Преимущество частого применения высоких доз - SONA
advertisement
Преимущество частого применения высоких доз интерферона бета-la при ремиттирующем рассеянном склерозе Исследование EVIDENCE Steven R. Schwid, MD; John Thorpe, MD; Mohammad Sharief, MD; Magnhild Sandberg-Wollheim, MD; Kottil Rammohan, MD;Jeanette Wendt, MD; Hillel Panitch, MD; Douglas Goodin, MD; David Li, MD; Peter Chang, PhD; Gordon Francis, MD; for the EVIDENCE (Evidence of Interferon Dose-Response: European North American Comparative Efficacy) Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Research Group Введение: Исследование EVIDENCE (Доказательство дозозависимого эффекта интерферона: сравнительное Европейско Североамериканское исследование эффективности) продемонстрировало, что те пациенты, которые изначально получали интерферон бета-1а в дозе 44 мкг три раза в неделю (ТРН), имели меньшую вероятность возникновения обострений или появления активности при магнитно-резонансной томографии (МРТ), чем пациенты, начавшие терапию с дозы 30 мкг один раз в неделю (ОРН). Цель исследования: Определить изменение терапевтической эффективности при увеличении дозы интерферона бета-1а с 30 мкг ОРН до 44 мкг ТРН в рамках продолженного исследования EVIDENCE. Дизайн исследования/Пациенты: Пациенты с ремиттирующим течением рассеянного склероза (РРС), первоначально рандомизированные для интерферона бета-1а 30 мкг ОРН, в течение сравнительной фазы исследования перешли на терапию в дозе 44 мкг ТРН. Пациенты, первоначально рандомизированные в группу лечения дозой 44 мкг ТРН, продолжали первоначальный режим дозирования. Длительность дополнительного наблюдения за пациентами составила в среднем 32 недели. Основной ожидаемый результат: изменение частоты обострений у одного и того же пациента после смены режима дозирования препарата. Результаты: На переходном визите (перед сменой режима дозирования препарата) 223 (73 %) из 306 пациентов, получающих интерферон бета-1а по 30 мкг ОРН, были переведены на дозу 44 мкг ТРН, а 272 (91 %) из 299 получающих 44 мкг ТРН продолжили исходную терапию. Смена режима дозирования препарата приводила к снижению среднегодовой частоты обострений с 0.64 до 0.32 для пациентов, увеличивающих дозу интерферона (P <.001) и с 0.46 до 0.34 для пациентов, продолжающих терапию в исходной дозе 44 мкг ТРН (P = 0.03). Изменение было больше в группе пациентов, увеличивших дозу и частоту приема препарата (P =0.047). Пациенты, переведенные на прием интерферона по 44 мкг ТРН имели меньше активных очагов на T2-взвешенных изображениях на МРТ по сравнению со своими же результатами до смены терапии (P =.02). Пациенты, которые продолжили исходный режим дозирования по 44 мкг ТРН не имели существенной динамики количества активных очагов на МРТ. В группе пациентов, увеличивших дозу и частоту приема интерферона бета-la, обнаружился рост количества побочных реакций и случаев отказа от лечения, связанных с повышением дозы и частоты подкожных инъекций интерферона. Выводы: при увеличении дозы и кратность приема интерферона бета-1а с 30 мкг ОРН до 44 мкг ТРН было отмечено улучшение клинических и МРТ характеристик заболевания у пациентов с РРС. Arch Neurol. 2005;62:785-792 Принадлежность авторов статьи к различным организациям указана в конце статьи. ДАННЫЕ многочисленных фармакологических1-3 и клинических исследований продемонстрировали дозозависимый эффект интерферонов при ремиттирующем течении рассеянного склероза (РС). Это подразумевает, что введение более высокой дозы препарата чаще, чем один раз в неделю,4-8 более эффективно. Простое удвоение дозы интерферона, вводимой один раз в неделю, по-видимому, не способствует повышению эффективности лечения.9 Исследование EVIDENCE (Доказательство дозозависимого эффекта интерферона: ЕвропейскоСевероамериканское сравнительное исследование эффективности), напрямую сравнивающее относительную эффективность двух разных режимов дозирования интерферона бета-1а, продемонстрировало достоверное преимущество назначения более высокой дозы интерферона для более частого введения по сравнению с терапией низкой дозой в течение 48 недель.10 Это преимущество выражалось в снижении частоты обострений и более благоприятной картиной на МРТ и сохранялось в течение 64 недель последующего наблюдения.11 Что касается эффективности смены дозы и частоты введения интерферона, то эти данные ограничены. После окончания сравнительной фазы исследования EVIDENCE пациенты, получавшие еженедельные инъекции низкой дозы интерферона, имели возможность перехода на дозу 44 мкг 3 раза в неделю (ТРН), что сделало возможным проспективное изучение результатов такого перехода. ПАЦИЕНТЫ В исследовании EVIDENCE приняли участие 677 пациентов из 56 исследовательских центров по всему миру, не получавших ранее лечения препаратами интерферона, с достоверным диагнозом ремиттирующего РС12 и степенью инвалидизации, не превышающей 5,5 баллов по шкале EDSS. Пациенты были случайным образом распределены по группам лечения: подкожные инъекции интерферона бета-1а (Rebif; Serono International SA, Geneva, Switzerland) 44 мкг ТРН, или внутримышечные инъекции интерферона бета-1а (Avonex; Biogen Idec, Cambridge, Mass) 30 мкг 1 раз в неделю (ОРН) в течение в среднем 62 недель. На момент завершения сравнительной фазы исследования продолжали получать терапию 299 (88 %) из 339 пациентов, первоначально рандомизированных в группу интерферона бета-1а в дозе 44 мкг ТРН, и 306 (91 %) из 338 пациентов, первоначально рандомизированных в группу интерферона бета-1а в дозе 30 мкг ОРН. На этом этапе всем пациентам было дополнительно предложено продолжить лечение интерфероном бета-1а в высокодозном режиме для оценки значимости изменения режима лечения. Пациенты, продолжившие прием препарата в дозе 44 мкг ТРН с начала исследования, составили группу сравнения как не менявшие терапию. Продолжение исследования было одобрено решением этических комитетов всех учреждений, принимавших в нем участие, и подтверждено наличием информированных согласий от всех пациентов, продолживших участие в исследовании. ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Во время визита перехода пациенты заканчивали участие в сравнительной фазе исследования. На этом визите пациентам, переходящим на введение препарата в дозе 44 мкг подкожно ТРН, проводились полный неврологический осмотр и протонно-взвешенная МРТ в Т2-режиме. В дальнейшем пациенты осматривались в клинике каждые 24 недели и по необходимости при возникновении обострения. МРТобследование проводилось повторно через 12 или 24 недели после визита перехода (в зависимости от давности проведения последней МРТ до перехода) и затем каждые 24 недели. Хотя после визита перехода и пациент, и врач знали о получаемой пациентом терапии, результаты МРТ после смены терапии оценивались вслепую. Клинический и биохимический анализы крови, исследование функции щитовидной железы проводились каждые 12 недель, а определение титров нейтрализующих антител (НАТ) – каждые 24 недели.13 Обострение определялось как появление нового или нарастание выраженности имевшегося ранее симптома, подтвержденное данными неврологического осмотра и сохраняющееся не менее 24 часов в отсутствие лихорадки после клинической стабилизации или улучшения на протяжении 30 и более дней. Для лечения обострений применяли кортикостероиды (метилпреднизолон внутривенно в дозе 1,0 г/сутки в течение 3-х дней). В таком случае МРТ, проводимые в программе исследования, выполнялись до введения метилпреднизолона или не ранее 7 дней после последней инфузии. Исследование МРТ проводилось в соответствии с протоколом под руководством Исследовательской группы МРТ при РС Университета Британской Колумбии. ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Исследование МРТ проводилось в соответствии с протоколом под руководством Исследовательской группы МРТ при РС Университета Британской Колумбии. Первым ожидаемым результативным показателем было изменение среднегодовой частоты обострений после смены режима приема препарата у одних и тех же пациентов по сравнению с таковой за 24 недели, предшествовавшие смене терапии. Данные наблюдения пациентов, изначально получавших высокодозный интерферон бета-1а, служили контрольной точкой для оценки безопасности и иммуногенности препарата в группе больных без смены терапии. Соотношение количества пациентов без обострений за период от 0 до 24 недель в течение сравнительной фазы исследования по сравнению с аналогичным показателем после смены терапии было вторым ожидаемым результативным показателем. Ожидаемые динамические результаты МРТ включали в себя оценку количества новых очагов, увеличивающихся или повторно возникающих очагов на Т2 взвешенных изображениях (в дальнейшем называемых активными Т2-очагами) у каждого пациента при каждом исследовании, количество МРТ исследований с активными очагами для каждого пациента и количество пациентов без активных очагов на МРТ. Все исследования МРТ, не зависимо от места клинического наблюдения пациента, были проанализированы радиологами Исследовательской группы МРТ при РС Университета Британской Колумбии. Эффект нейтрализующих антител к интерферону (НАТ) на клинические и МРТ-характеристики заболевания оценивался путем сравнения подгрупп пациентов, у которых были (НАТ+) или не были (НАТ-) выявлены НАТ, при этом присутствием нейтрализующих антител считалось наличие титра не менее 20 Ед/мл вне зависимости от стадии заболевания. Исследование титра НАТ выполнялось одним и тем же методом до и после смены терапии.10 Оценка безопасности терапии включала в себя регистрацию вновь возникших нежелательных явлений, прекращение лечения в связи с нежелательными явлениями, тяжелые нежелательные явления и мониторирование изменений лабораторных показателей после смены терапии. Оценку отклонений от нормы лабораторных показателей проводили по шкале, рекомендованной ВОЗ, по которой 1 степени изменений соответствует повышение аланин-аминотрансферазы (АЛТ) менее чем в 2,5 раза, 2 степени – повышение АЛТ в 2,5 – 5 раз, а 3 степени – повышение АЛТ в 5 – 20 раз по сравнению с верхней границей нормы. При оценке изменений количества лейкоцитов 1 степень соответствовала количеству лейкоцитов ниже нормы, но не ниже 3*106/мл, 2 степень изменений соответствовала количеству 2*106 – 3*106/мл, и 3 уровень – снижению до 1*106 – 2*106/мл. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Статистическому анализу были подвергнуты результаты исследований всех пациентов, которые продолжили участвовать в исследовании после смены терапии. Статистические тесты были двусторонними и выполнялись с 5% достоверностью. Анализировались демографические данные и клинические характеристики течения заболевания в терапевтической группе больных, продолживших лечение после смены терапии. Среднегодовая частота обострений рассчитывалась как отношение количества обострений к длительности наблюдения (в годах) и анализировалась с помощью теста Wilcoxon для сравнения показателей в терапевтических группах до и после смены терапии. С помощью двустороннего статистического теста Wilcoxon мы сравнивали изменения до и после смены терапии как внутри каждой терапевтической группы, так и между группами. Каждый из показателей текущей эффективности анализировался с использованием тех же статистических методик. Количество пациентов без обострений и без активных Т2-очагов суммировалось для каждой терапевтической группы и анализировалось с помощью теста для оценки достоверности различий показателей до и после смены терапии в каждой терапевтической группе. Результаты исследования титра НАТ также оценивались с помощью вышеперечисленных статистических методик. Чтобы оценить, влияет ли увеличенная продолжительность наблюдения на ранее полученные результаты взаимосвязи титра НАТ и терапевтической эффективности препарата, мы повторно проанализировали данные, включая в расчеты только тех пациентов, которые принимали участие в исследовании не менее 72 недель. В анализ терапевтической безопасности были включены все больные, продолжавшие лечение после смены режима дозирования интерферона. Все пациенты, преждевременно выбывшие из исследования, были выделены и суммированы в пределах каждой терапевтической группы по принципу основной причины прекращения лечения. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения SAS, версия 6.12 (SAS Institute, Cary, NC), все вычисления были выполнены с достоверностью P<0.05. РЕЗУЛЬТАТЫ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ ПО ГРУППАМ И ОСНОВНЫЕ ИЗУЧАЕМЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ. Из 605 пациентов, все еще получавших терапию в конце сравнительной фазы исследования EVIDENCE, в дополнительную стадию исследования были включены: 272 (91 %) из 299 получавших интерферон бета-1а по 44 мкг 3 раза в неделю подкожно, и 223 (73 %) из 306 получавших интерферон бета-1а по 30 мкг 1 раз в неделю внутримышечно (рис. 1). В дополнительную фазу исследования не были включены пациенты из 6 центров (25 пациентов, изначально рандомизированных для подкожного интерферона бета-1а в дозе 44 мкг 3 раза в неделю и 30 пациента, рандомизированных для внутримышечного интерферона в дозе 30 мкг 1 раз в неделю). Самостоятельно отказались от продолжения терапии в дополнительной фазе исследования 2 пациента из группы, исходно рандомизированной для подкожного введения интерферона бета-1а в дозе 44 мкг 3 раза в неделю, и 61 пациент из группы, исходно рандомизированной для внутримышечного введения интерферона в дозе 30 мкг 1 раз в неделю. В оригинальном исследовании 2 центра не проводили больным МРТ. Таким образом, оказалось, что 27 из 677 пациентов ни разу в рамках исследования не подвергались этой процедуре. У 67 пациентов из 495, продолживших лечение во время дополнительной фазы исследования (34 из группы 44 мкг ТРН и 33 из группы 30 мкг ОРН), оказались недостающие или не подходящие для анализа пленки МРТ из-за ошибок при сканировании или смены аппарата в ходе исследования. Сравнительные характеристики групп пациентов продолживших и не продолживших лечение в дополнительной фазе исследования, представлены в таблице 1. В группе пациентов, изначально получавших 30 мкг ОРН и не продолживших участие в исследовании, процент пациентов без обострений был выше, и частота обострений была ниже, чем в группе пациентов, сменивших в дополнительной фазе исследования этот режим терапии на высокодозный. Иначе говоря, 98 (68 %) из 145 пациентов без обострений в сравнительной фазе исследования, и 125 (78 %) из 161 пациентов, имевших обострения, приняли решение о смене режима приема препарата. Несмотря на эти клинические различия, количество активных Т2очагов до смены режима дозирования в этих двух группах были одинаковыми (Таблица 1). Средняя продолжительность дополнительной стадии исследования составила 34 недели (от 0.1 до 45 недель) и была почти одинаковой для двух терапевтических групп, а также практически равнялась средней продолжительности основной стадии исследования. Средняя суммарная продолжительность терапии, таким образом, составила 96 недель (от 56 до 128 недель). 677 рандомизированных пациентов (сравнительная фаза) 339 пациентов, получавших интерферон бета-1а в дозе 44 мкг ТРН подкожно 338 пациентов, получавших интерферон бета-1а в дозе 30 мкг ОРН внутримышечно 299 (88%) завершивших сравнительную фазу 306 (91%) завершивших сравнительную фазу 272 продолжавших терапию в дополнительной фазе исследования 223 перешедших на подкожные инъекции интерферона бета-1а в дозе 44 мкг ТРН 249 (92%) завершивших дополнительную фазу 8 (3%) не завершивших дополнительную фазу 15 (6%) выбывших из исследования 30 (13%) выбывших из исследования 3 (1%) не завершивших дополнительную фазу 190 (85%) завершивших дополнительную фазу Рисунок 1. Распределение пациентов при проведении основной и дополнительной фаз исследования EVIDENCE. При переходе из сравнительной фазы в дополнительную фазу исследования пациенты, получавшие 30 мкг один раз в неделю, имели возможность перехода на 44 мкг трижды в неделю, а пациенты, изначально получавшие 44 мкг ТРН, могли продолжить в том же режиме. Таблица 1. Демографические и клинические характеристики терапевтических групп на момент начала дополнительной фазы исследования EVIDENCE. Режим дозирования интерферона бета-1а Подкожные инъекции Внутримышечные инъекции 44 мкг ТРН 30 мкг ОРН Прекратившие лечеПродолжившие лечеПрекратившие лечение Продолжившие лечение перед дополниние во время дополперед дополнительной ние во время дополтельной фазой нительной фазы фазой нительной фазы (n=83) (n=223) (n=27) (n=272) 5,9 (3,3) 7,1 (4,5) 5,5 (3,9) 6,7 (4,1) Характеристики Продолжительность заболевания, годы Частота обострений в течение последних 2,7 (3,0) 2,6 (2,0) 2-х лет до начала исследования Количество активных Т2-очагов на паци1,9 (0) 1,1 (0) ента перед началом исследования Количество баллов по шкале EDSS 2,5 (2,6) 2,2 (2,0) перед началом дополнительной фазы Доля пациентов без обострений перед 56 59 началом дополнительной фазы, % Частота обострений перед началом 0,6 (0) 0,6 (0) дополнительной фазы Количество активных Т2-очагов на одно МР-исследование перед началом допол1,4 (0) 0,8 (0) нительной фазы *Р<0.05 при сравнении групп пациентов, сменивших режим лечения и не менявших его. 2,6 (2,0) 2,6 (2,0) 1,0 (0) 1,3 (0) 2,4 (2,0) 2,1 (2,0) 44 58* 0,9 (1) 0,6 (0)* 1,3 (0,5) 1,4 (0,7) ЭФФЕКТИВНОСТЬ При сравнении клинических данных за 24 недели непосредственно перед сменой режима дозирования препарата и период после начала приема препарата в высокой дозе оказалось, что у пациентов, перешедших с 30 мкг ОРН на высокодозный режим лечения, частота обострений снизилась на 50% (P<0.001) (Рисунок 2 и Таблица 2). В группе, продолжавшей прием препарата в дозе 40 мкг ТРН, снижение частоты обострений в дополнительной фазе исследования составило 26% (P = 0.03). Таким образом, изменение частоты обострений в группе пациентов, увеличивших дозу и кратность введения интерферона бета-1а, было более выраженным по сравнению с показателями пациентов, продолживших высокодозный режим терапии (P = 0.047). Среди пациентов, сменивших режим дозирования интерферона бета-1а, за время дополнительной фазы исследования 180 человек (81%) оставались без обострений. В группе пациентов, получавших препарат в высокой дозе с самого начала исследования, на дополнительном его этапе без обострений оставались 223 человека (82%) из 272. Основные МРТ-характеристики групп представлены в Таблице 2. Аналогично клиническим характеристикам, данные МРТ в динамике, полученные после смены режима дозирования интерферона (во время дополнительной стадии исследования), достоверно отличались от исходных только в группе пациентов, получавших исходно низкодозную терапию (P=0.02) (Таблица 2). Различия МРТ-характеристик между группами также достоверно свидетельствовали в пользу пациентов, сменивших низкодозный режим приема интерферона на высокодозный (P = 0,02). Хотя после смены режима дозирования препарата общее количество активных очагов и процент томограмм с активными очагами на одного пациента уменьшились, доля пациентов без активных очагов на МРТ осталась прежней. Рисунок 2. Среднегодовая частота обострений у пациентов продолжавших высокодозный режим приема интерферона бета-1а во время дополнительной фазы исследования. Изменения показателя частоты обострений достоверно больше для пациентов, перешедших с низкодозного на высокодозный режим дозирования препарата (50%), чем для пациентов, продолжавших высокодозную терапию с начала основной фазы EVIDENCE (26%, Р=0,47). НЕЙТРАЛИЗУЮЩИЕ АНТИТЕЛА Из 495 пациентов, продолживших участие в дополнительной фазе исследования, результаты исследования НАТ до и после смены режима дозирования препарата были получены для 487 больных. За время основной фазы исследования нейтрализующие антитела были выявлены у 3 (1%) из 219 пациентов, изменивших впоследствии режим дозирования интерферона. После перехода на высокодозную терапию к исходному количеству НАТпозитивных пациентов прибавилось еще 12 человек (обратных изменений серологических данных отмечено не было), что составило к окончанию дополнительной фазы исследования 7% от всех протестированных пациентов. Из 268 пациентов, получавших высокодозный препарат изначально, к моменту окончания основной фазы исследования НАТ-позитивными оказались 72 человека (27%). В течение дополнительной фазы исследования 60 из них (22%) продолжали оставаться НАТ-позитивными; у 5 ранее серо-негативных пациентов НАТ появились, а у 14 ранее серо-позитивных – перестали выявляться, составив, таким образом, суммарно 24% НАТ-позитивных больных (63 из 268) на момент завершения дополнительной фазы исследования. Таким образом, из всей когорты больных, включая изначально получавших высокую дозу препарата (336 человек), на момент последнего обследования НАТ определялись у 74 человек (22%). Данные, полученные при исследовании НАТ, не выявили достоверной связи серологического статуса пациентов с вероятностью возникновения обострений в обеих группах, однако, у НАТ-негативных пациентов достоверно реже встречались активные Т2-очаги на МРТ (P<0.001) (Таблица 3). Для проверки чувствительности метода, в дополнительно анализируемые данные были включены результаты обследования только тех пациентов, которые получали лечение не менее 18 месяцев, что показало сходные статистические выводы. БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ В обеих терапевтических группах лечение, в основном, отличалось хорошей переносимостью, хотя среди больных, перешедших на высокодозный терапевтический режим, было больше пациентов прекративших лечение из-за побочных эффектов (13 против 2 из второй группы). Основными причинами прекращения лечения были: боль в местах инъекций (2), воспаление в местах инъекций (2), повышение уровня печеночных ферментов (3), гриппоподобные симптомы (2). Некротические изменения кожи были зарегистрированы у трех пациентов, причем ни в одном из этих случаев не было необходимости прекращения терапии или в пластическом хирургическом вмешательстве. Пациенты, перешедшие на высокодозный режим приема интерферона бета-1а, как правило, испытывали возникновение новых или усугубление уже имевшихся ранее побочных реакций (в том числе и бессимптомное изменение биохимических показателей и лейкоцитов крови), связанное с увеличением дозы препарата и изменением техники его введения (Таблица 4). Гриппоподобный синдром усугублялся или впервые появлялся при смене режима дозирования достаточно редко. Из 758 впервые возникших побочных реакций в группе пациентов, сменивших режим дозирования терапии, 71%, согласно классификации ВОЗ, характеризовались как мягкие, 27% - как умеренные, 2% - как тяжелые. Крайне тяжелых реакций не отмечалось. У пациентов, продолжавших высокодозный режим терапии с начала исследования, из 483 впервые возникших побочных реакций, 64% были мягкими, 34% умеренными, 2% - тяжелыми и только 0,2% - крайне тяжелыми. Двенадцать серьезных нежелательных явлений были зарегистрированы у 10 (2%) из 495 пациентов, из них только в случае бессимптомного повышения уровня АЛТ 3 степени (в 5-20 раз) исследователями было принято решение о возможной связи нежелательного явления с терапией интерфероном. Бессимптомное изменение лабораторных показателей (расцененное или нет как нежелательное явление), было зарегистрировано в обеих терапевтических группах. Повышение уровня АЛТ было отмечено у 52% пациентов со сменой терапевтического режима, и включало в себя 41% случаев повышения 1 степени, 7% случаев повышения 2 степени и 4% случаев повышения 3 степени. У пациентов, исходно получавших препарат в дозе 44 мкг ТРН, повышение АЛТ в дополнительной фазе исследования наблюдалось в 24% случаев: в 22% - 1 степени и в 2% - 2 степени по классификации ВОЗ. Эти показатели были ниже, чем у пациентов, впервые начавших терапию интерферонами бета с высоких доз в начале исследования (всего 65%), но выше, чем у пациентов на фоне терапии интерфероном бета1а в дозе 30мкг ОРН во время основной фазы EVIDENCE (всего 41%).10-11 Наиболее распространенным изменением в клиническом анализе крови была лейкопения, отмеченная у 22% пациентов со сменой терапевтического режима (14% - 1 степени, 7% - 2 степени и < 1% - 3 степени), и у 13% пациентов, с начала исследования получавших интерферон бета в дозе 44 мкг ТРН (10% - 1 степени, 2% - 2 степени, и < 1% 3 степени). Так же как и в случае с повышением уровня АЛТ, частота побочных реакций была ниже, чем у пациентов, начавших терапию интерферонами бета с высоких доз (27%), но выше, чем у пациентов на фоне терапии интерфероном бета-1а в дозе 30 мкг ОРН (9%) во время основной фазы EVIDENCE. 13 человек (5,8%) из группы пациентов, сменивших режим дозирования интерферона с 30 мкг ОРН на 44 мкг ТРН, во время дополнительной фазы исследования прекратили лечение из-за нежелательных явлений в дополнительной фазе исследования. Таблица 2. Основные характеристики исследования, полученные в результате сравнения данных, полученных во время основной и дополнительной фазы исследования EVIDENCE.* Количество клинических наблюдений пациентов Количество МРТ-наблюдений пациентов Среднегодовая частота обострений Среднее количество активных Т2-очагов на одно МР-исследование Процент пациентов с активными очагами на МРТ Процент пациентов без активных очагов Режим дозирования интерферона бета-1а Продолжающие п/к инъекции 44 мкг ТРН Перешедшие с в/м инъекций 30 мкг ОРН на п/к 44 мкг ТРН До До После перехода Р После перехода Р перехода перехода 223 223 272 272 188 188 235 235 <0.001 0,32 0,64 0,03 0,34 0,48 0,8 (0) 22 (0) 74 1,1 (0)† 24 (0) 71 0,18 0,41 0,33 0,9 (0) 37 (0) 60 0.02 <0.001 0.80 0,7 (0) 26 (0) 61 *До перехода – это в течение 24 недель непосредственно перед сменой режима дозирования препарата. После перехода – весь период лечения пациента после визита перехода. † - Среднее значение 0.87, если исключить 1 резко отклоняющееся значение. Анализ Р включает это значение. Таблица 3. Основные характеристики исследования, полученные в результате определения НАТ* Режим дозирования интерферона бета-1а и наличие НАТ* Постоянно получающие п/к Получающие п/к инъекции 44 мкг Перешедшие с в/м инъекций 30 мкг ОРН 44 мкг ТРН ТРН только во время дополнитель- на п/к 44 мкг ТРН только во время доной фазы полнительной фазы НАТНАТ+ Р НАТНАТ+ Р НАТНАТ+ Р Количество паци205 63 205 63 204 15 ентов Средняя частота 0,51 0,55 0,20 0,33 (0) 0,40 (0) 0,55 0,31 (0) 0,53 (0) 0,20 обострений (0) (0) Среднее количе0,0 0,4 <0,001 0,0 (0,4) 0,5 (2,8) <0,001 0,0 (0,5) 0,75 (1,8) 0,004 ство активных Т2(0,6) (2,0) очагов *Приведены данные «стойкого» позитивного серологического статуса; данные «когда либо выявленных» антител аналогичны. Таблица 4. Соотношение пациентов с возникновением новых или усугублением уже существовавших нежелательных явлений в основную и дополнительную фазы исследования EVIDENCE. Характеристики • Количество пациентов с побочными реакциями, % • Местные реакции, % o Воспаление o Сыпь • Гриппоподобный синдром, % o Лихорадка o Слабость o Миалгии • Нарушение функции печени, % o III степени • Повышение трансаминаз, % o III степени • Изменение клеточного состава крови, % o III степени Режим дозирования интерферона бета-1а Продолжающие подкожные инъекции 44 мкг Перешедшие с внутримышечных инъекций 30 ТРН мкг ОРН на подкожные 44 мкг ТРН До перехода После перехода До перехода После перехода 339 85 35 18 45 6 19 14 18 2 13 1 272 6 1 2 2 2 4 1 30 0 2 0 337 33 9 3 53 8 24 14 10 2 5 1 223 51 22 18 9 2 5 2 14 2 11 2 14 1 3 0 5 1 10 0 КОММЕНТАРИИ Рандомизированная, контролируемая сравнительная фаза исследования EVIDENCE со слепой экспертной оценкой данных, продолжавшаяся в течение 64 недель, продемонстрировала достоверные преимущества терапевтического воздействия высоких доз (44 мкг ТРН) интерферона бета 1а на частоту обострений и МРТ-показатели активности РС, по сравнению с низкими дозами (30 мкг ОРН).10,11 Дополнительная фаза исследования EVIDENCE, в течение которой все пациенты были переведены на высокую дозу интерферона бета ТРН, подтвердила полученные ранее результаты, свидетельствующие о достоверном снижении частоты обострений и количества активных Т2-очагов при увеличении дозы и кратности приема препарата. Пациенты, перешедшие на прием 44 мкг интерферона бета ТРН продемонстрировали, после смены режима дозирования, снижение частоты обострений на 50%. Пациенты, продолжавшие прием высокой дозы препарата с начала исследования, также показали тенденцию к снижению частоты обострений, что, по-видимому, отчасти связано с естественной динамикой заболевания или со смещением к средним показателям. Тем не менее, процент снижения частоты обострений в группе со сменой режима дозирования препарата был достоверно выше (50% по сравнению с 26%), что подтверждает значимость данных вне зависимости от возможных лимитирующих факторов. Сходным образом, результаты МРТисследования, проведенного в начале дополнительной фазы исследования, улучшились у пациентов, сменивших режим дозирования интерферона с 30 мкг ОРН на 44 мкг ТРН, но не у пациентов, продолжавших прием препарата в дозе 44 мкг ТРН с начала исследования; межгрупповые сравнения также свидетельствовали в пользу пациентов, перешедших на терапию 44 мкг ТРН. Мы вынуждены учитывать возможное влияние методологических факторов на заключительную картину полученных результатов. Во время дополнительной фазы исследования все пациенты получали интерферон бета1а в дозе 44 мкг ТРН, о чем, соответственно, знали наблюдавшие их клиницисты. Более того, перед началом дополнительной фазы исследования все его будущие участники были осведомлены о результатах основной сравнительной фазы EVIDENCE. Оба этих аспекта могли потенциально влиять на окончательные клинические данные. Однако, учитывая то, что данные клинических наблюдений были подтверждены результатами МРТисследований, проанализированными вслепую, поддерживает достоверность выводов о росте эффективности терапии интерфероном бета-1а при повышении его дозы и кратности введения. В дополнение к изложенному, выше следует отметить, что исходное соотношение таких клинических показателей, как частота обострений и количество пациентов без обострений в обеих терапевтических группах дополнительной фазы исследования было примерно одинаковым, что также ставит под сомнение наличие системных отклонений при оценке полученных результатов. Отказ пациентов от продолжения участия в дополнительной фазе исследования также мог повлиять на его окончательные результаты. В среднем, пациенты, согласившиеся на смену терапии, отличались более высокой частотой обострений, и процент больных без обострений среди них был ниже, чем среди тех, кто решил прервать свое участие в исследовании (Таблица 1). Это не удивительно, так как больной, чувствующий себя хорошо на фоне редких инъекций небольших доз интерферона, менее мотивирован к повышению интенсивности лечения, чем больной с высокой активностью заболевания, не дости- гающий позитивных результатов от низкодозной терапии. В этой связи, влияние на достоверность полученных данных может быть двояким. С одной стороны, пациенты с высокой активностью заболевания, получающие низкодозную терапию, могут быть вообще резистентны к лечению интерферонами, что приведет к отсутствию динамики данных на фоне смены режима дозирования препарата. С другой стороны, эти пациенты, наоборот, могут иметь более высокий потенциал ответа на лечение интерферонами в адекватных дозах, чем пациенты с низкой активностью патологического процесса. Как правило, переход на терапию более высокими и частыми дозами интерферона сопровождался для пациентов увеличением частоты и выраженности связанных с лечением побочных эффектов. Наиболее статистически значимым оказалось увеличение частоты местных реакций, связанное с изменением пути введения препарата. Повышение частоты бессимптомных сдвигов лабораторных показателей было весьма умеренным и мало влияло на процент отказов от терапии. Никаких ранее неизвестных побочных эффектов в процессе исследования выявлено не было, а количество пациентов, у которых после смены режима дозирования препарата появились новые побочные реакции, не достигло и 20%. Доля пациентов, прекративших лечение в связи с нежелательными явлениями, возникшими после смены режима дозирования терапии, составила 5.8%, что в целом соответствовало показателям, полученным при проведении других исследований высоких доз интерферонов бета, и было сопоставимо с итоговыми результатами основной фазы исследования EVIDENCE, полученными после года лечения впервые назначенными интерферонами бета-1а (4.8%)10. Крайне низкий процент отказов от терапии в связи с побочными реакциями у пациентов, продолжавших исходную высокодозную терапию (<1%) показал, что после первых 6-ти месяцев лечения этот фактор на частоту отказов от лечения практически не влияет. Полученные результаты только подтвердили сделанные ранее выводы о том, что правильное обучение пациентов и адекватная коррекция нежелательных явлений в течение первых месяцев лечения интерферонами является критическим фактором, влияющим на долгосрочную комплаентность. Нейтрализующие антитела в течение первых 32 недель высокодозного лечения интерферонами у пациентов, получивших исходно минимум 64 недели низкодозной терапии, появлялись реже (5.6%), чем при начале лечения интерферонами, как показала первая фаза исследования EVIDENCE (15% через 24 недели). Этому можно найти несколько объяснений, включая особенности биологической чувствительности в различных терапевтических группах, влияние на итоговый показатель отказов от терапии во время основной фазы исследования EVIDENCE и повышение толерантности к интерферонам на фоне предшествующей низкодозной терапии. Дальнейшие проспективные исследования нейтрализующих антител к интерферонам позволят дать ответ на этот вопрос. Что касается пациентов, перешедших на высокодозный режим терапии интерферонами, формирование НАТ не оказывало значимого влияния на клинические или МРТхарактеристики заболевания. Возможно, это связано с недостаточной для сбора полной информации о персистенции НАТ и их воздействии на терапевтическую эффективность длительностью наблюдения. Как уже сообщалось ранее,10 у пациентов, продолжавших высокодозную терапию с начала основной фазы исследования EVIDENCE, выявление НАТ было достоверно связано с увеличением активности на МРТ (P<.001), без сопутствующей клинической активизации заболевания во время до- полнительной фазы исследования, причем опять-таки необходимо учитывать небольшую продолжительность наблюдения. При анализе всего периода лечения и наблюдения пациентов, изначально получавших интерферон бета1а в дозе 44 мкг ТРН (в среднем, 24 месяца), также достоверных различий между характеристиками обострений у НАТ+ и НАТ– пациентов получено не было, однако показатели активности на МРТ у НАТ+ больных были достоверно выше, чем у НАТ–. Выводы Проведенное исследование позволяет добавить к уже имеющимся данным достоверную информацию о том, что применение интерферонов бета-1а в больших дозах и с высокой кратностью введения (44 мкг ТРН) обеспечивает более высокую эффективность лечения, подтвержденную клиническими данными и результатами МРТ, чем применение малых доз этих препаратов для редкого введения (30 мкг ОРН). Это преимущество высоких доз для частого введения не зависит от того, получал ли пациент интерфероны ранее. Поэтому, несмотря на небольшую продолжительность дополнительной фазы исследования, полученные в результате данные свидетельствуют о том, что, увеличивая интенсивность терапии интерферонами бета-1а, мы можем быстро снизить активность заболевания у пациентов с рассеянным склерозом, получающих еженедельно небольшие дозы интерферона. Эти данные соответствуют растущему количеству научной информации о дозозависимости эффекта интерферонов бета, полученной в результате доклинических, фармакокинетических и фармакодинамических исследований1-3,14, а также клинических испытаний.4-8,15 Accepted for Publication: November 5, 2004. Author Affiliations: Departments of Neurology, University of Rochester, Rochester, NY (Dr Schwid), Cambridge University, Cambridge, England (Dr Thorpe), Guy’s Hospital, London, England (Dr Sharief), University Hospital, Lund, Sweden (Dr Sandberg-Wollheim), The Ohio State University, Columbus (Dr Rammohan), University of Vermont College of Medicine, Burlington (Dr Panitch), and University of California-San Francisco (Dr Goodin); Tucson Neurology Associates, Tucson, Ariz (Dr Wendt); Department of Radiology, University of British Columbia, Vancouver (Dr Li); and Serono Inc, Rockland, Mass (Drs Chang and Francis). Correspondence: Steven R. Schwid, MD, Department of Neurology, University of Rochester, 601 Elmwood Ave, Box 605, Rochester, NY 14642 (steven_schwid@urmc.rochester.edu). Author Contributions: Study concept and design: Li and Francis. Acquisition of data: Schwid, Thorpe, Sharief, Sandberg-Wollheim, Rammohan, Wendt, Panitch, Goodin, Chang, and Francis. Analysis and interpretation of data: Schwid, Thorpe, Sandberg-Wollheim, Rammohan, Wendt, Panitch, Goodin, Li, and Francis. Drafting of the manuscript: Schwid, Goodin, and Francis. Critical revision of the manuscript for important intellectual content: Schwid, Thorpe, Sharief, Sandberg-Wollheim, Rammohan, Wendt, Panitch, Li, Chang, and Francis. Statistical analysis: Goodin and Chang. Obtained funding: Francis. Administrative, technical, and material support: Sharief, Wendt, and Francis. Study supervision: Rammohan, Li, and Francis. Funding/Support: This study was supported by Serono International SA, Geneva, Switzerland. ССЫЛКИ REFERENCES 1. Williams GJ, Witt PL. Comparative study of the pharmacodynamic and pharmacologic effects of Betaseron and Avonex. J Interferon Cytokine Res. 1998;18: 967-975. 2. Stürzebecher S, Maibauer R, Heuner A, Beckmann K, Aufdembrinke B. Pharmacodynamic comparison of single doses of IFN-_1a and IFN-_1b in healthy volunteers. J Interferon Cytokine Res. 1999;19:1257-1264. 3. Rothuizen LE, Buclin T, Spertinei F, et al. Influence of interferon _-1a dose frequency of PBMC cytokine secretion and biological effect markers. J Neuroimmunol.1999;99:131-141. 4. IFN_ Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsingremitting multiple sclerosis, I: clinical results of a multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. Neurology. 1993;43:655-661. 5. IFNB Multiple Sclerosis Study Group, University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. Neurology. 1995;45:1277-1285. 6. PRISMS Study Group. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon _-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet. 1998;352:1498-1504. 7. Li DK, Paty DW. Magnetic resonance imaging results of the PRISMS trial: a randomized, double-blind, placebo-controlled study of interferon-_1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol. 1999;46:197-206. 8. PRISMS Study Group, University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. PRISMS-4: long-term efficacy of interferon-_-1a in relapsing MS. Neurology. 2001;56:1628-1636. 9. Clanet M, Radue EW, Kappos L, et al. A randomized, double-blind, dose comparison study of weekly interferon _-1a in relapsing MS. Neurology. 2002;59:1507-1517. 10. Panitch H, Goodin DS, Francis G, et al. Randomized, comparative study of interferon β-1a treatment regimens in MS: the EVIDENCE Trial. Neurology. 2002;59:14961506. 11. Panitch H. Differences between IFN beta-1A 44 mcg TIW and 30 mcg QW sustained to 16 months: final EVIDENCE results [abstract]. Int J MS Care. 2003; 5:80. 12. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol. 1983;13:227-231. 13. Abdul-Ahad A, Galazka AR, Revel M, Biffoni M, Borden EC. Incidence of antibodies to interferon-β in patients treated with recombinant human interferon-β1a from mammalian cells. Cytokines Cell Mol Ther. 1997;3:27-32. 14. Munafo A, Trinchard-Lugan II, Nguyen TX, Buraglio M. Comparative bioavailability of recombinant human interferon beta-1a after intramuscular and subcutaneous administration. Eur J Neurol. 1998;5:187-193. 15. Durelli L, Verdun E, Barbero P, et al. Every-other-day interferon beta-1b versus once-weekly interferon beta-1a for multiple sclerosis: results of a 2-year prospective randomised multicentre study (INCOMIN). Lancet. 2002;359:1453-1460.
