Клиническое значение фармакологических эффектов
advertisement
ë êå ëê ³ö í³ ³¿ ÷, íî³ã ëä ÿî äñ èë ,³ í ä æ î âå è ííè ÿ Клиническое значение фармакологических эффектов азитромицина А.Н. БЕЛОВОЛ, д. мед. н., профессор, член-корреспондент АМН Украины; И.И. КНЯЗЬКОВА, к. мед. н., доцент /Национальный научный центр «Институт кардиологии имени Н.Д. Стражеско»/ Ключевые слова: азитромицин, неантибактериальная активность, инфекции дыхательных путей А зитромицин является первым представителем группы полусинтетических 15-членных макролидных антибиотиков – азалидов. Этот препарат был синтезирован в 1980 году посредством включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо эритромицина между 9-м и 10-м атомами углерода. Особенности химической структуры обеспечили азитромицину улучшенные фармакодинамические и особенно фармакокинетические свойства по сравнению с другими макролидами. Спектр антимикробной активности азитромицина включает большинство возбудителей инфекций респираторного тракта и ЛОР-органов [1]. In vitro азитромицин активен в отношении грамположительных микроорганизмов, в том числе продуцирующих β-лактамазы (стрептококки, стафилококки), а также грамотрицательных бактерий (Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae и H. ducrei, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis и B. Parapertussis), большинства штаммов Escherichia coli, видов Salmonella (S. enterica), Shigella и Aeromonas, анаэробов Сlostridium perfringens (активнее, чем эритромицин) и бактероидов Bacteroides fragilis. Кроме того, препарат эффективен в отношении внутриклеточных и других микроорганизмов, в том числе Legionella pneumophila, Chlamydia trachomatis и C. pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Listeria monocitogenes, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi. 34 В целом, азитромицин менее активен, чем эритромицин в отношении грамположительных бактерий (стрептококки, энтерококки), но превосходит макролиды по влиянию на H. influenzae и грамотрицательные кокки [2]. Отмечена более высокая активность азитромицина в отношении Neisseria gonorrhoeae, N. meningitides и H. Ducrei, чем у эритромицина [3]. Азитромицин также превосходит эритромицин по активности в отношении Legionella – возбудителя, сопряженного с высокой смертностью при внебольничной пневмонии [4]. В отношении ряда патогенов, в частности S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae и L. pneumophila, азитромицин оказывает постантибиотический эффект (поддержание эффективных концентраций в очаге инфекции в течение 3–5 дней после отмены препарата). При этом в отношении двух последних микроорганизмов продолжительность постантибиотического эффекта азитромицина существенно превышает таковую кларитромицина [5]. К устойчивым микроорганизмам относятся метициллинрезистентные стафилококки, Pseudomonas aeruginosa, Mycobacterium tuberculosis [1]. Положительной особенностью азитромицина является низкий уровень резистентности к нему микроорганизмов [6]. Механизм действия. Азитромицин, подобно другим макролидам, обратимо связывается с различными доменами каталитического пептидилтрансферазного центра 50S-субъединицы рибосом бактериальной клетки [6]. В результате этого нарушаются процессы транслокации/транспептидации, преждевременно отщепляется растущая тРНК-полипептидная цепочка, что обусловливает прекращение синтеза белка и размножения микроорганизмов [1]. Как и другие макролиды, азитромицин оказывает бактериостатический эффект (стафилококки и большинство грамотрицательных анаэробных бактерий), но благодаря отличительным фармакокинетическим характеристикам может образовывать высокие внутритканевые и внутриклеточные концентрации и проявлять бактерицидное действие [7]. Небактериальная активность. Усилению действия азитромицина способствуют его противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства [8]. Влияние азитромицина на иммунную систему проявляется в диапазоне обычных доз. Так, в исследовании Culic O. et al. [9] у 12 здоровых добровольцев изучено влияние азитромицина (per os по 500 мг в день в течение 3 дней) на нейтрофилы и циркулирующие в крови медиаторы воспаления. Забор крови осуществлялся за 1 ч. до лечения, через 2,5, 24 ч. после приема первой дозы и через 28 дней после приема последней дозы препарата. Прием азитромицина приводил к дегрануляции нейтрофилов и стимуляции «оксидативного взрыва» (потребление кислорода, необходимое для осуществления эффективной работы макрофагов по фагоцитозу бактерий), наиболее выраженные на фоне высоких концентраций препарата в сыворотке крови и нейтрофилах через 24 часа от начала терапии. Далее наблюдалось уменьшение концентрации хемокинов и интерлейкина (ИЛ)-6 ¹ 5 (121) / ÷åðâåíü / 2008 Р ë êå ëê ³ö í³ ³¿ ÷, íî³ã ëä ÿî äñ èë ,³ í ä æ î âå è ííè ÿ в сыворотке крови, значения которых находились в пределах физиологического диапазона, сопровождавшееся снижением «оксидативн о го в з р ы в а » и у в е л ич е н и е м апоптоза нейтрофилов, с максимумом этих эффектов через 28 дней после последнего приема азитромицина. Следует отметить, что нейтрофилы, выделенные в последней контрольной точке исс ледования, содержали определяемые концентрации азитромицина, что свидетельствовало о том, что препарат поступал в них из других клеток, например, фибробластов. Авторы сделали вывод о том, что острая стимуляция нейтрофилов, возникающая после однократного приема азитромицина, может способствовать активации эндогенных защитных механизмов хозяина, которые повышают антибактериальные эффекты антибиотика. Длительное нахождение азитромицина в организме и поступление его во вновь образующиеся нейтрофилы позволяют продлить процесс ингибирования их активности, включая усиление апоптоза, на протяжении 28 дней после завершения терапии, что способствует устранению местного воспаления и освобождения тканей от потенциально повреждающих медиаторов, замедляющих разрешение инфекции. Полученные данные обнаружили две фазы в действии азитромицина. В первую фазу иммуномодулирующие свойства азитромицина направлены на увеличение антибактериальной активности, а во вторую – на предупреждение запуска воспалительного каскада и последующего повреждения тканей, которое может замедлять разрешение инфекционного процесса. В другом исследовании in vitro проведено сравнение эффектов азитромицина с пенициллином, эритромицином, дексаметазоном и фосфатнобуферным раствором на апоптоз полиморфно ядерных лейкоцитов, оксидативную функцию и экспрессию ИЛ-8 в присутствии или отсутствии лизатов S. pneumoniae [10]. После 1 ч. воздействия азитромицина в отсутствии лизата S. pneumoniae выявлен значительный апоптоз нейтрофилов, 36 подобный трехчасовой инкубации с фактором некроза опухоли альфа. В присутствии лизата S. pneumoniae влияние азитромицина на уровень апоптоза не отмечено. Другие препараты не оказывали влияния на апоптоз нейтрофилов вне зависимости от присутствия или отсутствия лизата S. pneumoniae. Таким образом, стимулированный азитромицином апоптоз нейтрофилов выявляется при отсутствии какого-либо влияния на функцию нейтрофилов и проапоптические свойства азитромицина ингибируются в присутствии S. pneumoniae. Полученные данные отражают только острую стадию, когда организм пытается освободиться от инфекции. Результаты исследований подтвердили, что первоначально азитромицин не препятствует иммунному ответу организма по привлечению в очаг инфекции нейтрофилов и может даже индуцировать реакцию, усиливающую их бактерицидные эффекты. Однако после гибели и выведения бактерий азитромицин индуцирует апоптоз и способствует выведению подвергшихся апоптозу нейтрофилов без их расщепления на провоспалительные продукты. Таким образом, возможно более эффективное угнетение остаточного воспаления, которое может привести к локальным и системным повреждениям. Следует подчеркнуть, что двухфазное действие установлено в исследованиях с азитромицином и не отмечено для других макролидов. Предполагается, что усиление антибактериальных эффектов нейтрофилов сразу же после начала терапии азитромицином может быть тем механизмом, который объясняет наблюдаемое при применении азитромицина как в виде монотерапии, так и в комбинации с бета-лактамами или фторхинолонами, более быстрое устранение симптомов внебольничной пневмонии и способствует укорочению периода госпитализации и снижению летальности [8]. Интересными представляются данные по другим свойствам азитромицина, которые могут быть полезны при инфекциях дыхательных путей. Так, у пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких установлено, что азитромицин в малых дозах (500 нг/мл) значительно усиливает фагоцитоз альвеолярными макрофагами бронхиальных эпителиальных клеток, подвергшихся апоптозу, а в более высоких дозах уменьшает уровни провоспалительных цитокинов [11]. В исследовании Ulrich M. et al. [12] установлен значительный протективный эффект азитромицина в отношении эпителиальных клеток дыхательных путей в присутствии S. pneumoniae. В одном из исследований продемонстрировано, что азитромицин обеспечивает защиту легких от повреждения, индуцированного курением [13]. Так, препарат замедлял вызванное табачным дымом повреждение альвеолоцитов II типа, активацию ядерного фактора κВ и увеличение концентрации фактора некроза опухоли альфа. Подобное действие, несомненно, служит преимуществом данного антибиотика в терапии бронхолегочной патологии. Asgrimsson V. et al. [14] установили, что азитромицин дозозависимо влияет на белки плотного контакта и увеличивает трансэпителиальную резистентность эпителия дыхательных путей, что ведет к улучшению их барьерной функции. Азитромицин отличается от других макролидов улучшенными фармакокинетическими свойствами: он превосходит другие антибиотики этой группы по кислотоустойчивости (в 300 раз выше, чем у эритромицина), более стабильно всасывается из желудочно-кишечного тракта и имеет большую биодоступность [4]. Основной путь элиминации азитромицина – экскреция с желчью (более 50%). Незначительное количество (4,5–12%) выводится в неизменном виде с мочой [6]. При почечной и печеночной недостаточности период полувыведения не изменяется, и соответствующей коррекции режимов дозирования антибиотика не требуется [16, 17]. Отсутствие выраженного влияния на микросомальную систему печени обеспечивает азитромицину низкий риск лекарственных взаимодействий и высокую безопасность при сочетанном применении с другими препаратами. По этому показателю азитромицин превосходит большинство макролидов, которые по влиянию на цитохром Р450 располагаются в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин [18]. Через гематоэнцефалический барьер препарат не проникает. ¹ 5 (121) / ÷åðâåíü / 2008 Р Р êå ë ëê ³ö í ³÷ ¿í , ³î ãäëîÿñäëè³, ä íæ îå âí èí íÿ è Проникновение в ткани. Азитромицин хорошо проникает в различные ткани. В результате концентрация препарата в тканях и биологических жидкостях оказывается в 10–100 раз выше, чем в сыворотке крови [6]. Наиболее высокие концентрации антибиотика создаются в дыхательных путях и ЛОР-органах, в частности, в слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете, эпителии альвеол и альвеолярной жидкости, придаточных пазухах носа, экссудате среднего уха, в миндалинах, аденоидах, слюне [19]. В отличие от многих других антибиотиков, азитромицин хорошо проникает внутрь клеток организма человека, создавая высокие внутриклеточные концентрации, что важно для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых внутриклеточными возбудителями (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp.) [1]. Концентрация азитромицина в моноцитах, макрофагах, фибробластах и полиморфонуклеарах в сотни раз превышает сывороточную [6]. Важной особенностью азитромицина, подобно другим макролидам, является его способность накапливаться в фагоцитах с последующим выделением в очаге инфекции под воздействием бактериальных стимулов и обратный захват «не утилизированного» микроорганизмами препарата. По способности проникать в фагоциты азитромицин в 10 раз превосходит эритромицин [25]. Установлено, что концентрация азитромицина в очаге инфекции достоверно выше (на 24–36%), чем в непораженных тканях и коррелирует со степенью воспалительного отека [26]. Максимальные концентрации азитромицина в клетках сохраняются около 48 часов. Препарат действует длительно. Период полувыведения составляет 40–79 час., что является следствием накопления и связывания азитромицина в тканях [27]. Таким образом, бактерицидные концентрации азитромицина в тканях сохраняются в течение 5–7 дней после приема последней дозы. Эти отличительные фармакокинетические характеристики позволяют применять препарат однократно в сутки и 3–5-дневными курсами, а при некоторых инфекциях достаточно даже однократной дозы. Такой режим приема обусловливает высокую приверженность пациентов терапии. Этому способствует и возможность применения препарата вне зависимости от приема пищи. Несмотря на то, что азитромицин рекомендуют принимать перед едой, в ряде исследований отмечено, что пища не оказывает существенного влияния на биодоступность препарата в различных лекарственных формах [28]. Достоинством азитромицина в педиатрии являются благоприятные органолептические свойства суспензии препарата для детей [29]. Азитромицин отличается хорошей переносимостью. Частота побочных эффектов у взрослых и детей составляет около 9% [30], тогда как у эритромицина она достигает 30–40% [31]. Согласно результатам мета-анализов, частота отмены азитромицина из-за побочных реакций составляет 0,7% при инфекциях нижних дыхательных путей и 0,8% – при инфекциях верхних дыхательных путей [32, 33]. В Украине азитромицин представлен в виде пероральных и парентеральных форм. Следует подчеркнуть схожесть фармакокинетики обеих форм. Внутривенное введение азитромицина является составной частью ступенчатой антибиотикотерапии, когда вначале препарат вводится парентерально, а затем, по мере улучшения состояния пациента, – внутрь. Подобный подход позволяет получить существенные фармакоэкономические преимущества. В США создана и внедрена в клиническую практику новая пероральная лекарственная форма азитромицина – микросферы с замедленным высвобождением (ЗВ) [34]. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) одобрило применение азитромицина ЗВ для лечения внебольничной пневмонии и легких/среднетяжелых синуситов в однократной дозе на курс. По сравнению с обычной лекарственной формой азитромицин ЗВ медленнее абсорбируется в кишечнике, максимальная концентрация в плазме достигается через 2,5 ч., а биодоступность составляет 82,8%. Применение азитромицина достаточно безопасно в период беременности [4]. Он является единственным полусинтетическим макролидом, отнесенным по классификации FDA к категории В. К этой категории относят препараты, не оказывающие неблагоприятного эффекта на плод и течение беременности в экспериментах на животных. Имеются клинические данные, свидетельствующие о безопасности при¹ 5 (121) / ÷åðâåíü / 2008 менения азитромицина у беременных женщин [20]. Клиническое применение Согласно результатам метаанализа, проведенного ContopoulosIoannidis D.G. et al. [32], при внебольничной пневмонии 3–5-дневный прием азитромицина по клинической и бактериологической эффективности не уступал 7–10-дневным курсам эритромицина, рокситромицина, кларитромицина, амоксициллина/клавуланата, цефаклора. В сравнительном исследовании азитромицина, амоксициллина/клавуланата и комбинации цефуроксима с эритромицином при внебольничной пневмонии установлена одинаковая клиническая эффективность сравниваемых режимов, однако азитромицин характеризовался лучшей переносимостью и меньшей частотой нежелательных эффектов (12%). В группе больных, получавших цефуроксим в сочетании с эритромицином, частота нежелательных эффектов составляла 48% (в основном диспепсические симптомы) [35]. В одном из исследований продемонстрирована эффективность и безопасность трехдневных курсов лечения азитромицином больных с внебольничной пневмонией разных возрастных категорий, включая детей и лиц пожилого возраста [3]. В открытом проспективном сравнительном исследовании, включавшем 603 пожилых пациентов с внебольничной пневмонией, доказаны преимущества комбинации азитромицина с цефтриаксоном (с последующим переходом на амоксициллин/клавуланат) перед аналогичной комбинацией с другим макролидом – кларитромицином [36]. У пациентов, получавших азитромицин, наблюдалось значительно большее снижение смертности, чем при лечении кларитромицином (соответственно 3,7 против 7,3%; р<0,05). При этом в группе азитромицина отмечено существенное (р<0,01) снижение средней продолжительности госпитализации (7,32±5 дней) в сравнении с пациентами, получавшими кларитромицин (9,4±7 дней). Авторы предположили, что лучшие исходы заболевания при 37 ë êå ëê ³ö í³ ³¿ ÷, íî³ã ëä ÿî äñ èë ,³ í ä æ î âå è ííè ÿ применении азитромицина могут быть связаны с противовоспалительным эффектом препарата. Высокая активность азитромицина против атипичных возбудителей инфекций дыхательных путей делает его незаменимым в терапии внебольничных пневмоний, вызываемых внутрик леточными возбудителями. Имеются сообщения о том, что при внебольничной пневмонии у лиц молодого и среднего возраста Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae являются возбудителями в 20–30% случаев [37], и примерно у 50% больных определяется смешанная инфекция, представляющая сочетание атипичных внутриклеточных возбудителей с бактериальными [38]. В связи с этим обоснованным представляется эмпирическое использование азитромицина в лечении внебольничных пневмоний. Оправдано назначение азитромицина в качестве препарата выбора и для терапии обострений хронического бронхита, возбудителями которых, как правило, являются S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae. Было показано, что азитромицин в 8 и более раз активнее в отношении H. influenzae, M. catarrhalis, Campilobacter, энтеробактерий, по сравнению с другими макролидами [20]. В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании, включавшем 322 взрослых пациентов разного возраста с обострением хронического бронхита, установлена эквивалентность трехдневного курса азитромицина с десятидневным приемом кларитромицина по показателям эффективности и безопасности [39]. Несмотря на то, что эффективность азитромицина в терапии нетяжелого обострения хронического обструктивного заболевания легких доказана (уровень доказательности А), имеются сообщения, что макролиды уступают фторхинолонам. Так, было показано, что на фоне применения моксифлоксацина клиническая эффективность лечения обострений бронхита была сравнима с лечением макролидами (96,6% и 93,5%, соответственно). При оценке через 6 месяцев использования моксифлоксацина повторное обострение насту- 38 пало в 4 раза реже, чем при лечении макролидами. Однако высокая стоимость «респираторных» фторхинолонов ограничивает их широкое применение, оно не рационально при нетяжелом течении инфекции [20]. В клинических исследованиях продемонстрировано, что длительный прием низких доз азитромицина у больных с муковисцидозом при хронической инфекции Pseudomonas aeruginosa значительно улучшает функцию легких, нутритивный статус, снижает частоту обострений при хорошей переносимости препарата [40]. Таким образом, отличительные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики азитромицина, обеспечивающие его максимальную концентрацию в очагах инфекций, широкий спектр антибактериальной активности, включающий «атипичные» возбудители, наличие постантибиотического эффекта и неантибактериальных свойств, доказанная эффективность и безопасность – всё это дает основания для широкого применения антибиотика при респираторных инфекциях у пациентов разных возрастных групп. Литература 1. Рациональная антимикробная фармакотерапия. Руководство для практикующих врачей/Под ред. В.П.Яковлева, С.ВЯковлева. – М.: Литера, 2003. 2. Swainston H.T., Keam S.J. Azithromycin extended release: a review of its use in the treatment of acute bacterial sinusitis and community acquired pneumonia in the US//Drugs. – 2007. – V. 67, №5. – Р. 773–792. 3. Mutak S. Azalides from azithromycin to new azalide derivatives//J. Antibiot. (Tokyo). – 2007. – V. 60, №2. – Р. 85–122. 4. Ушкалова Е.А. Азитромицин при инфекциях верхних дыхательных путей и ЛОР-органов//Фарматека. – 2006. – №16 (131). 5. Azithromycin. Drug Facts and Comparisons. 2005. Available from Wolters Kluwer Health, Inc. Accessed 3/16/05. 6. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману/Под общ. ред. А.Г. Гилмана.– М., Практика, 2006. – 1648 с. Scorneaux B., Ouadrhiri Y., Anzalone G. et al. Intracellular activity of azithromycin in relation to its cellular disposition towards bacteria infecting distinct subcellular compartments//The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins.– Lisbon. – 1996: abstr. 4.17. 7. Ушкалова Е.А. Антимикробные и противовоспалительные свойства азитромицина при инфекциях дыхательных путей и ЛОР-органов//Фарматека. – 2007. – №4 (139). 8. Culic O., Erakovic V. , Cepelak I. et al. Azithromycin modulates neutrophil function and circulating inflammatory mediators in healthy human subjects//Eur. J. Pharm. – 2002. – V. 450. – P. 277–289. 9. Koch C.C., Esteban D.J., Chin A.C. et al. Apoptosis, oxidative metabolism and inter-leukin-8 production in human neutrophils exposed to azithromycin: effects of Streptococcus pneumo-niae//J. Antimicrob. Chem. – 2000. – V. 46. – P. 19–26. 10. Hodge S., Hodge G., Brozyna S. et al. Azithromycin increases phagocytosis of apoptotic bronchial epithelial cells by alveolar macrophages//Eur. Respir. J. – 2006. – V. 28. – P. 486–495. 11. Ulrich M., Albers C., Moller J.G. et al. Moxifloxacin and azithromycin but not amoxicillin protect human respiratory epithelial cells against streptococcus pneumoniae in vitro when administered up to 6 hours after challenge//Antimicrob. Agents Chem. – 2005. – V. 49, №12. – P. 5119–5122. 12. Zhang X.R., Duo L.K., Xu P.R. et al. Protection of azithromycin against pulmonary II epi-thelial cell injuries induced by cigarette smoke extract and relevant mechanisms//Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. – 2007. – V. 9, №1. – Р. 63–66. 13. Asgrimsson V. , Gudjonsson T., Gudmundsson G.H. et al. Novel effects of azithromycin on tight junction proteins in human airway epithelia//Antimicrob. Agents Chem. – 2006. – V. 50. – Р. 1805–1812. 14. Lalak N.J., Morris D.L. Azithromycin clinical pharmacokinetics//Clin. Pharmacokinet. – 1993. – V. 25. – P. 370–374. 15. Mazzei Т., Surrenti С., Novelli A. et al. Pharmacokinetics of azithromycin in patients with impaired hepatic function//J. Antimicrob. Chemother. – 1993. – V. 31 (Suppl. С). – P. 57–63. 16. Shiba K., Shindo N., Sakai O. Pharmacokinetics of azithromycin in patients with renal failure//New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice/Ed. by H.C.Neu, L.S.Young, S.H.Zinner, J.F.Acar. – New York, 1995. – P. 363–366. 17. Jacobs R.F., Schutze G.E., Yong R.A.//Principles and practice of pediatric infectious dis-eases/Ed. by S.S.Long, L.K. Pickering, C.G. Rober. – New York, 1997. – P. 1604–1662. 18. Azithromycin. Drug Facts and Comparisons. 2005. Available from Wolters Kluwer Health, Inc. Accessed 3/16/05. 19. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике.– Смоленск, 2002. 20. Vaudaux B.P., Cherpillod J., Dayer P. Concentrations of azithromycin in tonsillar and/or adenoid tissue from paediatric patients//J. Antimicrob. Chemother. – 1996. – V. 37 (Suppl. C). – P. 45–51. 21. Wise R., Andrews J.M., Honeybourne D. et al. The penetration of azalides and macrolides into the respiratory tract//The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Strepto-gramins. – Venice. – 1994: abstr. 193. 22. Тихонов В.Г. Бактериологическое фармакокинетическое обоснование применения макролидных антибиотиков при гнойных гайморитах: Автореф. дисс. канд. мед. наук.– М., 1995. 23. Pukander J. Penetration of azithromycin into middle ear effusion in acute and secretory otitis media in children//The 2nd International Conference on the Macrolides, Azalides and Strepto-gramins. – Venice. – 1994: abstr. 199. 24. Matsunaga T. Pharmacological and pharmacokinetic properties of azithromycin, a novel 15-membered ring macrolide antibacterial agent//Nippon Yakurigaku Zasshi. – 2001. – V. 117, №5. – P. 343–349. ¹ 5 (121) / ÷åðâåíü / 2008 Р Р êå ë ëê ³ö í ³÷ ¿í , ³î ãäëîÿñäëè³, ä íæ îå âí èí íÿ è 25. Girard A.E., Cimochowski C.R., Faiella J.A. Correlation of increased azithromycin con-centrations with phagocyte infiltration into sites of localized infection//J. Antimicrob. Chemother. – 1996. – V. 37 (Suppl.C). – P. 9–19. 26. Dunn J.C., Barradell L.B. Azithromycin: a review of its pharmacological properties and use as 3-day therapy in respiratory tract infections//Drugs. – 1996. – V. 51. – P. 483–505. 27. Foulds G., Luke D.R., Teng R. et al. The absence of an effect of food on the bioavailabil-ity of azithromycin administered as tablets, sachet or suspension//J. Antimicrob. Chemother. – 1996. – V. 37 (Suppl.C). – P. 37–44. 28. Steele R.W., Estrada B., Segue R.E. et al. A double-blind taste comparison of pediatric an-tibiotic suspensions//Clin. Pediatr. (Phila). – 1997. – V. 36. – P. 193–199. 29. Treadway G., Pontani D. Paediatric safety of azithromycin; worldwide experience//J. An-timicrob. Chemother. – 1996. – V. 37 (Suppl. C). – P. 143–149. 30. Лукьянов С.В. Фармакология и клиническое применение азитромицина у детей//Consilium Medicum. – 2005. – Т.7, №1. 31. Contopoulos-Ioannidis D.G., Ioannidis J.P.A., Chewc P. et al. Meta-analysis of random-ized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for lower respiratory tract infections//J. Antimicrob. Chemother. – 2001. – V. 48. – P. 691–703. 32. Ioannidis J.P.A., Contopoulos-Ioannidis D.G., Chew J.P.L. Meta-analysis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for upper respiratory tract infections//J. Antimicrob. Chemother. – 2001. – V. 48. – P. 677–689; V. 50. – P. 434–444. 33. Chandra R., Liu P., Breen J.D. et al. Clinical pharmacokinetics and gastrointestinal toler-ability of a novel extended_release microsphere formulation of azithromycin//Clin. Pharmacokinet. – 2007. – V. 46, №3. – Р. 247–259. 34. Tamm M., Todisco T., Feldman C. et al. Clinical and bacteriological outcomes in hospital-ized patients with community_acquired pneumonia treated with azithromycin plus ceftriaxone, or cef-triaxone plus clarithromycin or erythromycin: a prospective, randomised, multicentre study//Clin. Microbiol. Infect. – 2007. – V. 13, №2. – Р. 162–171. 35. Sanchez F., Mensa J., Martinez J.A. et al. Is azithromycin the first-choice macrolide for treatment of community-acquired pneumonia?//Clin. Infect. Dis.– 2003.– V. 36.– P. 1239–1245. 36. Cosentini R., Tarsia P., Blasi F. et al. Community-acquired pneumonia: role of atypical organisms// Monaldi Arch. Chest. Dis. – 2001. – V. 56, №6. – P. 527–534. 37. Lieberman D., Schlaeffer F., Boldur I. Multiple pathogens in adult patients admitted with community acquired pneumonia: a one year prospective study of 346 consecutive patients//Thorax. – 1996. – V. 51. – P. 179–184. 38. Swanson R.N., Lainez-Ventosilla A., De Salvo M.C. et al. Once-daily azithromycin for 3 days compared with clarithromycin for 10 days for acute exacerbation of chronic bronchitis: a multi-center, doubleblind, randomized study//Treat. Respir. Med. – 2005. – V. 4. – P. 31–39. 39. Guillot M., Amiour M., Hachem C. et al. Macrolides, Pseudomonas aeruginosa and cystic fibrosis//Arch. Pediatr. – 2006. – V. 13 (Suppl.1). – Р. 48–50. 40. Saiman L.B., Marshall C., Mayer-Hamblett N. et al. Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial//JAMA. – 2003. – V. 290. – P. 1749–1756. Резюме Клінічне значення фармакологічних ефектів азитроміцину О.М. Біловол, І.І. Князькова В огляді представлено дані з клінічної фармакології азитроміцину. Звернено увагу на протизапальну дію й імуномодулюючі ефекти антибіотика. Наведено докази клінічної ефектив-ності азитроміцину при лікуванні інфекцій дихальних шляхів. Ключові слова: азитроміцин, неантибактеріальна дія, інфекції дихальних шляхів Summary Azithromycin pharmacological effects in clinical practice A.N. Belovol, I.I. Knyazkova In the review the data on azithromycin clinical pharmacology are submitted. The antiinflammatory action and immunomodulators action of this antibiotic are considered. The data of azith-romycin efficiency in the patients with respiratory tract infections are reviewed. Key words: azithromycin, not-antibacterial effects, respiratory tract infections ¹ 5 (121) / ÷åðâåíü / 2008 39
