a review for family physicians / S. Karande // Indian J Med Sci. – 2007. – Vol. 61, № 3. – P. 161-172. 160. Klein, N.P. Measles-mumps-rubella-varicella combination vaccine and the risk of febrile seizures / N.P. Klein, B. Fireman, W.K. Yih [et al.] // Pediatrics. – 2010. – Vol. 126, №1. – P. e1-8. 161. Klein, N.P. Measles-containing vaccines and febrile seizures in children age 4 to 6 years / N.P. Klein, E. Lewis, R. Baxter [et al.] // Pediatrics. – 2012. – Vol. 129, №5. – P. 809-814. 162. Knudsen, E.U. Rectal administration of diazepam in solution in the acute treatment of convulsions in infants and children / E.U. Knudsen // Arch. Dis. Child. – 1979. – Vol. 54. – P. 855-857. 163. Knudsen, E.U. Effective short-term diazepam prophylaxis in febrile convulsions / E.U. Knudsen // J. Pediatr. – 1985. – Vol. 106. – P. 487-490. 164. Knudsen, F.U. Recurrence risk after a first febrile seizure and effect of shortterm diazepam prophylaxis / F.U. Knudsen // Arch. Dis. Child. – 1985. – Vol. 60. – P. 1045-1049. 165. Knudsen, F.U. Frequent febrile episodes and recurrent febrile convulsions / F.U. Knudsen // Acta NeurolScand. – 1988. – Vol. 78. – P. 414-417. 166. Knudsen, F.U. Practical Managent Approaches to Simplex and Complex Febrile Seizures / F.U. Knudsen // Febrile Seizures / ed.: T.Z. Baram, S. Shinnar. – San Diego [etc.] : Academic press, 2002. – P. 273-304. 217 167. Kobayashi, E. Seizure outcome and hippocampal atrophy in familial mesial temporal lobe epilepsy / E. Kobayashi, I. Lopes-Cendes, C.A. Guerreiro // Neurology. – 2001. – Vol. 56. – P. 166-172. 168. Kobayashi, E. Magnetic resonance imaging evidence of hippocampal sclerosis in asymptomatic, first-degree relatives of patients with familial TLE / E. Kobayashi // Arch. Neurology. – 2002. – Vol. 59, №12. – P. 1891-1894. 169. Kolfen, W. Is the long-term outcome of children following febrile convulsions favorable? / W. Kolfen, K. Pehle, S. Konig // Dev. Med. Child Neurol. – 1998. – Vol. 40. – P. 667-671. 170. Kondo, K. Association of human herpesvirus 6 infection of the central nervous system with recurrence of febrile convulsions / K. Kondo, H. Nagafuji, A. Hata [et al.] // J. Infect. Dis. – 1993. – Vol. 167. – P. 1197-1200. 171. Kotagal, P. Psychomotor seizures: clinical and EEG findings / P. Kotagal // The treatment of epilepsy : principles and practices / eds. E. Wyllie. – Philadelphia : Lea & Febiger, 1993. – P. 378-392. 172. Kugler, S.L. Genetics of the febrile seizure susceptibility trait / S.L. Kugler, W.G. Johnson // Brain Dev. – 1998. – Vol. 20. – P. 265-274. 173. Kugler, S.L. Hereditary febrile seizures: Phenotype and evidence for a chromosome 19p locus / S.L. Kugler, E.S. Stenroos, D.E. Mandelbaum [et al.] // Am. J. Med. Genet. – 1998. – Vol. 79. – P. 354-361. 174. Laditan, A.A.O. Seizure recurrence after a first febrile convulsion / A.A.O. Laditan // Ann. Trop. Paediatr. – 1994. – Vol. 14. – P. 303-308. 175. Lahat, E. Recurrent seizures in children with shigella-associated convulsions / E. Lahat, Y. Katz, T. Bistritzer [et al.] // Ann Neurol. – 1990. – Vol. 28. – P. 393-395. 176. Landrigan, P.J. Neurologic disorders following live measles-virus vaccination / P.J. Landrigan, J.J. Witte // JAMA. – 1973. – Vol. 223, № 13. – P. 1459-1462. 177. Lennox, W.G. Significance of febrile convulsions / W.G. Lennox // Pediatrics. – 1953. – Vol. 11. – P. 341-357. 218 178. Lennox, W.G. Epilepsy and Related Disorders / W.G. Lennox. – Boston : Little, Brown and Company, 1960. – Vol. 1. – p. 179. Lennox-Buchtal, M.A. Febrile convulsions: A reappraisal. Electroencephalogr / M.A. Lennox-Buchtal // Clin. Neuro-physiol. – 1973. – Vol. 32, Suppl. – P. 1132. 180. Lessell, S. Seizure disorders in a Guamanian village / S. Lessell, J.M. Torres, L.T. Kurland // Arch. Neurol. – 1962. – №7. – P. 37-44. 181. Leung, A.K. Febrile seizures / A.K. Leung, W.L. Robson // J Pediatr Health Care. – 2007. – Vol. 21, № 4. – P. 250-255. 182. Lewis, H.M. Role of viruses in febrile convulsions / H.M. Lewis, J.V. Parry, R.P. Parry [et al.] // Arch Dis Child. – 1979. – Vol. 54. – P. 869-876. 183. Livingston, S. Convulsive disorders in infants and children / S. Livingston // Adv. Pediatr. – 1958. – Vol. 10. – P. 113-195. 184. Lorber, J. Lumbar puncture in children with convulsions associated with fever / J. Lorber, R. Sunderland // Lancet. – 1980. – № 1. – P. 785-786. 185. Lux, A.L. Treatment of febrile seizures: historical perspective, current opinions, and potential future directions / A.L. Lux // Brain Dev. – 2010. – Vol. 32, № 1. – P. 42-50. 186. Mahyar, A. Risk Factors of the First Febrile Seizures in Iranian Children / A. Mahyar, P. Ayazi, M. Fallahi [et al.] // Int J Pediatr. – 2010. – 862897. – [Epub 2010 Jun 24]. 187. Mathai, K.V. Convulsive disorders in the Mariana Islands / K.V. Mathai, D.P. Dunn, L.T. Kurland [et al.] // Epilepsia. – 1968. – № 9. – P. 77-85. 188. Merkenschlager, A. Development of hippocampal sclerosis after a complex febrile seizure / A. Merkenschlager, H. Todt, T. Pfluger [et al.] // Eur J Pediatr. – 2009. – Vol. 168, № 4. – P. 487-490. 189. Michon, P.E. Febrile convulsions: Electroencephalographic changes related to rectal temperature / P.E. Michon, S.J. Wallace // Arch. Dis. Child. – 1984. – Vol.59. – P. 371-373. 219 190. Millichap, J.G. Febrile Convulsions / J.G. Millichap. – New York : Macmillan, 1968. – 222 p. 191. Millichap, J.G. The definition of febrile seizures / J.G. Millichap // Febrile Seizures / eds. K.B. Nelson, J.H. Ellenberg. – New York : Raven Press, 1981. – P. 1-3. 192. Millichap, J.G. Management of febrile seizures: Survey of current practice and phenobarbital usage / J.G. Millichap, J.A. Colliver // Pediatr. Neurol. – 1991. – №7. – P. 243-248. 193. Millichap, J.J. Methods of investigation and management of infections causing febrile seizures / J.J. Millichap, J. Gordon Millichap // Pediatr Neurol. – 2008. – Vol. 39, № 6. – P. 381-386. 194. Mitchell, T.V. Do Prolonged Febrile Seizures Injure the Hippocampus ? Human MRI Studies / T.V. Mitchell, D.V. Lewis // Febrile Seizures / ed.: T.Z. Baram, S. Shinnar. – San Diego [etc.] : Academic press, 2002. – P. 103-125. 195. Morales, A. Computerized tomography and febrile seizures [abstract] / A. Morales, N. Bass, K. Lake-Smith // Ann Neurol. – 1992. – Vol. 32. – P. 432. 196. Mucic-Pucic, B. Febrile Convulsions: Parens Attitude and Behaviour : Abstract Book / B. Mucic-Pucic, N. Barisic, M. Juric [et al.] // 7 th European Congress on Epileptology. – Helsinki, 2006. – P. 203. 197. Mustafić, N. Frequency of recurrent convulsions after a first febrile seizure: two-year observation results / N. Mustafić, H. Tahirović, J. Trnovcević // Lijec Vjesn. – 2010. – Vol. 132, №7-8. – P. 227-231. 198. Nabbout, R. A locus for simple pure febrile seizures maps to chromosome 6q22-q24 / R. Nabbout, J.F. Prud’homme, A. Herman [et at.] // Brain. – 2002. – Vol. 125, Pt 12. – P. 2668-2680. 199. Najimi, A. The effect of educational program on knowledge, attitude and practice of mothers regarding prevention of febrile seizure in children / A. Najimi, N.K. Dolatabadi, A.A. Esmaeili [et al.] // J Educ Health Promot. – 2013. – № 2. – P. 26. 220 200. Nakayama, J. Linkage and association of febrile seizures to the IMPA2 gene on human chromosome 18 / J. Nakayama, N. Yamamoto, K. Hamano [et al.] // Neurology. – 2004. – Vol. 63. – P. 1803-1807. 201. Nelson, K.B. Predictors of epilepsy in children who have experienced febrile seizures / K.B. Nelson, J.H. Ellenberg // N. Engl.J. Med. – 1976. – Vol. 295. – P. 1029-1033. 202. Nelson, K.B. Prognosis in children with febrile seizures / K.B. Nelson, J.H. Ellenberg // Pediatrics. – 1978. – Vol. 61. – P. 720-727. 203. Nelson, K.B. Prenatal and perinatal antecedents of febrile seizures / K.B. Nelson, J.H. Ellenberg // Ann. Neurol. – 1990. – Vol. 27. – P. 127-131. 204. Ng, Y.T. Childhood mesial temporal sclerosis / Y.T. Ng, A.L. McGregor, D.C. Duane [et al.] // J Child Neurol. – 2006. – Vol. 21, № 6. – P. 512-517. 205. Nordli Jr, D.R. Acute EEG findings in children with febrile status epilepticus: results of the FEBSTAT study / D.R. Nordli Jr, S.L. Moshé, S. Shinnar [et al.] // Neurology. – 2012. – Vol. 79, №22. – P. 2180-2186. 206. Nørgaard, M. Febrile seizures and cognitive function in young adult life: a prevalence study in Danish conscripts / M. Nørgaard, V. Ehrenstein, B.E. Mahon [et al.] // J Pediatr. – 2009. – Vol.155, №3. – P. 404-409. 207. Nurchi, A.M. Le convulsion! Febbrili-semplici o benigne - valutazioni clinicostatistiche / A.M. Nurchi, A. Cappai, C. Repetto, // Minerva Pediatr. – 1982. – Vol. 34. – P. 179-183. 208. Obi, J.O. Childhood febrile seizures (Benin City experience) / J.O. Obi, N.A. Ejeheri, W. Alakija // Ann. Trop. Paediatr. – 1994. – Vol. 14. – P. 211-214. 209. Offringa, M. Prevalence of febrile seizures in Dutch schoolchildren / M. Offringa, A.A.J.M. Hazebroek-Kampschreur, G. Derksen-Lubsen // Paediatr. Perinat. Epidemiol. – 1991. – №5. – P. 181-188. 210. Offringa, M. Seizures recurrence after a first febrile seizures: A multivariate approach / M. Offringa, G. Derksen-Lubsen, P.M. Bossuyt [et al.] // Dev. Med. Child. Neurol. – 1992. – Vol.34. – P. 15-24. 221 211. Offringa, M. Risk factors for seizure recurrence in children with febrile seizures: A pooled analysis of individual patient data from five studies / M. Offringa, P.M.M. Bossuyt, J. Lubsen [et al.] // J. Pediatr. – 1994. – Vol. 124. – P. 574-584. 212. Offringa, M. Prophylactic drug management for febrile seizures in children / M. Offringa, R. Newton // Cochrane Database Syst Rev. – 2012. – № 4. – CD003031. 213. Okan, N. The prevalence of neurological disorders among children in Gemlik (Turkey) / N. Okan, M. Okan, O. Eralp [et al.] // Dev. Med. Child Neurol. – 1995. – Vol. 37. – P. 597-603. 214. Oluwabusi, T. Update on the management of simple febrile seizures: emphasis on minimal intervention / T. Oluwabusi, S.K. Sood // Curr Opin Pediatr. – 2012. – Vol. 24, № 2. – P. 259-265. 215. Pal, D. Methodological issues in assessing risk factors for epilepsy in an epidemiologic study in India / D. Pal // Neurology. – 1999. – Vol. 53. – P. 2058-2063. 216. Panayiotopoulos, C.P. THE EPILEPSIES: Seizures, Syndromes and Management / C.P. Panayiotopoulos. – Bladon : Medical Publishing, 2005. – 542 p. 217. Park, K.I. Role of cortical dysplasia in epileptogenesis following prolonged febrile seizure / K.I. Park, K. Chu, K.H. Jung [et al.] // Epilepsia. – 2010. – Vol. 51, №9. – P. 1809-1819. 218. Pavlidou, E. Indications for intermittent diazepam prophylaxis in febrile seizures / E. Pavlidou, M. Tzitiridou, G. Ramantani [et al.] // Klin Padiatr. – 2006. – Vol. 218, № 5. – P. 264-269. 219. Pavlidou, E. Which factors determine febrile seizure recurrence? A prospective study / E. Pavlidou, M. Tzitiridou, E. Kontopoulos [et al.] // Brain Dev. – 2008. – Vol. 30, № 1. – P. 7-13. 222 220. Pavlidou, E. Febrile seizures: recent developments and unanswered questions / E. Pavlidou, C. Hagel, C. Panteliadis // Childs Nerv Syst. – 2013. – Vol. 29, №11. – P. 2011-2017. 221. Pedespan, L. Febrile seizures / L. Pedespan // Аrch Pediatr. – 2007. – Vol. 14, №4. – P. 394-398. 222. Peiffer, A. A locus for febrile seizures (FEB3) maps to chromosome 2q23-24 / A. Peiffer, J. Thompson, C. Charlier [et al.] // Ann. Neurol. – 1999. – Vol. 46. – P. 671-678. 223. Principi, N. Vaccines and febrile seizures / N. Principi, S. Esposito // Expert Rev Vaccines. – 2013. – Vol. 12, № 8. – P. 885-892. 224. Pruna, D. Epilepsy and vaccinations: Italian guidelines / D. Pruna, P. Balestri, N. Zamponi [et al.] // Epilepsia. – 2013. – Vol. 54, Suppl 7. – P. 13-22. 225. Rantala, H. Viral infections and recurrences of febrile convulsions / H. Rantala, M. Uhari, H. Tuokko // J. Pediatr. – 1990. – Vol. 116. – P. 195-199. 226. Rantala, H. Risk factors for recurrences of febrile convulsions / H. Rantala, M. Uhari // Ada Neurol Scand. – 1994. – Vol. 90. – P. 207-210. 227. Rantala, H. Factors triggering the first febrile seizure / H. Rantala, M. Uhari, J. Hietala // Acta Paediatr. – 1995. – Vol. 84. – P. 407-410. 228. Rose, S.W. Prevalence of epilepsy in children / S.W. Rose, J.K. Penry, R.E. Markush [et al.] // Epilepsia. – 1973. – Vol. 14. – P. 133-152. 229. Rosenbloom, E. Do antipyretics prevent the recurrence of febrile seizures in children? A systematic review of randomized controlled trials and metaanalysis / E. Rosenbloom, Y. Finkelstein, T. Adams-Webber [et al.] // Eur J Paediatr Neurol. – 2013. – Vol. 17, № 6. – P. 585-588. 230. Rosman, N.P. Evaluation of the Child with Febrile Seizures / N.P. Rosman // Febrile Seizures / ed.: T.Z. Baram, S. Shinnar. – San Diego [etc.] : Academic press, 2002. – P. 265-272. 231. Ross, E.M. Epilepsy in childhood: Findings from the National Child Development Study / E.M. Ross, C.S. Peckham, R.B. West [et al.] // Br. Med. J. – 1980. – Vol. 280. – P. 207-210. 223 232. Roulet, E. Acquired aphasia, dementia, and behavior disorder with epilepsy and continuous spike and waves during sleep in a child / E. Roulet, T. Deonna, F. Gaillard [et al.] // Epilepsia. – 1991. – Vol. 32. – P. 495-503. 233. Rutter, N. Febrile convulsions - What do parents do? / N. Rutter, D. Metcalfe // BMJ. – 1978. – №2. – P. 1345-1346. 234. Rylance, G.W. Plasma concentrations of clonazepam after single rectal administration / G.W. Rylance, J. Poulton, R.C. Cherry [et al.] // Arch. Dis. Child. – 1986. – Vol. 61. – P. 186-188. 235. Sadler, R.M. The syndrome of mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis: clinical features and differential diagnosis / R.M. Sadler // Advances in neurology. Intractable epilepsies / eds. W.T. Blume / Philadelphia : Lippincott, 2006. – Vol. 97. – P.27-37. 236. Sakakibara, T. Hemiconvulsion-hemiplegia syndrome in a patient with severe myoclonic epilepsy in infancy / T. Sakakibara, E. Nakagawa, Y. Saito [et al.] // Epilepsia. – 2009. – Vol. 50, № 9. – P. 2158-2162. 237. Sander, J.W.A.S. Incidence and prevalence studies in epilepsy and their methodological problems: A review / J.W.A.S. Sander, S.D. Shorvon // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. – 1987. – Vol. 50. – P. 829-839. 238. Schnaiderman, D. Antipyretic effectiveness of acetaminophen in febrile seizures: Ongoing prophylaxis versus sporadic usage / D. Schnaiderman, E. Lahat, T. Sheefer [et al.] // Eur. J. Pediatr. – 1993. – Vol. 152. – P. 747-749. 239. Schuman, S.H. Febrile convulsions in families: Findings in an epidemiologic survey / S.H. Schuman, L.J. Miller // Clin. Pediatr. – 1966. – №5. – P. 604-608. 240. Senanayake, N. Epidemiology of epilepsy in developing countries / N. Senanayake, G.C. Roman // Bull. World Health Org. – 1993. – Vol. 71. – P. 247-258. 241. Sfaihi, L. Febrile seizures: an epidemiological and outcome study of 482 cases / L. Sfaihi, I. Maaloul, S. Kmiha [et al.] // Childs Nerv Syst. – 2012. – Vol. 28, №10. – P. 1779-1784. 224 242. Shi, X.L. An epidemiological survey of febrile convulsions among pupils in the Wenzhou region / X.L. Shi, Z.D. Lin, X.Y. Ye [et al.] // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. – 2012. – Vol. 14, № 2. – P. 128-130. 243. Shorvon, S.D. Status epilepticus: its clinical features and treatment in children and adults / S.D. Shorvon. – New York : Cambridge University Press, 2006. – 382 p. 244. Shorvon, S.D. Longitudinal cohort studies of the prognosis of epilepsy: contribution of the National General Practice Study of Epilepsy and other studies / S.D. Shorvon, D.M. Goodridge // Brain. – 2013. – Vol. 136, Pt. 11. – P. 3497-3510. 245. Sillanpää, M. Incidence of febrile seizures in Finland: prospective population-based study / M. Sillanpää, P. Camfield, C. Camfield [et al.] // Pediatr Neurol. – 2008. – Vol. 38, № 6. – P. 391-394. 246. Sillanpää, M. Academic and social success in adolescents with previous febrile seizures / M. Sillanpää, S. Suominen, P. Rautava [et al.] // Seizure. – 2011. – Vol. 20, №4. – P. 326-330. 247. Sloviter, R.S. The functional organization of the hippocampal dentate gyrus and its relevance to the pathogenesis of temporal lobe epilepsy / R.S. Sloviter // Ann. Neurol. – 1994. – Vol. 35, № 6. – P. 640-654. 248. Sofijanov, N. Febrile seizures: Clinical characteristics and ini-tial EEG / N. Sofijanov, S. Emoto, M. Kuturec [et al.] // Epilepsia. – 1992. – Vol. 33. – P. 5257. 249. Sokal, R.R. Biometry: the principles and practice of statistics in biological research / R.R. Sokal, F.J. Rohlf. – New York : Freeman & Co, 1995. – 850 p. 250. Stafstrom, C.E. The Incidence and Prevalence of Febrile Seizures / C.E. Stafstrom // Febrile Seizures / ed.: T.Z. Baram, S. Shinnar. – San Diego [etc.] : Academic press, 2002. – P. 1-25. 251. Stanhope, M. Convulsions among the Chamor-ro people of Guam, Mariana Islands / M. Stanhope, J.A. Brody, E. Brink [et al.] // Am. J. Epidemiol. – 1972. – Vol. 95. – P. 299-304. 225 252. Stokes, M.J. Viruses and febrile convulsions / M.J. Stokes, M.A. Downham, J.K. Webb [et al.] // Arch Dis Child. – 1977. – Vol. 52. – P. 129133. 253. Strengell, T. Antipyretic Agents for Preventing Recurrence of Febrile Seizures / T. Strengell, M. Uhari, R. Tarkka [et al.] // Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine. – 2009. – Vol. 163, № 9. – P. 799-804. 254. Sugai, K. Current management of febrile seizures in Japan : an overview / K. Sugai // Brain Dev. – 2010. – Vol. 32, №1. – P. 64-70. 255. Talebian, A. Evaluating of knowledge, attitude, practice and related factors in mothers of children with febrile convulsion at Kashan during 2006-2007 / A. Talebian, A. Honarpisheh, B. Barekatain [et al.] // J Kashan Univ Med Sci. – 2009. – №1 (13). – P. 43-47. 256. Tarkka, R. Risk of recurrence and outcome after the first febrile seizure / R. Tarkka, H. Rantala, M. Uhari [et al.] // Pediatr. Neurol. – 1998. – Vol. 18. – P. 218-220. 257. Tatzura, L.M. Risks of Febrile Seizures Transformation to Epilepsy / L.M. Tatzura, V.V. Grohovsky, A.V. Shatillo [et al.] // Epilehsia. – 2005. – Vol. 46, Suppl. 6. – P. 389. 258. Teran, C.G. Febrile seizures: current role of the laboratory investigation and source of the fever in the diagnostic approach / C.G. Teran, M. Medows, S.H. Wong [et al. ] // Pediatr Emerg Care. – 2012. – Vol. 28, № 6. – P. 493-497. 259. Tosun, A. Ratios of nine risk factors in children with recurrent febrile seizures / A. Tosun, G. Koturoglu, G. Serdaroglu [et al.] // Pediatr Neurol. – 2010. – Vol. 43, № 3. – P. 177-182. 260. Trinka, E. Childhood febrile convulsions—which factors determine the subsequent epilepsy syndrome? A retrospective study / E. Trinka, J. Unterrainer, U.E. Haberlandt [et al.] // Epilepsy Res. – 2002. – Vol. 50. – P. 283-292. 261. Tsai, M.L. Risk factors for subsequent epilepsy after febrile convulsions / M.L. Tsai, K.L. Hung, // J. Formos. Med. Assoc. – 1995. – Vol. 94. – P. 327-331. 226 262. Tsuboi, T. Epidemiology of febrile and afebrile convulsions in children in Japan / T. Tsuboi // Neurology. – 1984. – Vol. 34. – P. 175-181. 263. Tsuboi, T. Seasonal variation of febrile convulsion in Japan / T. Tsuboi, S. Okada // Acta Neurol. Scand. – 1984. – Vol. 69. – P. 285-292. 264. Tsuboi, T. Seizures of childhood: A population and clinic based study / T. Tsuboi // Acta Neurol. Scand. (Suppl.). – 1986. – Vol. 110. – P. 22-29. 265. Tsuboi, T. Prevalence and incidence of epilepsy in Tokyo / T. Tsuboi // Epilepsia. – 1988. – Vol. 29. – P. 103-110. 266. Tsuboi, T. Genetic studies of febrile convulsions: Analysis of twin and family data / T. Tsuboi, S. Endo // Epilepsy Res. (Suppl.). – 1991. – Vol. 4. – P. 119-128. 267. Uhari, M. Effect of acetaminophen and of low intermittent doses of diazepam on prevention of recurrences of febrile seizures / M. Uhari, H. Rantala, L. Vainionpaa [et al.] // J. Pediatr. – 1995. – Vol. 126. – P. 991-995. 268. Vagiakou, E. Clinical Characteristics and Risk Factors Associated with Recurrences of Febrile Seizures of Greek Children with the First Episode of Febrile Seizures / E. Vagiakou, K. Voudris, M. Servitzoglou [et al.] // Epilehsia. – 2005. – Vol. 46, Suppl. 6. – P. 229. 269. van den Berg, B.J. Studies on convulsive disorders in young children. I. Incidence of febrile and nonfebrile convulsions by age and other factors / B.J. van den Berg, J. Yerushalmy // Pediatr. Res. – 1969. – Vol. 3. – P. 298-304. 270. van den Berg, B.J. Studies on convulsive disorders in young children. III. Recurrence of febrile convulsions / B.J. van den Berg // Epilepsia. – 1974. – Vol. 15. – P. 177-190. 271. Van Stuljvenberg, M. Randomized, controlled trial of ibuprofen syrup administered during febrile illnesses to prevent febrile seizure recurrences / M. Van Stuljvenberg, G. Derksen-Lubsen, E.W. Steyerberg [et al.] // Pediatrics. – 1998. – Vol. 102. – P. E51. 227 272. van Stuijvenberg, M. Frequency of fever episodes related to febrile seizure recurrence / M. van Stuijvenberg, N.E. Jansen, E.W. Steyerberg [et al.] // Ada Paediatr. – 1999. – Vol. 88. – P. 52-55. 273. Verity, C.M. Febrile convulsions in a national cohort followed up from birth. I. Prevalence and recurrence in the first five years of life / C.M. Verity, N.R. Butler, J. Golding // Br. Med.J. – 1985. – Vol. 290. – P. 1307-1310. 274. Verity, C.M. Risk of epilepsy after febrile convulsions: A national cohort study / C.M. Verity, J. Golding // Br. Med.J. – 1991. – Vol.303. – P. 1373-1376. 275. Vestergaard, M. Long-term Risk of Epilepsy Following Febrile Seizures / M. Vestergaard, C.B. Pedersen, K.M. Madsen [et al.] // Epilehsia. – 2005. – Vol. 46, Suppl. 6. – P. 81. 276. Vestergaard, M. Register-based studies on febrile seizures in Denmark / M. Vestergaard, J. Christensen // Brain Dev. – 2009. – Vol. 31, № 5. – P. 372-377. 277. Visser, A.M. Fetal growth retardation and risk of febrile seizures / A.M. Visser, V.W. Jaddoe, A. Hofman [et al.] // Pediatrics. – 2010. – Vol. 126, № 4. – P. e919-925. 278. Visser, A.M. Febrile seizures and behavioural and cognitive outcomes in preschool children: the Generation R study / A.M. Visser, V.W. Jaddoe, A. Ghassabian [et al.] // Dev Med Child Neurol. – 2012. – Vol. 54, № 11. – P. 1006-1011. 279. Visser, A.M. Frequent fever episodes and the risk of febrile seizures: the Generation R study / A.M. Visser, V.W. Jaddoe, M.M. Breteler [et al.] // Eur J Paediatr Neurol. – 2012. – Vol. 16, №1. – P. 29-34 280. Wallace, R.H. Suggestion of a major gene for familial febrile convulsions mapping to 8ql3-21 / R.H. Wallace, S.F. Berkovic, R.A. Howell [et al.] // J. Med. Genet. – 1996. – Vol. 33. – P. 308-312. 281. Wallace, S.J. Long-term psychological outlook for children whose first fit occurs with fever / S.J. Wallace, A.M. Cull // Dev. Med. Child Neurol. – 1979. – Vol. 21. – P. 28-40. 228 282. Wallace, S.J. They don't do very well / S.J. Wallace // Pediatrics. – 1980. – Vol. 65. – P. 678-679. 283. Wears, R.L. Which laboratory tests should be performed on children with apparent febrile confusions: An analysis and review of the literature / R.L. Wears, R.C. Luten, R.G. Lyons // Pediatr Emerg Care. – 1986. – № 2. – P. 191196. 284. Winkler, A.S. Febrile seizures in rural Tanzania: hospital-based incidence and clinical characteristics / A.S. Winkler, A. Tluway, E. Schmutzhard // J Trop Pediatr. – 2013. – Vol. 59, №4. – P. 298-304. 285. Wo, S.B. Risk for developing epilepsy and epileptiform discharges on EEG in patients with febrile seizures / S.B. Wo, J.H. Lee, Y.J. Lee [et al.] // Brain Dev. – 2013. – Vol. 35, №4. – P. 307-311. 286. Wolf, S.M. The value of phenobarbital in the child who has had a single febrile seizure: A controlled prospective study / S.M. Wolf, A. Carr, D.C. David [et al.] // Рediatrics. – 1977. – Vol. 59. – P. 378-385. 287. Yoshioka, K. KyPlot – a user-oriented tool for statistical data analysis and visualization / K. Yoshioka // Computational Statistics. – 2002. – Vol.17, №3. – P. 425-437. 288. Zhao, E. Prevalence and incidence of febrile seizures (FBS) in China / E. Zhao, L. Lavine, Z. Wang [et al.] // Neurology. – 1987. – Vol. 37, Suppl. 1. – P. 149. 289. Zhao, E. Risk factors for febrile seizures in the People's Republic of China: A case control study / E. Zhao, S.E. Emoto, L. Lavine [et al.] // Epilcpsia. – 1991. – Vol. 32. – P. 510-514. 290. Zielinski, J.J. Epileptics not in treatment / J.J. Zielinski // Epilepsia. – 1974. – Vol. 15. – P. 203-210.
