лечения эпилепсии у больных туберозным склероз

Особенности течения и
лечения эпилепсии у больных
туберозным склерозом
Дорофеева М.Ю.
ФБГУ «Московский НИИ педиатрии и детской
хирургии» Минздравсоцразвития РФ,
Отдел психоневрологии и эпилептологии
Туберозный склероз
Tuberous Sclerosis Complex (TSC)
•
•
•
•
•
•
Частота встречаемости1- 1 : 6000 – 10000
Аутосомно-доминантный тип наследования2
Вызывается мутацией одного из тумороподавляющих генов –
TSC1 (chromosome 9) и TSC2 (chromosome 16)
Продукты генов гамартин и туберин являются супрессорами
процесса образования опухолей, регулирующие клеточный
рост
Характеризуется наличием доброкачественных опухолей в
различных органах (мозг, почки, печень, легкие, глаза и кожа)2
Поражение мозга являются наиболее частым поводом
обращения к врачу и причиной смертности у детей с TSC3
1. Tuberous Sclerosis Alliance. http://www.tsalliance.org.
2. Crino PB, et al. N Engl J Med 2006;355:1345-56.
3. Leung AK, et al. J Ped Health Care 2007;21:108-14.
Пересмотренные диагностические критерии TSC (1998)
Первичные признаки
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Ангиофибромы лица и фиброзные бляшки на лбу
Нетравматические околоногтевые фибромы
Гипопигментные пятна (≥3)
Участки «шагреневой кожи»
Множественные гамартомы сетчатки
Гигантоклеточная астроцитома - СЭГА
Корковые туберы
Субэпендимальные узлы
Рабдомиомы сердца
Лимфангиолейомиоматоз легких (LAM)
Ангиомиолипомы почек (AML)
Roach ES, et al. J Child Neurol 1998;13:624-8.
Пересмотренные диагностические критерии TSC (1998)
Вторичные признаки
• многочисленные углубления в эмали зубов
• гамартоматозные ректальные полипы
• костные кисты
• Поражение белого вещества головного мозга - радиальные
миграционные тракты
• фибромы десен
• гамартомы внутренних органов
• ахроматический участок сетчатой оболочки глаза
• пятна “конфетти” на коже
• множественные кисты почек
Roach ES, et al. J Child Neurol 1998;13:624-8.
Комплекс туберозного склероза TSC
нутриенты
IGF-1R
PTEN
PI3K
Akt
TSC1TSC2
Ras
Abl
mTOR
S6K1
S6
4E-BP1
elF-4E
Синтез белков
Рост и
пролиферация
клетки
ангиогенез
Ориентация и
миграция
Метаболизм клеток
клетки
1. Dabora SL, et al. Am J Hum Genet 2001;68:64-80.
2. Sancak O, et al. Eur J Hum Genet 2005;13:731-41.
• В норме гены туберозного склероза
являются естественными
супрессорами опухолевого роста.
• Благодаря контролю со стороны
генов TSC1/TSC2 путь сигнальной
передачи mTOR неактивен.
• При мутации генов TSC1/TSC2
наблюдается активация пути
сигнальной передачи mTOR (the
mammalian target rapamycin), что
выражается в усилении выработки
транспортеров питательных
веществ, повышении их
доступности , стимуляции
ангиогенеза, активации
5
пролиферации
клеток.
Особенности патогенеза туберозного
склероза
Нарушения нейрональной миграции и
клеточной дифференциации,
избыточная клеточная пролиферация
Туберы
Субэпендимальные узлы
Субэпендимальная гиганто-клеточная
астроцитома
гидроцефалия
Эпилепсия,
нарушения обучения и поведения
Изменения ЦНС при TSC
• Корковые и подкорковые
туберы
– могут быть связаны с
эпилептогенезом
• Субэпендимальные узлы
– бессимптомны
• СЭГА
– приводит к осложнениям
болезни и смерти
Curatolo P, ed. Tuberous Sclerosis Complex. Cambridge, MA: Cambridge University Press; 2003.
Data provided by S Jóźwiak, The Children's Memorial Health Institute.
Особенности течения эпилепсии при
туберозном склерозе
• 85 - 92% больных с ТС имеют эпилептические приступы
• у 63% больных эпилептические приступы появляются на
первом году жизни
• у 38% больных с ТС – инфантильные спазмы
фокальные приступы предшествуют, сопутствуют и/или
следуют за инфантильными спазмами
после первого приступа эпилепсия развивается в 100 %
случаев
• локализация эпилептических очагов зависит от возраста,
начинаясь в затылочной области, затем распространяется
на лобную область
Curatolo P, et al. Lancet 2008;372:657-68.
Chu-Shore CJ, et al. Epilepsia 2009;51:1236-41.
Изменения со стороны нервной системы
при туберозном склерозе
• Нарушения обучения - 40-50% (30% глубокая и
выраженная степень умственной отсталости эпилептические приступы на первом году жизни);
• Нарушения поведения:
- аутизм (после инфантильных спазмов – 43 - 45%)
- гиперактивность (50%)
- нарушения сна (60%)
- агрессивность (13%)
Когнитивные нарушения при
туберозном склерозе зависят:
• от генетической мутации (для TSC1 нарушения обучения менее характерны)
• от выраженности поражения мозга (числа
туберов)
• от возраста дебюта и типа судорожных
пароксизмов.
• Аутизм наблюдается преимущественно при
поражении лобной, височной и теменной
долей головного мозга.
Неблагоприятные прогностические факторы
(Curatolo P., 1996)
• Дебют судорог до года
• Наличие нескольких типов судорог
• Высокая частота приступов
• Наличие на ЭЭГ нескольких очагов или
вторичной билатеральной синхронизации
• Появление новых очагов на ЭЭГ
Особенности течения эпилепсии
• Ранний дебют эпилептических приступов
связан с риском развития выраженного
отставания детей в психическом развитии
• Ранняя терапия парциальных приступов и
патологических изменений на ЭЭГ
(фокальных и типичная/атипичная
гипсаритмия) вигабатрином предотвращает
развитие инфантильных спазмов у детей
• Риск развития дефектов полей зрения у
детей первого года жизни низкий
R.Bombardieri, P.Curatolo, (2009); R.S.Riikonen (2009)
Перспективы лечения ТС:
• Сократить влияние приступов на развивающийся
мозг
• Предотвратить
– начало приступов,
– генерализацию приступов,
– Развитие «катастрофических» эпилепсий
• Дальнейшее изучение молекулярных механизмов
эпилептических приступов при ТС и использование их
для поиска новых методов лечения
Ретроспективное исследование эффективности и
безопасности вигабатрина (Massachusetts General Hospital for
Children, 2001-2006)
•
•
•
•
•
•
84 ребенка (68 - с инфантильными спазмами, 59 – с
парциальными приступами)
100-200 мг/кг/сутки
Эффективен у 73% детей с ИС при ТС, у 27% детей с ИС
другой этиологии (всего у 56%)
Эффективен у 40% детей с ПП при ТС, у 21% детей с ПП
другой этиологии (всего у 34%)
НЯ – у 13% (бесспокойство, сонливость, дрожание), у 1
ребенка при ЭРГ выявлено сужение полей зрения
Короткий период с момента дебюта ИС до начала
лечения VGB (p < 0.027) и длительное лечение (p < 0.045)
оказывают положительный эффект на интеллектуальное
развитие детей
S.E.Camposano et.al., Epilepsia, 2008
Вигабатрин в лечении инфантильных спазмов
(эффективен у 95% детей с ТС)
• Первый день – 50 мг/кг/сутки
• 2-4 дни – 100 мг/кг/сутки в 2 приема через 12
часов
• Пятый день – 150 мг/кг/сутки
• Возможно повышение дозы до 200 мг/кг/сутки
• Минимальная продолжительность лечения
эффективной дозой – 4 месяца (непрерывное
лечение в течение 1 года не приводит к развитию
концентрического сужения полей зрения)
• При отсутствии эффекта – через 2 недели перевод
на гормональную терапию (осторожно у детей с
рабдомиомами сердца!)
J.Osborne, F.J.K.O’Callaghan (2003); P.Parisi, R.Bombardieri,P.Curatolo (2007); V.Napolioni.
R.Moavero, P.Curatolo (2009)
Современные подходы к лечению эпилепсии
при ТС
• Противосудорожные препараты:
1/3 пациентов - ремиссия; 1/3 пациентов – тяжелая
резистентная эпилепсия
• Хирургическое удаление эпилептогенного фокуса:
у 26% пациентов - сохраняются приступы
Chu-Shore CJ, et al. Epilepsia 2009;51:1236-41.
Немедикаментозная терапия
эпилепсии при туберозном склерозе
• Стимуляция блуждающего нерва
может быть эффективной у больных, которые не
являются кандидатами для нейрохирургического
лечения
16 пациентов, средний возраст – 15 лет, длительность наблюдения – 4 года
у 3-х - уменьшение частоты приступов ˃ 80%, у 5 - уменьшение частоты
приступов ˃ 50-79%
• Кетогенная диета
12 детей, в возрасте 8 месяцев – 18 лет, диета в течение 6 месяцев
у 11 детей уменьшение частоты приступов ˃ 50% (у 8 - ˃ 90%, у 5 детей – без
приступов в течение 5 месяцев)
H.L.Weiner et al, J Child Neurol, 2004; E.H.Kossoff et al, Epilepsia, 2005; P.Major, E.A.Thiele, Epilepsy & Behavior, 2008;
Curatolo P, et al. Lancet 2008;372:657-68; Kossoff EH, et al. Epilepsia 2005;46:1684-6.
Туберозный склероз
и mTOR путь сигнальной передачи
• Блокада mTOR пути сигнальной передачи,
активированного в результате мутаций в генах
TSC1/TSC2, - основа патогенетического подхода к
лечению опухолей, ассоциированных с
туберозным склерозом
• Эверолимус – пероральный блокатор mTOR пути
сигнальной передачи, оказывает
противоопухолевое действие
• Эверолимус находится в третьей фазе клинических
исследований при астроцитомах головного мозга и
ангиомиолипомах почек, ассоциированных с
туберозным склерозом (препарат в октябре 2010
зарегистрирован зарегистрирован для лечения
СЭГА в США )
18
Показания к применению Кеппры
• В качестве монотерапии (препарат первого выбора) при
лечении:
парциальных припадков с вторичной генерализацией
или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет с
вновь диагностированной эпилепсией.
• В составе комплексной терапии при лечении:
парциальных припадков с вторичной
генерализацией или без таковой у взрослых и детей
старше 1 месяца, больных эпилепсией;
миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12
лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;
первично-генерализованных судорожных (тоникоклонических) припадков у взрослых и подростков старше 12
лет, страдающих идиопатической генерализованной
эпилепсией.
Из инструкции по применению препарата Кеппра (леветирацетам); ЛСР-003170/09-290411
34 пациента (17 больных – туберозный склероз; 17
больных - симптоматическая фокальная эпилепсия,
резистентная к противосудорожной терапии)
возраст от 6 месяцев до 7 лет (30 пациентов в возрасте
от 1 до 6 лет),
длительность наблюдения – от 1 месяца до 8 месяцев
Хорошая переносимость и безопасность:
только у 2 – НЯ (повышение возбудимости)
Эффективность:
у 10 - уменьшение частоты приступов ˃ 75%
у 10 - достигнута ремиссия
Эффективность раствора Кеппры в комбинированной
терапии у детей (n = 34)
8
Число больных
7
6
5
4
3
2
СФЭ -Р
1
ТС, СФЭ
0
Эффективность терапии