"Врач" №5 / 2015 - Издательский дом РУССКИЙ ВРАЧ
advertisement
1945––2015 1945 ISSN 0236-3054 ежемесячный научно-практический и публицистический журнал Издается с мая 1990 года *44/ ÂÃÂÉÂÎÜÔÊØÆ Ê½ÐÔÊËÌͽÇÏÅÔÂÎÇÅÆ Å ÌоÈÅÓÅÎÏÅÔÂÎÇÅÆ ÃÐÍÊ½È ¥ÄÁ½ÂÏÎÜÎɽÜÀËÁ½ Авторитет и традиции — из века в век №1 И ЗД АТ ЕЛ ЬС К И Й ДОМ «РУССКИЙ ВРАЧ» И ЗД АТ ЕЛ ЬС К И Й ДОМ «РУССКИЙ ВРАЧ» ¡Å½ÀÊËÎÏÅǽÅÈÂÔÂÊÅÂÀÅÊÂÇËÈËÀÅÔÂÎÇÅÒ Ä½¾ËÈ¿½ÊÅÆ¿ÌͽÇÏÅÇÂÁÂÏÎÇËÀËÒÅÍÐÍÀ½ «¾ÈÅÏÂÍÅÍÐÛÖÅƾÍËÊÒÅËÈÅÏ¿ÌËÁÍËÎÏÇË¿ËÉÅ ÉËÈËÁËÉ¿ËÄͽÎÏ ­ÂÓÅÁÅ¿ÅÍÐÛÖÅÆÍÂÎÌÅͽÏËÍÊØÆ̽ÌÅÈÈËɽÏËÄ ¬ÂÍÑËͽÏſʽÜÜÄ¿½Ì½ÏËÉËÍÑËÄÇËÈÈÅÄÅÅÅ ÏÍÂÊÁØ ±ËÎÑËÍÊØÂÊÂÇÍËÄØÔÂÈÛÎÏÂÆ ºÏÅË̽ÏËÀÂÊÂÏÅÔÂÎÇÅÂÌÍÅÔÅÊØ ÌÍÅ¿ØÔÊËÀË¿ØÇÅÁØÕ½ ÇÏнÈÙÊËÎÏÙÎÅÊÁÍËɽÌËÈÅÓÅÏÂÉÅÅ ¿ÌͽÇÏÅÇ¿ͽԽÊÂËʽÏËÈËÀ½ январь XXXSVTWSBDISV Авторитет и традиции — из века в век №5 www.rusvrach.ru Современные представления о диагностике и лечении остеоартроза Первично-множественный синхронный рак толстой кишки (тенденции в диагностике и лечении) Профилактика повреждения возвратных гортанных нервов при операциях на щитовидной железе Совершенствование диагностики рака молочной железы с использованием системы BIRADS Неспецифическая цервикалгия: эпидемиология, факторы возникновения, современные концепции консервативного лечения Основы оздоровления Медицина в годы Великой Отечественной войны май Ежемесячный научно-практический и публицистический журнал ВРАЧ УЧРЕДИТЕЛИ: МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ № 5, 2015 Первый МГМУ им. И.М. СЕЧЕНОВА В номере Актуальная тема И. Самородская, И. Базина Современные представления о диагностике и лечении остеоартроза Главный редактор Г. Беляев, А. Тимофеева, М. Хрупенкова-Пивень и др. Совершенствование диагностики рака молочной железы 2 с использованием системы BIRADS Лекция Н. Крылов Первично-множественный синхронный рак толстой кишки (тенденции в диагностике и лечении) И. Сарвилина О механизме эффективности урсодезоксихолевой кислоты при хроническом вирусном гепатите С М. Плосконос, А. Николаев Патогенетическая роль ингибитора апоптоза sFas Новое в медицине Н. Акимов, С. Шатохина, А. Канаев и др. Структуры синовиальной жидкости в оценке эффективности тотального эндопротезирования коленного сустава Проблема С. Харнас, Л. Ипполитов, Б. Насимов и др. Профилактика повреждения возвратных гортанных нервов при операциях на щитовидной железе Фармакология Т. Потупчик, О. Веселова, Л. Эверт Гевискон при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни М.А. Осадчук, М.М. Осадчук Синдром раздраженного кишечника и микробиота: пути оптимизации терапии академик РАН И.Н. ДЕНИСОВ Редакционная коллегия: 44 47 Т. Потупчик, О. Веселова, Л. Эверт и др. 6 Применение цитопротектора Тиотриазолин® в кардиологической практике 52 Л. Широкова, М. Мокроусова, Р. Буланов цервикалгия: 10 Неспецифическая эпидемиология, факторы возникновения, современные концепции консервативного лечения 16 Л. Ковалева, А. Игнашов, В. Перлей и др. Трудности дифференциальной диагностики дыхательных расстройств в молодом возрасте Г. Санеева, А. Ягода, Н. Гладких 19 Системные регуляторы костного ремоделирования при синдроме гипермобильности суставов А. Сорокина Анемия у беременных 22 Т. Петелина, К. Авдеева, Л. Гапон Эластические свойства сосудистой стенки и их взаимосвязь с биохимическими маркерами сыворотки крови у больных артериальной гипертонией с абдоминальным ожирением 26 55 59 62 65 71 Здравоохранение А. Кудрявцева, А. Мингалиев, Е. Нескородова С. Турищев Атопический дерматит у детей: возможные причины прогрессирования Основы оздоровления 74 заболевания, лечение 30 И. Денисов, А. Волнухин Из практики Повышение качества лечебнодиагностической работы как механизм А. Зикиряходжаев, Е. Тыщенко, А. Сухотько и др. достижения конкурентных преимуществ 78 Первично-множественный рак у мужчин с поражением молочной железы 34 О. Гриднев, А. Белостоцкий Социологическая оценка организации И. Алимова, М. Шабалина, Н. Насонова и др. первичной медико-санитарной помощи Доброкачественная опухоль головки в рамках внедрения трехуровневой системы 81 поджелудочной железы как причина развития вторичного билиарного цирроза печени 36 К 70-летию Победы А. Завельская, В. Левшин, Б. Ладан Табакокурение как управляемый фактор риска рака шейки матки А. Ногаллер Медицина в годы Великой Отечественной 40 (воспоминания участника войны) Решением Президиума ВАК журнал «Врач» включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть оп убликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней док тора и кандидата наук. Журнал вк лючен в Российский индекс научного цитирования 83 академик РАН Н.А. МУХИН (заместитель главного редактора) профессор О.В. ВОРОБЬЕВА профессор К.И. ГРИГОРЬЕВ профессор А.Л. ЗАПЛАТНИКОВ профессор А.Н. ИЛЬНИЦКИЙ профессор Ж.Д. КОБАЛАВА профессор Л.В. ЛЫСЕНКО профессор М.Ю. МЕДВЕДЕВ академик РАН Г.А. МЕЛЬНИЧЕНКО доктор медицинских наук И.Г. РЕХТИНА доктор медицинских наук М.Б. СТЕНИНА профессор В.А. СУЛИМОВ член-корреспондент РАН М.В. ШЕСТАКОВА профессор С.С. ЯКУШИН Редакционный совет: академик РАН В.Т. ИВАШКИН академик РАН Р.Г. ОГАНОВ академик РАН Н.Н. ЯХНО профессор О.А. ГИЗИНГЕР E-mail: redvrach@rusvrach.ru Редакция: (499) 246-8486 Секретариат: (495) 789-9272 Отдел рекламы: (499) 246-8402 Журнал зарегистрирован Министерством печати и информации РФ Регистрационный номер 0110326 от 23.02.93 Выходит ежемесячно Полное или частичное воспроизведение или размножение материалов, опубликованных в журнале, допускается только с письменного разрешения Издательского дома «Русский врач» Редакция не имеет возможности возвращать рукописи За содержание рекламных материалов редакция ответственности не несет Издатель: Издательский дом «Русский врач» Генеральный директор Г. Зольникова НОМЕР ГОТОВИЛИ: Директор по маркетингу и рекламе Н. Данилова Выпускающий редактор В. Иконникова Редакторы Г. Суворова, В. Шестопалова Корректор Л. Чучвера Верстка Р. Саргсян Набор Т. Пониткова Дата выхода в свет 28.05.15 Формат 60x90/8. Бумага мелованная 80 г/м2 Печать офсетная. Печ.л. 11. Цена свободная Тираж 14 000. Заказ 29. Отпечатано в ИП «Пушкарев С.В.» 127550, Москва, Дмитровское ш., д. 39, корп. 1 Отдел подписки: (499) 246-7983 Web-site: www.rusvrach.ru www.vrach.rusvrach.ru Адрес редакции и Издателя: 119048, Москва, ул. Усачева, д. 11, корп. 17 1 этаж Для корреспонденции: 119048, Москва, ул. Усачева, д. 11, корп. 17 1 этаж Подписной индекс по каталогу «Роспечать» 71425 актуальная тема СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОАРТРОЗА И. Самородская1, доктор медицинских наук, профессор, И. Базина2, кандидат медицинских наук 1 Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, Москва 2 Смоленская медицинская академия E-mail: samor2000@yandex.ru В статье сравниваются методы диагностики и лечения остеоартрита с учетом Национальных рекомендаций по ревматологии (2010) и новых рекомендаций Национального института здоровья и оказания помощи (NICE, Великобритания, 2014). Ключевые слова: остеоартроз, остеоартрит, факторы риска, остеофиты, нестероидные противовоспалительные препараты, хондропротекторы, артроскопия. О стеоартроз, или остеоартрит (ОА), – самое распространенное заболевание опорно-двигательного аппарата и одна из главных причин нетрудоспособности, обусловливающая ухудшение качества жизни и значительные финансовые затраты, особенно у пожилых людей. ОА – гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц [1]. В феврале 2014 г. опубликованы новые рекомендации Национального института здоровья и оказания помощи (NICE, Великобритания) по ведению пациентов, страдающих ОА [2]. Под ОА в данных Рекомендациях подразумевается клинический синдром, обусловленный болью в суставах и сопряженный с нарушением функциональной активности и снижением качества жизни. Таким образом, определение ОА в рекомендациях NICE во многом отличается от принятого в отечественной практике понятия ОА как о гетерогенной группе заболеваний суставов. В основе дегенеративных дистрофических изменений при ОА лежит первичное повреждение хряща с последующей воспалительной реакцией, поэтому часто артроз называют артрозо-артритом. Заболевание проявляется морфологическими, биохимическими, молекулярными и биомеханическими изменениями в клетках и матриксе, которые приводят к размягчению, разволокнению, изъязвлению и уменьшению толщины суставного хряща, а также к остеосклерозу с резким утолщением и уплотнением кортикального слоя субхондральной кости, формированию остеофитов и развитию субхондральных кист [3] . ФАКТОРЫ РИСКА Этиология ОА неизвестна. К ОА приводят все факторы, вызывающие тканевую дистрофию и старение организма. С возрастом развитие ОА неизбежно. 2 5'2015 Внутренние факторы ОА связаны, прежде всего, с наследственностью: в семьях больных ОА заболевание встречается в 2 раза чаще, чем в популяции. Нередко ОА развивается у женщин с дисфункцией яичников и в период климакса. Сосудистые процессы с ранним развитием атеросклероза и нарушением васкуляризации суставов способствуют развитию ОА. В последние годы большое внимание привлекает тема взаимосвязи ОА и атеросклероза. Большую роль в развитии ОА, как и атеросклероза, отводят провоспалительным деструктивным цитокинам, которые отвечают за повышенный синтез и экспрессию матриксных металлопротеиназ в суставных тканях. Они синтезируются в синовиальной оболочке, а затем диффундируют в суставной хрящ через синовиальную жидкость [4]. Интересно, что атеросклероз с ОА свойственны женскому полу, причем самые выраженные ассоциации между ними наблюдаются при ОА коленных суставов и суставов кисти. ОА бедер в меньшей степени сочетается с поражением сосудов [5]. Неблагоприятное влияние на суставы оказывает также ожирение. Основными внешними факторами ОА являются функциональные перегрузки суставов с постоянными микротравмами и неблагоприятные профессиональные условия, переохлаждение, сырость, воздействие лучевой энергии, вибрации и пр. ОА может вторично развиваться при различных заболеваниях – ревматоидном артрите, внутрисуставных переломах, врожденном вывихе бедра, глюкокортикоидной терапии, акромегалии, синдроме Марфана, гиперпаратиреозе, микседеме, алкоголизме. В соответствии с Рекомендациями NICE, факторами риска ОА считаются: • наследственность (у родственников 40–60% пациентов регистрируются признаки ОА); • конституциональные факторы (возраст, женский пол, ожирение, высокая плотность костной ткани); • локальные факторы (травмы суставов, снижение мышечной силы, патологическая подвижность сустава). Часто имеет место сочетание нескольких факторов [2]. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Клинически ОА проявляется артралгиями, болезненностью и ограничением движений, рецидивирующим синовитом, локальным воспалительным процессом в различных тканях сустава. Чаще при ОА поражаются суставы кисти, I плюснефаланговый сустав стопы, суставы шейного и поясничного отделов позвоночника, коленных и тазобедренных суставов. По тяжести нарушения функции опорнодвигательного аппарата 1-е место занимают тазобедренный, коленный и голеностопный, а также плечевой суставы [6]. Если в начале болезни боль возникает лишь периодически, после значительной физической нагрузки, и быстро проходит в покое, то по мере прогрессирования заболевания интенсивность боли увеличивается, она не исчезает после отдыха и появляется в ночные часы. Взаимосвязь между изменениями суставов, выявляемыми при рентгенологическом исследовании, и клиническим синдромом не выражена: при минимальных изменениях могут наблюдаться сильные боли и нарушение функции, в то же время значительные рентгенологические изменения могут сопровождаться минимальными клиническими проявлениями [2]. актуальная тема ДИАГНОСТИКА Предложено учитывать следующие особенности поражения суставов при ОА: • постепенное начало боли; • усиление боли в положении стоя или при нагрузке; • возникновение боли в покое, свидетельствующее о присоединении воспалительного компонента; • припухлость сустава за счет небольшого выпота или утолщения синовиальной оболочки; • утренняя скованность <30 мин, присоединение воспалительного компонента приводит к удлинению периода утренней скованности; • крепитация при активном движении в суставе; • ограничение активных и пассивных движений в суставе; • атрофия окружающих мышц. Патогномоничных лабораторных признаков ОА нет. В отличие от первично воспалительных заболеваний суставов, при ОА отсутствуют воспалительные изменения периферической крови, не повышен уровень мочевой кислоты, не определяется ревматоидный фактор. Для ОА типичен невоспалительный характер синовиальной жидкости, она прозрачная, вязкая, с концентрацией лейкоцитов <2000/мм3. ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Рентгенологические симптомы ОА: • сужение суставной щели – свидетельство значительных изменений суставных хрящей и ослабления связочного аппарата, удерживающего костное сочленение; • остеофиты – возникают как результат пролиферации краевых отделов суставного хряща, как реакция субхондральной пластинки кости на увеличение нагрузки. Первые остеофиты появляются как небольшие костные зубчики по краям суставных поверхностей, затем они разрастаются, принимают форму губ, шипов, деформирующих сустав; • изменения в костной ткани эпифизов – начинаются со склероза, запустевания кровеносных сосудов и замещения костного мозга соединительной тканью, отображенной на рентгенограмме как зона просветления. Нарушение кровообращения в этой области планомерно приводит к атрофии костной ткани и появлению в субхондральной зоне кист, выглядящих на снимке как округлые темные образования; • нестабильность сустава – проявляется подвывихами, изменением оси конечности. Ранним рентгенологическим симптомом являются краевые костные разрастания – остеофиты – следствие активной пролиферации периферических отделов суставного хряща. Вначале они проявляются заострением краев суставных поверхностей, а затем, нарастая, образуют массивные костные шипы и губы. Краевые остеофиты, как правило, раньше обнаруживаются со стороны суставных впадин (см. рисунок). Сужение суставной щели свидетельствует о значительных изменениях суставных хрящей. Суставная щель может стать клиновидной, суживаясь с одной стороны и нередко расширяясь – с другой, что указывает на недостаточность связочного аппарата и нестабильность сустава. В настоящее время используется рентгенологическая классификация остеоартроза по Kellgren–Lawrence: • I стадия (сомнительный ОА) – сомнительное сужение суставной щели, возможны остеофиты; • II стадия (мягкий ОА) – определенные остеофиты и сомнительное сужение суставной щели; • III стадия (умеренный ОА) – умеренные остеофиты, определенное сужение суставного пространства, возможная деформация костей; • IV стадия (тяжелый ОА) – большие остеофиты, сужение суставного пространства, тяжелый остеосклероз, определенная деформация костей. Ультразвуковое (УЗ) сканирование не связано с лучевой нагрузкой и может проводиться многократно. Это позволяет использовать данный метод не только для диагностики заболеваний суставов, но и для оценки эффективности лечебных мероприятий. С помощью этого метода можно определить толщину суставного хряща, даже небольшое накопление жидкости в суставе, разрыв менисков и связочного аппарата, локализацию и размеры «суставной мыши», а также остеофиты и гипертрофированные синовиальные складки. Артроскопия – один из важных дополнительных методов обследования при неясной клинической картине различных повреждений и заболеваний сустава. Кроме того, она имеет не только диагностическую, но и лечебную ценность, так как с ее помощью возможно удаление внутрисуставных тел, оторванных частей менисков и хрящей, инородных тел. Магнитно-резонансная томография (МРТ) основана на физических свойствах тканей давать томографическое изображение после помещения их в сильное магнитное поле. К достоинствам этой новой методики исследования следует отнести неинвазивность, широкое поле изображения, возможность получения срезов на любом интересующем врача уровне. Мышцы, жир, жидкость, сухожилия, связки и хрящи хорошо видны и дифференцируются друг от друга на магнитно-резонансных изображениях. Специфичность МРТ весьма велика: она позволяет обнаружить не только патологию тканей опорно-двигательного аппарата, но и заболевания примыкающих органов, включая артерии, которые могут имитировать заболевания суставов. Таким образом, МРТ по информативности превосходит все другие методы, особенно в случае неясных симптомов. Согласно Рекомендациям (2014) [2], диагноз ОА без дополнительных исследований устанавливают пациентам старше 45 лет, которые жалуются на боли в суставах, обусловленные физической нагрузкой; наличие утренней скованности продолжительностью не более 30 мин или ее отсутствие при движении. Несмотря на такие упрощенные критерии, рекомендуется тщательное клиническое исследование. Например, оценка поражения суставов нижних конечностей всегда должна включать в себя оценку походки. Необходим осмотр суставов выше и ниже Краевые разрастания (остеофиты) пораженного с при коксартрозе (стрелка) оценкой их функ- 5'2015 3 актуальная тема ций с учетом особенностей поражения: например, при тазобедренном ОА пациент может жаловаться на боль в коленном суставе. Необходимо уточнить, связан болевой синдром с поражением суставов или обусловлен параартикулярными причинами (поражение связок, фасций). ЛЕЧЕНИЕ Нефармакологическое лечение Определяющим фактором в лечении ОА является механическая разгрузка сустава. Сюда входят рекомендации по снижению массы тела при ожирении, исключение длительного пребывания в фиксированной позе, долгого стояния на ногах, длительной ходьбы, повторяющихся стереотипных движений, переноса больших тяжестей – все это ведет к механической перегрузке поврежденных поверхностей суставов. Лечебная физкультура должна проводиться в положении сидя или лежа, в безболевой зоне, с включением пассивных движений [7]. В новых Рекомендациях подтверждаются основные положения Рекомендаций 2008 г.: • Необходимость физической нагрузки, адекватной возрасту, коморбидной патологии, особенностям клинического синдрома, мотивации пациента и возможностям инфраструктуры по месту его жительства. Физическая нагрузка должна включать как локальную нагрузку на мышцы, прилегающие к суставу, так и общую аэробную нагрузку. Кроме того, рекомендуется установить баланс между нагрузкой и отдыхом пораженных суставов, обучать пациентов методам физической активности, которые снижают нагрузку на пораженные суставы. • Целесообразность использования ортопедической обуви и специальных стелек (при поражении суставов нижних конечностей). • Необходимость снижения массы тела при избыточном индексе массы тела (ИМТ) и ожирении. В Рекомендациях отмечается, что нет доказательств уменьшения прогрессирования поражения ОА на фоне снижения ИМТ, однако проведенные исследования подтверждают, что снижение ИМТ способствует улучшению функции суставов, особенно если диетические меры сочетались с физической активностью. При наличии проблем с ходьбой целесообразно пользоваться вспомогательными устройствами (трость, палки для скандинавской ходьбы). В качестве вспомогательной терапии для облегчения боли можно использовать: • тепловые или холодовые аппликации, самомассаж, теплые ванночки для рук и ног; • мануальную терапию и массаж, направленный на растяжение мышц (при ОА тазобедренного сустава); • метод чрескожной электрической стимуляции нервов (противопоказан пациентам с имплантированными электрическими устройствами, например кардиостимулятором, и в первые месяцы беременности). В то же время в Рекомендациях отмечается, что в исследованиях не выявлено убедительных доказательств клинической эффективности таких методов лечения, как ультразвук, лазеротерапия, электромагнитная терапия; отмечается также, что нет и доказательств их вреда. Считается нецелесообразным применение акупунктуры (иглорефлексотерапии), местнораздражающих средств и таких биодобавок, как глюкозамины. Подчеркивается, что при анализе и обобщении результатов оцениваемых исследований не выявлено значи- 4 5'2015 мых различий в клинических симптомах (облегчение боли, функция суставов) на фоне применения различных форм глюкозамина и плацебо. Несмотря на то, что акупунктура используется в Китае более 2000 лет, а с середины XX века активно применяется врачами и на Западе (иглоукалывание, электроакупунктура, высушенные и затем сжигаемые китайские травы) научных доказательств ее пользы не получено (проведен анализ 22 рандомизированных исследований), в основном – из-за низкого методологического качества оцениваемых исследований [2]. МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ Парацетамол показан при умеренных болях в суставах без признаков воспаления. Дозу парацетамола подбирают индивидуально, но не более 2 г/сут. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) показаны при неэффективности парацетамола и при наличии воспаления в суставах. Преимуществ в эффективности какого-либо НПВП по сравнению с другими не выявлено. Выбор препарата зависит от конкретных клинических условий. Так, следует принимать во внимание отрицательное воздействие на хрящевую ткань индометацина, также учитывать нежелательное влияние НПВП на желудочно-кишечный тракт, возможное развитие кровотечений. Преимущество отдают высокоселективным блокаторам фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ2). Их следует назначать пациентам старше 65 лет, при наличии в анамнезе язвенной болезни, а также при необходимости одновременного приема антикоагулянтов, тяжелых сопутствующих заболеваниях. Применение опиоидных анальгетиков (трамадол) коротким курсом рекомендовано при отсутствии эффекта от приема НПВП и парацетамола. В Рекомендациях (2014) отмечается, что у пациентов, страдающих ОА, особенно в пожилом возрасте часто имеется сочетанная патология (ишемическая болезнь сердца, хроническая обструктивная болезнь легких, ожирение, артериальная гипертензия), в связи с чем актуальным является проблема полифармакотерапии. Назначая препараты для облегчения симптомов ОА, всегда следует помнить о возможных неблагоприятных сочетаниях. Так, назначение НПВП пациентам, которые принимают антикоагулянты (варфарин) в связи с коморбидной патологией, может привести к изменению уровня антикоагуляции и требует дополнительного мониторирования показателей свертывающей системы. При выборе терапии следует учитывать также наличие такой коморбидной патологии, как язвенная болезнь, хронические болезни печени и почек, сердечная недостаточность. Именно с учетом фактора коморбидности рабочая группа считает целесообразным местное применение НПВП, несмотря на то, что в этом случае их максимальная концентрация составляет всего 15% от перорально принятой аналогичной дозы. Таким образом, можно ожидать, что у НПВП для местного применения будет гораздо меньше системных побочных эффектов, чем у пероральных НПВП. Сопоставляя результаты немногочисленных исследований по оценке орального и местного применения НПВП, авторы Рекомендаций отмечают, что клинический эффект (снижение болевого синдрома) более выражен при использовании перорального способа применения (различия статистически незначимые). Местное применение НПВП и парацетамола в соответствии с последними Рекомендациями показано с целью актуальная тема облегчения болевого синдрома при неэффективности немедикаментозного лечения. Местное применение НПВП рекомендуется в качестве 1-го этапа медикаментозного лечения, особенно при наличии коморбидной патологии и моно- или олигоостеоартрите. По мнению экспертной группы, следует учитывать также, что по результатам фармакоэкономического анализа местное назначение НПВП более обосновано с позиций показателя «стоимость/эффективность» (из-за вероятности развития побочных эффектов при пероральном использовании НПВП). Рекомендация по применению парацетамола в качестве препарата 1-го ряда в лечении ОА (купировании болевого синдрома) существенно отличается от общепринятой рутинной клинической тактики назначения лекарственных препаратов в России. Рабочая группа считает, что полученные при анализе исследований данные в целом свидетельствуют о меньшей эффективности парацетамола в лечении ОА, но оставляет рекомендации по его использованию фактически без изменений по сравнению с принятой в 2008 г., считая необходимым сначала провести дополнительный сравнительный анализ по фармакотерапии ОА. При неэффективности парацетамола и местного лечения рекомендуется в течение короткого периода использовать оральные формы НПВП (в том числе ингибиторы ЦОГ2) или опиоидные анальгетики в дополнение к парацетамолу или вместо него. В Рекомендациях обращается внимание на отсутствие убедительных доказательств преимуществ блокаторов ЦОГ2 перед другими НПВП, в также отмечена противоречивость некоторых результатов исследований. До проведения дополнительных исследований по оценке эффективности лечения ОА, а также частоты и тяжести побочных явлений рекомендуется при выборе препарата ориентироваться на возраст больного, наличие факторов риска развития осложнений и на коморбидную патологию, а также стоимость лечения и возможности пациента оплатить его. Применять НПВП рекомендуется в минимально эффективной дозе в течение минимально возможного периода (отменять при достижении клинического эффекта) и в сочетании с наиболее дешевым ингибитором протонной помпы. Если пациент с ОА принимает низкие дозы ацетилсалициловой кислоты в связи с наличием коморбидной патологии, до назначения НПВП следует рассмотреть возможность использования других анальгетиков [2]. В Национальных рекомендациях (2010) отмечается, что введение глюкокортикостероидов (ГКС) осуществляется только в коленный сустав в случае выраженного воспаления, не чаще 2–3 раз в год [1]. При интенсивном болевом синдроме рекомендуется внутрисуставное введение ГКС. Анализ представленных в последних Рекомендациях (2014) исследований подтвердил большую эффективность ГКС по сравнению с плацебо в уменьшении болевого синдрома при ОА коленных, тазобедренных суставов и I плюснефалангового сустава. Отмечается редкая частота побочных явлений при использовании внутрисустваных ГКС, а также тот факт, что нет убедительных доказательств преимущества одного препарата перед другими при внутрисуставном введения, а также нет исследований, оценивающих влияние внутрисуставного введения ГКС (например, в коленный сустав) на симптоматику в зоне поражения другого сустава (плюснефалангового) [2]. В Национальных рекомендациях (2010) отмечено, что доказаны замедление прогрессирования ОА, сужения сустав- ной щели и уменьшение болей при использовании хондропротекторов (таких, как хондроитина сульфат и глюкозамина сульфат) [1]. Однако в последних Рекомендациях в связи с отсутствием доказательств эффективности не рекомендовано применять хондропротекторы, внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты. Подчеркнуто, что в некоторых небольших исследованиях отмечен положительный эффект указанных препаратов по сравнению с плацебо, но качество этих исследований очень низкое, поэтому экспертный комитет не может рекомендовать эти препараты для лечения ОА. Рекомендуется продолжить исследования по оценке эффективности препаратов [2]. Применяется ингибитор интерлейкина-1 диацереин с целью уменьшения болевого синдрома, снижения дозы НПВП и замедления прогрессирования заболевания. Применяется также внутрисуставное введение производных гиалуроната как низкомолекулярной, так и высокомолекулярной структуры. Препараты хорошо переносятся пациентами, имеют мало побочных эффектов [1]. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ Эндопротезирование показано при выраженных болях в суставе, неэффективности консервативного лечения и развитии значительных функциональных нарушениях в виде нестабильности сустава, мышечной атрофии, контрактур [1]. В Рекомендациях (2014) указано, что имплантация искусственных суставов на основе различных материалов используется уже более 40 лет. В Великобритании ежегодно имплантируется около 120 тыс. суставов (1,9 на 1 тыс. человек) и общая стоимость лечения составляет 1% от ежегодного бюджета здравоохранения. Основная причина хирургического лечения – сохранение на фоне комплексного лечения выраженного болевого синдрома, нарушение сна и обычной физической активности из-за болей. Несмотря на значительные успехи в хирургическом лечении, в Рекомендациях отмечается, что результаты лечения зависят от коморбидной патологии, качества работы анестезиологов и хирургов, адекватности реабилитации в последующие несколько недель. В целом экспертная группа считает, что жестких критериев отбора на операцию нет и что решение должно приниматься в каждом конкретном случае индивидуально. Врач, рекомендующий пациенту хирургическое лечение, должен быть уверен в том, что были использованы все возможные нехирургические методы, но они не дали ожидаемого результата. Хирургическое лечение (протезирование) можно рекомендовать в случаях отсутствия эффекта от других видов лечения, если имеются значительный болевой синдром и снижение функции сустава, ухудшение качества жизни. Экспертная группа считает нецелесообразным рекомендовать хирургическое лечение только на основе результатов визуализирующих методов исследования. Решение должно приниматься совместно – врачом, под наблюдением которого находится пациент, хирургом и самим пациентом на основе клинического состояния пациента с учетом его ожиданий, предпочтений, а также с учетом возможностей местных реабилитационных служб. Не являются абсолютными противопоказаниями к хирургическому лечению возраст, курение, ожирение и сам факт наличия коморбидной патологии (оценка показаний и противопоказаний проводится на основе индивидуального соотношения «польза/риск»). Ожирение является относительным противопоказанием изза риска механического повреждения имплантированного сустава [2]. 5'2015 5 лекция Артроскопический лаваж и удаление «суставной мыши» при артроскопии способствуют восстановлению движений в суставе [1]. В Рекомендациях (2014) отмечается, что в клинической практике в Великобритании в настоящее время артроскопический лаваж используется достаточно широко. Однако на основании анализа исследований экспертный комитет не рекомендует широко использовать артроскопический лаваж и другие внутрисуставные вмешательства в качестве компонента комплексной лечения ОА. Такое лечение показано только при поражении коленного сустава с симптомами заклинивания движений в нем (так называемый блок сустава) и выявлением при рентгенологическом исследовании свободных внутрисуставных тел [2]. Несмотря на изученность проблемы и огромное число публикаций по проблеме ОА, причина боли при ОА до конца неясна; доказательная база для составления рекомендаций недостаточная, большинство исследований не имеют длительного периода наблюдения пациентов. Необходимы совместные усилия для дальнейшего изучения данной патологии, совершенствование методов диагностики и лечения ОА. Н. Крылов, доктор медицинских наук, профессор Первый МГМУ им. И.М. Сеченова E-mail: kfh@mma.ru Для улучшения результатов лечения больных синхронным раком толстой кишки необходимы скрининг, своевременное выявление сосуществующих опухолей и аденом толстой кишки небольшого размера, а также полноценное удаление всех отделов кишки, несущих новообразования, и адекватная лимфодиссекция для предупреждения развития метахронной опухоли, местного рецидива и отдаленного метастазирования, особенно у лиц из группы риска. Ключевые слова: синхронный рак толстой кишки, диагностика, лечение. Л и т е ра т ура 1. Алексеева Л.И. Рекомендации по лечению остеоартроза. Под ред. Е.Л. Насонова / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 2. National Clinical Guideline Centre. Osteoarthritis. Care and management in adults. London (UK): National Institute for Health and Care Excellence (NICE) // Clinical guideline. – 2014; 177: 556. 3. Корж H.А., Филиппенко В.А., Дедух Н.В. Остеоартроз – подходы к лечению // Вісник ортопедії травматології та протезування. – 2004; 3: 75–9. 4. Наумов А.В., Шевцова О.Ю., Верткин А.Л. и др. Остеоартрит у кардиологического больного: как это происходит // Кардиология: от науки к практике. – 2014; 1 (8): 121–31. 5. Annals of the Rheumatic Diseases. doi:10.1136/annrheumdis-2011-201178, May 2013. 6. Берглезов М.А., Угнивенко В.И., Надгериев В.М. Комплексное лечение больных с тяжелыми нарушениями функции нижних конечностей в амбулаторных условиях. Пособие для врачей / М.: ЦИТО, 1999; 28 с. 7. Клинические рекомендации. Ревматология. Под ред. Е.Л. Насонова / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005; с. 99–111. CURRENT IDEAS ON THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF OSTEOARTHROSIS Professor I. Samorodskaya1, MD; I. Bazina2, Candidate of Medical Sciences 1 State Research Center for Preventive Medicine, Moscow 2 Smolensk Medical Academy The paper compares methods for the diagnosis and treatment of osteoarthritis, by taking into account the National Rheumatology Guidelines (2010) and new recommendations of the National Institute for Health and Care Excellence (NICE, United Kingdom). Key words: osteoarthrosis, osteoarthritis, risk factors, osteophytes, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, chondroprotectors, arthroscopy. 6 ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЙ СИНХРОННЫЙ РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ (ТЕНДЕНЦИИ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ) 5'2015 P ак толстой кишки занимает одно из пеpвых мест в стpуктуpе онкологических заболеваний – ежегодно его выявляют у 1,2 млн человек. Заболевание поpажает одинаково часто мужчин и женщин, обычно в возpасте 60–75 лет. Его частота наиболее высока в pазвитых стpанах Севеpной Амеpики, Австpалии, Новой Зеландии; в стpанах Евpопы этот показатель занимает промежуточное положение и низок в pегионах Азии, Южной Амеpики и тpопической Афpики. Согласно прогнозам, в наступившем тысячелетии риск спорадического колоректального рака (КРР) составляет для жителей планеты 5–7%. В Pоссии заболевание встpечается с частотой 17 случаев на 100 тыс. населения. Ежегодно выявляют >30 тыс. новых больных (в США – >130 тыс.). Из 100 вновь выявленных больных в России умирают >70 (для сравнения: в США – в среднем 46–48), причем 40 из них – в течение 1-го года с момента постановки диагноза. В 2011 г. рак толстой кишки зарегистрирован в качестве главной причины смерти у 2,8% умерших от онкологических заболеваний в Москве. Последние десятилетия характеризуются ростом заболеваемости КРР и – параллельно – увеличением выявления первично-множественного синхронного рака толстой кишки (СРТК). В настоящее время мало известно о факторах риска его развития и прогнозе. Диагностика СРТК вносит коррективы в базисную стратегию лечения и отрицательно сказывается на прогнозе течения заболевания. Уточнение клинических признаков заболевания, принципов диагностики и лечения, вероятных исходов поможет идентифицировать пациентов группы риска и реализовать наиболее эффективную модель лечения [2, 18]. Ставя диагноз СРТК, обычно пользуются определенными критериями (Warren и Gates, 1941): 1) 2 (или более) опухоли должны иметь границу между собой ≥3 см; 2) в каждой опухоли при гистологическом исследовании должен быть обнаружен рак; 3) следует исключить имплантационный метастаз; 4) 2 (или более) опухоли должны быть обнаружены одновременно или последовательно в сроки до 6 мес после диагностики 1-й опухоли [3]. лекция При клиническом стадировании каждой опухоли по международной классификации TNM при СРТК следует уточнить эти критерии для каждого новообразования. Впервые первично-множественную синхронную злокачественную опухоль описал Т. Billroth в 1879 г. [4], а описание первично-множественного поражения толстой кишки впервые встречается в работе Czerny в 1880 г. [3]. Если в 30-е годы прошлого века полинеоплазию толстой кишки выявляли у 0,3–3,0% больных КРР, то в настоящее время распространенность СРТК оценивают в пределах от 4 до 12% (чаще всего приводят величину 7–9%). Конкретные значения этого параметра зависят от времени выполнения исследования («доэндоскопическая эра», современные публикации), региона мира (страны «золотого миллиарда», азиатскотихоокенский регион), числа обследованных больных [2]. Предполагают, что реальная распространенность СРТК существенно выше, поскольку выявление IV стадии заболевания часто сворачивает программу диагностики и ограничивает лечение паллиативными и симптоматическими вмешательствами. В этом случае СРТК просто не диагностируют. Частота синхронного рака возрастает в несколько раз у пациентов группы риска – при семейном диффузном полипозе, язвенном колите, у больных с наследственным неполипозным раком. Самую большую опухоль из всех одновременно выявленных называют «первичной», или «указующей». При выявлении «первичной» опухоли в проксимальных отделах толстой кишки (в слепой или восходящей кишке) риск обнаружения 2-й опухоли (в левой половине толстой кишки) в 2 раза выше, чем при локализации в ней «первичной» опухоли [18]. Считают, что СРТК чаще встречается у лиц старше 75 лет, чем у лиц зрелого или пожилого возраста. У мужчин первичномножественные синхронные опухоли наблюдаются чаще, чем у женщин (1,85:1,0). Это гендерное предпочтение выявляют, как правило, при левосторонней локализации поражения и оно нивелируется при проксимальной и двусторонней локализации. Число одновременно выявленных опухолей варьирует от 2 до 7 (лишь у 0,2–0,7% больных обнаруживают ≥3 опухолевых узлов); автор наблюдал 6 синхронных поражений в разных отделах толстой кишки у 1 пациентки. Локализация поражения может быть разной; однако несколько чаще обе опухоли (или самая большая) обнаруживаются в левой половине толстой кишки, 2-я опухоль у 55–60% пациентов располагается там же, у 40–45% – в правой половине [15]. Сопоставляя особенности течения первичномножественного СРТК и спорадического (с солитарной опухолью), обычно подчеркивают, что у больных 1-й группы линейные размеры самой крупной опухоли меньше, но она чаще прорастает все слои стенки кишки, чаще имеет дистальную локализацию и, кроме того, чаще дает локорегиональные и отдаленные метастазы [18]. При сравнении гистологических характеристик самой крупной и самой маленькой опухолей у больных СРТК оказывается, что более крупные опухоли меньше дифференцированы, глубже проникают в слои стенки кишки, чаще изъязвлены и в большинстве случаев имеют признаки лимфогенной диссеминации в параколические и промежуточные лимфатические узлы брыжейки. Кроме того, самая большая опухоль при СРТК чаще, чем одиночная спорадическая, прорастает в кровеносные сосуды и дает отдаленные метастазы [18]. У 25–50% больных множественным СРТК в среднем в 2 раза чаще, чем у больных с единственной опухолью, находят сопутствующие полипы толстой кишки. Любопытная зако- номерность: полипы выявляют, как правило, неподалеку от основного опухолевого массива (в той же половине кишки). Поиск специфических для СРТК факторов риска оказался безуспешным. Однако подчеркивают, что избыточная масса тела, прием алкоголя и курение следует считать потенциально значимыми и больше предрасполагающими к множественным опухолям, чем к одиночным. Молекулярные особенности развития СРТК пока не уточнены. Известны 3 варианта мутаций, запускающих формирование спорадического солитарного рака: хромосомная нестабильность, микросателлитная нестабильность и нарушение процессов метилирования цитозина. Все они предопределяют основные биологические и патологические характеристики КРР. Микросателлитную нестабильность при СРТК находят у 10–30% больных и считают одним из специфических вариантов фенотипа. Появление первичной множественности опухолей толстой кишки связывают с экспрессией гена р53. Его мутация предопределяет левостороннюю локализацию и низкую дифференцировку опухолей, а также склонность к глубокой инвазии стенки кишки. Нарушение процесса метилирования объясняют мутациями генов MGMT1, MGMT2, RASSF1A. Склонность к синхронному росту опухолей обнаруживают и при мутации сигнального гена клеточного цикла BRAF [15]. Точность диагностики СРТК при изолированном использовании или бариевой клизмы, или колоноскопии составляет лишь 60%, а при их сочетании – лишь 80%. Эти исследования в идеале не только дают информацию о локализации опухоли, но и позволяют точно ее стадировать. Однако значительная часть синхронных опухолей (до 20%), возможно, остаются недиагностированными даже после операции [17]. Считают, что в среднем у 10–15% больных колоноскопию проводят в неполном режиме. Неудачи плановой дооперационной эндоскопической диагностики объясняют следующими факторами: некомплаентный пациент, прервавший исследование (12–15% неудач); долихоколон (с избыточным петлеобразованием ободочной кишки, затрудняющим осмотр) – 15–20%; непроходимость 1-й опухоли для эндоскопа – 15–25%; плохая подготовка больного к исследованию (большое количество кала в просвете кишки) – 12–15%; кровотечение из опухоли – 3–5%; редко – скрытый подслизитый рост опухоли (скирр). В целом у 3–5% больных при неполной колоноскопии оказывается недиагностированной злокачественная опухоль, у 1–2% – крупная аденома. Для увеличения диагностической точности прибегают к магнитно-резонансной томографии или к сочетанию компьютерной томографии с позитронно-эмиссионной томографией. Точность обследования больных после неполной колоноскопии можно увеличить почти до 100%, если выполнить виртуальную компьютерную колоноскопию [5, 11, 19]. До- и интраоперационная диагностика СРТК очень важны, поскольку ошибка диагностики кардинальным образом влияет на лечение и его прогноз. Всегда важно на этапе ревизии органов брюшной полости пропальпировать всю толстую кишку, поскольку при операции по поводу дистальной стриктурирующей опухоли, не позволившей выполнить до операции панколоноскопию и ирригографию, можно пропустить 2-ю опухоль в правых отделах толстой кишки. Однако эффективность такого поиска не превышает 40–50%, особенно если эта 2-я опухоль имеет малые размеры [17]. В экстренных ситуациях в ходе операции по поводу острой толстокишечной непроходимости уточнить диагноз можно в ходе интраоперационной колоноскопии под контролем руки оперирующего хирурга. Очевидно, что это требует, во-первых, 5'2015 7 лекция проведения лаважа толстой кишки для детального ее осмотра, во-вторых, дополнительных затрат времени, увеличивающих продолжительность операции, в-третьих, затрудняет ушивание раны в конце операции из-за раздутых воздухом кишечных петель. Однако интраоперационная колоноскопия более безопасна, чем дооперационная, поскольку риск перфорации кишки и баротравмы слепой кишки в этом случае уменьшается [9, 13, 17]. Если не иметь настороженности в отношении СРТК, можно столкнуться с ситуацией, когда 2-ю опухоль находят лишь у 30–40% пациентов в ходе дооперационного обследования, у 20–40% – при пальпации во время операции, а у 30% – после вмешательства во время исследования удаленного препарата толстой кишки [19]. На выбор метода лечения СРТК влияют следующие факторы: число опухолей, их размеры (стадия каждой из них), локализация (в 1 сегменте, в смежных сегментах, дистантное расположение разных очагов). Если 2 и более опухоли располагаются в пределах 1 сегмента толстой кишки (сигмовидная, восходящая и т.д.), обычно выполняют операцию, исходя из онкологических принципов лечения изолированного поражения, принимая во внимание стадию самой крупной опухоли. Объем лимфодиссекции диктуется правилом: «стадия процесса + 1», т.е. при I стадии выполняют лимфодиссекцию D2, при последующих – обязательно D3. Если опухоли при СРТК локализуются в соседних сегментах (слепая и восходящая кишка, сигмовидная и нисходящая кишка), обычно выполняют гемиколэктомию (правостороннюю или левостороннюю) с частичным удалением кишки проксимальнее стандартных границ резекции и обязательной лимфодиссекцией в объеме D3. Большинство хирургов убеждены, что трехуровневая лимфодиссекция с удалением не только параколических и промежуточных, но и центральных лимфатических узлов (в области устья верхней или нижней брыжеечной артерий) обеспечивает надежной информацией для уточнения прогноза заболевания и повышает онкологическую надежность вмешательства. Единого мнения о тактике хирургического лечения больных с дистантным расположением синхронно выявленного множественного рака нет. Некоторые хирурги рекомендуют сверхагрессивный подход – субтотальную или тотальную колэктомию с илеректальным анастомозом (при отсутствии опухоли в прямой кишке); проктоколэктомию с илеоанальным анастомозом (по типу J-pouch) или проктосигмоидэктомией с колоанальным анастомозом при выявлении одной из опухолей в прямой кишке [16]. Этот подход обосновывают тем, что риск повторной операции на оставшейся части кишки высок (существует вероятность появления уже метахронной опухоли в отдаленные сроки после операции), а прогноз выживаемости ухудшается. Удаление проксимальных отделов толстой кишки, согласно этой точке зрения, особенно оправдано, если операцию выполняют по неотложным показаниям на фоне дистальной стриктурирующей опухоли и низкой кишечной непроходимости, при неуточненном статусе правой части ободочной кишки [13]. Недостатком такого подхода считают учащение стула и вероятность развития диареи после обширных резекций толстой кишки. Сторонники органосбережения считают, что наложение 2 анастомозов на толстой кишке после экономных резекций ее правой и левой половины не приводит к резкому увеличению риска послеоперационных осложнений, но улучшает качество жизни (нет диареи), а формирование метахронного рака в отдаленные сроки не детерминировано у всех оперированных [10] . 8 5'2015 С позиций здравого смысла уменьшение объема операции предпочтительно прежде всего у ослабленных больных с иммунодепрессией и нарушениями нутритивного статуса. Для уменьшения массивности операционной травмы у больных с опухолью Т1 прямой кишки 1-м этапом выполняют трансректальную эндоскопическую резекцию, 2-м – радикальную операцию с лапаротомией. Альтернативой лапаротомии при СРТК может быть и видеолапароскопическая колэктомия с илеоректальным анастомозом из единого доступа [10, 14, 16]. Ключевые доводы в пользу органосохранения можно получить в результате объективной оценки состояния дистантных отделов толстой кишки и исключения локализации там еще 1 злокачественной опухоли. Если дооперационная диагностика всей кишки по объективным причинам не проводилась (полная кишечная непроходимость) или была неполноценной (частичная непроходимость), предлагают провести интраоперационную оценку недоступных ранее отделов [10]. Облегчить интраоперационную ревизию заполненной жидким и плотным калом и растянутой газом проксимальной половины ободочной кишки при стриктурирующих опухолях левой половины можно с помощью метода интраоперационного антеградного лаважа толстой кишки, впервые примененного E. Muir в 1968 г. [12] и модифицированного Н. Dudley в 1980 г. [7]. Считают, что такой тактики следует придерживаться и в тех случаях, когда диагноз СРТК до операции не ставили. Так, лаваж и интраоперационная колоноскопия у больных с диагнозом солитарного стриктурирующего рака левой половины толстой кишки у 13% больных позволил выявить ранее неизвестную опухоль уже в ходе операции [8, 14]. По другим оценкам, выполнение колоноскопии после интраоперационного промывания толстой кишки позволяет выявить синхронно существующие полипы у 30% больных и ранее не диагностированную злокачественную опухоль – у 4–5%. Лаваж и колоноскопия после него увеличивают длительность операции в среднем на 30 мин [7, 9]. Особо следует выделить лечение больных с IV стадией заболевания. Сегодня считается обоснованным рекомендовать таким пациентам при резектабельной опухоли, в том числе и при СРТК, циторедуктивную резекцию с лимфаденэктомией, поскольку она увеличивает продолжительность жизни и устраняет вероятность осложнений со стороны первичной опухоли, а это, в свою очередь, создает оптимальные условия для проведения адъювантного химиотерапевтического лечения. В то же время при удалении только первичной опухоли без лимфодиссекции остаются лимфатические узлы, риск поражения которых при КРР IV стадии – >65%, что является вероятным источником локорегионарного рецидива заболевания и в последующем закрывает путь к эффективному использованию системной химиотерапии для лечения гематогенных метастазов [1]. 5-летняя выживаемость при СРТК хуже, чем при солитарном спорадическом раке, и варьирует в пределах 50–55%. Это связано с более высокой частотой обнаружения отдаленных метастазов (IV стадия заболевания) на момент постановки диагноза. Единственным надежным методом профилактики развития метахронного рака по-прежнему является колпроктэктомия. В то же время утверждают, что прецизионный контроль больных с множественным раком толстой кишки в послеоперационном периоде после радикальных операций создает условия для лучших, чем при солитарной опухоли, отдаленных результатов. У женщин общая и безрецидивная выживаемость лучше, чем у мужчин [6]. Таким образом, улучшение результатов лечения больных СРТК зависит от реализации скрининга, повышения эффек- лекция тивности выявления сосуществующих опухолей и аденом толстой кишки небольшого размера. Кроме того, необходимы полноценное удаление всех отделов кишки, несущих новообразования, адекватная лимфодиссекция параколических, промежуточных и центральных лимфатических узлов (в устье мезентериальных артерий) для предупреждения развития метахронной опухоли, местного рецидива и отдаленного метастазирования, прежде всего – у пожилых мужчин из группы риска. Л и т е ра т ура 1. Царьков П.В., Кравченко А.Ю., Тулина И.А. и др. Стратегия «сначала удаление первичной опухоли» в лечении синхронного метастатического рака толстой кишки // Практ. онкол. – 2012; 13 (4): 255–60. 2. Ошейчик В. Рак толстой кишки при первично-множественных злокачественных опухолях. Дис. … канд. мед. наук. М., 2004; 122 с. 3. Achiam M., Burgdorf S., Wilhelmsen M., et al. Inadequate preoperative colonic evaluation for synchronous colorectal cancer // Scand. J. Surg. – 2009; 98 (1): 62–7. 4. Billroth, T. Allgemeine chirurgie pathologie UHD therapie / Reimer, 1889; 908. 5. Cirocchi R., Coccetta M., Giuliani D. et al. Virtual colonoscopy in stenosing colorectal cancer // Chirurgia Italiana. – 2008; 60 (2): 233–6. 6. Derwinger K., Gustavsson B. A study of aspects on gender and prognosis in synchronous colorectal cancer // Clin. Med. Oncol. – 2011; 5: 259–64. 7. Dudley H., Radcliffe A., McGeehan D. Intraoperative irrigation of the colon to permit primary anastomosis // Br. J. Surg. – 1980; 67 (2): 80–1. 8. Gainant А. Emergency management of acute colonic cancer obstruction // J. Vasc. Surg. – 2012; 149 (1): 3–10. 9. Kim M., Park Y. Detection and treatment of synchronous lesions in colorectal cancer: The clinical implication of perioperative colonoscopy // World J. Gastroenterol. – 2007; 13: 4108–11. 10. Lauter D., Lau S., Lanzafame K. Combined laparoscopic assisted right hemicolectomy and low anterior resection for synchronous colorectal carcinomas // Surg. Endosc. – 2003; 17: 1498. 11. Morrin M., Farrell R., Raptopoulos V. et al. Role of virtual computed tomographic colonography in patients with colorectal cancers and obstructing colorectal lesions // Dis. Colon Rectum. – 2000; 43 (3): 303–11. 12. Muir E. Safety in colonic resection // Proceed. Royal Soc. Med. – 1968; 61: 401–8. 13. Nakajima K., Lee S., Sonoda T. et al. Intraoperative carbon dioxide colonoscopy: a safe insufflation alternative for locating colonic lesions during laparoscopic surgery // Surgical Endoscopy and Other Interventional Techniques. – 2005; 19 (3): 321–5. 14. Neerincx M., Terhaar Sive Droste J., Mulder C. et al. Colonic work-up after incomplete colonoscopy: significant new findings during follow-up // Endoscopy. – 2010; 42 (9): 730–5. 15. Nosho K., Kure S., Irahara N. et al. A prospective cohort study shows unique epigenetic, genetic, and prognostic features of synchronous colorectal cancers // Gastroenterology. – 2009; 137 (5): 1609–20. 16. Spizzirri A., Coccetta M., Cirocchi R. et al. Synchronous colorectal neoplasias: our experience about laparoscopic-TEM combined treatment // W. J. Surg. Oncol. – 2010; 8 (105): 1477–8. 17. Toma J., Paszat L., Gunraj N. et al. Rates of new or missed colorectal cancer after barium enema and their risk factors: a population-based study // Am. J. Gastroenterol. – 2008; 103 (12): 3142–8. 18. Tziris N., Dokmetzioglou J., Gambros O. Synchronous and metachronous adenocarcinomas of the large intestine // Hippokratia. – 2008; 12 (3): 150–2. 19. Wong T., Lam W., So N. et al. Air-inflated magnetic resonance colonography in patients with incomplete conventional colonoscopy: comparison with intraoperative findings, pathology specimens, and follow-up conventional colonoscopy // Am. J. Gastroenterol. – 2007; 102 (1): 56–63. SYNCHRONOUS COLORECTAL CANCER: A REVIEW OF DIAGNOSIS AND TREATMENT Professor N. Krylov, MD I.M. Sechenov First Moscow State Medical University All colorectal patients should be assessed carefully to rule out the presence of concurrent tumors and adenomas, since missed lesions can result in additional surgery and poor prognosis, particular to the high-risk group. Key words: colorectal synchronous cancer, diagnosis, treatment. лекция О МЕХАНИЗМЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ С И. Сарвилина, доктор медицинских наук Медицинский центр «Новомедицина», Ростов-на-Дону E-mail: isarvilina@mail.ru Исследование молекулярных звеньев механизма действия препарата Урсофальк® на фоне противовирусной терапии хронического гепатита С продемонстрировало участие в его реализации многочисленных межмолекулярных взаимодействий, что позволяет продолжить поиск новых молекул-мишеней для разработки средств лечения гепатита С. Ключевые слова: урсодезоксихолевая кислота, хронический вирусный гепатит С, механизм действия. В ближайшие 10–20 лет ведущей проблемой в здравоохранении будет борьба с гепатитом С, распространение которого приведет, по данным ВОЗ, к увеличению заболеваемости хроническим гепатитом на 60%, раком печени – на 70%, а также печеночной декомпенсированной формой – на 280% [2]. Прогнозируется повышение смертности в 2 раза. Экономический ущерб государству от всех вирусных гепатитов (ВГ) в России превышает 5 млрд руб. ежегодно, стоимость современных противовирусных программ для их лечения составляет 100–500 тыс. руб. на 1 год терапии [7]. Сегодня 500 млн человек инфицированы вирусом гепатита С (ВГС). В США ежегодно вновь заражаются ВГС до 28 тыс. человек, в России – до 30 тыс. В России гепатит С встречается у 1,1% взрослого населения, среди детей – у 0,7% [5]. В последние 8 лет отмечается спад заболеваемости острыми формами ВГС, но частота хронических форм заболевания продолжает расти [6]. Динамика статистики острых и хронических форм связана с внедрением стандартов терапии ВГС, включающих применение интерферонотерапии, аналогов нуклеозидов, ингибиторов протеаз, иммуномодуляторов. Однако при использовании современных режимов терапии ВГС лишь 15–30% больных отвечают на первичный курс лечения, у 40–50% пациентов отмечен транзиторный ответ. Некоторые больные не могут получать противовирусную терапию (ПВТ) из-за противопоказаний, неблагоприятных побочных реакций (НПР), высокой стоимости препаратов [1]. В данной ситуации пациенты получают терапию, способствующую снижению активности воспаления и замедлению фиброза печени [4]. Как известно, препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) применяются для лечения хронической холестатической болезни печени при хроническом гепатите С (ХГС). Фармакодинамика препаратов связана с реализацией литолического, холеретического, иммуномодулирующего, гипохолестеринемического, антиапоптотического, антифибротического и цитопротективного эффектов УДХК [3, 8]. Именно препараты УДХК могут рассматриваться сегодня в качестве эффективных патогенетических средств лече- 10 5'2015 ния ХГС и профилактики его прогрессирования. До сих пор остается открытым вопрос о ключевых звеньях в механизме эффективности УДХК при ХГС, которые позволили бы разработать диагностическую программу оценки эффективности и безопасности применения УДХК при ХГС и провести сравнительную оценку ее препаратов, представленных в России. Поэтому целью работы явилось исследование молекулярных звеньев механизма эффективности УДХК при ХГС на модели генотипа 2. Исследование являлось пострегистрационным проспективным с параллельным дизайном и проводилось в соответствии с Правилами проведения качественных клинических испытаний (GCP) (ОСТ №42-511-99 от 29.12.98), Положением о порядке проведения экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств (№291-22/81 от 04.11.99), Приказом №103 «О порядке принятия решения о проведении клинических исследований лекарственных средств» (от 24.03.2000), Приказом №260 «Стандарт медицинской помощи больным хроническим гепатитом В, хроническим гепатитом С» (от 23.11.04). Исследование выполнено в соответствии с принципами Декларации Хельсинки/Токио/Венеция/Гонконг/Вашингтон/Эдинбург/Сеул (1964–2008). В исследование были включены 68 пациентов (мужчин – 42, женщин – 26) с диагнозом: «хронический вирусный гепатит С, фаза репликации вируса, генотип 2, II степень активности» (классификация Всемирного конгресса гастроэнтерологов, 1994, Лос-Анджелес, США). Средний возраст пациентов составил 37,2±5,5 года, средний рост – 170,4±5,3 см, средняя масса тела – 87,2±6,4 кг. Критерии включения в исследование: амбулаторные пациенты с ХГС того и другого пола в возрасте старше 18 лет (генотип 2), не получавшие ПВТ; положительный результат иммуноферментного анализа на антитела к HCV; обнаружение RNA HCV в сыворотке >4000 копий RNA/мл; повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке; отрицательный тест на беременность; добровольное информированное согласие. Критерии исключения из исследования: желчнокаменная болезнь II–III стадии; беременные или кормящие женщины; прием противовирусных, противоопухолевых и иммуномодулирующих препаратов за ≤6 мес до начала лечения; сопутствующий острый или хронический активный ВГ другой этиологии, ВИЧ-инфекция; хроническое поражение печени, не обусловленное ВГС (гемохроматоз, аутоиммунный гепатит, метаболические заболевания печени, эндогенные интоксикации); гепатоцеллюлярная карцинома; анамнез или симптомы кровотечений из варикозных вен пищевода или другие состояния, свидетельствующие о декомпенсации функций печени; число нейтрофилов <1,5•109/л или тромбоцитов <90•109/л; уровень креатинина в сыворотке, более чем в 1,5 раза превышающий верхнюю границу нормы; серьезные психические заболевания, прием психотропных препаратов, суицидальные попытки в анамнезе; тяжелые судорожные расстройства в анамнезе, прием противосудорожных препаратов; заболевания иммунной системы, хронические заболевания легких с функциональными нарушениями, тяжелые болезни сердца; заболевания щитовидной железы; тяжелая ретинопатия; наркомания в течение 1 года до включения в исследование; мужчины, партнерши которых беременны; уровень гемоглобина <120 г/л у женщин или <130 г/л у мужчин; больные с исходно повышенным риском анемии; больные с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярной патологией; алкоголизм и лекция матография с лектином, Amersham Biosciences; Sigma, St. наркомания в настоящее время либо в анамнезе; пациенты, Louis, MO), разделения на белковые фракции методом одстрадающие злокачественным новообразованием любой лономерного электрофореза в полиакриламидном геле (SDSкализации, что было известно при включении исследование; PAGE) с идентификацией белков и пептидов методом массучастие пациента (в последние 3 мес или одновременно) спектрометрического анализа на основе MALDI-TOF-МС в другом клиническом исследовании. (прибор Autoflex III, Bruker, США). Желчь для исследования Проводилось компьютерное формирование рандомиполучена методом эндоскопической ретроградной холанзированного списка пациентов и определялась схема лечегиопанкреатографии. Применяли программное обеспечение ния для следующих групп: 1-я группа (n=34) – пациенты с для протеомики и масс-спектрометрии (Flex Control, Flex ХГС, генотип 2, получавшие комбинированную ПВТ пегиAnalysis 2.x с функцией Auto Xecute, ClinProTools 1.0, Biotools лированным интерфероном (ИФН)-α2а в дозе 180 мкг 1 раз 3.0) и идентификацию пептидного фингерпринта молекулярв неделю подкожно и рибавирин 1000 мг/сут перорально, в ных маркеров в интегрированной базе данных Mascot Search течение 24 нед; 2-я группа (n=34) – пациенты с ХГС, гено(v2.1, Matrix Science, Лондон, Великобритания). Результаты тип 2, получавшие комбинированную ПВТ пегилированным исследования представлены в виде молекулярного профиля ИФНα2а в дозе 180 мкг 1 раз в неделю подкожно и рибавирин пузырной желчи, включающего выявленные белки с указа1000 мг/сут перорально, а также УДХК по 750 мг/сут (3 капнием молекулярной массы (Mr) белков (Да). Условием для сулы препарата Урсофальк®), перорально 3 раза в день, запивая небольшим количеством жидкости. Длительность исвключения белка в диагностический профиль являлся покаследования составляла 24 нед. В контрольную группу вошли затель «покрытия сиквенса» при анализе масс-спектрограмм 20 пациентов с ХГС, не получавших ПВТ. У участвовавших в исслеТаблица 1 довании пациентов изучали Характеристика пациентов, включенных в исследование жалобы и анамнез заболевания, проводили физикальные 1-я группа 2-я группа Контрольная Показатель (n=34) (n=34) группа (n=20) методы исследования, катамнестическое наблюдение, приАнамнестические данные меняли лабораторные и инПол (мужчины/женщины) 13/21 14/20 8/12 струментальные (УЗИ) методы н н исследования (табл. 1) Возраст, годы 36,8±5,2 37,5±5,5 37,0±5,3 Для оценки клинической Масса тела, кг 86,7±6,1н 87,0±6,3н 87,9±6,5 эффективности и безопасн н Рост, см 168,8±5,0 171,2±5,2 172,5±5,7 ности препарата УДХК у пациентов с ХГС, а также для VL>2 млн копий РНК/мл,% 88,2 85,3 90 изучения молекулярного меVL<2 млн копий РНК/мл,% 11,8 14,7 10 ханизма действия УДХК вын н Давность заболевания, годы 3,3±0,5 2,7±0,2 3,0±0,3 полняли общий (анализаторы н н Advia 120 Bayer Diagnostics, Средняя частота биохимических рецидивов в год 3,9±0,6 3,8±0,4 3,8±0,4 Германия) и биохимический н н Длительность биохимического рецидива, дни 28,1±2,3 28,5±2,5 28,2±2,4 анализы крови (анализатор Средняя продолжительность межрецидивного периода, мес 2,2±0,8н 2,4±0,5н 2,3±0,3 Olympus AU640, Япония), вирусологическое исследование Клинические синдромы (полимеразная цепная реакБолевой, % 79,4 76,5 75 ция, амплификатор DT-96, Россия; детектор «Джин-4», Желудочная диспепсия, % 61,8 58,8 55 Россия), УЗИ органов брюшКишечная диспепсия, % 38,2 32,3 30 ной полости с характеристиАстеновегетативный, % 94,1 91,2 90 кой пузырной желчи (SonoAce R3, Medison Samsung, Южная Желтушный, % 32,3 29,4 30 Корея), анализ желчевыделиГеморрагический, % 29,4 32,3 30 тельной функции печени метоСосудистые проявления, % 44,1 47 45 дом этапного хроматического дуоденального зондирования Гепатомегалия, % 73,5 76,4 75 (ЭХДЗ, TJF-M20, Olympus Спленомегалия, % 32,3 35,3 30 corp., Япония), изучали биоЛабораторные синдромы химический состав (анализатор Human Star 300, Human, Синдром холестаза 94,1 91,2 95 Германия) пузырной и пеСиндром цитолиза 82,4 88,2 95 ченочной желчи, проводили протеомный анализ пузырной Мезенхимально-воспалительный синдром 70,5 85,2 90 желчи. Молекулярное феноСиндром фиброза 55,9 52,9 50 типирование пузырной желчи Примечание. VL – вирусная нагрузка; РНК – рибонуклеиновая кислота; н – недостоверные различия по сравнению выполняли на этапах процес контрольной группой. дуры очистки (аффинная хро- 5'2015 11 лекция ный t-критерий для зависимых выборок. Значимое различие между показателями составило 5%. До начала исследования у пациентов всех групп (n=68) был верифицирован ХГС, генотип 2; диагноз подтвержден обнаружением в сыворотке крови антител HCV, положительным тестом PCR-HCV-RNA. Высокую вирусную нагрузку (>2 млн копий RNA/мл) зарегистрировали у 59 (86,8%) обследованных. Кроме того, были выявлены высокая средняя частота и бóльшая длительность биохимических рецидивов при коротких межрецидивных периодах ХГС (см. табл. 1). Из клинических синдромов ХГС чаще регистрировали болевой и астеновегетативный синдромы, желудочную диспепсию и гепатомегалию, у меньшего количества пациентов – кишечную диспепсию, желтушный и геморрагический синдромы, сосудистые проявления и спленомегалию. У большинства обследованных были обнаружены синдромы холестаза, цитолиза, мезенхимально-воспалительный синдром, у половины больных – синдром фиброза (см. табл. 1). До начала исследования у многих пациентов выявлялись признаки билиарного сладжа: эхонеоднородная взвесь (в 1-й группе – у 79,4%; во 2-й – у 73,5%, в контрольной – у 75%), сгустки (соответственно у 8,8; 11,8 и 10%), замазкообразная желчь (у 5,9; 8,8 и 10%), микрохолелитиаз (у 5,9; 5,9 и 5%). При оценке желчевыделительной функции печени до начала исследования у пациентов были выявлены гипертонический тип работы сфинктеров Одди и Люткенса, нарушение печеночной секреции (табл. 2). >15%. Биоинформационный анализ межмолекулярных взаимодействий белков пузырной желчи проведен на основе программы String 9.1. Мониторинг безопасности проводимой терапии включал оценку частоты, характера, выраженности, длительности возникающих неблагоприятных побочных реакций (НПР) и их связи с приемом препарата. Критериями эффективности проведенной терапии была оценка пациентом течения заболевания: • значительное улучшение – сокращение длительности рецидива и (или) увеличение длительности ремиссии в ≥2 раза; • улучшение – сокращение длительности рецидива и (или) увеличение длительности ремиссии более чем в 2 раза; • отсутствие эффекта – отсутствие общих проявлений изменения течения заболевания. Проведенное лечение считали эффективным при значительном улучшении состояния пациента. Статистическую обработку материала исследования проводили c применением пакета программ Statistica 12.0. Эмпирические распределения переменных испытаны на согласие с законом нормального распределения по критерию Шапиро–Уилка. Определяли среднюю величину (М), стандартную ошибку средней (SEM), доверительный интервал. C целью проверки гипотез применяли методы, основанные на сравнении с распределением Стьюдента – двухвыбороч- Таблица 2 Динамика желчевыделительной функции печени у обследованных пациентов с ХГС (М±SEM) Показатель Норма Исходно 1-я группа Через 24 нед 2-я группа контроль 1-я группа 2-я группа контроль I этап (порция А) Средний объем, мл 30,0±4,0 60,0±8* 58,0±6,0* 59,0±7,0* 55,0±5,0*; н 38,0±4,0н; * 58,0±6,0*; н Время, мин 20,0±2,0 33,0±4,0* 31,0±5,0* 29,0±3,0* 29,0±3,0*; н 22,0±2,0н; * 28,0±3,0*; н Напряжение, мл/мин 1,3±0,1 1,8±0,2 Время, мин 6,0±1,0 11,2±2,0* 1,7±0,2* 1,7±0,2*; н 1,5±0,1 1,7±0,2*; н 11,0±2,0* 10,0±2,0*; н 7,0±2,0н; н 11,0±2,0*; н 1,7±0,2* н; н II этап (сфинктер Одди) 10,0±2,0* III этап (сфинктер Люткенса) н Средний объем, мл 3,0±2,0 6,0±3,0 5,0±3,0н 5,0±3,0н 5,0±3,0н; н 4,0±2,0н; н 5,0±3,0н; н Время, мин 3,0±1,0 6,0±2,0н 6,0±3,0н 5,0±2,0н 5,0±2,0н; н 3,0±1,0н; н 5,0±2,0н; н Напряжение, мл/мин 1,0±0,2 н 1,0±0,5 н н н; н н; н 1,0±0,4н; н Средний объем, мл 64,0±7,0 76,0±9,0н 1,1±0,7 1,0±0,5 1,0±0,3 1,0±0,3 77,0±8,0н 74,0±8,0н; н 67,0±7,0н; н 76,0±8,0н; н н; н н; н 25,0±4,0*; н IV этап (порция В) 75,0±8,0н Время, мин 33,0±3,0 25,0±4,0* 23,0±4,0* 24,0±4,0* 28,0±4,0 31,0±4,0 Напряжение, мл/мин 2,1±0,2 3,0±0,4* 3,2±0,5* 2,9±0,3* 2,8±0,4*; н 2,2±0,3н; * 2,8±0,4*; н Средний объем, мл 34,0±5,0 73,0±9,0* 72,0±8,0* 61,0±7,0*; н 38,0±5,0н; * 69,0±8,0*; н V этап (порция С) 70,0±8,0* Время, мин 24,0±2,0 37,0±5,0* 35,0±4,0* 38,0±6,0* 32,0±4,0*; н 25,0±2,0 * 37,0±6,0*; н Напряжение, мл/мин 1,3±0,1 1,9±0,2* 1,8±0,2* 1,9±0,2* 1,7±0,2*; н 1,4±0,2н; н 1,8±0,2*; н Объем желчи за 1 ч 78,0±7,0 105,0±10,0* 101,0±8,0* 102,0±8,0* 95,0±8,0*; н 86,0±5,0н; * 100,0±8,0*; н н н; Примечание. * – различия достоверны, – недостоверны. Сравнение проводили: в начале исследования – с нормой; через 24 нед – с нормой (1-й знак в индексе) и с исходным показателем (2-й знак в индексе) – здесь и в табл. 3, 4. 12 5'2015 лекция При анализе биохимического состава крови у всех пациентов с ХГС исходно было выявлено наличие синдромов холестаза и цитолиза, мезенхимально-воспалительного и синдрома фиброза (табл. 1, 3). При анализе биохимического состава порций пузырной и печеночной желчи в начале исследования во всех группах пациентов, включая контрольную, была понижена секреция холевой кислоты (ХК), фосфолипидов (ФЛ), холатохолестериновый (ХХК) и фосфолипидно-холестериновый (ФЛХК) коэффициенты, что отражает ее высокие литогенные свойства (табл. 4). Проведенное исследование продемонстрировало уменьшение длительности текущего биохимического рецидива, симптомов рецидива (боль, желудочная и кишечная диспепсия, астеновегетативный, желтушный, геморрагический синдромы и сосудистые проявления, гепатоспленомегалия), периода интоксикации (головная боль, слабость) более чем в 2 раза, увеличение продолжительности ремиссии, сокращение частоты и длительности повторных биохимических рецидивов в 1,5 раза; нормализация лабораторных показателей (общего анализа крови, серологических признаков ХГС, RNA HCV в сыворотке >4000 копий RNA/мл) отмечена у 88,2% пациентов с ХГС, принимавших ПВТ и Урсофальк® (в 1-й группе – у 76,5%). Через 24 нед во 2-й группе увеличилось число пациентов с эхооднородной билиарной желчью (52,9%; в 1-й – 20,6%) и уменьшилось – с эхонеоднородной взвесью (35,3%), сгустками (5,9%). В эти сроки не было пациентов с микрохолелитиазом (в 1-й группе – 2,9%; в контроле – 10%). Через 24 нед исследования произошло достоверное снижение объема желчи и времени I этапа желчеотделения и уменьшились напряжение желчи на IV этапе, объем печеночной желчи, часовой объем печеночной секреции и время V этапа желчеотделения у пациентов 2-й группы по сравнению с 1-й и контрольной. У пациентов с ХГС не зарегистрировано достоверных изменений показателей работы II, III этапов желчеотделения, среднего объема желчи и времени IV этапа, однако в группе принимавших ПВТ и Урсофальк® выявлено восстановление процесса секреции желчи на всех этапах (см. табл. 2). В указанные сроки отмечено достоверное уменьшение выраженности синдромов холестаза, цитолиза, мезенхимально-воспалительного во 2-й группе и синдрома фиброза – в 1-й и 2-й группах (см. табл. 3), а также достоверное увеличение во 2-й группе содержания ХК, ХХК, ФЛ и снижение уровня кальция в пузырной и печеночной желчи, а также значимое уменьшение уровня билирубина в пузырной желчи по сравнению с аналогичными показателями в исходном периоде (см. табл. 4). Динамика молекулярных процессов, объясняющих изменения в процессах холестаза, цитолиза, фиброза, мезенхимально-воспалительных реакциях, активности процессов секреции желчи и желчеотделения, представлена в табл. 5: на фоне приема ПВТ и Урсофалька зарегистрировано уменьшение числа пациентов с высокой экспрессией лектина-3, трансферрина, витамин D-связывающего белка, селенсвязывающего белка, муцина-2 и -16, панкреатической амилазы-α2а, ванина-1, кератина-9, панкреатической карбоксипептидазы-А1 и увеличение числа пациентов с высокой экспрессией β2-гликопротеина, фибриногена-β и -γ, эластазы-3В в пузырной желчи по сравнению с контролем; наименее выраженная динамика экспрессии белков-маркеров Таблица 3 Динамика биохимического состава крови у пациентов с ХГС (M±SEM) Показатель Норма Исходно Через 24 нед 1-я группа 2-я группа контроль 1-я группа 2-я группа контроль Общий билирубин, мкмоль/л 11,9±7,7 40,6±8,8* 34,6±6,8* 38,2±7,4* 28,2±6,1*; н 12,1±4,9н; * 29,4±6,3*; н Билирубин прямой, мкмоль/л 3,9±2,5 9,7±2,1* 8,1±1,7* 9,5±2,0* 9,0±4,3н; н 3,9±2,2н; * 9,1±4,1н; н АСТ, Ед/л 34,3±4,5 71,2±6,6* 66,8±5,1* 69,4±6,2* 52,4±5,8*; н 38,2±4,6н; * 62,3±6,0*; н АЛТ, Ед/л 35,1±4,7 59,5±5,3* 53,4±5,0* 55,8±5,2* 52,1±5,0*; н 39,2±4,8*; * 54,9±5,1*; н ;н н; ЩФ, Ед/л 95,2 ±8,0 426,2±40,0* 402,3±39,5* 418,4±38,6* 383,1±17,5* 99,3±9,1 * 416,6±37,8*; н γ-ГТП, Ед/мл 40,5±5,2 217,6±21,2* 205,8±21,6* 207,8±19,4* 179,5±18,7*; н 47,4±5,8н; * 204,3±19,1*; н Общий белок, г/л 73,5±7,1 72,2±6,8н 73,9±7,5н 71,5±6,3н 74,2±6,6н; н 75,6±7,2н; н 72,3±6,1н; н н; н н; Альбумин, г/л 43,8±3,6 36,5±3,1* 37,3±2,7* 36,3±3,1* 43,2±3,6 45,6±4,2 * 42,5±3,5н; н γ-Глобулины, г/л 10,6±1,3 33,7±2,5* 32,7±2,5* 33,2±2,2* 29,5±2,3*; н 13,1±1,7н; * 32,5±2,5*; н Фибриноген, г/л 3,0±0,5 1,9±0,1* 1,5±0,1* 1,8±0,1* 2,5±0,7н; н 2,9±0,5н; * 2,2±1,0н; н н; н ХС, ммоль/л 4,8±0,4 6,6±0,5* 6,1±0,5* 6,5±0,5* 5,8±0,6 5,1±0,3 * 6,3±0,5*; н ЖК, мкмоль/л 4,6±0,6 6,5±0,9* 6,4±0,8* 6,2±0,8* 5,9±1,0н; н 4,8±0,6н; * 6,1±0,7*; н ТИМП1, нг/мл 5,0±0,8 25,3±1,7* 25,4±1,4* 24,8±1,6* 15,9±1,5*; * 5,4±1,0н; * 24,2±1,6*; н н; н 65,6±5,2*; н ГК, нг/мл 53,8±4,4 68,2±5,8* 64,9±5,7* 66,8±5,4* Коллаген 4-го типа, мкг/л 74,3±7,3 157,4±11,2* 148,7±10,9* ФНОα, пг/мл 46,3±5,4 97,0±9,3* 98,4±9,8* н; н н; 60,5±5,0 55,3±4,9 155,9±10,9* 99,3±8,1*; * 75,4±7,6н; * 150,5±9,7*; н 96,2±9,0* 65±6,3*; * 47,2±5,6н; * 94,5±8,7*; н Примечание. АСТ – аспартатаминотрансфераза; ЩФ – щелочная фосфатаза; γ-ГТП – γ-глутамилтранспептидаза; ХС – холестерин; ЖК – желчные кислоты; ТИМП1 – тканевый ингибитор металлопротеиназы-1; ГК – гиалуроновая кислота; ФНОα – фактор некроза опухоли-α. 5'2015 13 лекция Применение при ХГС ПВТ и препарата Урсофальк® в течение 24 нед оказалось наиболее эффективным; во 2-й группе значительное улучшение состояния отметили 30 (88,2%) пациентов, в то время как в 1-й группе (только ПВТ) – 26 (76,5%). Рассмотрим молекулярные механизмы реализации эффектов УДХК с учетом выявленных различий в изученных показателях. Уменьшение числа пациентов с высокой экспрессией лектина-3 в пузырной желчи, принимавших дополнительно Урсофальк®, свидетельствует о снижении плотности лектино- основных синдромов поражения печени наблюдалась в протеомном профиле пузырной желчи пациентов 1-й группы. На рисунке представлен пример межмолекулярных взаимодействий лектина-3 в пузырной желчи. Зарегистрированы НПР пегилированного ИФН-α2а (лихорадка – у 13; тромбоцитопения – у 5 пациентов) средней степени тяжести, требующие уменьшения дозы препарата и приема лекарств для их устранения, и НПР препарата Урсофальк® (абдоминальный дискомфорт – у 2 пациентов) легкой степени, потребовавшие уменьшения дозы препарата. Таблица 4 Динамика биохимического состава пузырной (в числителе) и печеночной (в знаменателе) желчи у пациентов с ХГС (М±SEM) Показатель Норма Исходно 1-я группа Через 24 нед 2-я группа контроль 1-я группа ; 2-я группа ; контроль ХК 19,4±0,13 3,76±0,1 8,3±0,9* 2,13±0,1* 8,2±0,9* 2,10±0,1* 8,3±0,9* 2,14±0,1* 11,3±0,5* * 2,53±0,1*; * 18,5±0,4* * 3,5±0,2н; * 8,5±0,8*; н 2,2±0,1*; н ХС 8,0±0,7 2,38±0,3 8,7±0,8н 2,40±0,3н 8,8±0,8н 2,43±0,3н 8,9±0,9н 2,42±0,3н 8,5±0,7н; н 2,35±0,3н; н 8,0±0,7н; н 2,29±0,2н; н 8,8±0,8н; н 2,4±0,3н; н ХХК 2,9±0,2 2,0±0,2 0,93±0,2* 0,88±0,3* 0,94±0,2* 0,89±0,3* 0,92±0,2* 0,87±0,3* 0,98±0,3*; н 0,9±0,3*; н 2,64±0,2н; * 1,92±0,2н; * 0,94±0,2*; н 0,88±0,3*; н Билирубин 3,8±0,4 1,04±0,1 4,24±0,4н 0,90±0,2* 4,25±0,3н 0,90±0,2* 4,25±0,3н 0,91±0,2* 4,1±0,4н; н 0,92±0,2н; н 3,5±0,3н; * 1,02±0,2н; н 4,20±0,3н; н 0,90±0,2н; н Кальций 1,4±0,05 1,3±0,1 2,63±0,2* 1,55±0,1* 2,64±0,2* 1,56±0,1* 2,62±0,2* 1,55±0,1* 2,3±0,2*; н 1,4±0,1н; н 1,6±0,05*; * 1,32±0,1н; * 2,59±0,2*; н 1,58±0,1*; н ФЛ 3,63±0,4 0,38±0,03 2,20±0,4* 0,32±0,04н 2,22±0,5* 0,32±0,03н 2,20±0,5* 0,33±0,03н 2,3±0,4*; н 0,30±0,03*; н 3,34±0,5н; * 0,36±0,03н; * 2,15±0,4*; н 0,3±0,03*; н ФЛХК 0,34±0,1 0,19±0,05 0,28±0,1* 0,13±0,03н 0,25±0,1* 0,12±0,02н 0,23±0,1* 0,14±0,04н 0,27±0,1*; н 0,14±0,03н; н 0,32±0,1н; н 0,17±0,04н; н 0,24±0,1н; н 0,13±0,04н; н СРБ, % – 85,2 78,7 82,3 76,4 60 80 64,7 55,9 32,3 29,4 70 80 Примечание. СРБ – С-реактивный белок. Таблица 5 Динамика протеомного профиля пузырной желчи у пациентов с ХГС (%) на фоне приема комбинированной ПВТ и препарата Урсофальк® Белок Mr, Да Лектин-3 Исходно Через 24 нед контроль 1-я группа 2-я группа контроль 1-я группа 2-я группа 64 491 100 95 100 95 80 40 Трансферрин 71 726 95 100 100 95 75 45 β2-Гликопротеин 50 000 40 35 45 45 65 85 Витамин D-связывающий белок 56 000 85 90 90 85 80 50 Селенсвязывающий белок 52 000 95 100 100 90 75 60 Фибриноген-γ 47 000 100 100 100 100 90 100 Фибриноген-β 56 000 45 65 45 100 80 100 Муцин-16 110 000 90 85 90 90 80 55 Муцин-2 300 000 100 95 100 100 85 70 Панкреатическая амилаза-α2а 56 948 100 90 19 100 85 60 Ванин-1 57 000 90 85 95 90 75 45 Кератин-9 62 129 95 90 90 95 75 55 Эластаза-3В 29 000 30 25 35 30 45 85 Панкреатическая карбоксипептидаза-А1 47 140 100 90 95 100 80 65 14 5'2015 лекция вых рецепторов к ВГС в синусоидальных эндотелиальных клетках печени, которые являются его дополнительным резервуаром. Сокращение числа пациентов с ХГС с экспрессией лектина сопровождается уменьшением концентрации интерлейкина (ИЛ)-6 в пузырной желчи посредством снижения активации синтеза ИЛ6 ядерным белком гепатита С через толл-подобные рецепторы 2-го типа, что способствует уменьшению активности мезенхимально-воспалительного синдрома. Снижение экспрессии коагуляционного фактора II, взаимодействующего с лектином-3, свидетельствует о сопряженном уменьшении выраженности мезенхимально-воспалительных реакций и замедлении развития фиброза в печени (см. рисунок). Уменьшение числа пациентов с высокой экспрессией трансферрина в пузырной желчи на фоне применения ПВТ и препарата Урсофальк® свидетельствует о снижении плотности рецепторов к трансферрину 1-го типа и блокаде интернализации вирусных частиц в гепатоците. Сокращение числа пациентов 2-й группы с экспрессией витамин D-связывающего белка в пузырной желчи обусловлено блокадой превращения витамин D-связывающего белка в фактор, активирующий макрофаги (что замедляет формирование острой печеночной недостаточности), а больных с экспрессией селенсвязывающего белка в пузырной желчи – потенцированием препаратом Урсофальк® эффекта ингибирования NS3-хеликазы вируса гепатита С свободным селеном. Наиболее важным фактом исследования является уменьшение во 2-й группе числа пациентов с высокой экспрессией муцина 2-го и 16-го типов в пузырной желчи, что свидетельствует об антинеопластическом и антиметастатическом эффектах препарата Урсофальк®, в том числе в случае онкотрансформации клеток и развития гепатоцеллюлярной Ли терат ура VANGL1 NGF IL6 HLA-B F2 HLAC LGALS3BP B*15 PPIC LGALS3 карциномы и холангиокарциномы при ХГС. В этой группе также стало меньше пациентов с высокой экспрессией в пузырной желчи панкреатической амилазы-α2а (что отражает влияние препарата Урсофальк® на улучшение метаболизма амилазы в печени и уменьшение содержания неаккумулированного фермента в крови), ванина-1 (что отражает изменение PPARα-активности и улучшение липидного метаболизма в печени), кератина-9 (что свидетельствует об участии данной молекулы в антифибротическом и антиапоптотическом эффектах препарата Урсофальк®). Уменьшение во 2-й группе числа пациентов с высокой экспрессией панкреатической карбоксипептидазы А1 в пузырной желчи способствует снижению активности молекулярных путей онкотрансформации в печени и желчном пузыре при ХГС. В то же время при приеме ПВТ и препарата Урсофальк® увеличилось число пациентов с высокой экспрессией в пузырной желчи β2-гликопротеина (что свидетельствует о положительном влиянии препарата УДХК на процесс внутреннего пути свертывания крови), фибриногена-β и -γ (что отражает увеличение образования комплексов «ядро ВГС – фибриноген-β/ядро ВГС – фибриноген-γ», которые выполняют функцию отрицательной обратной связи для генов, регулирующих синтез острофазовых белков при ХГС), эластазы-3В (что показывает улучшение транспорта и метаболизма ХС, а также улучшение процесса пищеварения в тонкой кишке). Таким образом, исследование молекулярных звеньев механизма действия препарата Урсофальк® на фоне ПВТ ХГС продемонстрировало участие многочисленных межмолекулярных взаимодействий в его реализации, что позволяет продолжить поиск новых молекул-мишеней для разработки средств лечения гепатита С. LGALS1 Межмолекулярные взаимодействия лектина-3 в пузырной желчи: LGALS3BP – белок, связывающий растворимый лектин-3; LGALS3 – растворимый лектин-3; interleukin-6 – интерлейкин-6; HLA-B – главный комплекс гистосовместимости, класс I, B; HLAC – α-цепь антигена Cw-1 главного комплекса гистосовместимости, класс I; NGF – фактор роста нервных волокон; B*15 – α-цепь антигена B-52 главного комплекса гистосовместимости, класс I; F2 – коагуляцинный фактор II (тромбин); VANGL1 – белок Ван Гога-1; LGALS1 – растворимый лектин; PPIC – пептидил-пролил изомераза C 1. Ильченко Л.Ю., Винницкая Е.В., Васнев О.С. и др. Проблема диагностики и лечения основных осложнений цирроза печени // Фарматека. – 2007; 2: 71–8. 2. Максимов В.А. Патология гепато-билиарной системы и билиарная недостаточность / М.: Издательство «АдамантЪ», 2013; 496 с. 3. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Кравчук, Р.Н. Богданов Билиарный сладж: нерешенные вопросы // Лечащий врач. – 2007; 6: 24–8. 4. Минушкин О.Н., Леонтьев С.И., Масловский Л.В. и др. Применение дискриминантной счетной шкалы для оценки фиброобразования в печени у больных с хроническими гепатитами // Гепатология. – 2005; 1: 16–23. 5. Онищенко Г.Г. Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов В и С в Российской Федерации // Медицина для всех. – 1999; 2 (13): 2–4. 6. Сперанский М.Д., Востриков Г.Л. Распространенность заболеваний печени (гепатиты и циррозы) среди населения г. Москвы // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. – 2002; 2: 98. 7. Шаханина И.Л., Радуто О.И. Вирусные гепатиты в России: официальная статистика и экономические потери. Центральный НИИ эпидемиологии Минздрава России // М. Вирусные гепатиты. – 2001; 6 (18): 6–9. 8. Lirussi F., Beccarello A., Bortolato L. et al. Long-term treatment of chronic hepatitis C with ursodeoxycholic acid: influence of HCV genotypes and severity of liver disease // Liver. – 1999; 19 (5): 381–8. ON THE MECHANISM OF EFFICACY OF URSODEOXYCHOLIC ACID IN CHRONIC HEPATITIS C I. Sarvilina, MD «Novomeditsina» Medical Center, Rostov-on-Don The investigation of the molecular components of the mechanism of action of Ursofalk® during antiviral therapy for chronic hepatitis C has demonstrated its involvement of many intermolecular interactions, which makes it possible to continue a search for new target molecules to design agents for the treatment of hepatitis C. Key words: ursodeoxycholic acid, chronic hepatitis C, mechanism of action. 5'2015 15 лекция ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ РОЛЬ ИНГИБИТОРА АПОПТОЗА sFas М. Плосконос1, 2, кандидат биологических наук, А. Николаев1, доктор медицинских наук, профессор 1 Астраханский государственный медицинский университет 2 Каспийский институт морского и речного транспорта – филиал Волжского государственного университета водного транспорта, Астрахань E-mail: ploskonoz@mail.ru Изменение концентрации sFas-антигена в крови, функция которого направлена на сохранение гомеостаза, отражает активность патологических процессов, протекающих в организме. Полученные в ходе исследований результаты позволяют говорить о несомненной прогностической и мониторинговой значимости сывороточного уровня sFas-антигена. Ключевые слова: sFas, кровь, апоптоз. А поптоз – механизм, посредством которого осуществляется генетическая программа гибели клеток, исчерпавших лимит деления, завершивших выполнение своих функций, или клеток с нарушениями генетического аппарата [28]. Апоптоз играет ключевую роль во многих физиологических и патологических иммунных процессах, так как нарушение регуляции процесса запрограммированной гибели клетки связано с развитием большинства заболеваний. Нарушения процессов инициации и реализации летальной программы клеток часто становятся основополагающими в определении характера и тяжести течения патологического процесса [3, 19]. Один из механизмов апоптоза реализуется через систему Fas/Fas-лиганд. Взаимодействие Fas с Fas-лигандом (FasL) или с моноклональными антителами приводит к апоптозу клетки. С активностью Fas-индуцированного апоптоза связывают прогрессирование многих заболеваний [8, 10, 21, 26]. Помимо экспрессируемого Fas-рецептора существует еще так называемая растворимая форма – sFas, которая циркулирует в плазме крови. Образование растворимой формы Fas-рецептора возможно 2 путями: протеолитического слущивания с поверхности мембраны (шеддинг) либо вследствие альтернативного сплайсинга мРНК, приводящего к образованию транскрипта, соответствующего растворимой форме рецептора [12, 18]. По данным A. Weetman и соавт., сброс Fas с поверхности клеточной мембраны может приводить к утяжелению иммунопатологических реакций [29]. Относясь к группе растворимых дифференцировочных антигенов, sFas конкурирует с мембранным Fas-рецептором в связывании FasL и может ингибировать Fas-опосредованный апоптоз in vitro [12, 23]. Известно, что эффекторное действие sFas зависит от его структуры [22]. Мономерная форма sFas препятствует проведению в клетку апоптотического сигнала, возникающего при взаимодействии мембранного Fas с FasL. В то же время тримерная форма sFas сама обладает цитотоксической активностью, вызывая гибель клеток при взаимодействии с FasL [12]. В норме растворимые формы Fas-антигена находятся в равновесии, но изменение концентрации какой-либо из раствори- 16 5'2015 мых форм может обусловить нарушение гомеостатического равновесия и модуляцию иммунного ответа [18]. В норме концентрация sFas в различных биологических жидкостях составляет от долей нанограмма до нескольких микрограммов в 1 мл. sFas может быть выявлен с помощью иммуноферментного анализа при наличии соответствующих моноклональных антител (например, ИКО-160) [2]. Многие заболевания сопровождаются изменением уровня sFas в крови и других биологических жидкостях [15]. Содержание растворимых форм мембранных антигенов клеток иммунной системы в сыворотке крови имеет индивидуальные особенности. Обнаружены возрастные особенности содержания растворимых антигенов в крови здоровых, концентрация некоторых растворимых форм изменяется при беременности [12]. При аутоиммунных заболеваниях (например, при системной красной волчанке) выявлен подъем сывороточного уровня sFas, что, однако, неспецифично для системной красной волчанки или ревматоидного артрита [2, 12]. Повышение сывороточного уровня sFas обнаружено также при определенных В- и Т-клеточных лейкозах. Растворимая форма Fas-антигена обнаружена в супернатантах В- и Т-клеточных линий [25]. Это показывает, что sFas ответствен за патогенез аутоиммунных нарушений, а также за ускользание от иммунологического надзора и развитие опухолей. Однако некоторые авторы считают, что растворимая форма Fas-рецептора не имеет клинического значения и не влияет на патогенез аутоиммунных заболеваний [2]. Содержание в сыворотке крови растворимых дифференцировочных антигенов связано с патогенетическими механизмами развития многих других иммуноопосредованных заболеваний – например, бронхиальной астмы (БА), псориаза, сахарного диабета, ожоговой травмы, сердечно-сосудистой патологии. Этим перечнем далеко не исчерпывается все разнообразие гомеостатических нарушений, в развитии которых участвуют растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы [5, 9, 12]. Получены противоречивые данные об изменениях уровня растворимых форм маркеров апоптоза у пациентов с сердечной недостаточностью (СН). Известно, что прогрессирование СН и гибель кардиомиоцитов связаны с активностью Fas-индуцированного апоптоза. Это позволяет оценить выраженность процессов апоптоза у пациентов с СН, у которых уровень sFas ниже, а sFasL – выше в плазме крови, чем у здоровых. Выявлена корреляция растворимых форм маркеров Fas-опосредованного апоптоза со степенью тяжести СН: уровень sFas находится в обратной, а sFasL – в прямой корреляции с функциональными классами (ФК) СН по классификации NYHA (I, II, III, IV ФК СН). Таким образом, этот показатель может служить дополнительным лабораторным критерием степени тяжести СН [7, 14]. В более ранних исследованиях [20] было также выявлено, что уровень sFasL выше, а sFas – ниже при III–IV ФК СН, чем при I и II ФК. В других исследованиях [27] не найдено различий в уровне sFasL при разных ФК СН, а уровень sFas был прямо связан со степенью тяжести СН и оказался достоверно выше при II–IV ФК СН (по сравнению с I и II ФК). В то же время не выявлено различий в уровне sFas у выживших в течение 6 мес. и не выживших в терминальной стадии СН пациентов. Тем не менее у пациентов с клиническим улучшением уровень sFas имел тенденцию к снижению. Исследован характер изменения сывороточной концентрации sFas при социально значимых инфекциях: повыше- лекция ние уровня sFas в крови выявлено при гепатите (см. таблицу) и у ВИЧ-инфицированных [6, 12, 18]. Выявлено повышение сывороточной концентрации sFasантигена при онкологических заболеваниях, например при раке молочной железы. Успешная полихимиотерапия приводит к нормализации его содержания. Прогрессирование опухолей на фоне полихимиотерапии сопровождается повышением сывороточной концентрации sFas. Таким образом, при раке молочной железы сывороточный уровень этого антигена может выступать в роли прогностического показателя ответа на полихимиотерапию [12]. В сыворотке крови у пациентов с доброкачественными и злокачественными новообразованиями яичников sFas выявлялся чаще, чем у практически здоровых женщин (соответственно 70 и 36%). Частота выявления sFas и средний его уровень не различались у больных серозным раком яичников с пограничными эпителиальными опухолями и доброкачественными новообразованиями яичников, однако концентрация sFas в сыворотке крови 3 групп пациентов с новообразованиями яичников достоверно отличалась от таковой у практически здоровых женщин (см. таблицу). С увеличением возраста больных раком яичников отмечена тенденция к повышению продукции sFas, в то время как при доброкачественных новообразованиях яичников не выявлено зависимости уровня sFas от возраста [13]. Повышенная концентрация sFas в сыворотке крови была обнаружена у всех (100%) больных раком коры надпочечника (среди здоровых – у 28%; см. таблицу). Причем не обнаружено корреляции у обследованных между уровнем sFas, полом и возрастом. Обнаружена тенденция к повышению содержания sFas с увеличением распространенности опухолевого процесса (от I к IV стадии). Не выявлено зависимости между уровнем sFas и размером опухоли [4]. Таким образом, частота выявления sFas и его уровень в сыворотке крови у онкологических больных достоверно выше, чем у практически здоровых людей. По данным С.Г. Аббасовой [1], если частота выявления sFas у практически здоровых людей (n=457) в возрасте от 17 до 78 лет составляла 40%, а концентрация sFas колебалась от 0,3 до 1,2 нг/мл (средний уровень – 0,9±0,3 нг/мл), то при новообразованиях молочной железы, яичников, матки, костей, щитовидной железы, толстой кишки и надпочечников у обследованных (n=1061) в возрасте от 14 до 80 лет частота выявления sFas равнялась 78%, а средняя концентрация – 6,7±1,4 нг/мл. Автор приходит к заключению, что показатели sFas не зависят от возраста и пола обследованных, а у женщин – от репродуктивной функции, длительности менопаузы и фазы менструального цикла. Концентрация sFas у пациентов со злокачественными новообразованиями яичников, тела матки, коры надпочечника и толстой кишки зависит от размера и степени дифференцировки опухоли, от стадии болезни. sFas является фактором прогноза болезни для некоторых категорий онкологических больных. Высокая концентрация sFas в сыворотке крови связана с ухудшением показателей выживаемости при остеогенной саркоме, раке яичников, тела матки и адренокортикальном раке. Высокий уровень sFas в крови следует считать неблагоприятным фактором ответа пациента с колоректальным раком на лучевую терапию. Определение концентрации sFas в сыворотке крови онкологических больных имеет большое практическое значение для выбора препаратов и назначения индивидуальной схемы лечения [1]. Изменение концентрации sFas-антигена в крови обнаруживается при различных заболеваниях предстательной железы (ПЖ). Так, полученные нами данные свидетельствуют о том, что содержание sFas в сыворотке крови при простатите не зависит от стадии простатита (по классификации NIH у обследованных были II, IIIA и IIIB стадии): у здоровых мужчин частота выявления sFas составила 26%, а его уровень варьировал от 60 до 130 пг/мл; при хроническом простатите наиболее высокий показатель sFas отмечен при стадии IIIB – 67,4±2,75 пг/мл; при IIIA стадии sFas был несколько ниже (58,1±4,25 пг/мл), но не отличался статистически от такового при IIIB стадии. У пациентов с доброкачественной гиперплазией ПЖ уровень sFas в крови почти в 4 раза превышал таковой у больных простатитом и составил в среднем 267,6±149,4 пг/мл [16], однако характеризовался большой вариабельностью. Таким образом, тест на определение уровня sFas в крови может оказаться полезным в дифференциальной диагностике аденомы. Подавление иммунологического надзора и нарушение регуляции механизмов апоптоза может являться одним из патогенетических механизмов развития заболеваний ПЖ, а концентрация sFas в крови – количественным маркером этих нарушений и прогностическим критерием развития той или иной формы патологии. Содержание растворимой формы Fas-антигена в сыворотке крови Средний возраст, годы Содержание sFas 80 – 346,5±60,3 ЕД/мл – [6] 30 36–76 0,86 нг/мл 36 [13] 60 19–70 80,2±5,7 пг/мл (60–130) 28 [4] Вирусный гепатит А: манифестная форма инаппарантная форма реконвалесценты 66 33 40 – – – 1019,9±289,9* ЕД/мл 972,3±294,7* ЕД/мл 572,6±180,7 ЕД/мл – – – Опухоли яичников 100 28–85 1,7 нг/мл (0–5,6) 70 Серозный рак 51 1,4±0,4* нг/мл 72,9 Пограничные эпителиальные опухоли 11 2,68±1,3* нг/мл 75 Доброкачественные новообразования яичников 38 1,74±0,4* нг/мл 78,6 Рак коры надпочечника 12 186,2±23,4* пг/мл (56,0–332,9) 100 Диагноз Здоровые (доноры) Число обследованных 21–72 Частота выявления sFas, % Источник [6] [13] [4] Примечание. В скобках – пределы колебаний; * – р<0,05 по сравнению с уровнем у здоровых. 5'2015 17 лекция Нами проанализировано количественное содержание sFas в сыворотке крови больных раком ПЖ и оценена его роль в прогнозе заболевания. Выявлено, что sFas в концентрации 56,0–330,6 пг/мл был обнаружен у всех больных раком ПЖ, а его средний уровень (180,3±19,2 пг/мл) был достоверно выше, чем у здоровых мужчин (р<0,05). Повышенный уровень sFas можно рассматривать как дополнительное звено механизма «ухода» опухолевых клеток из-под генетического контроля, следствием чего являются бесконтрольная пролиферация опухолевых клеток и проявление несостоятельности противоопухолевого иммунитета [17]. Эти данные, свидетельствующие о высокой продукции ингибитора апоптоза – растворимого Fasантигена в сыворотке крови больных раком ПЖ (по сравнению со здоровыми мужчинами), позволяют предположить связь сывороточного уровня sFas с клиническими проявлениями и прогнозом рака ПЖ. Так, известно, что уровень sFas в сыворотке крови коррелирует с ростом злокачественности опухоли ПЖ по степени дифференцировки и позволяет прогнозировать рак ПЖ в случае низкодифференцированных опухолей, продуцирующих низкий уровень простатоспецифического антигена (ПСА). Y. Furuya и соавт. предлагают в качестве границы оценки злокачественности опухоли (по клиническим признакам, метастазированию и выживаемости) уровень sFas 3,2 нг/мл [24]. Однако нечеткое разграничение в оценке злокачественности, отсутствие связи с широкораспространенной шкалой Глиссона и узкий диапазон концентраций sFas в крови, предлагаемый Y. Furuya и соавт. для оценки злокачественности опухоли ПЖ, позволили нам предложить новый способ прогнозирования степени злокачественности рака ПЖ, который дает возможность по сумме концентраций матрилизина и растворимого Fas-антигена в сыворотке крови судить о степени злокачественности процесса [11]. Способ направлен на повышение точности прогноза рака ПЖ на основе комплексной оценки серологических факторов риска, коррелирующих с морфологической картиной по шкале Глиссона. Таким образом, изучив данные литературы и проанализировав собственные исследования, можно сделать вывод, что изменение концентрации sFas-антигена обнаруживается в крови при различных нарушениях гомеостаза, отражая активность протекающих в организме патологических процессов. В ходе исследований, проводимых разными лабораториями, показана несомненная прогностическая и мониторинговая значимость сывороточного уровня растворимой формы Fas-антигена. Доказано, что s-форма Fas-рецептора иммунокомпетентных клеток обладает иммунорегуляторными свойствами, а ее уровень отражает процессы активации и элиминации клеток иммунной системы и может служить маркером течения патологического процесса. Так, одним из патогенетических аспектов опухолевой трансформации, атопических и аутоиммунных заболеваний является ингибирование апоптоза, связанное с увеличением сывороточной концентрации sFas. Напротив, усиление апоптоза, развивающееся в результате падения уровня sFas в крови, наблюдается при нейродегенеративных, диспластических процессах и ишемических повреждениях различных органов. Основой формирования хронических инфекционных процессов, в том числе и вирусной природы, также является нарушение реализации апоптоза. Развитие инфекционного воспаления связано с процессами торможения апоптоза, а повышенный уровень ингибитора апоптоза sFas является одной из причин слабого иммунного ответа на вирусную инфекцию и, как следствие, – ее длительной персистенции в организме [18]. Несомненна роль sFas в патогенезе опухолевого роста, так как растворимый Fasантиген, взаимодействуя с FasL на мембране цитотоксических 18 5'2015 Т-лимфоцитов, защищает опухолевые клетки от апоптоза. В результате опухолевые клетки, продуцирующие повышенное количество sFas, получают преимущество в выживании и размножении. Поэтому определение уровня sFas имеет большое практическое значение для выявления нарушений апоптотической реактивности иммунокомпетентных клеток при аутоиммунных, инфекционных и онкологических заболеваниях. Ли терат ура 1. Аббасова С.Г. Растворимый Fas при онкологических заболеваниях. Автореф. дис. … д-ра биол. наук. М., 2008; 51 с. 2. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза / М.: Эдиториал УРСС, 2002; 320 с. 3. Белушкина Н.Н., Северин С.Е. Молекулярные основы патологии апоптоза // Арх. патол. – 2001; 1: 51–60. 4. Бритвин Т.А. Растворимый Fas-антиген (sFas) при раке коры надпочечника // Клин. лаб. диагн. – 2005; 9: 19. 5. Булгакова В.А. Клиническое значение изучения маркеров активации и апоптоза иммунокомпетентных клеток при атопической бронхиальной астме у детей // Педиатрия. – 2009; 87 (2): 12–8. 6. Евсегнеева И.В., Манакова Э.А., Новиков В.В. и др. Повышенный уровень растворимых антигенов CD50, CD95 и HLA I класса в сыворотке крови больных гепатитом А // Цитокины и воспаление. – 2005; 4 (3): 25–7. 7. Наджафипур Р., Долгов В.В., Орлова О.В. и др. Маркеры Fasопосредованного апоптоза у больных с сердечной недостаточностью // Клин. лаб. диагн. – 2007; 10: 19–37. 8. Недосекова Ю.В., Уразова О.И., Кравец Е.Б. и др. Роль апоптоза в развитии аутоиммунных заболеваний щитовидной железы // Бюл. сибирской медицины. – 2009; 1: 64–71. 9. Нелюбин Е.В. Иммунологические нарушения и апоптотическая реактивность лимфоцитов периферической крови при псориазе. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Екатеринбург, 2007; 35 с. 10. Николаев А.А., Плосконос М.В. Иммуноферментный анализ Fasрецептора (СД 95) у лиц с патологией предстательной железы // Соврем. наукоемкие технол. – 2008; 3: 89–90. 11. Николаев А.А., Плосконос М.В. Способ прогнозирования степени злокачественности рака предстательной железы. Патент на изобретение №2521229 от 29 апреля 2014 г. 12. Новиков В.В., Барышников А.Ю., Караулов А.В. Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы // Иммунология. – 2007; 4: 249–53. 13. Обушева М.Н., Аббасова С.Г., Лякина Л.Т. и др. Растворимый Fasантиген у боль-ных эпителиальными опухолями яичников // Клин. лаб. диагн. – 2005; 9: 18. 14. Орлова О.В., Наджафипур Р., Шевченко О.П. и др. Растворимые формы маркеров Fas-опосредованного апоптоза при сердечной недостаточности // Клин. лаб. диагн. – 2006; 9: 38. 15. Плосконос М.В., Николаев А.А. Растворимая форма маркера Fasопосредованного апоптоза у пациентов с идиопатическим бесплодием // Аллергол. и иммунол. – 2008; 3: 310. 16. Плосконос М.В., Николаев А.А. Диагностическое значение уровня растворимого Fas-антигена при заболеваниях предстательной железы // Клин. лаб. диагн. – 2008; 9: 82. 17. Плосконос М.В., Николаев А.А. Растворимый Fas-антиген (sFas) у больных раком предстательной железы. Мат-лы IV (XIII) Межд. науч. конф. «Oncology – ХХI Century. Public Health and Education». Хошимин: Изд-во «Книжный формат», 2009; с. 208. 18. Плосконос М.В., Николаев А.А. Растворимая форма мембранного Fas-антигена (sFas-антигена) в норме и при патологии // Астраханский мед. журн. – 2010; 4: 20–7. 19. Самуилов В.Д., Алексин А.В., Лагунова Е.М. Программированная клеточная гибель // Биохимия. – 2000; 65 (8): 1029–46. 20. Шевченко О.П., Орлова О.В., Козлова О.Д. и др. Динамика маркеров апоптоза (sFas/sFasL) при лечении пациентов с застойной сердечной недостаточностью // Клин. лаб. диагн. – 2005; 10: 49. 21. Ярилин А.А., Никонова М.Ф., Ярилина А.А. и др. Апоптоз, его роль в патологии, значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных // Мед. иммунол. – 2000; 2: 7–16. новое в медицине 22. Cascino I., Fiucci G., Papoff G. et al. Three functional soluble forms of the human apoptosis-inducing Fas molecule are produced by alternative splicing // J. Immunol. – 1995; 154 (6): 2706–13. 23. Cheng J., Zhou T., Liu C. et al. Protection from Fas-mediated apoptosis by a soluble form of the Fas molecule // Science. – 1994; 263 (5154): 1759–62. 24. Furuya Y., Nagakawa O., Fuse H. Prognostic significance of serum soluble Fas level and its change during regression and progression of advanced prostate cancer // Endocr. J. – 2003; 5: 629–33. 25. Knipping E., Debatin K., Stricker K. et. al. Identification of soluble APO-1 in super-natants of human B- and T-cell lines and increased serum levels in B- and T-cell leukemias // Blood. – 1995; 85 (6): 1562–9. 26. Smolewska E., Brozik H., Smolewski P. et al. Apoptosis of peripheral blood lymphocytes in patients with juvenile idiopathic arthritis // Ann. Rheum. Diseas. – 2003; 62: 761–3. 27. Songye X., Xing D., Jiting C. et al. Clinical significance of serum levels of soluble Fas, soluble Fas ligand and soluble TNFR-II in patients with chronic congestive heart failure. 2004; Abs. №1680–6115. 28. Vermes I., Haanen C., Reutelingsperger C. Flow cytometry of apoptotic cell death // J. Immunol. Methods. – 2000; 243: 167–90. 29. Weetman A., McGregor A. Antigen presentation in the pathogenesis of autoimmune endocrine disease // J. Autoimmun. – 1995; 3: 305–12. PATHOGENETIC ROLE OF A sFas APOPTOSIS INHIBITOR M. Ploskonos1, 2, Candidate of Biological Sciences; Professor A. Nikolaev, MD 1 Astrakhan State Medical University 2 Volga State University of Water Transport; Caspian Institute of Sea and River Transport, Branch, Volga State University of Water Transport, Astrakhan The change in the blood concentration of sFas antigen, the function of which is aimed at maintaining systemic homeostasis, reflects the activity of pathological processes occurring in the body. The findings may suggest that the serum level of sFas antigen is of obvious prognostic and monitoring value. Key words: sFas, blood, apoptosis. СТРУКТУРЫ СИНОВИАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ В ОЦЕНКЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТОТАЛЬНОГО ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИЯ КОЛЕННОГО СУСТАВА Н. Акимов3, С. Шатохина1, доктор медицинских наук, профессор, А. Канаев3, доктор медицинских наук, профессор, Н. Загородний3, доктор медицинских наук, профессор, В. Шабалин2, академик РАН, профессор 1 Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского 2 Филиал РНИМУ им. Н.И. Пирогова «НКЦ геронтологии», Москва 3 Российский университет дружбы народов, Москва E-mail: akimbus@rambler.ru В ходе наблюдения больных гонартрозом тяжелой степени авторы на основании морфологического анализа делают вывод о возможности объективной оценки методами клиновидной и краевой дегидратации выраженности деструктивных процессов в суставе и эффективности хирургического лечения спустя 6 мес после тотального эндопротезирования коленного сустава. Ключевые слова: гонартроз, синовиальная жидкость, метод клиновидной и краевой дегидратации биологических жидкостей, изоморфоны. У величение средней продолжительности жизни, рост числа во всем мире пожилых людей приводят к увеличению числа пациентов с тяжелыми заболеваниями опорнодвигательного аппарата. Среди этих заболеваний актуальной медико-социальной проблемой является гонартроз вследствие своей широкой распространенности. По данным литературы, эффективный хирургический метод лечения гонартроза – тотальное эндопротезирование коленного сустава, которое позволяет не только восстановить функцию пораженного сустава, но и улучшить качество жизни пациентов [1]. Эндопротезирование крупных суставов является операцией выбора у больных пожилого и старческого возраста, а использование того или иного вида эндопротезов зависит от имеющихся местных дегенеративно-дистрофических изменений [2]. Гонартроз чаще всего определяется как заболевание, в основе которого лежат повреждение суставного хряща, патологическое костеобразование, реактивные изменения в синовиальной мембране и, соответственно, в синовиальной жидкости (СЖ). Природа первоначального повреждения внутрисуставных структур остается малоизученной. Однако известно, что процесс репаративной реакции хондроцитов выражается в увеличении синтеза основных типов коллагена (II, IX, VI, XI), а также протеогликанов. Конечным результатом патологического процесса при гонартрозе становится дисбаланс между процессами синтеза суставного хряща 5'2015 19 новое в медицине и дистрофии, ведущий к его разрушению. Любой механизм, индуцирующий деградацию хряща, оказывает влияние на возникновение и прогрессирование гонартроза. Гонартроз диагностируется на основании клинических и рентгенологических методов исследования. Большое значение также имеют магнитно-резонансная томография, сцинтиграфия костной ткани и артроскопия суставов. Тем не менее в будущем определение маркеров деструкции суставного хряща в биологических жидкостях будет ключевым в определении времени начала заболевания, его прогрессирования и оценке эффективности результатов лечения [3]. Нами в динамике наблюдения впервые проводилось морфологическое исследование СЖ пациентов, перенесших тотальное эндопротезирование коленного сустава. Результаты исследования были получены при анализе структурной и локальной организации СЖ методами клиновидной и краевой дегидратации. Публикаций, посвященных значению этих методов при исследовании СЖ в оценке эффективности тотального эндопротезирования коленного сустава, мы не встретили. В связи с этим целью настоящего исследования было определение значимости методов клиновидной и краевой дегидратации в оценке эффективности хирургического лечения больных гонартрозом. Исследована структура СЖ 15 пациентов (9 женщин и 6 мужчин) в возрасте 57–69 лет, перенесших тотальное эндопротезирование коленного сустава по поводу первичного гонартроза тяжелой степени. У всех пациентов на ранних этапах развития гонартроза проводилась консервативная терапия в объеме интраартикулярного введения препаратов гиалуроновой кислоты, а также параартикулярных блокад с раствором глюкокортикостероидов. По мере прогрессирования заболевания пациентам выполняли артроскопический лаваж и дебридмент мягкотканных структур коленного сустава. Однако несмотря на проводимую терапию, в связи с неуклонно прогрессирующим болевым синдромом и снижением а б 2 1 1 в функции нижних конечностей пациенты были вынуждены прибегнуть к хирургическому лечению в объеме тотального эндопротезирования коленного сустава. СЖ больных гонартрозом исследовали методами клиновидной и краевой дегидратации [4, 5] дважды: до хирургического лечения и спустя 6 мес после него. Суть метода клиновидной дегидратации состоит в том, что в процессе испарения воды в капле биологической жидкости происходит перераспределение растворенных веществ в строгом соответствии с их осмотической активностью, гидрофильностью, молекулярной массой, агрегатным состоянием и другими физико-химическими параметрами. Для этого каплю СЖ (0,01–0,02 мл) помещали в окошко пластиковой тест-карты диагностического набора «Литоссистема» и высушивали при температуре 20–25°С, относительной влажности 65–70% и минимальной подвижности окружающего воздуха. При полной дегидратации капли СЖ получали высушенную пленку – фацию, при микроскопии которой оценивали системное структуропостроение всех веществ, находившихся ранее в хаотичном состоянии. Зная морфологическую картину СЖ в норме [6], мы отмечали особые структуры, которые являлись маркерами различных патологических состояний – деструкции, воспаления, интоксикации. Метод краевой дегидратации заключался в замедленном фазовом переходе синовии в кристаллическое состояние. Сформированные кристаллические структуры носят название изоморфонов, так как являются изотропными и хорошо видимы при обычной микроскопии [7]. Методика краевой дегидратации биологических жидкостей следующая: на предметное стекло наносили по 3 капли (20 мкл каждая) СЖ и накрывали покровными стеклами (аналитическая ячейка). Дегидратация длилась в течение 3–4 сут. Испарение воды происходило через зазор между поверхностями предметного и покровного стекол при температуре 25°С и относительной влажности 55–60%. Исследование фаций СЖ и вида изоморфонов осуществляли с помощью стереомикроскопа MZ12 фирмы Leica. У всех больных гонартрозом до операции в фациях СЖ определяли морфологический маркер артроза в виде веретеновидных структур, системно расположенных в краевой зоне [6]. Отличительными особенностями фаций СЖ больных тяжелым гонартрозом были 2 признака: 1) обилие трещин различной ширины и направленности, которые пересекали веретеновидные структуры у всех 15 больных; 2) «раздвоение» фации СЖ с наличием токсических бля- г а Рис. 1. Фрагменты фации СЖ: а, б – больных первичным гонартрозом тяжелой степени; в – пациента с первичным гонартрозом легкой степени (для сравнения); г – здорового человека (для сравнения). 1 – веретеновидные структуры с трещинами различной ширины и направленности; 2 – токсические бляшки; а – ×60; б–г – ×40; б – микроскопия в частично темном поле 20 5'2015 б Рис. 2. Фрагменты фации СЖ больной П., 54 лет, с первичным гонартрозом тяжелой степени спустя 6 мес после тотального эндопротезирования коленного сустава: а – ×40; б – ×50. Отсутствие морфологических признаков гонартроза новое в медицине а б Рис. 3. Пластинчатый изоморфон СЖ у больных с первичным гонартрозом тяжелой степени до хирургического лечения. ×100 а б улучшение функций самообслуживания, а следовательно, и улучшение качества жизни), получен и при исследовании синовии методом краевой дегидратации в аналитических ячейках. При обычной микроскопии СЖ у всех больных до хирургического лечения определялся маркер деструкции в виде пластинчатого изоморфона [3], который представлен структурами холестерина, высвободившегося из мембран погибших клеток (рис. 3). Спустя полгода после тотального эндопротезирования коленного сустава у всех больных определялись морфологические признаки физиологического состояния СЖ оперированного сустава в виде папоротникообразных или смешанных изоморфонов (рис. 4). Таким образом, исследование СЖ у больных гонартрозом тяжелой степени методами клиновидной и краевой дегидратации позволяет объективно оценить выраженность деструктивных процессов в суставе и эффективность хирургического лечения спустя 6 мес после тотального эндопротезирования коленного сустава. Методы дегидратации СЖ технологически просты, высокоэкономичны и доступны при использовании обычного оснащения клинической лаборатории. Ли терат ура Рис. 4. Изоморфоны СЖ больных спустя 6 мес после тотального эндопротезирования коленного сустава: а – папоротникообразные; б – смешанные. ×100 шек у 9 больных, что характерно для высокого содержания продуктов незавершенного метаболизма в полости сустава и проявляется симптомами выраженной аутоинтоксикации. На рис. 1 приведены фрагменты фаций СЖ с описанными признаками. Таким образом, морфологическая картина фаций СЖ отражает степень выраженности деструктивного процесса у больных тяжелым гонартрозом, что может служить одним из объективных признаков для обоснования хирургического лечения. Морфологическая картина фаций СЖ спустя 6 мес после эндопротезирования у всех больных была однотипной. В качестве примера приводим фрагменты фаций СЖ больной П., 54 лет (рис. 2). В фации СЖ отсутствовали веретеновидные структуры (маркер артроза), «раздвоение» фации, токсические бляшки. Выявлялись: широкая аркадная трещина по всей краевой зоне фации, штриховые тонкие трещины в промежуточной зоне и мелкоглыбчатая структура краевой аморфной зоны. Такая картина, хотя и отличалась от картины фации СЖ здорового человека, но признаки деструктивного процесса в ней отсутствовали, что свидетельствовало о положительном эффекте хирургического вмешательства. Положительный эффект хирургического лечения, помимо клинических данных (купирование болевого синдрома, увеличение объема пассивных и активных движений, 1. Канаев А.С. Разработка оптимальных подходов к эндопротезированию крупных суставов у больных старших возрастных групп. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2012; 35 с. 2. Шабалин В.Н. Руководство по геронтологии / М., 2005; с. 548. 3. Kwiatkowski K, Płomiński J. Gonarthrosis – pathomechanism and diagnosis // Pol. Merkur. Lekarski. – 2004; 17 (100): 415–9. 4. Шабалин В.Н., Шатохина С.Н. Морфология биологических жидкостей человека / М.: Хризостом, 2001; 303 с. 5. Шатохина С.Н., Шабалин В.Н. Атлас структур неклеточных тканей человека в норме и патологии. Т. 2. Морфологические структуры сыворотки крови / М.: Триада, 2013; 238 с. 6. Шатохина С.Н., Зар В.В., Волошин В.П. и др. Диагностика артроза по морфологической картине синовиальной жидкости // Вестник травматол. и ортопедии им. Н.Н. Приорова. – 2010; 2: 20–4. 7. Shabalin V., Shatokhina S. Diagnostic markers in the structures of human biological liquids // Singapore Med. J. – 2007; 48 (5); 440–6. STRUCTURES OF SYNOVIAL FLUID IN THE EVALUATION OF THE EFFICIENCY OF TOTAL KNEE JOINT ENDOPROSTHETIC REPLACEMENT N. Akimov3, Professor S. Shatokhina1, MD; Professor A. Kanaev3, MD; Professor N. Zagorodnyi3, MD; Professor V. Shabalin2, Academician of the Russian Academy of Sciences 1 M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow 2 Gerontology Research and Clinical Center, Branch, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow 3 Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow During a follow-up of patients with severe gonarthrosis, by using a morphological analysis, the authors conclude that wedge and marginal dehydration methods can objectively estimate the magnitude of destructive processes in the joint and evaluate the efficiency of surgical treatment 6 months after total knee joint endoprosthetic replacement. Key words: gonarthrosis; synovial fluid; wedge and marginal dehydration of biological fluids; isomorphones. 5'2015 21 проблема ПРОФИЛАКТИКА ПОВРЕЖДЕНИЯ ВОЗВРАТНЫХ ГОРТАННЫХ НЕРВОВ ПРИ ОПЕРАЦИЯХ НА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЕ С. Харнас, доктор медицинских наук, профессор, Л. Ипполитов, кандидат медицинских наук, Б. Насимов, Д. Вычужанин, кандидат медицинских наук Первый МГМУ им. И.М. Сеченова E-mail: vichy@list.ru Рассматриваются различные методики профилактики повреждения возвратного гортанного нерва при операциях на щитовидной железе, включая принципиально новый подход интраоперационной профилактики. Ключевые слова: щитовидная железа, возвратный гортанный нерв, мониторирование возвратного гортанного нерва, парез гортани. О перации на щитовидной железе (ЩЖ) относятся к технически сложным видам хирургического вмешательства, что связано с тесным взаимоотношением железы с жизненно важными структурами и вариантами их топографического расположения. Несмотря на детальную разработку методики операций на ЩЖ, использование различных методик профилактики осложнения остаются серьезной проблемой для хирурга. Особое место среди так называемых специфических осложнений, развивающихся после операций на ЩЖ, занимает повреждение возвратного гортанного нерва (ВГН). Его травма может сопровождаться нарушением не только фонации, но и дыхания, глотания, появлением выраженного кашлевого рефлекса. В современной литературе нет единого мнения о частоте этого осложнения – данные колеблются от 0,2 до 20% [12]. Такой разброс связан в первую очередь с методами трактовки осложнений (одно- или двустороннее, транзиторное или стойкое), объемом доступной информации о больном и способами обследования. Так, при инструментальном обследовании оториноларингологами частота выявленных парезов голосовых складок значительно превышает данные, публикуемые хирургами [8]. Несомненно, у хирургов с большим опытом вмешательств на ЩЖ повреждения нерва встречаются значительно реже, однако по справедливому утверждению G. Berry, процент паралича ВГН у них будет «минимальным, но непредвиденным и необратимым» [44]. Действительно, частота повреждений ВГН при операциях на ЩЖ зависит от многих факторов. Так, согласно опубликованным данным, у 5% больных, поступивших для повторной операции, уже имелось повреждение ВГН или был паралич голосовой связки (у 6,8%) [43]. S. Zajac и соавт. показали [47], что частота постоянных параличей голосовых связок возрастала с повышением сложности операции: после удаления доли ЩЖ – до 3%, при субтотальной резекции – до 18% и после тиреоидэктомии – до 14–17%. 22 5'2015 Основными причинами повреждения ВГН являются топографо-анатомические особенности их взаимоотношений с окружающими структурами [4, 17] и сложность визуальной идентификации самих нервов. По Международной анатомической номенклатуре (PNA), утвержденной в 1955 г., возвратный нерв получил название возвратного гортанного нерва [41]; его конечной ветвью является нижний гортанный нерв. В период эмбрионального развития возникают различные варианты расположения ВГН. У взрослых ВГН отходят от основного ствола блуждающего нерва, огибая снизу и сзади: справа – подключичную артерию, слева – дугу аорты. Направляясь вверх и медиально, они располагаются в трахеопищеводной борозде и конечными ветвями (нижние гортанные нервы) впадают в гортань на уровне перстнещитовидного сочленения и нижнего рога щитовидного хряща [4, 8, 26]. Однако некоторые авторы считают, что правый нерв, охватывая подключичную артерию, лежит поверхностно, соответственно расположению общей сонной артерии, а затем, поднимаясь вверх, поворачивает к средней линии и в области ЩЖ ложится на боковую поверхность трахеи [28, 30]. Другие указывают, что после отделения от блуждающего нерва правый ВГН поднимается вверх в борозде между трахеей и пищеводом [36, 41]. Данные литературы, касающиеся отношения левого ВГН к трахее и пищеводу, также неоднородны. Чаще он, огибая дугу аорты спереди назад по ее нижней полуокружности, поднимается к гортани в трахеопищеводной борозде [13]. ВГН отдает многочисленные ветви к трахее, пищеводу, а также к нижнему сжимателю глотки, нижней щитовидной артерии (НЩА), щитовидной и околощитовидным железам, сердцу, левому бронху и легочной артерии [15]. Недавно описана [19, 41] довольно редкая анатомическая особенность – связывающая петля между 2 ВГН, проходящая в пространстве между трахеей и пищеводом. Чаще место ответвления петли от нерва с правой стороны соответствует шейно-медиастинальному соединению, слева – грудной клетке. По мнению авторов, дальнейшее изучение этой структуры позволит понять ее функции и возможности использования этой особенности в хирургическом лечении паралича гортани. Именно варианты топографоанатомического расположения ВГН являются основными факторами, повышающими риск его повреждения во время операции. К ним относятся: экстраларингеальное ветвление нерва, взаимоотношения ветвей ВГН с ветвями НЩА, близкое интимное расположение нерва по отношению к ЩЖ и элементам связки Berry, а также отхождение ВГН от блуждающего нерва непосредственно на шее без огибания крупных сосудов в грудной клетке. Во многих работах показано деление ВГН на конечные ветви от уровня перекреста с НЩА до впадения в гортань, количество ветвей при этом вариабельно [4, 26]. Подробно изучены взаимоотношения ВГН и его ветвей с ветвями НЩА. Как правило, НЩА поднимается вверх у медиального края передней лестничной мышцы, затем, образовав дугу, идет горизонтально кнутри, перекрещивая сзади общую сонную артерию, и на задней поверхности боковой доли ЩЖ распадается на конечные ветви [1–3, 20]. Взаимоотношения ВГН и его ветвей с ветвями НЩА чрезвычайно разнообразны. Ствол нерва может проходить впереди, позади или между ветвями артерии [23]. В дальнейшем было показано, что ВГН проходит интимно по отношению к капсуле ЩЖ [22, 24]. Очень важной по отношению проблема к ВГН структурой ЩЖ является задняя поддерживающая связка Berry, простирающаяся от перстневидного хряща, 1–2 трахеальных колец к задневнутренней части доли железы [28, 41]. Выявление парезов (параличей) голосовых связок в предоперационном периоде спасает хирурга от обвинения в том, что это осложнение стало следствием оперативного вмешательства [6, 16, 28]. Поражения ВГН описаны при различных инфекционных заболеваниях (грипп, дифтерия, тиф, инфекционная желтуха, туберкулез, сифилис, рожистое воспаление и др.) Их причиной также могут быть аневризма дуги аорты, правой подключичной артерии, расширение сердца, новообразования средостения, поражения ЩЖ, лимфатических узлов шеи и заболевания пищевода, хирургические вмешательства, ножевые ранения шеи, различного рода интоксикации [3, 14, 17, 22–24, 26]. Повреждение нерва до операции может быть вызвано давлением пораженной увеличенной ЩЖ на нижний гортанный нерв, растяжением нерва растущими узловыми образованиями ткани железы, опухолевой инфильтрацией при раке или сдавлением трахеи при больших размерах зоба. Часто поражение нерва наблюдается при загрудинном зобе, а также при кровоизлиянии в кисты [21, 28]. И.С. Брейдо у 7 из 143 обследованных наблюдал парез голосовой складки до операции и такие же изменения – после вмешательства, причем фонация и дыхание оставались нормальными: в 2 случаях был обнаружен парез голосовой складки до операции, а после нее установлен полный объем движений складок [5]. Выявление одностороннего паралича при ларингологическом исследовании до операции требует особой осторожности, чтобы при всех обстоятельствах во время операции сохранить функцию противоположной голосовой связки. Главная причина повреждения ВГН во время операции заключается в том, что он расположен в непосредственной близости от подлежащей удалению части ЩЖ и может легко повреждаться при ее выделении, перевязке сосудов, с ветвями которых находится в тесных взаимоотношениях [31]. Механизм повреждения ВГН при операциях на ЩЖ может быть различным. По мнению большинства авторов, около 75–80% поражений нерва связаны с его острым дистантным растяжением [2, 7, 15, 19]. Выделяют следующие наиболее распространенные причины повреждения ВГН во время операции: • «слепая» манипуляция инструментом по задней поверхности доли железы; • наложение на остаток ткани ЩЖ гемостатического шва, захватывающего нерв; • чрезмерная тракция, тампонирование и отек; • вовлечение ВГН в лигатуру нижних щитовидных вен. Показано, что самым опасным, критическим участком ВГН являются дистальные 1–2 см, проходящие на уровне верхних 2 трахеальных колец и перстневидного хряща, где он лежит непосредственно у связки Berry. Здесь он может быть неумышленно травмирован при удалении средней трети доли ЩЖ. Другие случаи ближайшей или поздней дисфункции ВГН включали термическое повреждение вследствие использования коагулятора, ишемию и формирование рубцовой ткани вокруг нерва. Кроме того, при выполнении расширенной тиреоидэктомии возникают определенные условия, повышающие риск повреждения ВГН. К ним относятся тиреоидэктомии с футлярно-фасциальным иссечением, лимфодиссекцией по поводу рака ЩЖ, смещение нерва большим шейным, загрудинным зобом, а также повторные оперативные вмешательства на железе [19, 21, 28, 32, 34, 36, 37]. Параличи голосовых складок могут также появляться в первые дни после операции или даже через несколько дней. Это осложнение встречается редко. В 1-е сутки после операции возникновение паралича, как правило, связано с кровотечением, сгустком в ране, отеком, реже – нагноением [44, 45]. Повреждение ВГН приводит к нарушению деятельности всех внутренних мышц гортани, в результате чего возникает паралич голосовых связок. «Односторонний паралич – несчастье, двусторонний – трагедия», – отмечал G. Crile, описавший паралич голосовой связки после тиреоидэктомии. Он предостерегал: «Профилактика – идеальное лечение», – признавая тем самым трудность корректировки постоянного паралича голосовых связок. При одностороннем параличе ВГН голосовая складка может быть максимально приведена (аддукционный паралич), и тогда клинических проявлений поражения нервов нет [9, 10]. Одностороннее повреждение нижнего гортанного нерва приводит к параличу абдукторов голосовой связки. При этом обычно бывают сравнительно нерезкие изменения голоса. При двусторонних поражениях голосовые связки находятся в «трупном» положении – среднее положение между отведением и приведением. Остающаяся голосовая щель недостаточна для поступления воздуха, что требует наложения трахеостомы. Односторонний паралич голосовой связки протекает обычно не столь тяжело, субъективные ощущения могут иногда отсутствовать, но чаще больные жалуются на охриплость и «затрудненное» упорное покашливание. Намного серьезнее протекает двустороннее поражение голосовых связок, при котором может наступить асфиксия. Большинству таких пациентов необходима срочная реинтубация, позднее заканчивающаяся трахеостомией [13, 15]. Именно односторонний паралич является, по мнению большинства авторов, наиболее частым вариантом повреждения ВГН, тем коварнее его возможное сочетание со стойким или преходящим рефлекторным спазмом голосовой складки на противоположной стороне. Это может имитировать картину двустороннего паралича гортани [13, 18, 19]. Развитие рефлекторного спазма голосовой складки на противоположной повреждению стороне обусловлено частично перекрестной иннервацией мышц гортани [8, 11, 28]. Возникновению рефлекторного спазма голосовой складки может способствовать снижение уровня ионизированного кальция в крови, что, несомненно, является мощным тетаногенным фактором [29, 30, 36, 45]. Несмотря на большое разнообразие существующих методов, паралич ВГН с трудом поддается лечению. Больным с серединным параличом гортани требуются реконструктивные операции, постоянное наблюдение ЛОР-врача. Изменение голоса или полная его потеря существенно снижают качество жизни больных. Все это обусловливает чрезвычайную важность именно профилактики повреждения ВГН во время операции на ЩЖ [41]. Существуют несколько методов предупреждения повреждения нервов, но, как правило, все они связаны с субъективным восприятием хирурга и не могут дать объективной оценки состояния нерва как во время операции, так и после нее. Еще несколько лет назад одним из наиболее распространенных был метод оперирования под местной анестезией. Аргументом в пользу сохранения этой методики (даже в настоящее время) является возможность контролировать во время операции состояние голоса, что, по мнению ряда авторов, 5'2015 23 проблема считается критерием сохранения нерва. Однако, как показал накопленный опыт, число поражений ВГН при операции под наркозом не только не больше, но даже меньше, чем при операции под местной анестезией. Сегодня большинство хирургов считают, что вопрос о связи поражения ВГН с методом обезболивания неактуален [8–10, 19]. Другим методом является предложенный О.В. Николаевым и поддержанный рядом авторов принцип субфасциальной резекции ЩЖ с оставлением задней пластинки в области входа ВГН в гортань («опасная зона») [20, 21]. Это, по их мнению, в большинстве случаев гарантирует от поражения нижних гортанных нервов (во всяком случае, от их пересечения и захватывания зажимом), а также предупреждает развитие гипопаратиреоза. L. Rosato писал, что проблема паралича голосовой связки вследствие тиреоидэктомии меньше всего связана с хирургической анатомией ВГН, так как все знают, где эти нервы проходят [44]. Он указывал на легкую ранимость последнего при травме, что отличает его от других периферических нервов. Самое слабое прямое и непрямое давление или самая незначительная травма ВГН приводят к параличу голосовой связки. Автор полагал, что в дополнение к пересечению, перевязке или повреждению нерва грубым обтиранием или тампонированием, распространенной причиной паралича является слабая тракция нерва. Кроме того, если нерв во время операции обнажался, позже он покрывается рубцовой тканью, что приводит к «физиологическому разрыву нерва, являющемуся такой же великой трагедией, как и непосредственное его пересечение». Для предупреждения паралича ВГН во время операции его никогда не следует обнажать или даже пальпировать; необходимо оставлять небольшой участок ткани в зоне впадения в гортань. Вместе с тем следует отметить, что субфасциальные вмешательства, с одной стороны, не гарантируют сохранность нервов, а с другой – не отвечают современным принципам в хирургическом лечении целого ряда заболеваний ЩЖ. В настоящее время операциями выбора являются экстрафасциальные вмешательства; именно они диктуют необходимость выделения и четкой идентификации нерва во время операции. Поэтому наиболее частым методом профилактики повреждения нерва сегодня считают способы визуального контроля. ВГН легко раним не потому, что специфически отличается от других периферических нервов, а в основном из-за топографоанатомических особенностей, повышающих риск его повреждения. Поэтому хирурги, думающие, что точно знают, где проходит ВГН, и пересекающие долю ЩЖ без визуализации, рискуют его травмировать, так как он не всегда находится там, где «должен быть» [33, 34]. В 1958 г. появились данные из Клиники F. Lahey о >3 тыс. тиреоидэктомий, выполненных в течение 3 предшествующих лет, которые сопровождались осторожной препаровкой и демонстрацией ВГН. Это, по мнению автора, «не только не увеличивало, а определенно уменьшило число повреждений нервов». Он писал, что среди хирургов бытует ничем не обоснованное мнение, что манипуляции в области ВГН могут вызвать его повреждение с нарушением функции. Самым важным является осторожная анатомическая визуализация хода нерва. Разработанная F. Lahey методика визуализации и демонстрации ВГН во время операции (Surg. Gynecol. Obstet. – 1998; 66: 757), установила основные направления в современной хирургии ЩЖ. Многие хирурги указывают на важность идентификации ВГН во время операции на ЩЖ. При этом на начальном эта- 24 5'2015 пе большинство специалистов в качестве ориентира используют взаимоотношения нерва с ветвями НЩА [41, 42, 44, 45]. Выделение ВГН почти всегда может быть выполнено на начальных этапах операции на ЩЖ. Поиск нерва начинается в «хвостовой» части бокового желоба между сонной артерией и трахеей и затем прослеживается по направлению к связке Berry и перстневидному хрящу [8, 10, 39, 41]. Тем не менее непосредственное контролирование нерва во время операций не гарантирует сохранение его функциональных способностей. В результате 10-летнего (1959–1969) последовательного выделения ВГН у 2110 пациентов Клиники Lahey удалось идентифицировать нерв в 98% случаев. Частота постоянного паралича голосовых связок в этой группе пациентов составляла только 0,14%, что прочно закрепляло положение об обязательном выделении нерва как о более безопасной технике. T. Reeve и соавт. [43], V. Riddell [44] показали, что частота повреждений ВГН снизилась с 2–4% до 0,3–0,6% после принятия практики последовательного выделения нерва во время операции. Сравнив свои показатели с литературными данными, авторы пришли к выводу, что частота повреждения нерва во время операции заметно ниже при его четкой визуализации, но все-таки имеет место. Итак, проблема ятрогенного повреждения ВГН при операциях на ЩЖ, несмотря на многолетнее обсуждение, сохраняет свою актуальность. Со времен первого доклада F. Lahey в 1938 г. и до настоящего времени нет единого мнения о методике операции и способах профилактики повреждений ВГН при хирургическом лечении заболеваний ЩЖ. Основным остается вопрос о целесообразности и безопасности выделения во время операции ВГН, а также об объективных критериях его сохранности. В последние годы появились методики так называемого прямого контроля состояния нерва, основанные на использовании различных технических средств. Один из таких методов – использование ларингеальных масок. Операции проводили под общим обезболиванием без применения миорелаксантов. А.В Швидловский и соавт. [27] использовали ларенгеальную маску для дыхательной поддержки и как элемент метода идентификации нервов гортани. Устройство состоит из генератора переменного электрического тока фиксированной частоты, ларенгеальной маски с вмонтированным в нее звуковым сенсором, блока обработки звуковых сигналов, персонального компьютера с разработанной программой графической регистрации звуковых сигналов. Смена степени натяжения голосовых связок и площади голосовой щели вследствие электростимуляции нервов гортани вызывает изменения амплитуды и частоты голосовых колебаний по сравнению с фоновыми. Они фиксировались и обрабатывались компьютерной программой. Экспериментально установлено, что частота и амплитуда звуковых колебаний зависят от расстояния между электродом и нервом: при его увеличении они снижаются, а при уменьшении – повышаются. На фиксации изменений этих параметров звука и базируется метод идентификации нервов гортани или определения места их расположения среди тканей операционной раны [27]. Из-за особенности обезболивания, невозможности выполнения операции под эндотрахеальным наркозом метод не получил широкого распространения. Наиболее интересным является метод использования специальных мониторов целостности нерва. В последние годы в зарубежной литературе появились работы, посвя- проблема щенные мониторированию нерва в ЛОР-хирургии и в хирургии ЩЖ [40]. Первоначально метод был разработан для интраоперационного мониторирования веток лицевого нерва и снижения риска повреждения нерва при паротидэктомиях. Интраоперационное мониторирование получило большое распространение в хирургии околоушной железы и позволило значительно снизить частоту парезов лицевого нерва [40]. Кроме того, уменьшилась продолжительность оперативного вмешательства [46]. В настоящее время появляются работы о целесообразности использования этого метода при операциях на ЩЖ. Операция выполняется под эндотрахеальным наркозом с использованием специальных интубационных трубок, снабженных парными электродами, плотно примыкающими к голосовым складкам. Во время операции используется специальный набор инструментов (моно- и биполярные датчики монитора целостности нерва, дающие от 0,01 до 2,0 мА тока; монитор, регистрирующий целостность и сохранность ВГН в виде вертикальных кривых), облегчающих идентификацию нерва и контроль сохранения его целостности и проводимости. Параметры функционирования нерва выводятся на монитор в реальном времени; они позволяют контролировать сохранение проводимости по ВГН как в момент мобилизации, так и после удаления ЩЖ. Недостатком данного метода являются особенности проведения эндотрахеального наркоза с использованием специальных эндотрахеальных трубок, снабженных парными электродами, плотно примыкающими к голосовым складкам. При этом необходимо использование миорелаксантов, что снижает чувствительность мониторирования. Появление современных ингаляционных анестетиков, проведение обезболивания с использованием миорелаксантов короткого действия, отработка тактики проведения исследования позволят использовать этот метод практически во всех случаях. Таким образом, возрастание доли радикальных вмешательств на ЩЖ – основной фактор сохранения определенной частоты развития осложнений (в частности повреждения ВГН) даже при соблюдении всех правил выделения и визуализации нервов во время операции. Возможное развитие одно- или двустороннего паралича гортани и, как следствие, снижение качества жизни оперированных делают актуальной дальнейшею разработку и внедрение в практику объективных методов контроля ВГН в реальном времени, основанных на электрофизиологических параметрах сохранности целостности и проводимости ВГН в ходе оперативного вмешательства на ЩЖ. Л и т е ра т ура 1. Аристархов В.Г. Хирургическое лечение диффузного токсического зоба в свете профилактики послеоперационного гипотиреоза. Материалы XI (13) Рос. симпоз. с межд. участием по хирургии эндокринол. СПб, 2003; с. 16–23. 2. Белянина Е.О. Хирургическое лечение и профилактика рецидивного зоба. Актуальные вопросы современной медицины. Сб. науч. раб. СПбГМУ / СПб, 1999; с. 86–7. 3. Богатырев О.П. Хирургия органов эндокринной системы / Пермь, 2000; с. 72–6. 4. Браверман Л.И. Болезни щитовидной железы. Пер. с англ. / М.: Медицина, 2000; 417 с. 5. Брейдо И.С. Хирургическое лечение заболеваний щитовидной железы / СПб: Гиппократ, 1998; 296 с. 6. Ванушко В.Э. Оптимальный диагностический комплекс в выборе объема хирургического вмешательства при узловых эутиреоидных образованиях щитовидной железы. Дис. … канд. мед. наук. М., 1997; 131 с. 7. Василевский Д.И. Хирургическая тактика при аутоиммунном тиреоидите. Дис. ... канд. мед. наук. СПб, 2001; 166 с. 8. Ветшев П.С. Балаболкин М.И., Петунина Н.А. и др. Диагностика и хирургическое лечение диффузного токсического зоба // Хирургия. – 1999; 11: 51–6. 9. Ветшев П.С, Чилингариди К.Е., Золотаревский В.Б. и др. Оптимальный диагностический комплекс при хирургическом лечении фолликулярных аденом щитовидной железы. Соврем. аспекты хирургии эндокринол. Материалы VIII (10) Рос. симпоз. по хирургии эндокринол. Казань, 1999; с. 89–93. 10. Ветшев П.С, Ипполитов Л.И., Лощенов В.Б. и др. Экспрессдиагностика заболеваний щитовидной железы. Актуальные проблемы современной эндокринологии: Тез. IV Всерос. конгресса эндокринологов. СПб, 2001; с. 282. 11. Воскобойников В.В. Отдаленные результаты хирургического лечения больных многоузловым эутиреоидным зобом. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2000; 27 с. 12. Гиоргадзе К.И., Чхиквадзе Т.Ф. Экспериментально-клиническое обоснование использования радиоскальпеля Сургитрон™ в хирургии желудочнокишечного тракта. Радиоволн. хирургия на соврем. этапе. Материалы междунар. конгр. М., 2004; с. 10–1. 13. Гогитидзе Н.Н. Хирургическое лечение диффузного токсического зоба. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2003; 123 с. 14. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология / М.: Медицина, 2000; с. 537–41. 15. Долидзе Д.Д. Хирургическое лечение больных с заболеваниями щитовидной железы. Дис. ... д-ра мед. наук. М., 2005; с. 76–112. 16. Дорошенко Т.А. Хирургическое лечение заболеваний щитовидной железы. Вопр. клин. мед. Сб. статей к 105-летию Приморской ГКБ. Владивосток, 1999; с. 136–7. 17. Заривчатский М.Ф., Богатырев О.П. Хирургия органов эндокринной системы / Пермь, 2002; с. 65–6. 18. Кузнецов Н.А., Бронтвейн А.Т. и др. Ранняя диагностика и тактика лечения очаговых образований щитовидной железы // Рос. мед. журнал. – 2002; 3: 15 с. 19. Магомедов Р.Б. Профилактика повреждений возвратного гортанного нерва при операциях на щитовидной железе. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2000; 119 с. 20. Малиновский Н.Н., Решетников Е.А., Кононенко С.Н. Хирургическая тактика при доброкачественных узловых поражениях щитовидной железы // Кремлевская медицина: клин. вести. – 2000; 2: 17–20. 21. Никитенко А.И. Дифференцированный подход к выбору метода операций при узловых образованиях щитовидной железы// Соврем. аспекты хирургческой эндокринол. Материалы VI Рос. симпоз. по хирургии эндокринол. Саранск, 1997; с. 194–8. 22. Оганян А.Р. Симультанное хирургическое лечение больных с сочетанной патологией щитовидной железы и других органов. Дис. ... канд. мед. наук. М., 2004; 48 с. 23. Огнерубов Н.А., Малеев Ю.В. Особенности кровоснабжения околощитовидных желез. В кн.: Вопросы оперативной микрохирургии и микрохирургической анатомии. Материалы Рос. науч. конф. Оренбург, 1997; 25 с. 24. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи / М.: Медицина, 2000; 479 с. 25. Старкова Н.Т. и др. Клиническая эндокринология / М.: Медицина, l996; 89 с. 26. Черноусов А.Ф., Хоробрых Т.В., Ипполитов Л.И. и др. Нарушение подвижности голосовых складок при операциях на щитовидной железе. Соврем. аспекты хирургической эндокринол. Тез. докл. Материалы ХVIII Рос. симпоз. с межд. участием. Ижевск, 2009; с. 297–301. 27. Швидловский А.В., Розновский Я.Р. Профилактика парезов гортани при операциях на щитовидной железе // Новости хирургии. – 2013; 21 (3): 37–41. 28. Assenza M., Ricci G., Romagnoli F. et al. Thyroid surgery: total and partial resection // Chir. Ital. – 2004; 56 (3): 371–82. 29. Barakate M., Agarwal G., Reeve T. et al. Total thyroidectomy is now the preferred option for the surgical management of Graves' disease // ANZ J. Surg. – 2002; 72 (5): 321–4. 30. Benzarti S., Miled I., Bassoumi T. et al. Thyroid surgery (356 cases): risks and complications // Rev. Laryngol. Otol. Rhinol. – 2002; 123 (l): 33–7. 31. Bellantone R., Lombardi C., Raffaelli M. et al. Video-assisted thyroidectomy // J. Am. Coll. Surg. – 2002; l94 (5): 610–4. 5'2015 25 фармакология 32. Bellantone R., Lombardi C., Raffaelli M. et al. Central neck lymphnode removal during minimaily invasive video-assisted thyroidectomy for thyroidcarcinoma // J. Laparoendosc. Adv. Surg. Tech. – 2002; 12 (3): 181–2. 33. Bilosi M., Binquet C., Goudet P. et al. Is subtotal bilateral thyroidectomy still indicated in patients with Grave's disease? // Ann. Chir. – 2002; 127 (2): 115–20. 34. Bononi M., De-Cesare A., Atella F. et al. Surgical treatment of multinodular goiter: incidence of lesions of the recurrent nerves after total thyroidectomy // Int. Surg. – 2000; 85 (3): 190–3. 35. Brennan J., Moore E., Sharpie K. Foresight efficient continuous Intraoperative Nerve Monitoring during thyroidectomy, parathyroid, and parotidektomiya // Otorhinolaryngol. Head Neck Surg. – 2001; 124 (5): 537–43. 36. Dener C. Complication rates after operations for benign thyroid diseas // Acta Otolaryngol. – 2002; 122 (6): 679–83. 37. Dossing H., Bennedbaek F., Karstrup S. et al. Benign solitary solid cold thyroid nodules: US-guided interstitial laser photocoagulation initial experience // Radiology. – 2002; 225 (l): 53–7. 38. Haenggeli A., Richter W. et al. Complications of intraoperative facial nerve monitoring: Burns skin // Am. J. Otolaryngol. – 1999; 20 (5): 679–82. 39. Hossain M., Haque M., Rashid A. et al. Surgical management of thyroid diseases - a study on 78 cases // Mymensingh. Med. J. – 2002; 11 (1): 6–8. 40. Makeieff М. et al. Continuous monitoring of the facial nerve during Pleomorphic Adenoma Recurrence Operations // Laryngoscope. – 2005; 115 (7): 1310–4. 41. Martensson H., Monfared A., Gor1i G. et al. Microsurgical anatomy of the laryngeal nerves as related to thyroid surgery // Laryngoscope. – 2002; 112 (2): 386–92. 42. Mishra A., Mishra S. Total thyroidectomy for differentiated thyroid cancer: Primary compared with completion thyroidectomy // Eur. J. Surg. – 2002; 168 (5): 283–7. 43. Reeve A., Rodriguez-Gonzalez J., Torregrosa-Perez N. et al. Hypoparathyroidism and hypocalcemia following thyroid surgery of multiriodular goiter. Multivariant study of the risk factors // Med. Clin. (Bare). – 2004; 20 (l22): 105–8. 44. Rosato L., Riddell V., Avenia N. et al. Complications of total thyroidectomy: incidence, prevention and treatment // Chir Ital. – 2002; 54 (5): 635–42. 45. Siragusa G., Lanzara P., Di Pace G. Subtotal thyroidectomy or total thyroidectomy in the treatment of benign thyroid disease. Our experience // Minerva Chir. – 1998; 53 (4): 233–8. 46. Terrell J. et al. Clinical outcomes Continuous monitoring of the facial nerve during the initial parotidektomiya // Arch. Otorhinolaryngol. Head Neck Surg. – 1997; 123 (10): 1081–7. 47. Zajac S., Nawrot N., Grzesiuk W. et al. Effect of surgical technique in subtotal and bilateral thyroidectomy on risk of postoperative parathyroid insufficiency development – our experience // Med. Sci. Monit. – 2000; 6 (3): 564–6. PREVENTION OF INJURIES OF THE RECURRENT LARYNGEAL NERVES DURING THYROID SURGERY Professor S. Kharnas, MD; L. Ippolitov, Candidate of Medical Sciences; B. Nasimov; D. Vychuzhanin, Candidate of Medical Sciences I.M. Sechenov First Moscow State Medical University The paper considers different procedures for the prevention of recurrent laryngeal nerve injury during thyroid surgery, including a radically new approach to intraoperative prevention. Key words: thyroid, recurrent laryngeal nerve (RLN), RLN monitoring, laryngeal paresis. 26 5'2015 ГЕВИСКОН ПРИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ Т. Потупчик1, кандидат медицинских наук, О. Веселова1, кандидат медицинских наук, Л. Эверт2, доктор медицинских наук 1 Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого 2 НИИ медицинских проблем Севера E-mail: potupchik_tatyana@mail.ru Альгинатный препарат Гевискон® может использоваться при симптоматическом лечении диспепсии, связанной с повышенной кислотностью желудочного сока, и при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, альгинат натрия, Гевискон®, антациды, кислотный карман. Г астроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) лидирует по частоте среди заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Это – хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторноэвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным забросом в пищевод желудочного или дуоденального содержимого. Распространенность ГЭРБ в Западной Европе и Северной Америке достигает 25,9– 27,8%, в Восточной Азии – 7,8% [22], в разных регионах России – в среднем 14,5% (от 6,4 до 23,6%), что сравнимо с показателем в западных странах [7, 11]. В настоящее время практически во всех регионах мира определяется существенный рост заболеваемости ГЭРБ [23]. ГЭРБ – заболевание с широким спектром клинических проявлений. Основными симптомами ГЭРБ являются изжога, «отрыжка кислым», ощущение жжения в эпигастрии и за грудиной; чаще они возникают после приема пищи, при наклоне туловища вперед и в ночное время. Позже появляются ретростернальные боли. Такой симптомокомплекс и механизмы развития болезни позволили международному сообществу (Монреальский консенсус, 2006) определить ГЭРБ как состояние, развивающееся в результате заброса содержимого желудка в пищевод, что вызывает перечисленные симптомы и проявления болезни, а также приводит к развитию осложнений [4]. В последние годы описано наличие в кардиальной части и области дна желудка постпрандиального кислотного кармана, который играет важную роль в патогенезе ГЭРБ; в течение 2 ч после приема пищи в полости желудка могут существовать 2 слоя с разными значениями pH: с более низким – в верхнем слое (кислотный карман) и с более высоким – в теле желудка, что может быть причиной персистенции кислых гастроэзофагеальных рефлюксов в постпрандиальный период. У пациентов с ГЭРБ кислотный карман регистрируется чаще, и длина его больше, чем у здоровых людей [19, 29]. Более протяженный кислотный карман определяется у пациентов с хиатальной грыжей [20, 27], в результате чего у них выше частота рефлюксов. Более поздние исследования подтверди- ли существенную патогенетическую роль кислотного кармана в развитии большинства осложнений ГЭРБ, возникающих проксимальнее сквамозно-цилиндрического соединения. J. Pandolfino и соавт. [28] показали, что кислотная пленка, покрывающая слизистую оболочку желудка при ГЭРБ, наиболее выражена у пациентов с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, что указывает на ее связь с механическим повреждением пищеводно-желудочного соединения или с недостаточным очищением слизистой оболочки после предыдущего рефлюкса. В лечении ГЭРБ используют немало препаратов, применяют разные схемы их приема, однако проблема эффективности терапии остается актуальной. При ГЭРБ назначают антисекреторные средства (блокаторы H2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы – ИПП), прокинетики, антациды и альгинаты [6]. Эффективными при ГЭРБ признают методы, обеспечивающие максимальное купирование изжоги. ИПП в этом отношении превосходят плацебо, прокинетики и блокаторы H2-рецепторов [26, 30]; они эффективно контролируют уровень pH в нижней трети пищевода, вследствие чего выраженность симптомов ГЭРБ быстро уменьшается и они исчезают (в течение 3 сут после назначения омепразола или эзомепразола). Однако в последние годы появляются данные о рефрактерности некоторых пациентов к стандартной кислотосупрессивной терапии [8]. Кроме того, ИПП не предназначены для быстрого купирования симптомов ГЭРБ, поскольку их антисекреторный эффект развивается сравнительно медленно [25]. Для быстрого купирования изжоги у больных ГЭРБ применяются антациды и препараты альгиновой кислоты. Антациды дают ряд химических эффектов – обеспечивают нейтрализацию соляной кислоты в просвете пищевода и кислотном кармане, инактивацию пепсина, адсорбцию желчных кислот и т.д., но только альгинат нейтрализует кислотный карман. Об опыте применения антацидных препаратов в лечении ГЭРБ и ее симптомов имеется достаточно много информации. Ряд исследователей обращают внимание на альгинаты как на средство, способное эффективно устранять проявления ГЭРБ. В нашей стране из препаратов на основе альгиновой кислоты наиболее известен Гевискон®, выпускаемый компанией Reckitt Benckiser Healthcare. В медицинском сообществе нет единого мнения о том, следует ли причислять альгинаты к антацидам или это – самостоятельная группа лекарств. Однако фармакологический указатель относит Гевискон® к антацидам и адсорбентам [2, 15]. Еще в 1881 г. британский химик Е. Stanford выделил альгинаты из водорослей; позже он показал, что они способны стабилизировать вязкие суспензии, образовывать пленки, переходить в гелевую форму и обладают еще рядом полезных свойств. Во 2-й половине ХХ века обнаружилось, что альгиновая кислота относится к полисахаридам, ее молекулы построены из остатков D-маннуроновой и L-гулуроновой кислот. Остатки маннуроновой кислоты обеспечивают альгинатным растворам необходимую вязкость, а остатки гулуроновой кислоты образуют гелевую субстанцию при реакции с катионами кальция. Именно действием альгиновой кислоты объясняются основные фармакологические и клинические эффекты препарата Гевинскон®. Препарат выпускается в нескольких лекарственных формах: Гевискон® – суспензия, Гевискон® Форте – суспензия (анисовая или мятная), Гевискон® – жевательные таблетки (лимонные и мятные). Гевискон® Форте отличается от пре- фармакология парата Гевискон® повышенным содержанием активного вещества (1 г альгината натрия против 500 мг) [2]. У препарата Гевискон® иной механизм действия, чем у антацидов. При приеме внутрь он реагирует с кислотой в просвете желудка, в результате чего формируется невсасывающийся гелевый барьер («альгинатный плот»), который плавает на поверхности кислотного кармана, смещая его от пищеводно-желудочного перехода и препятствуя возникновению рефлюкса [1]. При однократном приеме Гевискон® купирует изжогу в среднем через 3,3 мин [3]. Не так давно в России появился новый лекарственный препарат на основе альгината – Гевискон® Двойное Действие. В 10 мл препарата содержатся: альгината натрия – 500 мг, карбоната кальция – 325 мг, гидрокарбоната натрия – 213 мг. Гидрокарбонат натрия – источник диоксида углерода, обеспечивающего плавучесть альгинатного рафта, карбонат кальция – источник ионов кальция, соединяющих полимерные цепочки альгината и таким образом повышающих прочность альгинатного рафта. Плотный пенистый слой в условиях повышенного содержания кальция (по сравнению с таковым в препарате Гевискон®) еще больше противостоит всем видам рефлюксов. Благодаря изменению солевого состава препарата появилась дополнительная возможность нейтрализовать слой кислоты, образующейся после приема пищи на поверхности содержимого желудка (кислотный карман) [24]. Уникальность патофизиологических механизмов ГЭРБ у лиц пожилого возраста связана, с одной стороны, с увеличением частоты, продолжительности и протяженности контакта слизистой оболочки желудка с его кислым содержимым, с другой – с высокой вероятностью попадания в пищевод щелочного дуоденального содержимого. 24-часовая внутрижелудочная и внутрипищеводная рН-метрия у лиц старшей возрастной группы показала, что у них частота щелочных рефлюксов в 4,6 раза выше, чем у лиц зрелого возраста, тогда как среди последних доли лиц с рН<1,2 в теле желудка и рН<4,0 в дистальном отделе пищевода соответственно в 5,5 и 2,0 раза превышали таковые среди пожилых больных ГЭРБ [12]. Путем формирования механического барьера альгинат натрия (Гевискон®) дает вне зависимости от типа рефлюкса универсальный антирефлюксный эффект, препятствующий забросу как кислого желудочного, так и щелочного дуоденального содержимого в пищевод. При этом Гевискон® значительно уменьшает частоту и продолжительность кислых и щелочных рефлюксов, не меняя pH в желудке и работу пищеварительных ферментов. Кроме того, Гевискон® обладает сорбционными свойствами в отношении компонентов желудочного и дуоденального рефлюкса, что позволяет изолировать слизистую дистального отдела пищевода от их агрессивного воздействия [14]. Важная фармакологическая особенность препарата Гевискон® – отсутствие системного влияния, тогда как негативные эффекты алюминия и магния, входящих в состав антацидных препаратов, у больных ГЭРБ пожилого возраста в условиях инволютивного снижения интенсивности метаболических процессов и клиренса метаболитов могут усиливаться. Кроме того, повышается и вероятность межлекарственных взаимодействий [14]. Данные литературы свидетельствуют о весьма высокой эффективности препарата Гевискон® Двойное Действие в купировании проявлений ГЭРБ (эффект достигается у ≈84 % пролеченных). По мнению отдельных авторов, альгинат снижает уровень кислотности в пищеводе быстрее, чем блокаторы H2-рецепторов и ИПП [8, 12, 18]. 28 5'2015 В работах отечественных авторов, посвященных анализу применения препарата Гевискон® в лечении ГЭРБ, устранению благодаря ему желудочно-пищеводного рефлюкса, купированию изжоги, также указывается на его эффективность и перспективность применения при рассматриваемой патологии. Так, Ю.В. Васильев и соавт. [5] сообщили о позитивном опыте применения препарата Гевискон® в дозе 20 мл 4 раза в день для купирования желудочно-пищеводного рефлюкса у больных ГЭРБ и устранения основных клинических симптомов, включая изжогу. На фоне терапии выраженность изжоги снижалась или она исчезала в среднем за 2,4±0,8 дня, отрыжка воздухом – за 3,2±1,4 дня, регургитация – за 2,8±1,7 дня. И.Г. Пахомова и соавт. [13] лечили суспензией Гевискон® Форте (10 мл 3 раза в сутки и на ночь в течение 14 дней) 14 пациентов с жалобами на изжогу, сопровождавшую у них ГЭРБ эрозивной и неэрозивной формы. На фоне терапии почти у всех больных отмечено полное купирование изжоги к концу лечения; жалобы сохранялись лишь у 1 пациента. Уже через 24 ч почасовое нивелирование изжоги достигло максимума при обеих формах ГЭРБ, а частота эпизодов изжоги значительно снизилась уже на 2-й день лечения. Оценка эндоскопической картины у больных ГЭРБ на фоне лечения препаратом Гевискон® Форте выявила регресс как эрозивных, так и поверхностных воспалительных изменений в пищеводе. У пролеченных пациентов существенно улучшилось качество жизни в связи с купированием изжоги и абдоминальной боли. Гевискон® назначают в целях симптоматического лечения диспепсии, связанной с повышенной кислотностью желудочного сока, и ГЭРБ с ее проявлениями (изжога, регургитация и др.). Альгинатный препарат может использоваться как в режиме монотерапии, так и в комплексе с H2-блокаторами или ИПП. После купирования обострения ГЭРБ альгинаты могут применяться для поддерживающей терапии [6]. Монотерапия альгинатами рекомендована при эндоскопически негативной форме ГЭРБ. В ходе многоцентрового исследования ВИА АПИА доказана эффективность контроля симптомов ГЭРБ при курсовом лечении препаратом Гевискон®: к 14-му дню изжога была стойко устранена у 84,2% больных, регургитация – у 88,5%, что нашло отражение в значимом улучшении самочувствия и качества жизни больных [10]. Японские исследователи показали целесообразность инициальной комбинации ИПП и альгинатсодержащих антацидов для достижения быстрого клинического эффекта у больных с эндоскопически негативной формой ГЭРБ. Полное купирование симптомов с отсутствием изжоги на протяжении >7 дней достоверно чаще наблюдалось в группе комбинированной терапии, чем монотерапии ИПП (в 56,7 против 25,7% случаев; р<0,05). Фармакокинетическое взаимодействие альгинатов и ИПП отсутствует, что делает возможным их сочетание в начальном периоде лечения больных с рефлюкс-эзофагитом [21]. В педиатрической практике важность проблемы ГЭРБ определяется не только высокой ее частотой у детей, но и частыми внепищеводными проявлениями [9, 16]. Тактика фармакотерапии ГЭРБ у детей аналогична таковой у взрослых, однако возникают сложности, связанные с возрастными ограничениями применения основных групп препаратов. Так, согласно инструкциям к применению ИПП, их можно назначать детям с 12 лет, что ограничивает их широкое использование у детей в качестве первого и основного средства лечения ГЭРБ. В связи с этим следует признать своевремен- фармакология ным включение в схемы лечения детей с ГЭРБ альгинатов. Гевискон® – основной представитель препаратов данной группы – в форме суспензии разрешен детям с 6 до 12 лет и в таблетках разрешен к применению у детей до 12 лет (по назначению врача) в целях симптоматической терапии диспепсии, связанной с повышенной кислотностью желудочного сока, и ГЭРБ. При оценке клинической эффективности и безопасности альгинатсодержащего препарата Гевискон® у детей от 6 до 18 лет выявлена его высокая эффективность в ослаблении изжоги, отрыжки и болей в животе при ГЭРБ вне зависимости от эндоскопической формы заболевания. Однако симптоматическое действие препарата больше выражено у детей с неэрозивной формой ГЭРБ [17]. Гевискон® может быть рекомендован для лечения ГЭРБ при беременности, так как 45–85% беременных жалуются на изжогу. Это связано с тем, что под влиянием гормонов плаценты и под воздействием внутрибрюшного давления растущего плода во время беременности (в – основном в III триместре), ухудшается работа нижнего пищеводного сфинктера (НПС). Расслабление НПС приводит к тому, что желудочный сок легче поступает в пищевод. По данным многоцентрового исследования по оценке безопасности и эффективности препарата Гевискон® Форте во время беременности (С.В. Линдоу и соавт.), использование препарата во время беременности теоретически не представляет опасности для матери и плода, что обусловлено отсутствием всасывания в системный кровоток его основных компонентов. Более того, на несистемный способ действия препарата Гевискон® не могут повлиять биологические изменения, связанные с беременностью [18]. Из побочных эффектов при применении препарата Гевискон® можно отметить лишь аллергические реакции. Применение препарата Гевискон® Двойное Действие, содержащего карбонат кальция, при приеме в больших количествах (больше рекомендованных доз) может вызвать алкалоз, гиперкальциемию, молочно-щелочной синдром, феномен «рикошета», запор. Таким образом, альгинатный препарат Гевискон® высокоэффективен у подавляющего большинства больных с изжогой, так как образующийся барьер-плот надежно защищает пищевод от агрессивных факторов, которые могут вызывать изжогу; при этом он не влияет на уровень кислотности в желудке. Эффект от приема препарата наступает быстро и длительно сохраняется (около 4 ч), что позволяет значительно улучшить качество жизни больных и оптимизировать их расходы на лечение. Субъективное улучшение при приеме препарата Гевискон® благодаря его патогенетическому влиянию сопровождается значительным улучшением объективных показателей. При приеме препарата практически отсутствуют побочные эффекты, поэтому Гевискон® разрешен к применению в любых группах больных, в том числе у беременных и кормящих матерей, пожилых людей, детей 6–12 лет. Гевискон® Двойное Действие можно принимать при лечении ГЭРБ с использованием ИПП, так как он не влияет на их фармакокинетику [21], а дополняет их действие, помогая купировать изжогу. Л и т е ра т ура 1. Бордин Д.С. «Кислотный карман» как патогенетическая основа и терапевтическая мишень при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Тер. арх. – 2014; 2: 76–80. 2. Бордин Д.С., Машаров А.А., Кожурина Т.С. Лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни альгинатами // Лечащий врач. – 2008; 6: 93–4. 3. Бордин Д.С., Машарова А.А., Фирсова Л.Д. и др. Оценка скорости начала действия и купирования изжоги при однократном приеме альгинатов у больных ГЭРБ // Экспер. и клин. гастроэнтерол. – 2009; 4: 83–91. 4. Булгаков С.А. Гевискон при изжоге, обусловленной гастроэзофагеальгой рефлюксной болезнью // Фарматека. – 2011; 20: 54–8. 5. Васильев Ю.В., Машарова А.А., Янова О.Б. и др. Опыт применения Гевискона в устранении желудочно-пищеводного рефлюкса у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Consilium Мedicum. Гастроэнтерология. – 2008; 2: 3–5. 6. Вялов С.С., Чорбинская С.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ): диагностика, лечение и профилактика. Метод. рекомендации / М., 2011; 16 c. 7. Исаков В.А., Морозов С.В., Ставраки Е.С. и др. Анализ распространенности изжоги: национальное эпидемиологическое исследование взрослого городского населения (АРИАДНА) // Экспер. и клин. гастроэнтерол. – 2008; 1: 20–9. 8. Кайбышева В.О., Трухманов А.С., Ивашкин В.Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, резистентная к терапии ингибиторами протонной помпы // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2011; 4: 4–13. 9. Котлярова В.В., Пчельников Ю.В., Лялькова В.П. Особенности сбора анамнеза при рецидивирующих бронхолегочных заболеваниях у детей ассоциированных с ГЭРБ. Сб. трудов конференции Достижения фундаментальной, клинической медицины и фармации. Витебск, 2015. 10. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С., Машарова А.А. и др. Восстановление качества жизни устранением и предотвращением изжоги «альгинатом»: результаты многоцентрового исследования «ВИА АПИА» // Экспер. и клин. гастроэнтерол. – 2010; 6: 70–6 . 11. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. и др. Результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» (МЭГРЕ) // Тер. арх. – 2011; 16: 45–50. 12. Онучина Е.В. Клинические проявления, факторы риска и эффективность лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у лиц пожилого возраста. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Красноярск, 2011; с. 45. 13. Онучина Е.В., Брикова С.И., Цуканов В.В. Сравнительное исследование альгинатного и антацидного препаратов для ранней симптоматической терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у лиц пожилого и старческого возраста // Consilium Мedicum. Гастроэнтерология. – 2010; 2: 6–11. 14. Онучина Е.В., Цуканов В.В. Внепищеводные проявления и их ранняя симптоматическая терапия у пожилых больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Врач. – 2014; 3: 73–7. 15. Пахомова И.Г., Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П. Первый в России опыт использования Гевискона в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // РМЖ. – 2007; 22: 1639–45. 16. Приворотский В.Ф., Луппова H.E. Кислотозависимые заболевания у детей (клиническая картина, диагностика, лечение): учебн. пособ. / СПб: СПбМАПО, 2005. 17. Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е., Герасимова Т.А. и др. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у детей // Эксперим. и клин. гастроэнтерология. – 2011; 1: 14–21. 18. Старостин Б.Д. Патогенетически направленная терапия ГЭРБ// Врач. – 2015; 1: 36–9. 19. Beaumont H., Bennink R., de Jong J. et al. The position of the acid pocket as a major risk factor for acidic reflux in healthy subjects and patients with GOLD // Gut. – 2010; 59: 441–51. 20. Clarke A., Wirz A., Manning J. et al. Severe reflux disease is associated with an enlarged unbuffered proximal gastric acid pocket // Gut. – 2008; 57: 292–7. 21. Dettmar P., Hampson F., Jain A. et al. Administration of an alginate based gastric reflux suppressant on the bioavailability of omeprazole // Indian J. Med. Res. – 2006; 123 (4): 517–24. 22. El-Serag H., Sweet S., Winchester C. et al. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review // Gut. – 2013; Jul 13. Epub.ahead of print. 23. Kahrilas P. Gastroesophageal reflux disease // JAMA. – 1996; 276: 983–8. 24. Kapadia C., Mane V. Raft-forming agents: antireflux formulations // Drug. Dev. Ind. Pharm. – 2007; 33 (12): 1350–61. 5'2015 29 фармакология 25. Kwiatek M., Roman S., Fareeduddin A. et al. An alginate-antacid formulation (Gaviscon Double Action Liquid) can eliminate or displace the postprandial «acid pocket» in symptomatic GERD patients // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2011; 34: 59–66. 26. Moayyedi P., Talley N. Gastroesophageal reflux disease // Lancet. – 2006; 367: 2086–100. 27. Namasiovayam V., Katzka D. Extraesophageal reflux Definition and Pathophysiology. In: A. DiMarino Jr., S. Cohen, eds. Extraesophageal Manifestations of GERD. Slack Incorporated, 2013; 1–19. 28. Pandolfino J. et al. Acidity Surrounding the Squamocolumnar Junction in GERD Patients: «Acid Pocket» Versus «Acid Film» // Am. J. Gastroenterol. – 2007; 102: 263–4. 29. Tytgat G., Mccoll K., Tack J. et al. New algorithm for the treatment of gastroesophageal re ux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2008; 27: 249–56. 30. Van Pinxteren B., Numans M., Bonis P. et al. Short term treatment with proton pump inhibitors, H2RAs and prokinetics for gastrooesophageal reflux diseaseike symptoms and endoscopy negative reflux disease // Cochrane Database Syst. Rev. – 2004; 3:CD 002095. GAVISCON FOR THE TREATMENT OF GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE T. Potupchik1, Candidate of Medical Sciences; O. Veselova1, Candidate of Medical Sciences; L. Evert2, MD 1 Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University 2 Research Institute for Medical Problems of the North, Krasnoyarsk The alginate Gaviscon® may be used in the symptomatic treatment of dyspepsia associated with gastric hyperacidity, as well as gastroesophageal reflux disease. Key words: gastroesophageal reflux disease, sodium alginate, Gaviscon®, antacids, acid pocket. АТОПИЧЕСКИЙ ДЕРМАТИТ У ДЕТЕЙ: ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ЛЕЧЕНИЕ А. Кудрявцева, доктор медицинских наук, А. Мингалиев, Е. Нескородова Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Е-mail: scientist002@yahoo.com Атопический дерматит (АтД) – хроническое непрерывно рецидивирующее заболевание кожи, возникающее в раннем детском возрасте. Несмотря на то, что многие механизмы формирования местного воспалительного процесса известны и разработаны методы диагностики и лечения заболевания, в ряде случаев недолгие периоды ремиссии вновь сменяются обострениями. Почему иногда не удается пролонгировать ремиссию заболевания? Почему формируются тяжелые формы АтД? В статье даны ответы на эти и ряд других вопросов на основе анализа рекомендованных и используемых вариантов лечения заболевания, опираясь на опубликованные данные в российской и зарубежной литературе. Показано, что противорецидивное лечение с применением косметических средств является залогом успешного лечения АтД. Ключевые слова: атопический дерматит, дети, лечение, тяжелое течение. А топический дерматит (АтД) – достаточно распространенное заболевание. Начинаясь в раннем детском возрасте, оно в большинстве случаев после успешного лечения переходит в стадию длительной клинической ремиссии, однако иногда прогрессирует с появлением признаков хронического течения. Тогда традиционная терапия оказывается неэффективной, нарушается качество жизни ребенка и всей его семьи. Частые обострения, изнурительный зуд, видимые изменения кожного покрова ведут к социальной дезадаптации. В последнее время во всем мире отмечается тенденция к увеличению распространенности АтД, формированию его непрерывно рецидивирующих форм и инвалидизации больных, причем в городах больных больше, чем в сельской местности. В первую очередь специалисты объясняют это ухудшением экологической обстановки в связи с загрязнением воздушной, водной сред и почвы химическими компонентами выбросов автомобильного транспорта, отходами промышленного и сельскохозяйственного производства, широким использованием в быту химических соединений [1]. Согласно статистике, дети с АтД появляются в семьях и этнических группах, в которых раньше никогда не было аллергических заболеваний. Этот факт объясняется миграцией населения в индустриально развитые регионы, иногда – с резкой сменой климатической зоны. Появление у детей из таких семей АтД связывают, с одной стороны, с патофизиологическими проблемами: снижением инсоляции, возникающим вследствие этого дефицитом витамина D (в последнее время активно изучается роль дефицита витамина D 30 5'2015 фармакология в формировании аллергического воспаления в кишечнике) и вынужденным изменением стиля и характера питания, что ведет к риску развития пищевой непереносимости и пищевой аллергии – одного из факторов развития вначале кожной формы пищевой аллергии, а в дальнейшем – и АтД. С другой стороны, изменение условий жизни этих семей, высокие эмоциональные перегрузки, неизбежно возникающие при вынужденной миграции, обусловливают формирование у взрослых и детей хронического стресса [2]. Ввиду высокой значимости болезни ребенка для матери, короткой детско-родительской дистанции сегодня АтД расценивают и как психосоматическое заболевание, при котором требуется психокоррекционное воздействие. Любой врач, принимающий участие в лечении ребенка с АтД, знает его принципы. Однако за кажущейся простотой диагностики, назначения наружного и системного лечения скрываются определенные трудности, которые сложно определить на первый взгляд. В настоящее время хорошо изучены факторы риска развития дебюта и обострения АтД, иммунные механизмы формирования местного аллергического воспаления, роль медиаторов аллергического воспаления в тех патофизиологических изменениях, которые свойственны этому заболеванию. Использование патогенетически обоснованного лечения ведет к купированию обострения и достижению ремиссии. Однако иногда купировать обострение не удается, нередко временное улучшение вновь «срывается» в рецидив. Рассмотрим сложности, возникающие на каждом этапе лечения. На 1-м этапе устраняют причинно-значимые факторы, прекращают контакт с пищевыми аллергенами, назначая диетотерапию, так как в первые годы жизни ребенка пищевая аллергия играет значительную роль в формировании кожного воспаления. Незрелость желудочно-кишечного тракта, относительная ферментопатия, дисбиоз кишечника ведут к повышению проницаемости кишечного барьера и всасыванию недорасщепленных белков. Исключение из рациона продуктов, приводящих к развитию пищевой непереносимости и пищевой аллергии, улучшает состояние больного. Однако в случаях среднетяжелого и тяжелого течения заболевания только диетотерапия без наружного и системного лечения нередко не только не позволяет достичь ремиссии АтД, но и способствует его прогрессированию. Если рацион ребенка, находящегося на элиминационной диете, не сбалансирован, возможно развитие алиментарного дефицита, а в тяжелых случаях – полиорганной недостаточности [3]. Важно помнить, что при значительной длительности болезни, когда ребенок уже достиг подросткового возраста, пищевые аллергены не играют столь важной роли в возникновении обострения, на что дети сами обращают внимание врачей и родителей, если мы об этом их спрашиваем. Ограничение их рациона приводит к еще большему снижению качества жизни, что мешает успешному лечению. На 2-м этапе назначают наружную терапию АтД – «золотой стандарт» лечения. Применяются противовоспалительные наружные средства, широко представленные на фармацевтическом рынке, глюкокортикостероиды (ГКС) разной биологической активности в разных лекарственных формах: эмульсии, лосьоны, кремы, мази, жирные мази. Сложность выбора наружного средства связана не только с клиническим полиморфизмом заболевания (характером поражения кожных покровов), но и с ранним дебютом АтД (в первые месяцы жизни), когда выбор средства лечения ограничен определенным числом разрешенных в этом возрасте лекарств. Препараты, которые можно использовать в самом раннем детском возрасте, относятся к умеренно- и высокоактивным ГКС (по европейской классификации топических стероидов Miller, Munro). Это адвантан, комбинированные ГКС – оксикорт и пимафукорт. Если ребенок несколько старше, выбор шире: назначают локоид, элоком, целестодерм и др. Важно, назначая наружные препараты, объяснить родителям, как их применять. Отсутствие врачебного контроля за тактикой использования препарата (если речь идет об амбулаторной практике), его дозированием, кратностью и длительностью нанесения нередко приводит к дискредитации лечения и снижению веры в выздоровление как больного, так и его родителей. Частое использование наружных гормональных препаратов в случаях хронического течения болезни приводит к местным и системным побочным эффектам, особенно если применяются средства, в состав которых входят галогенизированные ГКС [4]. Иногда вовлечение в лечебный процесс ребенка-подростка, разговор с ним, разъяснение ему целей и правил назначенной терапии позволяет более эффективно использовать предписанное лечение. Важно объяснить родителям и ребенку необходимость выдерживать все сроки лечения, не прекращая 5'2015 31 фармакология его самостоятельно в случаях появления первых признаков улучшения, особенно если речь идет о наружном ингибиторе кальциневрина – 0,03% мази такролимуса. Назначение такролимуса при прогрессировании заболевания в случаях неэффективности наружного лечения ГКС более оправдано, чем пимекролимуса, в связи с его более выраженным эффектом (сокращение периодов обострения, более быстрое достижение ремиссии) [5]. В России придают бóльшее значение роли золотистого стафилококка в развитии АтД, чем в других странах [6], особенно если речь идет о дебюте заболевания и формировании воспаления в слизистой оболочке кишечника. Тогда к терапии зачастую подключают бактериофаги, энтеросорбенты и пробиотики. К сожалению, бывает, что врачи прибегают к назначению таких серьезных средств, как кишечные антисептики и антибактериальные препараты, не имея для этого достаточных оснований. В этих случаях ремиссия АтД отсрочивается, а подчас даже ухудшается состояние больного. Действительно, золотистый стафилококк сопровождает местное воспаление. Его обнаруживают в разных эффекторных зонах, он часто высевается из полости носа больных с признаками аллергического ринита, выявляется при анализах на дисбиотические изменения кишечника при наличии симптомов пищевой аллергии гастроинтестинальной формы, колонизирует пораженную кожу при остротекущем местном воспалительном процессе. Однако пока нет однозначного ответа на вопрос, сопровождает стафилококк воспаление или является активным участником формирующейся сенсибилизации; не найдена прямая связь между обнаружением специфических IgE к его энтеротоксинам и выраженностью воспалительного процесса; отсутствуют четкие данные о необходимости его эрадикации при АтД с использованием только наружных антибактериальных препаратов, как и информация об эффективном лечении АтД и пищевой аллергии путем назначения кишечных антисептиков и тем более – антибиотиков. В то же время опубликованы данные об эрадикации золотистого стафилококка после использования наружных противовоспалительных препаратов – гормональных средств и ингибиторов кальциневрина [7]. На 3-м этапе назначают системную терапию, обоснованную в случаях среднетяжелого и тяжелого течения АтД. Используются в первую очередь антигистаминные препараты, при тяжелом рефрактерном течении заболевания применяются ГКС и Циклоспорин А [6, 8]. Решение о целесообразности использования антигистаминных препаратов в каждом конкретном случае принимает врач, оценивая эффективность снижения зуда при предшествующей терапии. Бесспорно, эти препараты могут эффективно купировать зуд, особенно в раннем возрасте. Однако нередко, когда подростка спрашивают, помогают ли они купировать зуд, он отвечает, что нет. Почему? Потому что зуд кожи у таких больных может быть связан не только и не столько с гистаминолибирацией [9]. Его могут обусловливать такие факторы, как сухость кожи, колонизация кожи золотистым стафилококком, нейрофизиологические изменения – снижение порога восприятия зуда, особенность иннервации кожи [10, 11]. Новым этапом в исследовании этих процессов стало обнаружение субпопуляции тонких волокон С-типа, чувствительных к гистамину, которые отличаются низкой скоростью проведения сигнала, необычно большими масштабами иннервации кожи, чувствительностью к температурной стимуляции и невосприимчивостью к механическим раздражени- 32 5'2015 ям. Исследования показали снижение их функциональной активности у больных АтД, что облегчает возникновение зуда при расчесывании кожных покровов, тогда как стимуляция этих волокон создает компенсирующий эффект [12]. К важнейшим медиаторам стресса в коже относят вещество Р и нейропептид Y. Именно их изучают, оценивая роль психогенного фактора в возникновении зуда [13]. Понимание механизмов возникновения зуда и эффективности раннего использования антигистаминных препаратов позволяют быстрее купировать один из значимых симптомов АтД, назначив антигистаминные препараты, или обратиться за помощью к психоневрологу или психоаналитику [14]. Использование антигистаминных препаратов II поколения в целях противорецидивной терапии и предупреждения развития других аллергических заболеваний целесообразно лишь иногда. Снижение риска развития бронхиальной астмы и сезонного аллергического ринита после продолжительного использования цетиризина отмечено только у 50% больных [15]. Назначение системных ГКС оправдано лишь в случаях тяжелых обострений АтД; проводят короткий курс лечения, вводя препарат парентерально внутримышечно (≤1,5 мг/кг по преднизолону не более 5 дней) [16]. Следует помнить, что больным с АтД не показаны инвазивные методики, принятые в отделениях интенсивной терапии. Риск возникновения катетерассоциированной стафилококковой инфекции из-за частой колонизации пораженных кожных покровов золотистым стафилококком очень высок и чреват развитием системных инфекционных осложнений – сепсиса и септической эмболии. Не рекомендуется применять в случаях тяжелого течения АтД длительных курсов ГКС перорально. При неэффективности традиционной терапии препаратом выбора является Циклоспорин А, относящийся к средствам иммуносупрессивного лечения. К сожалению, в России Циклоспорин А назначают крайне редко. Между тем использование этого варианта лечения опытными специалистами позволяет впервые в жизни ребенка с тяжелым течением болезни достигать ремиссии АтД. В ряде западных и отечественных публикаций отмечаются высокие безопасность лечения Циклоспорином А и эффективность, сообщается о тактике ведения пациентов и эффективных дозах препарата [6, 16, 17]. После достижения ремиссии АтД лечение не прекращается. Улучшение состояния ребенка может быть непродолжительным, если игнорируются противорецидивные мероприятия. Индивидуальные элиминационные режимы, работа с психологами (психоаналитиками) для создания комфортного микроклимата в семье и за ее пределами, постоянное использование наружных косметических средств – залог успеха. Известно, что патогенетической основой формирования АтД является нарушенный кожный барьер. Постоянное применение средств, необходимых для его восстановления, позволяет удлинять периоды ремиссии, предупреждать повторную колонизацию кожи золотистым стафилококком, проникновение в глубокие ее слои аллергенов. Сегодня рынок предоставляет большое число разнообразных наружных средств. Из наружных средств российского производства широко используется крем Лостерин – негормональный косметический препарат, предназначенный для ежедневного ухода за кожей. В состав крема входят: нафталан обессмоленный (3%), мочевина (10%), Д-Пантенол (1,5%), салициловая кислота (0,1%), экстракт софоры японской и миндальное масло. Лостерин оказывает фармакология противовоспалительное, противозудное, отшелушивающее и антимикробное действие, способствует восстановлению пораженных кожных покровов, повышает регенеративные и барьерные функции кожи, предотвращает ощущение сухости и раздражения. Крем назначают после полного купирования воспалительного процесса в качестве противорецидивного средства. Лостерин имеет высокий профиль безопасности, противопоказания к его многократному и длительному применению отсутствуют, он не вызывает привыкания и синдрома отмены. Индивидуальный подход к определению тактики ведения больного, учитывающий возраст ребенка, факторы, приводящие к обострению заболевания, предусматривающий разъяснение родителям и подростку целей и задач лечения, использование эффективных методов наружной, системной и противорецидивной терапии позволяют не только достичь ремиссии, но и увеличить ее продолжительность, а значит, значительно повысить качество жизни всей семьи. Л и т е ра т ура 1. Перламутров Ю.Н., Ключникова Д.Е. Особенности течения атопического дерматита у детей, постоянно проживающих в условиях антопогенного загрязнения // Вестн. дерматол. венерол. – 2011; 5: 102–7. 2. Burrenl-Morris C., Williams H. Atopic dermatitis in migrant population. Atopic dermatitis. The epidemiology, causes and prevention of atopic eczema / Cambridge, MA, 2000; 228 p. 3. Кудрявцева А.В., Макарова С.Г. Случай тяжелого течения атопического дерматита у ребенка раннего возраста // Вопр. практич. педиатрии. – 2010; 4 (5): 18–21. 4. Bikowski J., Pillai R., Shroot B. The position not the presence of the halogen in corticosteroids influences potency and side effects // J. Drugs Dermatol. – 2006; 5 (2): 125–30. 5. Pallen A., Lebwohl M., Fleischer A. et al. Tacrolimus ointment is more effective than pimecrolimus cream with a similar safety profile in the treatment of atopic dermatitis: Results from 3 randomized, comparative studies // J. Am. Acad. Dermatol. – 2005; 52 (5): 810–22. 6. Sidbury R., Davis D., Cohen D. et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 2 and 3. Management and treatment of atopic dermatitis with topical therapies. Management and treatment with phototherapy and systemic agents // J. Am. Acad. Dermatol. – 2014; 71 (1, 2): 327–49. 7. Hung S., Lin Y., Chu C. et al. Staphylococcus colonization in atopic dermatitis treated with fluticasone or tacrolimus with or without antibiotics // Ann. Allergy Asthma Immunol. – 2007; 98 (1): 51–6. 8. Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика: Научно-практич. программа / М., 2000; 76 с. 9. Wahlgren C., Hagermark O., Bergstrom R. The antipruritis effect of a sedative and a non-sedative antihistamine in atopic dermatitis // Br. J. Dermatol. – 1990; 122: 545–51. 10. Greene R., Winkermann R. Opfer-Gehrking T. Sweeting patterns in atopic dermatitis patients // Arch. Dermatol. Res. – 1989; 281: 373–6. 11. Soncoly E., Muller A., Lauerma A. et al. IL-31: A new link between T cells and pruritus in atopic skin inflammation // J. Allergy Clin. Immunol. – 2006; 117: 411–7. 12. Торопина Г.Г., Юдина М.М., Львов А.Н. и др. Нейрофизиологические механизмы зуда при атопическом дерматите: исследование длиннолатентных вызванных потенциалов на термическую стимуляцию тонких волокон // Рос. журн. кожных и венерических болезней. – 2008; 4: 18–22. 13. Миченко А.В., Львов А.Н., Иванов О.Л. и др. Психосоматические аспекты атопического дерматита: классические каноны и новые представления // Рос. журн. кожных и венерических болезней. – 2008; 4: 11–8. 14. Yoshihara K. Psychosomatic treatment for allergic diseases // Biopsychosoc. Med. – 2015; 18 (9): 8. 15. Warner J. ETAC Study Group. A double-blinded, randomized, placebocontrolled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis: 18 months`treatment and 18 months`posttreatment follow-up // J. Allergy Clin. Immunol. – 2001; 108: 929–37. 16. Кудрявцева А.В., Возможности терапии тяжелых форм атопического дерматита у детей и подростков // Вопр. практич. педиатрии. – 2011; 6 (6): 51–6. 17. Кочергин Н.Г., Потекаев Н.С. Циклоспорин А при атопическом дерматите / М., 1999; 24 с. THE TREATMENT OF ATOPIC DERMATITIS IN CHILDREN: POSSIBLE CAUSES OF DISEASE PROGRESSION A. Kudryavtseva, MD; A. Mingaliev; E. Neskorodova I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow Atopic dermatitis is a chronic continuously recurrent skin disease with early onset. Nowadays the pathogenesis of many local inflammatory processes is studied rather well and diagnostic and treatment techniques are thoroughly worked out. However, in a number of cases the disease still progresses: the periods of short remission are followed by flare-ups. Why do we sometimes fail to induce longlasing remission? What causes severe AD? We have tried to answer these and some other questions by analyzing recommended and applied treatment methods and employing Russian and foreign professional publications. We have proved that anti-relapse therapy supported with the usage of cosmetics gives assurance in AD effective treatment. Key words: atopic dermatitis, children, treatment, severe form, glucocorticoids, cyclosporine A, external therapy, antihistaminic agents. 5'2015 33 из практики ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЙ РАК У МУЖЧИН С ПОРАЖЕНИЕМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ А. Зикиряходжаев, доктор медицинских наук, Е. Тыщенко, А. Сухотько, А. Каприн, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор Федеральный медицинский исследовательский центр им. П.А. Герцена, Москва E-mail: Рассмотрены результаты лечения первично-множественных злокачественных новообразований у 34 мужчин с поражением молочной железы. Представлены отдаленные результаты лечения. Ключевые слова: первично-множественные злокачественные опухоли, рак молочной железы у мужчин. П ервично-множественные злокачественные опухоли (ПМЗО) представляют собой сложную, многогранную проблему клинической онкологии [1]. По мере накопления наблюдений делаются попытки выяснить истинную частоту множественных опухолей. По данным литературы, за последние годы число больных с ПМЗО увеличилось почти в 10 раз; частота регистрации ПМЗО у впервые взятых на учет онкологических больных [2] возросла до 13%. Учет ПМЗО в России ведется в формах государственной онкологической статистики с 1989 г. [3]. За период с 1962 по 1989 г. в России частота выявляемости ПМЗО увеличилась с 3 до 8,1% и достигла 3,93 на 100 тыс. населения [4]. Ежегодный прирост числа больных за период 1989–1998 гг. составлял 15,8%, а заболеваемость в 1998 г. – 5,1 на 100 тыс. населения [5]. За период с 1991 по 2000 г. число случаев заболевания ПМЗО выросло в 2,8 раза, а показатель заболеваемости в 2000 г. достиг 5,5 на 100 тыс. населения [6]. В 2003 г. стандартизованный показатель заболеваемости злокачественными полинеоплазиями составил 7,5 на 100 тыс. населения [7], в 2005 г. – 8,3, а в 2010 г. – 11,2 [8]. Изучение проблемы ПМЗО приобретает все большую актуальность. Только за последние 30 лет описано несколько десятков тысяч наблюдений ПМЗО. Это связано в первую очередь с улучшением диагностики, лечения, увеличением продолжительности жизни, ростом числа больных с данной патологией [9, 10]. На рост заболеваемости ПМЗО влияют увеличение средней продолжительности жизни, интенсивности канцерогенных воздействий, урбанизация, накопление наследственной отягощенности, улучшение диагностики. Выявление и регистрация этой патологии базируются, во-первых, на обнаружении одновременно существующих опухолей, во-вторых, на диагностировании опухоли и установлении ретроспективно, по анамнестическим данным, факта регистрации 1-го новообразования, в третьих, на выявлении следующей опухоли при диспансерном наблюдении, что требует проведения длительной и качественной диспансеризации больных [5, 10–12]. 34 5'2015 Первое документированное наблюдение ПМЗО – описание Абу Али ибн-Синой (Авиценна) случая двустороннего поражения молочных желез (МЖ). Бильрот в 1869 г. определил критерии диагностики ПМЗО: • опухоли должны располагаться в разных органах; • иметь разную морфологическую структуру; • каждая опухоль должна давать собственные метастазы (это положение считалось классическим, но впоследствии было пересмотрено [13]). В настоящее время большинство авторов придерживаются положения, сформулированного S. Warren, O. Gates (1932) и впоследствии подтвержденного Н.Н. Петровым (1947): единственный и обязательный критерий – эти опухоли не должны быть метастатическими, занесенными током лимфы, крови или по серозным полостям, не должны быть «отпечатками» других опухолей, развившимися от соприкосновения с ними, т.е. должна быть доказана первичность, а не метастатическое происхождение опухоли [14]. В России первые наблюдения в этой области принадлежат А.А. Серебрякову (1849). В разное время данной проблемой занимались Г.Г. Непряхин (1926), Д.М. Абдурасулов (1977, 1982), А.В. Важенин (2000) [15–17]. Наиболее часто в практической онкологии наблюдается сочетание 2 опухолей. Тройная локализация опухолей встречается в 5–8% наблюдений. Наличие у 1 больного 4, 5, 6 и более опухолей отмечается крайне редко. ПМЗО чаще всего развиваются у лиц старше 50 лет, причем у мужчин в более пожилом возрасте, чем у женщин. Преобладание среди больных с ПМЗО лиц пожилого возраста, возможно, является следствием более благоприятного течения онкологических заболеваний в этой возрастной группе [2, 18, 19]. Среди прочих ПМЗО у мужчин выявляют и первичный рак молочной железы (РМЖ), индуцированный эстрогенной и лучевой терапией (ЛТ) [20, 21]. При проведении ретроспективного анализа 153 мужчин с РМЖ, проходивших лечение с 1984 по 2014 г., у 34 (22,2%) выявлена 81 ПМЗО, из которых 40 (49,4%) сочетались с опухолью МЖ. Возраст больных с ПМЗО составил от 37 до 85 лет (в среднем – 65 лет). По данным Н.В. Аблицовой, возраст женщин с ПМЗО – 55,7 года [22]. Таблица 1 Распределение ПМЗО по локализациям; абс. (%) Нозологическая форма Число ПМЗО РМЖ 40 (49,4) Базалиома 12 (14,7) Рак предстательной железы 11 (13,6) Семинома яичка 5 (6,2) Рак желудка 4 (4,9) Рак мочевого пузыря 2 (2,5) Рак почки 2 (2,5) В-клеточная лимфома 2 (2,5) Рак гортани 2 (2,5) Рак поджелудочной железы 1 (1,2) Всего 81 (100) из практики Распределение ПМЗО по локализациям представлено в табл. 1. Таким образом, из ПМЗО с поражением МЖ у мужчин чаще всего встречались поражения кожи и предстательной железы (соответственно 14,7 и 13,6% случаев), несколько реже – опухоли яичек и желудка (соответственно 6,2 и 4,9% случаев). Развитие других нозологических форм отмечалось редко. ПМЗО, выявленные одновременно или с интервалом до 6 мес, независимо от стадии каждой, мы относили к синхронным, а с интервалом >6 мес – к метахронным. ПМЗО у мужчин с РМЖ распределились следующим образом: метахронные – у 17 (50%) больных, синхронные – у 10 (29,5%), метахронно-синхронные – у 6 (17,6%) и синхроннометахронные – у 1 (2,9%). Синхронные ПМЗО МЖ у мужчин при полинеоплазии встречаются в 2 раза реже метахронных (табл. 2). В то же время при рассмотрении относительных значений частота РМЖ несколько выше у пациентов с синхронной полинеоплазией. Определение степени распространения рака при первичном выявлении, т.е. стадия, – понятие условно-клиническое, связанное с возможностями точного обнаружения опухолевых элементов в границах первичного очага и вдали от него. Каждая нозологическая форма, относящаяся к полинеоплазии, стадировалась самостоятельно [23]. В результате локализованные формы опухолей выявлены в 52,9% наблюдений. Местнораспространенные опухоли встречались в 41,2% наблюдений. В остальных случаях (5,9%) имел место диссеминированный опухолевый процесс. Таким образом, у половины мужчин при ПМЗО с поражением МЖ обнаружены ранние формы опухолевого процесса. Определение стадии злокачественного новообразования при полинеоплазии имело значение для определения объема противоопухолевого лечения и прогноза выживаемости. При ПМЗО 2 локализованные опухоли (стадии 0–I; I–I; I–II; II–II) констатированы у 21 (84%) пациента, местнораспространенные опухоли (I–III; II–III; III–III стадий) – у 2 (8%), запущенный процесс (I–IV; II–IV; III–IV; IV–IV стадии) – у 2 (8%). У 8 больных с ПМЗО имелось по 3 опухоли: локализованные – у 4 (50%) пациентов, местнораспространенные – у 1 (12,5%) и запущенные – у 3 (37,5%). У 1 больного с ПМЗО имелись 4 локализованные опухоли. Таким образом, какой-либо закономерности в диагностике опухолей при 2 либо 3 локализациях ПМЗО с поражением МЖ не выявлено. Для выбора лечебной тактики большое значение имеют локализация злокачественного новообразования, распространенность опухолевого процесса, интервал между сроками выявления опухолей, а также соматическое состояние больного. Большинство пациентов (47,1%) с ПМЗО с поражением МЖ получили комбинированное лечение (табл. 3). У каждого 3-го пациента (29,4%) использовалось комплексное лечение. Только хирургическое лечение проведено в 14,7% случаев. В 8,8% случаев ЛТ применялась как основное локальное лечение МЖ. Методы лечения всех ПМЗО, выявленных у 34 мужчин при изучении РМЖ, приведены в табл. 4. На момент осуществления контроля из 34 пациентов с ПМЗО с поражением МЖ в живых оставались 15 (44,1%), умерли 10 (29,4%), 9 (26,5%) пациентов не удалось проследить. Медиана дожития у умерших пациентов составила 30 мес, в группе живых – 27 мес. У 4 (40%) больных причинами смерти были генерализация и (или) прогрессирование патологического процесса. Смертность от сопутствующей патологии отмечена в 6 (60%) наблюдениях. Изучение особенностей развития и течения ПМЗО позволяет выявить группу больных с повышенным риском развития второй злокачественной опухоли. Правильно поставленный диагноз дает возможность провести адекватное лечение, что способствует продлению жизни больных и улучшению ее качества. Таблица 2 Распределение ПМЗО у мужчин с РМЖ по времени выявления Число ПМЗО, абс. (%) Нозологическая форма РМЖ Базалиома метахронные cинхронные 2 (6,3) 4 (26,7) 8 (25) 4 (26,7) Рак предстательной железы 9 (28,1) 2 (13,3) Семинома яичка 4 (12,6) 1 (6,7) Рак желудка 4 (12,6) – Рак мочевого пузыря 2 (6,3) – Рак почки 1 (3,1) 1 (6,7) В-клеточная лимфома Рак гортани Рак поджелудочной железы Всего – 2 (13,3) 2 (6,3) – – 1 (6,7) 32 (100) 15 (100) Таблица 3 Распределение больных по методам лечения Метод лечения Число больных, абс. (%) Хирургический 5 (14,7) Комбинированный 16 (47,1) Комплексный 10 (29,4) Консервативный 3 (8,8) Всего 34 (100,0) Таблица 4 Лечение больных с ПМЗО при поражении МЖ; абс. (%) Лечение МЖ ПМЗО других локализаций Операция 7 (17,9) 22 (52,3) Операция + ГТ 16 (41,1) 2 (4,8) Операция + ХТ 2 (5,1) 2 (4,8) Операция + ЛТ – 4 (9,5) ГТ – 7 (16,7) ХТ – 3 (7,1) Операция + ЛТ + ГТ 5 (12,8) – Операция + ХТ + ЛТ 6 (15,4) 2 (4,8) ХТ + ЛТ + ГТ 2 (5,1) – ЛТ + ГТ Всего 1 (2,6) – 39 (100) 42 (100) Примечание. ГТ – гормонотерапия; ХТ – химиотерапия. 5'2015 35 из практики Л и т е ра т ура 1. Алексеев Б.Я., Русаков И.Г., Франк ГА. и др. Первично-множественный рак мочевого пузыря и предстательной железы у больных, перенесших радикальную цистэктомию // Онкоурология. – 2005; 2: 40–5. 2. Старинский В.В. и др. Заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями в 2000 г. // Рос. онкол. журн. – 2002; 3: 41–2. 3. Чиссов В.И.. Старинский В.В., Ковалев Б.Н. и др. Злокачественные новообразования в России: статистика, научные достижения, проблемы // Казан. мед. журн. – 2000; 81 (4): 241–8. 4. Пасечник Д.Г., Непомнящая Е.М. Певично-множественные опухоли с поражением почек // Вопр. онкол. – 2003; 49 (1): 116–8. 5. Первично-множественные злокачественные опухоли: руководство для врачей. Под ред. В.И. Чиссова, А.Х. Трахтенберга / М.: Медицина, 2000. 6. Аксель Е.M. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003 г. // Онкоурология. – 2005; 1: 6–9. 7. Состояние онкологической помощи населению России в 2003 году. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой / М., 2004. 8. Попова Т.Н., Федоров В.Э., Харитонов Б.С. Первично-множественные синхронные злокачественные новообразования пищеварительной системы // Мед. альманах. – 2011; 5: 76–9. 9. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2012 г. (заболеваемость и смертность) / М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. 10. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2010 г. Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2011. Т. 19. Прил. 1. 11. Блакитная M.A., Сивков A.В., Одинцов С.В.. Первично-множественный рак в структуре онкоурологической заболеваемости // Урология. – 2005; 5: 3–6. 12. Леонов О.В., Долгих В.Т., Копыльцов Е.И. и др. Первично-множественные злокачественные новообразования с поражением мочеполовых органов // Онкоурология. – 2010; 2: 56–60. 13. Бильрот Т., Винивратер А. Общая хирургическая патология и терапия: руководство для врачей и студентов. Под ред. А.М. Новацкого: пер. с нем. / М., 1980; 221 с. 14. Ханов A.M. Эпидемиология, факторы риска и оптимизация диагностики первично-множественных опухолей. Дис. ... канд. мед наук. М., 1994; с. 138. 15. Абдурасулов Д.М. Множественные опухолевые поражения. Основные принципы лечения, прогнозирования и реабилитации больных с первичномножественными злокачественными опухолями / Ташкент: Медицина, 1982; 111 c. 16. Абдурасулов Д.М., Никишин К.Е. Первично-множественные опухоли / Ташкент: Медицина, 1977; 112 с. 17. Важенин А.В. и др. Очерки первичной множественности злокачественных опухолей / Челябинск, 2000–213. 18. Огнерубов Н.А., Бялик А.Я. Случай множественных базалиом // Клин. медицина. – 1996; 1: 62–3. 19. Boring C., Squires T., Tong A. Cancer statistics, 1991. 20. Леонов О.В. ПМ рак мочеполовой системы. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2011. 21. Crichlow R., Kaplan E., Kearney W. Male mammary cancer: An analysis of 32 cases // Ann. Surg. – 1972; 175: 489. 22. Аблицова Н.В., Ермаков А.В., Рассказова Е.А. Билатеральный синхронный рак молочной железы: отдаленные результаты лечения // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. – 2014; 1: 14–8. 23. Виттекинд К., Грин Ф.Л., Хаттер Р.В.П. и др. Атлас TNM: иллюстрированное руководство по TNM классификации злокачественных опухолей / М.: МИА, 2010. POLYNEOPLASM IN MEN WITH BREAST INVOLVEMENT A. Zikiryakhodzhaev, MD; E. Tyshchenko; A. Sukhotko; Professor A. Kaprin, MD, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences P.A. Herzen Federal Medical Research Center, Moscow The paper considers the results of treatment of polyneoplasms in 34 men with breast involvement. It gives the long-term results of treatment. Key words: polyneoplasms, male breast cancer. 36 5'2015 ДОБРОКАЧЕСТВЕННАЯ ОПУХОЛЬ ГОЛОВКИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ КАК ПРИЧИНА РАЗВИТИЯ ВТОРИЧНОГО БИЛИАРНОГО ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ И. Алимова1, кандидат медицинских наук, М. Шабалина1, кандидат медицинских наук, Н. Насонова1, кандидат медицинских наук, В. Высотский2, Л. Ермолаева1, кандидат медицинских наук 1 Санкт-Петербургский государственный университет 2 Городское патологоанатомическое бюро, Санкт-Петербург E-mail: smn_2002@mail.ru Представлен случай доброкачественной опухоли головки поджелудочной железы (ПЖ), которая явилась причиной развития вторичного билиарного цирроза печени (ЦП), что наблюдается редко. Дана краткая характеристика билиарного ЦП, доброкачественных опухолей головки ПЖ. Рассматривается течение болезни, проанализированы данные лабораторно-инструментальных исследований, результаты изучения секционного и гистологического материала. Ключевые слова: билиарный цирроз печени, доброкачественная опухоль головки поджелудочной железы. Ц ирроз печени (ЦП) – хроническое полиэтиологическое прогрессирующее заболевание, протекающее с поражением паренхиматозной и интерстициальной ткани органа с постепенной гибелью гепатоцитов, диффузным разрастанием соединительной ткани, нарушением архитектоники органа. В результате образуются структурно-аномальные регенераторные узлы, способствующие развитию недостаточности функции печени, портальной гипертензии и синдрома гиперспленизма. ЦП встречается часто. Оно занимает 1-е место в структуре причин смерти от болезней органов пищеварения (исключая онкологические заболевания). По данным аутопсий, его распространенность – 2–3%. Среди причин ЦП лидируют хроническая интоксикация алкоголем (по разным данным, от 40–50 до 70–80% случаев) и гепатиты (В, С, D): 30–40% случаев [1, 2]. Хроническое злоупотребление алкоголем утяжеляет течение инфекционного процесса. Полагают, что алкогольный ЦП развивается у мужчин, ежедневно или почти ежедневно употребляющих 60–80 г этанола; для женщин эта доза меньше (30–40 г этанола в день). У 10–20% больных ЦП причину заболевания установить не удается; в этом случае говорят о криптогенном ЦП. К наиболее редким причинам ЦП относят: недостаточность кровообращения; состояния, связанные с окклюзионными процессами в системе воротной вены (флебопортальный цирроз); нарушения желчеотделения; злоупотребление лекарственными средствами; химические интоксикации; болезни накопления; вирусные инфекции из практики (вирусы герпеса, Эпштейна–Барр). Неясной остается причина первичного билиарного ЦП [3]. Вторичный билиарный ЦП развивается вследствие длительного нарушения оттока желчи на уровне крупных внутри- и внепеченочных желчных протоков: при обструкции желчных ходов камнем, послеоперационным рубцом, доброкачественными опухолями, а также при первичном склерозирующем холангите, кистах холедоха, лимфогранулематозе. Основные патогенетические звенья развития вторичного билиарного ЦП: первоначальный холестаз; перилобулярный фиброз; цирроз. При механической обструкции желчевыводящих путей возникает желчная гипертензия, и компоненты желчи поступают в перидуктальные пространства. Ликвидация причины холестаза способствует обратному развитию процесса. Стенозы, вызываемые опухолями, редко являются причиной вторичного билиарного ЦП, поскольку для его развития требуется около 5 лет, хотя описаны случаи его развития в течение нескольких месяцев [3]. Наряду с признаками холестаза клиническая картина характеризуется явлениями асцита, портальной гипертензии и печеночной недостаточности. Билиарному ЦП присущи болевой синдром, лихорадка, озноб, гепатомегалия, спленомегалия, лейкоцитоз, синдром холестаза: кожный зуд, выраженная желтуха, гипербилирубинемия, повышенный уровень холестерина, щелочной фосфатазы, желчных кислот. При диагностике вторичного билиарного ЦП наряду с выяснением возможных его причин особое внимание уделяют таким анамнестическим данным, как злоупотребление алкоголем, перенесенный вирусный гепатит (В, С, D). Причиной летального исхода у этих больных нередко становятся кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка и печеночная кома. Одна из причин развития вторичного билиарного ЦП – опухоли поджелудочной железы (ПЖ), редкий вариант которых – доброкачественные новообразования, развивающиеся из разных тканей и способные к дифференцировке. Доброкачественные опухоли ПЖ встречаются редко. По данным И.В. Маева, средняя частота их встречаемости в популяции – 0,001–0,003%. У мужчин и женщин они отмечаются с одинаковой частотой [4]. Эти данные совпадают с данными патологоанатомов [5]. Среди доброкачественных опухолей ПЖ выделяют кистозные и некистозные. С точки зрения морфолога это деление условно, так как ряд опухолей встречаются не только в виде солидных, но и опухолей с кистозным компонентом (аденома, цистаденома и т.п.), но с позиций клинициста оно существенно, так как кистозные опухоли встречаются чаще, могут достигать больших размеров и приводят к осложнениям. Доброкачественные некистозные опухоли ПЖ подразделяют на эпителиальные (аденомы, папилломы, хорионэпителиомы) и мезенхимальные (фибромы, липомы, миомы, миксомы, хондромы, гемангиомы, лимфангиомы, гемолимфангиомы, невриномы, глионевромы, шванномы, гемартомы, тератомы), а также смешанные. Выделяют опухоли головки, тела, хвоста ПЖ и комбинированные. Аденомы – самые частые доброкачественные опухоли ПЖ. Развиваются они из ацинарных клеток и отграничиваются соединительнотканной капсулой от паренхимы органа. В случае выраженного стромального компонента опухоли ставят диагноз фиброаденомы [4]. Аденомы протекают бессимптомно и, как правило, являются операционными или аутопсийными находками. Клинические проявления доброкачественных опухолей разнообразны и во многом зависят от локализации, особенно по отношению к протокам ПЖ, а также размеров. Опухоли небольшие и средних размеров (2–4 см в диаметре), не сдавливающие крупные протоки ПЖ и общий желчный проток, опухоли хвоста ПЖ длительное время могут протекать бессимптомно. Их выявляют при УЗИ или компьютерной томографии (КТ). Очень редко опухоли малых размеров проявляются клинически. Это, как правило, папилломы, вызывающие полную обтурацию одного из протоков ПЖ, в том числе – вирсунгова, с последующим развитием клинической картины обструктивного панкреатита. В случае блокирования основного протока ПЖ развивается картина экзокринной панкреатической недостаточности. При сдавлении или прорастании нервных стволов, значительных размерах опухоли возникают интенсивные боли, локализующиеся в верхних отделах живота, иррадиирующие в левую руку, лопатку; они могут быть опоясывающими, постоянными или приступообразными. При локализации опухоли в головке ПЖ и сдавлении общего желчного протока развивается механическая желтуха. Помимо этого, возникают явления дуоденостаза и портальной гипертензии, способствующие развитию гнойного холангита, печеночной недостаточности, кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка. Доброкачественная опухоль растет медленно, не дает метастазов, не прорастает в соседние органы и сохраняет структуру той ткани, из которой происходит. Для диагностики опухолей ПЖ используют: • УЗИ, КТ, магнитно-резонансную томографию, холангиопанкреатографию; • эндоскопическое УЗИ; • определение онкомаркеров (СА 19-9, РЭА); • аспирационную пункционную биопсию; • определение уровня гормонов в сыворотке крови при гормонопродуцирующих опухолях; • радиоизотопное исследование; • интраоперационное УЗИ. Самый достоверный метод диагностики – чрескожная аспирационная пункционная биопсия новообразования под контролем УЗИ с последующим цитологическим и гистологическим исследованием. По данным УЗИ и КТ, большинство доброкачественных опухолей представляют собой округлые образования с четкими контурами, чаще – гипоэхогенные [4]. Ниже представлен клинический пример доброкачественной опухоли ПЖ, приведшей к развитию вторичного билиарного ЦП и смерти больного. Больной А., 56 лет, поступил в клинику в экстренном порядке 31.12.13. Направлен врачом поликлиники с диагнозом: билиарный ЦП, холангиокарцинома? При поступлении предъявлял жалобы на желтуху, кожный зуд, отрыжку воздухом, икоту, вздутие живота, слабость, сонливость, повышение температуры до субфебрильных цифр. Стул – 1–2 раза в день, полуоформленный, обычной окраски, без патологических примесей. Из анамнеза заболевания известно, что примерно с 21 года периодически отмечалось появление желтухи, не сопровождавшееся болями в животе и явлениями диспепсии. К врачу не обращался, желтуха проходила самостоятельно. Длительное время чувствовал себя удовлетворительно. 5'2015 37 из практики 05.10.01 пациент был госпитализирован в хирургическое отделение стационара в связи с интенсивными болями в верхней половине живота. В ходе обследования диагностированы острый панкреатит, ферментативный холецистит, разлитой ферментативно-желчный перитонит, по поводу чего больной был прооперирован. В ходе операции выполнены холецистэктомия, холедохостомия по Холстеду, дренирование сальниковой сумки, брюшной полости. Холедохостома удалена на 10-е сутки, швы сняты на 9-е сутки, послеоперационное течение гладкое. По данным гистологического исследования: флегмонозноязвенный холецистит. В последующие годы отмечались эпизоды желтухи разной степени выраженности. За медицинской помощью не обращался. В январе 2013 г. после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции отметил значительное увеличение размеров живота, в связи с чем был госпитализирован в стационар, где находился с 30.01 по 21.02.13. В процессе обследования диагностирован идиопатический гепатит с исходом в ЦП класса В по Чайлд-Пью, минимальной степени активности, осложненный портальной гипертензией, с явлениями холестаза. Кроме того, были диагностированы: эрозивный антральный гастрит; хронический билиарно-зависимый панкреатит отечной формы без внешнесекреторной недостаточности; хроническая гипохромная анемия средней тяжести. За время пребывания в стационаре были проведены лабораторно-инструментальные исследования. В гемограмме: гипохромная анемия, увеличение СОЭ (40 мм/ч). Результаты биохимического исследования крови были характерны для синдрома холестаза (гипербилирубинемия – 83–43 мкмоль/л как прямой, так и непрямой фракции; увеличение уровня щелочной фосфатазы – 710–443 Ед/л; повышение концентрации γ-глутамилтранспептидазы – 249–104 Ед/л), а также для синдрома печеночно-клеточной недостаточности: гипоальбуминемия – 26–31%, гипохолестеринемия – 3,2 ммоль/л, гипопротромбинемия – 73%. Анализ мочи от 30.01.13: палогические изменения отсутствуют. УЗИ органов брюшной полости от 18.02.13: гепатоспленомегалия, увеличение головки ПЖ. Эзофагогастродуоденоскопия (ЭФГДС) от 06.02.13: варикозное расширение вен нижней трети пищевода II степени, эрозивный антральный гастрит. Сцинтиграфия печени от 01.02.13: гепатоспленомегалия, сцинтиграфические признаки хронического диффузного заболевания печени, начальные признаки портальной гипертензии. Флюорография от 30.01.13: органы грудной клетки без патологических изменений, синусы запаяны. Уровень амилазы в моче 14.02.13 – 754 г/л, 19.02.13 – 647 г/л. Иммуноферментный анализ от 31.01.13: антитела к HBV, HbsAg, HCV отсутствуют. В отделении проводилась терапия гепатопротекторами, мочегонными препаратами, спазмолитиками, ферментами, препаратами урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). 38 5'2015 После выписки из стационара наблюдался гастроэнтерологом по месту жительства, получал гепатопротекторы, УДХК, мочегонные и другие препараты. Амбулаторно 11.12.13 выполнена КТ. Выявлены увеличение головки ПЖ до 4,4 см, признаки гепатоспленомегалии, жировой дистрофии печени, портальной гипертензии, асцит, небольшая лимфаденопатия. Ухудшение – с конца ноября 2013 г., когда возросла выраженность желтухи, значительно увеличился в размерах живот, появился кожный зуд. При амбулаторном обследовании биохимический анализ крови выявил увеличение уровня билирубина, трансаминаз. Больной был направлен на госпитализацию с диагнозом: билиарный ЦП, холангиокарцинома? Из анамнеза жизни известно, что ранее заболеваний печени, желчнокаменной болезни не отмечал. Употребление алкоголя, длительный прием лекарственных средств отрицал. Диагноз при поступлении: первичный билиарный ЦП, отечно-асцитический синдром, синдром портальной гипертензии, варикозное расширение вен пищевода III степени. При поступлении – состояние средней тяжести, сознание ясное, больной нормостенического телосложения, удовлетворительного питания, периферические отеки отсутствуют. Кожные покровы, видимые слизистые, склеры желтушны. Кожа сухая, дополнительные кожные проявления отсутствуют. Со стороны сердечно-сосудистой системы: пульс ритмичный, 74 в минуту, удовлетворительного напряжения и наполнения, АД – 120/70 мм рт. ст., границы сердца – в пределах нормы, тоны сердца ритмичные, приглушены. Дыхательная система: частота дыхательных движений – 16 в минуту, грудная клетка симметрична, перкуторно над легкими ясный легочный звук, при аускультации – везикулярное дыхание, побочных дыхательных шумов нет. Исследование пищеварительной системы: язык влажный, ярко-красный, живот увеличен в размерах вследствие асцита и вздутия, при пальпации безболезненный, печень выступает из-под реберной дуги на 6 см. Селезенка увеличена, перкуторно верхний полюс ее определяется на уровне VII ребра. В клинике проводилась терапия: дезинтоксикационная инфузионная, гепатопротекторы (эссенциале внутривенно, УДХК, гептрал per os), мочегонные, спазмолитики, β-блокаторы, ингибиторы протонной помпы пробиотики, антибиотики. Состояние было стабильным, средней тяжести. На фоне терапии 13.01.14 – ухудшение самочувствия: нарастание слабости, неоднократное появление неоформленного черного стула. Пациент был осмотрен хирургом, произведена ЭФГДС, диагностировано кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода. Для дальнейшей терапии был переведен в реанимационное отделение, установлен зонд Блекмора, проводилась гемостатическая терапия. Состояние больного расценивалось как тяжелое, гемодинамика оставалась стабильной без вазопрессоров. 15.01.14 возобновилось кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, 16.01.14 было выполнено эндоскопическое лигирование варикозно расширенных вен пищевода и желудка. Несмотря на проводимую терапию, состояние больного из практики прогрессивно ухудшалось и 18.01.14 наступил летальпротока, хронической смешанно-клеточной перифоный исход. кальной воспалительной инфильтрацией. За время пребывания в стационаре отмечались На рис. 2 показаны морфологические изменения песледующие изменения гемограммы. При поступлении чени: общее строение органа резко нарушено, массивные Hb – 132 г/л, эр. – 3,79•1012/л, л. – до 16,6•109/л, разрастания соединительной ткани с нарушением нортр. – в пределах нормы. 13.01.14 на фоне кровотечемальной архитектоники ткани печени, формированием ния из вен пищевода – снижение Hb до 106 г/л, эр. – «ложных» долек; портальные тракты резко расшире2,94•1012/л. 15.01.14 после повторного кровотечения ны, склерозированы, обильно инфильтрированы лейкоHb – 53 г/л, эр. – 1,43•1012/л. В то же время отмечацитами, макрофагами, гистоцитами; воспалительная лось увеличение количества лейкоцитов до 28,9•109/л инфильтрация выходит за пределы терминальных пласо сдвигом лейкоцитарной формулы влево до метамиестин, распространяясь местами вглубь долек; выралоцитов. За весь период наблюдения СОЭ колебалась жены признаки холестаза; внутрипеченочные желчные от 47 до 35 мм/ч. протоки резко расширены, переполнены содержимым, Данные биохимических анализов. Синдром циактивно пролиферируют; синусоиды, желчные капилтолиза: содержание аспартатаминотрансферазы – ляры также расширены, заполнены желчью, гепатоци326–157 Ед/л, аланинаминотрансферазы – 226–151 – ты – с выраженными дегенеративными изменениями, 293 Ед/л, билирубина – 552–392,8 мкмоль/л (за счет пропитаны желчными пигментами, с фокальными и прямой, преимущественно, и непрямой фракций), увелиступенчатыми некрозами. чение уровня щелочной фосфатазы до 529 Ед/л, гипераРезультаты гистологического исследования общемилаземия – 319 – 67–276 Ед/л. го желчного протока приведены на рис. 3. Стенки обПри ЭФГДС от 31.12.13 выявлено варикозное расщего желчного протока резко утолщены, просвет расширение вен пищевода III степени; изменений слизиширен, в просвете – застойное содержимое, эпителий стой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки резко уплощен, атрофичен, частично эрозирован, глуне отмечалось. боко пропитан желчью; стенка холедоха резко утолУЗИ от 31.12.13: картина новообразования ПЖ щена, со склеротическими и рубцовыми изменениями, (в проекции головки – тканевое образование диамес распространенной, глубокой, смешанноклеточной, тром до 4,5 см), билиарной и портальной гипертенпреимущественно лейкоцитарной воспалительной инзии, выпот в брюшной полости. Состояние после хофильтрацией, с формирующимися желчными коллалецистэктомии. тералями по периферии перекрытого общего желчного 10.01.14 выполнена магнитно-спиральная КТ протока. брюшной полости; выявлены КТ-признаки новообраДанные гистологического исследования пищевода зования ПЖ: ПЖ увеличена, в головке – мягкотканпредставлены на рис. 4. Поверхностные вены пищевода ное образование размером 59×53×54 мм (+45+75 НU) патологически расширены, образуют узлы, резко полно(тело – 37 мм, хвост – 31 мм, плотность паренхимы – кровны, эпителий над ними эрозирован, стенка пищево+40 HU); определены КТ-признаки забрюшинной лимфаденопатии, билиарной гипертензии, асцита. При секционном исследовании выявлены доброкачественная опухоль головки ПЖ со сдавлением желчевыводящих путей, острые язвы, старые рубцы слизистой оболочки выходного отдела желудка, луковицы двенадцатиперстной кишки. Вторым основным заболеванием признана желчнокаменная болезнь с хроническим активным холедохолитиазом. Течение заболеваРис. 1. Опухоль головки ПЖ; здесь и на рис. Рис. 3. Гистологическая картина общего ния осложнялось вторичным билиар2–4: окраска гематоксилином и эозином; ×10 желчного протока ным ЦП, прогрессирующей печеночной недостаточностью, портальной гипертензией, кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода. Непосредственной причиной смерти больного признана нарастающая интоксикация. На рис. 1 представлена опухоль головки ПЖ, доброкачественная фиброэпителиальная, дольковотрабекулярного строения, с хорошо выраженной соединительной тканью, умеренным количеством митозов, в тонкой капсуле, с экспансивным роРис. 2. Морфологические изменения печени Рис. 4. Гистологическая картина пищевода стом, сдавлением общего желчного 5'2015 39 из практики да отечна, с острым расстройством кровообращения, распространенной смешанноклеточной воспалительной инфильтрацией. Данный пример демонстрирует доброкачественную опухоль головки ПЖ как редкую причину холестаза. Если причина развития холестаза остается неизвестной и в анамнезе отсутствуют указания на токсическое или вирусное поражение паренхимы печени, необходим диагностический поиск для исключения доброкачественной опухоли головки ПЖ как возможной причины внепеченочного холестаза с применением методов визуализации панкреатобилиарной области: эндоскопической ультрасонографии, магнитно-резонансной холангиопанкреатографии, КТ органов брюшной полости с контрастированием. Особенностью представленного случая явилось то, что клиническая картина опухоли была завуалирована проявлениями билиарного ЦП и печеночной недостаточности. Л и т е ра т ура 1. Подымова С.Д. Болезни печени / М.: «Москва+», 2005; 768 с. 2. Комаров Ф.И., Осадчук М.А., Осадчук А.М. Практическая гастроэнтерология / М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2010; 480 с. 3. Полунина Т.Э., Маев И.В. Холестаз в практике интерниста. Алгоритм диагностики и тактика ведения // Мед. совет. – 20114 3–4: 72–6. 4. Маев И.В., Кучерявый Ю.А. Болезни поджелудочной железы. Практическое руководство / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009; 726 c. 5. Боженков Ю.Г., Щербюк А.Н., Шалин С.А. Практическая панкреатология. Руководство для врачей / М.: Мед. кн.; Н. Новгород, 2003; 211 с. A BENIGN TUMOR OF THE PANCREATIC HEAD AS THE REASON FOR THE DEVELOPMENT OF SECONDARY BILIARY CIRRHOSIS I. Alimova, Candidate of Medical Sciences; M. Shabalina, Candidate of Medical Sciences; N. Nasonova, Candidate of Medical Sciences; V. Vysotsky, L. Ermolaeva, Candidate of Medical Sciences In the clinical example demonstrates a case of benign tumors of the pancreatic head, which was a rare cause of the development of secondary biliary cirrhosis. The short characteristic of the biliary cirrhosis, benign tumors of the pancreatic head. Discusses the disease, analyzed laboratory and instrumental data, sectional and histological material. Key words: biliary cirrhosis, benign tumors of the pancreatic head. 40 5'2015 ТАБАКОКУРЕНИЕ КАК УПРАВЛЯЕМЫЙ ФАКТОР РИСКА РАКА ШЕЙКИ МАТКИ А. Завельская1, В. Левшин2, доктор медицинских наук, Б. Ладан2 1 Первый МГМУ им. И.М. Сеченова 2 Российский онкологический центр им. Н.Н. Блохина, Москва E-mail: zavelskayaaya2012@yandex.ru Устранение табакокурения (ТК) – эффективный метод профилактики табакозависимых заболеваний, включая рак шейки матки. Представлена методика квалифицированной помощи в отказе от ТК, пригодная для применения врачами первичного звена системы здравоохранения. Ключевые слова: рак шейки матки, табакокурение, табачная зависимость, помощь в отказе от курения. В России рак шейки матки (РШМ) в структуре онкологической заболеваемости женщин занимает 6-е место, его доля в ней – 5,3% [2], а в мире РШМ в структуре онкологической заболеваемости органов репродуктивной системы женщин занимает 3-е место. При этом в России заболеваемость РШМ продолжает расти: только за 2007–2012 гг. прирост абсолютного числа больных составил 12,4% [9, 10]. По результатам многочисленных аналитических эпидемиологических исследований достоверно установлены факторы, которые в той или иной степени могут увеличивать риск развития РШМ [8]. Один из наиболее значимых факторов риска развития РШМ – табакокурение (ТК) [3–6]. В частности, установлено, что связь ТК с развитием дисплазий шейки матки может быть обусловлена экспрессией фактора роста эндотелия сосудов, участвующего в ангиогенезе [12]. Можно предполагать как прямой механизм воздействия ТК – локальное влияние табачных канцерогенов и их метаболитов, так и эффект локальной иммунодепрессии: ТК как промотор процесса канцерогенеза в шейке матки, инфицированной вирусом папилломы человека [13]. Частота ТК в нашей стране – одна из самых высоких в мире. По данным специальных глобальных обследований населения разных стран, Россия занимает 4-е место в списке самых «курящих» стран и 1-е место по потреблению табака на душу населения [1]. Хотя курящих мужчин больше, чем женщин, в последние годы отмечается заметный рост распространения ТК среди женщин и прежде всего – среди молодых. Специальное обследование, проведенное в Москве, показало, что среди женщин 20–29 лет доля курящих – 33%, а среди женщин старше 60 лет – 4% [7, 8]. Увеличение частоты ТК среди женщин может вести к росту заболеваемости табакозависимыми болезнями, включая РШМ [11, 14]. Поэтому одно из важных направлений профилактики РШМ и других табакозависимых заболеваний – меры по снижению частоты ТК среди населения. из практики Мы поставили перед собой цель разработать алгоритм и стандарт оказания квалифицированной помощи в профилактике ТК и его прекращении женщинам, обращающимся к врачам первичного звена здравоохранения. В зарубежной и отечественной литературе описаны разные методики помощи в отказе от ТК и лечения табачной зависимости [6]. Наиболее широко применяются те из них, которые адаптированы к определенным условиям лечебнопрофилактической деятельности или адресованы определенным специалистам. Нашей задачей было разработать, апробировать и оценить эффективность методики квалифицированной помощи в отказе от ТК, пригодной для условий стандартного гинекологического приема или консультации специалиста-гинеколога. Помощь в профилактике ТК и отказе от него должна быть доступной для освоения врачомгинекологом и легко реализуемой в рамках времени, имеющегося у врача-гинеколога на приеме. При создании методики использовались методы и приемы, изложенные в других известных пособиях и руководствах для врачей по оказанию помощи в отказе от ТК и адаптированные для специфики и условий гинекологического приема. Данная методика предлагается для применения в: • женской консультации; • профилактических кабинетах (смотровой кабинет); • кабинете гинеколога в поликлинике; • гинекологическом отделении в стационаре. МЕТОДИКА КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ВРАЧОМ-ГИНЕКОЛОГОМ ПО ПРОФИЛАКТИКЕ ТК ИЛИ ОТКАЗУ ОТ НЕГО Квалифицированная консультация врачом-гинекологом по профилактике ТК или отказу от него должна решать следующие задачи: • уточнение курительного статуса и анамнеза женщины (скрининг на ТК); • выяснение отношения пациентки к курению и мотивации к отказу от ТК (для курящих); • оказание квалифицированной помощи по профилактике ТК или отказу от него в соответствии с индивидуальными показаниями. Методика предусматривает 2 основных этапа общения с пациенткой: • выяснение курительного статуса и анамнеза и отношения курящей пациентки к своему курению и возможности отказа от него; • оказание помощи в отказе от ТК, включающей в себя элементы профессиональных рекомендаций, рациональной и поведенческой психотерапии, назначение медикаментозной терапии по показаниям. Опрос в отношении курительного статуса и анамнеза должен быть коротким и включать в себя следующий перечень вопросов с ожидаемыми вариантами ответов (табл. 1). Основные данные, полученные при опросе, следует записать в сокращенном виде в амбулаторной карте или истории болезни пациентки. Результаты опроса определяют потребность и объем консультации врача в отношении ТК. Тактика медицинской помощи в отношении ТК зависит от курительного анамнеза и отношения пациентки к своему ТК. В этом отношении пациентки подразделяются на следующие основные категории: • никогда не курившие; • курившие в прошлом; • курящие, но желающие бросить ТК; • курящие, не желающие бросать ТК. В отношении никогда не куривших можно уточнить наличие пассивного курения, т.е. возможной экспозиции табачного дыма из окружающей среды при длительном нахождении поблизости от курящих лиц дома или на работе, при необходимости дать информацию о значении пассивного курения для здоровья и рекомендовать избегать его. В отношении куривших в прошлом следует уточнить, как давно пациентка действительно полностью не курит. Если она бросила курить <1 года назад, необходимо дать рекомендации по профилактике рецидива ТК. В отношении курильщиков, не желающих бросать ТК, следует, как минимум, уточнить причину нежелания. Если это так называемые убежденные курильщики, которые обычно уверены в том, что ТК не вредит их здоровью или их недуги никак не связаны с ТК, следует ограничиться короткой, но твердой рекомендацией типа: «Вы, конечно, сами распоряжаетесь своим здоровьем и судьбой, но как врач я обязан Вас предупредить…….». Кроме того, лицам отказывающимся бросить ТК, уместно предложить уменьшить его интенсивность, т.е. сократить по возможности число выкуриваемых за день сигарет. Успешное сокращение числа выкуриваемых сигарет может в последующем мотивировать таких курильщиков к полному отказу от ТК. В отношении курящих, высказывающих желание бросить ТК, следует по результатам опроса определить характер мотивации к отказу от ТК и степень табачной зависимости (ТЗ). Мотивация к отказу от ТК оценивается по ответам пациентки на вопрос, хочет ли она бросить курить. Можно задать дополнительные вопросы: как она хочет бросить курить? Когда готова приступить к отказу от ТК? Для определения характера медицинской помощи, в частности целесообразности назначения специфической медикаментозной терапии, надо оценить наличие и степень ТЗ. По ответам на 2 из перечисленных ниже вопросов можно оценить степень ТЗ. Эти вопросы представляют собой укороченный вариант известного теста Фагерстрома по оценке уровня ТЗ. 1-й вопрос: через сколько минут после того, как Вы проснулись, Вы закуриваете 1-ю сигарету? Ответы: менее чем через 5 мин (3 балла); от 5 до 30 мин (2 балла); от 31 Таблица 1 Опрос в отношении курительного анамнеза Вопрос Курите ли Вы или курили в прошлом? Варианты ответов Курю; курила в прошлом; никогда не курила Последующие вопросы адресуются только курящим пациенткам: Указывается число Сколько в среднем сигарет Вы выкуриваете за день? Когда Вы обычно выкуриваете 1-ю сигарету после сна? Сразу после сна; в первые полчаса; позже Пытались ли Вы в прошлом бросать курить и каковы результаты этих попыток? Не было таких попыток; пыталась, но ничего не получилось; удалось сократить число выкуриваемых сигарет; прекращала курить полностью на срок…. Вы хотите бросить курить? Мне это необходимо, я готова к любым трудностям; я готова попробовать бросить курить; не уверена, надо ли мне бросать курить 5'2015 41 из практики до 60 мин (1 балл). 2-й вопрос: сколько сигарет Вы выкуриваете ежедневно? Ответы: >30 сигарет (3 балла); от 21 до 30 сигарет (2 балла); от 11 до 20 сигарет (1 балл). Оценка ТЗ по сумме баллов: 1–2 балла – легкая ТЗ; 3–4 балла – средняя ТЗ; 5–6 баллов – сильная ТЗ. Курящим пациенткам, желающим бросить курить, необходимо оказать доступную квалифицированную помощь в отказе от ТК. Помощь в отказе от ТК должна включать в себя следующие основные компоненты: обеспечение знаниями о ТК, его последствиях для здоровья; мотивация – развитие и закрепление установки курильщика на отказ от ТК; терапия ТЗ. Большинство пациенток-курильщиц нуждаются во всех 3 компонентах помощи в отказе от ТК; при этом потребность в разных компонентах помощи у пациенток может существенно варьировать в зависимости от уровня их мотивации и готовности к отказу от ТК. ТЕРАПИЯ ТЗ ТЗ страдают большинство регулярно курящих лиц. ТЗ – это прежде всего болезнь сознания и поведения; формируются неадекватное ложное отношение к своему курительному поведению и его восприятие: «мне от курения хорошо», «курение мне помогает расслабиться», «я без курения не смогу жить» и т.п. Непосредственно терапевтическая помощь при отказе от ТК имеет целью: • закрепить установку на полный отказ от ТК; • изменить курительное поведение; • устранить или существенно снизить ТЗ; • снять симптомы синдрома отмены. Основные методы лечения ТЗ, эффективность которых доказана, это методы психоповеденческой терапии и медикаментозные методы. Наиболее доступная и достаточно эффективная форма психоповеденческой терапии – рациональная психотерапия в форме целенаправленной беседы с пациентом-курильщиком. В результате такой беседы пациент должен осознать как пользу отказа от ТК, так и собственные возможности в избавлении от табачного плена. Рациональная психотерапия – это соответствующие беседы и общение с пациентом, которые строятся с учетом индивидуальных особенностей и анамнеза курильщика, что определяет объем и содержание психотерапевтического воздействия. Одному пациенту достаточно 2–3 фраз рекомендательного характера, другому требуются более подробные разъяснения и беседа. В зависимости от личности курильщика, ситуации и возможностей врача рациональная психотерапия может занимать от 2 до 10 мин. Поведенческая терапия. Определенные поведенческие расстройства – один из основных компонентов ТЗ. Поведенческая терапия имеет целью перестройку курительного поведения пациента, устранение и минимизирование факторов, ситуаций, вызывающих позывы к ТК, и освоение приемов, помогающих устранять или преодолевать эти позывы. Поведенческая терапия направлена на обучение пациента технике и приемам самоконтроля и саморегуляции, освоив которые он легче и эффективнее перестраивается с поведения курильщика на поведение некурящего человека. В частности, с помощью поведенческих приемов происходят замещение или компенсация привычки к ТК; рефлексы на сигарету заменяются на другие. Поведенческая терапия требует времени, определенных усилий пациента. Но применение подобранных с участием врача поведенческих приемов облегчает процесс перестройки поведения и повышает его эффективность. 42 5'2015 Медикаментозная терапия. Сразу следует подчеркнуть, что роль медикаментозной терапии в лечении ТЗ существенна, но второстепенна. Без необходимой психоповеденческой подготовки пациента эффект от препаратов будет, как правило, временным. Специальные препараты назначаются только как один из компонентов общей программы перестройки поведения курильщика. В комплексном лечении ТК медикаментозная терапия способствует решению 3 задач: • укрепление мотивации к отказу от ТК и веры в возможность освобождения от ТЗ; • помощь в успешном преодолении ТЗ и прекращении ТК; • устранение или смягчение синдрома отмены или абстинентного синдрома. Характер и объем медикаментозной терапии при лечении ТЗ определяются индивидуально, с учетом характера ТК, выраженности ТЗ, особенностей развития абстинентного синдрома, общего состояния здоровья и сопутствующих заболеваний. Так, при легкой степени ТЗ (1–2 балла) большинству курящих женщин медикаментозная терапия не показана. При средней и сильной степени ТЗ она может назначаться и иметь разную продолжительность. Для лечения ТЗ следует применять только препараты, прошедшие клинические испытания, эффективность которых в устранении или подавлении ТЗ доказана. На отечественном фармацевтическом рынке зарегистрированы препараты никотин-заместительной терапии и антиникотиновые препараты. При апробации методики профилактики и помощи в отказе от ТК была проведена оценка курительного статуса 508 пациенток, обратившихся по разным причинам в обособленное лечебно-диагностическое подразделение №1 Городской клинической больницы №57 Департамента здравоохранения Москвы в период с января по июнь 2014 г. Из 508 женщин, посетивших отделение за это время, 106 (20,9%) курили на момент визита в отделение. Всем курящим пациенткам была дана рекомендация прекратить ТК и предложена помощь в отказе от него. Только 15 (14,2%) курящих пациенток по разным причинам отказались от консультативной помощи в отказе от ТК, а 91 (85,8%) высказала желание прекратить курить и получить консультацию по отказу от ТК. Таким образом, наши данные подтверждают уже отмечавшийся в литературе факт, что большинство, а в некоторых группах – подавляющее большинство курящих в той или иной степени мотивированы к отказу от ТК и нуждаются в квалифицированной помощи по преодолению ТЗ и прекращению ТК. Все курящие пациентки были персонально опрошены по унифицированной анкете, представленной ниже, для уточнения статуса курения и характера курительного поведения: интенсивность (число сигарет, выкуриваемых за день) и длительность ТК; возраст начала ТК; время выкуривания 1-й сигареты после сна; причины, по которым женщины решили бросить курить; результаты прежних попыток отказа от ТК, если такие были; оценка мотивации к отказу от ТК и готовности к отказу к моменту обследования. Средний возраст курящих пациенток, желающих бросить курить, – 42,02±12,58 года, средний возраст начала ТК – 22,95±7,53 года, средняя продолжительность (стаж) курения – 18,93±10,43 года, среднее число сигарет, выкуриваемых за день, – 15,41±5,90. Основными причинами, по которым женщины решили отказаться от ТК, были желание избавиться от вредной привычки (у 50%), болезнь или плохое самочувствие (у 24%; рис. 1). из практики На рис. 2 представлены результаты прежних попыток бросить курить. Характерно, что большинство (58%) курящих женщин уже делали в прошлом попытки прекратить ТК, но только 18% удалось полностью прекратить ТК на разные сроки. Это еще раз показывает, что самостоятельно преодолеть ТЗ большинству курящих не удается и они нуждаются в квалифицированной помощи. На рис. 3 представлены данные о степени ТЗ у пациенток, обратившихся за помощью в отказе от ТК. Степень ТЗ (в баллах) оценивалась по 2 показателям: времени выкуривания 1-й сигареты после сна и общему числу сигарет, выкуриваемых за день. По данным оценки, значительная доля (95%) куривших имели среднюю или сильную степень ТЗ и нуждались в квалифицированной помощи в отказе от ТК. Все пациентки, получившие помощь в отказе от ТК, были прослежены на протяжении от 1 до 9 мес и более с момента консультации с целью оценки эффективности оказанной помощи. Контроль лиц, получивших консультативную помощь в отказе от ТК, осуществлялся при их повторных визитах, а также путем контактов по телефону. При контактах выяснялось, была ли сделана попытка отказаться от ТК и, если была, что из полученных при консультации рекомендаций выполнялось и каковы результаты попытки. Согласно результатам оценки эффективности квалифицированной помощи в отказе от ТК (табл. 2), 20,9% пациенток Другие причины – 11% Из-за высокой стоимости сигарет – 7% По настоянию родственников и друзей – 8% не изменили свое курительное поведение из-за недостаточных мотивации и готовности к отказу от ТК и невыполнения рекомендованных методов прекращения ТК. Удалось сократить число выкуриваемых сигарет на ≥30% 23,1% пациенток. Полностью прекращали ТК на несколько дней 12,1% женщин, на несколько недель – 12,1%, на несколько месяцев – 17,5%. В целом полностью прекращали курить на разные сроки 41,7% пациенток, получивших квалифицированную помощь в отказе от ТК. ТК является управляемым фактором риска. Поэтому организация и внедрение в систему здравоохранения методов профилактики и отказа от ТК может существенно снизить заболеваемость табакозависимыми видами патологии, в частности РШМ. Представленная методика квалифицированной помощи в отказе от ТК при относительно небольшой затрате времени врача достаточно эффективна, может быть рекомендована для внедрения в практическое здравоохранение и прежде всего – в практику врачей-гинекологов. Такую помощь в отказе от ТК и сравнительно легко организовать в любом лечебнопрофилактическом учреждении. Осуществление помощи в отказе от ТК по представленной методике не требует какой-либо специальной подготовки врачей, дополнительных затрат и ставок. Для ее организации и успешной работы необходимы только понимание ее важности, актуальности и добрая воля врача. Слабая – 5% Желание избавиться от вредной привычки – 50% Умеренная – 81% Сильная – 14% Из-за болезни и плохого самочувствия – 24% Рис. 1. Причины, по которым женщины хотели бросить курить Рис. 3. Степень ТЗ у женщин, обратившихся за помощью в отказе от ТК Прекращала курить полностью на определенный срок – 18% Удалось сократить количество сигарет – 14% Не получилось – 26% Рис. 2. Результаты прежних попыток бросить курить Не было попыток – 42% Таблица 2 Эффективность помощи в отказе от ТК в 2014 г.; абс. (%) Результаты помощи в отказе от ТК Число пациенток Продолжают курить в прежнем режиме 19 (20,9) Была (без эффекта) попытка бросить курить 13 (14,3) Снизили число сигарет 21 (23,1) Бросили курить на срок: от 2 до 7 дней от 7 дней до 1 мес от 1 до 3 мес ≥3 мес 38 (41,7) 11 (12,1) 11 (12,1) 7 (7,7) 9 (9,8) Всего 91 (100) 5'2015 43 из практики Л и т е ра т ура 1. Глобальный опрос взрослого населения о потреблении табака (GATS). Российская Федерация, 2009. Страновой отчет. 2. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой / М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2015; 250 с. 3. Заридзе Д.Г. Профилактика рака. Рук-во для врачей / М.: ИМА-ПРЕСС, 2009; 224 с. 4. Заридзе Д.Г. Табак – основная причина рака / М.: ИМА-ПРЕСС, 2012; 208 с. 5. Ильницкий А.П. Первичная профилактика рака / ООО «Инфомедиа Паблишерз». СМИ Эл № ФС77-43715. ONCOLOGY.RU, 2007. 6. Левшин В.Ф., Заридзе Д.Г. Табак и злокачественные новообразования // Вопр. онкол. – 2003; 4: 391–9. 7. Левшин В.Ф. Табакизм: патогенез, диагностика и лечение / М.: ИМА– ПРЕСС, 2012; 128 с. 8. Левшин В.Ф. Радкевич Н.В. Исследование курительного поведения женщин // Обществ. здоровье и профилакт. заболеваний. – 2007; 4: 34–40. 9. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг. Практическая онкогинекология: Избранные лекции. Под ред. У.Ф. Урманчеевой, С.А. Тюляндина, В.М. Моисеенко / СПб: Центр ТОММ, 2008; 101–15 с. 10. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель / М.: Издательская группа РОНЦ, 2014; 226 с. 11. Allen S. Cigarette smoking among women: how can we help? // Minn Med. – 2014; 97 (3): 41–3. 12. Fonseca-Moutinho J. Smoking and cervical cancer // ISRN Obsted. Gynecol. – 2011; 2011: 847684. Epub 2011 Jul 14. 13. Inamine M., Nagai Y., Mitsuhashi A. et al. Cigarette smoke stimulates VEGF-C expression in cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 1 and 2 lesions // Int. J. Clin. Oncol. – 2012; 17: 498–504. 14. Suwała M., Gerstenkorn A., Wesołowska R. Knowledge about tobacco smoking as a cervical cancer risk factor among economically active nurses from Lodz region // Przegl. Lek. – 2012; 69 (10): 965–8. TOBACCO SMOKING AS A CONTROLLABLE RISK FACTOR FOR CANCER OF THE CERVIX UTERI A. Zavelskaya1; V. Levshin2, MD; B. Ladan2 1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University 2 N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow Tobacco smoking (TS) abatement is an effective method to prevent smokingdependent diseases, including cancer of the cervix uteri. The paper presents a qualified-care procedure for TS cessation, which is suitable for use by primary healthcare physicians. Key words: cancer of the cervix uteri, tobacco smoking, tobacco dependence, help for quitting smoking. 44 5'2015 СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ДИАГНОСТИКИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СИСТЕМЫ BIRADS Г. Беляев, кандидат медицинских наук, А. Тимофеева, М. Хрупенкова-Пивень, кандидат медицинских наук, И. Ющенко Поликлиника №2 УД Президента РФ, Москва E-mail: mashah69@mail.ru Применение в 2013–2014 гг. системы BIRADS диагностической службой поликлиники позволило определить группы пациентов, которым показана пункционная верификация изменений, что повысило точность заключений о патологии молочных желез. Ключевые слова: рак молочной железы, рентгеновская маммография, система описания и обработки изображений молочных желез – BIRADS, УЗ-визуализация молочных желез. Р ак молочных желез (РМЖ) является актуальной проблемой современного здравоохранения, что связано со значительным ростом заболеваемости данной патологией, который за последние 5 лет в России составил около 10%. Несмотря на достижения в диагностике и лечении РМЖ, снижения смертности при данной патологии в нашей стране не отмечается. Доля запущенных стадий заболевания составляет 36,5%. Основной путь снижения смертности – совершенствование ранней диагностики, так как этиология и патогенез большинства случаев неясны. В настоящее время существует множество методов получения изображения молочных желез, совокупность которых образует диагностический комплекс. Однако «золотым стандартом» в диагностике заболеваний молочных желез считается рентгеновская маммография (ММГ), цель которой – выявление РМЖ на ранних стадиях [1, 2]. К главным достоинствам метода относится диагностика непальпируемых форм рака (соответствующих 25–30 циклам клеточного удвоения), проявляющегося в виде узла, скопления микрокальцинатов (размером 50–500 мкм) или тяжистой перестройки структуры тканей. Это позволяет выявлять заболевания за 1,5–4 года до появления их клинических проявлений [3]. Американским колледжем радиологии совместно с 6 исследовательскими организациями более 10 лет назад была принята система описания и обработки изображений молочных желез – BIRADS (табл. 1) [5]. В настоящее время данная шкала применяется во многих странах мира. Классификация была создана с целью стандартизации маммографических заключений, упрощения языка общения врачей разных специальностей, определения дальнейшей тактики обследования. В России нет единых принятых и утвержденных министерством здравоохранения стандартов оценки из практики инструментальных методов исследования, подобных систеТаблица 1 ме BIRADS. В последние годы началась дискуссия о необхоBIRADS-категории поражения молочной железы димости введения данной шкалы в практическую медицину нашей страны [3]. BIRADS-категория Оценка категории Диагностической службой нашей поликлиники система 0 Оценка является неполной (окончательное BIRADS внедрена в практику с 2013 г. [4]. Нами проведена заключение невозможно). Используется статистическая оценка полученных результатов за 2013– при скрининге РМЖ, когда необходимы 2014 гг. дополнительные исследования (увеличение Протокол описания ММГ включал: изложение струкизображения, специальные маммографические проекции, УЗИ, МРТ, томосинтез) туры желез или типа, описание патологических находок и заключение с указанием BIRADS-категории изменений. 1-я Отрицательная, нет признаков заболевания В первую очередь оценивали наличие визуализации изме2-я Признаков злокачественного процесса нет. нений в 2 плоскостях. Если она отсутствовала, измененный Выявляются доброкачественные объемные участок описывали не как объемное образование, а как учаобразования или доброкачественные структуры сток измененной плотности, и проводили дообследование 3-я Вероятны доброкачественные изменения; прицельной ММГ или УЗИ. необходимо контрольное обследование Для оценки изображения молочной железы использовачерез 6 мес. Вероятность злокачественного лись следующие критерии: процесса <2%. При контрольном обследовании • наличие изменений кожи (утолщение, деформация); решается вопрос о доброкачественности или злокачественности изменений • изменения архитектоники ткани; • форма, контур, плотность образования; 4-я Подозрительные злокачественные изменения. • наличие или отсутствие кальцинатов в перифокальной Вероятность злокачественного процесса от 2 до 95%. Рекомендуется биопсия. зоне, их распределение в ткани железы; Направление к онкологу • оценка состояния регионарных лимфатических узлов. Наличие объемного образования неправильной формы 5-я Злокачественные изменения. Вероятность >95% (в 2 проекциях), высокой плотности, без четких контуров, с Рекомендуется биопсия. Направление тяжами в окружающую ткань трактовалось как злокачественв онкологическое учреждение ное – BIRADS-5. Изменения в виде очаговой асимметрии Примечание. МРТ – магнитно-резонансная томография. повышенной плотности, звездчатые уплотнения с тяжистостью ткани, немногочисленные атипичные микрокальцинаты трактовались как признаки, подозрительные на злокачественные – BIRADS-4. Таблица 2 В табл. 2 приведены данные, полученные при статистичеРаспределение исследований по годам с учетом ской обработке результатов за последние 3 года. выявленной патологии и категории BIRADS В 2013 г. были обследованы 2319 женщин. Заключение BIRADS-4 по данным ММГ было дано 10 пациенткам, из Показатель 2012 г. (n=1972) 2013 г. (n=2319) 2014 г. (n=2222) них РМЖ подтвержден у 4 (0,2%), заключение BIRADS-5 Категории Число обследованных, абс. (%) дано в 7 случаях, из них РМЖ подтвержден у 6 (0,25%) BIRADS 0 – 301 (13,0) 275 (12,3) больных. В результате за 2013 г. I стадия РМЖ выявлена у 8 больBIRADS-1 – 913 (39,4) 1008 (45,3) ных, что составило 80% всех вновь диагностированных случаBIRADS-2 – 816 (35,2) 502 (22,6) ев РМЖ, II стадия – у 1 (10%) больной, III – также у 1 (10%); BIRADS-3 – 272 (11,7) 403 (18,1) IV стадии за 2013 г. не выявлено. В 2014 г. проведено обследование 2222 женщин. ЗаклюBIRADS-4 2 (0,11) 10 (0,4) 26 (1,2) чение BIRADS-5 дано 8 женщинам, у всех был подтвержBIRADS-5 6 (0,3) 7 (0,3) 8 (0,4) ден РМЖ, что составило 0,4%, BIRADS-4 – 26 женщинам, при этом РМЖ подтвержден у 5 (0,2%) пациенток. 2013 г. 2012 г. Контроль через 6 мес рекомендован 403 женщинам (BIRADS-3 – у 17,2%). 10,0% Рак in situ 12,5% Доброкачественные измеI стадия 10,0% нения выявлены у 502 женI стадия 37,5% 12,5% щин (BIRADS-2 – у 20,3%). Патологии не обнаружено II стадия II стадия у 1008 женщин (BIRADS-1 – 80,0% у 45,4%). В исследовании выIII стадия 25,0% явлен высокий процент новоIII стадия 13,5% образований, злокачественIV стадия ных и подозрительных на злокачественный процесс. В 2014 г. УЗИ молочных Рис. 1. Распределение больных РМЖ, выявленных при скрининге, по стадиям опухолевого процесса желез после ММГ с заключе- 5'2015 45 из практики нием BIRADS-0 было выполнено 157 женщинам, что составило 57% обследованных с данной категорией. Из них у 18 женщин по данным УЗИ выявлены фиброаденомы. Основная задача скрининга – выявление доклинических стадий РМЖ – рака in situ и в I cтадии. Диагностика неинвазивного протокового рака сопряжена со многими трудностями, так как он редко является пальпируемым образованием и в большинстве случаев выявляется при ММГ [1, 5]. При сравнении с 2012 г. прослеживаются положительная тенденция к увеличению выявляемости РМЖ I стадии и снижение выявляемости РМЖ с более поздними стадиями (рис. 1). Анализ результатов показывает, что при ММГ с использованием международных стандартов описания и оценки по системе BIRADS точность диагностики РМЖ повышается. В нашем исследовании у женщин после 40 лет определяется прямая зависимость роста числа случаев РМЖ; наибольшей частота РМЖ была в возрастной группе 50–59 лет. С возрастом процент выявления РМЖ увеличивается, что соответствует мировой статистике и данным по РФ. Данные о встречаемости РМЖ по стадиям в возрастных группах представлена в табл. 3. Таблица 3 Выявлена закономерность между чувствительностью меВстречаемость РМЖ по стадиям в возрастных группах тода при наличии объемного образования и рентгеновской Возраст, годы плотностью молочной железы. На фоне гетерогенного строСтадия ения молочной железы и плотности >75% чувствительность 40–50 51–60 >60 снижается. Но при этом наличие атипичных микрокальI 2 6 5 цинатов позволило даже на фоне плотной ткани молочной железы выявить патологически злокачественные изменения II 1 3 2 (рис. 2). III 0 1 0 Мы также руководствовались практическими разработIV 0 0 2 ками ведущего Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина (рис. 3) [1, 2]. Не уточнена 1 3 5 Признаки, на основании которых изменения относили Всего 4 13 14 к BIRADS-3, были такими: непальпируемые образования с четкими контурами, очаговая асимметрия, которая уменьшалась или частично исчезала на прицельных ММГ, а также не40 многочисленные группы точечных кальцинатов. По Между35 народным рекомендациям системы BIRADS динамический контроль проводили через 6 мес. 30 При динамическом обследовании изменений молочных 25 желез с BIRADS-3 и стабильности картины, по рекомендации 20 Американского колледжа радиологов [5], дальнейшее наблю15 дение мы проводим еще через 6 мес, т.е. через 12 мес после 10 скрининга. При контроле и отсутствии признаков злокаче5 ственности выявленные нами изменения далее относили к этой же группе и следующее дообследование назначали через 0 BIRADS-0 BIRADS-1 BIRADS-2 BIRADS-3 BIRADS-4–5 12 мес. При стабильной картине изменений через 12 мес категорию оценки по BIRADS изменяли на 2-ю (доброкачественРис. 2. Структура патологии молочных желез по категориям BIRADS ные структуры). Таким образом, можно считать, что ММГ является основным объективным метоМаммография дом диагностики заболеваний молочных желез при массовых профилактических осмотрах, BIRADS-0 BIRADS-1–2 BIRADS-3 BIRADS-4–5 решая практически все задачи диагностики при 1-м и 2-м типах строения ткани молочных желез. В большинстве случаев УЗИ Скрининг Кальцификаты Асимметрия при плотном типе строения плотности (3–4-й типы) молочных желез Нарушение или при выявлении кист полархитектоники Объемное ная диагностика патологии одобразование ним лишь методом ММГ была невозможна и потребовала дополнительно УЗИ. Контроль Стереотаксическая вакуумная УЗ-визуализация молоччерез 6 мес биопсия под контролем ММГ УЗИ ных желез ценна при непальпируемых изменениях, у женРис. 3. Алгоритм обследования женщин старше 40 лет с пальпируемыми и непальпируемыми образованиящин до 30 лет, при плотном ми в молочной железе по данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина типе строения молочных же- 46 5'2015 из практики лез, кистозных изменениях, при контрольных обследованиях пациенток с доброкачественными изменениями (BIRADS-2 и -3), а также как метод визуального контроля при выполнении биопсии. Применение критериев оценки BIRADS определяет группы пациентов, которым показана пункционная верификация изменений, что повышает точность и категоричность заключений о патологии молочных желез. Л и т е ра т ура 1. Коржинкова Г.П. Совершенствование диагностики рака молочной железы в условиях массового маммологического обследования женского населения. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. Обнинск, 2013. 2. Коржинкова Г.П. Комплексная рентгено-сонографическая диагностика заболеваний молочной железы. Практ. рук-во / М., 2004. 3. Призова Н.С. Скрининг рака молочной железы в Москве // Онкология. – 2013; 2. 4. Полубояринова Л.Т., Хрупенкова-Пивень М.В. Лучевая диагностика молочных желез у женщин в амбулаторных условиях. Мат. конгресса «Лучевая диагностика 2013», М. 5. Система описания и обработки данных исследований молочной железы. Маммологический атлас. Под ред. В.Е. Синицина / М: Медпрактика-М, 2010. BREAST IMAGING REPORTING AND DATA SYSTEM USED TO IMPROVE THE DIAGNOSIS OF BREAST CANCER G. Belyaev, Candidate of Medical Sciences; A. Timofeeva; M. Khrupenkova-Piven, Candidate of Medical Sciences; I. Yushchenko Polyclinic Two, Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow The polyclinic’s diagnostic service used the breast imaging reporting and data system in 2013-2014 to identify groups of patients in whom puncture verification of changes was indicated, which enhanced the accuracy of opinions on breast abnormalities. Key words: breast cancer, X-ray mammography, breast imaging reporting and data system, breast ultrasound imaging. СИНДРОМ РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА И МИКРОБИОТА: ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ ТЕРАПИИ М.А. Осадчук1, доктор медицинских наук, профессор, М.М. Осадчук2, кандидат медицинских наук 1 Первый МГМУ им. И.М. Сеченова 2 Городская поликлиника № 52 Департамента здравоохранения Москвы E-mail: osadchuk.mikhail@yandex.ru Представлен аналитический обзор, посвященный роли микрофлоры кишечника в формировании синдрома раздраженного кишечника (СРК). Не вызывает сомнения то, что микрофлора кишечника может инициировать симптомы СРК, изменяя нейромоторные сенсорные, барьерные функции кишечника и их взаимодействие по оси мозг– кишечник. Ключевые слова: синдром раздраженного кишечника, микробиота, пробиотические препараты, Линекс®. С индром раздраженного кишечника (СРК) – один из видов патологии, наиболее часто встречающихся в практике врача-гастроэнтеролога. Заболевание широко распространено в промышленно развитых странах, где частота СРК составляет 15–23%; при этом 2/3 лиц, испытывающих симптомы СРК, к врачам не обращаются. Пик заболеваемости приходится на молодой трудоспособный возраст – 30–40 лет [2, 8, 16]. Соотношение женщин и мужчин среди больных – 2:1, причем в возрасте старше 50 лет частота СРК у мужчин и женщин одинакова. По данным эпидемиологических исследований, частота СРК у детей соответствует таковой у взрослых [35, 47]. СРК считается многофакторным, гетерогенным заболеванием. В его патогенез вовлечены нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, висцеральная гиперчувствительность, кишечные инфекции, формирование патологической желудочно-кишечно-мозговой оси, изменения микрофлоры фекалий, избыточный бактериальный рост в кишечнике, пищевая аллергия, нарушение всасывания углеводов, минимальное кишечное воспаление [22, 48]. В развитии СРК большую роль играют состояние высшей нервной деятельности и тип личности больного. Пусковым механизмом заболевания, как правило, служит стресс. В условиях стресса происходит активация нейропептида (субстанция Р), который способствует появлению минимальных воспалительных изменений слизистой оболочки кишки. Роль психосоциальных факторов при СРК также должна рассматриваться в контексте этиопатогенеза, потому что они существенно влияют на эффективность терапии и надежды пациентов на возможное улучшение. Согласно данным Американской ассоциации гастроэнтерологов (AGA) [4], психологический стресс усугубляет желудочнокишечные симптомы, увеличивая тяжесть диареи и дискомфорт в области живота. Наличие высокой висцеральной чувствительности определяется воспалительными изменениями в слизистой оболочке кишки, которые иницииру- 5'2015 47 из практики ются и кишечной микрофлорой. При этом выявляется более тесное, чем у здоровых, анатомическое расположение нервных элементов и мастоцитов, что предполагает участие нейроиммунных механизмов в патогенезе СРК. Доказана тесная связь между состоянием тревоги, депрессии у больных СРК и содержанием интерлейкина-(ИЛ)1β и ИЛ10 в плазме крови и слизистой оболочке сигмовидной кишки, что приводит к дисбалансу провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и развитию или обострению заболевания [15, 20]. В литературе убедительно доказана роль иммунной системы кишечника в этиологии постинфекционного СРК (пСРК) [19, 27]. Так, приблизительно 1 из 10 пациентов с СРК считает, что заболевание началось с кишечной инфекции. Проспективные исследования показали, что у 3–36% больных, перенесших острую кишечную инфекцию, в дальнейшем формируются стойкие симптомы пСРК. В число механизмов, которые вызывают пСРК, могут входить остаточные воспалительные проявления в кишечнике, изменения функционирования энтерохромаффинных и тучных клеток, нервов и микрофлоры желудочно-кишечного тракта [44]. В результате кишечной инфекции возникают стойкие изменения слизистой оболочки кишечника вследствие ее инфильтрации иммунными клетками и увеличения синтеза цитокинов. Показано наличие у этих больных врожденного иммунного ответа в виде активации толл-подобных рецепторов (Toll-likereceptor) [7]. Риск развития пСРК выше у лиц с длительным течением кишечной инфекции, выраженным токсикозом с высокой бактериальной нагрузкой. Факторами риска развития пСРК являются также курение, возраст старше 60 лет, принадлежность к женскому полу, депрессия или ипохондрия, неблагоприятные жизненные события в предыдущие 3 мес. Заслуживают внимания данные о том, что риск развития пСРК увеличивается при терапии кишечной инфекции антибактериальными препаратами [44]. В последние годы активно обсуждаются тесная взаимосвязь между центральной нервной системы (ЦНС), желудочнокишечно-мозговой нейроэндокринной осью и микрофлорой кишечника. Результаты изучения изменений микрофлоры кишечника при СРК [41]: • актуальность роста микробов в кишечнике для формирования СРК остается неясной из-за методологических проблем, влияния внешних и внутренних факторов и больших различий между данными разных исследований; • неоднородность СРК (варианты течения) и применение разных методов изучения фекальных микробиотов способствовали получению противоречивых результатов исследований у больных и здоровых; • микрофлора кишечника может инициировать симптомы СРК, изменяя нейромоторные сенсорные функции кишечника, барьерные функции и взаимодействия по оси мозг–кишечник. Появилось даже новое понятие – микробная эндокринология [6, 23]. Полагают, что освобождение сигнальных молекул микрофлорой кишечника стимулирует нейроэндокринную активность, обеспечивая продукцию катехоламинов, серотонина, эндорфинов и цитокинов. С другой стороны, и ЦНС способна играть важную роль в освобождении этих молекул [40, 49]. 48 5'2015 Анализируя воздействие разных видов стресса на больных с СРК, можно сделать заключение о возможности существенного повышения уровня катехоламинов в кишечнике под его влиянием. Представляют определенный интерес работы, свидетельствующие о том, что микрофлора кишечника производит β-глюкуронидазу, которая способна играть важную роль в генерации свободных форм норадреналина (например, неконъюгированных) [5]. Это подтверждается давно известным фактом: некоторые патогенные микроорганизмы способны изменять пролиферативную активность эпителия кишечника в ответ на экзогенно введенные катехоламины [22]. С другой стороны, норадреналин способен стимулировать рост некоторых штаммов кишечных патогенов и повышать вирулентность Campylobacter jejuni [13]. Интересен анализ роли синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) в кишечнике в патогенезе СРК. Приводятся данные о том, что те или иные проявления СИБР могут доминировать при СРК, хотя остается неясным вопрос, является ли он причиной или следствием заболевания [43]. Ряд авторов полагают, что СИБР не может выступать в качестве основной причины СРК. Аргумент в пользу такой точки зрения: водородный дыхательный тест с лактулозой, используемый для верификации СИБР, может быть положительным и при отсутствии симптомов СРК [43]. Эволюционно разумной является концепция нарушения функционирования кишечно-мозговой оси с последующим изменением микрофлоры кишечника. Таким образом, нарушения микрофлоры кишечника, возникающие первично или вторично, провоцируют манифестацию некоторых симптомов СРК, но не могут быть единственным объяснением причинно-следственной связи между СИБР и СРК [9, 14, 42.] Следует подчеркнуть, что выводы исследователей микрофлоры кишечника при СРК необходимо критически оценивать, обращая особое внимание на методы ее идентификации [29, 31]. Они могут быть прямыми (выделение живой микрофлоры из биологического материала или биожидкостей пациента) и косвенными (определение продуктов, связанных с жизнедеятельностью микрофлоры). К прямым методам относятся посевы и электронная микроскопия кала, аспирата тонкой кишки, биоптатов кишки, к косвенным – биохимические анализы кала, дыхательные тесты (водородный, тесты с С14-гликохолатом или С14-Д-ксилозой), газожидкостная или тонкослойная хроматография фекалий или тонкокишечной жидкости: полимеразная цепная реакция, пиросеквенирование и гибридизация [28, 34]. В связи с участием микробиоты в патогенезе СРК особый интерес представляет анализ работ, оценивающих возможность терапии пробиотиками при данном заболевании. Так, в ряде исследований продемонстрировано, что пробиотические препараты, содержащие бифидобактерии (Bifidobacterium animalis subsp. lactis, B. bifidum, Lactobacillus brevis, B. longum subsp., B. infantis), высокоэффективны в ликвидации симптомов СРК [16, 32, 33]. Лечебное действие бифидобактерий при СРК можно объяснить наличием в них ингибиторов протеазы серина (ИПС) [17]. Действительно, в биопсийном материале из слизистой оболочки кишечника больных СРК обнаружен высокий их уровень [24, 25]. Такие протеазы вызывают чрезмерную стимуляцию нейронов в стенке кишечника при СРК [10]. Следовательно, ИПС из бифидобактерий могут действовать на внеклеточные протеазы, подавляя их активность, что сопровождается нивелированием симптомов СРК. из практики В ряде работ получены данные о повышенном количестве бактерий Veillonella у больных с СРК. C. Tana и соавт. [45] продемонстрировали более высокий уровень Veillonella у больных, что коррелировало с тяжестью болевого синдрома и повышением уровня ацетата и пропионата в их фекалиях. Образуя комплексы с другими бактериями, присутствующими в тонкой кишке, например со стрептококками и гемофильной палочкой, Veillonella может быть причиной развития СИБР у больных с СРК [12, 38]. Есть данные о том, что у большинства больных с СРК увеличено количество Enterobacteriaceae [11]. Вполне вероятно, что эти бактерии относятся к числу патогенов, способствующих манифестации и пролонгированию клинических проявлений СРК. Приводятся данные об увеличении количества Clostridium у больных с СРК [21, 26, 33, 36, 37]. Клостридии обильно колонизируют муцин [24, 25], увеличение их количества может отражать повышение продукции ректальной слизи при СРК [37, 46]. По данным I. Jeffery и соавт. [18], клостридии могут производить бутират, который ассоциируется с рядом клинических проявлений СРК; в частности, бутират может вызвать висцеральную гиперчувствительность. В ряде исследований приводятся данные о снижении количества Faecali bacterium spp. в содержимом кишечника при СРК. По данным M. Rajilić-Stojanović и соавт. [36], уменьшение количества F. bacterium ассоциировано с СРК, сопровождающимся запором, и с СРК смешанного варианта. Авторы приводят данные о наличии у этих бактерий противовоспалительных свойств. Наиболее распространенная стратегия лечения – нормализация местной флоры толстой кишки пробиотиками, чаще всего – содержащими лактобактерии [8]. Определенную эффективность демонстрируют препараты, содержащие бифидобактерии, Saccharomyces boulardii и другие комбинации пробиотиков. Так, пробиотический штамм B. infantis 35624 (1 капсула в день) существенно уменьшает боль, вздутие живота и нормализует стул у больных с СРК независимо от варианта заболевания [30]. Пробиотический штамм B. lactis DN-173 010 вызывает ускорение транзита по желудочно-кишечному тракту и увеличивает частоту стула у больных СРК с запором [39]. Однако обзор рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности, безопасности и переносимости пробиотиков при СРК показал, что только B. infantis 35624 значительное улучшает течение и исходы СРК [30]. Высока клиническая доказательная база эффективности пробиотиков у новорожденных и пожилых людей. Среди пробиотиков наибольший интерес представляет Линекс®, который относится к группе МИБП-эубиотиков. Он включает в себя комплекс 3 живых лиофилизированных бактерий: B. infantis v. liberorum, L. acidophilus, Streptococcus faecium и матрикса, на котором находятся молочнокислые бактерии. В 1 капсуле препарата Линекс® содержится не менее 1,2•107 КОЕ живых микробных культур. Основные штаммы препарата состоят из 2 анаэробных микроорганизмов и 1 аэробного, что позволяет существенно расширить рамки его эффективности [1]. Представленные бактерии способны к адгезии к стенке кишки, колонизируют все отделы кишечника, способны к размножению, продукции антимикробных субстанций, наделены антагонизмом по отношению к патогенным микроорганизмам [3]. В связи с наличием матрикса бактерии устойчивы к действию соляной кислоты и желчи. Процесс растворения матрикса про- 50 5'2015 исходит в тонкой кишке, где в благоприятной среде активируются пробиотические бактерии. Терапевтический эффект препарата Линекс® связан с продукцией бактериями молочной, уксусной и пропионовой кислот. Создаваемая кислая среда неблагоприятна для развития патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. Кроме того, препарат способствует синтезу витаминов групп B, K, аскорбиновой кислоты, веществ с антибактериальной активностью, выработке желчных кислот и пигментов, повышая иммунитет. Молочнокислые бактерии способствуют гидролизу молочного сахара и других углеводов, а также белков и жиров. Штаммы препарата Линекс® устойчивы ко многим антибиотикам [50], что объясняется как природной их устойчивостью к определенным классам антибактериальных препаратов, так и их взаимным синергизмом. Заслуживают внимания данные о достаточно высокой эффективности препарата Линекс® в профилактике развития антибиотикоассоциированной диареи [3]. Линекс® назначают взрослым и детям старше 12 лет в дозе 2 капсулы 3 раза в сутки; препарат принимают после еды в течение 2–3 мес, т.е. до полного прекращения кишечных симптомов. Грудным детям и детям до 2 лет средство назначают в дозе по 1 капсуле 3 раза в сутки, детям от 2 до 12 лет – по 1–2 капсуле 3 раза в сутки с чаем. Продолжительность терапии – 4 нед. Приведенные сведения дают возможность оценить роль микробиоты кишечника в патогенезе СРК, наметить пути дальнейших исследований в данном направлении и уточнить перспективы терапии СРК с помощью пробиотиков. RU 1505340375 Ли терат ура 1. Захаренко С.М. Антибиотики и пробиотики: конкуренты или синергисты? // Эпидем. и инфекцион. бол. – 2007; 5 (1): 47–53. 2. Осадчук М.А., Свистунов А.А.. Антибиотикоассоциированная диарея в клиничес-кой практике // Вопр. соврем. педиатрии. – 2014; 13 (1); 102–8. 3. Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Атауллаханов Р.И. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника. Особенности патогенеза, диагностики и лечения // Рус. мед. журн. – 2009; 11 (2): 1–5. 4. Amaral F., Sachs D., Costa V. et al. Commensal microbiota is fundamental for the development of inflammatory pain // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2008; 105: 2193–7. 5. Asano Y., Hiramoto T., Nishino R. et al. Critical role of gut microbiota in the production of biologically active, free catecholamines in the gut lumen of mice // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. – 2012; 303: 1288–95. 6. Lyte M. Microbial endocrinology and infectious disease in the 21st century // Trends Microbiol. – 2004; 12: 14–20. 7. Belmonte L., Beutheu-Youmba S., Bertiaux-Vandaële N. et al. Role of toll like receptors in irritable bowel syndrome: differential mucosal immune activation according to the disease subtype // PLoS One. – 2012; 7: 42777. 8. Bindels L., Dewulf E., Delzenne N. GPR43/FFA2: physiopathological relevance and therapeutic prospects // Trends Pharmacol. Sci. – 2013; 34: 226–32. 9. Bouhnik Y., Alain S., Attar A. et al. Bacterial populations contaminating the upper gut in patients with small intestinal bacterial overgrowth syndrome // Am. J. Gastroenterol. – 1999; 94: 1327–31. 10. Buhner S., Li Q., Vignali S. et al. Activation of human enteric neurons by supernatants of colonic biopsy specimens from patients with irritable bowel syndrome // Gastroenterology. – 2009; 137: 1425–34. 11. Carroll I., Ringel-Kulka T., Siddle J. et al. Characterization of the fecal microbiota using high-throughput sequencing reveals a stable microbial community during storage // PLoS One. – 2012; 7: 46953. из практики 12. Chalmers N., Palmer R., Cisar J. et al. Characterization of a Streptococcus spр. – Veillonella spр. community micromanipulated from dental plaque // J. Bacteriol. – 2008; 190: 8145–54. 13. Cogan T., Thomas A., Rees L. et al. Norepinephrine increases the pathogenic potential of Campylobacter jejuni // Gut. – 2007; 56: 1060–5. 14. Faith J., Guruge J., Charbonneau M. et al. The long-term stability of the human gut microbiota // Science. – 2013; 341: 1237439. 15. Fukudo S. Pathogenesis of irritable bowel syndrome // Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi. – 2014; 111 (7): 1323–33 16. Guglielmetti S., Mora D., Gschwender M. et al. Randomised clinical trial: Bifidobacterium bifidum MIMBb75 significantly alleviates irritable bowel syndrome and improves quality of life--a double-blind, placebo-controlled study // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2011; 33: 1123–32. 17. Ivanov D., Emonet C., Foata F. et al. A serpin from the gut bacterium Bifidobacteriumlongum inhibits eukaryotic elastase-like serine proteases // J. Biol. Chem. – 2006; 281: 17246–52. 18. Jeffery I., O’Toole P., Öhman L. et al. An irritable bowel syndrome subtype defined by species-specific alterations in faecal microbiota // Gut. – 2012; 61: 997–1006. 19. Lekha Saha. Irritable bowel syndrome: Pathogenesis, diagnosis, treatment, and evidence-based medicine // World J. Gastroenterol. – 2014; 20 (22): 6759–73. 20. Liebregts T., Adam B., Bredack C. et al. Immune activation in patients with irritable bowel syndrome. Immune activation in patients with irritable bowel syndrome // Gastroenterology. – 2007; 132: 913–20. 21. Lyra A., Rinttilä T., Nikkilä J. et al. Diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome distinguishable by 16S rRNA gene phylotype quantification // World J. Gastroenterol. – 2009; 15: 5936–45. 22. Lyte M. Microbial endocrinology and infectious disease in the 21st century // Trends Microbiol. – 2004; 12: 14–20. 23. Lyte M., Freestone P. Microbial Endocrinology: interkingdom signaling in health and disease. Springer Publishers; 2010. 24. Macfarlane G., Allison C., Gibson S. et al. Contribution of the microflora to proteolysis in the human large intestine // J. Appl. Bacteriol. – 1988; 64: 37–46. 25. Macfarlane S., Woodmansey E., Macfarlane G. Colonization of mucin by human intestinal bacteria and establishment of biofilm communities in a two-stage continuous culture system // Appl. Environ. Microbiol. – 2005; 71: 7483–92. 26. Malinen E., Rinttilä T., Kajander K. et al. Analysis of the fecal microbiota of irritable bowel syndrome patients and healthy controls with real-time PCR // Am. J. Gastroenterol. – 2005; 100: 373–82. 27. Matricon J., Meleine M., Gelot A. et al. Review article: Associations between immune activation, intestinal permeability and the irritable bowel syndrome // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2012; 36: 1009–31. 28. Milani C., Hevia A., Foroni E. et al. Assessing the fecal microbiota: an optimized ion torrent 16S rRNA gene-based analysis protocol // PLoS One. – 2013; 8 (7): 68739 29. Nam Y., Jung M., Roh S. et al. Comparative analysis of Korean human gut microbiota by barcoded pyrosequencing // PLoS One. – 2011; 6: 22109. 30. Nohr M., Pedersen M., Gille A. et al. GPR41/FFAR3 and GPR43/FFAR2 as Cosensors for Short-Chain Fatty Acids in Enteroendocrine Cells vs FFAR3 in Enteric Neurons and FFAR2 in Enteric Leukocytes // Endocrinology. – 2013; 154: 3552 31. Paliy O., Kenche H., Abernathy F. et al. High-throughput quantitative analysis of the human intestinal microbiota with a phylogenetic microarray // Appl. Environ. Microbiol. – 2009; 75: 3572–9. 32. Parkes G., Sanderson J., Whelan K. Treating irritable bowel syndrome with probiotics: the evidence // Proc. Nutr. Soc. – 2010; 69: 187–94. 33. Parkes G., Rayment N., Hudspith B. et al. Distinct microbial populations exist in the mucosa-associated microbiota of sub-groups of irritable bowel syndrome // Neurogastroenterol. Motil. – 2012; 24: 31–9. 34. Qin J., Li R., Raes J. et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing // Nature. – 2010; 464: 59–65. 35. Quigley E., Craig O. Irritable bowel syndrome; update on pathophysiology and management // Turk. J. Gastroenterol. – 2012; 23 (4): 313–22. 36. Rajilić-Stojanović M., Biagi E., Heilig H. et al. Global and deep molecular analysis of microbiota signatures in fecal samples from patients with irritable bowel syndrome // Gastroenterology. – 2011; 141: 1792–801. 37. Rajilić-Stojanović M. Diversity of the Human Gastrointestinal MicrobiotaNovel Perspectives from High Throughput Analyses [PhD thesis] / Wageningen: Wageningen University, 2007. 38. Rigsbee L., Agans R., Shankar V. et al. Quantitative profiling of gut microbiota of children with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome // Am. J. Gastroenterol. – 2012; 107 (11): 1740–51. 39. Sanders M., Guarner F., Guerrant R. et al. An update on the use and investigation of probiotics in health and disease // Gut. – 2013; 62: 787–96. 40. Santos J., Saperas E., Nogueiras C. et al. Release of mast cell mediators into the jejunum by cold pain stress in humans // Gastroenterology. – 1998; 114: 640–8. 41. Simrén M., Barbara G., Flint H. et al. Intestinal microbiota in functional bowel disorders: a Rome foundation report // Gut. – 2013; 62 (1): 159–76. 42. Sommer F., Bäckhed F. The gut microbiota--masters of host development and physiology // Nat. Rev. Microbiol. – 2013; 11: 227–38. 43. Spiegel B. Questioning the bacterial overgrowth hypothesis of irritable bowel syndrome: an epidemiologic and evolutionary perspective // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2011; 9: 461–9. 44. Spiller R., Garsed K. Postinfectious irritable bowel syndrome // Gastroenterology. – 2009; 136: 1979–88. 45. Tana C., Umesaki Y., Imaoka A. et al. Altered profiles of intestinal microbiota and organic acids may be the origin of symptoms in irritable bowel syndrome // Neurogastroenterol. Motil. – 2010; 22: 512–9, e114–5. 46. Thompson W., Longstreth G., Drossman D. et al. Functional bowel disorders and functional abdominal pain // Gut. – 1999; 45 (Suppl. 2): 43–7. 47. Saulnier D., Riehle K., Mistretta T. et al. Gastrointestinal microbiome signatures of pediatric patients with irritable bowel syndrome // Gastroenterology. – 2011; 141: 1782–91. 48. Wilson S., Roberts L., Roalfe A. et al. Prevalence of irritable bowel syndrome: a community survey // Br. J. Gen. Pract. – 2004; 54: 495–502. 49. Yang H., Stephens R., Tache Y. TRH analogue microinjected into specific medullary nuclei stimulates gastric serotonin secretion in rats // Am. J. Physiol. – 1992; 262(2 Pt 1): 216–22. 50. Сухорукова М.В., Тимохова А.В., Эйдельштейн М.В. и др. Чувствительность к антибиотикам штаммов бактерий, входящих в состав пробиотика Линекс® // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. – 2012; 14 (3): 248–51. IRRITABLE BOWEL SYNDROME AND MICROBIOTA: THERAPY OPTIMIZATION WAYS Professor M. Osadchuk1, MD; M. Osadchuk2, Candidate of Medical Sciences 1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University 2 City Polyclinic Fifty-Two, Moscow Healthcare Department The paper provides an analytical review of the role of the intestinal microflora in developing irritable bowel syndrome (IBS). There is no doubt that the intestinal microflora may initiate the symptoms of IBS, by altering intestinal neuromotor, sensory, and barrier functions and their interaction along the gutbrain axis. Key words: irritable bowel syndrome, microbiota, probiotics, Linex. 5'2015 51 из практики ПРИМЕНЕНИЕ ЦИТОПРОТЕКТОРА ТИОТРИАЗОЛИН® В КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ Т. Потупчик1, кандидат медицинских наук, О. Веселова1, кандидат медицинских наук, Л. Эверт2, доктор медицинских наук, О. Аверьянова3 1 Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого 2 НИИ медицинских проблем Севера, Красноярск 3 Межрайонный родильный дом №4, Красноярск E-mail: potupchik_tatyana@mail.ru Рассматриваются возможности применения цитопротектора Тиотриазолин® в комплексной терапии больных ИБС. Ключевые слова: антигипертензивная терапия, цитопротекторы, Тиотриазолин®. И шемическая болезнь сердца (ИБС) на протяжении длительного времени занимает ведущее место в общей структуре сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности населения большинства экономически развитых стран мира, в том числе – в России. В последние годы наблюдается тенденция к омоложению контингента заболевших, неблагоприятному течению заболевания, особенно при сопутствующей патологии, а также у пожилых пациентов. Все это обусловливает необходимость поиска более эффективных методов лечения и применения современных безопасных и высокоэффективных фармакологических препаратов для лечения данного заболевания. Состояние миокарда в значительной мере зависит от особенностей окислительно-восстановительных процессов, протекающих в кардиомиоцитах и обеспечивающих их энергией. При ишемии изменяется биомеханизм энергообразования в кардиомиоцитах, нарушаются обменные процессы, снижается эффективность функционирования клеток миокарда, что сопряжено с ухудшением работы сердца. Прогрессирование ишемии приводит к повреждению кардиомиоцитов и образованию участков некроза – развитию инфаркта миокарда (ИМ) и, как следствие, сердечной недостаточности, и часто к развитию нарушений ритма и проводимости сердца. Метаболические нарушения характеризуются прогрессирующим снижением уровня высокоэнергетических фосфатов, накоплением потенциально токсичных продуктов метаболизма (лактата, ионов водорода, свободных кислородных радикалов), а также накоплением ионов натрия и кальция, что приводит к морфологическому повреждению и гибели клетки. Приоритетным подходом в терапии ИБС длительное время были и остаются лечебные мероприятия, направленные на восстановление и улучшение гемодинамики. Вместе с тем известно, что препараты, влияющие на гемодинамические показатели, не обладают цитопротекторными свойствами, они не защищают клетку от ишемических повреждений. 52 5'2015 В настоящее время метаболические средства признаны важным компонентом терапии сердечно-сосудистой патологии, так как их использование дополнительно к основному лечению имеет убедительный уровень доказательности – класс IIb, уровень В [5, 22]. В Европейском руководстве по лечению стабильной стенокардии напряжения 2013 г. определено место кардиопротекторов как препаратов 2-й линии с целью уменьшения симптомов и (или) снижения ишемии у пациентов со стабильной стенокардией. Выбор оптимального кардиопротектора, способного влиять на клеточный метаболизм, процессы энергообразования, ионный гомеостаз, оказывать мембраностабилизирующее, антиапоптотическое, а в целом – цитопротекторное действие, является актуальной проблемой современной клинической кардиологии. Традиционное лечение хронических форм ИБС в первую очередь направлено на снижение потребности миокарда в кислороде и (или) увеличение его доставки. Однако при ишемии в кардиомиоцитах скапливается большое количество недоокисленных жирных кислот, лактата, свободных радикалов и других продуктов обмена, которые оказывают дополнительное повреждающее действие на миокард. Решить проблему нормализации метаболизма ишемизированного миокарда можно за счет оптимизации использования кислорода кардиомиоцитами с помощью средств, влияющих на внутриклеточный метаболизм и обладающих цитопротективными свойствами [5, 16, 23]. Известны следующие кардиометаболические препараты с доказанной клинической эффективностью – это триметазидин, милдронат, никотиновая кислота, L-карнитин, кверцитин, тиотриазолин. Особый интерес среди препаратов с доказанной эффективностью представляет современный антигипоксант и антиоксидант – Тиотриазолин® (Корпорация «Артериум»), который относится к группе триазольных соединений и представляет собой морфолиновую соль 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоуксусной кислоты. Препарат множественного механизма действия, оказывает энерготропное, антиоксидантное, мембраностабилизирующее, противоишемическое, антиаритмическое, иммуномодулирующее, противовоспалительное действие и обладает стимулирующей регенерацию клеток активностью [20]. Механизм действия препарата Тиотриазолин® на энергетический обмен связан с его способностью в условиях ишемического повреждения восстанавливать активность гликолитических ферментов в клетке, в том числе активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы – фермента, адаптирующего глюкозу к дальнейшей трансформации в АТФ. Энерготропное действие препарата Тиотриазолин® также реализуется путем активации малат-аспартатного «челночного» механизма, который обеспечивает протонами электрон-транспортную цепь митохондрий, что препятствует образованию активных форм кислорода (АФК) и активирует окислительное фосфорилирование с увеличением образования АТФ. При ишемии Тиотриазолин® содействует утилизации восстановленных пиридиннуклеотидов (НАДН) в малат-аспартантном шунте митохондрий и активирует восстановление НАД+ в лактатдегидрогеназной реакции в цитозоле [5, 12]. Повышение соотношения НАД/НАДН инвертирует активность лактатдегидрогеназы в сторону образования пирувата, способствует снижению его восстановления в лактат и уменьшает соотношение лактат/пируват при гипоксическом повреждении. Уменьшение внутриклеточ- из практики ного лактата снижает явления некомпенсированного ацидоза и его прооксидантное действие. Активация гликолиза в клетке по аэробному пути окисления при действии препарата Тиотриазолин® приводит к повышению содержания АТФ на фоне увеличенного запаса АДФ и к снижению уровня АМФ. Таким образом, Тиотриазолин® оптимизирует процессы окисления глюкозы и энергообразования в ишемизированных клетках [5, 12, 13]. Антиоксидантное действие препарата Тиотриазолин® связано с наличием в молекуле тиольной группы, которая конкурирует с цистеиновыми и метиониновыми фрагментами белков клеточной мембраны за супероксидрадикалы и с активацией антирадикальных ферментов – супероксиддисмутазы и каталазы, антиперекисного фермента глутатионпероксидазы, способствует более экономному расходу эндогенного антиоксиданта – альфа-токоферола, тормозит образование промежуточных и конечных продуктов ПОЛ – диеновых конъюгатов, триенкетонов и малонового диальдегида [1, 14, 17]. Кроме того, Тиотриазолин® способен активировать транскрипцию ядерного фактора NF-κВ. Этот процесс реализуется через тиореданин, который непосредственно может влиять на транскрипцию NF-кВ. Тиотриазолин® препятствует окислению тиореданина, тем самым способствуя сохранению равновесия в паре «тиореданин окисленный – тиореданин восстановленный», вследствие чего тормозит каскад реакций, приводящих клетку к гибели. Это – важнейшая точка приложения препарата Тиотриазолин® при миокардитах и прямое показание к его применению при воспалительных кардиомиопатиях. Подобное действие не присуще другим препаратам из группы корректоров метаболизма миокарда (милдронату, триметазидину, ранолазину) [11, 16]. Показано, что Тиотриазолин® эффективен при ряде патологических состояний. Наиболее изучены возможности его применения в кардиологии, прежде всего в комплексной терапии больных ИБС. С помощью нагрузочных тестов доказана способность препарата Тиотриазолин® уменьшать частоту и выраженность стенокардии, ишемии миокарда, повышать толерантность к физической нагрузке. Доказана способность препарата уменьшать ишемические повреждения миокарда (по изменениям EAST, MB-КФК, ЛДГ1). Эти данные позволили рекомендовать Тиотриазолин® в комплексе терапии стенокардии напряжения II–III функционального класса (ФК) и постинфарктного кардиосклероза [4, 8]. Применение препарата Тиотриазолин® на фоне приема других антиангинальных и антиишемических препаратов позволяет повысить эффективность лечения и дает возможность снижения дозировок последних. Открытое проспективное исследование, проведенное в Белоруссии, показало [19], что включение препарата Тиотриазолин® в комплексную амбулаторную терапию пациентов с хроническими формами ИБС, в частности стабильной стенокардией напряжения, приводит к снижению числа ангинозных приступов, требующих приема нитратов короткого действия, положительно влияет на показатели качества жизни, особенно касающиеся физической и психоэмоциональной сферы, способствует улучшению гемодинамических показателей; при этом у препарата хорошая переносимость, он удобен для использования в амбулаторно-поликлинических условиях, имеет приемлемую стоимость. При острых коронарных синдромах Тиотриазолин® на фоне базисной терапии способствовал более быстрому регрессу болевого синдрома, оказывал стабилизирующий эффект на зону ИМ и предотвращал развитие осложнений и рецидивов ИМ. В остром периоде ИМ реже отмечались левожелудочковые аритмии. Доказана эффективность препарата Тиотриазолин® у больных с постинфарктной стенокардией [2]. Тиотриазолин® не влияет на автоматизм, проводимость и рефрактерный период, незначительно повышает возбудимость желудочков. Эти эффекты в значительной мере объясняются улучшением метаболизма миокарда, снижением его ишемизации. Противоаритмические эффекты препарата Тиотриазолин® связаны и с изменением трансмембранного транспорта катионов Na+, K+, Ca2+. Тиотриазолин® оказывает профилактическое действие в отношении изменения концентрации ионов К+ и уменьшает калий-натриевое соотношение в плазме, увеличивает содержание ионов К+ и калий-натриевый градиент в эритроцитах и миокарде. Препарат способствует восстановлению ритма у больных мерцательной аритмией, уменьшению экстрасистолии, улучшению ритма при синдроме слабости синусового узла. Повышение систолической и диастолической функции миокарда связывают как с улучшением метаболизма, перекисного окисления липидов, так и с противоишемическими эффектами препарата Тиотриазолин® [1, 11]. Тиотриазолин® у больных артериальной гипертензией (АГ) существенно улучшает гемодинамику в сосудах миокарда, глаз, головного мозга, почек. При АГ (не только эссенциальной, но и почечной этиологии [5]) отмечено существенное повышение эффективности ряда антигипертензивных средств. Полагают, что гемодинамические эффекты и повышение эффективности антигипертензивной терапии в значительной мере связаны с улучшением функционального состояния эндотелия [12, 15]. В последнее время рядом исследователей установлено, что одним из важных патогенетических звеньев прогрессирования АГ является нарушение вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия, которое проявляется снижением эндотелийзависимой вазодилатации в ответ на воздействие эндотелийопосредованных стимулов [10, 13]. В работах А.А. Яковлевой и соавт. (2002) показана взаимосвязь между положительным влиянием препарата Тиотриазолин® на процессы перекисного окисления липидов, состояние антиоксидантных ферментов и эндотелиальную дисфункцию как у больных ИБС в сочетании с АГ, так и у пациентов с АГ в отсутствие ИБС [20]. Получены статистически достоверные результаты, свидетельствующие о реверсии эндотелиальной дисфункции у больных ИБС и АГ под влиянием курсовой терапии препаратом Тиотриазолин®, вероятно, данный эффект можно объяснить его антиоксидантными свойствами. В пользу такого предположения свидетельствуют данные, полученные другими исследователями, установившими положительное влияние антиоксидантов на эндотелиальную функцию при хронической сердечной недостаточности и коронарной болезни [6]. Тиотриазолин®, как правило, хорошо переносится, побочные реакции крайне редки. Анализ динамики лабораторных данных в проводимых исследованиях [14] не выявил отрицательного воздействия препарата на общие показатели и сахар крови; терапия им не сопровождалась изменениями уровня АЛТ, АСТ, билирубина, креатинина крови; лабораторные показатели мочи не изменялись. Этот препарат может 5'2015 53 из практики считаться одним из наиболее безопасных средств метаболической защиты миокарда. Таким образом, Тиотриазолин® – оригинальный цитопротектор для защиты клеток от гипоксии и окислительного стресса с большой доказательной базой в кардиологии, прежде всего при ИБС. Тиотриазолин® оказывает стабилизирующий эффект на зону ИМ и снижает вероятность его осложнений и рецидивов. Тиотриазолин® у пациентов с ИБС уменьшает частоту и выраженность приступов стенокардии, повышает толерантность к физической нагрузке, уменьшает потребление нитратов и других антиангинальных средств. Тиотриазолин® способствует восстановлению ритма у больных с мерцательной аритмией, уменьшению экстрасистолии, улучшению ритма при синдроме слабости синусового узла, повышает эффективность антиаритмических и антигипертензивных средств. Л и т е ра т ура 1. Белай И.М. Влияние нового препарата Тиотриазолина на липидный обмен и перекисное окисление липидов при экспериментальном атеросклерозе. «Актуальнi питання фармацевтичноi та медичноi науки та практики»: Зб. наук. ст. Запорiжжя. – 1997; 1: 183–7. 2. Береговая В.Г., Мазур И.А. Антиаритмическая активность производных триазола и хиназолина. Сб. науч. трудов Запорожского мединститута / Запорожье, 1991: 164. 3. Боярская Л.Н., Мазур В.И., Солодова И.В. и др. Тиотриазолин в комплексном лечении функциональных заболеваний сердечно-сосудистой системы у детей и подростков // Провизор. – 2003; 6: 22–3. 4. Визир А.Д., Березин А.Е., Крайдашенко О.В. Влияние Тиотриазолина на состояние кардиогемодинамики у больных ишемической болезнью сердца с явлениями недостаточности кровообращения // Укр. кардиол. журн. – 1996; 4: 15–7. 5. Визир В.А., Волошин Н.А., Мазур И.А. и др. Метаболические кардиопротекторы: фармакологические свойства и применение в клинической практике. Метод. рекомендации / Запорожье, 2006. 6. Геруш О.В., Косуба Р.Б., Піняжко О.Р. Реальні ефекти тіотриазоліну. Методичні рекомендації / К., 2003; 21 с. 7. Гороховская Г.Н., Петина М.М., Акатова Е.В. и др. Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции ингибитором ангиотензинпревращающего фермента // Здоров’я Украïни. – 2006; 19 (152): 40–1. 8. Дунаев В.В., Крайдашенко О.В., Красько Н.П. и др. Тиотриазолин в терапии ишемической болезни сердца у лиц пожилого возраста // Здравоохранение. – 2007; 7: 49–50. 9. Корж А.Н. Значение эндотелиальной дисфункции в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы // Междунар. мед. журн. – 2003; 3: 10–4. 54 5'2015 10. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С. и др. Тиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение / Запорожье, 2005: 160. 11. Мазур И.А., Чекман И.С., Веленичев И.Ф. Метаболитотропные препараты / Запорожье, 2007. 12. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы / Х.: Торсинг, 2000; 240 с. 13. Михин В.П. Цитопротекция в кардиологии: достигнутые успехи и перспективы // Арх. внутренней медицины. – 2014; 2 (16): 33–9. 14. Нетяжко В.З., Залевская Т.Д. Роль препаратов метаболического действия в комплексном лечении больных острым инфарктом миокарда // Внутренняя медицина. – 2008; 4 (10): 1–4. 15. Поливода С.Н., Черепок А.А., Сычев Р.А. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью: эффективность и патофизиологическое обоснование применения Тиотриазолина / Медицина СВИУ, 2004: 18–20. 16. Сорока Н.Ф., Зыбалова Т.С. Лечение миокардитов // Здравоохранение. – 2011; 11: 64–70. 17. Славкин Ю.Л., Славкина Т.Ю., Патока О.В. Отдаленные результаты лечения Тиотриазолином и Тиотриазолином с пирацетамом головной боли у детей. «Актуальнi питання фармацевтичноi та медичноi науки та практики»: Зб. наук. ст. Запорiжжя. – 1999; 3: 266–70. 18. Таловерова Л.I. Перекисне окислення лiпiдiв при неревматичному мiокардитi у дiтей, якi часто хворiють на ГРВI, та ефективнiсть тiотриазолiну у комплекснiй терапiï // ПАГ. – 200; 1: 62–5. 19. Хурса Р.В., Месникова И.Л. Клиническая эффективность тиотриазалина в комплексной амбулаторной терапии хронических форм ишемической болезни сердца // Здравоохранение. – 2011; 1: 65–71. 20. Яковлева О.А., Савченко Н.П., Стопинчук А.В. и др. Влияние тиотриазолина на состояние эндотелиальной дисфункции и липидно-перекисный дисбаланс при моно- и комбинированной терапии с метапрололом у больных ИБС // Актуальнi питання фармацевтичноï та медичноï науки i практики. – 2002; 8: 245–9. 21. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease // Eur. Heart J. – 2014; 35 (33): 2260–1. 22. Suzuki K., Sawa Y., Ichikawa H. et al. Myocardial protection with endogenous overexpression of manganese superoxide dismutase // Ann. Thorac. Surg. – 1999; 68: 1266–71. THE CYTOPROTECTOR THIOTRIAZOLINE® IN CARDIOLOGY PRACTICE T. Potupchik1, Candidate of Medical Sciences; O. Veselova1, Candidate of Medical Sciences; L. Evert2, MD; O. Averyanova3 1 Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University 2 Research Institute for Medical Problems of the North, Krasnoyarsk 3 Krasnoyarsk interdistrict maternity hospital №4 The paper considers whether the cytoprotector Thiotriazoline® may be used in the combination therapy of patients with coronary heart disease. Key words: antihypertensive therapy, cytoprotectors, Thiotriazoline®. из практики НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ЦЕРВИКАЛГИЯ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ФАКТОРЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ, СОВРЕМЕННЫЕ КОНЦЕПЦИИ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ Л. Широкова1, доктор медицинских наук, М. Мокроусова1, 2, Р. Буланов2 1 Ярославский государственный медицинский университет 2 Клиническая больница №3, Ярославль E-mail: Larshir@gmail.com Анализируются эпидемиология и факторы формирования вертеброгенной цервикалгии. Обсуждаются современные концепции консервативной терапии хронических болей неспецифического характера в области шеи. Ключевые слова: неспецифическая цервикалгия, эпидемиология, факторы риска, консервативная терапия. В последнее время врачебное сообщество все больше внимания уделяет проблемам боли. Хронической болью страдают от 2 до 40% людей, в среднем – 15–20% [1]. Болевой синдром, обусловленный дегенеративными поражениями позвоночника, – одна из наиболее распространенных причин обращения за медицинской помощью. Наиболее уязвим в этом отношении поясничный отдел позвоночника, незначительно уступает ему шейный отдел, что обусловлено его значительной подвижностью, нередко – недостаточно развитой мускулатурой, индивидуальными особенностями развития скелета [2]. Боли в области шеи и нижней части спины чаще всего встречаются в практике врача. По данным многочисленных исследований, их распространенность в популяции – от 35 до 71% [3–5], причем наиболее часто страдают этими болезнями люди молодого и среднего возраста – самая социально и экономически активная часть общества. Согласно результатам масштабного исследования, проведенного в Японии, до 1/3 взрослых жителей городов страдают от цервикалгии [6]. Исследование, проведенное в Гонконге, в которое включили 4640 человек, показало, что на протяжении 12 мес боль в области шеи возникала у 64,6% из них; при этом интенсивность боли, оцененная как выраженная или значительная, отмечалась у 38% респондентов [7]. Считается, что синдром цервикалгии занимает по частоте 4-е место среди всех болевых синдромов, обусловленных скелетно-мышечной патологией [8]. Цервикалгия может приобретать хронический характер и рецидивировать. По данным 5-летнего проспективного исследования, 60% пациентов с цервикалгиями страдают стойким болевым синдромом [9]. С цервикалгией связаны значительные экономические потери, частая временная утрата трудоспособности. Ежегодная средняя заболеваемость шейной радикулопатией составляет 83 случая на 100 тыс. населения в возрасте от 13 до 91 года [10]. Частота цервикалгии среди лиц среднего возраста и более пожилых (старше 60 лет) существенно не различается [11]. По мнению авторов исследования, у лиц старшего возраста этот показатель не только не возрастает, но даже несколько снижается, что может быть связано с компенсаторными изменениями периартикулярной и хрящевой тканей. Доказано, что факторами риска развития цервикалгий являются длительное пребывание шеи в состоянии сгибания (работа за компьютером с опущенной головой), продолжительное психоэмоциональное напряжение (работа в офисе), курение, травмы шеи/плеча в анамнезе. Выявлены факторы хронизации цервикалгии: возраст старше 40 лет; повторный эпизод цервикалгии; люмбалгия в анамнезе; занятия велоспортом; повышенная тревожность; снижение качества жизни; неблагоприятный коморбидный фон. Длительные статические нагрузки – важный фактор, провоцирующий боли в области шеи и связанный с массовой компьютеризацией населения. Многие люди пользуются компьютерами не только для работы, но и во время отдыха. Несмотря на улучшение эргономических параметров рабочего места офисных служащих, отмечается тенденция к увеличению временной нетрудоспособности в связи с заболеваниями опорно-двигательного аппарата, в том числе – с цервикалгией. Клиническая классификация болей в области шеи предусматривает выделение их вертеброгенных и невертеброгенных причин. Вертеброгенная цервикалгия – следствие поражения фасеточных суставов, межпозвонковых дисков, периартикулярных тканей (связки, сухожилия), мышц, а также твердой мозговой оболочки шейного отдела позвоночника и позвоночной артерии, проходящей через отверстия поперечных отростков позвонков с уровня СI–VI. Источником боли при компрессионных синдромах являются патологически измененные структуры позвоночного столба, которые либо раздражают ноцицепторы тканей, либо сдавливают спинальные корешки. При рефлекторных синдромах источником боли могут быть как сам позвоночник, так и рефлекторно спазмированные мышцы. Первично процесс локализуется в студенистом ядре межпозвонкового диска, которое из-за потери влаги становится менее упругим. Под влиянием механических нагрузок студенистое ядро может секвестироваться и выпячиваться в сторону фиброзного кольца диска. Со временем на фиброзном кольце образуются трещины. Возможно скачкообразное увеличение протрузии вследствие травмы или интенсивной нагрузки, что приводит к выпячиванию пульпозного ядра и части фиброзного кольца в позвоночный канал (грыжа диска). Боль при грыже диска впервые появляется в связи с раздражением болевых рецепторов наружных слоев фиброзного кольца и задней продольной связки, рефлекторно возникает спазм сегментарных мышц, имеющий защитный характер и приводящий к иммобилизации поврежденного сегмента. В дальнейшем этот фактор становится причиной возникновения боли. В современных условиях нельзя забывать и о роли острого и хронического эмоционального стресса в развитии мышечных болей. Человеку свойственно скрывать свои эмоции, вследствие чего мы носим в себе очаги хронического мышечного напряжения. Постепенно неудовлетворенные желания, скрытые эмоции становятся причиной заболеваний, так как мышечные блоки препятствуют движению жизненной энергии. Полного расслабления не происходит и во время сна. Эмоциональное напряжение 5'2015 55 из практики всегда сопровождается мышечным напряжением. У людей с тревожным складом характера даже после прекращения стрессового воздействия мышцы продолжают находиться в сокращенном состоянии, а в состоянии хронического стресса это приводит к изменению стереотипа движений. Изменение позы влечет за собой перегрузку мышц и появление болей; формируется порочный круг: эмоциональный стресс – изменение двигательного стереотипа – напряжение мышц – боль – усиление стресса. Кроме того, при эмоциональных нарушениях ослабляется поступление нисходящих импульсов на задние рога спинного мозга, что приводит к снижению порога болевой чувствительности и усилению болевых ощущений [12, 13]. Люди с тревожным складом характера даже небольшую импульсацию с мышц воспринимают как боль, которая вызывает мышечное напряжение, а оно, в свою очередь, усиливает боль. Более чем у половины пациентов, страдающих остеохондрозом позвоночника, имеются признаки хронического эмоционального напряжения [14, 15]. Исходя из современных представлений об основных патофизиологических механизмах развития хронических болей неспецифического характера в области шеи, сформулированы основные направления терапии таких пациентов. Рациональная противоболевая терапия основана на анализе механизмов компонентов боли и воздействии на основные ее составляющие. Выделяют медикаментозные и немедикаментозные методы терапии хронической цервикалгии. К основным группам лекарственных средств, применяемых при данной патологии, относятся препараты: • уменьшающие выраженность болевого синдрома, купирующие асептическое воспаление и отек корешка поврежденного нерва (нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП, анестетики, глюкокортикоидные средства); • купирующие спазм окружающих мышц (миорелаксанты); • механизм действия которых связан со стимулированием синтеза гликозаминогликанов (ГАГ) и привнесением готовых ГАГ извне в измененную хрящевую ткань в поврежденном межпозвонковом диске (хондропротекторы – медленно действующие симптом- и структурномодифицирующие препараты, SYSADOA). К немедикаментозным способам лечения хронического болевого синдрома неспецифического характера в области шеи причисляют: физиотерапевтические методы; лечебную физкультуру (ЛФК); мышечно-энергетические техники; массаж; иглоукалывание. Согласно положениям Neck Pain Task Force (2008), при 1-м и 2-м типах цервикалгий, характеризующихся отсутствием признаков и симптомов, свидетельствующих о серьезной структурной патологии, рекомендовано использовать образовательные программы, кратковременное ограничение двигательной активности, физические упражнения, мануальные методики, акупунктуру, НПВП, массаж, низковолновую терапию. Сомнительный эффект дают ношение воротника (корсета), ультразвуковая терапия, электростимуляция мышц, радиочастотная денервация. Решение о начале терапии и выборе медикаментов в большинстве случаев диктуется длительностью боли, тяжестью симптомов и степенью дисфункции позвоночника, вызванной болью. Инициальная терапия при хронической неспецифической цервикалгии предусматривает использование НПВП. 56 5'2015 Имеются строгие доказательства их пользы при лечении острой боли и эпизодах усиления хронической боли [16]. Эффективность НПВП в лечении хронических болевых синдромов подтверждена в масштабных плацебоконтролируемых исследованиях, что позволило рассматривать их как «золотой стандарт» лечения большинства болевых мышечно-скелетных синдромов. Спектр НПВП, представленных на российском рынке, весьма широк – насчитывается 15 их наименований, в связи с чем очень актуален вопрос о рациональном выборе препарата в конкретной клинической ситуации. Так, из традиционных НПВП предпочтителен лорноксикам, дающий выраженный противоболевой эффект, обусловленный сбалансированным ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ)-1/ЦОГ2, что позволяет купировать цервикалгию за короткий срок [17]. Хорошая переносимость и высокая эффективность препарата при внутривенном, внутримышечном или пероральном введении позволяют рассматривать его в качестве средства выбора при спондилогенных и скелетно-мышечных болевых синдромах [18]. У пациентов с обусловленной дегенеративными заболеваниями шейного отдела позвоночника цервикалгией и компрессионным радикулярным синдромом НПВП в режиме монотерапии не всегда дают быстрый и достаточный обезболивающий эффект. Снизить вероятность развития и выраженность проявления нежелательных лекарственных реакций при назначении НПВП, а также повысить эффективность терапии можно при комбинированном подходе к лечению болевого синдрома, поиске альтернативных способов лечения [19]. Учитывая нейропатический и миофасциальный компоненты боли при хронической цервикалгии, наряду с НПВП используют миорелаксанты. В эксперименте при применении тизанидина (Сирдалуд) продемонстрировано значительное снижение ульцерогенного эффекта ацетилсалициловой кислоты, индометацина, мелоксикама, нимесулида и напроксена. У пациентов, получавших комбинацию ибупрофена и тизанидина, частота желудочнокишечных побочных эффектов, включая кровотечения, была достоверно ниже (р=0,002), чем у пациентов, получавших комбинацию ибупрофена и плацебо [20]. Аналогичные результаты получены и при сравнении комбинации диклофенака и тизанидина с комбинацией диклофенака и плацебо в многоцентровом проспективном двойном слепом плацебоконтролируемом рандомизированном клиническом исследовании, проведенном в 6 странах Азиатско-Тихоокеанского региона и включавшем в себя 405 участников [21]. Особое место среди миорелаксантов при миофасциальных болевых синдромах занимает баклофен (Баклосан, компания Акрихин). Это – агонист ГАМК-рецепторов, центральный миорелаксант, который применяется в лечении спастичности спинального и церебрального происхождения. Результатом действия баклофена являются снижение тонуса скелетных мышц и аналгезирующий эффект, что определяет сферу его клинического применения [22]. При применении Баклосана в лечении мышечно-тонических и миофасциальных болевых синдромов в спине [23] достигнуты достоверное снижение интенсивности боли и степени выраженности мышечного напряжения, улучшение эмоционального состояния пациентов. Целью мультицентрового постмаркетингового исследования BRAVO (Baclosan Russian Analysis View) являлось из практики изучение клинической эффективности и переносимости Баклосана в лечении дорсопатии. Исследование, в которое был включен 4201 пациент с болями в спине, проводилось в 5 крупных городах России. Мужчин было 36,5%, женщин – 63,5%, средний возраст пациентов – 49,9 года. Хронический болевой синдром отмечен у 38,5% пациентов, острый – у 61,5%. У 84% пациентов присутствовал мышечнотонический синдром. Средняя длительность лечения составила 16,2 дня, средняя доза Баклосана – 24,5 мг/сут. Результатом применения Баклосана у больных с дорсопатией явился выраженный анальгетический эффект к 7–9-м суткам. Препарат обладает хорошей переносимостью, в дозе 30 мг/сут может быть рекомендован для купирования болевого синдрома в спине, преимущественно – с мышечнотоническим и миофасциальным синдромами при средней и тяжелой степени выраженности болей; в комбинации с другими видами терапии Баклосан позволяет существенно сократить сроки лечения [24]. Механизм действия миорелаксантов, используемых при лечении хронической цервикалгии, связан с их блокирующим влиянием на передачу импульсов по нейронам спинного мозга. Это происходит вследствие уменьшения выделения ионов кальция из нервной клетки, что является причиной снижения количества нейромедиаторов – веществ, передающих нервный импульс; данный эффект обусловливает устранение мышечных рефлекторных реакций. Миорелаксанты, устраняя мышечное напряжение, прерывают порочный круг боль – мышечный спазм – боль [25]. При этом улучшается также периферическая микроцирку- ляция, что дополнительно способствует стиханию обострения заболевания. Как и НПВП, миорелаксанты не лишены побочных эффектов, наиболее частые из которых – сухость во рту, сонливость, гипотония, брадикардия, повышение активности печеночных ферментов. Наиболее перспективный, но недостаточно разработанный аспект лечения боли в шее представлен методами устранения причин спондилогенной боли. К сожалению, пока не существует препаратов, способных воздействовать на факторы, вызывающие дегенеративные процессы в суставном аппарате позвоночника. В то же время хорошо себя зарекомендовали лекарственные средства, структурно модифицирующие хрящ. Механизм действия хондропротекторов связан со стимуляцией хондроцитов, снижением активности лизосомальных ферментов, увеличением резистентности хондроцитов к воздействию противовоспалительных цитокинов, активацией анаболических процессов в матриксе хряща и созданием предпосылок для повышения его устойчивости. В специальных работах показано, что такие компоненты хондропротекторных препаратов, как глюкозамин и хондроитин, в больших дозах дают определенные противовоспалительные эффекты и ослабляют боль [26]. Эффективность родственных хрящевой ткани веществ – хондроитина и глюкозамина – выше эффективности плацебо (уровень доказательности – 1А); они обладают высокой биодоступностью и хорошей переносимостью. Использование препаратов этой группы позволяет значительно уменьшить дозы применяемых НПВП, что существенно снижает риск развития побочных эффектов. из практики Хондроитин сульфат рекомендован Европейской антиревматической лигой (EULAR) как препарат замедленного действия (SYSАDOA), оказывающий симптоматическое и структурно-модифицирующее действие. Применение препаратов, потенциально способных модифицировать обменные процессы в хряще, привлекает к себе внимание прежде всего из-за их безопасности при лечении хронической суставной патологии. Они характеризуются, с одной стороны, действием на боль и функцию суставов, сопоставимым с таковым у НПВП (хотя и более медленно развивающимся), с другой – способностью влиять на течение заболевания и его исход, замедляя прогрессирование болезни. Хондроитин сульфат – главный компонент экстрацеллюлярного матрикса большинства биологических тканей, включая связки, хрящ, сухожилия. По химической структуре хондроитин сульфат – сульфатированный ГАГ, гетерогенная группа соединений, имеющих разную молекулярную массу и удельный вес. То, что они имеют сходную, но способную изменяться первичную структуру, позволяет хондроитин сульфату специализировать биологические функции в пределах живого организма. Хондроитин сульфат участвует в поддержании гидратирования хряща; сохраняет воду в толще хряща в виде водных полостей, создающих хорошую амортизацию и поглощающих удары, что в итоге повышает прочность соединительной ткани; участвует в транспорте аминокислот и липидов в аваскулярных участках хряща, что играет важную роль в обеспечении вязкоэластичных и механических свойств ткани. Эффективность и переносимость парентерального хондроитин сульфата Хондрогард (Сотекс ФармФирма ЗАО) в составе средств для лечебно-медикаментозных блокад (ЛМБ), выполняющихся в амбулаторных условиях при фасеточном синдроме и дисфункции крестцово-подвздошного сочленения, были изучены в исследовании, в которое вошли 32 пациента обоих полов в возрасте от 45 до 66 лет. Больные были разделены на 2 группы: основную и контрольную по 16 человек в каждой. В основной группе фасеточный синдром диагностирован у 13 пациентов, сочетание фасеточного синдрома и дисфункции крестцово-подвздошного сочленения – у 3, в контрольной группе – соответственно у 12 и 4 пациентов. Болевой синдром оценивали по вербальной ранговой шкале. Пациентам обеих групп была назначена общепринятая медикаментозная терапия: НПВП, миорелаксанты, витамины группы В, физиолечение, ЛФК, массаж, рекомендован оптимальный двигательный режим. Пациентам основной группы были проведены ЛМБ 0,25 раствором новокаина (10 мл) и Хондрогардом (200 мг). Инъекции производили в точки локальной болезненности (паравертебрально) при фасеточном синдроме и в область крестцово-подвздошного сочленения при сочетанной патологии. Блокады проводились через день, на курс лечения – 15 процедур; курс лечения в обеих группах составил 30 дней. В ходе исследования установлена хорошая переносимость препарата Хондрогард. Неблагоприятных реакций как общих, так и местных (в местах инъекций) не отмечалось. На фоне терапии препаратом Хондрогард в составе средств для ЛМБ достигнуто более значительное улучшение состояния пациентов основной группы, нежели контрольной (p<0,05). Авторы делают вывод, что препарат Хондрогард в составе средств для ЛМБ №15 в базовой дозе 200 мг/сут эффективен при лечении фасеточного синдрома и дисфункции крестцово-подвздошного сочленения. Благодаря его хорошей переносимости можно вводить пре- 58 5'2015 парат паравертебрально на уровне пояснично-крестцового и грудного отделов позвоночника и в область крестцовоподвздошного сочленения [27]. Доказанное симптоммодифицирующее воздействие препарата на интенсивность болевых синдромов ноцицептивной природы позволяет уменьшить дозы НПВП, существенно снизить риск осложнений лекарственной терапии. Для уменьшения болевых ощущений в области шеи, помимо медикаментозных средств, используют физические методы: магнитотерапию, синусоидально-модулированные токи, ионогальванизацию с обезболивающими средствами (прокаин, лидокаин), фонофорез. Физиотерапевтические методы оказывают стимулирующее воздействие, восстанавливая пораженные участки хрящевой ткани и снимая интенсивность симптоматики. В основе процедур лежит воздействие на пораженные участки таких факторов, как холод, тепло, разнообразные излучения. К основным эффектам физиотерапии при вертеброневрологических болевых синдромах относят снятие болевых ощущений, расслабление спазмированных мышц. Следует помнить, что физиопроцедуры при цервикалгии влияют на организм положительно только при их проведении в период ремиссии и затихания обострения. Особое место в борьбе с болями в шее занимает профилактика их появления. Один из ключевых факторов формирования цервикалгии – постуральный. Организация ежедневной физической нагрузки, рабочего места, спортивные занятия должны подбираться индивидуально для каждого пациента. Терапия хронической мышечно-скелетной боли, в том числе в области шеи, – чрезвычайно сложная проблема, и при ее решении главными для врача и пациента должны быть следующие задачи: редукция боли, психологического дистресса, возобновление нормального уровня активности, восстановление профессионального статуса. Часто при терапии хронической боли в области шеи требуется интенсивная междисциплинарная реабилитация с участием нескольких специалистов и применением дополнительных нефармакологических методов. Ли терат ура 1. Левин О.С. Диагностика и лечение вертеброгенной шейной радикулопатии // Consilium Medicum. Неврология. Ревматология. – 2010; 1: 59–63. 2. Крамчатнов П.Р. Повышение эффективности противоболевой терапии при дегенеративных поражениях позвоночника // Фарматека. – 2012; 14: 45–9. 3. Cassidy J., Carroll L., Coˆte´ P. The Saskatchewan Health and Back Pain Survey. The prevalence of low back pain and related disability in Saskatchewan adults // Spine. – 1998; 23: 1860–7. 4. Croft P., Lewis M., Papageorgiou A. et al. Risk factors for neck pain: a longitudinal study in the general population // Pain. – 2001; 93: 317–25. 5. Fejer R., Kyvik K., Hartvigsen J. The prevalence of neck pain in the world population: a systematic critical review of the literature // Eur. Spine J. – 2006; 15 (6): 834–48. 6. Kato S., Takeshita K., Matsudaira K. et al. Normative score and cut-off value of the Neck Disability Index // J. Orthop. Sci. – 2012 Aug 16. (Epub ahead of print). 7. Chiu T., Leung A., Lam P. Neck pain in Hong Kong: a telephone survey on consequences and health service utilization // Spine. – 2010; 35 (21): 1088–95. 8. McLean S., May S., Klaber-Moffett J. et al. Risk factors for the onset of nonspecific neck pain: a systematic review // J. Epidemiol. Community Health. – 2010; 64: 565–72. 9. Enthoven P., Skargren E., Oberg B. Clinical course in patients seeking primary care for back or neck pain: a prospective 5-year follow-up of outcome and health care consumption with subgroup analysis // Spine. – 2004; 29: 2458–65. из практики 10. Radhakrishnan K., Litchy W., O’Fallon W. et al. Epidemiology of cervical radiculopathy. A population-based study from Rochester, Minnesota, 1976 through 1990 // Brain. – 1994; 117: 325–35. 11. Fejer R., Leboeuf-Yde C. Does back and neck pain become more common as you get older? Asystematic literature review // Chiropr. Man. Therap. – 2012; 20 (1): 24–32. 12. Горшунова Н.К., Медведев Н.В. Мышечные боли как проблема пациента в амбулаторной практике // Справочник фельдшера и акушерки. – 2011; 10: 19–26. 13. Finnerup N., Jensen T. Spinal cord injury pain-mechanisms and treatment // Eur. J. Neurol. – 2004; 11: 73–82. 14. Григорьева В.Н., Густов А.В. Психологическая характеристика больных с неврологическими проявлениями поясничного остеохондроза // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. – 1997; 3: 12–5. 15. Горшунова Н.К., Медведев Н.В. Синдром дорсалгии // Справочник фельдшера и акушерки. – 2009; 9: 17–26. 16. Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В. Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли. Клинические рекомендации / М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2010; 67 с. 17. Ahmed M., Al-Badr A. Lornoxicam // Profiles Drug Subst. Excip. Relat. Methodol. – 2011; 36: 205–39. 18. Herrmann W., Geertsen M. Efficacy and safety of lornoxicam compared with placebo and diclofenac in acute sciatica/lumbo-sciatica: an analysis from a randomised, double-blind, multicentre, parallel-group study // Int. J. Clin. Pract. – 2009; 63 (11): 1613–21. 19. Кукес А.К., Стародубцева В.Г. Клиническая фармакология и фармакотерапия / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012; 832 с. 20. Berry H., Hutchinson D. Tizanidine and ibuprofen in acute low–backpain: Results of a double–blindmulticentre study in general practice // J. Intern. Med. Res. – 1988; 16: 83–91. 21. Sirdalud Ternilin Asia–Pacific Study group. Efficacy and gastroprotective effects of tizanidine plus diclofenac versus placebo plus diclofenac in patients with painful muscle spasm // Curr. Ther. Res. – 1998; 59: 13–22. 22. Окнин В.Ю. Баклофен в неврологической практике // Лечение нервных болезней. – 2002; 3: 34–7. 23. Федотова А.В., Вознесенская Т.Г. Баклофен при лечении болей в спине (мышечно-тонических и миофасциальных болевых синдромов) // Лечение нервных болезней. – 2004; 2: 19–22. 24. Корешкина М.И. Баклосан (баклофен) в лечении болей в спине: результаты многоцентрового исследования BRAVO // Журн. неврол. и психиат. – 2009; 8: 68–9. 25. Парфенов В.А. Диагноз и лечение при острых болях в нижней части спины // Рус. мед. журн. – 2007; 15 (6): 506–9. 26. Бадокин В.В. Значение воспаления в развитии и течении остеоартроза // Consilium Medicum. – 2009; 11 (9): 91–5. 27. Игнатова А.В. Опыт применения препарата Хондрогард в составе лечебно-медикаментозных блокад в лечении фасеточного синдрома и дисфункции крестцово-подвздошного сочленения в амбулаторных условиях // РМЖ. – 2013; 5: 1–3. NONSPECIFIC CERVICALGIA: EPIDEMIOLOGY, OCCURRENCE FACTORS, CURRENT MEDICAL TREATMENT CONCEPTS L. Shirokova1, MD; M. Mokrousova1, 2; R. Bulanov2 1 Yaroslavl State Medical University 2 Clinical Hospital Three, Yaroslavl The paper analyzes the epidemiology and development factors of vertebrogenic cervicalgia. It discusses the current concepts of medical therapy for nonspecific chronic neck pains. Key words: nonspecific cervicalgia, epidemiology, risk factors, medical therapy. ТРУДНОСТИ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ В МОЛОДОМ ВОЗРАСТЕ Л. Ковалева1, кандидат медицинских наук, А. Игнашов1, доктор медицинских наук, профессор, В. Перлей1, доктор медицинских наук, профессор, О. Титова1, доктор медицинских наук, А. Гичкин1, кандидат медицинских наук, М. Петрова1, доктор медицинских наук, профессор, Н. Яковлева2, кандидат медицинских наук, Е. Привалова1, кандидат медицинских наук 1 Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова 2 Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России E-mail: kov_lf@mail.ru Рассматриваются клинические проявления дыхательных расстройств в связи с компрессионным стенозом чревного ствола брюшной аорты. Предложен алгоритм диагностики данной патологии, нередко встречающейся в практике терапевтов, пульмонологов, педиатров, семейных врачей. Ключевые слова: компрессионный стеноз чревного ствола брюшной аорты, дыхательные расстройства, ультразвуковая диагностика брюшного отдела аорты, непарных висцеральных артерий, диафрагмы, дисплазия соединительной ткани. К линицисты на разных этапах оказания медицинской помощи встречаются с пациентами, особенно молодого возраста, с жалобами на дыхательные расстройства (ДР), которые сложно трактовать; это приводит к ошибкам как при установлении диагноза, так и при определении тактики ведения больных. Одной из причин ДР могут быть гемодинамические нарушения при компрессионном стенозе чревного ствола (КСЧС) брюшной аорты. В основе КСЧС лежит сдавление чревного ствола (ЧС) срединной дугообразной связкой диафрагмы, ее внутренними ножками и нейрофиброзной тканью чревного сплетения [3]. Клинические проявления КСЧС в основном связывают с уменьшением кровотока в стенозированном ЧС, а также механической ирритации чревного сплетения диафрагмой и пульсовой волной [2, 5]. При КСЧС степень компрессии изменяется вследствие дыхательных движений диафрагмы: при выдохе она максимальная (у ряда пациентов приводит к временному блокированию кровотока, а при глубоком вдохе – ослабевает или полностью исчезает) [9–11]. Многообразие клинических проявлений этой патологии включает такие затруднения дыхания, как невозможность полного глубокого вдоха, приступы удушья разной степени выраженности, вплоть до кратковременных апноэ. Подобные состояния возникают в покое, при физических, эмоциональных нагрузках, при нахождении в метро. У большинства больных отмечаются снижение работоспособности, общая сла- 5'2015 59 из практики бость, быстрая утомляемость [8]. Толерантность к физической нагрузке у этих больных, как правило, понижена. Диафрагмальная компрессия ЧС – наиболее частая причина ишемии органов пищеварения, абдоминальных болей [6, 7]. На основании клинико-генеалогического исследования было доказано [2], что анатомический вариант строения, при котором возможно развитие КСЧС, носит врожденный характер и передается по аутосомно-доминантному типу наследования с гетерогенной пенетрантностью и экспрессивностью. У пациентов с КСЧС выявляются фенотипические признаки, характерные для дисплазии соединительной ткани: первичный пролапс митрального клапана, в том числе в сочетании с миксоматозной дегенерацией створок, нейроциркуляторной дистонией, аномалиями желчного пузыря, склонностью к воспалительным заболеваниям слизистых оболочек желудка и кишечника, идиопатический спонтанный пневмоторакс, наличие булл в легких, гемоглобинопатии, воронкообразной грудной клетки и др. [1, 4]. В повседневной врачебной практике проявления дисплазии соединительной ткани встречаются при большинстве болезней вне зависимости от степени их выраженности у каждого 7-го пациента. Многообразие клинических проявлений обусловливает трудности дифференциальной диагностики ДР, особенно у пациентов КСЧС с атопической конституцией (отягощенным аллергологическим анамнезом, симптомами бронхиальной астмы). Поэтому для уточнения диагноза необходимы дополнительное функциональное исследование Таблица 1 Результаты комплексного исследования функции внешнего дыхания (% от должного) до и после операции Показатель До операции После операции Границы нормы ОЕЛ, % 112 108 <125 ЖЕЛ, % 108 1115 >85 ООЛ, % 117 107 <140 ООЛ/ОЕЛ, % 103 101 <140 Raw tot, кПа/л/с 0,23 0,2 <0,31 ФЖЕЛ, % 107 110 >85 ОФВ1, % 104 109 >85 ОФВ1/ФЖЕЛ, % 82 87 >81 СОС25–75, % 82 88 >77 МОС50,% 88 88 >79 ДСЛзд, % 88 95 >81 АО, % 108 108 >81 ДСЛзд/АО, % 87 90 >81 СДМ, %: вдоха выдоха 55 108 72 115 >81 >81 Примечание. ОЕЛ – общая емкость легких; ЖЕЛ – жизненная емкость легких; ООЛ – остаточный объем легких; Raw tot – общее бронхиальное сопротивление; ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких; ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; МОС50 – мгновенная объемная скорость в момент выдоха 50% ФЖЕЛ; СОС25–75 – средняя объемная скорость от 25 до 75% ФЖЕЛ; АО – альвеолярный объем; ДСЛзд – диффузионная способность легких при задержке дыхания; СДМ – сила дыхательной мускулатуры (путем измерения окклюзионного ротового давления при максимальных усилиях вдоха и выдоха). 60 5'2015 внешнего дыхания (в том числе проведение бронхопровокационного теста), определение уровня общего IgE, данные аллергологического обследования и др. Приводим наше наблюдение, касающееся сочетания ДР и компрессионного стеноза ЧС. Пациентка З., 32 лет., поступила с жалобами на приступы удушья, ощущение нехватки воздуха («чувство неполного вдоха», желание откашляться), скованность в нижней части грудной клетки, тяжесть за грудиной, болезненность в межлопаточной области, утомляемость, головокружения, существенное снижение толерантности к физической нагрузке в последние полгода. Изжоги не было. При обследовании: терапевтом существенных отклонений не выявлено, неврологом констатированы нейроциркуляторная дистония, остеохондроз; назначено соответствующее лечение (массаж, физиотерапия), но оно не дало значительного эффекта. В связи с нарастающей респираторной симптоматикой пациентка обратилась к пульмонологу с предположительным диагнозом бронхиальной астмы. Аллергологический анамнез: лекарственная аллергия на пенициллиновую группу в виде кожного зуда и сыпи. Поллиноз, риноконъюнктивальный синдром, сенсибилизация к пыльце деревьев. В подростковом возрасте плохо переносила длительный бег (появлялись боли в животе, одышка), была освобождена от занятий физкультурой. Вредные привычки отрицает. Наследственность: у деда по материнской линии было заболевание кишечника. Гинекологический анамнез: без особенностей. Имеет здорового ребенка 3 лет. Беременность и роды протекали благополучно. Сопутствующая патология: хронический назофарингит. Профессиональный анамнез: экономист. Объективно: общее состояние удовлетворительное. Видимой одышки при осмотре нет. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки чистые, обычного цвета. Язык не обложен. Периферические лимфатические узлы не изменены. SatО2 98%. Частота сердечных сокращений 71 в минуту. Частота дыхания – 16 в минуту. АД 125/65 мм рт. ст. Тоны сердца отчетливые, ритмичные. Перкуторный звук ясный легочный. В легких дыхание везикулярное, равномерно проводится во все отделы, без хрипов. Живот мягкий, безболезненный. Наличие над областью ЧС характерного систолического шума дующего характера, усиливающегося на выдохе (при аускультации брюшной полости) свидетельствовало о возможном стенозе ЧС, что в дальнейшем было подтверждено. Окончательный диагноз установлен после УЗ-допплерографии (УЗДГ) брюшного отдела аорты и непарных висцеральных артерий (НВА) и консультации сосудистого хирурга. Выполнена операция: декомпрессия чревного ствола (ДЧС) из верхнего срединного лапаротомного доступа. Результаты обследования: в клиническом и биохимическом анализах крови: патологических сдвигов нет. Общий Ig Е 166,0 МЕ/мл (норма 0,0–165,0 МЕ/мл). Эхокардиография: гемодинамически нерезко выраженный пролапс передней створки митрального клапана, митральная регургитация до I степени. Данных, подтверждающих легочную гипертензию, не получено. Рентгенограмма органов грудной клетки в 2 проекциях – без видимых патологических изменений. Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) ор- из практики ганов грудной полости: без патологических изменений. Фибробронхоскопия (ФБС) – эндоскопическая картина нормальная. Фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) – без патологических изменений. Результаты комплексного исследования функции внешнего дыхания, включавшего спирометрию, пробу с бронхолитиком, бодиплетизмографию, диффузионную способность легких, измерение силы дыхательной мускулатуры вдоха и выдоха (до и после ДЧС) представлены в табл. 1. До операции все показатели механики дыхания и легочного газообмена были без значимого отклонения от нормы, за исключением значительного снижения СДМ вдоха. После операции регистрировалось улучшение показателя СДМ вдоха, все остальные параметры были без существенной динамики. УЗДГ брюшного отдела аорты и НВА: признаки гемодинамически выраженного компрессионного стеноза проксимального отдела ЧС с постстенотическим расширением и компенсаторным ускорением кровотока в верхней брыжеечной артерии. Результаты УЗ-диагностики НВА и ЧС с цветным картированием и функциональной активности диафрагмы до и после операции представлены в табл. 2 С помощью УЗДГ было зарегистрировано увеличение скорости кровотока в проксимальном отделе ЧС максимально до 2,4 м/с, кровоток в ЧС зависел от фазы дыхания, что подтверждало стеноз ЧС экстравазального генеза. УЗИ функциональной активности диафрагмы (до операции): при спокойном дыхании амплитуда движения купола диафрагмы соответствует поверхностному типу дыхания, понижена сократительная активность мышечной части диафрагмы при спокойном и форсированном дыхании. После операции отмечены нормализация диаметра проксимального отдела ЧС, скоростных показателей кровотока в ЧС при спокойном дыхании и при максимальном выдохе; восстановление кровотока в НВА. Нормализовалось соотношение ПСС кровотока в ЧС и ВБА. Таблица 2 УЗИ НВА и функциональной активности диафрагмы до и после операции Параметр До операции После операции ПСС, м/с: ЧС СД ЧС МВ ВБА СД 2,0 2,4 1,7 1,0 1,1 1,0 ДУ ЧС, см 0,28 0,50 ЧС/Ао 2,1 1,0 0,143 0,143 0,375 0,333 ФУт: СД ФД Примечание. ПСС – пиковая систолическая скорость: ЧС СД – в чревном стволе при спокойном дыхании; ЧС МВ – на максимальном выдохе; ВБА СД – в верхней брыжеечной артерии при спокойном дыхании; ДУ ЧС – диаметр устья ЧС при спокойном дыхании; ЧС/Ао – соотношение ПСС в ЧС и в аорте на уровне ВБА; ФУт СД – фракция утолщения мышечной части диафрагмы при спокойном дыхании; ФУт ФД – при форсированном дыхании. Декомпрессия ЧС способствовала улучшению функциональной активности мышечной части диафрагмы при спокойном и форсированном дыхании. Клинически это сопровождалось нормализацией дыхательного маневра, возможностью осуществить глубокое дыхание. В представленном наблюдении отмечалось сочетание ДР и компрессионного стеноза ЧС. Нормализация дыхания, исчезновение симптомов ДР после операции, а также улучшение силы вдоха свидетельствовали о взаимосвязи этих нарушений. Таким образом, у этой категории пациентов в обязательный алгоритм обследований, помимо рутинных методов, должны быть включены: • УЗ-диагностика брюшного отдела аорты и НВА; • комплексное исследование функции внешнего дыхания с обязательным измерением силы дыхательной мускулатуры. Особую значимость приобретает своевременное направление пациента на хирургическое лечение. Ли терат ура 1. Земцовский Э.В. Наследственные нарушения соединительной ткани, Синдром соединительнотканной дисплазии сердца. Спорные вопросы и возможные решения // Кубанский научный мед. вестн. – 2009; 6 (111); 51–4. 2. Игнашов А.М. Клиника, диагностика и хирургическое лечение стеноза чревного ствола. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. АМН СССР, Всесоюзный научный центр хирургии. М., Л., 1981; с. 32. 3. Игнашов А.М., Канаев А.И., Перлей В.Е. и др. Синдром компрессии чревного ствола брюшной аорты у взрослых // Вестн. хир. – 2005; 2: 29–33. 4. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Родионов А.В. и др. Полиморфизм клинических появлений синдрома соединительнотканной дисплазии // Тер. архив. – 2004; 11: 77–80. 5. Новикова А.С. Клиника, ультразвуковая диагностика и хирургическое лечение компрессионного стеноза чревного ствола у детей и подростков. Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПбГМУ им. И.П. Павлова, 2003; 21 с. 6. Петровский Б.В., Гавриленко А.В. Хроническая абдоминальная ишемия: 35-летний опыт хирургического лечения // Анн. хир. – 2003; 3: 10–4. 7. Покровский А.В., Юдин В.И. Синдром хронической абдоминальной ишемии. Клиническая ангиология: Руководство для врачей / М.: Медицина, 2004: Т.2; с. 129–53. 8. Поташов Л.В., Князев М.Д., Игнашов А.М. Ишемическая болезнь органов пищеварения / Л.: Медицина, 1985; 216 с. 9. Erden A., Yurdakul M., Cumhur T. Marked increase in flow velocities during deep expiration: a duplex Doppler sing of celiac artery compression syndrome // Cardiovasc. Intervent. Radiol. – 1999; 22: 331–2. 10. Scholbach T. Celiac artery compression syndrome in children, adolescents, and young adults: clinical and color duplex sonographic features in a series of 59 cases // J. Ultrasound. Med. – 2006; 25 (3): 299–305. 11. Zwiebel W. Introduction to vascular ultrasonography / Philadelphia, 1992; 423 p. THE QUESTION OF DIFFERENTIAL DIAGNOSIS DIFFICULTIES RESPIRATORY DISORDERS IN YOUNG PEOPLE IN ABDOMINAL AORTIC CELIAC TRUNK COMPRESSION. L. Kovaleva1, Candidate of Medical Sciences; A. Ignashov1, MD ; V. Perlei1, MD; O. Titova1, MD; A. Gichkin1, Candidate of Medical Sciences; M. Petrova1, MD; N. Yakovleva2, Candidate of Medical Sciences, E. Privalova1, Candidate of Medical Sciences 1 Acad. I.P. Pavlov The first Saint Petersburg State Medical University 2 The Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine Discusses the clinical manifestations of respiratory disorders, due to the celiac aortic trunk compression. Propose an algorithm for the diagnosis of this disease is often encountered in practice physicians, pulmonologists, pediatricians, family physicians, but in due time the correct diagnosis is extremely rare. Key words: the abdominal aortic celiac trunk compression, respiratory disorders, ultrasound diagnosis of the abdominal aorta, color ultrasound diagnosis of unpaired visceral arteries, diaphragms, connective tissue dysplasi. 5'2015 61 из практики СИСТЕМНЫЕ РЕГУЛЯТОРЫ КОСТНОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ПРИ СИНДРОМЕ ГИПЕРМОБИЛЬНОСТИ СУСТАВОВ Г. Санеева, кандидат медицинских наук, А. Ягода, доктор медицинских наук, профессор, Н. Гладких, доктор медицинских наук Ставропольский государственный медицинский университет E-mail: sun-stav@yandex.ru Выявленные у 80 пациентов с синдромом гипермобильности суставов отклонения в микроэлементном гомеостазе, а также уровне гормональных и цитокиновых регуляторов костного ремоделирования подтверждают необходимость проведения у них лечебно-профилактических коррекционных мероприятий. Ключевые слова: синдром гипермобильности суставов, костное ремоделирование. А ктуальность изучения различных аспектов наследственных нарушений соединительной ткани продиктована их широкой распространенностью, преобладанием пациентов молодого возраста, способностью инициировать возникновение ряда заболеваний, оказывать влияние на течение интеркуррентной патологии [1–4]. Костная ткань как одна из основных разновидностей соединительной ткани наиболее часто вовлекается в процесс соединительнотканной дисплазии. Это обусловливает широкий спектр, разнообразие и полиморфизм костномышечных клинических проявлений. Одним из наиболее распространенных вариантов наследственных нарушений соединительной ткани с облигатными локомоторными симптомами является синдром гипермобильности суставов (СГМС), имеющий четкие согласованные критерии диагностики и встречающийся у 10,0–31,5% больных разных возрастных, гендерных и этнических групп. Большой интерес в изучении основ нарушения структуры и функции соединительной ткани при СГМС вызывает оценка метаболических характеристик костной ткани. Костная ткань является динамической системой, в которой на протяжении жизни человека происходят противоположные, но взаимосвязанные процессы деградации и созидания, объединяемые термином «ремоделирование». Цикл ремоделирования кости состоит из фаз резорбции, реверсии и формирования, которые детерминированы генетически и находятся под сложным многоуровневым контролем: гормонов, локальных тканевых факторов, сигналов межклеточных взаимодействий, центральных нейрогенных (β2-адренергических) влияний и др. Сопряженность костного ремоделирования обеспечивает замещение устаревшей костной ткани, поддержание прочности, заживление микропереломов, адаптацию к нагрузкам, регуляцию гомеостаза кальция. Нарушение костного обмена и разобщение процессов ремоделирования способны вызвать остеопению и остеопороз [5]. 62 5'2015 Резервирование остеотропных минералов и поддержание их гомеостаза является важной функцией костной ткани. Кальций и фосфор – основные микроэлементы, относимые к эссенциальным, обеспечивают структуральную целостность и прочность костей скелета. Баланс внутри- и внеклеточного кальция, удержание его константы в системной циркуляции и строгая сопряженность с метаболизмом в костной ткани регулируются системой паратиреоидный гормон (ПТГ) – кальцитонин – активная форма витамина D. Фосфор, без которого невозможна минерализация скелета, также стимулирует функциональную активность остеобластов, образующих белковые компоненты матрикса костной ткани, – коллагеновые волокна 1-го типа, остеокальцин (ОК), остеонектин, морфогенетический костный протеин [6, 7]. Ключевые гормоны-регуляторы фосфорно-кальциевого обмена – ПТГ и активная форма витамина D [1,25(ОН)2D3], оказывая антагонистическое действие на процессы обмена кальция, реципрокно модулируют синтез друг друга. Так, транскрипция гена ПТГ и усиление его выработки контролируется именно 1,25(ОН)2D3 с дальнейшим торможением в присутствии высоких концентраций кальцитриола. В свою очередь для активации синтеза 1,25(ОН)2D3 в почках необходимо повышение уровня ПТГ [8]. Немаловажное гормональное влияние на баланс основных остеотропных минералов и метаболизм витамина D оказывает и сама кость как эндокринный орган. Продукт секреции остеоцитов – фактор роста фибробластов-23 – регулирует почечную реабсорбцию фосфора и контролирует уровень фосфатемии, а также ингибирует гидроксилирование промежуточных метаболитов до 1,25(ОН)2D3 в почках. Целью нашего исследования была оценка состояния некоторых системных регуляторов костного ремоделирования у пациентов с СГМС. Показатели костного минерального обмена (уровень основных кальцийрегулирующих гормонов, маркеры остеорезорбции и костного формирования) изучены у 80 пациентов (34 мужчин и 46 женщин) с СГМС (основная группа) в возрасте от 18 до 30 лет (средний возраст – 22,9±3,8 года). СГМС диагностировали по шкале Р. Beighton в соответствии с действующими критериями [9]. В исследование не включали больных с классифицируемыми наследственными заболеваниями. Изучали уровень кальция и фосфора в сыворотке крови, показатели суточной экскреции кальция и фосфора с мочой. С помощью иммунохемилюминесцентного анализа определяли уровень ПТГ, 25(ОН) витамина D [25(ОН)D3]. Оценивали сывороточное содержание ОК и активность общей щелочной фосфатазы как маркера костного формирования, уровень С-концевого телопептида коллагена 1-го типа в качестве маркеров остеорезорбции (Roche, Швейцария). Методом иммуноферментого анализа определяли сывороточное содержание интерлейкинов (ИЛ)-1β, -4, -10, фактора некроза опухоли-α (ФНОα), интерферона-γ (ИФНγ) (ООО «Цитокин», Россия), трансформирующего фактора роста-β1 (TGFβ1), основного фактора роста фибробластов (FGF)-b (BioSource, Бельгия). В контрольной группе было 25 обследованных того же пола и возраста (средний возраст 22,3±3,6 года), что и в основной группе, без внешних признаков дисплазии соединительной ткани, в том числе гипермобильного синдрома. Полученные результаты обработаны статистически. Количественные данные представлены в виде среднего и стандартной ошибки среднего (M±m). Достоверность меж- из практики групповых различий устанавливали с помощью критерия Ньюмена–Кейлса. Достоверными считали различия при p≤0,05. Выраженность суставной гипермобильности по шкале Beighton в 43,8% случаев соответствовала 5 баллам, у 20% обследуемых данный показатель составил 3 балла, у 26,2% – 4 балла. Значительная степень гипермобильности (7 и 9 баллов) выявлена соответственно у 2,5 и 7,5% пациентов. Обнаруженные в группе пациентов с СГМС особенности костного минерального обмена характеризовались незначительно пониженными или на нижней границе нормы показателями общего кальция крови на фоне сохраненного референсного значения фосфатемии. Гипокальциемия при этом была более чем у 23% обследуемых (рис. 1). Суточная кальцийурия и фосфатурия соответствовали референсным показателям и результатам в группе контроля (соответственно 2,01±1,28 и 16,74±7,74 против 2,07±0,84 и 13,42±5,93 ммоль/л), что позволило исключить из причин развития гипокальциемии у пациентов с СГМС повышение почечной экскреции электролитов. В связи с этим можно предположить, что нарушение кальциевого гомеостаза связано преимущественно с недостаточным всасыванием кальция. Определение ПТГ, наряду с активными метаболитами витамина D, осуществляющего интегральную модулирующую роль в гомеостазе кальция и цикле костного ремоделирования, продемонстрировало достоверное снижение его уровня у пациентов с СГМС (соответственно 18,4±4,5 против 37,3±9,4 пмоль/л в группе контроля; р<0,05), однако значений, выходящих за пределы референсных, в обеих группах не зафиксировано. Снижение уровня ПТГ в крови пациентов с СГМС может способствовать депривации активности остеобластов с последующим развитием отрицательного костного баланса с низкой скоростью костного обмена. Средние показатели сывороточного уровня 25(ОН)D3 у пациентов с СГМС также были понижены (соответственно 42,6±6,8 против 56,5±8,4 нмоль/л; р>0,05) и соответствовали уровню «недостаточности» при референсном интервале 47,7–144,0 нмоль/л [10]. Особенностью профиля регуляторов минерального обмена у пациентов с СГМС явилась достоверно высокая распространенность гиповитаминоза D (р≤0,05; рис. 2). Данные о более высокой распространенности гиповитаминоза D в совокупности со снижением уровня ПТГ у пациентов с СГМС представляют особый интерес, учитывая характер взаимодействия системных регуляторов, их роль в обеспечении кальциевого гомеостаза и минерализации кости [8]. Анализ других маркеров остеорезорбции и костного формирования, в частности ОК, С-концевого телопептида как неотъемлемых компонентов процесса ремоделирования, существенных отклонений от нормы в группе пациентов с СГМС не показал. Уровни С-концевого телопептида и ОК оставались у больных в пределах референсных значений, хотя отмечена тенденция к их повышению по сравнению с контролем: содержание в крови ОК – маркера остеопролиферации и продукта соб- ственной эндокринной секреции остеоцитов – составило 29,74±8,8 нг/мл у пациентов с СГМС и 23,08±7,08 нг/мл в контрольной группе (р>0,05), что можно расценить как ответ на отрицательный баланс костной массы при сохраненных компенсаторных возможностях остеогенеза у лиц молодого возраста. Сывороточный уровень С-концевого телопептида, являющегося продуктом деградации коллагена, составил 0,144±0,109 нг/мл при СГМС и 0,084±0,047 нг/мл – в контроле (р>0,05). Выявленные изменения костного метаболизма у пациентов с СГМС имеют важное прогностическое значение, так как без адекватной и своевременной коррекции возможна прогрессия остеопении в остеопороз. Сывороточная концентрация ИЛ1β, -4 и -10 у больных СГМС оценивалась как практически нормальная, содержание ФНОα – как достоверно пониженное, а концентрация ИФНγ в крови – как более низкая, чем у здоровых людей (см. таблицу). Содержание TGFβ1 и FGFb в крови больных СГМС превышало контрольные величины. Следует отметить, что ФНОα и ИФНγ участвуют в процессах внепочечного синтеза 1,25(ОН)2D3, стимулируя его выработку кератиноцитами и макрофагами, а TGFβ оказывает противоположное ПТГ действие на систему RANK-RANKL/остеопротегерин [11]. 5'2015 63 из практики Полученные данные могут свидетельствовать о дисгармонизации цитокинового сигналинга в регуляции и сопряжении фаз цикла костного ремоделирования у пациентов с СГМС с возможным опосредованием через остеопротегеринцитокиновую систему и требуют дальнейшего изучения с целью определения диагностического и прогностического значения в отношении динамики и прогноза СГМС. Таким образом, у пациентов с СГМС выявлены отклонения в микроэлементном гомеостазе, системе ключевых % 100 92 76,2 80 60 40 23,8* 20 8 0 СГМС *р<0,05 Контроль Гипокальциемия Нормокальциемия Рис. 1. Профиль кальциемии у пациентов с СГМС % 100 96 77,8 80 60 40 22,2* 20 4 0 СГМС *р<0,05 Контроль Гиповитаминоз Норма Рис. 2. Распространенность недостаточности 25(ОН)D3 у пациентов с СГМС Концентрация медиаторов межклеточных взаимодействий, участвующих в костном ремоделировании, у пациентов с СГМС (М±m) Показатель Пациенты с СГМС (n=19) Здоровые (n=20) ФНОα, пг/мл 1,98±0,19* 4,6±2,2 ИФНγ, пг/мл 47,7±40,9 54,33±27,03 TGFβ1, нг/мл 3,8±0,5* 0,5±0,2 FGFb, пг/мл 38,9±3,1* 15,6±2,8 Примечание. * – р<0,05 по сравнению со здоровыми (критерий Ньюмена– Кейлса). 64 5'2015 гормональных и цитокиновых регуляторов костного ремоделирования. Снижение уровня ПТГ при СГМС может вносить свой вклад в нарушение регуляции кальциевого гомеостаза, ухудшение качества кости. Физиологически ПТГ оказывает выраженный анаболический эффект на костную ткань, стимулирует костеобразование, запускает моделирование и ускоряет ремоделирование. Через рецептор к ПТГ увеличивается экспрессия генов, способствующих дифференцировке остеобластов, что повышает остеобластогенез и их выживаемость. Также ПТГ стимулирует продукцию остеобластами компонентов органического матрикса. Анаболический эффект ПТГ, как показали недавние исследования, реализуется и с помощью других сигнальных путей, в том числе через активацию канонического Wnt-сигнала и увеличение продукции FGF2 [12]. Отмеченная в исследовании высокая распространенность гиповитаминоза D имеет особое значение для пациентов с СГМС. Как известно, классические эффекты активной формы витамина D (D-гормона) направлены на поддержание кальций-фосфорного гомеостаза через взаимодействие с ПТГ. Однако неблагоприятное влияние дефицита витамина D на состояние и функцию суставов обусловлено его облигатным участием в метаболизме не только костной, но и хрящевой ткани [11]. Витамин D и ряд его метаболитов стимулируют синтез протеогликана хондроцитами, снижают продукцию и активность металлопротеиназ, вызывающих деструкцию хряща. Витамин D-зависимое нарушение метаболизма хряща сопровождается ремоделированием, утолщением субхондральной кости, что снижает ее амортизационную способность и ускоряет дегенеративные изменения в хряще. Представляют интерес выявленные у пациентов с СГМС отклонения в уровне медиаторов межклеточных взаимодействий и их влияние на баланс костной ткани. Различные классы цитокинов, синтезируемые костными клетками и необходимые для нормального коллагенового обмена [13] и минерализации костного вещества, могут участвовать в регулировании и сопряжении фаз ремоделирования через изменения активности процессов остеокластогенеза, костной резорбции и локальной репарации [5]. Так, ИЛ1 и TGFα стимулируют, наряду с ПТГ, активность остеокластов – клеток, разрушающих костную ткань, тогда как TGFβ и ИФНγ ингибируют ее. TGFβ, FGF и ряд других цитокинов совместно с инсулиноподобным фактором роста регулируют функции фибробластов, усиливая в том числе продукцию ими остеопротегерина как важнейшего участника костной реконструкции [14, 15]. Установленные особенности системной регуляции костного ремоделирования диктуют необходимость включения в алгоритм обследования пациентов с СГМС показателей костного метаболизма и последующей возможной коррекции не только дефицита кальция, но и дополнительной лечебнопрофилактической болюсной дотации витамина D. Ли терат ура 1. Гладких Н.Н., Ягода А.В. Прогнозирование структурно-функциональных особенностей сердца на основе НLA-фенотипа у пациентов с первичным пролапсом митрального клапана // Кубанский науч. мед. вестник. – 2009; 6 (111): 35–7. 2. Гладких Н.Н., Ягода А.В. Состояние эндотелия и агрегация тромбоцитов у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 1-го типа и недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Клин. медицина. – 2009; 5: 52–5. из практики 3. Ягода А.В., Гладких Н.Н. Малые аномалии сердца / Ставрополь, 2005; 248 с. 4. Яковлев В.М., Мартынов А.И., Ягода А.В. Клинико-визуальная диагностика клапанных синдромов и подклапанных аномалий развития наследственной соединительнотканной дисплазии сердца / Ставрополь, 2014; 214 с. 5. Bartl R. Osteoporose / Stuttgart: Georg Thieme Verlag KG, 2008; 287 p. 6. Boivin G., Meunier P. The mineralization of bone tissue: a forgotten dimension in osteoporosis research // Osteoporosis Int. – 2003; 14: 19–24. 7. Shunichi H., Rondan G., Harada S. Control of osteoblast function and regulation of bone mass // Nature. – 2003; 423: 349–55. 8. Levine M. Normal mineral homeostasis. Interplay of parathyroid hormone and vitamin D // Endo Dev. – 2003; 6: 14. 9. Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение. Российские рекомендации (1-й пересмотр) // Рос. кардиол. журн. – 2013; 1 (99) (прил. 1): 32. 10. Hollis B. Circulating 25 hydroxyvitamin D levels indicative of vitamin D sufficiency: implication for establishing a new effective dietary intake recommendation for vitamin D // D. J. Nutr. – 2005; 135: 317. 11. Гарднер Д., Шобек Д. Базисная и клиническая эндокринология. Кн. 2. Пер. с англ. / М.: БИНОМ, 2011; 696 с. 12. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Анаболическая терапия остеопороза. Терипаратид: эффективность, безопасность и область применения // Остеопороз и остеопатии. – 2013; 2: 32–41. 13. Ягода А.В., Гладких Н.Н., Гладких Л.Н. и др. Медиаторы межклеточных взаимодействий и эндотелиальная функция при миксоматозном пролапсе митрального клапана // Рос. кардиол. журн. – 2013; 1 (99): 28–32. 14. Boyle W., Simonet W., Lacey D. Osteoclast differentiation and activation // Nature. – 2003; 423: 337–41. 15. Hofbauer L., Kuhne C., Viereck V. The OPG/RANKL/RANK system in metabolic bone disease // J. Musculoskel. Neuron. Interact. – 2004; 4: 268–75. SYSTEMIC REGULATORS OF BONE REMODELING IN JOINT HYPERMOBILITY SYNDROME G. Saneeva, Candidate of Medical Sciences; Professor A. Yagoda, MD; N. Gladkikh, MD Stavropol State Medical University Abnormalities in trace element homeostasis and in the level of hormone and cytokine regulators of bone remodeling, which have been detected in 80 patients with joint hypermobility syndrome, support the need for therapeutic and preventive/corrective measures. Key words: joint hypermobility syndrome, bone remodeling. АНЕМИЯ У БЕРЕМЕННЫХ А. Сорокина, доктор медицинских наук РУДН, Москва E-mail: anna_sorokina77@mail.ru Во всем мире более половины женщин в период беременности страдают анемией. Это вызывает функциональные расстройства различных органов и систем, нарушает качество жизни, снижает работоспособность, увеличивает риск развития осложнений в родах. При отсутствии своевременной и адекватной терапии может возникнуть дефицит железа и у плода. Ключевые слова: анемия, беременность, гемоглобин. А немия – одно из наиболее частых осложнений беременности. Ведущим ее признаком у беременных является снижение уровня гемоглобина (Нb) <110 г/л (табл. 1). В 90% случаев анемия у беременных является железодефицитной (ЖДА). Такая анемия характеризуется нарушением синтеза Нb из-за развивающегося вследствие различных физиологических и патологических процессов дефицита железа. По данным ВОЗ, частота ЖДА у беременных колеблется от 21 до 80%. Наличие ЖДА приводит к нарушению качества жизни, снижает работоспособность, вызывает функциональные расстройства со стороны многих органов и систем. При дефиците железа у беременных увеличивается риск развития осложнений в родах, а при отсутствии своевременной и адекватной терапии может возникнуть дефицит железа и у плода [1]. Железо – один из жизненно важных элементов; в организме человека содержится около 4 г железа, причем 75% его находится в Нb. Наиболее полно усваивается железо из продуктов животного происхождения (мясо), значительно хуже – из пищи растительного характера. Высвобождение железа из продуктов снижается при их тепловой обработке, замораживании и длительном хранении. Выводится железо из организма женщины в количестве 2–3 мг/сут через кишечник, желчь, с мочой, эпителий кожи, при лактации и менструациях. Вне беременности потребность в железе составляет 1,5 мг/сут. Во время беременности этот показатель неуклонно возрастает: в I триместре – на 1 мг/сут, во II триместре – на 2 мг/сут, в III – на 3–5 мг/сут. Потеря железа наиболее выражена в 16–20-ю недели беременности, что совпадает с периодом начала процесса кроветворения у плода и увеличе- Таблица 1 Некоторые показатели периферической крови в разные триместры беременности Показатель I триместр Гемоглобин, г/л Гематокрит, % Эритроциты, ×10 /л 12 СОЭ, мм/ч II триместр III триместр 131 (112–165) 126 (110–144) 112 (110–140) 33 36 34 10,2 10,5 10,4 24 45 52 5'2015 65 из практики нием объема крови у беременной. Во время родов (при физиологической кровопотере) теряется от 200 до 700 мг железа, а в период лактации – еще около 200 мг. Таким образом, из материнского депо в период беременности и в послеродовом периоде расходуется 800–950 мг железа. Организм в состоянии восстановить запасы железа в течение 4–5 лет. Если женщина планирует беременность раньше этого срока, у нее неизбежно развивается анемия [2]. К развитию анемии при беременности приводят следующие процессы: • метаболические изменения, происходящие в организме в этот период; • снижение концентрации ряда витаминов и микроэлементов (кобальта, марганца, цинка, никеля); • изменение гормонального баланса, в частности, увеличение количества эстрадиола, вызывающего угнетение эритропоэза; • дефицит в организме беременной витамина В12, фолиевой кислоты и белка; • недостаток кислорода с нарушением окислительновосстановительных процессов в организме; • иммунологические изменения, происходящие за счет постоянной антигенной стимуляции материнского организма тканями развивающегося плода; • расход железа из депо организма матери, что необходимо для правильного развития плода. Во время беременности возможна и так называемая физиологическая, или «ложная» анемия. Возникновение этой формы обусловлено неравномерным увеличением содержания отдельных компонентов крови. Дело в том, что во время беременности происходит увеличение на 30–50% объема крови матери (как компенсаторная реакция) – в основном за счет плазмы. Соответственно, смещается соотношение объема форменных элементов крови и плазмы в сторону последней. Такая форма анемии не требует лечения [3]. ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ АНЕМИИ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ Гипохромные анемии, которые могут быть следствием или сопутствующей патологией при инфекционных болезнях (сепсис) и паразитарных инвазиях (гельминтозы, малярия) во время беременности. Гипохромная анемия во время беременности может возникнуть в результате заболевания печени, желудка, алиментарных дистрофий. Мегалобластная анемия, связанная с дефицитом фолиевой кислоты, составляет 1% всех анемий беременных, чаще развивается в III триместре беременности, перед родами и в раннем послеродовом периоде. Фолиевая кислота играет важную роль во многих физиологических процессах, участвует в синтезе ряда аминокислот, играет ключевую роль в процессах деления клетки. Ткани с высокой скоростью деления клеток (костный мозг, слизистая оболочка кишечника) характеризуются повышенной потребностью в фолиевой кислоте. Основными источниками фолиевой кислоты в пище являются: сырые зеленые овощи и фрукты, говяжья печень, сыр, яичный желток. Дефицит фолиевой кислоты в организме возникает из-за недостаточного ее содержания в рационе, повышенной потребности в ней (беременность, недоношенность, гемолиз, рак); нарушения всасывания и при повышенном выведении фолиевой кислоты из организма (некоторые кожные заболевания, болезни печени). Суточная потребность организма беременной в фолиевой кислоте возрастает до 400 мкг, а к родам – до 800 мкг, потребность в фолиевой кислоте в пери- 66 5'2015 од лактации составляет 300 мкг. Дефицит фолиевой кислоты отмечается у 1/3 беременных и неблагоприятно влияет на течение беременности и развитие плода. При таком дефиците возможно формирование у плода дефектов нервной трубки (анэнцефалия, энцефалоцеле, spina bifida). Важную роль фолиевой кислоты во время беременности подтверждает наличие тесной взаимосвязи между уровнем фолиевой кислоты в организме матери и массой ребенка при рождении. За несколько недель до рождения плод расходует фолиевую кислоту матери для увеличения собственной массы и пополнения своих запасов фолатов. В результате у женщин с дефицитом фолиевой кислоты существенно возрастает вероятность рождения ребенка с пониженным ее запасом и гипертрофией. Эссенциальное (криптогенное) злокачественное малокровие Бирмера–Эрлиха (синонимы: мегалобластическая анемия, пернициозноподобная анемия, анемия Аддисона–Бирмера). Такая анемия во время беременности встречается редко. Она связана с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты. Развитию данной анемии способствуют перенесенные инфекции, недостаточность поступления витаминов с пищей, заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки, использование лекарственных средств (ацикловир, противосудорожные препараты, нитрофураны, оральные контрацептивы), болезнь Крона. Гипо- или апластическая анемия, при которой происходит резкое угнетение костномозгового кроветворения. Причинами данной формы анемии чаще всего являются: ионизирующее излучение; прием лекарственных препаратов (левомицетин, аминазин, бутадион, цитостатики); поступление в организм химических веществ (бензол, мышьяк), оказывающих миелотоксическое действие; хронические инфекционные заболевания (вирусный гепатит, пиелонефрит); аутоиммунные процессы. Диагноз устанавливают на основании пункции костного мозга (полное исчезновение в нем костномозговых элементов и замещение их жировой тканью и кровоизлияниями). Летальность для беременной при данной форме анемии достигает 45%, поэтому целесообразно прерывание беременности в сроки до 12 нед с последующей спленэктомией. Если гипопластическая анемия диагностируется в поздние сроки беременности, рекомендовано оперативное родоразрешение путем операции кесарева сечения в сочетании со спленэктомией. Гемолитические анемии – большая группа заболеваний, основным отличительным признаком которых является укорочение срока жизни эритроцитов вследствие их гемолиза. Выделяют наследственные и приобретенные гемолитические анемии: 1. Микросфероцитарная гемолитическая анемия имеет наследственный характер. Развивается вследствие дефекта структуры мембраны эритроцита, что приводит к проникновению в клетку избытка натрия и накоплению воды. Эритроциты приобретают шаровидную форму и разрушаются в селезенке. 2. Аутоиммунная гемолитическая анемия, при которой происходит образование антител к собственным эритроцитам. Различают симптоматическую и идиопатическую аутоиммунную гемолитическую анемию. К симптоматической относится анемия, которая развивается на фоне гемобластозов, системной красной волчанки, язвенного колита, хронического гепатита. К идиопатической анемии относят случаи, в которых установить основное заболевание невозможно. Во вре- из практики мя беременности встречается редко. Прогноз для матери благоприятный; родоразрешение – через естественные родовые пути. Истинная ЖДА встречается во время беременности чаще всего. Характерной ее особенностью является абсолютное уменьшение количества либо функциональная недостаточность эритроцитов. Клинические проявления ЖДА обусловлены, с одной стороны, наличием анемического синдрома, с другой – дефицитом железа [4]. Беременность противопоказана при следующих формах заболеваний крови и системы кроветворения: • хроническая ЖДА III–IV степени; • гемолитическая анемия; • гипо- и аплазия костного мозга; • лейкозы; • болезнь Верльгофа с частыми обострениями. В случае наступления беременности при этих заболеваниях целесообразно прервать ее до 12 нед. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ АНЕМИИ Анемия проявляется комплексом неспецифических симптомов и обусловлена недостаточным обеспечением тканей кислородом. Основными клиническими проявлениями анемии являются общая слабость, повышенная утомляемость, беспокойство, головокружение, шум в ушах, мелькание мушек перед глазами, тахикардия, одышка при физической нагрузке, обморочные состояния, бессонница, утренняя головная боль, забывчивость, снижение работоспособности. Следствием дефицита железа являются: сухость кожи, образование на ней трещин; нарушение целости эпидермиса; появление в углах рта изъязвлений и трещин с воспалением окружающих тканей; изменения ногтей (ломкость, слоистость, поперечная исчерченность; ногти становятся плоскими, принимают вогнутую ложкообразную форму); поражение волос (волосы секутся, их концы расслаиваются). У пациенток в связи с дефицитом железа возникает жжение на языке; извращается вкус (появляется желание есть мел, зубную пасту, пепел, глину, песок, сырые крупы); возможны нездоровое пристрастие к некоторым запахам (ацетон, бензин, керосин, нафталин), затруднение при глотании сухой и твердой пищи; появляются ощущения тяжести и болей в животе (как при гастрите); недержание мочи при кашле и смехе, ночной энурез, мышечная слабость, бледность кожи, артериальная гипотония, субфебрильная температура. При тяжелой форме ЖДА развивается анемическая миокардиодистрофия. ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ ЖДА Поскольку при беременности потребление кислорода увеличивается на 15–33%, для женщин с ЖДА характерна выраженная тканевая гипоксия с последующим развитием вторичных метаболических расстройств, что может сопровождаться развитием дистрофических изменений в миокарде, а также в матке и плаценте, которые ведут к формированию плацентарной недостаточности и задержке развития плода. ЖДА характеризуется нарушениями белкового обмена с возникновением дефицита белков в организме, что приводит к развитию у беременной отеков. Основными осложнениями беременности при ЖДА являются: • угроза прерывания беременности (20–42%); • гестоз (40%); • артериальная гипотония (40%); • преждевременная отслойка плаценты (25–35%); • задержка развития плода (25%); • преждевременные роды (11–42%). Роды часто осложняются кровотечениями (48%). В послеродовом периоде могут возникать различные воспалительные осложнения (12%) [5]. ДИАГНОСТИКА АНЕМИИ Кроме оценки стандартных показателей в клиническом анализе крови (Нb, эритроциты, гематокрит, СОЭ), диагностика ЖДА основана на оценке цветового показателя, среднего содержания Hb в эритроците, морфологической картине эритроцитов, сывороточного железа, ферритина, трансферрина, общей железосвязывающей способности сыворотки крови. «Золотым стандартом» диагностики анемии остается определение ферритина. Динамика показателей ферритина и Hb на фоне беременности следующая: в I триместре уровень ферритина – около 50 %, Нb – 130 г/л; во II – соответственно около 30% и 118–120 г/л; в III – не менее 12% и 109–110 г/л (табл. 2). После родов уровень ферритина повышается. Для раннего выявления дефицита железа необходимо обследование после родов и после прекращения лактации. При снижении уровня ферритина <30 нг/мл необходимо проводить профилактические курсы лечения препаратами железа в течение 2–3 мес в сочетании с поливитаминными комплексами и пробиотиками. При снижении уровня ферритина <20 нг/мл терапию продолжают до установления нормальных показателей ферритина (50–70 нг/мл; Нb – 130–135 г/л). Профилактику анемии прежде всего необходимо проводить у беременных, входящих в группу высокого риска ее развития; такими факторами являются: • снижение поступления железа в организм с пищей (вегетарианство, анорексия); • хронические заболевания внутренних органов (ревматизм, пороки сердца, пиелонефрит, гепатит); заболевания печени (нарушаются процессы накопления железа в организме и его транспортировки); желудочнокишечные кровотечения при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрое; дивертикулез кишечника; неспецифический язвенный колит; глистная инвазия; • заболевания, проявляющиеся хроническими носовыми кровотечениями (тромбоцитопатии, тромбоцитопеническая пурпура); Таблица 2 Динамика уровня ферритина в течение беременности (по данным В.А. Демихова) Период, неделя Уровень ферритина, нг/мл До беременности 81,1 8-я 69,0 12-я 55,9 30-я 28,0 38-я 12,0 5'2015 67 из практики • гинекологические заболевания, сопровождающиеся обильными менструациями или маточными кровотечениями (эндометриоз, миома матки, гиперпластические процессы эндометрия); • отягощенный акушерский анамнез (многорожавшие женщины, самопроизвольные выкидыши в анамнезе, кровотечения во время родов); • осложненное течение настоящей беременности (многоплодная беременность, ранний токсикоз, юный возраст беременной – младше 17 лет, первородящие старше 30 лет, артериальная гипотония, обострение хронических инфекционных заболеваний во время беременности, гестоз, предлежание плаценты, преждевременная отслойка плаценты). С учетом высокой частоты анемии у беременных необходимо проведение профилактических мероприятий. Профилактика развития ЖДА у беременных из группы риска заключается в назначении небольших доз препаратов железа или железосодержащих поливитаминных комплексов в течение 4–6 мес, начиная с 14–16-й недели беременности, курсами по 2–3 нед, с перерывами на 14–21 день (всего 3–5 курсов за беременность). Одновременно необходимо изменить режим питания – употреблять больше продуктов, содержащих легкоусвояемое железо. Однако только с продуктами питания беременная не может получить нужную дозу железа и витаминов-синергистов, необходимых для улучшения усвоения последнего. Максимальное количество железа, которое может всосаться из пищи, не превышает 2,5 мг/сут. Поэтому для профилактики анемии и лечения легкой ее формы рекомендовано назначать препараты, содержащие физиологическую дозировку железа – 60 мг. Эксперты ВОЗ рекомендуют использовать пероральные препараты Fe2+, а не Fe3+. К таким препаратам относится лекарственный препарат Витрум Пренатал Форте. Он содержит рекомендованную дозировку железа (60 мг), в форме Fe2+. Согласно рекомендациям ВОЗ, все женщины для профилактики и лечения анемии на протяжении всей беременности и в первые 6 месяцев лактации должны принимать препараты, содержащие железо и его синергисты [6]. ЛЕЧЕНИЕ АНЕМИИ Беременным с ЖДА, кроме медикаментозного лечения, назначают специальную диету. Наибольшее количество железа содержится в мясных продуктах; из них в организме человека всасывается 25–30% железа, в то время как из других продуктов животного происхождения (яйца, рыба) – 10–15%, из растительных продуктов – всего 3–5%. Наибольшее количество железа (на 100 г продукта) содержится: в печени (19,0 мг), какао (12,5 мг), яичном желтке (7,2 мг), сердце (6,2 мг), телячьей печени (5,4 мг), черством хлебе (4,7 мг), абрикосах (4,9 мг), миндале (4,4 мг), индюшатине (3,8 мг), шпинате (3,1 мг) и телятине (2,9 мг). Тем не менее из пищи железа всасывается всего 2,5 мг/сут, в то время как из лекарственных препаратов – в 15–20 раз больше! Поэтому медикаментозная терапия анемии во время беременности необходима. Лечение препаратами железа должно быть длительным. Содержание Нb повышается только к концу 3-й недели терапии ЖДА. Нормализация показателей крови наступает через 5–8 нед лечения, но это не свидетельствует о восстановлении запасов железа в организме. С этой целью эксперты ВОЗ рекомендуют после 2–3 мес лечения не прекращать 68 5'2015 терапию анемии, а лишь уменьшать вдвое дозу препарата, используемого для лечения. Такой курс продолжается еще 3 мес. Далее, даже полностью восстановив запасы железа в организме, целесообразно в течение полугода продолжать принимать небольшие дозы железосодержащих препаратов. Для профилактики ЖДА рекомендовано назначение Витрум Пренатал Форте. Наиболее предпочтителен прием препаратов железа внутрь, а не в виде инъекций (в последнем случае чаще возникают различные побочные эффекты [7, 8]). Кроме железа, медикаменты для лечения ЖДА содержат различные компоненты, усиливающие всасывание железа (медь, марганец, витамин В12, аскорбиновая кислота, фолиевая кислота и др.). Для лучшей переносимости указанные препараты следует принимать во время еды. Необходимо учитывать, что под влиянием некоторых содержащихся в пище веществ (фосфорная кислота, фитин, танин, соли кальция), а также при одновременном применении ряда медикаментов (антибиотики тетрациклинового ряда, альмагель) всасывание железа в организме уменьшается. Причины неэффективности терапии анемии во время беременности: 1. Недостаточный объем проведенной терапии, прекращение приема препаратов при улучшении показателей Нb или из-за страха длительно принимать лекарственные препараты (2–6 мес). 2. Не устранена причина анемии (продолжающиеся потери крови при обильных месячных, геморроидальных кровотечениях, длительной вегетерианской диете и т.д.). 3. Дефицит витаминов и микроэлементов, участвующих в обмене железа. 4. Наличие дисбактериоза, при котором нарушается синтез транспортных белков (металлопротекторов, трансферрина). Железодефицитное состояние – это дисэлементоз. Организм нуждается в достаточном количестве различных биологически активных веществ, которые составляют так называемую «биологическую цепочку»: железо, кальций, медь, цинк, марганец и т.д., а также витамины – фолиевая кислота, аскорбиновая кислота, В1, В12, В2, В6, биотин и др. [9, 10]. Каждый из этих микронутриентов несет важную биологическую функцию. Медь – один из основных незаменимых микроэлементов, участвует в процессе дыхания и эритропоэзе, созревании ретикулоцитов и в процессе гранулоцитопоэза. Дефицит меди может блокировать активность супероксиддисмутазы – фермента, ответственного за ингибирование процессов перекисного окисления липидов мембран клеток. Медь находится в тесной связи с дефицитом железа. Уменьшение содержания сывороточного железа может привести к снижению уровня церуллоплазмина и меди в сыворотке крови. Марганец – незаменимый микроэлемент, является кофактором многих мультиферментных систем, участвует в синтезе нуклеиновых кислот, метаболизме различных гормонов. Марганец – это эссенциальная часть супероксиддисмутазы, ответственной за ингибирование процессов перекисного окисления липидов и защиты мембран клеток. При недостатке марганца в крови параллельно снижается и уровень Нb. Замечено, что терапевтическая комбинация «железо–марганец» лучше удовлетворяет потребность в этих 2 элементах, чем изолированное лечение железом. из практики Фолиевая кислота (витамин В9) участвует в обмене белков, обеспечивая их синтез, а также синтез пуриновых и пиримидиновых оснований, холина, муравьиной кислоты, биотина, аминокислоты триптофана. Всасывание фолатов, как и железа, происходит в двенадцатиперстной кишке и в начальной части тонкой кишки и зависит от наличия витаминов А и С. Уменьшение содержания витамина А ведет к недостатку витамина С, без которого не всасывается фолиевая кислота. Со снижением витаминоподобного вещества биотина уменьшается и уровень фолиевой кислоты в организме. Дальнейшее и окончательное всасывание происходит при обязательном участии кишечной палочки, которая концентрируется в основном в восходящем отделе толстой кишки [11]. Витамин В12 участвует в процессе гемопоэза и, как и фолиевая кислота, синтезируется нормальными бактериями кишечника. При возникновении дефицита этих витаминов бактерии, как правило, теряют свойство синтезировать витамины. Физиологическое действие витамина С многообразно и заключается в формировании основного вещества соединительной ткани – оксипролина (при гиповитаминозе С связочный аппарат становится слабым, слишком растяжимым); витамин С входит в состав полисахаридов, в том числе в хрящевой ткани, включает серу в хондроитинсульфат; переводит 3-валентное железо в 2-валентное, что обеспечивает его всасывание, 2-валентную медь в 1-валентную (активную), связывается с кальцием и обеспечивает его биодоступность. Кроме того, витамин С участвует в образовании кортикостероидов, адренокортикотропного гормона, что влияет на катаболизм холестерина; регулирует образование гликогена в печени и вход глюкозы в эритроцит, обеспечивая толерантность к глюкозе; регулирует выработку ферментов: печеночной и панкреатической эстеразы, катепсина, угнетает фермент уреазу; является регулятором многих иммунных реакций: способствует выработке антител, повышает фагоцитоз, активирует комплемент вместе с аминокислотой цистеином, обладает антиоксидантными, радиопротективными и десенсибилизирующими свойствами; улучшает кроветворение, адаптивные и регенеративные процессы, ускоряет срастание переломов. Факторов, способствующих повышенному расходу витамина С, в обычной жизни множество: охлаждение, ожоги, перегревание, кровотечения, интоксикации (в том числе алкогольные), кислородное голодание, эфирный наркоз, отравление солями тяжелых металлов, недостаточность других витаминов, особенно А и Е. Витамин С всасывается в тонкой кишке без участия микрофлоры, однако выделены разрушающие его разновидности патогенных бактерий. Процесс повышенного разрушения витамина С происходит, если патогенная флора попадает из толстой кишки, где бактерий очень много, в тонкую, где в норме бактерий намного меньше или их совсем нет. При недостаточности аскорбиновой кислоты возникает рефлюкс из толстой кишки в тонкую, а илеоцекальный клапан становится функционально неполноценным. Заселение бактериями 5'2015 69 из практики Таблица 3 Норма физиологических потребностей* Нутриенты Норма для женщин 2-я половина беременности Лактация (6 мес) Витамины A, мкг ретинола 900 1000 1300 D, мкг 10 12,5 12,5 E, мг токоферола 15 17 19 К, мкг 120 NA NA C, мг 90 100 120 Фолиевая кислота, мкг 400 600 500 B1, мг 1,5 1,7 1,8 B2, мг 1,8 2 2,1 B6, мг 2 2,3 2,5 B12, мкг 3 3,5 3,5 Ниацин, мг 20 22 23 Биотин, мкг 50 NA NA Пантотенат, мг 5 6 7 Минералы Кальций, мг 1000 1300 1400 Железо, мг 18 33 18 Магний, мг 400 450 450 Фосфор, мг 800 1000 1000 Йод, мкг 150 220 290 Цинк, мг 12 15 15 Медь, мг 1 1,1 1,4 Марганец, мг 2 2,2 2,8 Хром, мкг 50 NA NA Селен, мкг 55 65 65 NA NA NA Молибден, мкг Докозагексаеновая кислота Примечание. *ГУ НИИ питания РАМН, 2008. тонкой кишки ведет к ее воспалению и блокаде всасывания многих полезных веществ [12]. Витамин С оказывает бактерицидное и бактериостатическое действие по отношению к некоторым патогенным бактериям; другими словами, витамин избирательно действует как антибиотик. В табл. 3 приведены нормы потребления основных микроэлементов и витаминов для беременных. 70 5'2015 Таким образом, для лечения железодефицитных состояний у беременных необходимы не только препараты железа, но и достаточный набор витаминов и минералов, а также коррекция дисбиоза кишечника [12]. ЖДА беременных является важной проблемой, имеющей отношение к здоровью как матери, так и ее плода, поэтому профилактика ЖДА беременных способствует созданию у новорожденных более высоких запасов железа, предотвращая развитие дефицита железа и анемии у грудных детей. Использование лекарственных препаратов со сбалансированным содержанием железа и его синергистов в 1 таблетке (Витрум Пренатал Форте) позволяет добиться хороших результатов при лечении легкой степени ЖДА, а профилактический их прием во время всей беременности, лактации и при подготовке к беременности предотвращает развитие тяжелых осложнений у матери и плода. Ли терат ура 1. Levy A., Fraser D., Katz M. et al. Maternal anemia during pregnancy is an independent risk factor for low birthweight and preterm delivery // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2005; 122 (2): 182–6. 2. Scholl T. Iron status during pregnancy: setting the stage for mother and infant // Am. J. Clin. Nutr. – 2005; 81 (5): 1218–22. 3. Репина М.А., Сумская Г.Ф. Анемия беременных (подходы к диагнозу и лечению). Метод. рекомендации / СПб: ООО «Нева-Люкс», 2001; 24 с. 4. Бельгов А.Ю. Анемии в подростковом и молодом возрасте // СПб: СПбМАПО, 2007; 72 с. 5. Patra S., Pasrija S., Trivedi S. Maternal and perinatal outcome in patients with severe anemia in pregnancy // Intern. J. Gynecol. Obstet. – 2005; 91 (2): 164–5. 6. Milman N. Iron prorhylaxis in pregnancy – general or individual and in which dose? // Ann. Hematol. – 2006; 85 (12): 821–8. 7. Kumar A., Jain S., Singh N. Oral versus high dose parenteral iron supplementation in pregnancy // Intern. J. Gynecol. Obstet. – 2005; 89 (1): 7–13. 8. Schaefer R., Huch R., Krafft A. et al. The iron letter – an update on the treatment of iron deficiency anemia // Praxis. – 2006; 95 (10): 357–64. 9. Горбачев В.В., Горбачева В.Н. Витамины, микро- и макроэлементы // Справочник / М.: Книжный дом, ИнтерПрессСервис, 2002; 544 с. 10. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины и микроэлементы / М.: АЛЕВ–В, 2003; 670 с. 11. Sanghvi T., Harvey P., Wainwright E. Maternal iron-folic acid supplementation programs: evidence of impact and implementation // Food and Nutr. Bulletin. – 2010; 31 (2): 100–7. 12. Красноголовцев И.Н. Дисбактериоз кишечника / М.: Медицина, 1989; 240 с. ANEMIA IN PREGNANT WOMEN A. Sorokina, MD Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow Worldwide, more than half of pregnant women have anemia. The latter causes functional disorders in various organs and systems, worsens quality of life, diminishes working capacity, and increases a risk for complications during labor. The absence of timely and adequate therapy may induce iron deficiency in the fetus too. Key words: anemia, pregnancy, hemoglobin. из практики ЭЛАСТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ И ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ С БИОХИМИЧЕСКИМИ МАРКЕРАМИ СЫВОРОТКИ КРОВИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С АБДОМИНАЛЬНЫМ ОЖИРЕНИЕМ Т. Петелина, доктор медицинских наук, К. Авдеева, Л. Гапон, доктор медицинских наук, профессор, Н. Мусихина, кандидат медицинских наук, Е. Горбатенко Тюменский кардиологический центр E-mail: petelina@cardio.tmn.ru Приводятся результаты исследования эластических свойств сосудистой стенки у 157 человек в возрасте от 21 до 75 лет (в среднем – 47,17±8,6 года). Выявлены взаимозависимости параметров эластических свойств сосудистой стенки и биохимических показателей сыворотки крови, определены биохимические предикторы развития нарушений эластических свойств сосудистой стенки. Ключевые слова: жесткость сосудистой стенки, биохимические маркеры, артериальная гипертония, абдоминальное ожирение. А ртериальная гипертония (АГ) и абдоминальное ожирение (АО) часто сочетаются, что значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых катастроф. По данным Фремингемского исследования, избыточная масса тела наблюдается у 40–75% больных АГ. В свою очередь, АГ при АО встречается в 6 раз чаще, чем у больных с нормальной массой тела [1]. Представление о связи избытка жировой ткани с сердечнососудистыми заболеваниями (ССЗ) сложилось более 50 лет назад. Известный клиницист Е.М. Тареев в 1948 г. писал: «Представление о гипертонике наиболее часто ассоциируется с ожирелым гиперстеником, с возможным нарушением белкового обмена, с засорением крови продуктами неполного метаморфоза — холестерином, мочевой кислотой...» [2]. Увеличение массы жировой ткани на 10% ведет к среднему увеличению АД на 6/4 мм рт. ст., а снижение массы тела у пациентов с ожирением приводит к умеренному снижению АД [3]. Прогноз АГ в значительной мере определяется структурно-геометрической и функциональной перестройкой сердца и сосудов [4]. В последнее время усилился интерес к изучению жесткости сосудистой системы. Сосуды – один из главных органов-мишеней, которые бывают поражены при разных заболеваниях и состояниях: АГ, сахарном диабете, аутоиммунных заболеваниях, гипотиреозе, атеросклерозе, старении и др. При этом меняется состояние стенки артериальных сосудов и прежде всего – их вязкоэластические свойства. По мнению Я.А. Орловой и Ф.Т. Агеева, жесткость артерий является интегральным фактором, определяющим сердечно- сосудистые риски [5]. Таким образом, определяя показатели эластических свойств сосудистой стенки, мы находим критерии развития сердечно-сосудистых осложнений, определяющих смертность от ССЗ [6]. По данным клинических исследований, отдельные биохимические маркеры способны играть роль предикторов инициации процессов ремоделирования в системах организма еще на доклиническом уровне, что может быть использовано для разработки своевременной системы мониторинга за состоянием органов-мишеней, уточнения времени рационального ввода необходимой корригирующей фармакотерапии с целью предотвращения их поражения. Нашими задачами были: определение особенностей эластических свойств сосудистой стенки у больных АГ с АО, характера их взаимосвязи с биохимическими параметрами сыворотки крови; выявление биохимических предикторов инициации развития нарушений эластических свойств сосудистой стенки. В исследование включили 157 пациентов мужского и женского пола в возрасте от 21 до 75 лет (в среднем – 47,17±8,6 года). Пациентов подразделили на 3 группы: 1-я – контроль (27 здоровых лиц); 2-я – группа сравнения (53 больных АГ без ожирения) и 3-я (основная – 77 больных АГ с АО). Группы были сопоставимы по возрасту, полу, факту курения, наличию отягощенной наследственности, офисному систолическому и диастолическому АД. Диагноз АГ верифицировали в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по диагностике и лечению АГ (2010) [7]. Все больные прошли антропометрическое обследование: измерение роста (см), массы тела (кг), расчет отношения объема талии (ОТ) к окружности бедер (ОБ). Согласно рекомендациям ВНОК [8], критериями АО являются: ОТ>94 см у мужчин и >80 см у женщин; ОТ/ОБ≥0,94 у мужчин и ≥0,80 у женщин. Эластические свойства сосудистой стенки исследовали методом сфигмографии на аппарате Vasera VS-1000 Series (Fukuda Denishi, Япония) с оценкой следующих показателей: PWV-R и PWV-L – скорость распространения пульсовой волны по артериям эластического типа соответственно справа или слева; CAVI – сердечно-лодыжечный васкулярный индекс; R-AI – индекс аугментации, или индекс прироста пульсовой волны; R-ABI, L-ABI – лодыжечно-плечевой индекс. Всем обследованным были проведены биохимические исследования крови. 1. Определяли биохимический спектр параметров липидного обмена в сыворотке крови на автоматическом анализаторе Cobas Integra 400 plus (Швейцария) с помощью аналитических наборов Roche Diagnostics Gmb (Германия). Оценивали уровни общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) энзиматическим колориметрическим методом. 2. Уровень эндотелина-1 (ЭТ1) в сыворотке крови устанавливали методом твердофазного хемилюсцентного иммуноферментного анализа (сэндвич) на полуавтоматическом анализаторе Dynatech (Германия) с помощью аналитического набора Endotelin (1-21) (Biomedica, Австрия). 3. Показатели перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты изучали с помощью Спектрофотометра 2000 под вытяжкой. Активность супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы в сыворотке крови, содержание малонового диальдегида (МДА) определяли методом А.И. Карпищенко и соавт. (2002). 5'2015 71 из практики Кровь для исследования брали из локтевой вены в вакуумные стерильные пробирки фирмы Vacuette (Австрия) в утренние часы натощак с соблюдением условий санитарноэпидемического режима. Для анализа полученных данных использовали статистические программы SPSS for Windows (версия 11,5) и редактор электронных таблиц MS Exel 97 SR-2. При тестировании параметров распределения применяли критерий Колмогорова– Смирнова. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в зависимости от параметров распределения использовали непарный критерий Стьюдента или U-критерий Манна–Уитни. Непрерывные переменные представляли в виде M±SD (среднее ± стандартное отклонение). Для выявления связи между переменными использовали коэффициент линейной корреляции Спирмена и Пирсона, многофакторный пошаговый регрессионный анализ. Различия считали достоверными при р<0,05. Для определения факторов зависимости параметров эластических свойств сосудистой стенки от биохимических параметров сыворотки крови использовали метод обобщенных линейных моделей. Оценка эластичности или жесткости артерий приобретает все большую популярность, так как эти данные дают представление не только о структуре, но и о функции сосудистой стенки. Простым, неинвазивным и информативным методом оценки эластичности артерий является сфигмометрия, переживающая сегодня второе рождение в связи с ее техническим усовершенствованием и изменившимися потребностями практического здравоохранения [9]. Показатели эластических свойств артерий в группах лиц с АГ без ожирения (2-я группа) и с АГ и АО (3-я группа) приведены в таблице. Из таблицы видно, что PWV-R/L и индекс CAVI достоверно больше у пациентов 3-й группы. Это может быть обусловлено как опосредованным влиянием на податливость артерий повышенного уровня АД из-за усиления выработки вазоконстрикторов, так и изменением сосудистого тонуса вследствие увеличения инсулинорезистентности и прогрессирования эндотелиальной дисфункции на фоне ожирения. Показатели R-ABI и L-ABI в обеих группах находятся в пределах нормативных значений, однако максимальное снижение показателя L-ABI выявлено во 2-й группе. Зарегистрированные в основной группе регрессионные связи показателей эластичности сосудистой стенки с факторами риска, в частности с параметрами АО – R-AI с ОТ: r2=0,96; p=0,013; PWV-R с ОТ: r2=0,96; p=0,005; CAVI с ОТ/ОБ: r2=0,447; p=0,034; ABI-L с ИМT: r2=0,553; p=-0,034 и т.д. – позволяют сделать вывод: степень ожирения в целом и параметры АО, Показатели эластических свойств сосудистой стенки у пациентов 2-й и 3-й групп; M±SD Показатель 2-я группа (n=51) 3-я группа (n=74) PWV-R, м/с 12,30±1,80 12,86±1,80* PWV-L, м/с 12,42±1,85 12,99±1,85* CAVI 7,23±0,96 7,42±0,86* R-AI 1,08±0,17 1,11±0,21 R-ABI 1,09±0,19 1,13±0,06* L-ABI 1,03±0,07 1,11±0,07* Примечание. * – различия со 2-й группой достоверны (р<0,05). 72 5'2015 в частности, оказывают непосредственное влияние на эластические свойства сосудистой стенки, повышая число больных с начальными процессами ее дисфункции и ремоделирования. Сочетание АГ и АО обусловливает двойную нагрузку на сосудистую стенку вследствие как повышения АД, так и усиления пролиферации, гипертрофии и гиперплазии гладкомышечных клеток, уменьшения содержания эластических волокон в сосудистой стенке, ускорения процесса атеросклероза [10, 11]. Изучение комплекса биохимических показателей, влияющих на эластические свойства артерий, отраженные в липидном спектре, ПОЛ и функциональной активности эндотелия, и определение факторов, ухудшающих состояние артерий у больных АГ в сочетании с АО, позволит уточнить вклад этих показателей в патогенетические механизмы прогрессирования АГ и ремоделирования сосудистой стенки. При анализе липидного профиля были выявлены значимые различия между группами по уровню ЛПВП с достоверным его снижением в 3-й группе (1,35±0,41 против 1,17±0,32 ммоль/л; р<0,001). В обеих группах у пациентов с PWV-L>12 м/с атерогенные показатели липидного профиля имели тенденцию к повышению с достоверным снижением уровня ЛПВП по сравнению с таковым в группе с PWV-L<12 м/с (1,38±0,37 против 1,21±0,37ммоль/л; р<0,002). По мнению ряда авторов, дефицит ЛПВП резко активизирует окислительную модификацию ЛПНП, которые приобретают особенно высокую атерогенность, усиливая процессы ПОЛ. Наибольшая активизация процессов ПОЛ в виде накопления вторичных продуктов окисления – МДА – при достоверном повышении параметров антиоксидантной защиты – уровней СОД и каталазы – как компенсаторных факторов защиты от окисления выявлена в основной группе (больные АГ с АО). Между 2-й и 3-й группами зарегистрирована достоверная разница по повышенному показателю СОД в 3-й группе (24,57±30,50 против 35,9±31,5%; р<0,001), что может свидетельствовать о максимальной степени напряжения процессов антиоксидантной защиты. У пациентов с АГ с АО и PWV-R>12 м/с выявлено достоверное повышение уровня СОД (р<0,001) на фоне стойкой тенденции к повышению уровня МДА. Это может указывать на более выраженное напряжение параметров ПОЛ и антиоксидантной защиты у этих больных, чем можно объяснить с патогенетических позиций снижение эластичности свойств сосудистой стенки и увеличение скорости пульсовой волны. При оценке показателей эндотелиальной дисфункции выявлена тенденция к повышению уровня ЭТ1 у больных 3-й группы (1,38±1,90 против 1,6±1,4 фмоль/мл). У больных с нарушенной скоростью пульсовой волны отмечены более высокие уровни ЭТ1 (1,27±1,15 против 1,61±1,80 фмоль/мл), что типично для дисфункции эндотелия на фоне сердечнососудистой патологии. Регрессионный анализ выявил у больных с индексом массы тела ≥40 кг/м2 прямую зависимость между PWV-R и уровнем ЭТ1 (R2=0,936; p=0,033). Следует отметить, что у больных АГ с АО все изучаемые показатели отличались от таковых у здоровых пациентов. Таким образом, изучив уровни биохимических маркеров в группах больных АГ с АО, АГ без ожирения и здоровых пациентов, можно заключить, что наиболее атерогенные изменения липидного профиля, активизация процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты, максимальная степень повышения уровня эндотелиальной дисфункции выявлены в группе пациентов с АГ и АО, что определяет их как группу повышенного риска по развитию церебрально- и сердечно-сосудистых осложнений. из практики Для выявления факторов взаимозависимости параметров эластических свойств сосудистой стенки и биохимических показателей сыворотки крови с учетом временнóго фактора зависимости переменных был использован метод обобщенных линейных моделей. С его помощью мы попытались выяснить, в какой из исследованных групп (здоровые с наследственной предрасположенностью к АГ; пациенты с АГ без ожирения и с АГ и АО) уровень того или иного биохимического параметра будет являться предиктором развития нарушений эластических свойств сосудистой стенки. Исходя из полученных в ходе анализа данных, это уровни ЭТ1, МДА и ТГ. Выявлена достоверная связь уровня ЭТ1 с показателем сосудистой жесткости R-AI уже у больных 2-й группы (р=0,043; стандартная ошибка – 2,57; рис. 1). Исходно повышение уровня ЭТ1 регистрируется уже в группе здоровых пациентов с отягощенной наследственностью по АГ. Но только на этапе присоединения АГ устанавливается такая значимая взаимосвязь уровня ЭТ1 с фактом прироста отраженной волны, что эти факторы становятся зависимыми друг от друга переменными. На этапе присоединения к АГ АО эта связь усиливается. Следующая модель – зависимость МДА и показателей жесткости сосудистой стенки (рис. 2). МДА является вторичным продуктом ПОЛ, и повышение его уровня в ответ на развитие патологических процессов в организме ожидаемо. Однако было неясно, на каком этапе это можно рассматривать как фактор, отражающий повышение жесткости сосудистой стенки. Использование метода обобщенной линейной модели позволило установить, что только у больных 2-й группы уровень МДА коррелирует с показателем CAVI (р=0,038; стандартная ошибка – 3,63). Взаимосвязь МДА с PWV и R-AI подтверждена на этапе присоединения к АГ АО (соответственно р=0,006; стандартная ошибка – 7,27; р=0,027; стандартная ошибка – 11,19). Таким образом, показатель МДА можно рассматривать как один из самых ранних факторов непосредственной взаимосвязи с показателями жесткости магистральных сосудов. Как известно, один из параметров, отражающих атеросклеротические процессы в сосудах нижних конечностей, – ABI. С применением метода обобщенной линейной модели выявлена выраженная зависимость между высоким уровнем ТГ и снижением индекса ABI, величина которого <0,9 свидетельствует о стенотическом процессе в сосудах нижних конечностей (рис. 3). Анализ позволил установить, что взаимосвязь ABI-R с ТГ зарегистрирована уже в группе здоровых лиц с отягощенной наследственностью по АГ (р=0,044; стандартная ошибка – 5,75). Таким образом, повышенный уровень ТГ уже у здоровых лиц заставляет заподозрить наличие атеросклеротических процессов в сосудах нижних конечностей. Итак, нам удалось выявить непосредственные факторы взаимозависимости маркеров воспаления, ПОЛ, липидного профиля и показателей эластических свойств сосудистой стенки, что подчеркивает патогенетическую важность биохимического звена в инициации и развитии процессов ремоделирования сосудистой стенки у больных АГ. Закономерны следующие выводы: • особенность эластических свойств сосудистой стенки у больных АГ с АО состоит в достоверном увеличении скорости распространения пульсовой волны (PWV) и жесткости сосудистой стенки (CAVI) по сравнению с таковыми у больных АГ без ожирения и здоровых пациентов; 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 1-я группа ЭТ1, фмоль/мл 1,0478 R-AI 1,0138 2-я группа 3-я группа 1,3812 1,6139 1,0710 1,1074 Рис. 1. Обобщенная линейная модель связи уровня ЭТ1 с показателем жесткости сосудистой стенки 60 50 40 30 20 10 0 1-я группа МДА, мкмоль/л 3,6878 CAVI 7,0037 PWV-L 11,0222 PWV-R 10,9185 R-AI 1,0138 2-я группа 3-я группа 46,5820 55,9950 7,2980 7,3877 12,5353 12,9260 12,4294 12,8164 1,0710 1,1074 Рис. 2. Обобщенная линейная модель связи уровня МДА с показателем жесткости сосудистой стенки 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 1-я группа 2-я группа 3-я группа 1,1944 1,7882 1,9844 1,0841 1,0957 1,1196 1,0878 1,0522 1,1016 tc1 r_abi1 I_abi Рис. 3. Обобщенная линейная модель связи ABI с показателем жесткости сосудистой стенки 5'2015 73 здравоохранение • увеличение скорости пульсовой волны и жесткости сосудистой стенки в группе больных АГ с АО достоверно ассоциировано со степенью ожирения и показателями АО; • изучение расширенного спектра биохимических параметров в группе пациентов АГ с АО выявило достоверное повышение у них уровня атерогенных параметров липидного профиля, продуктов ПОЛ (МДА) и эндотелиальной дисфункции (ЭТ1), что при наличии множественных разнонаправленных корреляционных взаимосвязей этих показателей с параметрами эластических свойств сосудистой стенки позволяет констатировать их патогенетическую взаимосвязь; • методом обобщенных линейных моделей выделены биохимические маркеры, определяющие развитие нарушений эластических свойств сосудистой стенки; это уровни ЭТ1, МДА и ТГ. ОСНОВЫ ОЗДОРОВЛЕНИЯ С. Турищев, доктор медицинских наук, профессор Федеральный научно-клинический центр спортивной медицины и реабилитации ФМБА России, Москва E-mail: tursn@mail.ru Автор рассматривает проблему оздоровления с позиций теории биосистем, концепции информационной медицины и применения природных биомодификаторов. Раскрывая тонкие механизмы регуляции организма, он показывает возможности и алгоритмы оздоровления посредством биотерапии. Ключевые слова: оздоровление, биосистема, биомодификаторы, биотерапия, фитотерапия. Л и т е ра т ура 1. Недогода С.В., Барыкина И.Н., Брель У.А. и др. Ожирение и артериальная гипертензия. Ч. I: снижение веса и нормализация артериального давления // Кардиоваск. тер. и профилакт. – 2008; 7 (5) 6: 105–15. 2. Шилов А.М., Авшалумов А.Ш., Галанова А.С. и др. Ожирение и артериальная гипертония // Лечащий врач. – 2008; 8: 2–6. 3. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония // Consilium Мedicum. – 2002; 11: 587–90. 4. Мареев В.Ю. Блокада ремоделирования сердца: реальность или недостижимый идеал? // Сердечная недостаточность. – 2003; 4 (1): 46–7. 5. Орлова Я.А., Агеев Ф.Т. Жесткость артерий как интегральный показатель сердечно-сосудистого риска: физиология, методы оценки и медикаментозной коррекции // Сердце. – 2006; 5 (2): 65–9. 6. Терегулов Ю.Э., Терегулов А.Э. Жесткость артериальной системы, как фактор риска сердечно-сосудистых осложнений: методы оценки // Практ. медицина. – 2011; 4 (11): 133–7. 7. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике и лечению артериальной гипертонии. Всероссийское научное общество кардиологов // Кардиоваск. тер. и профилакт. – 2010; раздел 9: 464–503. 8. Национальные рекомендации по диагностике и лечению метаболического синдрома // Кардиоваск. тер. и профилакт. – 2010; раздел 5: 277–319. 9. Милягин В.А., Комиссаров В.Б. Современные методы определения жесткости сосудов // Артериальная гипертензия. – 2010; 16 (2): 134–43. 10. Дедова В.О. Клиническое значение показателей упругоэластических свойств сосудов у больных артериальной гипертензией с дисплазией соединительной ткани. Статья на конкурс молодых ученых. 2011. 11. Чазова И.Е. Артериальная гипертензия и ожирение: ответы на наиболее часто задаваемые вопросы // Сonsilium Мedicum. – 2010; 10 (12): 5–9. ELASTIC PROPERTIES OF THE VASCULAR WALL AND THEIR RELATIONSHIP TO SERUM BIOCHEMICAL MARKERS IN HYPERTENSIVE PATIENTS WITH ABDOMINAL OBESITY T. Petelina, MD; K. Avdeeva; Professor L. Gapon, MD; N. Musikhina, Candidate of Medical Sciences; E. Gorbatenko Tyumen Cardiology Center The paper gives the results of an investigation of the elastic properties of the vascular wall in 157 people aged 21 to 75 years (mean 47.17±8.6 years). Relationships have been found between the indicators of the elastic properties of the vascular wall and serum biochemical parameters; biochemical predictors for impairing the elastic properties of the vascular wall have been defined. Key words: arterial rigidity, biochemical markers, hypertension, abdominal obesity. 74 5'2015 ОБ ОЗДОРОВЛЕНИИ Термин «оздоровление» постоянно встречается в рабочих документах и программах правительства, учреждений здравоохранения, в средствах массовой информации, например, «…оздоровление населения…»; «…оздоровление детей, инвалидов…» и т.д. Общий смысл, вроде бы, понятен. Однако практика показывает, что у отдельных врачей и учреждений зачастую свое понимание (или непонимание) этого термина. Отсюда и разная реализация заявленного «оздоровления»: от пустых деклараций о необходимости заботы о здоровье, до формализации врачебных действий, когда больные, направляемые от одного специалиста к другому, долго остаются без диагноза и адекватного лечения. В лучшем случае оздоровление сводится к лимитированному страховыми схемами лечению манифестирующих заболеваний, а то и просто купированию симптомов и синдромов. Некоторые относят оздоровление только к практически здоровым людям, которым нужно лишь немного укрепить здоровье. Плохо различимые в обычной жизни слабая теоретическая подготовка и узость мышления врачей существенно снижают эффективность лечебной работы даже при хорошем обеспечении оборудованием и лекарствами. Понятия «профилактика», «реабилитация», «восстановительное, противорецидивное лечение», часто разделяют, хотя суть их одна: принимая пациента на любом этапе, врач занимается улучшением его состояния, т.е. лечением, применяя необходимые средства и методы, будь то хирургическое вмешательство, психотерапия, фармакотерапия, физиотерапия, массаж, водные процедуры и др. Лечение – это процесс осмысленного использования факторов внешней среды и мобилизации механизмов саморегуляции для полного или частичного восстановления структурных и функциональных нарушений организма, приспособления к изменениям окружающей среды, повышения жизнеспособности. С нашей точки зрения, оздоровление – это комплекс диагностических и лечебных мероприятий, направленный на нормализацию здоровья индивида (стремление к идеальной норме), поддержание высокого функционального потенциала организма. Это многокомпонентная персонифицированная задача, не имеющая идеального воплощения на практике – иначе все жили бы более 100 лет. Прежде чем говорить о средствах и методах оздоровления, целесообразно по-новому здравоохранение взглянуть на объект оздоровления – человеческий организм. При этом одинаково важно понимать как универсальные законы природы, так и учитывать индивидуальные медикобиологические особенности пациента, чтобы, базируясь на этой информации, создавать рациональные и эффективные программы коррекции здоровья. Оздоровление необходимо каждому, даже практически здоровым людям и рекордсменам – ведь всегда есть ресурсы улучшить, повысить целевые возможности организма как лечебными средствами, так и специальными занятиями, тренировками [1]. Ключевыми, с нашей точки зрения, являются 3 взаимосвязанные составляющие теории оздоровления: представление о биосистемах, информационная концепция, применение природных биомодификаторов [2]. ТЕОРИЯ БИОСИСТЕМ И ОЗДОРОВЛЕНИЕ В вопросах медицинской теории при решении любых практических задач центральное значение имеет представление о человеке. Можно утверждать, что наиболее адекватное, краткое и в то же время емкое определение человеческого организма – открытая саморегулирующаяся биосистема. Предпосылки для такого понимания сущности человеческого организма заложены в фундаментальных работах по системологии [3]. Значительную роль сыграло учение Анохина о физиологических системах [4,5]. Нами предложено развернутое научное определение этого феномена: биосистема (с биологической, медицинской, философской позиций) – сложившийся или выделенный морфофизиологический (структурно-функциональный) комплекс, обладающий способностью саморегуляции, анализа, выработки и принятия решения, действий с целью поддержания и увеличения жизнеспособности, конкурентоспособности, приспособления к изменению внутренних параметров и внешних воздействий [6]. Распространяя понятие «биосистема» на все живое, мы считаем возможным включать в это понятие не только сам организм, но и его жизненное пространство, а также взаимодействующие биосистемы (организмы). Жизнь – мультикомпонентный биохимический и биофизический процесс, запрограммированный в геноме живого организма, поддающийся коррекции в пределах индивидуальных морфофизиологических констант. Доминирующая цель любого организма (биосистемы) запрограммирована генетически – сохранение жизнеспособности. По сути, это главный системообразующий признак биосистемы. Жизнеспособность – это структурно-функциональные возможности биосистемы по сохранению самости, обеспечению жизнедеятельности, репродукции, приспособлению к изменениям окружающей среды, решению целевых задач по освоению источников питания и энергии, ареалов обитания, достижению новых уровней безопасности и комфорта, адекватного реагирования в конкурентной внутри- и межвидовой борьбе. Жизнеспособность человека (биосистемы), его приспособляемость к окружающей среде определяются заданной программой (геномом), а также приобретенными навыками и мыслительными способностями, позволяющими корректировать поведение и вырабатывать методологию и методы решения повседневных и стратегических задач биосистемы. Согласно принципу антагонистической регуляции функций в организме, гомеостаз – динамическое постоянство внутренней среды организма – обеспечивается уравновешиванием тормозных и усиливающих влияний на ту или иную функцию, то или иное проявление жизнедеятельности [7]. Если есть механизмы стабилизации и восстановления – значит, есть системность, значит, есть жизнь. ИНФОРМАЦИОННАЯ КОНЦЕПЦИЯ ОЗДОРОВЛЕНИЯ Одно из перспективных поисковых направлений развития медицины – осознание факта первичности информации как биофизического и биохимического явления. Организм – это и есть физико-химическое явление, которое медицина всегда рассматривала, скорее, с позиций анатомии и физиологии. Нужно понимать, что где есть мельчайшая частица материи – там есть информация, там происходит то, что определено содержанием этих микрообъектов. Новейшие научные данные свидетельствуют о теснейшем взаимодействии всех элементов физиологических систем организма, об их универсальности и в то же время высочайшей структурно-функциональной дифференциации [8]. Все материальное имеет свои информационные характеристики. Особенно отчетливо это проиллюстрировало развитие электроники, коммуникационных и компьютерных технологий. Можно рассматривать как некий сцепленный биокомплекс (биосистему) человека и его компьютер, который нельзя назвать ни чисто биологическим, ни чисто физическим феноменом, а скорее, биоинформационным. Сегодня очевидно, что информационное воздействие медиа-средств способно вызывать как индивидуальное, так и массовое нарушение здоровья – от самоубийств и формирования хронических заболеваний до легких функциональных расстройств. Всегда целесообразно знать сугубо индивидуальные характеристики каждого человека, поэтому уместно ввести такое понятие, как информационная конфигурация биосистемы. Это информационный код, структурно-функциональная организация, позволяющая (или не позволяющая) биосистеме поддерживать свою жизнеспособность, выполнять задачи, с этим связанные или индуцированные (импровизационные). Он содержит всю доступную информацию об организме, включая такие характеристики, как взаимосвязь элементов, их настройка, стабильность, инерционность, возможность коррекции. Информационный подход к проблемам оздоровления основывается на теории биосистем и концепции информационной значимости каждого элемента как носителя и индуктора информации. Жизнь – это взаимоотношения биосистем. Любая система может быть описана как информационный феномен, имеет свои информационные характеристики. Информация применительно к биосистеме – описание структурно-функционального комплекса, который обладает способностью воспринимать и инициировать сигналы, индуцирующие изменение внутренней и внешней для системы среды. Информационное содержание и значение имеют мыслительный процесс, речь, слова, голосовые и визуальные сигналы, аудиосигналы, видеоряд… Чем сложнее информация, тем более многообразные события она способна инициировать. По информационным каналам идет модифицирующее влияние на регуляторные системы (нервная, иммунная, эндокринная). Болезнь – это работа организма в режиме нарушения системности (сбоя, ущербности). Можно утверждать, что все заболевания имеют информационный компонент, а если рассматривать информацию шире, как структурнофункциональный блок, то уместно говорить об «информационных болезнях» с изменением информационной кон- 5'2015 75 здравоохранение фигурации биосистемы-организма. С этих позиций любое воздействие можно считать информационным: физическое (волновой природы: слова, электромагнитные волны, акустические сигналы); химическое (пища, лекарства, микроэлементы, биологически активные вещества); механическое (травма, операция, сдавление). Изменение информационной конфигурации предполагает глубокое изменение биохимической и волновой структуры организма. Вероятно, вместе с тем любое воздействие идет по рецепторному типу, с формированием биохимических каскадов, фармакологических и иммунологических сетей, влияющих на общий вектор жизнедеятельности (жизнеспособности). Нужно признать как аксиому, что состояние человека во многом зависит от его мыслей и настроения. Поэтому можно рассматривать влияние на мышление, даже в простой словесной форме, как реальный канал разновекторной коррекции. Информационный хаос в мышлении и низкие когнитивные возможности человека делают его весьма уязвимым. Устойчивость организма-биосистемы – один из важнейших признаков нормального потенциала жизнеспособности, и, напротив, в фазе нестабильности системы достаточно одной лишь мысли, слова, чтобы система начала изменяться. Важно оценивать уровень и векторы жизнеспособности каждого человека. Если смоделировать векторообразующие факторы, то можно определить болевые точки, компенсаторные возможности и правильно наметить пути коррекции. Трудная и значимая задача – установить, что такое норма для данного человека и как изменить информационную конфигурацию. Это поможет выбрать канал и вид эффективного воздействия. Анализ психической деятельности человека хорошо иллюстрирует эту концепцию. Достаточно понаблюдать за поведением человека: порой он интуитивно спасает себя от нежелательных влияний, например, выбирая круг общения, партнеров, место жительства, режим питания и движения. Для чего нужен информационный подход? Мы ищем «языки» диалога (общения) с организмом – эффективные каналы воздействия. Этих уже известных «языков» несколько, в том числе и выработанные специалистами-медиками: фармакотерапия, физиотерапия, массаж, лечебная физкультура. Каналы воздействия условно можно разделить на материальные (измеряемые, осязаемые) и трансцендентные (неосязаемые, нерегистрируемые). К последним можно отнести, например, психотерапию (психологическая поддержка, соучастие), тонкую психологическую настройку в процессе общения (психонавигация), влияние влюбленности, увлеченности. Плохое взаимопонимание людей разных национальностей, разговаривающих на разных языках, показывает, насколько велика роль мельчайших нюансов передаваемой и воспринимаемой информации. Как оказалось, человек очень уязвим. Серьезные нарушения могут возникнуть не только при механической травме, воздействии химических соединений, ионизирующих излучений, но и под влиянием слова, изображения, музыки, звука (информационные, волновые феномены). Последние, видимо, трансформируются биохимическим и биофизическим путем в определенные структурно-функциональные комплексы. Под «информационным» углом зрения можно посмотреть на формирование и развитие любого заболевания. Например, неправильное питание: поступление вредных химических соединений и соответствующее изменение биохимической (информационной) конфигурации может 76 5'2015 привести к развитию атеросклероза, заболеваний суставов и т.д. Содержание жизненной программы индивида определяется формулой: генотип + фенотип + когнитивная продукция. В идеале жизненная программа может быть сберегающей – болезни не развиваются, сохраняются высокие функциональные возможности организма; но может быть разрушающей – развитие болезней, низкие возможности, ранняя смерть. Используя многомерную точную информационную модель организма, можно найти причины заболеваний или нарушений, каналы регуляции, выделить важнейший из них. Только тогда возможна фокусировка корригирующих воздействий. БИОПРОГНОЗ И ФОРМИРОВАНИЕ ВЕКТОРОВ БИОСИСТЕМ Жизнь биосистемы (человека) и тем более коррекция событий невозможны без объективного представления о происходящем, прогнозирования событий. Биопрогноз – вероятностная модель (модели) развития событий с участием данной биосистемы или биосистем, вырабатываемая на основе анализа фактов и закономерностей прошедших событий, текущих и ожидаемых процессов. Обследуя больного, определяя диагноз, врач исподволь и целенаправленно составляет биопрогноз, куда закладывает вероятность развития событий при том или ином варианте течения болезней, поведения больного и лечения. Условно можно выделить «ленивые» и «активные» биосистемы – человеческие организмы. «Ленивые» системы живут так, как им диктуют обстоятельства: пассивно собирают информацию, выдают только минимальные, преимущественно плохо осознанные действия, достаточные только для поддержания гомеостаза. Эти системы ничего не делают на перспективу, на опережение событий, формирование событий под себя, не используют свой аналитический и конструктивный ресурс. «Активные» – напротив, постоянно сканируют обстоятельства, анализируют и прогнозируют, готовят и производят действия на перспективу, выдают вектор повышения жизнеспособности и комфортности. Правомочно говорить о принципе мозаичного формирования структуры и функций биосистем. Здесь прямая аналогия с детским калейдоскопом (мозаика): встряхнули – получили новый рисунок, вброс новых элементов – еще новый рисунок (вектор). В какой-то мере жизнедеятельность биосистемы формируется и корректируется по принципу такого калейдоскопа: при мультикомпонентной структуре, с одной стороны, и мультифакторном воздействии – с другой, с учетом комплементарности новых или перемещающихся под влиянием каких-то событий элементов происходит формирование, по сути, нового биохимического и биофизического стереотипа (например, поступление в организм извлечения из растений – сотен химических соединений). Такой вброс будет приводить к обновлению структуры организма-биосистемы и модификации вектора жизнедеятельности. В организме одна или несколько физиологических систем могут не работать полноценно, но организм живет, выдвигает ряд «требований», приспосабливаясь к структурно-функциональному дефициту. Например, необходимы соблюдение определенной диеты (диабет, дефицит ферментов), отказ от поездок, полетов (при вестибулярных нарушениях) и т.д. Идет мозаичная перестройка структурнофункционального стереотипа: отказ от дефектных старых целевых установок, механизмов их реализации и создание здравоохранение новых, доступных векторов во всех сферах жизни (профессиональной, личной, социальной). Надо отметить, что даже магистральные, целеполагающие и жизненно важные комплексы в процессе созревания биосистемы, вероятно, формируются мозаично. Следует подчеркнуть, однако, что эта мозаичность не абсолютно хаотична – она основана на отборе комплементарных элементов, организации их вокруг целеполагающих и системообразующих векторов. При этом лишние, чужеродные системе – удаляются. Все эти задачи с учетом внешних обстоятельств, привлечением чужого опыта решает сама биосистема с целью выживания, стремления к комфорту и безопасности, создания условий для реализации инстинктов, индуцированных программ. Регуляция биосистемы-организма настолько тонкая и логичная, что в некоторых случаях даже инстинкты могут подавляться, если они, например, создают угрозу жизни или мешают выполнению поставленных целей. Это свидетельствует о том, что существует иерархия формирующих жизненную программу системообразующих признаков. БИОТЕРАПИЯ, АЛГОРИТМЫ ОЗДОРОВЛЕНИЯ Не отвергая другие, признанные способы лечения, автор как фитотерапевт с большим стажем стоит на позициях естественного оздоровления, с преимущественным использованием природных факторов. К настоящему моменту термин «биотерапия» используется широко, хотя единого его толкования нет. Большинство авторов сходятся на применении лечебных средств, полученных из биологических объектов, включая растения, животных и человека. Ряд исследователей делают акцент на манипуляции с максимальным использованием принципа саморегуляции организма. Наконец, к биотерапии относят генную инженерию, генную терапию, клонирование, наномедицину. Необходимо подчеркнуть, что термин «биотерапия», включает слово «терапия», и это однозначно предполагает сам акт лечения, что отличает биотерапию от технологий in vitro и экспериментов. Ранее, обобщая имеющиеся сведения и подходы, автор предложил следующее определение: биотерапия – лечебные мероприятия, основывающиеся на применении средств природного происхождения и максимальном использовании принципа саморегуляции организма. По мере накопления материала сложился и другой вариант: биотерапия – целесообразная биомодификация структуры и функций организма на всех уровнях с использованием собственных ресурсов и (или) биоматериалов. Несомненно, фитотерапия относится к биотерапии по всем признакам и является наиболее доступным и популярным методом. Опыт показывает, что эффективен и прогрессивен тот метод лечения, который лучше учитывает возможности организма (не ломает, а корректирует и модифицирует); предполагает многостороннее, многофакторное воздействие с рациональным вектором. Будет справедливым признать, что организм лучше работает в режиме автоматизма (полное здоровье), когда оптимальную форму помогают поддерживать тренирующий режим и тонкая настройка. С позиций решения конкретных медицинских проблем наиболее труднодоступным и труднорегулируемым остается пространство элементарных частиц и молекулярноклеточное, в то время как именно там происходят инициирующие, векторообразующие события. Можно постулировать, что степень понимания и возможности регуляции событий на субклеточном уровне определяют успех лечения. Специфические особенности биотерапии как медицинского направления, в том числе формирующиеся на молекулярном уровне: комплементарность биомолекул (даже гетерогенная и межвидовая); высокая биологическая активность биомолекул (гормоны, регуляторные пептиды); высокие возможности заместительной терапии на всех уровнях; эффективность и широкие показания для биомолекулярных фитококтейлей, используемых в «режиме меню»; прогнозируемая тропность воздействий, исходя из аналогии биосистем; жизненная значимость решаемых биосредствами проблем (диабет, иммунодефициты, заместительная гормонотерапия, рак); неисчерпаемые, воспроизводимые запасы биоресурсов. Основываясь на многолетнем опыте фитотерапии, можно выделить основные практически значимые алгоритмы биотерапии: восприятие организма как постоянно модифицирующейся биосистемы; необходимость точной диагностики нарушений и идентификации их биологического содержания; подбор адекватных биоматериалов и методов их презентации; прогнозирование течения патологических процессов и биокоррекции; рациональное использование «режима меню» для саморегулирующихся биосистем; избирательное использование многокомпонентных и точечных воздействий для формирования векторообразующих событий. Автором разработаны эксклюзивные программы фитотерапии таких сложных заболеваний, как панкреатит, неспецифический язвенный колит, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, аутоиммунный тиреоидит, рак и др. Практический опыт показывает, что надо стремиться к минимализации воздействий по числу средств (включая фитосредства) и по используемым дозам. Можно выделить основные факторы, определяющие состояние здоровья: 1) когнитивная функция: мотивация и организация внутреннего самоконтроля – интуитивная (автоматическая) и индуцированная; мотивация и организация деятельности (внешнее проявление жизнедеятельности), обусловленная состоянием здоровья, поставленными целями и задачами; контроль за четкостью выполнения программ, возможность правильной коррекции (минимализация ошибок); 2) наличие агрессивных внешних факторов: инфекционных, химических, физических, механических (возможно их прогнозирование, уклонение и блокирование); 3) состояние защиты организма: генотипический и фенотипический компоненты; выстраивание программ самозащиты и организации с целью повышения жизнеспособности; тренировка и укрепление защитных и регуляторных систем; когнитивный компонент защиты (полноценная защита обеспечивается нормальной информационной конфигурацией и координированной регуляцией). Лечебные мероприятия планируются на основе главных концептов биокоррекции: а) когнитивный (мыслительный– поведенческий); б) мобилизационный (мобилизация саморегуляции физическими, механическими, биологическими факторами); в) фармакологический (эндо- и экзогенные биомодификаторы); г) мультифакторный; д) интуитивный (трансцендентный). Принимая во внимание, что любое воздействие на организм будет отражаться и решаться на всех уровнях по принципу эфферентно-афферентной связи, становится более понятным и предпочтение, которое следует отдавать биотерапии, образно говоря, максимально понимающей «язык» организма-биосистемы. Алгоритм оздоровления человека: принятие решения (осознание необходимости оздоровления) – выбор оздо- 5'2015 77 здравоохранение ровительной программы, методов оздоровления (каналов воздействия) – включение механизмов регуляции с афферентной связью и анализом – гармонизация оздоровительных воздействий с саморегуляцией – выбор степени воздействия и предела усилий, адекватных объективным возможностям восстановления – выбор режимов оптимизации жизнеспособности на доступном, стремящемся к максимальному уровне – мониторинг и постоянная коррекция с возможностью перехода на тренирующий режим. Соответственно, алгоритм действий врача – диагностика; индукция лечебной программы; коррекционные мероприятия; запуск механизмов саморегуляции; мониторинг, анализ, биопрогноз. Стратегический ресурс оздоровления посредством биотерапии заключается в неисчерпаемом природном фармакологическом потенциале; погружении в феноменологию микроуровней; более осмысленном использовании биомодификаторов; специализации инструментов биотерапии; расшифровке взаимосвязи событий при корригирующих воздействиях. Р е ком ен д у ем а я л ите р а т у р а 1. Медицинское и медико-биологическое обеспечение спорта высших достижений. Под ред. В.В. Уйбы, Ю.В. Мирошниковой, А.С. Самойлова / М., Тула: Аквариус, 2014; 608 с. 2. Турищев С.Н. Фитотерапия в семейной медицине // Справ. врача общей практики. – 2014; 7: 25–8. 3. Bertalanffy L. General system theory (Foundation, Development, Application) / N.-Y.: G. Brazillier, 1993; 368 р. 4. Анохин П.К. Принципиальные вопросы общей теории функциональных систем. Принципы системной организации функций / М.: Наука, 1973; с. 5–62. 5. Судаков К.В. Теория сложных функциональных систем // Вест. новых мед. технол. – 1998, 1: 12–9. 6. Турищев С.Н. Современная фитотерапия / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007; 448 с. 7. Саркисов Д.С., Пальцев М.А., Хитров Н.К. Общая патология человека: Учебник. 2-е изд., перераб. и доп. / М.: Медицина, 1997; 608 с. 8. Введение в молекулярную медицину. Под ред. М.А. Пальцева / М.: Медицина, 2004; 496 с. ESSENTIALS OF HEALTH IMPROVEMENT Professor S. Turishchev, MD Federal Research and Clinical Center for Sports Medicine and Rehabilitation, Federal Biomedical Agency of Russia, Moscow The paper deals with the problem of health improvement in the context of the theory of biosystems, the concept of evidence-based medicine, and the use of natural biomodifiers. By unveiling the fine mechanisms that regulate the body, the author shows the capabilities and algorithms of health improvement by biotherapy. Key words: health improvement, biosystem, bomodifiers, biotherapy, phytotherapy. 78 5'2015 ПОВЫШЕНИЕ КАЧЕСТВА ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ РАБОТЫ КАК МЕХАНИЗМ ДОСТИЖЕНИЯ КОНКУРЕНТНЫХ ПРЕИМУЩЕСТВ И. Денисов, академик РАН, профессор, А. Волнухин, кандидат медицинских наук, А. Резе, кандидат медицинских наук Первый МГМУ им. И.М. Сеченова E-mail: volnuhin81@gmail.com В качестве основных механизмов повышения конкурентоспособности частной поликлиники рассматриваются повышение качества лечебнодиагностической работы и организация оказания первичной медикосанитарной помощи по принципу врача общей практики. Ключевые слова: конкурентное преимущество, частная поликлиника, медицинская услуга, лечебно-диагностическая работа, врач общей практики. Д ля обеспечения конкурентного преимущества частной поликлиники, как и любой медицинской организации, большое значение имеют конкурентные преимущества медицинских услуг и процесса их производства [1]. Под медицинской услугой (письмо Минздрава России от 26.11.92 №19-15/5) следует понимать помощь, оказываемую медицинскими работниками и учреждениями здравоохранения, в нашем случае – частной поликлиникой. Из этого следует, что основным критерием, определяющим качество, а значит, и конкурентоспособность медицинской услуги, является результат оказанной помощи, т.е. выздоровление пациента или улучшение состояния его здоровья. В соответствии с этим производство медицинской услуги – это лечебно-диагностическая работа, выполняемая медицинским персоналом частной поликлиники, а конкурентоспособность – это прежде всего ее качество, обеспечивающее максимальный результат в отношении здоровья пациента. Таким образом, при подходе к медицинским услугам и процессу их производства как к источникам конкурентного преимущества частной поликлиники необходимо выделить целевые точки в лечебно-диагностической работе для применения оптимизирующих мер. Такими точками должны быть ее элементы, непосредственно влияющие на результаты лечения и определяющие его качество. С этой целью нами была проведена экспертная оценка законченных случаев обращения. Базами, в которых проводилось исследование, были 11 частных поликлиник Москвы, являющихся клиническими базами кафедры семейной медицины Института профессионального образования врачей Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Объектом исследования были заполненные карты экспертной оценки; предметом исследования – качество медицинской помощи; единицами наблюдения – врач, пациент, законченный случай обращения в поликлинику. Экспертизе подверглись качество заполнения электронной амбулаторной карты, обоснованность диагноза, а также об- здравоохранение следования, адекватность и своевременность лечения, его результаты. Экспертиза проводилась методом моментных наблюдений (по 4 среза в течение 1 нед во все сезоны года), апробированным в Национальном НИИ общественного здоровья им. Н.А. Семашко, что позволяет считать полученную нами выборку репрезентативной. Экспертами были преподаватели кафедры семейной медицины, имеющие большой опыт клинической работы и подготовки врачей по специальностям «Общая врачебная практика» и «Терапия». Экспертной оценке подверглись 1070 законченных случаев обращения, из них 23,7% имели отношение к врачам общей практики (ВОП) и 76,3% – к терапевтам. Преобладание случаев обращения к терапевтам объясняется соотношением численности ВОП и терапевтов в штате поликлиник. Большинство составили женщины – 65,9%, в том числе в возрасте 30–39 лет – 29,4%, 20–29 лет – 26,0% и 40– 49 лет – 19,1%. Средний возраст составил 37,2±0,4 года. Преобладание пациентов молодого и среднего возраста объясняется особенностями обращающихся в поликлиники частного сектора здравоохранения – это преимущественно активное, трудоспособное и платежеспособное население. Большинство пациентов (44,1%) обслуживались за наличный расчет, 33,5% имели индивидуальный контракт с поликлиникой, 22,4% получали медицинскую помощь по программам добровольного медицинского страхования. Среди причин обращения наиболее частыми были острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) – 30,5%; далее шли острый бронхит (7,3%), эссенциальная гипертензия (6,6%), оформление медицинских справок (6,0%), дорсалгии (5,4%) и соматоформные расстройства (5,3%). Среди других причин доля каждой составляла <30%. При этом структура причин обращения к ВОП и терапевтам была сопоставимой. Результаты экспертной оценки показали, что, как правило, на фоне лечения отмечалась положительная динамика состояния здоровья пациентов (см. рисунок). Удельный вес случаев выздоровления составил 19,4%, улучшения – 42,8%, ремиссии – 0,3%, т.е. положительная динамика наблюдалась в 62,5% случаев. Отсутствие динамики отмечено в 36,9% случаев, ухудшение – в 0,3%, госпитализация – в 0,3%. Суммарно неблагоприятные исходы лечения составили 37,5%. Проведенный нами анализ позволил выявить основные элементы лечебно-диагностической работы, достоверно влияющие на результаты лечения, которые представлены в таблице (в порядке убывания силы влияния – η2). Была проанализирована связь данных элементов с неблагоприятными исходами лечения, такими как отсутствие динамики, ухудшение и госпитализация. Направление на консультацию к «узким» специалистам Была установлена положительная сильная корреляционная связь (r=0,79; р<0,01) с необоснованными направлениями к «узким» специалистам, частота которых составила 17,1±2,3%. Значения этого показателя у ВОП и терапевтов, как и частота случаев обоснованного направления и отсутствия направления при наличии показаний, были сопоставимыми. Продолжительность лечения Зарегистрирована положительная сильная корреляционная связь (r=0,98; р<0,01) с недостаточной продолжительностью лечения, что отмечалось в 32,5±2,8% случаев. Разница в частоте достаточной, недостаточной и избыточной продолжительности лечения у ВОП и терапевтов достоверных различий не имела. Качество заполнения амбулаторной карты Была выявлена положительная средняя корреляционная связь (r=0,43; р<0,05) с низким качеством заполнения электронной амбулаторной карты, отмеченным в 4,4±1,2% случаев и не имевшим статистически значимых различий у ВОП и терапевтов. При этом частота хорошего качества заполнения ВОП была достоверно выше, чем терапевтами (соответственно 87,8±4,0 и 75,0±3,0%; р<0,05), а среднего качества – терапевтами (20,3±2,8 и 8,7±3,5%; р<0,05). Инструментальное обследование Зарегистрирована положительная сильная корреляционная связь (r=0,91; р<0,01) с недостаточным инструментальным обследованием; его частота составила 41,0±3,0% и была сопоставимой у ВОП и терапевтов. Не имела достоверных различий частота адекватного и избыточного инструментального обследования. Кратность посещений Установлена положительная сильная корреляционная связь (r=0,93; р<0,01) с недостаточной кратностью посещений, составившей 32,2±2,8% без статистически значимых различий между ВОП и терапевтами. Вместе с тем частота достаточной кратности посещений пациентами ВОП была достоверно выше, чем терапевтов (соответственно 72,1±5,5 0,3% 0,3% Выздоровление 19,4% Улучшение Ремиссия 36,9% Отсутствие динамики Ухудшение 42,8% Госпитализация 0,3% Структура результатов лечения Основные элементы лечебно-диагностической работы, влияющие на результаты лечения Сила влияния, % p Ранговое место Направление на консультации к «узким» специалистам 45,50 0,0001 1 Продолжительность лечения 44,79 0,0001 2 Качество заполнения электронной амбулаторной карты 41,56 0,0003 3 Показатель Инструментальное обследование 35,91 0,001 4 Кратность посещений 34,22 0,002 5 Своевременность назначения лечения 30,82 0,007 6 Специальность врача 28,66 0,01 7 Выполнение врачебных назначений 25,64 0,01 8 Обоснованность диагноза 22,83 0,02 9 5'2015 79 здравоохранение и 59,0±3,4%; р<0,05), а избыточной кратности – достоверно ниже (2,0±1,7 и 7,0±1,8%; р<0,05). Своевременность лечения Зафиксирована положительная сильная корреляционная связь (r=0,87; р<0,01) с несвоевременным назначением лечения, такие случаи составили 7,9±1,6%. Достоверной разницы в частоте своевременного, а также несвоевременного назначения лечения ВОП и терапевтами не выявлено. Специальность врача Была обнаружена положительная сильная корреляционная связь (r=0,98; р<0,01) с обращением к терапевту. При этом у терапевтов частота завершения лечения с улучшением была достоверно ниже, чем у ВОП (соответственно 39,1±3,4 и 54,7±6,1%; р<0,05). Частота случаев выздоровления, ремиссии, лечения без динамики, ухудшения и госпитализации не имела статистически значимых различий. Выполнение врачебных назначений Выявлена положительная сильная корреляционная связь (r=0,90; р<0,01) с плохим выполнением пациентами врачебных назначений; частота этого показателя составила 12,7±2,0% и не имела статистически значимых различий у ВОП и терапевтов. При этом пациенты, лечившиеся у ВОП, выполняли все врачебные назначения достоверно чаще, чем пациенты терапевтов (89,8±3,7 и 78,8±2,8%; р<0,05). Обоснованность диагноза Установлена положительная сильная корреляционная связь (r=0,96; р<0,01) с недостаточным обоснованием диагноза; частота таких случаев достигала 44,2±3,6%. У терапевтов это встречалось достоверно чаще (соответственно 52,8±4,2 и 22,1±5,6%; р<0,01). При этом у ВОП была достоверно выше частота полного обоснования диагноза (81,9±4,7 и 65,4±3,3%; р<0,05). Обсуждение результатов исследования Несмотря на благоприятную в целом экспертную оценку, можно констатировать, что и собственно результаты лечения, и отдельные элементы лечебно-диагностической работы имеют значительный потенциал для улучшения. На основании выявленных элементов, влияющих на результаты лечения, можно выделить основные точки приложения оптимизирующих мероприятий для повышения качества лечебно-диагностической работы: • заполнение электронных амбулаторных карт; • диагностика; • лечение и комплаентность пациентов. В основе недостаточно высокого качества заполнения электронной амбулаторной карты могут быть неудобные ее структура и принципы заполнения, отсутствие надлежащего навыка у врача, а также недобросовестное отношение к этому участку работы. В качестве мероприятий по совершенствованию ведения электронной амбулаторной карты могут быть предложены: техническое совершенствование самой электронной амбулаторной карты и обучение врачей работе с ней; внедрение системы контроля качества ведения медицинской документации. Недостатки диагностики и лечения могут быть обусловлены как недобросовестным отношением к соблюдению клинических рекомендаций и стандартов медицинской помощи, так и недостаточными теоретическими знаниями и практическими навыками. Поэтому оптимизации могут способствовать внедрение системы обеспечения и контроля соблюдения стандартов или клинических рекомендаций; непрерывное профессиональное совершенствование врачей на рабочих местах; внедрение системы выявления и профилактики врачебных ошибок. 80 5'2015 Недостаточная комплаентность пациента обычно формируется под воздействием комплекса причин. Среди них – имидж поликлиники, специальность врача и репутация конкретного специалиста. Кроме того, большое значение имеют результаты предыдущих случаев обращений пациента и его знакомых. В связи с этим перечисленные мероприятия по оптимизации лечебно-диагностической работы, а также совершенствование коммуникативных навыков будут способствовать повышению комплаентности пациентов. Практический интерес представляет выявленное преимущество ВОП над терапевтами в качестве заполнения электронной амбулаторной карты, а также лечебно-диагностической работе и в достижении комплаентности пациента. В основе этого могут лежать особенности и специфика базовой подготовки по общей врачебной практике. Программа обучения ВОП подразумевает специально отведенные часы на обучение и отработку навыков ведения медицинской документации в амбулаторно-поликлиническом учреждении, в то время как терапевты зачастую проходят обучение на базе стационарных лечебно-профилактических учреждений, где виды медицинской документации и порядок ее заполнения имеют существенные отличия. Клиническая подготовка ВОП включает более широкий и специфичный для амбулаторно-поликлинических условий спектр знаний и практических навыков, что значительно повышает эффективность лечебно-диагностической работы. Кроме того, в учебной программе по общей врачебной практике есть модуль по медицинской психологии, включающий и обучение коммуникативным навыкам. Все это свидетельствует о том, что ВОП как специалист в большей степени адаптирован для работы в поликлинике, чем терапевт. Таким образом, повышение конкурентоспособности поликлиники возможно при улучшении качества лечебнодиагностической работы путем совершенствования самих электронных амбулаторных карт, обучения работе с ними, а также за счет внедрения системы контроля качества заполнения таких карт и соблюдения стандартов медицинской помощи (клинических рекомендаций); непрерывного профессионального совершенствования врачей на рабочих местах; внедрения системы выявления и предупреждения врачебных ошибок; совершенствования коммуникативных навыков. Вторым механизмом, в многом способствующим реализации первого, может быть организация оказания первичной медико-санитарной помощи в поликлинике по принципу ВОП с частичным или полным замещением терапевтов. Ли терат ура 1. Сибурина Т.А. Обеспечение и наращивание конкурентного преимущества учреждения здравоохранения на рынке медицинских услуг // Электронный научный журнал «Социальные аспекты здоровья населения». – 2010; 3 (15). ENHANCING THE QUALITY OF THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC WORK AS A MECHANISM TO ACHIEVE COMPETITIVE ADVANTAGES Professor I. Denisov, Academician of the Russian Academy of Sciences; A. Volnukhin, Candidate of Medical Sciences; A. Reze, Candidate of Medical Sciences I.M. Sechenov First Moscow State Medical University To enhance the quality of therapeutic and diagnostic work and to organize primary health care on the general practitioner principle are considered as main mechanisms for increasing the competitiveness of a private polyclinic. Key words: competitive advantage, private polyclinic, medical service, therapeutic and diagnostic work, general practitioner. здравоохранение СОЦИОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ОРГАНИЗАЦИИ ПЕРВИЧНОЙ МЕДИКО-САНИТАРНОЙ ПОМОЩИ В РАМКАХ ВНЕДРЕНИЯ ЕЕ ТРЕХУРОВНЕВОЙ СИСТЕМЫ О. Гриднев, кандидат медицинских наук, А. Белостоцкий, доктор медицинских наук, профессор Первый МГМУ им. И.М. Сеченова E-mail: info@svao.mosgorzdrav.ru В целях более детального анализа в качестве метода исследования было выбрано неформализованное интервью, в котором приняли участие главные врачи амбулаторных объединений для взрослых пациентов, а также руководители филиалов. Основное преимущество данного метода – возможность выяснить разные аспекты реформирования системы амбулаторно-поликлинической службы в Москве. Неформализованное интервью проводилось в рамках свободного диалога с респондентом один на один, что позволяло ему высказать свое мнение в развернутой форме. Целью интервьюирования было получение информации о качестве и доступности ПМСП в условиях реформирования амбулаторнополиклинической службы. Значительной частью респондентов отмечено, что реформа амбулаторно-поликлинической службы в Москве назрела; некоторые говорили, что в краткосрочном периоде, несмотря на имеющиеся сложности, внедрение новой системы может Представлены данные социологической оценки организации первичной медико-санитарной помощи в рамках внедрения ее трехуровневой системы. Приведены ее положительные и отрицательные стороны на примере амбулаторных центров и их филиалов, обслуживающих взрослое население Северо-Восточного административного округа Москвы. Ключевые слова: амбулаторные объединения, трехуровневая система, неформализованное интервью. ГП №1 ГП №5 ГП №2 С оциологические опросы руководителей амбулаторных учреждений в ходе реформирования первичной медикосанитарной помощи (ПМСП) и внедрения ее трехуровневой системы имеют огромное значение для оценки проведенных преобразований [2–4]. Методологические основы формирования трехуровневой системы ПМСП определены Приказом Департамента здравоохранения Москвы №38 от 20.01.12 «О мерах по дальнейшему совершенствованию организации оказания амбулаторнополиклинической помощи взрослому населению города Москвы» [1]. Внедрение новой системы амбулаторно-поликлинической службы вызвало большой резонанс в обществе, в связи с чем ниже рассмотрены основные положительные и отрицательные стороны организации ПМСП. При рассмотрении основных аспектов реформирования амбулаторно-поликлинической службы столичного региона особое значение придавалось доступности ПМСП. Поэтому нами проанализировано влияние внедрения трехуровневой системы ПМСП на организацию помощи до и после реорганизации. До внедрения новой системы в деятельность амбулаторнополиклинических учреждений в Москве при отсутствии в поликлинике врача-специалиста пациента направляли в конкретную поликлинику, в которой имелся такой специалист (рис. 1). После внедрения трехуровневой системы в амбулаторном центре (АЦ) имеются нужные врачи-специалисты, к которым при необходимости могут быть направлены пациенты из филиалов. Кроме того, используется общедоступный ресурс, позволяющий при отсутствии или перегруженности врача-специалиста в поликлинике направлять пациента в любое учреждение в рамках амбулаторного объединения (рис. 2). ГП №4 ГП №3 Рис. 1. Организация ПМСП до реформирования амбулаторнополиклинической службы Москвы; ГП – городская поликлиника Филиал №1 Филиал №4 АЦ Филиал №2 Филиал №3 Рис. 2. Организация ПМСП после реформирования амбулаторнополиклинической службы Москвы 5'2015 81 здравоохранение привести к положительным результатам. К положительным изменениям респонденты отнесли: • повышение оснащенности амбулаторных объединений и филиалов и более эффективное использование медицинского оборудования экспертного класса, приобретенного в результате реформирования; • создание в амбулаторных объединениях полноценной диагностической базы для обслуживания населения нескольких районов города; • повышение укомплектованности специалистами высокого уровня (класса) всех амбулаторнополиклинических учреждений и снижение коэффициентов совместительства; высокую квалификацию врачебного персонала; • рационализацию и совершенствование маршрутизации пациентов: 1) распределение потоков в зависимости от сложности диагностического и лечебного процесса; 2) формирование стабильных маршрутов направления пациентов на диагностические и лечебные мероприятия; • внедрение Единой медицинской информационноаналитической системы (ЕМИАС), позволяющей отслеживать время ожидания приема врачей-специалистов в амбулаторных объединениях и филиалах; • повышение заработной платы персонала филиалов и АЦ; • совершенствование системы направления пациентов на плановую госпитализацию. Руководители филиалов отметили, что у пациентов появилась возможность получить медицинскую помощь в день обращения; со сроками ожидания все в порядке; особенно важной оказалась возможность попасть к терапевту в день обращения, провести компьютерную томографию, магнитнорезонансную томографию и прочие исследования вовремя; 2–3 года назад пациенты для обеспечения данными услугами стояли в очереди. Анализ выявил также определенные отрицательные стороны новой системы: • нехватку врачей первичного звена, врачей общей практики, участковых врачей-терапевтов, в то время как для повышения эффективности функционирования трехуровневой системы амбулаторно-поликлинической службы штат врачей-терапевтов должен быть укомплектован не менее чем на 90%; низкую укомплектованность гастроэнтерологами, инфекционистами, урологами, врачами консультативно-диагностических лабораторий, кардиологами, офтальмологами в отдельных учреждениях; • недостаточный уровень укомплектованности врачамитерапевтами и уровень профессиональной подготовки приводят к тому, что ряд заболеваний, которые должны выявляться и лечиться на уровне участкового врачатерапевта или 1-м уровне медицинской помощи, выявляются на более высоких уровнях, что ведет к увеличению периода от обращения пациента до установления ему диагноза и начала лечения; • неприятие населением изменения схемы маршрутизации пациентов; • недостаточную отработку маршрутизации пациентов; 82 5'2015 • проблемы технического характера при внедрении в деятельность амбулаторных объединений и филиалов информационных технологий, в частности ЕМИАС; • отсутствие четко регламентированных порядков, стандартов оказания медицинской помощи в рамках трехуровневой системы ПМСП способствует появлению нерациональных механизмов использования возможностей новой системы, тогда как если стандарты утверждены, врач четко знает, при каком заболевании и какой объем исследований, консультаций необходим на первичном приеме. Помимо перечисленных, из негативных сторон некоторые респонденты указали на недостаточность времени, выделенного для приема пациентов, неудобное расположение отдельных филиалов и амбулаторного объединения с точки зрения транспортной доступности. Для повышения эффективности функционирования трехуровневой системы амбулаторно-поликлинической службы респондентами Северо-Восточного административного округа Москвы было предложено: • оптимизировать обеспеченность врачамиспециалистами; • повысить квалификацию врачей, в том числе специалистов, связанных с работой на новом оборудовании экспертного класса; • перейти на систему эффективного контракта, в котором будут прописаны все обязанности и требования, предъявляемые к персоналу; • утвердить стандарты оказания медицинской помощи, чтобы врач четко знал объем исследований, необходимых при конкретном заболевании, объем консультаций на первичном приеме; • активно использовать для четкого распределения потоков пациентов в амбулаторно-поликлиническом учреждении новую штатную единицу: администратор лечебного учреждения. Ли терат ура 1. Приказ Департамента здравоохранения г. Москвы от 20.01.12 №38 «О мерах по дальнейшему совершенствованию организации оказания амбулаторно-поликлинической помощи взрослому населению города Москвы». 2. Решетников А.В. Медико-социологический мониторинг: рук-во / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013; с. 46–8. 3. Щепин О.П. и др.Актуальные вопросы развития муниципального здравоохранения // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. – 2003; 4: 25–7. 4. Добреньков В.И., Кравченко А.И. Методы социологического исследования / М.: ИНФРА-М, 2004; с. 426–7. SOCIOLOGICAL ASSESSMENT OF A THREE-LEVEL PRIMARY HEALTHCARE SYSTEM O. Gridnev, Candidate of Medical Sciences; Professor A. Belostotsky, MD I.M. Sechenov First Moscow State Medical University The paper presents the data of sociological assessment of a three-level primary healthcare system. It shows its advantages and disadvantages, by demonstrating this with outpatient centers and their branches, which serve the adult population of the North-Eastern Administrative District of Moscow. Key words: outpatient settings, three-level system, unstructured interview. к 70-летию Победы МЕДИЦИНА В ГОДЫ ВЕЛИКОЙ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ (воспоминания участника войны) А. Ногаллер, доктор медицинских наук, профессор E-mail: a.nogaller@mail.ru Приводятся воспоминания А.М. Ногаллера о его работе во фронтовом госпитале в годы Великой Отечественной войны. Ключевые слова: медицинская помощь, Великая Отечественная война. О героизме советских воинов, единстве и патриотизме народа, о благородном труде медицинских работников во время Великой Отечественной войны написано немало. Есть что вспомнить и мне… Как-то раз в канун праздника Дня Победы меня пригласили в одну из рязанских школ поделиться воспоминаниями о войне. Я был, естественно, при всех орденах и медалях. Один мальчик спросил меня, за что я получил свои ордена. Я ответил: орден Красной Звезды – за боевую операцию по освобождению столицы Польши Варшавы, орден Отечественной войны II степени – за взятие Берлина. «А что именно Вы сделали?» – поинтерeсовался мальчуган. Я ответил, что просто хорошо лечил раненых и больных в госпитале. Прошло уже много лет, но глубокое разочарование, отразившееся на лице моего маленького собеседника, я помню до сих пор. По его представлениям, сложившимся по кинофильмам и телепередачам, подвигом является какой-либо особый героический поступок. А тут пришедший ветеран из пушки не стрелял, бомбы с самолета не бросал, ни одного немца не убил, и все же был награжден орденами и медалями. Какой же это героизм – лечить раненых?! И все эти годы я невольно продолжаю разговор с тем мальчуганом и с тысячами его теперешних сверстников – не для собственного, конечно, возвеличивания, а чтобы передать им, в чем был каждодневный героизм военных медиков, вносивших свой вклад в нашу общую победу. После войны начальник военно-медицинского управления Армии генерал Ефим Иванович Смирнов писал, что благодаря героическому труду военных медиков около 80% раненых были возвращены в строй или к трудовой деятельности. Об одном из них я писал в книге «Фрагменты XX столетия» (Рязань, 2002): этот тяжело раненный в позвоночник юноша был спасен, сумел после войны окончить институт, защитить кандидатскую диссертацию и стал доцентом кафедры философии университета. О высокой оценке правительством подвига военных медиков может свидетельствовать выписка из архива наградного отдела Министерства обороны СССР. Она подтверждает что орден Отечественной войны II степени получил капитан медицинской службы Hогаллер Александр Михайлович – начальник госпитального отделения 180-го хирургического полевого подвижного госпиталя (ХППГ) 2-й Гвардейской танковой армии. «За последнюю операцию он принял, обслужил и эвакуировал более 2,5 тыс. раненых... Хорошо ор- ганизованным уходом, медицинским обслуживанием и надлежащим рациональным питанием и лечением спас жизни многим раненым. Без устали, день и ночь проводил у постели раненых». За боевые операции по освобождению Украины и Польши я получил орден Красной Звезды; в наградном листе отмечалось: «В связи с быстрым продвижением танковой армии на Запад в деревне Жабинка (март–апрель 1944 года) был оставлен филиал госпиталя, в котором под наблюдением капитана Ногаллера находились 260 тяжелых нетранспортабельных раненых. Ввиду отсутствия какихлибо транспортных средств тов. Ногаллер прошел пешком до ближайшей железнодорожной станции десятки километров, связался с санотделом фронта. После этого был выслан специальный санитарный поезд, в который из деревни на носилках доставили раненых. Капитан Ногаллер лично сопровождал раненных и передал их во фронтовой госпиталь». Потом, в связи с 40-летием Победы мне, как и всем участникам войны, был вручен орден Отечественной войны II степени. Есть еще много боевых и юбилейных медалей, в том числе «За оборону Москвы» и, наконец, «За взятие Берлина». А начинался мой путь военного медика в октябре 1941 г., когда я прибыл из резервного пункта Москвы в находящийся недалеко от столицы 703-й легкий артиллерийский полк на должность старшего врача полка. Мне выдали военное обмундирование, комиссар полка научил, как правильно наматывать портянки. Главной задачей полка, вскоре преобразованного в истребительный противотанковый артиллерийский полк резерва главного командования, было уничтожать наступавшие по Можайскому и Минскому шоссе вражеские танки. Всю необходимую медицинскую помощь оказывал полковой медицинский пункт – ПМП. B его составе были: один врач (это – я), фельдшер Юдин, санинструктор Мазнев, санитар и водитель нашей санитарной машины. Вне боевых операций медсанчасть полка проводила санитарнопрофилактическую работу, в наши обязанности входили организация мытья бойцов, контроль работы кухни и питания, приготовление и раздача настоев хвои для профилактики цинги, оказание первой медицинской помощи. Помню, с какой гордостью мы открыли в деревне свой первый медицинский пункт и при входе в избу вывесили флаг с красным крестом. Начали поступать раненые и больные – пешком, на повозках или попутных машинах. Мы оказывали первую помощь – накладывали повязки, шины, вводили противостолбнячную сыворотку, многим для профилактики травматического шока давали по 100 г водки или разведенного спирта. Часто раненые, выходившие из окружения в районах Смоленска и Вязьмы, были обморожены, простужены и одеты еще по-летнему. Большие трудности были с отправкой раненых в тыл. Ходячих отправляли пешком до ближайшего ПМП пехотного полка, других отправляли на попутках, едущих в тыл. Под натиском превосходящих сил противника наши войска вынуждены были с упорными боями отступать в сторону столицы. Орудия нашего полка били прямой наводкой по фашистским танкам, продвигавшимся вдоль шоссе. Противотанковых орудий и противотанковых ружей не хватало. Нередко пехотинцы поджигали наступавшие танки, бросая в них бутылки с зажигательной смесью (впоследствии западные журналисты стали их называть «коктейлем Молотова»). Не 5'2015 83 к 70-летию Победы только в кино, но и в жизни было множество героических поступков, когда бойцы, имена которых часто оставались неизвестны потомкам, жертвовали жизнью, чтобы не пропустить врага к столице. Они бросались под танки со связками гранат в руке или обвязывали себя гранатами и погибали вместе с горящим танком. Несмотря на наше героическое сопротивление, наступление немцев продолжалось. Наш полк в конце октября 1941 г. отошел из района Дорохово под Можайском к станции Кубинка (сегодня электричка идет до нее от Белорусского вокзала всего 30 мин). О первом бое полка рассказывал позднее его командир В.Н. Иванов. Наши артиллеристы уничтожили в общей сложности 12 фашистских танков, потеряв при этом 9 орудий и почти половину личного состава полка. За отступление и большие потери командира полка хотели судить, велось следствие… Но когда разобрались, его полностью оправдали, а к концу войны даже присвоили звание Героя Советского Союза. Как говорится, пути Господни неисповедимы. Вспоминается 7 ноября 1941 г., когда в Москве был, как всегда, военный парад, а к нам на фронт прибыли подарки из тыла: теплая одежда, конфеты, вино и другие праздничные подарки, напомнившие о доме и мирной жизни. Через много лет выяснилось, что это позаботились шефы нашего полка – текстильный комбинат им. Щербакова, который еще несколько десятилетий после победы организовывал встречи наших однополчан. Шестого декабря 1941 г. Совинформбюро сообщило о начале контрнаступления наших войск. По всей огромной линии фронта, но преимущественно с флангов, полуокружавших Москву, началась артиллерийская подготовка, усилились налеты нашей авиации на вражеские позиции, а затем вперед пошли пехотные части. Немцы вынуждены были отступать, хотя и очень медленно, после тяжелых боев. К февралю 1942 г. наш полк вместе с советскими войсками достиг станции Уваровка (относительно крупный железнодорожный узел), недалеко от Гжатска – ныне г. Гагарин. Никогда не забудется ожесточенный налет вражеской авиации на эту станцию и селение. Много часов подряд немцы почти непрерывно бомбили наши позиции. Приходилось оказывать первую помощь прямо на улице. У меня на руках погиб командир роты разведчиков Ковалев, студент из Ленинграда, которого война вырвала из института. У него было тяжелое проникающие ранение в таз; были повреждены кишки. Они вывалились наружу, смешались кровь, снег, земля. Он лишь прошептал: «Доктор, спаси». Я успел наложить повязку, но он тут же умер у меня на руках. До сих пор я вижу его застывшие глаза, еще накануне светившиеся радостью жизни. Первая наша с ним встреча произошла в деревне Чапаевка. За несколько недель до этого наша санчасть заняла избу, в которой раньше размещалась разведрота. Там мы нашли «идеальную лампу» – гильзу от большого снаряда, в которую был вставлен фитиль и налит бензин. Мы очень обрадовались находке, заменив свою маленькую гильзу-лампу. Однако вскоре вернулся Ковалев за своей лампой. Мне удалось уговорить его подарить медикам такой ценный для нас в те времена источник света. Ни раз потом мы вспоминали Ковалева за этот его поистине «королевский» подарок, а вот спасти ему жизнь не удалось. В 2010 г. я поместил в Интернет-журнале статью о битве за Москву. И вскоре получил электронное письмо от дочери погибшего Владимира Ковалева – Людмилы, родившейся за 2 года до его гибели. У нас установились дружеские отноше- 84 5'2015 ния, вначале переписка, телефонные разговоры, а затем и личная встреча в День Победы. Вместе с сыном Владиславом Людмила посетила могилу отца в Уваровке, где создан военно-исторический музей. Наша дружба с Людмилой Ковалевой продолжается и поныне. Однажды мы расположились с санчастью в лесу, в небольшой яме. Накрыли ее срубленными стволами деревьев, ветками, и это стало нашим прибежищем зимой. Конечно, не настоящая «землянка в три наката», но построить вчетвером полноценный блиндаж было не по силам. Как-то при артиллерийском обстреле один из снарядов взорвался в непосредственной близости от нашей землянки. К счастью, это не было прямым попаданием, но все же бревна обрушились, одно из них ударило меня по голове. Контузия была довольно легкой, хотя я несколько дней плохо слышал, ощущал головокружение и тошноту, но на такие пустяки тогда не принято было обращать внимание. Потом я даже забыл об этом происшествии, но через 10–12 лет стали появляться приступы с судорогами и кратковременной потерей сознания. Через полвека мне оформили инвалидность как последствие контузии военных лет; небольшая вмятина и шрам на лбу от удара бревном у меня остались на всю жизнь. После лечения в госпитале (экссудативный плеврит) я попал в медсанбат 29-й армии на должность врачатерапевта госпитального взвода. Как мне рассказывал впоследствии бухгалтер медсанбата Б.Н. Головизников, командир медсанбата на моем предписании наложил резолюцию: «Принять. Tеоретически у меня есть терапевт, практически его нет». По существу он был прав, ибо врачебный мой стаж (служба в полку) после окончания института был меньше 1 года – не мог же знать тогда командир медсанбата, что после войны я буду 39 лет руководить терапевтической кафедрой в мединституте. Медсанбат располагался в лесу, в палатках, но по сравнению с передовой линией фронта и условиями в полку мне показалось, что я попал в рай: кровати, простыни, полотенца, по вечерам медсестры распeвали задушевные песни из другого, еще мирного времени. В палатках были развернуты приемное отделение, операционная и перевязочная, палаты для поступающих раненых. В основном среди госпитализированных были или очень тяжелые раненые, которых нельзя сразу же отправить в тыл, или раненые в первые дни после полостных операций, тоже нетранспортабельные. Как-то у меня в палатах оказалось одновременно несколько человек с проникающими ранениями грудной клетки, осложнившимися гемо- или пневмотораксом (скопление крови или воздуха в плевральной области), и был запланирован мой доклад на конференции. Однако она не успела пройти – поступило распоряжение передислоцироваться. Опять поступило много раненых; стало не до конференций. Я хотел забросить записи, но потом решил продолжать свои выписки, еще не предполагая тогда, что эти краткие записи послужат основой будущей кандидатской диссертации. По приказу командования Западного фронта наш медсанбат, формирование которого в качестве хирургического госпиталя к тому времени завершилось, пeредали из 29-й армии во вновь сформированную 2-ю танковую, в дальнейшем ставшую гвардейской. Когда я проезжал через Москву, ко мне присоединилась жена, Мирра Медовая, провожавшая меня до воинского эшелона. Начальник госпиталя Николай Григорьевич Челышев предложил ей остаться в ар- к 70-летию Победы мейском полевом госпитале (была вакансия, а жена имела солидный опыт работы хирургом в клинике Бурденко в 1-м Московском медицинском институте). Мирра согласилась, только позвонила на работу и сказала, что уезжает на фронт. Конечно, с ее стороны это был подвиг – уехать на фронт из Москвы, которая к 1943 г. была уже в тылу и почти не подвергалась бомбардировкам. Наш госпиталь получил задание развернуться в селе Извеково Курской области. По дороге туда разыгралась пурга, пришлось вручную лопатами расчищать путь машинам. В конце концов грузовики застряли и, взяв самое необходимое, мы решили идти дальше пешком. Отобрали перевязочный материал, инструментарий, шины, средства для наркоза, обезболивающие. До пункта назначения с тяжелым грузом шли больше 8 км. Добравшись до деревни, мы обнаружили лишь несколько оставшихся домов – остальные были разрушены или сожжены при отступлении. Срочно стали разгребать снег, устанавливать палатки, в первую очередь для операционной. Пурга прекратилась, и на следующий день прибыли грузовики с остальным имуществом. Вместе с помощниками – сестрами, санитарами – мы укрепили на расчищенной от снега земле палатки для раненых, вместо печки использовали бочку из-под бензина, на брезентовый пол настелили солому. Поток раненых все увеличивался – они поступали днем и ночью, на повозках, машинах, пешком, а раз раненого командира привезли даже на танке. В мою обязанность входило, прежде всего, сортировать поступающих раненых: кого – сразу в операционную, кого – отправлять дальше в тыл, но осуществить это было очень трудно из-за возникшей угрозы окружения. Скапливалось до 600–800 человек. Мест в палатках уже не хватало. Умерших тут же выносили: трупы складывали на окраине палаточного городка. Штатным санитарам помогали и легкораненые из так называемой команды выздоравливающих. Почти ежедневно я оперировал. Научился не только проводить первичную обработку ран, но и самостоятельно ампутировать конечности, оперировать ранения грудной клетки, живота, удалять осколки при ранении мягких тканей. Мы работали и днем и ночью, забывая о еде и сне, передохнув нередко прямо на полу в операционной. Работа была тяжелой не только физически, но и морально: громадных усилий требовало постоянное общение с человеческими страданиями, болью, муками. Не забыть, как один раненый пришел самостоятельно в госпиталь, поддерживая рукой выпадающие через рану живота внутренности. Мороз, вьюга, бездорожье оторвали от нас 2-й эшелон армии. Враг ожесточенно бомбил все дороги, по многу часов длились авиационные налеты в районе госпиталя. Однако и во время бомбардировок медики ни на минуту не прекращали помощи раненым. Bскоре стала ощущаться нехватка медикаментов, перевязочного материала, продуктов питания. Доставка их из-за метелей и заносов затруднялась. Появилась завшивленность. Помню, захожу я в операционную, а старший хирург Тетерин говорит мне: «Посмотри, рубашка сама движется». Действительно, от обилия вшей на снятой с раненого рубашке создaвалось впечатление, что она сама перемещается по скамье. В этих условиях появились миксты – раненые, заболевшие еще и сыпным тифом. Заболевать стали и работники госпиталя. Несколько дней крепилась операционная сестра Мария Додонова и, несмотря на лихорадку, продолжала стоять у операционного стола. Но в конце концов болезнь свалила ее; состояние быстро ухудшилось, развилась сердечная недостаточность, и вскоре она скончалась. Весной 1943 г. бои на нашем участке фронта затихли. Фашистам не удалось замкнуть кольцо вокруг наших вклинившихся частей, хотя и наши войска не смогли разомкнуть «клещи». Постепенно связь с тылом нашего полуокруженного участка фронта улучшилась, удалось эвакуировать большинство раненых, наладилось снабжение госпиталя. Меня направили работать в инфекционный госпиталь, где скопилось много больных брюшным и сыпным тифом, дизентерией, туляремией. Когда вспышку эпидемий удалось ликвидировать, примерно через месяц, меня отпустили в свой родной 180-й ХППГ. Июль 1943 г. запомнился жарким летом и широко известной танковой битвой на Курской дуге. Вначале госпиталь наш оставался в Извеково, затем передислоцировался ближе к фронту, располагаясь в сохранившихся перелесках. Было не до удобств, нередко убежищем на ночь нам служили две собственные плащ-палатки, натянутые на колья или привязанные к деревьям. Спустя 40 лет после окончания войны, в 1985 г., мне довелось побывать в этих краях, посетить мемориал-кладбище наших бойцов, отдавших жизнь за эту победу. В Курске организован большой музей, посвященный этому танковому сражению, большой раздел в нем отведен 2-й танковой армии. После успешной Корсунь-Шевченковской операции наступление наших войск продолжалось, танковые колонны ушли вперед на 200–300 км. Чтобы бесперебойно обеспечивать медицинскую помощь, немногочисленному коллективу нашего госпиталя (5 врачей и 16 медсестер) пришлось разбиться на группы и следовать за передовыми частями. Каждая группа организовывала свой медпункт, оказывала неотложную и оперативную помощь. С тяжелыми нетранспортабельными ранеными оставался 1 врач с группой медсестер, остальные продвигались дальше на запад, где организовывали новые медицинские пункты. Так, растянувшись на сотни километров, госпиталь оказывал максимально приближенную к боевым действиям медицинскую помощь. Эвакуировать раненых, располагаясь вдали от больших дорог и не имея собственного транспорта, было непросто, тем более что в ближайших селах не осталось ни машин, ни лошадей. Помогали уцелевшие местные жители. Женщины и подростки доставляли носилки с ранеными к проходившей в 5 км от нашего госпиталя узкоколейке, которую специально восстановили. Доставка раненых до железнодорожного пути заняла несколько суток, потом дряхлый паровозик с разбитыми вагончиками довез их до ближайшего госпиталя (30 км), на это понадобилось еще 4 дня, так как паровозик непрерывно ломался и больше стоял, чем двигался. Местные жители помогали нам и с питанием раненых, и в уходе за ними. Телефонной связи у нас не было, и неожиданно прибывший эшелон, тем более из другой армии, в госпитале встретили без энтузиазма. Точнее, вначале вообще отказались принимать наших раненых, заявив, чтобы их везли дальше. Хорошо, что замполит госпиталя по фамилии Гроза, очень деловая и боевая женщина, сумела добиться, пригрозив начальству госпиталя, чтобы раненых все же приняли. Догнать свою часть удалось на танках, которые шли в качестве подкрепления в нашу армию. Ехать на знаменитых Т-34, сзади башни, было очень удобно – тряски не чувствовалось, от мотора исходило приятное тепло, не надо было тащить на себе медикаменты, инструментарий и личные вещи. 5'2015 85 к 70-летию Победы Когда враг заметил движение танков и началась бомбардировка, пришлось прятаться в ближайших укрытиях – канавax. А в небе завязался воздушный бой между нашими истребителями и фашистскими бомбардировщиками. Один вражеский самолет был подбит и упал, объятый пламенем. Правда, пострадал один наш танк, а командир взвода был тяжело ранен. Мы перевязали пострадавшего, но его состояние оставалось тяжелым. Было необходимо переливание крови, но у нас ее не было – имелись лишь шприцы, противостолбнячная сыворотка, ампулы с морфием и немного перевязочного материала. Выручило, что у меня была первая группа крови (ее можно переливать всем). Моя жена, доктор Медовая, произвела прямое переливание крови, т.е. 20-миллиметровым шприцем брала у меня кровь из вены и тут же вводила ее в вену раненому. Эта процедура повторялась несколько раз. После введения первых же 100 мл удалось остановить кровотечение, состояние пострадавшего улучшилось. Вот тогда командир колонны подполковник Савельев не пожалел, что взял «медицину» с собой, а один из танков в качестве медицинской машины отправил с ранеными в тыл, искать ближайший госпиталь. Отличительной особенностью танковой армии была высокая маневренность, быстрое ее передвижение с одного участка фронта на другой. Но поскольку одни танки, без пехоты, не могут удерживать захваченные позиции, в составе танковой армии были и мотострелковые бригады. Все это определяло своеобразие организации здесь медицинской службы (в отличие от пехотных дивизий). Вместо полковых медпунктов в танковых корпусах и бригадах были медсанчасти, которые оказывали в большем объеме первую врачебную помощь: обработку обожженной поверхности, противошоковые мероприятия, первичную обработку ран, шинирование поврежденных конечностей и т.д. У танкистов преобладали тяжелые ранения, часто с большими ожогами. С одной стороны, в танковой армии было неплохо с транспортом, поэтому стремились тяжелораненых побыстрее отправить в полевой госпиталь. Медсанбатов в танковой армии не было, и наш 180-й ХППГ выполнял обязанности и медсанбата, и армейского госпиталя. В нашем госпитале по штату было 2 хирургических отделения с операционными и госпитальными палатками, приемное, сортировочное и эвакуационное отделения. Между этими отделениями распределялись 5 врачей, но в зависимости от боевой обстановки, наплыва раненых мы усиливали тот или иной участок. Так, в период массового поступления раненых почти все работали в операционных, а при необходимости срочной эвакуации – на сортировке раненых по срочности эвакуации и типу ранений (в голову, полостные, в конечности). Весной 1944 г. уволили из армии мою жену Мирру Медовую в связи с беременностью, а в июле в Москве она родила дочь Анну. Летом 1944 г. нашу 2-ю танковую армию вывели из Румынии и перебросили на 1-й Украинский фронт. Соответственно и госпитали стали погружать в товарные вагоны поездов и эшелонами отправлять к Киеву, еще оккупированному вражескими войсками. По дороге наш поезд подвергся налету фашистских бомбардировщиков, все бросились в разные стороны, прячась в ямы и канавы. Наши истребители отогнали вражеские бомбардировщики, подбив один из них, который, пылая, упал где-то в степи, а наш поезд продолжил путь на юго-восток без каких-либо существенных потерь. А вот предыдущему эшелону, в котором переезжал терапевтический госпиталь Ноткиной, повезло 86 5'2015 меньше – там прямым попаданием разбомбило много вагонов и пострадали немало людей. Тяжелое впечатление осталось в памяти от Дарницы, вблизи Киева. Наступавшие наши войска, эшелоны с орудиями и танками, незадолго до нашего прибытия подверглись ожесточенной бомбардировке. Возникли пожары, взрывы, уничтожавшие все вокруг. Когда мы подъехали, еще ощущался запах дыма, валялись разбитые вагоны, искореженные рельсы и орудия, разбросанные части человеческих тел. Мне не раз приходилось видеть убитых солдат и командиров, замерзшие трупы, но такую картину уничтожения увидел я в первый и, к счастью, в последний раз. После освобождения Киева наши войска довольно быстро продвинулись на Запад. Вслед за танковыми корпусами перемещался на грузовиках и наш госпиталь, то быстро разворачиваясь, то так же быстро свертываясь. Все уже было отработано. Для моего госпитального отделения предоставлялась грузовая машина. Мы с медицинскими сестрами и санитарами быстро погружали все наше имущество и перемещались в указанный пункт. Там быстро разгружались, устанавливали палатки или размещали носилки в сохранившихся домах и уже через 2 ч были готовы к приему раненых. После эвакуации последнего раненого так же быстро собирались и переезжали на новое место. Личного имущества почти не было: одна смена белья, кое-какая одежда, туалетные принадлежности, записи, иногда книги. Потом было стремительное продвижение советских войск на Запад с освобождением Люблина, Познани, Варшавы, в котором принимала участие наша танковая армия. В январе 1945 г. наступил долгожданный момент, когда наши войска вступили на территорию Германии. Вспоминается громадный плакат на переправе через пограничную с Польшей реку Нейсе с надписью: «Вот она, проклятая Германия». Это была фраза из популярной тогда статьи Ильи Эренбурга в газете «Правда». В числе первых советских войск, прорвавшихся на территорию Германии, была и наша 2-я гвардейская танковая армия. Вначале мы увидели только опустевшие деревни, по улицам которых бродили голодные коровы, беспризорные свиньи и куры. Все люди убежали или прятались, опасаясь возмездия за гитлеровские преступления. Весной 1945 г. кровавые бои еще продолжались на вражеской территории, унося немало человеческих жизней. В госпиталь непрерывно поступали раненые. Особенно доставалось медсестрам, которые не только помогали при операциях и наркозе, переливали кровь, делали уколы, накладывали шины и гипсовые повязки, но нередко сами переносили раненых, осуществляли уход за ними – ведь от этого зависели не только самочувствие раненого, но и результативность операции. В госпитале не хватало санитаров, помогали легкораненые бойцы, а в последние месяцы войны – и освободившиеся из плена французы, бельгийцы, чехи, но особенно – женщины-немки. Их вместе с детьми кормили, а они помогали в операционной, ухаживая за ранеными в палатах. Вспоминается такой забавный случай. Я оперировал и давал указания помогавшей мне немке на немецком языке. Услышав немецкую речь, раненый вдруг возмутился, заявив, что не позволит немцу оперировать себя. Пришлось его успокоить, добавив для надежности несколько крепких истинно русских слов. Помогавшие в палатах немки быстро выучили русские слова, которые часто слышали от раненых: «утку, судно, пить». А раненые стали употреблять немецкие слова: «Tür auf, Tür zu, trinken» (дверь открыть, закрыть, пить). к 70-летию Победы В конце апреля 1945 г. постепенно до многих немцев дошла бесперспективность дальнейшего сопротивления. Появились большие группы немецких солдат и офицеров, бросивших оружие и просивших взять их в плен под конвоем, чтобы кто-нибудь из советских солдат не прикончил под горячую руку. Но не все немцы были настроены сдаваться. Ожесточенные бои шли уже в предместьях Берлина, а отдельные группы вооруженных гитлеровцев пытались вырваться из окружения, уничтожая все на своем пути. При встрече с ними за 2 нед до окончания войны погиб начальник соседнего госпиталя Титов. Наш госпиталь расположился в предместье Берлина – Бух. Там до войны были больничные корпуса, принадлежавшие Берлинскому университету им. Гумбольдта. Здесь были очень удобные условия (по сравнению с предыдущими годами) для операционной и перевязочной, для госпитального отделения. Однако война продолжалась. Выходившая из Берлина группировка вооруженных фашистов направилась к нашему госпиталю. Всем свободным от операций было приказано проверить оружие и подготовиться к бою. Я был занят в это время эвакуацией раненых, стараясь как можно больше людей отправить в тыл. Кстати, эвакуация раненых тоже требовала определенных знаний. Так, в машины «форд» и ЗИЛ раненых надо было укладывать поперек, а в «студебеккеры» – вдоль и в 2 ряда. Учитывая опасность нападения фашистов и возможность боя непосредственно на территории госпиталя, я старался с помощью санитаров уложить раненых в машины для эвакуации как можно теснее. Раненые ворчали, мол, напихивают, как сельдей в бочки, но раскрывать им правду о надвигавшейся угрозе не хотелось. К счастью, все обошлось, и вести бой медикам не пришлось. На территории Бух находился известный медицинский Институт мозга (его возглавлял крупный невропатолог Фохт, который в свое время консультировал Ленина в связи с его повторным инсультом). Я ходил по трехэтажному зданию морфологической лаборатории, где в стеклянных банках хранились мозги умерших от различных церебральных заболеваний, вспоминал нервную клинику 1-го ММИ. В Институте мозга в Бухе в довоенное время работал крупный советский радиобиолог Н.В. Тимофеев-Ресовский, герой романа «Зубр» Да- ниила Гранина. Тогда я о нем еще не слышал. Много лет спустя, в 1998 г., мне представилась возможность вновь побывать в Бухе. Помещения, в котором располагался наш госпиталь, я не нашел, все было застроено новыми зданиями университетских клиник, но здание Института мозга сохранилось, а на нем – мемориальная доска на русском и немецком языках о том, что здесь работал крупный ученый Тимофеев-Ресовский. Я представился врачом, работавшим здесь 55 лет назад. Меня встретили приветливо и показали лабораторию в ее теперешнем виде, потом проводили до машины, подарив литературу о медицинском городке Бух. 2 мая 1945 г. после тяжелых боев советские войска полностью освободили Берлин от фашистов. Велика была радость советских воинов, вынесших на своих плечах все тяготы ужаснейшей войны, когда объявили о капитуляции нацистской Германии. Все веселились, обнимались, стреляли в воздух. Банкетные столы стихийно появлялись на улицах и площадях Берлина, около памятников, особенно у знаменитых Бранденбургских ворот. Все стены Pейхстага были исписаны именами и фамилиями советских солдат и офицеров, дошедших до Берлина из-под Москвы, из Сибири, с Дальнего Востока, Украины, Кавказа. В нашем госпитале тоже отметили День Победы. Горько было вспоминать друзей и товарищей, не доживших до этого светлого дня. Только в составе армейских и фронтовых медико-санитарных учреждений было около 200 тыс. врачей, более 500 тыс. фельдшеров и медсестер. По официальным статистическим данным, медики сумели вернуть в строй более 72% раненых и 90,6% больных, спасли около 10 млн советских воинов. Хочется надеяться, что когда-нибудь добрая воля и человеческий разум восторжествуют, прекратятся все войны, и мир воцарится во всем мире. MEDICINE DIRUNG THE YEARS OF THE GREAT PATRIOTIC WAR (Memories of Great Patriotic War veterans) Professor A. Nogaller, MD The author gives memories of his work at a front-line hospital during the Great Patriotic War years. Key words: medical care, Great Patriotic War.
