Диссертация - Научно-исследовательский институт терапии и
advertisement
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства Здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи Нуждина Евгения Валерьевна ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ ВЕГЕТАТИВНАЯ ДИЗРЕГУЛЯЦИЯ СИНОАТРИАЛЬНОГО УЗЛА СЕРДЦА У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 И 2 ТИПА 14.01.02 – Эндокринология 14.01.05 – Кардиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: Миронова Татьяна Феофановна доктор медицинских наук, профессор Челябинск – 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ…………………………………….………………………...........4 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 1.1. Современные представления о формировании кардиоваскулярной патологии у пациентов с сахарным диабетом на фоне периферических вегетативных нарушений…………………………………………………… ….....12 1.2. Особенности периферических вегетативных дизрегуляций при сахарном диабете 1 типа и сахарном диабете 2 типа…………………………….28 1.3. Научные основы и клиническое значение анализа вариабельности сердечного ритма при сахарном диабете 1 и 2 типов……………………………35 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 2.1. Дизайн исследования ……………………………………………..…....41 2.2. Материалы исследования ………………………………….………......42 2.3. Методы исследования …………………………………..……………48 2.3.1. Лабораторно-инструментальные методы исследования.……..........49 2.3.2. Метод ритмокардиографии…. ………………..…………….……….52 2.3.3. Статистическая обработка материала… …………………...………56 Глава 3.РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. 3.1. Особенности периферической вегетативной регуляции пейсмейкерной активности синсового узла сердца у пациентов с сахарным диабетом 1 типа …………………………………………………………………..58 3.1.1. Данные ритмокардиографического обследования пациентов с сахарным диабетом 1 типа и их сопоставление с показателями группы контроля……………………………………………………………………………58 3.1.2. Высокочастотные непарасимпатические волны у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.………………………………………………………65 3.1.3. Анализ вариабельности сердечного ритма у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и ишемической болезнью сердца………………………...…….76 3 3.2. Особенности вариабельности ритма сердца у пациентов с сахарным диабетом 2 типа……………………………………………………………………81 3.2.1. Данные ритмокардиографического обследования пациентов с сахарным диабетом 2 типа и их сопоставление с показателями группы контроля……………………………………………………………………...81 3.2.2. Высокочастотная непарасимпатическая периодика у пациентов с сахарным диабетом 2 типа…………………………………………………..85 3.2.3. Результаты анализа вариабельности синусового ритма сердца у пациентов c сахарным диабетом 2 типа с ишемической болезнью сердца………………………………………………………………..………..88 3.3. Автономная кардионейропатия у пациентов с сахарным диабетом...99 3.4. Дискриминантный анализ вариабельности синусового ритма сердца у пациентов с автономной кардионейропатией…………………………………110 3.5. Сравнительная характеристика результатов анализа вариабельности синусового ритма сердца у пациентов сахарным диабетом 1 и 2 типа……..…117 ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………….……123 ВЫВОДЫ………………………………………………………………...…130 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ…………………………………...132 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ……………………………………..................133 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………...…. 134 4 Введение Сахарный диабет (СД) является одной из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения, в мире более 360 миллионов человек больны СД (ВОЗ, 2013). Ситуация соответствует глобальной эпидемии СД, связанной с увеличением распространенности ожирения, недостаточной физической активностью, т.е. теми особенностями, которые потенцируют развитие и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (Мкртумян А.М., 2010). ССЗ, при этом, становятся главной причиной преждевременной смертности 50% - 80% больных СД (ВОЗ, 2013). Согласно прогнозам, к 2030 году СД станет седьмой ведущей причиной смерти в мире, в последующие же 10 лет общее число летальных исходов от СД увеличится более чем на 50% (Эндокринология. Национальное руководство; под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко, 2011). Фактические осложнения СД превышает регистрируемые, у 40-55% пациентов они не выявляются (Сунцов Ю.И. и др., 2011). СД имеет большую социальную значимость вследствие развития кардиоваскулярных и неврологических осложнений, что требует совершенствования методов их ранней диагностики (Дедов И.И. и др., 2000). В последние десятилетия возрос интерес исследователей к изучению вегетативной нервной системы (ВНС) в условиях хронической гипергликемии и еѐ влиянию на формирование ССЗ, продолжительность и качество жизни больных СД (Kennedy W.R. et al, 1995; DCCT, 1998; Ewing D.J. et al, 1998; Бондарь И.А. и др, 2006; Ziegler D. et al, 2008; Wu J.S. et al, 2007; Maser R.E., et al, 2003; Beijers H.J., et al, 2009; Rodica Pop-Busui, 2010; Hsiao J.Y., et al, 2011). ВНС с ее реперкуссивными свойствами, принадлежностью к церебральным интегральным системам и относительной автономностью на периферическом уровне первой откликается на эндо- и экзогенные стрессоры и активно участвует в формировании синдромов заболевания, в том числе СД (Миронова Т.Ф., Миронов В.А.,1998,2008; Миронов В. А. и др., 1999; Freeman R. et al, 2002). При этом, если определение надсегментарного вегетативного статуса привносит в клиническую 5 выраженность заболевания неспецифические психо-вегетативные синдромы, то исследования периферического вегетативного состояния, наиболее близкого к синдромообразованию, позволяют выявить и патогенетически обусловленные особенности формирования ССЗ при СД (Миронов В. А. и др., 1999). Такая возможность предоставляется высокоточным анализом вариабельности сердечного ритма (ВСР) (TaskForce, 1996; Миронова Т.Ф., Миронов В.А., 2006). В частности, многовариантные дизрегуляции синоатриального узла (СУ) сердца, пейсмекера первого порядка в сократительной деятельности сердца, обязательно участвуют в формировании ССЗ, осложняют течение СД, прогрессируя, приводят к смерти от сердечно-сосудистых происшествий (Миронова Т.Ф., Миронов В.А., 2008). Невзирая на прогресс подходов к фармакотерапии ССЗ при СД, данная проблема далека от удовлетворительного решения. D. Eurich et al, (2008) продемонстрировали, что за последние 9 лет смертность от ССЗ при СД не претерпела положительной динамики, невзирая на непрерывную разработку новых, эффективных стандартов комплексного лечения ССЗ. Хорошо известна высокая заболеваемость и смертность от ССЗ при СД (Cameron N.E., Cotter M.A., 1997; DCCT, 1998; Witte D.R., et al, 2005; Soedamah-Muthu S.S., 2008). Наряду с неспецифическими факторами риска ССЗ - артериальная гипертония, дислипидемия, ожирение, курение, гиподинамия, пожилой возраст, мужской пол, менопауза, наследственная отягощенность по ИБС, при СД оказывают влияние и специфические факторы - гипергликемия, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность (Дедов И.И., 2003, 2011). К неспецифическим факторам формирования ССЗ при СД следует также отнести и прогрессирующую вегетативную дизрегуляцию функций сердца и сосудов (Ткачѐва О.Н., Вѐрткин А.Л., 2009). Это свидетельствует о необходимости изыскания новых современных подходов к раннему выявлению предикторов кардиоваскулярных осложнений СД. 6 Степень разработанности темы исследования Анализ публикаций (Kennedy W.R. et al., 1995; DCCT,1998; Ewing D.J. et al 1998; Ziegler D. et al., 1992, 2008; Maser R.E., et al., 2003; Wu J.S. et al, 2007; Beijers H.J., et al, 2009; Rodica Pop-Busui, 2010; Hsiao J.Y., et al, 2011; Vinik A.I., Maser R.E., 2011) свидетельствует об облигатном развитии у пациентов с СД вегетативных нарушений. Однако роль периферической ВНС в формировании, прогрессировании и клиническом проявлении ССЗ при СД остается не до конца изученной и нуждается в более современной трактовке. В этих условиях оценка периферической вегетативной регуляции СУ с помощью ритмокардиографии высокого разрешения (РКГ) при СД может предоставить новые данные для ранней диагностики предвестников сердечно-сосудистых осложнений, формировании РКГ – критериев автономных нарушений, для выявления значимых для диагностики между 1 и 2 типами СД вегетативных дизрегуляций СУ. Эти нерешенные вопросы и явились предпосылкой для проведения настоящего исследования. Цель работы С помощью высокоразрешающего анализа вариабельности ритма сердца выявить закономерности формирования периферических вегетативных дизрегуляций синоатриального узла сердца, определить и научно обосновать автономные маркеры диабетической декомпенсации и кардиоваскулярных нарушений, выделить ритмокардиографические критерии выраженности автономных нарушений при сахарном диабете 1 и 2 типа. Задачи исследования 1. Методом РКГ высокого разрешения изучить волновую структуру вариабельности ритма сердца, выделить и научно обосновать особенности периферической вегетативной и гуморально-метаболической дизрегуляции СУ при CД 1 типа. 7 2. Методом РКГ изучить вариабельность ритма сердца, выделить и научно обосновать особенности периферической автономной и гуморальнометаболической дизрегуля-ции СУ при CД 2 типа. 3. На основе полученных результатов исследования выделить и научно обосновать РКГ маркѐры отсутствия компенсации CД 1 и 2 типов. 4. С помощью дискриминантного анализа ВСР разработать и обосновать определение стадии диабетической автономной кардионейропатии по формуле классифицирующей степень тяжести кардиоваскулярного осложнения. 5. Исследовать методом анализа ВРС автономную дизрегуляцию СУ при СД1 и СД2 в сочетании с ИБС, дать патогенетическую оценку данному сочетанию. 6. Оценить возможности РКГ, как неинвазивного метода оценки автономной дизрегуляции СУ при кардиоваскулярных нарушениях у больных СД 1 и 2 типов. Положения, выносимые на защиту 1. Высокоразрешающим методом РКГ у пациентов с СД 1 и 2 типов выявлены периферические автономные и гуморально-метаболические дизрегуляции СУ сердца в виде снижения всех статистических показателей ВСР, реакций ритма на различные стимулы, увеличение времени их достижения и восстановления. В спектральном соотношении факторов регуляции СУ найдено патологическое метаболического влияния усиление на неэффективного пейсмекеры СУ за счѐт гуморальноугнетения вегетативной, преимущественно парасимпатической, регуляции. 2. Установлено, что маркѐрами отсутствия компенсации СД 1 и 2 типов являются высокочастотные колебания ВСР с «пиком» спектральной плотности при СД1 и СД2 в диапазонах 0,23±0,04Гц и 0,24±0,16Гц, соответственно, значимо связанные с клиническими и параклиническими 8 симптомами диабетического эндотоксикоза в связи с перманентным нарушением углеводного обмена. 3. При СД 2 типа кардионейропатия с с наибольшей крайне частотой выраженной найдена автономная симпато-парасимпатической дизрегуляцией СУ сердца, отсутствием реакций ВСР на любые стимулы и медленным восстановлением, отрицательно связанная с эхокардиографическими структурными нарушениями в сердце. 4. С помощью дискриминантного анализа разработано и предложено для практического применения в эндокринологии математическое определение стадий диабетической автономной кардионейропатии (АКНП) с помощью анализа ВРС по формуле, классифицирующей степени еѐ тяжести. 5. CД2 и ИБС являются патогенетически ассоциированными заболеваниями с однонаправленными регуляторными нарушениями в сердце, поражением одних и тех же органов-мишеней, что обусловливает взаимное потенцирование патологических процессов. Сочетание ИБС и СД2 типа усугубляет частоту и тяжесть кардиоваскулярных нарушений вплоть до формирования АКПН, повышающей риск летального исхода. Научная новизна работы. 1. Впервые при исследовании периферической вегетативной регуляции пейсмекерной активности СУ сердца у пациентов с СД 1 и 2 типов с помощью высокоразрешающей РКГ выявлены автономные и гуморальнометаболические дизрегуляции в виде значимого снижения временных статистических показателей ВРС, реакций ритма при разнонаправленных стимулах, их замедленного достижения и восстановления с формированием патологических паттернов реагирования. В спектральном соотношении регулирующих факторов выявлено угнетение автономных влияний, преимущественно парасимпатического, и переход руководства ритмом на гуморально-метаболический уровень, медленный и недостаточный. 9 2. Предикторами и маркерами кардиоваскулярных осложнений при СД1 и СД2 типов является прогрессирующее снижение ВРС, замедление достижения сниженных реакций и восстановления при разнонаправленных пробах, патологическое перераспределение регулирующих факторов с усилением гуморально-метаболического влияния за счет снижения быстрого автономного симпато-парасимпатического воздействия. 3. Впервые при СД1 и 2 типов определены высокочастотные волны ВРС в спектрах 0,23±0,045 и 0,24±0,16 Гц, коррелирующие с клиническими и параклиническими симптомами отсутствия компенсации в виде эндотоксикоза вследствие накопления в гуморальных средах продуктов патологического метаболизма. 4. У больных СД 2 типа отличительной особенностью вегетативных нарушений в регуляции СУ выявлена наиболее высокая частота АКПН (34%) с крайне выраженным угнетением симпатической, и особенно парасимпатической регуляции, отсутствием реакций ритма на любые стимулы, что значимо коррелировало с эхокардиографическими структурными нарушениями в сердце. 5. С помощью дискриминантного анализа показателей ВРС для практического применения в эндокринологии определения стадии разработана модель математического АКПН при СД 1 и 2 типов по формуле, классифицирующей степени еѐ тяжести. 6. Присоединение ИБС к СД2 типа усугубляет частоту и тяжесть сердечнососудистых осложнений вплоть до формирования АКПН. Системность этих двух заболеваний, одни и те же органы-мишени, однонаправленность выявленных регуляторных расстройств, предполагают их выраженную патогенетическую ассоциированность патологических нарушений. и взаимное потенцирование 10 7. Высокоточная РКГ является эффективным неинвазивным методом оценки кардиоваскулярных дизрегуляций в СУ сердца и отсутствия компенсации СД 1 и 2 типов. Практическая значимость 1. У пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов доказана целесообразность высокоразрешающего РКГ–обследования, позволяющего выявить периферическую дизрегуляцию синусового узла сердца и степень еѐ выраженности для ранней диагностики сердечно-сосудистых нарушений и определения прогноза в отношении исходов кардиоваскулярной патологии. 2. На основе полученных периферическая результатов вегетативная исследования дизрегуляция доказано, синусового узла что сердца обязательно участвует в формировании кардиоваскулярной патологии при сахарном диабете 1 и 2 типов, что может быть выявлено с помощью ритмокардиографии высокого разрешения. 3. Предложена математическая модель объективного определения степени тяжести периферической вегетативной дизргуляции при сахарном диабете 1 и 2 типа. 4. Выявлены РКГ- симптомы, отражающие особенности периферической вегетативной дизрегуляции синоатриального узла сердца при сахарном диабете 1 типа и 2 типа. Апробация диссертации Основные положения диссертационной работы представлены на конкурсах молодых учѐных: в рамках 11 международной конференции «Young Active Research Endocrinology» (Мюнхен, 2009), на международной конференции «Клиническая нейрокардиология - 2012» (Челябинск, 2012 г), на VI Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2013 г), на совместном заседании кафедр госпитальной терапии, профессиональных болезней и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России 21 мая 2014 г. 11 Степень достоверности результатов Достоверность полученных результатов подтверждается достаточным объѐмом клинического материала (587 пациентов), использованием методик, адекватных поставленным задачам и применением современных методов статистического анализа. Внедрение результатов в практику Результаты исследования внедрены в работу областного эндокринологического центра ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница». Теоретические положения и практические рекомендации диссертации используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной терапии, профессиональных болезней и клинической фармакологии ГБОУ ВПО ЮУГМУ Минздрава России. Публикации Соискатель имеет 20 опубликованных работ, из них по теме диссертации опубликовано 16 научных работ общим объѐмом 2,37 печатных листов, в том числе 3 статьи в научных журналах, включѐнных в перечень рекомендованных высшей аттестационной комиссией российских рецензируемых научных журналов для опубликования основных научных результатов диссертаций, а также 2 работы в зарубежных научных изданиях; 8 работ опубликованы в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов; 2 публикации в электронных научных изданиях. Объѐм и структура диссертации Диссертация изложена на 158 страницах, содержит 32 таблицы, 11 рисунков; состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов, главы с результатами и обсуждениями собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и литературы, включающего 222 источника, из них 84 отечественных и 138 зарубежных. 12 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Современные представления о формировании кардиоваскулярной патологии у пациентов с сахарным диабетом на фоне периферических вегетативных нарушений Актуальность сахарного диабета (СД) для современного здравоохранения связана с тем, что данное заболевание в мире является одной из ведущих причин преждевременной смерти благодаря тому, что наибольшей долей в заболеваемости больных СД является кардиоваскулярная патология (КВП) [DCCT,1998; Ziegler D., 2008; ВОЗ, 2013]. При этом, фактическая распространенность КВП у пациентов с СД превышает регистрируемую на 4055% [Сунцов Ю.И. и др, 2011]. Большая социальная значимость СД, обусловленная развитием КВП, требует совершенствования методов ее ранней диагностики [Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2000; Сунцов ЮИ, Маслова ОВ., 2011]. Растущее осознание сильных биологических связей между СД и КВП справедливо побудили в августе 2013 года две крупные организаций - European Society of Cardiology (ESC) и European Association for the Study of Diabetes (EASD) объединить усилия для создания рекомендаций по СД, преддиабету и КВП которые призывают специалистов в области диабетологии и кардиоваскулярной медицины к раннему выявлению и лечению КВП у пациентов с нарушениями углеводного обмена [ESC Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD, 2013]. ESC и EASD описывают сердечно-сосудистый континуум при СД, называя его диабетической болезнью сердца, патофизиологические процессы которого связаны с длительно существующей гипергликемией, ранней эндотелиальной дисфункцией, внутрисосудистым воспалением с ускорением атерогенеза и микрососудистых повреждений [ESC, EASD, 2013]. Исследователями продемонстрировано, что за последние 9 лет смертность от КВП при СД не претерпела положительной динамики, невзирая на непрерывную разработку новых, более эффективных стандартов 13 комплексной фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [D. Eurich et al., 2008]. На вопрос, что вызывает столь серьезные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (CCC) при СД2 отвечает исследование DECODE, называя фактором риска макроваскулярных осложнений отклонения в углеводном обмене уже с периода нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), когда у пациентов с НТГ повышается риск летальных исходов от ССЗ [DECODE study grope,1999]. При СД, наряду с неспецифическими факторами риска развития КВП - артериальная гипертония, дислипидемия, ожирение, курение, гиподинамия, пожилой возраст, мужской пол, менопауза, наследственная отягощенность по ИБС, свое патогенное влияние оказывают и специфические факторы - гипергликемия, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность [Дедов И. И., 2003; Эндокринология. Национальное руководство, 2011]. Вероятно, к неспецифическим факторам формирования ССЗ при СД следует также отнести прогрессирующую вегетативную денервацию сердца и сосудов [Ткачѐва О.Н., Вѐрткин А.Л., 2009; Сунцов Ю.И., Маслова О.В., 2011]. Это свидетельствует о необходимости изыскания новых подходов к раннему выявлению предикторов кардиоваскулярных осложнений СД. Интерес исследователей к вопросу изучения вегетативной нервной системы (ВНС) в условиях хронической гипергликемии и еѐ влиянию на формирование КВП, продолжительность и качество жизни больных СД высок [Ziegler D. et al., 1992, 2008; Wu J.S. et al, 2007; Maser R.E., et al., 2003; Beijers H.J., et al, 2009; Rodica Pop-Busui, 2010; Hsiao J.Y., et al, 2011]. ВНС с ее реперкуссивными свойствами, принадлежностью к церебральным интегральным системам и автономностью на периферическом уровне первой откликается на эндо- и экзогенные стрессоры и активно участвует в формировании синдромов заболевания [Миронов В.А., 1998; Миронова Т.В., Миронов В.А., 1998, 1999, 2006; Баевский Р.М.и др., 2002; Freeman R., 2002]. При этом, если определение надсегментарного вегетативного статуса 14 привносит в клиническую картину заболевания неспецифические психовегетативные синдромы, то исследования периферического вегетативного состояния позволяют выявить и патогенетически обусловленные особенности [В.А. Миронов, 1999]. Такая возможность предоставляется высокоточным анализом вариабельности сердечного ритма (ВСР) [Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability,1996]. В частности, многовариантные дизрегуляции синоатриального узла сердца (СУ), пейсмекера первого порядка, обязательно участвуют в формировании КПВ, она осложняет течение СД, прогрессируя, приводит к смерти от сердечно-сосудистых происшествий [Миронова Т.В., Миронов В.А, 1998, 2006]. Несмотря на многочисленные исследования клиники и патогенеза диабета, высокоточное изучение периферической вегетативной регуляции пейсмекерной активности СУ сердца в специализированном обследовании больных с изучаемой патологией ещѐ не проводилось. Известна работа Тюльгановой В.Л. (2003) с применением РКГ, в которой периферическая автономная регуляция динамического сердечного обследования ритма больных изучалась до и после в узком аспекте гипербарической оксигенации и без сравнения типов СД [Т.Ф. Миронова, 2008]. В исследовании Потасеевой О.А. (2007) изучались особенности неврологического статуса, в том числе психо – вегетативного, пациентов с СД 1 и СД 2 типов, были выявлены особенности патогенеза диабетической полинейропатии в зависимости от типа СД, однако влияние периферических вегетативных нарушений на формирование КВП при СД не входило в задачи обсуждаемого исследования и раскрыто не было [О.А. Потасеева, 2007]. Согласно современным представлениям, вегетативная дизрегуляция сердца при СД - это одна из форм диабетической периферической нейропатии, являющаяся результатом повреждения вегетативных нервных волокон сердца и кровеносных сосудов в условиях хронической гипергликемии [A.I.Vinik, 2011 ]. 15 Существует несколько классификаций диабетической нейропатии. До недавнего времени широко использовалась классификация В.М. Прихожан (1973 г.), построенная по топическому принципу, классификация не включает те формы поражения, которые выявляются только при дополнительных методах исследования [В.М.Прихожан, 1987; Г.П. Рунов, 1996]. Согласно классификации Прихожан В.М. выделяются центральная, периферическая и висцеральная нейропатии. Дедов И.И. приводит классификацию Thomas P.K., Ward J.D., Greene D.A., согласно которой выделяют сенсомоторную (симметричную, фокальную и полифокальную нейропатии) и автономную нейропатию [И.И.Дедов, 2000]. Ставшие доступными в настоящее время различные чувствительные тесты и электродиагностические методы исследования позволяют выявить нарушения функций нервной системы при отсутствии жалоб и клинических проявлений. В связи с этим современная классификация включает деление диабетической нейропатии (ДН) на субклиническую и клиническую стадии, она была принята на конференции в Сан-Антонио, посвященной вопросам диагностики диабетической нейропатии [A.I. Vinik, 2007; R. Freeman, 2002; American Diabetes Association, San Antonio Conference on Diabetic Neuropathy, 1988; М.И. Балаболкин, 2003]. Балаболкин М.И. описывает следующие нарушения при СД, связанные с вегетативной нейропатией: бессимптомная гипогликемия, нарушенный зрачковый рефлекс, нарушения потоотделения, автономная нейропатия мочеполовой системы (дисфункция мочевого пузыря и половая дисфункция), автономная нейропатия желудочно-кишечного тракта (атония желудка, желчного пузыря, диарея), автономная нейропатия ССС [М.И. Балаболкин, 2003]. При всѐм разнообразии периферических вегетативных нарушений (ПВН) при СД во всех висцеральных системах, наиболее драматичны проявления ПВН в ССС [A.J. Scholte, 2010 ]. Диабетическая автономная кардиальная нейропатия (АКНП) является одной из основных причин заболеваемости и смертности у больных СД, связанной с высоким риском развития кардиоаритмий, в том 16 числе гемодинамически значимых, внезапной смерти, безболевой ишемии миокарда, что имеет важное прогностическое значение [Rodica Pop-Busui, 2010]. Отчеты метаанализа крупнейших клинических исследований ACCORD, ADVANCE и VADT в отношении взаимосвязи контроля гликемии и сердечнососудистого риска, показали, что снижение уровня HbA1c на 1% было ассоциировано с 15% снижением относительного риска инфаркта миокарда (ИМ), что утверждает важность индивидуализации целей гликемического контроля в зависимости от возраста, длительности СД, наличия ССЗ [Rodica Pop-Busui, 2010]. Данные о распространенности АКНП значительно варьируют в зависимости от используемых критериев диагностики и характеристик изучаемой когорты пациентов. Они колеблются от самого низкого показателя в 2,5% в группе первичной профилактики СД в Diabetes Control and Complications Trial [1998], 7,1% у больных с впервые выявленным СД [W.R. Kennedy, 1995], и 90% пациентов с СД 1, потенциальных кандидатов для трансплантации поджелудочной железы [D. Ziegler, 1992]. В исследовании, проведенном Ziegler и соавт. с участием 261 пациента с СД 1 и СД 2, спектральный анализ интервалов RR и стандартные тесты оценки ВРС показали, что 25,3% пациентов с сахарным диабетом 1 типа и 34,3% пациентов с сахарным диабетом 2 типа имели вегетативные кардиальные нарушения [D. Ziegler, 1992]. В крупном исследовании J.S. Wu и соавт., 2007 с участием 1440 человек показано, что уже на стадии преддиабета – НТГ, отмечалось уменьшение парасимпатических влияний и повышение симпатического тонуса, увеличение отношения низкочастотных колебаний к высокочастотным (LF/HF). Пациенты с преддиабетом уже имели нарушения в автономной регуляции деятельности сердца вне зависимости от других факторов риска КВП [J.S. Wu et al., 2007]. Было показано, что снижение ВРС, как маркера автономной дисфункции, имеет крайне неблагоприятное влияние на заболеваемость и смертность от сердечнососудистых осложнений у пациентов с СД 1 и СД 2, независимо от 17 общепринятых факторов риска КВП в общей популяции [R.E. Maser,2003; H.J. Beijers, 2009; D. Ziegler, 2008; J. Gerritsen, 2001; R. Pop-Busui, 2010]. Ewing D.J. в 1980 году впервые продемонстрировал 56% смертность в течение 5-6 лет у больных СД c крайним угнетением вегетативной регуляции по сравнению с 15% уровнем смертности среди диабетиков с неустановленной нейропатией, и назвал это синдромом АКНП [D.J. Ewing, 1980]. АКНП ассоциирована с неблагоприятным исходом от желудочковых аритмий и внезапной сердечной смертью [J. Gerritsen, 2001; D.P. Zipes, 1998]. В случае СД 1 типа риск смерти выше в 4 раза при наличии АКНП [T.J. Orchard, 1996]. В метаанализе Maser et al. 15 исследований длительностью от года до 16 лет, относительный риск был 3,65 (95% CI 2.66–4.47), авторами отмечено прогрессивное увеличение риска с увеличением числа ненормальных результатов вегетативных тестов [RE Maser, 2003]. У больных СД с АКНП средний уровень смертности в десяти исследованиях за различные промежутки времени составил 29% [K. D. Angelis, 2009]. АКНП ассоциирована с высоким риском сердечных аритмий и внезапной смертью. Проспективные исследования пациентов с АКНП показали 5-летний риск смерти 16-50% в случае СД 1 и СД 2, с большим вкладом в пропорциональном отношении внезапной сердечной смерти [D.J. Ewing,1980; X. Navarro, 1991]. В EURODIAB Prospective Cohort Study 2,787 пациентов с СД 1, АКНП была сильнейшим предиктором смертности в течение 7 летнего периода наблюдения [S.S. Soedamah-Muthu, 2008]. В исследовании Hoorn у пациентов с СД и низким уровнем вегетативных параметров риск смерти был примерно в два раза выше [J. Gerritsen, 2001]. По данным Вейна А.М., 2003, больные СД, осложненным АКНП, погибают в течение 5–7 лет [19]. По мнению ряда исследователей, является вполне доказанным значение вегетативных нарушений в плане прогноза, однако конкретная связь вегетативных нарушений сердца при СД с повышенным риском смерти не вполне очевидны, поскольку в окончательном синдромообразовании участвуют недостаточно 18 изученные периферические отделы ВНС [Rodica Pop-Busui, 2010; A.I. Vinik, 2011; A.J. Scholte, 2010 ]. Наличие АКНП является промоутером прогрессирования диабетической нефропатии. Несколько исследований (с одним исключением) показали, что АКНП и изменения зрачкового рефлекса являются независимыми факторами прогрессии диабетической нефропатии [A.S. Astrup, 2006]. Предполагается, что это индуцировано АКНП - обусловленными изменениями клубочковой гемодинамики, циркадными нарушениям регуляции АД и микроальбуминурией. У пациентов с вегетативной сердечной дизрегуляцией были обнаружены ранние нарушения в продукции эритропоэтина и анемия, обусловленная его недостаточностью [V. Spallone, 2003, 2011]. Основными факторами риска развития и прогрессирования АКНП для СД 1 и СД 2 является гликемический контроль, длительность заболевания, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) [T.J. Orchard, 1996; L. Barkai, 1995]. Для СД1 факторами риска развития АКНП являются мужской пол, возраст старше 30 лет. Для СД 2 отличительными факторами прогрессии являются возраст старше 50 лет, длительность СД свыше 5 лет, систолическое и диастолическое артериальное давление, дислипидемия, ожирение [D.R. Witte, 2005; V. Spallone, О.Н.Ткачѐва, 2009]. Наблюдается прогрессивное снижение ВСР как 2011; маркера АКНП с увеличением длительности СД, уровня гликированного гемоглобина, постпрандиальной гликемии, общего холестерина, соотношения альбумин/креатинин, индекса массы тела [J.Y. Hsiao, 2011]. В EURODIAB Prospective Complications Study факторами риска развития АКНП так же явились систолическая гипертензия, HbA1c, дистальная симметричная полинейропатия и ретинопатия [D.R. Witte, 2005]. Ключевым моментом в патогенезе АКНП является хроническая гипергликемия, которая запускает комплекс биохимических процессов поражения нервных структур, приводя к демиелинизации и гипоксии нервных волокон, повреждению структур нервных клеток и их дегенерации. 19 Экспериментальные данные свидетельствуют о причастности целого ряда патофизиологических процессов, влияющих на автономную нейрональную функцию в случае сахарного диабета [Diabetes Control and Complications Trial, 1998]: 1. отек и набухание нервной клетки в результате активация полиолового пути утилизации глюкозы с накоплением в нервной ткани сорбитола, фруктозы [A.I. Vinik, 2003]; 2. дисбаланс в системе прооксидантов / антиоксидантов с развитием окислительного стресса, увеличением продукции свободных радикалов и уменьшением продукции NO. Они способствуют вазоконстрикции и эндотелиальному повреждению сосудов, питающих нервные волокна [N.E. Cameron, 1997; P.A. Low, 1997; М.И. Балаболкин, 2002]. С другой стороны, избыточное производство оксида азота может привести к образованию пероксинитрита и повреждению эндотелия и нейронов, процесс называется “nitrosative stress” [R.D. Hoeldtke, 2002; A.I. Vinik, 2001]; 3. активация протеинкиназы С так же индуцирует вазоконстрикцию и уменьшает нейрональный кровоток [A. Veves, 2001]; 4. отмечается снижение содержания миоинозитола (эндогенный регулятор микросомальной Na+-K+-АТФазы), снижение активности Na+/K+-AT-фазы, что приводит к ретенции Na+, задержке жидкости, отеку миелиновой оболочки, снижению количества глиальных клеток аксонов и, в конечном итоге, к дегенерации периферических нервов [М.И. Балаболкин, 2000, 2002]; 5. неферментативное продукты гликирование которого, различных накапливаясь в молекулярных основном в структур, эндоневральных кровеносных сосудах, способствуют уменьшению кровотока, в результате развивается гипоксия нервного волокна и нарушение нейрональной функции [M. Brownlee, 1992]; 6. повреждение нервных структур органоспецифическими аутоантителами у больных СД 1 типа, подтвержденное обнаружением аутоантител к ганглиям 20 симпатической нервной системы, к фосфолипидам, являющимся составной частью нервных клеток [A.I. Vinik, 1999, G. Sundkvist, 1991]; 7. в диабетическом сердце обнаружена суперактивация фермента поли (АДФ рибозы)-полимеразы(PARP), ответственного за репарацию ДНК. Сверхактивация ПАРП в сердце вызывает необратимый дефицит АТФ, инактивирует энергозависимым апоптоз, являющийся “фондом обновления”, что переводит клетку по энергонезависимому пути в состояние некроза. Результатом многофакторного процесса является гибель клеток и активация генов нейронального повреждения[P. Pacher, 2002]. 8. C. Herder et al., 2009 обнаружена, связь между повышенным уровнем провоспалительных медиаторов, в частности ИЛ-6 и СРБ и диабетической нейропатией [C. Herder, 2009]. Низкая ВРС ассоциирована с высокой плазменной концентрацией ИЛ-6 у пациентов с СД1 [J.M. GonzálezClemente, 2007]. CРБ и ИЛ-6 были ассоциированы со сниженной ВРС у 264 близнецов мужского пола среднего возраста без коронарного атеросклероза [R. Lampert, 2008]. Результаты данного исследования предполагают, что автономная дизрегуляция может приводить к воспалению, обеспечивая патологические пути через которые традиционные факторы риска способствуют развитию КВП. Не отрицается и возможность обратной взаимосвязи, когда воспаление ухудшает ВСР [R. Lampert, 2008]. Экспериментальные данные поддерживают обе возможности. Как воздействие ацетилхолина и прямая стимуляция вагуса ингибируют выброс макрофагами провоспалительных медиаторов, так и симпатическая активация является провоспалительной [L.V. Borovikova, 2000]. Воздействие на изолированные адипоциты бета - адреномиметиками стимулирует выброс ИЛ-6, а воздействие бета - адреноблокаторов ингибирует высвобождение ИЛ-6, наблюдаемое обычно в ответ на стресс у крыс [V. Mohamed-Ali, 2001; D. Soszynski, 1996]. Не решен причинно - следственный вопрос: автономная дисфункция опосредует воспалительный процесс или автономный дисбаланс 21 является маркером воспаления [C. Herder, 2009]. Следует отметить, что существуют различия между патогенезом ДН при СД 1 и СД 2. В эксперименте были выявлены особенности нейропатии двух разных животных моделей сахарного диабета СД. Нарушение проведения нервного импульса оказалось более тяжелым в модели СД 1 типа. На основании исследования этих моделей встал вопрос о том, связано ли лучшее сохранение нервных функции в модели СД 2 типа связанным с частичным защитным действием инсулина и нейропротективного С-пептида [P. Kempler, 2002; A.A.F. Sima, 2001; Hideki Kamiya, 2006]. Таким образом, в настоящее время наиболее доказанными в патогенезе ДН являются процессы, непосредственно связанные с гипергликемией, приводящие к метаболическим нарушениям и метаболическому окислительному стрессу [О.Н.Ткачѐва, 2009]. Автономная иннервация является первичным механизмом экстракардиальной регуляции деятельности сердца. Двойная симпатическаяпарасиматическая иннервация распределена в сердце неравномерно: парасимпатические волокна наиболее интенсивно иннервируют узловую ткань, в передней стенке миокарда левого желудочка обильнее представлены симпатические рецепторы (Antoni H., 1992). Было показано L.A. Scott et al., (2004) и A.J. Scholte et al., (2010) с использованием ПЭТ и сцинтиграфии миокарда с 123 I –Метайодбензилгуанидином (MIBG), являющимся аналогом норадреналина и селективно накапливающимся в симпатических везикулах, что хроническая гипергликемия запускает прогрессирующую автономную дизрегуляцию по такому же направлению, что и развитие периферической ДН, то есть начинается дистально и прогрессирует проксимально [L.A. Scott, 2004].Нарушение симпатической нейротрансмиссии, начинаясь от верхушки сердца и двигаясь к основанию, сопровождается увеличением аритмогенной активности, митохондриальным окислительным стрессом, кальций-зависимым апоптозом и способствует повреждению миокарда (M.M. Givertz, D.B. Sawyer, W.S. Colucci, 2001). Это может объяснить высокую частоту КВП и внезапной 22 смерти у пациентов с СД и АКНП [Rodica Pop-Busui, 2010]. Денервация сердца с формированием фиксированного ритма является завершающим этапом прогрессирования АКНП [R. Pop-Busui, 2010, 2004]. Клинические симптомы вегетативной дизрегуляции сердца могут длительно не проявляться, либо оставаться недооцененными, в силу недостаточного разрешения использованных методов исследования [Review:Rodica Pop-Busui, 2010]. Однако, субклинически, АКНП, манифестируя как изменения в ВРС, может быть обнаружена уже на первом году от постановки диагноза СД 2, и на втором году от начала СД 1 [M.A. Pfeifer, 1984]. Основными клиническими проявлениями вегетативной кардионейропатии являются тахикардия покоя, ортостатическая гипотония, снижение толерантности к физической нагрузке, изменения в суточном профиле АД, интраоперационная сердечно-сосудистая нестабильность, безболевая ишемия и безболевой инфаркт миокарда [V. Spallone, 2011]. Зарубежные авторы описывают частое возникновение тахикардии покоя при СД (при отсутствии гипертироксинемии, инфекции, органических поражений сердца), как увеличение ЧСС до 100-130 ударов в минуту, обусловленное поражением, в первую очередь, блуждающего нерва с относительным преобладанием тонуса симпатического отдела ВНС [A.I. Vinik, 2007, 2001; P. Kempler, 2002]. Балаболкин М.И. указывает, что по мере прогрессирования автономной нейропатии снижается сопровождается активность исчезновением и симпатического тахикардии [М.И. отдела, Балаболкин, что 2000]. Фиксированный ритм сердца не меняется в ответ на умеренную физическую нагрузку, стресс или сон, являясь признаком практически полной денервации сердца и структурных нарушениях в СУ, надежно свидетельствует о тяжелой АКНП [A.I. Vinik, 2007; D. Ziegler, 1992; М.И. Балаболкин, 2000; Давыдова Е. В., 2011]. Результаты, которые были получены на больных, находящихся в подобном состоянии, совпадают с данными наблюдений, проводившихся на бесспорно денервированном - трансплантированном сердце [И.И.Дедов, 2000; 23 М.И. Балаболкин, 2000; P. Kempler, 2002; А.В.Густов, 1999]. АКНП снижает толерантность к физической нагрузке, уменьшает адекватный ответ со стороны ЧСС, АД и сердечного выброса на физическую нагрузку [A.I. Vinik, 2007]. У больных может наблюдаться различная тяжесть клинических проявлений ортостатической гипотонии (ОГ) - падения систолического АД на 30 или на 20 (согласно American Academy of Neurology, 1996) и более мм рт. ст., и диастолического на 10 и более мм рт. ст.[A.I. Vinik, 2007; Consensus Committee of the American Autonomic Society and the American Academy of Neurology, 1996; A.J. Boulton, 2005]. Из-за расстройства функции ВНС при СД снижается скорость компенсаторных реакций в ответ на переход в ортостаз [М.И. Балаболкин, 2000]. В легких случаях вскоре после постурального перехода появляются признаки предобморочного состояния (липотимии) - ощущения дурноты, головокружения, потемнения в глазах, шума в ушах, неприятные ощущения в области эпигастрия, бледности кожи, кратковременной неустойчивости [А.М. Вейн, 2003]. В более тяжелых случаях возможно развитие обморока, во время которого отмечается диффузная мышечная слабость, расширение зрачков, отведение глазных яблок кверху, нитевидный пульс, низкое АД [А.М. Вейн, 2003]. Обморочные состояния при ПВН отличаются от других обмороков наличием гипо- и ангидроза и отсутствием вагальной реакции замедления ритма сердца [А.М. Вейн, 2003; О.Н.Ткачѐва, 2009]. Интервал времени от момента перехода из горизонтального в вертикальное положение до развития обморока может сокращаться от 1 минуты до нескольких секунд, этот показатель отражает тяжесть ортостатических нарушений кровообращения [А.М. Вейн, 2003; О.Н.Ткачѐва, 2009; Г.П. Рунов, 1996]. Симптомы ОГ более выражены в утренние часы, после приема пищи, при жаркой погоде, после физической нагрузки, а также при всех других ситуациях, вызывающих перераспределение объема крови [A.I. Vinik, 2007; Consensus Committee, 1996; О.Н.Ткачѐва, 2009]. Данные симптомы могут быть приняты за гипогликемию, или могут быть вызваны рядом лекарственных 24 препаратов (диуретики, фенотиазины, инсулин), широко используемых в диабетологии, вызывая сложности в выявлении ОГ [Vinik AI, Ziegler D., 2007]. Исследования показали очевидную связь между АКНП и гипертензией, что вероятно, обусловлено значительной ролью в патогенезе гипертензии повышенной активности симпатического отдела нервной системы [A. Malliani, N. Montano, 2002, 2005]. Данные суточного мониторирования АД подтвердили артериальную гипертензию (АГ) у значительной части больных с АКНП [Furlan R. et al, 1990]. Степень тяжести АКНП коррелировала с уровнем повышения систолического и диастолического АД [Furlan R. et al, 1990; Балаболкин М.И., 2000]. Для АКНП характерно лабильное течение АГ с большим размахом колебаний АД в течение суток и снижением коэффициента средних значений АД день/ночь [Spallone V. et al, 1993; Kempler P., 2002]. У больных с диабетом и АКНП наблюдается инверсия физиологического ритма АД, когда его ночные значения превышают дневные [Lurbe E. et al,2002; Schwartz P.J. et al, 1992]. Таким образом, выше изложенное свидетельствует о патологическом дисбалансе в системах поддержания оптимального уровня АД. По мнению многих авторов, высокая летальность при ИМ у больных СД объясняется его «немым» или безболевым течением [Балаболкин М.И., 2000].У больных СД каждый третий ИМ протекает без боли [Rodica Pop-Busui,2010; Vinik AI, Ziegler D., 2007; Вейн А.М.,2003; Балаболкин М.И., 2000; Kempler P., 2002]. В метаанализе 12 опубликованных исследований сообщается о значительной более частой безболевой ишемии миокарда, выявленной с помощью стресс тестов с физической нагрузкой у пациентов с СД и АКНП в сравнении с диабетиками без АКНП [Vinik AI, Ziegler D., 2007]. Структурное поражение афферентных вегетативных нервов, идущих от сердечной мышцы, приводит к тому, что ишемия / инфаркт миокарда могут протекать без боли [Балаболкин М.И., 2000]. Безболевой ИМ исключает быструю диагностику, что приводит к повышенной смертности. Выживаемость больных СД при ИМ в 2-3 раза ниже, чем в общей популяции [Стаценко М.Е. и др., 2002]. По данным П. 25 Кемплер, при холтеровском мониторировании ЭКГ безболевая ишемия выявлена у 64,7% диабетиков, страдающих АКНП, в то время как у диабетиков, не имеющих АКНП, она была диагностирована лишь в 4,1% случаев [Kempler P., 2002]. Потеря болевой чувствительности означает отсутствие лимитирующего фактора при нагрузке, и соответственно, повышает риск развития ИМ [Rodica Pop-Busui,2010; A.I. Vinik, D. Ziegler, 2007; P. Kempler, 2002]. У пациентов с диабетом наличие таких симптомов как внезапный кашель, затруднения дыхания, внезапная общая слабость, приступ тошноты и рвоты резко повышают настороженность в отношении острой ишемии миокарда [A.I. Vinik, D. Ziegler, 2007]. Одно из самых значительных связующих звеньев между АКНП и внезапной коронарной смертью было выявлено после того, как удалось продемонстрировать существование нейропатического удлинения интервала QТ, в основе которого было нарушение вегетативной иннервации [P. Kempler, 2002, Kahn J.K., 1987]. Основная угроза удлинения интервала QТ состоит в повышении частоты возникновения гемодинамически значимых желудочковых нарушений ритма [Балаболкин М.И., 2000; P. Kempler, 2002; Rtossing P. et al, 2001; Watkins P.J., Thomas P.K. ,1998; Whitsel E.A. et al, 2000]. В последние годы измерение длины интервала QТ замещается оценкой дисперсии интервала QТ. Под дисперсией интервала QТ понимают изменение продолжительности этого интервала в разных отведениях ЭКГ во время одного сердечного цикла или от цикла к циклу в одном и том же отведении. Увеличение реполяризации, дисперсии Q-T ассоциированную отражает с негомогенность возникновением процессов желудочковых кардиоаритмий. Несколько исследований продемонстрировали возрастание значения дисперсии интервала QТ при АКНП [Kempler P., 2002; Густов А.В., и др.,1999; Sima A.A.F et al., 2001; Kamiya H. et al., 2006; Watkins P.J., Thomas P.K.,1998]. В исследовании MONICA/KORA, D. Ziegler et al., (2008) было установлено, что удлинение корригированного интервала Q-T является 26 независимым предиктором 2-кратного и 3-кратного увеличения смертности у пациентов без СД и с СД соответственно. При этом, снижение ВРС во время спонтанного дыхания было связано с увеличением смертности только у пациентов с СД [Ziegler D. et al., 2008]. По данным M. Yazici et al., (2007), физическая нагрузка не изменяет дисперсию корригированного интервала Q-T у пациентов с СД, без клинически доказанной сопутствующей патологии сердца. Дисфункция левого желудочка даже при отсутствии симптомов кардиологической патологии была выявлена почти у 60% больных СД с АКНП и менее чем у 10% больных, не имеющих данного синдрома [Ткачѐва О.Н., Вѐрткин А.Л., 2009; P. Kempler, 2002]. Степень дисфункции левого желудочка коррелирует с тяжестью АКНП [P. Kempler, 2002]. Сначала развивается диастолическая дисфункция, а затем систолическая. ВНС контролирует частоту сердцебиения, сокращение и релаксацию миокарда, а также сопротивление периферических сосудов. Все эти разнообразные процессы и могут приводить к левожелудочковой дисфункции при АКНП [Eurich D.T., 2008; P. Kempler, 2002, Monteagudo P.T., 2000]. Интраоперационная кардиальная нестабильность требует повышенного анестезиологического внимания [Yun W.H. et al, 2010]. Наблюдения показали, что во время общей анестезии поддержка вазопрессорами чаще требуется пациентам с СД при наличии АКНП чем без автономных нарушений [Burgos L.G. et al, 1989]. Пациенты с АКНП переживают более глубокую интраоперационную гипотермию, что ведет к замедлению действия медицинских препаратов, а в постоперационном периоде - к замедленному заживлению ран [Kitamura A. et al, 2000]. Недавнее исследование 1458 пациентов с СД 2 показало, что выявленная с помощью оценки ВРС АКНП, возраст и АД, являются сильнейшими предикторами ишемического инсульта [Ko S.H. et al, 2008]. Ранние исследования также сообщают о подобных ассоциациях [Vinik A.I., Ziegler D., 27 2007]. У больных с АКНП хорошо известны так называемые «кардиореспираторные аресты» - кратковременные эпизоды остановки дыхания и сердечной деятельности. Считается, что они могут быть причиной внезапной смерти при СД. Они обычно возникают во время наркоза и при тяжелых пневмониях [Вейн, А.М., 2003; Балаболкин М.И. и др., 2001, Kempler P., 2002]. Патогенез этого расстройства неизвестен [Ткачѐва О.Н., Вѐрткин А.Л., 2009]. Предполагается, что вследствие АКНП снижается чувствительность к гипоксии, т.к. нарушается проведение нервных импульсов от каротидного тела и хеморецепторов дуги аорты в результате поражения блуждающего и языкоглоточного нервов, а при наличии симпатической автономной нейропатии угнетение дыхательного центра может привести к повреждению рефлексов, ответственных за выполнение дыхательных функций [Ткачѐва О.Н., Вѐрткин А.Л., 2009]. В дополнение к утере активируемых гипоксией рефлексов в результате поражения афферентных путей или дыхательного центра, автономная нейропатия сама по себе способна усилить гипоксию. Данный эффект обосновывается тем, что гладкая мускулатура дыхательных путей частично иннервируется холинэргическими волокнами, и тонус гладких мышц бронхов снижается у диабетиков с АКНП [Kempler P., 2002]. Другим клиническим феноменом у больных с ПВН являются эпизоды апноэ во сне, которые иногда могут принимать драматический характер. Указанные вентиляционные расстройства становятся опасными при нарушении кардиоваскулярных рефлексов, и предполагают, что они могут быть причиной внезапной смерти при СД [Rodica Pop-Busui,2010; Spallone V. et al, 2011; Kempler P., 2002]. Наиболее тяжелым проявлением АКНП является внезапная смерть. Потенциальными причинами внезапной смерти могут быть нарушения сердечного ритма, безболевой ИМ, апноэ во сне, кардиореспираторный арест, дисфункция левого желудочка, тяжелая ОГ и бессимптомная гипогликемия 28 [Вейн, А.М.,2003; Ткачѐва О.Н., Вѐрткин А.Л., 2009; Балаболкин М.И. и др., 2001]. Таким образом, приведенные данные свидетельствуют о патогенетически неразрывной связи периферической автономной недостаточности и КВП. Конкретные особенности периферической вегетативной дизрегуляции пейсмекерной активности СУ при СД и их влияние на формирование КВП, тем не менее, недостаточно раскрыты. Особенности периферической вегетативной регуляции пейсмекерной активности синусового узла сердца при сахарном диабете 1 и 2 типа Нарушения, возникающие в симпатических регулирующих факторах хронотропной функции предшествуют гемодинамическим, и парасимпатических сердца, как правило, метаболическим, энергетическим нарушениям и, следовательно, являются наиболее ранними прогностическими признаками неблагополучия обследуемого [Rasic-Milutinovic ZR,2010; 135]. Сердечный ритм служит индикатором этих отклонений, а потому исследование ВСР у больных на фоне нарушений углеводного обмена, имеет важное прогностическое и диагностическое значение. В диабетологической практике используются параметры статистического и спектрального анализа ВСР [DCCT,1998; Ewing DJ, 1980; Rodica Pop-Busui, 2010; Vinik A.I. et al, 2003; Vinik AI, Ziegler D., 2007; Ciljakova M., 2009; Rasic-Milutinovic ZR, 2010; Spallone V. et al, 2011]. Исследованиями R. Freeman с соавт., (2008) доказана высокая корреляция между нарушениями, выявленными при проведении «прикроватных» тестов с изменениями индексов спектрального анализа – более чем в 83% случаев обе диагностические системы позволили сделать идентичные заключения. Особенно сильная связь была выявлена между показателями высокочастотного диапазона и коэффициентом Вальсальвы [Spallone V. et al., 2011]. Согласно данным J. Cabezas-Cerrato et al., (2009), изменение параметров 29 кардиореспираторного рефлекса (наиболее значимо I/E ration - соотношение самого короткого интервала RR на вдохе к самому длительному на выдохе ) в сочетании с параметрами спектрального анализа ВСР (наиболее значим низкочастотный диапазон (LF) регистрируемый в вертикальном положении в течении 5 минут после вставания) позволяют выявить диабетическую АКНП на ранних стадиях формирования. О высокой специфичности метода оценки ВРС в диагностике диабетической АКНП указывают M. Javorka et al., (2008) и A. Viggiano et al., (2009). A. H. Khandoker et al., (2009), так же свидетельствуют, что анализ ВСР позволяет выявить бессимптомную стадию диабетической АКНП. По данным R.R. Arora et al., (2008), метод одновременной оценки дыхательной активности и ВРС для оценки автономной нервной деятельности является точнее, чем оценка ВРС без проб. K. Howorka et al., (2010) свидетельствуют, что использование в протоколе исследования модифицированной ортостатической нагрузки увеличивает чувствительность оценки ВРС. У пациентов с хорошо контролируемым СД без АКНП, позднее восстановление низкочастотной составляющей общей спектральной мощности после ортостатической пробы предполагает недостаточную активацию симпатической регуляции [Howorka K. et al., 2010]. Исследование и оценка диабетической АКНП за рубежом в настоящее время считается достаточно дорогостоящей процедурой, занимающей продолжительное временя у персонала, поэтому не осуществляется регулярно. Как указывает N. Ejskjaer et al., (2008), для скрининга диабетической АКНП в амбулаторной практике может успешно использоваться карманный аппарат оценки ВРС. Интенсивный гликемический контроль улучшает прогноз при СД, однако у пациентов высокого риска ССЗ интенсивное лечение может увеличивать частоту гипогликемии, повышающей риск смерти. Гипогликемия и большая вариабельность гликемии вызывают симпато-вагальный дисбаланс и значительно ухудшают автономную регуляцию сердца [ACCORD, 2010]. Особенностью СД 2 типа, в основе которого – инсулинорезистентность (ИР) 30 и относительная инсулиновая недостаточность, является латентное начало, стертость клинической картины, у половины больных заболевание выявляется только спустя 10-12 лет от его начала и, при этом, почти у каждого третьего пациента обнаруживаются микро- и макрососудистые осложнения СД [Беляков Н.А., 2005, 2006; Эндокринология. Национальное руководство, 2011]. При СД2 частота развития сердечно-сосудистой патологии в 3–4 раза выше по сравнению с лицами, не страдающими СД [Ткачѐва О.Н., Вѐрткин А.Л., 2009; Балаболкин М.И., 2000]. Именно поэтому, СД и ССЗ включены в единый «гликемический континуум» [ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases, 2013]. Ранние глюкометаболические нарушения и прогрессирующее снижение инсулиночувствительности у людей с ИР за годы до момента диагностики СД2 запускают развитие эндотелиальной дисфункции, липидных нарушений, активации моноцитов с формированием пенистых клеток и жировых полосок, с формированием атеросклеротических бляшек. Последние при СД2 содержат больше липидов, воспалительных маркеров, тромбоцитов, что обуславливает увеличение еѐ нестабильности в сравнении с пациентами без СД. В связи с этим, коронарная болезнь сердца начинается раньше первичной диагностики СД2, ещѐ на стадии НТГ и быстрее прогрессирует [ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease, 2013]. Исследователями обнаруживается нарушения ВРС, значительное снижение мощности HF компонента спектра, увеличение LF/HF коэффициента у пациентов с метаболическим синдромом ещѐ до развития СД 2 типа [RasicMilutinovic Z.R.,2010; Шурыгина В.Д., 2009; Лютикова Л.Н., 2008;Беляков Н.А., 2005, 2006] . Согласно S.C. Chen et al., (2009), у родственников пациентов с СД 2 типа первой степени родства с нормальной толерантностью к глюкозе определяется повышение индекса ИР (HOMA-IR), снижение показателей ВРС и нарушенная эндотелиальная функция при сравнении со здоровым королем. Однако в исследовании F.J. Neves et al., (2008), было установлено, что у лиц с семейным анамнезом СД 2, но при отсутствии у них сопутствующих 31 метаболических нарушений, ВРС находится в пределах нормы [Neves F.J., 2008]. Исследование связи между ВРС и длительностью СД 2 типа показало, что среди мужчин, длительность диабета была независимо и отрицательно связана с уменьшением парасимпатических модуляций и общей вариабельностью RRинтервалов. В отличие от этого, среди женщин, парасимпатические составляющие спектра были обратно пропорционально связанны с возрастом начала СД 2 и 10-летним абсолютным риском развития ИБС. Вопрос о факторах риска раннего развития вегетативных нарушений и их половых различиях у пациентов с СД 2 типа, по мнению данных исследователей не разрешен [Nolan RP,2009]. Согласно P. K. Stein et al., (2010) СД2 и сердечная недостаточность имеют взаимоусиливающее влияние на автономную дисфункцию до II ФК по NYHA, и не имеют такого влияния при III ФК, когда имеет место клинически выраженная застойная сердечная недостаточность и АКНП со стабилизацией ВСР [Stein PK, Deedwania P., 2010]. При исследовании ВРС у пациентов с СД2 и ИБС на 7 день после стентирования коронарных артерий В.П. Омельченко с соавт., (2011) отметили, что вегетативный дисбаланс способствовал развитию аритмогенной ситуации [Омельченко В.П. и др, 2011]. Снижение ВСР, относительное превалирование симпатических влияний на сердце, ригидный сердечный ритм с высокой долей неконтролируемых периодических составляющих тесно связаны с развитием нарушений ритма сердца у больных СД 2 типа [Александров А.А., 2011]. В.Д. Шурыгина, Ю.В. Шубик, (2009) свидетельствуют, что изучение ВСР и электрической стабильности миокарда для оценки симпато-вагального баланса в организме позволяет оценить вероятность развития потенциально опасных аритмий и внезапной сердечной смерти у больных СД2 в послеоперационном периоде после реваскуляризации миокарда. F.Infusino et al., (2010) показано, что у пациентов с СД 2 с ИБС эпизоды 32 гипогликемии совпадали с эпизодами депрессии ВРС, причем это было наиболее выражено у пациентов, не принимавших бета - адреноблокаторы. Своевременное выявление диабетической АКНП на ранних стадиях определяет эффективность терапии, направленной на замедление еѐ прогрессирования [Didangelos T.P., 1998]. Такой терапией при СД 1 доказано является поддержание компенсированного состояния углеводного обмена [DCCT,1998; Ziegler D. et al, 2008; Witte D.R., 2005]. При СД 2 - мультифакториальная коррекция сердечно-сосудистого риска замедляет прогрессирование АКНП [Spallone V., Ziegler D., Freeman R., 2011]. Других рекомендаций относительно лечения АКНП консенсус по АКНП в Торонто не дает в виду недостаточного количества проведенных рандомизированных исследований по отдельным препаратам[Spallone V., Ziegler D., Freeman R., 2011]. Для пациентов СД 2 типа и ИБС, получающих рациональную фармакотерапию, включающую средства, влияющие на вегетативный баланс (ингибиторы АПФ, БРА, бета-блокаторы), показатели автономной дисфункции не являются предикторами неблагоприятного исхода. Такими факторами для данной группы оказались 3-х сосудистое поражение коронарных артерий, почечная недостаточность, уровень N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида [B. Ponikowska et al, 2009]. M. Porojan et al., (2010) не нашли значимой корреляции между показателями ВРС и плазменной концентрацией катехоламинов у пациентов с СД 2 даже в случае обнаружения более низкой концентрации в плазме норадреналина, медиатора симпатического отдела ВНС. Согласно R. Nerla et al., (2010) в случае СД 2 типа, пиоглитазон за трѐх месячный период лечения не оказывал значимого влияния на изменения сердечных вегетативных параметров. В исследовании N. Ermis et al., (2010) было показано не только облегчение симптомов нейропатии но и улучшение автономной функции сердца у пациентов с диабетической периферической нейропатией на фоне терапевтических доз габапентина. У пациентов с СД 2, по результатам B. Sridhar et al., (2010) и J.A. Kanaley et al., 33 (2009) ежедневные аэробные физические упражнения в течении 12 месяцев способствуют увеличению ВРС, доли парасимпатических влияний, снижению гликированного гемоглобина. A.B. Kulur et al., (2009) сообщает о положительном влиянии регулярной практики диафрагмального дыхания на ВРС у пациентов с СД и ИБС. СД1 типа обусловлен деструкцией β-клеток поджелудочной железы, приводящей к абсолютному дефициту инулина [146]. В отличие от больных, страдающих СД 2 типа, кардиоваскулярный риск при СД 1 типа традиционно считался меньшим, т.к. в меньшей степени ассоциировался с атеросклерозом [DCCT,1998; Сунцов Ю.И., Маслова О.В., 2011; Галстян Г. Р., 2002]. Однако дальнейшие исследования показали, что, несмотря на кардинально отличающийся этиопатогенез этих форм СД, наличие и выраженность хронических осложнений (в том числе сердечно-сосудистых) зависят от длительности СД 1 и состояния компенсации углеводного обмена [Галстян Г. Р., 2002; Дедов И. И., 2003; Эндокринология. Национальное руководство, 2011]. СД 1 особо значим в связи с тем, что возраст большинства больных до 40 лет, то есть наиболее трудоспособная часть населения [Сунцов Ю.И., Болотская Л.Л., 2011; Дедов И.И., 2000]. Еще недавно развитие АКНП считалось прерогативой взрослых пациентов с СД [Лукушкина Е.Ф., 2007; Тарадина И.Р., 2000]. До настоящего времени являются единичными и весьма противоречивыми сведения о распространенности вегетативных дизрегуляций у пациентов СД1 детского возраста [Рябыкина Г.В., Соболев А.В., 2001; Гнусаев С.Ф., 2007; Алимова И.Л., 2006; Иванов Д.А., 2005; Тарадина И.Р., 2000], что связано с отсутствием клинически значимых проявлений и методологическими трудностями доклинической диагностики данного осложнения у детей. Особенностью АКНПlу пациентов детского возраста с СД1 является ее субклиническое течение с минимальными и неспецифическими жалобами и симптомами [Рябыкина Г.В., Соболев А.В., 2001;, Гнусаев С.Ф., 2007; Тарадина И.Р., 2000]. У детей с СД 1 типа в 34 исследовании S.R. Chen et al., (2007), было установлено, что уровень гликированного гемоглобина HbA1с, а соответственно эффективность гликемического контроля, оказывает большее влияние на показатели ВРС в покое, чем длительность заболевания. При этом ВРС значительно снижалась при нагрузке, хотя реакция ВРС различалась в покое и при нагрузке [Chen S.R. et al., 2007]. В более позднем исследовании S. R. Chen et al., (2008) показали, что ВРС у детей с СД 1 по сравнению со здоровыми детьми снижена в покое, но не при физической нагрузке. Снижение показателей ВРС было отмечено только у детей с низкой физической активностью, при этом показатели ВРС у детей с СД, с умеренной и высокой физической активностью, не отличаются от таковых у здоровых детей. В другом исследовании у детей с СД 1 типа, R. DallaPozza et al., (2007) установил, что длительность заболевания обуславливает низную чувствительность барорецепторов, при этом степень снижения чувствительности барорецепторов была связана со степенью дисфункции автоновной нервной системы. A. Boysen et al., (2007) показали, что симптомы автономной дисфункции являются общими на ранних стадиях СД у молодых людей, при этом классические кардиореспираторные рефлексы специфичны в диагностике автономной дисфункции, чем менее ВРС и чувствительность барорецепторов. По данным D. Galicka-Latała et al., (2010) 24-часовое исследование ВРС у пациентов с СД 1 типа с ретинопатией, показало уменьшение в спектре низко (LF) и очень низкочастотных (VLF) колебаний, снижение высокочастотных колебаний (HF) только в ночные часы в сравнение с пациентами с СД 1 типа без ретинопатии. Единичны исследования ВРС у беременных с СД. По данным N. Heiskanen et al., (2010), изучая автономную регуляцию сердечно-сосудистой системы и гемодинамику у беременных с гестационным СД, определили, что метаболические нарушения при беременности не приводят к нарушению вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы если достигаются 35 целевые показатели гликемии у пациенток с гестационным СД. Таким образом, анализ литературных источников по теме периферических вегетативных дизрегуляций при СД свидетельствует, что несмотря на высокий интерес отечественных и зарубежных исследователей к данной проблеме, разнородность полученных данных, иногда их противоречивость, не создает концептуальной целостности представлений о влиянии вегетативных нарушений при СД вообще и при различиях в его типах в частности на формирование и течение КВП. Современные научные основы и клиническое значение анализа вариабельности сердечного ритма при сахарном диабете 1 и 2 типа Сердце, подобно другим внутренним органам, имеет двойную регуляцию – симпатическую и парасимпатическую, влияние которых часто бывает разнонаправленным. Этот принцип весов был сформулирован в начале ХХ столетия английским физиологом (1925), который установил, что волокна ВНС на своѐм пути проходят через самостоятельные периферические нервные узлы ганглии, и ввиду этого предложил назвать еѐ «автономной» (Миронова Т.Ф., 2006). С подачи Д. Лэнгли, автономная нервная система считалась сугубо эфферентной и неспособной передавать в ЦНС информацию о том, что происходит на периферии, во внутренних органах [Вейн А.М. 1973, 1988, 2003]. Эта концепция уступила место более сложному и развернутому толкованию благодаря работам A.M. Вейна и соавт. (1988). Функция ВНС не автономна, хотя и не подконтрольна нашему сознанию, она находится в подчинении спинного мозга, мозжечка, гипоталамуса, базальных ядер конечного мозга и высших отделов - коры головного мозга [Вейн А.М., 2003, 2010]. Участие психо-вегетативных ответов в прогрессировании сердечнососудистой патологии вполне доказано (Вейн A.M. и соавт., 2003; MacLean P.,1953; Zemaityte, D., 1999; Huikuri H.V., 2000). При изучении клиники СД наряду с симптомами патологии также были отмечены отклонения 36 вегетативном ответе организма [Ткачѐва О.Н., Вѐрткин А.Л., 2009; Вейн А.М., 2003, 2010; Валеева Ф.В., ШайдуллинаМ.Р., 2009]. Интегральные церебральные отделы участвуют в формировании психических, эмоциональных, вегетативных и соматических нарушений при СД [Вейн А.М., 2003, 2010; Ковалев Ю.В., Зеленин К.А., 2011; Миронова Т.В., Миронов В.А. 2006]. Психогенные факторы играют немаловажную роль в механизмах прогрессирования осложнений СД, усугубляя нарушения обмена веществ [Елфимова Е. В., 2005; Fisher L., Skaff M. et al., 2008; Бройтигам В., 1999]. В большом популяционном исследовании J. Das-Munshi и соавт. (2007) обнаружили, что психические нарушения возникают у больных СД в 1,5 раза чаще, чем в общей популяции, а тревожнодепрессивные нарушения – в 1,7 раз. Важнейшую роль в организации адаптации организма к постоянно меняющимся условиям внешней и внутренней среды играет лимбикоретикулярный комплекс (ЛРК) [Вейн А.М., 2003, 2010; Миронов, В.А., 2003; Т.Ф. Миронова, В.А. Миронов, 2006]. Учение о функциях ЛРК обосновало разработку клинико-экспериментального метода исследования ВНС в физиологических и патологических условиях [Вейн А.М., 2003, 2010; Колосова, О.А.,1996]. Его суть состоит в изучении физиологических показателей вегетативного состояния в покое и в динамике, что позволяет оценить фоновое состояние ВНС, ее участие в обеспечении адаптивных возможностей организма [Вейн А.М., 2003]. Выделяют следующие уровни вегетативной регуляции работы внутренних органов: церебральный - корковые и срединные структуры головного мозга, и периферический системно-органный. Диагностика первых строится с помощью клинико-экспериментального метода А.М. Вейна. Оценка же сегментарнопериферической вегетативной регуляции внутренних органов и систем более сложна, так как должна учитывать особенности интрамурального вегетативного представительства каждого органа или системы (Миронова Т.Ф., 2006). Для исследования периферической вегетативной регуляции пейсмекерной 37 хронотропной активности СУ широко используется изучение ВСР с помощью высокоразрешающей ритмокардиографии (РКГ). В основе метода лежит анализ продолжительности временных межсистолических интервалов. При этом, СУ, являясь интегральной структурой, эфферентно воспринимает многие изменения регуляции ССС. РКГ, основанная на временном и спектральном анализе волновой структуры ВСР, позволяет объективизировать нарушения регуляции СУ и выделить их особенности, характерные для сердечно-сосудистой патологии, отражѐнных в изменениях симпатической, парасимпатической и гуморально-метаболической регуляции в пейсмекерах СУ [Миронова Т.В., Миронов В.А.,1998]. Обследование проводится по стандартному протоколу и включает фоновую регистрацию ВСР и проведение функциональных проб. Анализ полученных кардиоинтервалов проводится согласно рекомендациям Европейского и Североамериканского общества кардиологов (1996) и Российским рекомендациями (2002) с дополнениями авторов [Task Force of the ESC and the NAS of Pacing and Electrophysiology, 1996; Баевский Р.М. и др., 2002; Миронова Т.В., Миронов В.А., 1998]. Исследование отличается более высокой точностью регистрации электрокардиосигнала (1000 Гц), обеспечивающее чувствительность в 1 мс. Таким образом, с помощью РКГ возможно максимально объективно оценить сегментарно-периферическую вегетативную регуляцию, в некоторых случаях прогнозировать риск КВП [Вейн А.М., 2003; Миронова Т.Ф., Миронов В.А., 2006]. В периодической печати в настоящее время регулярно публикуются обзоры по различным аспектам кинического анализа ВСР (Rodica Pop-Busui, 2010; Ziegler D., 1992, 2008; Maser R.E.,2003; Beijers H.J., 2009; Vinik A.I., Maser R.E., 2003; González-Clemente J.M., 2007; Vinik A.I., Ziegler D., 2007; Tapanainen J.M., 2002; Stojanovich L., 2007; Sajadieh A., 2004). Спектральный и временной статистический анализ ВСР, позволяющий неинвазивно идентифицировать изменения автономной системы (Rekawek, J. et al.,1998), является надежным индикатором оценки автономной функции при КВП (Collins K.J., 1998, May 38 J.J.,2000). Системный характер вегетативной регуляции позволил применить данный метод при высоком разрешении регистрации для исследования осложнений СД и раннего выявления КВП [Ткачѐва О.Н., Вѐрткин А.Л., 2009; Вейн А.М., 2003; Балаболкин М.И., 2001, 2003; Миронова Т.Ф., 2008; Gong H. J., 2004]. Согласно Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy (2011) в диагностике диабетической АКНП на первом месте стоит исследование ВРС и арсенал кардиоваскулярных (КВ) тестов. Такие методы, как сцинтиграфия симпатической иннервации сердца, микронейрография, чувствительность барорефлекса, окклюзионная плетизмография, ограниченно используются клинической практике [Scholte A.J.,2010] в виду их сложности, инвазивности, стоимости. Перспективно радионуклеидное сканирование адренергических нейронов миокарда. Для сканирования используется аналог норадреналина – метайодбензилгуанеидин (MIBG), который участвует в поглощении норадреналина в симпатических постганглионарных нейронах. Снижение уровня поглощения или патологическое распределения поглощаемого MIBG является ранним признаком поражения адренергической иннервации миокарда, однако дороговизна MIBG сцинтиграфии ограничивает ее применение, главным образом, научными целями [Scholte A.J.,2010; Scott L.A., 2004]. В 1988 году в Сан-Антонио состоялась конференция, посвященная проблеме диабетической нейропатии, на которой впервые были разработаны рекомендации по диагностике диабетической АКНП [ADA/AAN Consensus statement, 1988]. В 2011 году в Торонто на согласительной комиссии по диабетической нейропатии, субкомитет по АКНП обновил используемые рекомендации с учетом накопленных эпидемиологических и клинических данных [Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy, 2011]. Они утвердили диагностические критерии АКНП предложенные Vinic A.I., Ziegler D. (2007). Производится оценка коэффициента вариации RR-интервалов или высокочастотного компонента спектрального анализа (1), спектральный анализ 39 очень низкочастотных волн (2) и низкочастотных волн (3), изменение ЧСС при глубоком дыхании (4), пробе 30:15 (5), коэффициента Вальсальвы (6) и изменение систолического артериального давления при изменении положения тела (7). Диагноз не вызывает сомнений при наличии отклонений от нормы в трех из семи изучаемых параметров, о пограничном состоянии или начинающемся поражении автономной нервной системы свидетельствуют два анормальных теста из семи. Авторы утверждают о 98–100% специфичности методики [Vinic A.I., Ziegler D., 2007]. При наличии клинических проявлений говорят о клинической стадии, в случае отсутствия явной симптоматики – субклинической. Выделены 3 стадии АКНП: 1 – стадия ранних проявлений, определяется при наличии 1 отрицательного или 2 сомнительных результатов кардиоваскулярных тестов; 2 – кардиальная нейропатия средней тяжести – наличие 2 и более отрицательных результатов кардиоваскулярных тестов; 3 – тяжелая кардиальная нейропатия – наличие постуральной гипотензии в дополнение к отрицательным результатам кардиоваскулярных тестов [Boulton A.J., Vinik A.I., 2005]. Дифференциальный диагноз АКНП при СД предполагает исключение следующих нозологий: дегенерация автономной идиопатическая нервной ортостатическая системы (Шая-Драгера), гипотензия, семейная дизавтономия (Райли-Дея), гипокортицизм, гипопитуитаризм, феохромоцитома, гиповолемия, прием средств с антихолинергическим или симпатолитическим действием (вазодилататоры, симпатоблокаторы) [Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy, 2011]. Скрининг на наличие АКНП, согласно консенсусу в Торонто входит в протокол обязательных исследования при СД. Рекомендовано проведение скрининга признаков АКНП уже при постановке диагноза СД 2 типа и через 5 лет после диагностирования СД 1 типа с последующим ежегодным обследованием в случае отрицательного результата тестирования [Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy, 2011]. Раннее выявление автономной 40 дизрегуляции у пациентов с СД позволяет выделить группы высокого риска развития безболевой ишемии миокарда, в которой скрининг коронарной болезни сердца наиболее эффективен [Valensi P, Cosson E., 2010]. Таким образом, несмотря на отсутствие сомнений в том, что АКНП во многом определяет прогноз как качества жизни пациентов с СД, так и ее продолжительности и осознание необходимости диагностирования автономной дизрегуляции на субклинической стадии, различия изменений вариабельности ритма сердца между СД 1 и СД 2 типа практически не описаны. Выше названные критерии диагностики АКНП носят неконкретный, описательный характер. В этих условиях оценка периферической вегетативной регуляции пейсмекерной активности СУ с помощью ритмокардиографии высокого разрешения (РКГ) при СД может дать возможность разработать РКГ- критерии формирования стадий автономных дизрегуляций сердца при СД1 и СД2, предоставить новые данные для ранней диагностики предвестников сердечнососудистой патологии, для выявления значимых для дифференциальной диагностики между СД1 и СД2 периферических вегетативных дизрегуляций. 41 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 2.1 Дизайн исследования Клинико-лабороторно-инструментальная характеристика больных в основных группах СД1 (n=148),СД2 (n=163) Клинико-лабороторно-инструментальная характеристика здоровых лиц в группе К (n=41), в группе ИБС без СД(n=42) РКГ исследование и анализ РКГ данных у больных в основных группах СД 1(n=147), СД2 (n=163) РКГ исследование у лиц в группе К(n=41) РКГ исследование у лиц в группе ИБС без СД (n=41) Сравнительный анализ РКГ показателей больных в основных группах (СД1, СД2) с группой К Сравнительный анализ РКГ показателей в подгруппах СД1 без НПВ(n=31) и СД 1 с НПВ(n=117) Сравнительный анализ РКГ показателей в подгруппах СД1 без ИБС (n=110) и СД1 с ИБС (n=15) Сравнительный анализ РКГ показателей в подгруппах СД1 и АКНП (n=38) с СД1 без АКНП (n=110) Сравнительный анализ РКГ показателей в подгруппах СД2 без НПВ(n=85) и СД2 с НПВ(n=78) Сравнительный анализ РКГ показателей в подгруппах СД2 без ИБС (n=100) и СД2 с ИБС (n=63) Сравнительный анализ РКГ показателей в подгруппах СД2 (n=100), СД2 + ИБС (n=63), с пациентами с ИБС без СД2 (n=43) Сравнительный анализ РКГ показателей в подгруппах СД2 и АКНП (n=56) с СД2 без АКНП (n=107) Дискриминантный анализ РКГ показателей в группах СД1 и СД2 с АКНП для формирования стадий АКНП Корреляционный анализ РКГ показателей в основных группах с данными ДЭхо-КГ ВЫВОДЫ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 42 2.2.Материалы исследования Исследование выполнено на кафедре профессиональных болезней и клинической фармакологии (заведующий кафедрой – доктор медицинских наук, профессор Т.Ф. Миронова) ГБОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России, на базе областного эндокринологического центра и лаборатории нейрокардиологии ГБУЗ Челябинской областной клинической больницы. Тип исследования: одномоментное, рандомизированное исследование, контролируемое, «случай-контроль». Личный вклад исследователя: исследователю принадлежит самостоятельный выбор темы, сбор материала, ведение в условиях стационара пациентов с СД, проведение и анализ специализированного РКГ исследования, самостоятельное создание базы данных пациентов с СД и обобщение полученных данных, работа со статистическими программами, анализ статистических данных, формулировка выводов исследования, оформление диссертационной работы, публикация статей по данным исследования. Обследовано 587 больных с СД1 и СД2, госпитализированных в эндокринологическое отделение Челябинской областной клинической больницы в 2011 году. По критериям включения и исключения, исследуемые группы составили 147 пациента с СД1 и 163 с СД2. Размер выборки контрольной группы (К) 41 человек. Группа К была сформирована по результатам многопрофильного обследования на одном из предприятий города Челябинска. Эти лица были обследованы врачами терапевтом, кардиологом, неврологом, окулистом, оториноларингологом, хирургом с проведением необходимых лабораторных, рентгенологических, функциональных и ультразвуковых исследования в стандартном объѐме. По результатам осмотра лица из группы К, были здоровы, не имели клинически актуальных или скрыто текущих заболеваний. Они были отобраны из 718 индивидов, работающих в условиях без воздействия неблагоприятных или вредных производственно- 43 профессиональных факторов. Критерии включения в группу с СД 1. Возраст старше 18 лет. 2. Достоверность диагноза СД согласно диагностическим критериям ВОЗ, 1999. 3. Согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: 1. Отказ пациента от участия в исследовании. 2. Острые и хронические заболевания органов соматической сферы в активной фазе. 3. Беременность. 4. Прием в день обследования лекарственных препаратов Критерии включения в группу контроля: 1. Отсутствие признаков патологии ССС и внутренних органов; 2. Представители рабочих профессий на промышленных предприятиях, проходившие периодические медицинские осмотры. 3. Согласие пациента на участие в исследовании. От всех лиц, включенных в исследование, было получено добровольное информирование согласие на участие в исследовании, тема одобрена этическим комитетом ЮУГМУ. Всем субъектам из группы К и всем пациентам с СД проведено РКГ-исследование на аппаратно-программном комплексе КАП-РК01-«Микор» с временным статистическим и спектральным анализом ВРС. РКГ регистрировалась на 1-3 сутки с момента госпитализации. Во всех случаях по правилам проведения РКГ-исследования лекарства были отменены с учѐтом периода полувыведения и обследование проведено рано утром. Подразделение пациентов на 2 основные группы в зависимости от типа СД проводилось в соответствии с национальными стандартами и руководством по оказанию помощи больным СД [Эндокринология. Национальное руководство.,2011; Алгоритмы специализированной медицинской помощи 44 больным сахарным диабетом, 2011, 2013]. Первая группа включала 147 пациентов с СД 1 типа (60 женщин и 87 мужчин), со средним возрастом группы 36,3±13,0 лет. Вторая группа включала 163 пациента с СД 2 типа (108 женщин и 55 мужчин), со средним возрастом 56,9±7,6 лет. Среднесуточная гликемия колебалась от 3,3 до 15,1 ммоль/л, составляя в среднем 8,2±4,3 ммоль/л. Выявление сопутствующей патологии и осложнений СД проводилось на основе утверждѐнных критериев кардиологом, неврологом, офтальмологом с проведением необходимых дополнительных исследований. Клиническая характеристика групп в таблице 2.1. При СД2 подгруппу с ИБС составили 63 (38%) пациента со стабильной стенокардией напряжения I-II функционального класса, при СД1 - 15 пациентов (10,3%), диагноз выставлялся кардиологом согласно национальным рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии (ВНОК, 2008). Группа сравнения пациентов с ИБС без СД составила 42 человека с ИБС стабильной стенокардией напряжения I-II функционального класса, сопоставимых по возрасту и полу с группой СД2+ИБС. В группе ИБС без СД2 по результатам ПТТГ с 75 г глюкозы и исследования HbA1c не было выявлено нарушений углеводного обмена, всем пациентам была проведена коронароангиография, по результатам которой было верифицировано атеросклеротическое поражение коронарных артерий. Пациенты СД1 и СД2 отличались по возрасту на момент исследования, и тем возрастом, в котором был выявлен СД (таблица 2.1). Так как, в соответствии с литературными данными, изменения ВСР при болезни несравнимо интенсивнее чем в разных возрастных группах у здоровых лиц, предполагаемые особенности состояния вегетативной регуляции пейсмекерной активности СУ можно объяснить более старшим возрастом пациентов СД2, чем с СД1 не представляется возможным [Миронова Т.Ф., 1989; Писарук А.В., 2006; Abhishekh H.A., Nisarga P., Kisan R. et al., 2013]. ИМТ у пациентов с СД1 соответствовал нормальной массе тела, а у пациентов с СД2 соответствовал экзогенно-конституциональному ожирению (ЭКО) I ст. по ВОЗ. Объѐм талии 45 >80 см у женщин и >94 см у мужчин был у 72,4% пациентов с СД2 против всего 6,8% у пациентов с СД1 (таблица 2.1). Таблица 2.1 – Клиническая характеристика пациентов СД1и СД2 Тип СД Показатель Возраст, лет Пол мужской,n(%) Пол женский, n(%) Длительность СД, лет Возраст начала СД, лет HbA1C, % Среднесуточная гликемия, ммоль/л ИМТ, кг/м2 ОТ>80 у ж, >94 у м Холестерин ммоль/л Триглицериды ммоль/л Креатинин мкмоль/л Мочевина ммоль/л СКФ мл/мин по MDRD СД 1 тип СД 2 тип n=147 n=163 36,3±13,0 56,9±7,6 87(59%) 55(34%) 60(41%) 108(66%) 11,1±10,3 8,6±7,2 24,8±12,3 48,5±8,7 9,9±2,5 9,7±2,8 p p<0.001 p<0.05 p<0.05 p>0.05 p<0.001 p>0.05 8,2±4,3 8,0±2,7 p>0.05 24±4,3 10(6,8%) 5,2±1,3 1,3±0,6 78,5±29,2 5,1±2,1 100,8±26,7 33± 5,6 118(72,4%) 5,6±2,3 2,3±1,1 74,4±20,1 6,0±4,2 86,1±20,5 p<0.001 p<0.001 p<0.05 p<0.001 p>0.05 p<0.05 p<0.05 Известно, что в условиях наличия заболевания, обнаруживаемые у здоровых мужчин и вегетативной женщин некоторые различия в периферической регуляции пейсмекерной активности СУ, противоречиво описанные разными авторами [Карпенко Ю.Д., 2011], нивелируются [Vinik AI, Maser RE, 2011]. В связи с одинаково высокой социальной значимостью и заболеваемостью СД как среди мужчин, так и среди женщин, периферическая вегетативная регуляция пейсмекерной активности СУ сердца изучалась в смешанной по полу группе пациентов. Для доказательства отсутствия половых различий в условиях измененной, патологической вегетативной регуляции проведѐн сравнительный по полу анализ результатов РКГ исследования пациентов с СД1 и СД2. Результаты сравнительного анализа продемонстрировали отсутствие статистически значимых различий по ВСР показателям у мужчин (n=87; 59%) и женщин (n=60; 41%) с СД1 (таблица 2.2). 46 Результаты анализа по ВСР-показателям у мужчин (n=55, 34%) и женщин (n=108, 66%) с СД2 так же продемонстрировали отсутствие статистически значимых различий (таблица 2.3). Таблица 2.2 – Показатели анализа ВСР женщин (n=60; 41%, верхняя строка) и мужчин (n=87; 59%, вторая строка) с СД1 ВСР показатели (М±σ) в % и (с) RR(NN),с средний интервал SDNN,с среднеквадр. откл. всех интервалов ARA,с амплитуда аритмии дыхат. σl,с среднеквадр. откл. гуморальнометаболических волн σm,с среднеквадр. откл. симпатических волн σs,с среднеквадр. откл. парасимпатических волн VLF % LF% HF% Ph Vm pA Aop PWC 120 0,788±0,11 0,822±0,13 Z=1,5 0,025±0,01 0,026±0,01 Z=0,5 0,038±0,03 0,037±0,03 Z=0,3 0,015±0,009 0,016±0,008 Z=1,3 0,792±0,10 0,826±0,12 Z=-1,5 0,023±0,01 0,023±0,01 Z=0,08 0,033±0,02 0,030±0,02 Z=0,5 0,014±0,008 0,014±0,008 Z=0,1 0,800±0,11 0,836±0,12 Z=-1,7 0,024±0,01 0,026±0,01 Z=0,09 0,034±0,02 0,035±0,03 Z=0,7 0,014±0,006 0,015±0,009 Z=-0,2 0,662±0,107 0,654±0,105 Z=0,5 0,018±0,01 0,019±0,01 Z=0,6 0,021±0,02 0,020±0,01 Z=0,5 0,012±0,004 0,012±0,008 Z=1,7 0,818±0,13 0,859±0,14 Z=1,5 0,028±0,01 0,028±0,02 Z=0,5 0,044±0,03 0,044±0,04 Z=0,3 0,014±0,008 0,014±0,009 Z=0,5 0,011±0,01 0,013±0,01 Z=0,5 0,010±0,008 0,012±0,011 Z=-0,7 0,010±0,00 0,013±0,01 Z=-0,4 0,009±0,006 0,012±0,01 Z=0,4 0,012±0,009 0,014±0,016 Z=0,4 0,015±0,01 0,014±0,01 Z=0,3 0,013±0,01 0,012±0,009 Z=0,7 0,014±0,01 0,013±0,01 Z=1,0 0,008±0,009 0,006±0,005 Z=1,5 0,018±0,01 0,016±0,01 Z=0,5 43,0±19,5 49,1±20,3 Z=1,6 20,8±13,2 22,4±14,2 Z=0,7 36,0±21,7 28,8±19,4 Z=1,6 46,6±20,4 46,7±21,2 Z=-0,09 20,1±11,5 25,0±14,4 Z=-2,4 33,2±21,07 28,2±18,4 Z=1,7 13,6±9,05 15,1±12,8 Z=-0,1 7,7±2,4 7,3±1,7 Z=0,8 6,3±2,6 6,8±3,8 Z=-0,6 45,9±20,8 47,9±21,0 Z=-0,5 21,1±13,1 24,0±15,1 Z=-1,5 32,9±19,5 29,0±19,2 Z=1,8 11,1±8,9 9,6±8,2 Z=1,7 7,4±2,8 7,3±3,02 Z=0,4 10,8±4,5 11,7±6,2 Z=-0,4 51,1±21,8 50,3±21,6 Z=0,9 29,1±17,6 34,1±21,8 Z=1,7 18,7±17,1 13,6±13,3 Z=1,9 -23,5±10,3 -26,6±10,6 Z=1,7 15,8±4,2 15,0±6,2 Z=0,7 10,4±3,9 10,4±4,5 Z=0,4 37,3±21,1 36,5±20,9 Z=0,5 22,2±12,2 24,7±17,2 Z=0,2 40,3±21,08 38,7±18,5 Z=0,02 -19,9±9,58 -21,4±10,7 Z=1,0 33,2±5,2 34,2±4,4 Z=1,8 77,2±19,5 77,0±20,4 Z=0,1 ∆ RR % - TAB, (с) - Tr,, (с) - Примечание: в данной и следующих таблицах жирным шрифтом выделены значения критерия p<0,05. 47 Таблица 2.3 – Показатели анализа ВСР женщин (n=108, 66%, верхняя строка) и мужчин (n=55, 34%, вторая строка) с СД 2 ВСР показатели (М±σ) в % и (с) RR(NN),с средний интервал SDNN,с среднеквадр. откл. всех интервалов ARA,с амплитуда аритмии дыхат. σl,с среднеквадр. откл. гуморальнометаболических волн σm,с среднеквадр. откл. симпатических волн σs,с среднеквадр. откл. парасимпатических волн VLF % LF% HF% Ph Vm pA Aop PWC 120 0,841±0,127 0,857±0,119 Z=0,9 0,019±0,011 0,021±0,015 Z=0,06 0,025±0,02 0,024±0,03 Z=1,2 0,013±0,006 0,015±0,008 Z=0,8 0,851±0,13 0,862±0,11 Z=0,7 0,019±0,01 0,020±0,01 Z=0,3 0,023±0,02 0,024±0,03 Z=1,4 0,012±0,006 0,014±0,007 Z=1,1 0,861±0,134 0,866±0,120 Z=0,4 0,020±0,013 0,020±0,014 Z=0,6 0,025±0,024 0,023±0,023 Z=1,8 0,013±0,006 0,013±0,008 Z=0,2 0,761±0,13 0,735±0,122 Z=1,0 0,017±0,012 0,016±0,014 Z=0,7 0,018±0,021 0,019±0,027 Z=1,3 0,012±0,007 0,011±0,006 Z=0,5 0,867±0,13 0,875±0,134 Z=0,4 0,019±0,011 0,021±0,016 Z=0,2 0,028±0,02 0,029±0,02 Z=1,2 0,011±0,006 0,013±0,009 Z=1,4 0,007±0,005 0,008±0,006 Z=0,5 0,007±0,006 0,008±0,006 Z=1,3 0,007±0,007 0,008±0,008 Z=0,4 0,006±0,004 0,007±0,004 Z=0,2 0,007±0,006 0,008±0,006 Z=0,9 0,010±0,009 0,009±0,013 Z=1,3 0,010±0,01 0,009±0,01 Z=1,5 0,010±0,010 0,010±0,009 Z=0,4 0,007±0,010 0,008±0,013 Z=1,5 0,012±0,009 0,012±0,013 Z=1,6 55,8±18,8 60,1±18,5 Z=1,5 14,16±9,02 17,2±13,8 Z=0,7 31,9±19,9 25,3±18,7 Z=1,8 53,0±20,2 61,0±20,6 Z=1,8 15,8±11,0 16,0±12,3 Z=1,7 31,7±20,8 32,0±16,9 Z=1,5 11,1±8,6 9,9±9,5 Z=0,9 7,91±2,1 7,8±2,03 Z=0,08 8,42±5,1 9,09±4,3 Z=1,7 53,2±18,5 58,7±20,8 Z=1,8 16,03±10,9 19,5±13,4 Z=1,3 39,7±19,1 26,6±16,2 Z=1,2 6,4±5,6 7,3±6,07 Z=0,9 7,9±2,7 7,8±2,3 Z=0,1 12,5±6,7 14,0±9,1 Z=0,6 57,8±20,6 59,4±21,02 Z=0,4 19,7±14,1 20,5±13,7 Z=0,5 22,4±19,4 19,9±20,3 Z=1,6 -18,9±8,5 -20,1±8,4 Z=1,1 16,7±5,1 18,9±6,8 Z=1,8 12,9±5,2 11,7±5,5 Z=1,7 45,0±21,4 48,4±22,98 Z=1,8 16,1±12,2 20,2±18,03 Z=0,4 35,7±21,7 31,3±20,7 Z=1,8 -16,3±9,8 -18,1±12,9 Z=1,2 36,01±7,4 38,1±6,5 Z=1,5 83,2±20,5 82,1±19,8 Z=0,2 ∆RR% - TAB, (с) - Tr, (с) - В структуре хронических осложнений у пациентов с СД1 и СД2 с сопоставимой частотой выявлялись диабетическая ретинопатия, полинейропатия, хроническая болезнь почек. В группе СД1 значимо выше была 48 частота нефропатии. При этом, между группами СД1 и СД2 отсутствовали различия распределения по стадиям нефропатии (таблица 2.4). Таблица 2.4 – Характер диабетических осложнений у пациентов с СД1 и СД2 Тип СД СД 1 тип СД 2 тип p Показатель, n (%) n=147 n=163 Диабетическая ретинопатия 116(78,8%) 133 (81,6%) p>0,05 1.непролиферативная стадия 103(70%) 131 (80,4%) p>0,05 2.препролиферативная стадия 1(0,6%) 1 (0,6%) p>0,05 3.пролиферативная стадия 12(8,2%) 1 (0,6%) p<0,05 Катаракта 25(17%) 49 (30%) p<0,05 Диабетическая 111(75,5%) 131 (80,3%) p>0,05 полинейропати Диабетическая нефропатия 66 (44,7%) 52 (31,8%) p<0,05 1.микроальбуминурическая 28 (19%) 26 (15,9%) p>0,05 стадия 34 (23%) 25 (15,3%) p>0,05 2.протеинурическая стадия 4 (2,7%) 1 (0,6%) p>0,05 3.ХПН Хроническая болезнь почек 67 (45%) 65 (39,7%) p>0,05 степень 1 38 (26%) 27 (16,5%) p<0,05 2 19 (13%) 29 (17,8) p>0,05 3 7 (4%) 8 (4,8%) p>0,05 4 3 (2%) 1 (0,6%) p>0,05 У пациентов с СД2, в сравнении с СД1 артериальная гипертензия встречалась в два раза чаще, значимо выше была частота ИБС в группе СД2. Частота встречаемости хронических цереброваскулярных заболеваний и облитерирующих заболеваний сосудов нижних конечностей была сопоставима (таблица 2.5). Таблица 2.5 – Структура кардиоваскулярной СД1 и СД2 Тип СД СД 1 тип Показатель, n (%) n=147 Артериальная гипертензия 55 (37,4%) Ишемическая болезнь сердца 15 (10,3%) Хр. цереброваскулярные 10 (6,8%) заболевания Хр. облитерирующие заболевания 7 (4,8%) сосудов нижних конечностей патологии у пациентов с СД 2 тип p n=163 129(79,2%) p<0,001 63 (38%) p<0,001 4 (2,4%) p>0,05 12 (7,3%) p>0,05 49 2.3 Методы исследования Схема обследования основывалась на алгоритмах специализированной медицинской помощи больным СД (2011, 2013) и была следующей: 1. сбор анамнеза и физикальное обследование 2. инструментальное обследование (ЭКГ, ЭХОКГ, обзорная рентгенография грудной клетки, при наличии показаний– ультразвуковое исследование внутренних органов, брахиоцефальных артерий и артерий конечностей) 3. лабораторное обследование (общеклинические и биохимические анализы крови и мочи) 4. Специализированным методом оценки ВРС явилась РКГ высокого разрешения на КАП-РК-01-«Микор» 2.3.1. Лабораторно-инструментальные методы исследования Оценка гликемического статуса В качестве методов, подтверждающих диагноз СД, в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1999,2011), использовались определение концентрации глюкозы венозной плазмы и HbA1c. Концентрация глюкозы в ммоль/л определялась глюкозооксидазным методом на аппаратах Cobas Integra 400 Roche Diagnostic (Швейцария) для венозной плазмы и Eco Twenty Care Diagnostics (Германия) для цельной капиллярной крови. Концентрация глюкозы определялась натощак и через 2 часа после еды, оценивался гликемический профиль в течение суток. Исследование HbA1c выполнялось с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии в соответствии с National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) на аппарате D-10 Bio-Rad (Индия) стандартизованного в соответствии с референсными значениями, принятыми в Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), нормальным считался уровень HbA1c до 6,0 %; уровень HbA1c ≥6,5 % - диагностический для СД. 50 Электрокардиографическое исследование Электрокардиографическое исследование проводилось при поступлении пациентов в стационар. Запись стандартной ЭКГ выполняли в 12 отведениях на аппарате «Мингограф» (ФРГ), «Фукуда» (Япония), скорость движения ленты составляла 50 мм/сек. При анализе ЭКГ обращали внимание на: частоту сердечных сокращений, нарушения ритма, проводимости, перегрузку и гипертрофию различных отделов сердца, наличие косвенных признаков нарушения коронарного кровотока. У всех изучаемых пациентов был синусовый ритм. В приведенной ниже таблице указаны электрокардиографические изменении у пациентов с СД. Таблица 2.6 – Электрокардиографические изменения у пациентов с СД Тип СД СД 1 тип СД 2 тип p Показатель n=147 n=163 94,8±11,8 104±13,6 P, мс p<0.001 149,3±20,3 166,3±22,8 PQ, мс p<0.001 QRS, мс 87,2±7,1 89,4±12,8 p=0,377 348± 36,9 368±29,5 QT, мс p<0.001 RR, мс 815±137 834±125 p=0,179 HR, уд/мин 75±12 73±10 p=0,220 Блокада ножек пучка Гиса,n(%) 6(4%) 11(6,7%) p<0.05 НБПВЛНПГ НБПНПГ 3(2%) 2(1,2%) p>0.05 ПБЛНПГ 0 1(0,6%) p>0.05 Неспецифические изменения 8(5%) 24(14%) p<0.05 миокарда ЛЖ, n(%) Эхокардиографическое исследование Эхокардиографическое (ЭХО-КГ) исследование было проведено пациентам при поступлении в эндокринологический стационар ЧОКБ. Для проведения исследования использовались эхокардиографы VIVID 3, VIVID 4 (GE Medical System Ultrasound Service Engineering, Индия), VIVID 7 (GE Medical System Ultrasound Service Engineering, Норвегия). Для визуализации сердца использовались секторные датчики с фазированной решеткой (3S; 5S; 51 7S) с частотой от 1,5 до 8 МГц; допплеровский датчик 2D (P2D) с частотой 2,0 МГц. Измерялись конечно-диастолический размер ЛЖ (КДР лж), конечносистолический размер ЛЖ (КСР лж), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП) в диастолу, толщина задней стенки ЛЖ (ТЗС) в диастолу, фракция выброса (ФВ) по Тейхольцу [Lang R.M., Bierig M. et al, 2005]. Для оценки геометрической перестройки ЛЖ у больных вычислялась масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) по формуле R. Devereux = 0,8[1,04(КДР+ТМЖП+ТЗСЛЖ)³-КДР³]+0,6. Расчет индекса массы миокарда ЛЖ (ИММ) производился как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (ПТ=0,007184*вес(кг)0.425*рост(см)0.725) с верхними значениями нормы для этого показателя 115 г/м2 для мужчин и 95 г/м2 для женщин [ВНОК. Рекомендации по количественной оценке структуры и функции камер сердца, 2012; Диагностика и лечение артериальной гипертензии. [Российские рекомендации (четвертый пересмотр), 2010]. Для оценки типа ремоделирования ЛЖ в соответствии с рекомендациями по количественной оценке камер сердца Американского ЭХО-КГ общества (2005), проводилась оценка ИММ, относительной толщины стенки (ОТС) ЛЖ. ОТС ЛЖ рассчитывали как отношение (ТМЖП+ТЗС)/КДР [Lang R.M., Bierig M. et al, 2005]. Нормальной геометрией считось ОТС≤0,42 при нормальном ИММ, концентрическое ремоделирование диагностировали при ОТС>0,42 и нормальном ИММ, концентрическая ГЛЖ – при ОТС>0,42 и увеличенном ИММ, эксцентрическая ГЛЖ – при ОТС <0,42 и увеличенном ИММ [ВНОК. Рекомендации по количественной оценке структуры и функции камер сердца, 2012]. В таблице 2.7 представлены параметры сердца, полученные при ЭХО-КГисследовании у обследованных пациентов. По результатам ЭХО-КГ оценивались типы ремоделирования ЛЖ. При СД 2 были выявлены более выраженные структурные изменения. У 96 (65,3%) с СД1 и 50 (30,6%) с СД2 пациентов была выявлена нормальная геометрия ЛЖ. У 17 (11,5%) с СД1 и 8(4,9%) с СД2 пациентов – признаки концентрического ремоделирования ЛЖ. 52 Концентрическая гипертрофия ЛЖ была выявлена у 10(6,8%) больных с СД1 и 67 (41,1%) с СД2 при повышенных значениях. У 24 (16,3%) пациентов с СД1 и 38(23,3%) - эксцентрическая гипертрофия ЛЖ. Таблица 2.7 - Эхокардиографические параметры сердца у обследованных пациентов с СД1 (n=147) и СД2 (n=163) Показатель СД 1 (n=147) СД 2(n=163) p Размер ЛП, см 3,5±0,4 4,0±0,38 p<0.001 КДРлж, см 4,9±0,4 5,2±0,46 p<0.05 КСРлж, см 3,1±0,31 3,3±0,4 p<0.001 ФВ, % 66,1±7,5 64,8±4,6 p<0.05 ФС, % 35,6±6,9 35,1±3,4 p<0.05 ТМЖП, см 0,9±0,13 1,1±0,10 p<0.001 ТЗС, см 0,9±0,11 1,1±0,11 p<0.001 Размер ПП, см 4,1±0,6 4,5±0,5 p<0.001 Размер ПЖ, см 2,6±0,29 2,7±0,25 p<0.001 2,5±0,3 2,6±0,3 p>0.05 СДПЖ, мм рт.ст. 28,2±3,8 31,9±4,4 p<0.001 ИММ, г/м2 99,6±21,1 119,6±22,5 p<0.001 ОТС, см 0,392± 0,05 0,430±0,05 p<0.001 96 (65,3) 50(30,6) p<0.001 17 (11,5) 8 (4,9) p>0.05 10 (6,8) 67(41,1) p<0.001 24 (16,3) 38(23,3) p>0.05 Диаметр ствола ЛА, см Тип ремоделирования Нормальная геометрия ЛЖ Концентрическое ремоделирование ЛЖ Концентрическая гипертрофия ЛЖ Эксцентрическая гипертрофия ЛЖ 2.3.2. Метод ритмокардиографии Для изучения состояния сегментарно-периферической вегетативной регуляции СР в группах больных СД1, СД2 и К, использовалось патентованное РКГ-исследование, разработанное Т.Ф. Мироновой и В.А. Мироновым на основе методологии отечественных и зарубежных исследований ВСР [DCCT, 1998; Rodica Pop-Busui, 2010; Ewing D.J., 1980; Orchard TJ, 1996; Vinik A.I., Ziegler D., 2007; Ciljakova M., 2009; Task Force for Heart rate variability: standards, 1996; Boulton AJ, 2005; Spallone V., 2011; Ewing, D.J., 1973; Миронова Т.В., Миронов В.А., 1998, 2000, 2004, 2006; Баевский, Р.М., 1968, 1971, 1999, 53 2001; Жемайтите Д.И., 1985; 1989; Malliani A., 1989, 1991, 1994, 1995] на зарегистрированном аппаратно-программном комплексе КАП-РК-01-«Микор» высокого разрешения, в коротких записях (260-300 кардиоинтервалов) в покое и четырѐх пробах. Показатели РКГ измерялись в секундах с точностью до 0,001 с. Точность дискретизации электрокардиосигала - 1000±3 Гц, то есть 1 миллисекунда [Миронова Т.Ф., Миронов В.А., 2004]. Математический анализ РКГ включал временной статистический (Time-Domain), спектральный (Frequency-Domain), для периодов стимуляции в пробах - простой математический. При временном анализе преимущественно вычислялись средние статистические величины ВСР-показателей. Спектральный анализ с быстрым преобразованием Фурье и спектральными окнами Хамминга и Парсена применялся для определения вкладов разночастотных волн ВСР в общий энергетический спектр колебаний, что характеризует соотношение факторов регуляции пейсмекеров СУ. (Миронова Т.Ф., Миронов В.А., 1998, 2000,2006; Российские рекомендации для анализа ВСР, 2002). В исследованиии приняты рекомендованные частотные градации, кроме ультранизкочастотных колебаний ULF, учитывать которые при 3-5 минутных записях недостоверно. Поэтому специальными программными приемами ULF устранялись перед анализом. Регистрация РКГ проводилась в реальном текущем времени под наблюдением исследователя. Таким способом решалась проблема дозированности нагрузок и контроля артефактов, искажающих результат. Одновременно, синхронно с построением РКГ на экране монитора регистрировалась ЭКГ. В программе АПК предусмотрено сохранение 5 участков ЭКГ для детального анализа. Оценивались следующие ритмокардиографические показатели: RR (NN) – средняя величина длительности межсистолических интервалов, это интегральный показатель ЧСС. RR (SDNN) – средняя величина квадратического отклонения (дисперсии) от среднестатистической величины интервалов. Образовывалась 54 при извлечении квадратного корня из среднего значения всех отклонений от RR. Показатель прямо пропорционально зависим от амплитуды колебаний интервалов. При разделении волновой структуры на частотные характеристики, исчислялись три абсолютных показателя среднеквадратического отклонения гуморальных, симпатических и парасимпатических волн - l, m, s. В спектральном анализе выделялись составляющие спектра в виде долей трех частотных колебаний в общем спектре ВСР, принятом за 100%: гуморальных - VLF%, симпатических - LF%, и парасимпатических - HF%. Показатель - ARA от слов ”Amplitude Respiratory Arrhythmia” - амплитуда дыхательной аритмии - средняя величина всех высокочастотных удлинений RR интервалов. Интерпретация результатов включала оценку спектрограммы и графическое изображение РКГ в реальном текущем времени, что обеспечивало контроль артефактов и нестационарностей (шевеления, чихания и т.п.). Сопоставлялись записи одинаковой длины, по 300 интервалов. Запись осуществлялась в строго стационарных контролируемых условиях. Эпизоды нестационарностей автоматизировано удалялись с графическим редактором и последующей интерполяцией окнами или интервалов специализированной подпрограммой (Миронова Т.Ф., Миронов В.А.,2004). Таким образом, для анализа волновой структуры ВСР в стационарной части РКГ были использованы 9 основных показателей. Тесты при РКГ – исследовании В 1970-х Ewing et al. разработали 5 простых тестов для исследования КВ рефлексов «у постели больного» в сочетании с краткосрочной регистрацией RR-интервалов у больных СД [Maser R.E., Mitchell B.D. et al, 2003; Vinik A.I., Ziegler D., 2007; Boulton A.J., Vinik A.I. et al, 2005; Ewing, D.J., 1973]. Эти тесты признаются безопасными, чувствительными, клинически значимыми, воспроизводимыми, стандартизированными, уровня доказательности II(B), и считаются золотой мерой вегетативных функции [Assessment: clinical autonomic testing report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the 55 American Academy of Neurology, 1996], использованы в данном исследовании в авторской модификации [Миронова Т.Ф., Миронов В.А.,2006].В одном РКГисследование регистрировалась фоновая запись РКГ в покое – Ph, с результатами которой постстимульной сопоставлялись регистрации в РКГ пробах показатели [Миронова стационарной Т.Ф., Миронов В.А.,1998,2004].Периоды стимуляции в пробах оценивались по значениям показателей: tAB - абсолютное время достижения максимальной реакции на стимул от исходной точки в секундах и интервалах; RR - величина максимальной реакции на стимул, выраженная в процентах относительно исхода и секундах; tr - абсолютное время восстановления (в секундах и интервалах) после действия стимула до 95% величины исходного среднего интервала (в активной ортопробе - до 75 % исходного уровня). Модифицированная проба (или маневр) Вальсальвы (Vm) - с глубоким вдохом и задержкой дыхания, направлена на стимуляцию преимущественно парасимпатической регуляции. Проба Ашнера-Даньини (рА). При надавливании на глазные яблоки осуществляется непрямое, через базальные структуры глазниц, воздействие на церебральные нейроэндокринные структуры с последующим формированием нейрогуморального ответа [Миронова Т.Ф., Миронов В.А., 1998, 2004]. Пробу считается неинвазивным тестом с преимущественной стимуляцией гуморальнометаболического компонента регулирующего СР [Ewing D.J. et al, 1998]. Активная ортостатическая проба (Аор). Аор в РКГ применялась для оценки преимущественного симпатического влияния в СУ, состояния тонуса сосудов, миокарда передней стенки левого желудочка сердца и рецепторного аппарата в ней. Результаты пробы оценивались в сопоставлении исходной РКГ (Ph) и в постстимульном периоде в активном ортостазе. Анализировалась реакция на переходный период (Миронова Т.Ф., 2004). 56 Нагрузочная проба (PWC120). Предполагает выполнение дозированной нагрузки на велоэргометре до достижения RR = 0,5 секунды при непрерывной регистрации РКГ до, во время и после педалирования вплоть до восстановления 95% величины исходного интервала. Тест предназначается для анализа вегетативного обеспечения физической нагрузки в той существенной части адаптационного процесса, которая ответственна за оптимальное изменение сердечного выброса. Оценка результатов: нормальная реакция на нагрузку достижение ЧСС 120 ударов в минуту за 20-25 интервалов (RR=0,5000,04 сек.). При прекращении нагрузки период восстановления (tr) 95% величины исходного интервала находится в пределах 57,311,6 с. Повышенная реакция на нагрузку связана с быстрым достижением RR=0,500 с (t AB< 20 инт.) и более. Сниженная реакция - в течение 25-30 интервалов не достигалась RR=0,500 c (ЧСC 120 уд/мин) и, несмотря на усилия испытуемого, не было постепенного снижения интервалов, и их средний уровень оставался выше заданного, и, соответственно tAB значительно больше 25-30 интервалов. Отрицательная реакция - это стабилизированная ВСР на фоне тахикардии и отсутствие реакций на любые стимулы, что соответствует АКНП 2.3.3. Статистическая обработка данных Статистическая обработка данных проводилась в пакете прикладных программ STATISTICA 6.0 (StatSoftInc., USA), MSExcel и SPSS 17.0 для Windows (USA). Первым этапом анализа данных являлся анализ вида их распределения. С этой целью был применен критерий Шапиро-Уилка, поскольку средние значения и средние квадратические отклонения признаков не были известны априори. Большинство исследуемых параметров имели распределение отличное от нормального, в связи с этим для сравнения признаков использовались непараметрические методы анализа – критерий Манна-Уитни, Z-критерий сравнения средних для независимых групп с уровнем статистической значимости p<0,05. Сопоставление трѐх и более независимых групп по одному признаку количественному или порядковому с помощью рангового анализа вариаций о Краскелу-Уоллису (H-тест). Для 57 описания качественных (номинальных и бинарных) признаков использовался двусторонний критерий Фишера для независимых групп. Проводилась ранговая корреляция по Спирмену с уровнем статистической значимости p<0,05. Для выделения основных факторов, наиболее существенно влияющих на формирование стадий АКНП, использован дискриминантный анализ. Данные представлены в виде M±SD. При обработке использованы рекомендации О.Ю. Ребровой (2002) и В.М. Зайцева (2003). 58 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1. Особенности периферической вегетативной регуляции песмейкерной активности СУ у пациентов с СД1 типа 3.1.1. Данные РКГ обследования пациентов с СД1 и их сопоставление с показателями группы контроля При РКГ исследовании во всех пробах у здоровых лиц (рисунок 3.1) в волновой структуре сердечного ритма (СР) на фоне нормокардии или умеренной брадикардии присутствовали все 3 вида волн - l, m, s (VLF, LF, HF). Их средние значения даны в табице 3.1 в верхней строке. Волны СР имели достаточную амплитуду (l, m, s) с преобладанием амплитуды высокочастотных парасимпатических колебаний (s). Абсолютная средняя величина s была выше, чем у показателей гуморально-метаболических (l) и симпатических (m) волн ВСР. Спектральное соотношение регулирующих факторов демонстрировало стойкое и преимущественное симпато- парасимпатическое действие (LF%, HF%) на пейсмекерную активность СУ (таблица 3.2, верхняя строка). Реакции СР в пробах соответствовали физиологической направленности стимулов и были достаточными по показателям ∆ RR и tАВ с быстрым и полным восстановлением (tr) исходных уровня и волн СР. Результаты анализа ВРС в контрольной группе представлена в таблицах 3.1-3.3, верхняя строка. На ритмокардиограмме и спектрограмме здорового человека из группы контроля (рисунок 3.1) в состоянии покоя (ph), в пробе Вальсальвы (Vm), Ашнера (Pa), активной ортостатической (Aop) и с дозированной по ЧСС нагрузкой (PWC120) хорошо видна трѐхкомпонентная структура ВСР с волнами достаточной амплитуды. В пробах реакции на стимулы сохранены, достаточны по амплитуде и длительности (отмечены стрелками), быстрое восстановление ВСР после стимулов. На спектрограмме наибольшая спектральная плотность в высокочастотном парасимпатическом диапазоне (HF%), наименьшая – в очень низкочастотном гуморальнометаболическом (VLF%). 59 2.0 RR,сек Ph VLF% LF% НF% 1.0 Гц 2.0 Vm ΔRR-15.7%; tAB-4,2 c; tr-7,1c 1.0 Гц 2.0 Спектр Pa ΔRR-10.5%; tAB-3,3 c; tr-4,7c 1.0 2.0 Гц ΔRR-35.3%; tAB-14,3c; tr-10,7с Aop 1.0 Гц 2.0 PWC120 n ΔRR-0.610c; tAB-24,2 c; tr-48,5c 1.0 0 Гц 50 100 0.1 150 0.2 0.3 Рисунок 3.1 – Ритмокардиограммы и спектрограммы здорового человека из группы контроля В группах с СД 1 данные временного и спектрального анализа ВСР существенно отличались от здорового контроля (таблицы 3.1-3.2) [Миронова Т.Ф., Миронов В.А.,1998, 2000,2006,2008]. При анализе РКГ пациентов с СД1 (таблица 3.1) исходно, в покое длительность RR (NN) была ниже на 200 мс, то есть у больных было учащение ритма, возможно, компенсаторного характера. Обращает на себя внимание тенденция к снижению общего среднеквадратического отклонения колебаний RR интервалов (SDNN 26,0 мс при норме 50 – 55 мс) с соответствующим снижением мощности всех его составляющих (l, m, s). В 2,5 раза ниже контрольных значений была ARA. Произошло уменьшение в 3 раза преобладающих в норме парасимпатических волн (s - 14 мс, против 42 мс в контроле). В 2 раза ниже контроля были 60 показатели симпатических волн (m 12 мс, против 25 мс в контроле) и гуморально – метаболических волн (l-15мс, против 28 мс в контроле) (рисунок 3.2).То есть, у больных на фоне компенсаторного учащения ритма (RR) для сохранения адекватного минутного объема крови, отклонение всех его флуктуаций было низким, с наибольшей редукцией амплитуды колебаний парасимпатических волн СР. К 58 60 50 40 30 20 10 0 К 42 К 28 К 25 CД1 26 CД1 15 SDNN σl CД1 12 σm CД1 Контроль CД1 14 Контроль CД1 σs Рисунок 3.2 – Сравнение временных статистических показателей ВСР у больных СД1 (n=147) с контролем (n=41) исходно в ph Отмечено стойкое снижение и разнонаправленность реакций ВСР в постстимульной стационарной части РКГ при СД1 (таблица 3.1): RR в контроле изменялся в Vm, pA, Aop, PWC120 на 50, 4, 261, 6 мс, а у пациентов с СД1 – на 6, 15, 149, 36 мс, соответственно. SDNN в контроле изменялся на 0, 3, 18, 15мс, а при СД1 – на 3, 1, 7, 2 мс соответственно. Наименьшая динамика у больных СД1 была по показателям парасимпатических волн ВСР: σs в контроле изменялся на 1, 6, 27 и 5 мс, а при СД1 – на 2, 1, 7 и 3 мс. Описанные изменения динамики временных статистических показателей ВСР свидетельствуют о формировании патологических паттернов реагирования у пациентов с СД1. 61 Таблица 3.1 – Временные статистические показатели анализа ВРС здоровых лиц (n=41, верхняя строка) и больных сахарным диабетом 1 типа (n=147, вторая строка) ВСР показатели в секундах (с) М±σ RR(NN),с средний интервал SDNN,с среднеквадр. откл. всех интервалов ARA,с амплитуда аритмии дыхат. σl,с среднеквадр. откл. гуморальнометаболических волн σm,с среднеквадр. откл. симпатических волн σs,с среднеквадр. откл. парасимпатических волн Ph, фон исходный в покое 1,001±0,16 0,806±0,10 p<0,001 Z=6,5 0,058±0,01 0,026±0,01 p<0,001 Z=8,03 0,095±0,03 0,037±0,03 p<0,001 Z=7,5 0,028±0,01 0,015±0,01 p<0,001 Z=6,8 0,025±0,01 0,012±0,01 p<0,001 Z=7,5 0,042±0,02 0,014±0,01 p<0,001 Z=8,3 Vm, маневр Вальсальвы 0,951±0,14 0,812±0,12 p<0,001 Z=4,7 0,058±0,01 0,023±0,01 p<0,001 Z=7,0 0,093±0,04 0,031±0,02 p<0,001 Z=7,1 0,027±0,01 0,014±0,01 p<0,001 Z=5,2 0,026±0,01 0,011±0,01 p<0,001 Z=6,5 0,041±0,02 0,012±0,01 p<0,001 Z=7,3 pA, проба Ашнера 1,005±0,13 0,821±0,12 p<0,001 Z=6,4 0,055±0,02 0,025±0,01 p<0,001 Z=7,4 0,085±0,03 0,035±0,03 p<0,001 Z=7,3 0,028±0,01 0,015±0,01 p<0,001 Z=6,2 0,028±0,01 0,012±0,01 p<0,001 Z=7,1 0,036±0,02 0,013±0,01 p<0,001 Z=7,6 Aop, активная ортопроба 0,740±0,12 0,657±0,10 p<0,05 Z=3,7 0,040±0,01 0,019±0,01 p<0,001 Z=6,7 0,044±0,02 0,0207±0,01 p<0,001 Z=6,3 0,023±0,009 0,012±0,007 p<0,001 Z=6,3 0,024±0,012 0,011±0,008 p<0,001 Z=6,5 0,015±0,008 0,007±0,007 p<0,001 Z=5,9 PWC 120, проба с физ. нагрузкой 0,995±0,17 0,842±0,14 p<0,001 Z=4,6 0,063±0,02 0,028±0,01 p<0,001 Z=7,0 0,105±0,02 0,044±0,03 p<0,001 Z=6,7 0,029±0,01 0,014±0,01 p<0,001 Z=5,8 0,024±0,01 0,013±0,01 p<0,001 Z=5,6 0,047±0,02 0,017±0,01 p<0,001 Z=7,07 Примечание: в данной и следующих таблицах жирным шрифтом выделены значения критерия Z, согласно которым, отвергается гипотеза равенства в группах сравнения, с уровнем статистической значимости p<0,05 (Реброва О.Ю., 2002). Спектральный анализ соотношения факторов регуляции в СУ показал патологическое перераспределение влияний на пейсмекерную активность в СУ у пациентов с СД1. Наибольшим было гуморально-метаболическое воздействие – VLF % на пейсмекеры в СУ (в 2 раза больше, чем в контроле) за счѐт снижения симпато-парасимпатических долей. Наименьшим был вклад парасимпатических колебаний в общем энергетическом спектре (HF %), которые в норме преобладали. В отношении гуморально-метаболических и парасимпатических воздействий описанные изменения с высокой 62 статистической значимостью сохранялись во всех постстимульных позициях. Снизилось влияние симпатической регуляции – LF %, но различия были статистически незначимыми в большинстве проб, за исключением Aop и PWC120 (таблица 3.2, рис. 3.3). Таким образом, у пациентов с СД1 во всех пробах временные статистические показатели были ниже контрольных данных с очень высокой значимостью (p<0,001), а спектральное соотношение регулирующих факторов свидетельствовало об усилении недостаточного и медленно реагирующего гуморального фактора при значительном снижении парасимпатического протективного воздействия. Описанные закономерности говорят о значительной глубине патологических нарушений в регуляции пейсмекерной активности СУ сердца у пациентов с СД1. СД1 HF% 32 К VLF % 46 VLF% LF% HF% 53 VLF % 25 LF% LF% 22 HF% LF% 22 VLF% HF% Рисунок 3.3 – Спектральная характеристика больных с СД1 (n=147)и группы контроля (n=41)в Ph Был проведен анализ ВСР показателей реагирования на стимулы в пробах (таблица 3.2). В Vm реакция RR на глубокий вдох была ниже, время ее достижения продолжительнее (tАВ), времени для восстановления после действия стимула (Tr) потребовалось больше чем в контроле. В постстимульном периоде парасимпатически направленной пробы Vm в спектрах в норме отмечается усиление высокочастотных парасимпатических составляющих, а при СД1, напротив, наблюдалось ещѐ большее снижение HF% вклада (31,% в Ph против 29,5% в Vm).Таким образом, ВСР стала менее 63 реактивной в ответ на глубокий вдох и это, прежде всего, относилось к быстрой парасимпатической регуляции в СУ. В рА реакция интервалов на стимуляцию глазо-сердечного рефлекса ∆RR была относительно исхода достоверно ниже (таблица 3.2), чем в группе контроля. Время достижения максимальной реакции и восстановления (TAB, Tr). исходной ВРС был короче в сравнении с контролем. Среди значений временных показателей, в норме в рА увеличивался l и σm, а у больных СД1 такой динамики не было (таблица 3.1). Таким образом, в рА формировался патологический паттерн реагирования на глазо-сердечный рефлекс. Относительно нормы он был недостаточным и противоположно направленным по изменениям показателей гуморального и симпатического факторов регуляции (l, σm). В Аор при переходе из горизонтального (таблица 3.2) положения тела в ортостаз, максимальная реакция (∆RR) на стимул в виде уменьшения длительности RR интервалов (↑ ЧСС) была ниже нормы (p<0,001), достоверным было также увеличение времени достижения максимальной реакции (tAB).Среди значений спектральных показателей, в норме в Aop происходило перераспределении мощностей спектра в сторону симпатических (LF%) составляющих, у больных СД1 такой динамики не было (таблица 3.2).То есть, у больных с СД1 ритм сердца становился более ригидным, не обеспечивая адекватную адаптацию к физическим нагрузкам. В пробе PWC120 реагирование на нагрузку в группе пациентов с СД1 (∆RR) было ниже нормы (хотя и дозировалось по ЧСС), реакция медленнее достигалась (tAB) и достоверно медленнее шло восстановление исходной ВСР (Tr) (таблица 3.2). Таблица 3.2 – Показатели спектрального анализа ВСР и периодов стимуляции в пробах здоровых лиц (n=41, верхняя строка) и больных сахарным диабетом 1 типа (n=147, вторая строка) ВСР показатели (М±σ) в % и секундах (с) VLF% Ph, фон Vm, исходный в маневр позе лѐжа Вальсальвы 25,24±9,9 23,06±13,6 спектральная доля 46,6±20,1 46,6±20,8 гуморальноp<0,001 p<0,001 метаболических Z=-6,2 Z=-5,2 влияний pA, проба Ашнера 27,8±9,4 47,08±20,9 p<0,001 Z=-5,3 Aop, активная ортопроба 40,6±17,5 50,8±21,7 p<0,05 Z=-2,6 PWC 120, проба с физ. нагрузкой 25,8±18,6 36,8±20,9 p<0,05 Z=-2,7 64 LF% спектральная доля симпатических влияний HF% спектральная доля парасимпатических влияний 21,62±10,50 21,7±13,8 p>0,05 Z=0,48 53,09±16,60 31,5±20,6 p<0,001 Z=5,9 ∆ RR % максимальная реакция отн. исхода TAB, (с) время достижения макс. реакции 24,1±12,02 23,6±13,6 p>0,05 Z=0,49 55,28±18,3 29,7±19,7 p<0,001 Z=5,1 16,7±12,9 14,7±10,5 p<0,05 Z=1,9 6,5±4,1 7,4±2,06 p<0,05 Z=-2,8 6,1±1,3 7,2±3,5 p<0,05 Z=1,9 - - Tr, (с) время восстановления - 25,6±12,1 23,4±14,4 p>0,05 Z=1,3 46,5±15,3 29,5±19,5 p<0,001 Z=5,0 16,1±11,4 10,2±8,5 p<0,001 Z=3,1 9,1±5,1 7,1±2,3 p<0,05 Z=1,9 9,1±2,6 11,3±5,6 p<0,05 Z=1,9 42,7±18,3 33,3±20,6 p<0,05 Z=2,8 16,6±11,08 15,7±15,1 p>0,05 Z=1,4 -33,6±9,3 -25,3±10,5 p<0,001 Z=-4,2 13,5±6,6 17,1±5,57 p<0,001 Z=-3,8 10,7±8,7 11,2±4,9 p<0,05 Z=2,1 16,5±10,7 23,7±15,4 p<0,05 Z=-2,6 57,6±21,4 39,4±19,5 p<0,001 Z=4,0 -29,4±14,1 -20,8±10,2 p<0,001 Z=-3,2 29,9±12,5 33,9±4,3 p<0,05 Z=2,2 69,2±42,5 77,1±20,0 p<0,05 Z=2,3 Таким образом, периферическая вегетативная регуляция пейсмекерной функции СУ сердца у больных СД1 существенно отличалась от контроля. В описанной части исследования представлены статистические данные, свидетельствующие о снижении периферической автономной регуляции в СУ и о формировании патологического реагирования на стимулы и глубоких патологических нарушениях в регуляции его пейсмекерной функции: 1. У пациентов с СД1, по сравнению с контролем, периферическая симпато-парасимпатическая регуляция значительно угнетена в целом. 2. По временным статистическим показателям ARA, σs, и частотной доле парасимпатического влияния НF% в СУ, автономное угнетение относилось, в наибольшей степени, к парасимпатическому фактору регуляции в СУ, что характеризовало диссоциацию нарушений в периферических отделах вегетативной регуляции СУ. 3. В условиях угнетения симпато-парасимпатической регуляции СУ, в норме обеспечивающей быстрые и адекватные изменения хронотропной функции пейсмекерных клеток, у пациентов с СД1 сформировано недостаточное и патологическое обеспечение в виде снижения изменений ВСР 65 показателей, медленного достижения максимальных реакций на стимулы и более продолжительного, чем в норме, восстановления после их действия, а также иное, нежели у здоровых лиц, реагирование на стимулы в пробах. Судя по направленности изменений ВСР показателей в пробах, у больных был сформирован патологический паттерн восстановления после стимуляции. 3.1.2 Высокочастотные непарасимпатические волны у больных СД1 Особого внимания у больных с СД1 заслуживает описание необычных волн ВСР. Они при спектральном анализе включаются в высокочастотный диапазон (HF%), увеличивая его долю. HF% диапазон связан с парасимпатическим влиянием в СУ, в норме преобладающим перед двумя другими воздействиями – симпатическим (LF%) и гуморально-метаболическим (VLF%) [Баевский Р.М., 2001; Malliani A., 1995]. У больных СД1 в 117 (80%) случаях были обнаружены высокочастотные колебания, которые состояли из низкоамплитудных удлинений 3-5 интервалов (рисунок 3.4), они патологичны, так как в норме истинные парасимпатические колебания в ВСР формируются из удлинения 1 и редко 2-х RR-интервалов, когда вагусный импульс поступает в СУ в конце диастолической деполяризации. В норме парасимпатические удлинения RR-интервалов связаны с большей скоростью проведения импульсов по парасимпатическим волокнам (J.L. Elghozi, C.J ulien, 2007). H. Warner and R. Russell (1969), в экспериментах на выделенных парасимпатических и симпатических нервах, раздражая электроимпульсами вагусное волокно, регистрировали реакцию через 1/5 секунды (200миллисекунд), и через такое же время, или чуть больше, реакция исчезла. То есть, на реализацию 1 импульса в вагусном нерве требуется менее 0,4 секунды. За столь малый промежуток сердце успевает сократиться всего 1 раз, и вагусная команда удлиняет лишь 1 RR-интервал. Описываемые волны ВСР из 3-5 низкоамплитудных удлинений были зарегистрированы у 117 пациентов с СД1, что составило 80%. Такие волны имели пик спектральной мощности в диапазоне частот 0,23±0,045 Гц и период 2,33±2,35 с. Такие же колебания ВСР были зарегистрированы при СКВ 66 (Соловьѐва О.В.,2011,2012), при сепсисе (Mironova T., Mironov V., 2000), при бронхиальной астме (Калмыкова А.В., 2007), у онкологических больных (Садырин А.В., 2008), при этом волны коррелировали с иммунными нарушениями и клиникой эндогенной интоксикации. Эндогенная интоксикация (ЭИ) – это полиэтиологичный и полипатогенетический синдром, характеризующийся накоплением в тканях и биологических жидкостях эндогенных токсических субстанций (ЭТС) – избытка продуктов нормального или извращенного обмена веществ или клеточного реагирования [А.М. Чайка, Г.И. Самоданова, 2001; Сепсис в начале XXI века, 2004; Сидоренко С.В., Яковлев СВ., 2003]. В условиях СД источниками ЭИ являются продукты нормального обмена веществ в высоких концентрациях (лактат, пируват, мочевая кислота, мочевина, креатинин, билирубина глюкуронид и др.); вещества, избыточно образующиеся при извращенном метаболизме (кетоны, альдегиды, полиоловые спирты, аммиак и др.) [Назаренко Г.И., Кишкун А.А., 2002]. Предполагается, что в условиях ЭИ, когда в тканях и биологических жидкостях повышается концентрация ЭТС, пейсмекерные клетки медленнее возбуждаются и медленнее, на фоне снижения активности, возвращаются к исходному уровню. Эти волны названы непарасимпатическими высокочастотными (НПВ) в связи с необходимостью подчеркнуть их патологический характер (Миронова Т.Ф., 2008). В описанных 117 случаях они возникали во всех пробах РКГ-исследования, исчезая только (92 случая) в активном отростазе(Aop) на фоне симпатической стимуляции. В частотном анализе НПВ создают «пик» спектральной плотности в вышеупомянутом высокочастотном диапазоне (рисунок 3.4). Пациенты, включенные в исследовании, находились на стационарном лечении в эндокринологическом отделении, показанием к их госпитализации являлась неудовлетворительная компенсация СД на амбулаторном этапе. Тактак частыми причинами отсутствия компенсации СД, не требующими специализированной помощи эндокринолога, являются инфекционно- 67 воспалительные процессы и хронические заболевания в стадии обострения, пациенты, после обязательного обследования стоматолога, ЛОР-врача, гинеколога, проведения ФОГ, ОАК и ОАМ, с признаками описанных состояний исключались из исследования. Учитывая, что все пациенты, на момент включения в исследование, были обследованы для исключения инфекционно-воспалительных процессов как причины неудовлетворительной компенсации СД, предполагается, что высокая частота выявления НПВ у 80% пациентов с СД1 связанна с перманентным нарушением углеводного обмена и накоплением продуктов измененного метаболизма. До настоящего времени вопросы хронической ЭИ, в частности диабетического эндотоксикоза разработаны слабо, имеются единичные работы, показывающие, что хронический диабетический эндотоксикоз играет определенную роль в развитии осложнений СД (Галеев И.В.,2004; Алабовский В.В. и др.,2005; Зиновьева O.E,2006). В диагностике ЭИ применяют в основном неспецифические лабораторные методы. В настоящее время считается, что основным субстратом, ответственным за возникновение стадии аутоагрессии ЭИ могут быть продукты неполного распада белков крови и тканей, представленные в основном среднемолекулярными пептидами (СМП) с молекулярной массой от 500 до 5000 Дальтон (Да) [Alabovskiĭ V.V., 2005; Грекова Т.И., 1993; Э.А. Петросян и др., 2001; П.А.Иванов и др., 1999; Коротько Г.Г.,2001; А.И. Карпищенко, 2001; ADA/ Diagnosis and classification of diabetes mellitus, 2004].Они занимают промежуточное (среднее) положение по своей молекулярной массе между простыми веществами в сыворотке крови (мочевина, креатинин, билирубин и т. д.) и белками. Основным источником образования СМП считается усиление протеолиза белков крови и тканей [П.А. Иванов и др., 1999; Коротько Г.Г., 2001]. Существенная особенность СМП заключается в их высокой биологической активности вследствие высокой агрегационной способности, обладают нейротоксичностью, угнетают процессы биосинтеза белка, способны подавлять активность ряда ферментов [Leypoldt 68 J.K., 2002]. Vasilenko D.V., 2004, 2005 показано, что СД в стадии субкомпенсации сопровождается значительным увеличением уровня СМП плазмы по сравнению с показателями здоровых людей. Эти изменения хорошо коррелируют с тяжестью клинических проявлений интоксикации. При СД 1-го и 2-го типов в плазме крови больных наблюдается значительное увеличение уровня СМП, главным образом за счет фракции массой 1-3 кДа. Ухудшение течения СД с переходом в стадию субкомпенсации сопровождается еще более выраженным повышением уровня СМП у больных обоими типами СД [Alabovskiĭ V.V., Vasilenko D.V., 2005]. Таким образом, диагностика хронического диабетического эндотоксикоза представляет собой актуальную клиническую проблему, имеющую практическое и теоретическое значение. При СД1 группа пациентов с НПВ (n=117) отличалась статистически значимо по сравнению с пациентами без НПВ (n=30) большей длительностью заболевания (12,1±6,8 против 9,4±6,4 при p<0,05), более высоким уровнем мочевины крови (5,23± 2,49 против 4,3±1,2 при p<0,05). Повышение уровня мочевины происходит при альтернативного источника недостаточности инсулина усилении энергии транспорт катаболизма при белка декомпенсации глюкозы в клетку в качестве СД. При нарушается, развивается энергодефицит, несмотря на высокую концентрацию глюкозы в гуморальной среде, для его компенсации запускается липолиз и катаболизм белков. На рисунке 3.4 представлена РКГ пациентки У., 31 года, которая больна СД1 3 года, на момент исследования нет данных о наличии микро- или макрососудистых осложнений СД, в клинической картине: периодическая сухость во рту, жажда, никтурия до 4 раз. Из сопутствующей патологии многоузловой зоб I ст., эутиреоз. Лабораторно ОАК и биохимический анализ в пределах нормы, НbA1C 10,2%, в ОАМ: белок- нет, ацетон- нет, сахар 5 ммоль/л, лейкоциты 1-3 в поле зрения, микроальбуминурия 4,8 г/л. Данных за инфекционновоспалительный процесс и другие клинически явные хронические заболевания 69 в стадии обострения не было. На РКГ во всех пробах заметны НПВ из преобладающих низкоамплитудных удлинений в 3-5 межсистолических интервалов, их частота 0,23±0,045 Гц. На спектрограмме они имеют «пик» спектральной плотности в высокочастотном диапазоне HF %. Исчезает «пик» НПВ только в активном ортостазе на фоне симпатической стимуляции. Данный клинический пример свидетельствует о наличие НПВ у пациентов с некомпенсированным СД с доказанным отсутствием инфекционно- воспалительного процесса, что свидетельствует об эндогенном характере интоксикации и природе данного вида НПВ (рисунок 3.4). Изучение РКГ показателей у пациентов с СД1 и НПВ (n=117) и без НПВ (n=30) выявило наличие значимых различий по большинству РКГ показателей. Результаты сравнения РКГ- показателей ВСР у пациентов с СД1без НПВ (n=30) и СД1 с НПВ(n=117) представлены в таблицах 3.3, 3.4. В группе СД1 с НПВ интегральный RR-интервала был короче со статистической значимостью в Vm, pA, PWC120, что отражает тенденцию к ещѐ большему увеличению ЧСС у пациентов с НПВ в сравнении с диабетиками без НПВ (таблица 3.3). Во всех 5позициях группа СД1 с НПВ имела ещѐ более выраженное снижение общей вариабельности (SDNNот 17 до 26 мс при норме в 50 мс), статистически значимое даже в сравнении с пациентами с СД1 без НПВ. В группе СД1 с НПВ показатели ARA, σl, σm и σs были ниже, чем в группе СД1 без НПВ. Статистический значимо во всех 5 пробах снижался показатель симпатической регуляции (σm), и был в группе СД1 с НПВ в два раза ниже чем в СД1 без НПВ. Даже среднеквадратическое отклонение гуморальных колебаний (σl) в статистическом анализе показало их сниженную амплитуду, со статистической значимостью во всех позициях, кроме pA (таблица 3.3). 70 2 2.0 Ph RR,сек .0 1 .0 1.0 2.0 2 .0 НПВ ΔRR-14,7%; tAB-6,6c; tr-8,5c Vm 1.0 1 .0 2.0 ΔRR-24,3%; tAB-4,7c; tr-8,3c НПВ Pa 1.0 2 .0 .0 12.0 ΔRR-26,8%; tAB-13,4c; tr-5,4c Aop 1.0 2 ΔRR-2,4%; tAB-26,4c; tr-104c .0 1.0 1 .0 0 2 .0 VLF% LF% 100 НF% Спектр 150 200 PWC120 250 n Показатели РКГ в секундах и % Ph RR=0,789 SDNN=0,034 ARA=0,034 σl=0,016 σm=0,011 σs=0,030 VLF=22% LF=10,6% HF=67,2% 1 .0 0 Vm RR=0,798 SDNN=0,034 ARA=0,073 σl=0,016 σm=0,011 σs=0,028 VLF=22% LF=10% HF=68% Pa RR=0,800 SDNN=0,032 ARA=0,073 σl=0,012 σm=0,009 σs=0,030 VLF=15% LF=8,2% HF=76,6% «Пик» Aop спектральной плотности PWC120 Гц 0.3 0.1 0.2 Рисунок 3.4 – РКГ пациентки с НПВ RR=0,625 SDNN=0,016 ARA=0,014 σl =0,010 σm =0,012 σs =0,005 VLF=37% LF=54% HF=9% RR=0,806 SDNN=0,038 ARA=0,078 σl=0,013 σm=0,014 σs=0,033 VLF=12% LF=13,3% HF=74,1% 71 Таблица 3.3 – Временные статистические показатели анализа ВРС пациентов с СД1 без НПВ (n=30, верхняя строка) и СД1 с НПВ (n=117, вторая строка) ВСР показатели в секундах (с) М±σ Ph, фон исходный в позе лѐжа Vm, маневр Вальсальвы pA, проба Ашнера Aop, активная ортопроба RR(NN),с 0,856±0,1 0,795±0,1 p>0,05 Z=1,8 0,035±0,02 0,024±0,01 p<0,05 Z=2,3 0,050±0,04 0,034±0,02 p>0,05 Z=1,2 0,020±0,01 0,014±0,007 p<0,05 Z=2,3 0,019±0,02 0,010±0,008 p<0,05 Z=2,5 0,017±0,01 0,014±0,01 p>0,05 Z=0,9 0,864±0,1 0,799±0,1 p<0,05 Z=2,01 0,032±0,02 0,020±0,01 p<0,05 Z=2,5 0,042±0,03 0,029±0,02 p>0,05 Z=1,8 0,019±0,01 0,013±0,006 p<0,05 Z=2,2 0,018±0,01 0,010±0,007 p<0,05 Z=2,7 0,015±0,01 0,011±0,01 p>0,05 Z=1,3 0,876±0,1 0,807±0,1 p<0,05 Z=2,2 0,033±0,02 0,023±0,01 p<0,05 Z=2,02 0,047±0,04 0,031±0,02 p>0,05 Z=1,6 0,019±0,01 0,014±0,006 p>0,05 Z=1,2 0,019±0,01 0,010±0,007 p<0,05 Z=2,2 0,016±0,01 0,012±0,01 p>0,05 Z=1,3 0,683±0,1 0,651±0,1 p>0,05 Z=1,5 0,024±0,01 0,017±0,01 p<0,05 Z=2,1 0,025±0,02 0,019±0,01 p>0,05 Z=1,4 0,016±0,009 0,010±0,006 p<0,05 Z=2,5 0,015±0,01 0,010±0,007 p<0,05 Z=2,4 0,007±0,006 0,006±0,005 p>0,05 Z=0,9 средний интервал SDNN,с среднеквадр. откл. всех интервалов ARA,с амплитуда аритмии дыхат. σl,с среднеквадр. откл. гуморальнометаболических волн σm,с среднеквадр. откл. симпатических волн σs,с среднеквадр. откл. парасимпатических волн PWC 120, проба с физ. нагрузкой 0,919±0,1 0,822±0,1 p<0,05 Z=2,7 0,037±0,02 0,026±0,01 p<0,05 Z=2,3 0,057±0,05 0,040±0,03 p>0,05 Z=1,6 0,018±0,01 0,013±0,008 p<0,05 Z=2,2 0,021±0,02 0,011±0,009 p<0,05 Z=2,8 0,020±0,01 0,016±0,01 p>0,05 Z=1,4 В таблице 3.4 представлен анализ спектральных показателей ВРС, который показал, что в обеих группах произошло перераспределение спектральных долей в гуморально-метаболическом направлении, влияние VLF% стало ведущим. Различия симпатических значимости, были в статистически колебаний в пользу увеличения долей значимом небольшого, снижении без парасимпатических доли статистической и гуморально- метаболических составляющих в Vm и pA в группе СД1 с НПВ в сравнении с СД1 без НПВ. Несмотря на увеличение спектральной плотности высокочастотного диапазона (HF%) за счѐт НПВ, парасимпатические влияния в СУ оказались значимо более низким в случаях наличия НПВ. Реагирование в 72 пробах не имело статистически значимых различий в описываемых подгруппах пациентов, и соответствовало изменениям реактивности в группе СД1в целом, раскрытым в разделе 3.1.1(таблица 3.4). Таблица 3.4 – Показатели спектрального анализа ВСР и периодов стимуляции в пробах пациентов с СД1 без НПВ (n=30, верхняя строка) и СД1 с НПВ (n=117, вторая строка) ВСР показатели (М±σ) в % и секундах (с) VLF% Ph, фон исходный в позе лѐжа 46,9±23,4 спектральная доля 46,6±19,3 гуморальноp>0,05 метаболических Z=0,2 влияний 27,5±17,8 LF% спектральная доля 20,3±12,5 p>0,05 симпатических влияний Z=1,9 25,4±22,2 спектральная доля 33,09±20,0 парасимпатических p<0,05 HF% влияний Z=-2,5 ∆ RR% максимальная реакция отн. исхода - TAB, (с) время достижения макс. реакции - Tr, (с) время восстановления - Vm, маневр Вальсальвы 45,4±21,1 47,0±20,8 p>0,05 Z=-0,4 29,5±15,7 22,1±12,6 p<0,05 pA, проба Ашнера 42,5±21,5 48,2±20,6 p>0,05 Z=-1,3 29,2±16,5 21,8±13,4 p<0,05 Aop, активная ортопроба 51,1±18,5 50,7±22,5 p>0,05 Z=-0,1 38,0±17,6 32,1±21,2 p>0,05 PWC 120, проба с физ. нагрузкой 36,1±21,6 37,0±20,8 p>0,05 Z=-0,18 30,1±21,3 22,0±13,1 p>0,05 Z=2,3 25,0±20,7 30,9±19,3 p>0,05 Z=2,3 28,1±22,0 29,8±18,9 p>0,05 Z=1,9 10,7±6,7 17,1±16,4 p>0,05 Z=1,7 33,7±18,5 40,8±19,9 p>0,05 Z=-1,8 17,9±14,1 13,9±10,7 p>0,05 Z=1,4 7,4±1,8 7,5±2,1 p>0,05 Z=-0,47 7,6±3,2 7,1±3,5 p>0,05 Z=1,03 Z=-0,9 9,7±7,2 10,5±8,8 p>0,05 Z=-0,6 6,9±2,3 7,4±3,0 p>0,05 Z=-0,8 11,2±4,70 11,4±5,8 p>0,05 Z=0,08 Z=-1,2 -28,4±11,6 -24,5±10,1 p>0,05 Z=-1,6 17,7±4,8 16,9±5,7 p>0,05 Z=1,1 10,8±4,8 10,6±5,4 p>0,05 Z=0,16 Z=-1,6 -23,1±11,2 -20,2±9,9 p>0,05 Z=-1,3 34,9±4,5 33,5±4,8 p>0,05 Z=1,5 84,5±24,5 75,1±18,3 p>0,05 Z=1,7 Для доказательства связи описанных волн с отсутствием компенсации СД проведен корреляционный анализ между значениями ВСР в группе с НПВ и клинико-лабораторными показателями. В следующей таблице приведены результаты корреляционного анализа, для удобства восприятия из корреляционной матрицы исключены строки и столбцы, в которых не было значимой корреляции между показателями. 73 Таблица 3.5 – Результаты корреляционного анализа между ВСР и клинико-лабораторными данными в группе СД1 с НПВ (n=117) Коэффиц. коррел.(r) Ph Vm pA Aop PWC 120 Показатели -0,196 -0,236 RR,с Длительность СД1 -0,410 -0,338 -0,383 -0,306 -0,368 SDNN,с Длительность СД1 -0,285 -0,474 -0,411 -0,495 -0,417 Мочевина крови -0,428 -0,376 -0,406 -0,333 -0,411 ARA,с Длительность СД1 -0,308 -0,506 -0,476 -0,502 -0,444 Мочевина крови -0,248 -0,276 -0,267 -0,369 σl,с Длительность СД1 -0,254 -0,277 -0,333 -0,378 Мочевина крови -0,358 -0,384 -0,340 -0,453 -0,362 σm,с Длительность СД1 -0,451 -0,445 -0,411 -0,378 -0,437 Мочевина крови -0,225 -0,435 -0,366 -0,408 -0,421 σs,с Длительность СД1 -0,238 -0,499 -0,494 -0,508 -0,453 Мочевина крови 0,251 0,242 0,290 0,250 0,420 VLF% Длительность СД1 0,291 0,324 0,380 0,306 0,369 Мочевина крови HbA1C 0,276 -0,286 -0,190 -0,478 LF% Длительность СД1 -0,267 -0,402 Мочевина крови -0,213 -0,306 HF% Длительность СД1 -0,270 -0,291 -0,270 -0,252 Мочевина крови HbA1C -0,299 -0,300 -0,263 -0,285 -0,395 -0,226 ∆ RR % Длительность СД1 0,280 -0,392 0,383 Мочевина крови 0,250 TAB, (с) Длительность СД1 0,288 Мочевина крови HbA1C 0,329 Примечание: в этой и следующей таблице представлены коэффициенты корреляции (R) с уровнем значимости p < 0,05; жирным шрифтом выделены значения R, для которых p <0,001. Корреляционный анализ показал значимую отрицательную, обратную корреляционную связь длительности СД с временными статистическими показателями ВСР в покое и пробах (RR, SDNN, ARA, σl, σm, σs), и реагированием на стимул в пробах (∆ RR %). Обнаружена прямая корреляция долей спектральной плотности очень низкочастотных волн (VLF%) в покое и во всех пробах с длительностью СД. То есть, чем длительнее был анамнез СД1 у пациента с НПВ, тем меньше были абсолютные значения среднеквадратических отклонений всех видов волн и тем больше была доля гуморально-метаболических влияний в СУ (таблица 3.5). Выявлено наличие в основном обратной корреляционной связи практически со всеми ВСР показателями уровня мочевины крови, как одного из значимо различающихся 74 клинико-лабораторных показателей в группе пациентов с НПВ и без НПВ. То есть, чем выше уровень мочевины крови, тем ниже показатели ВСР. Была изучена корреляция интегрального показателя гликемического контроля – HbA1c показателями ВСР. Найдена значимая прямая корреляция между уровнем HbA1c и долей гуморально-метаболических влиний в покое и временем восстановления после пробы Ашнера, отрицательная корреляция с долей симпатических и парасимпатических волн. То есть ухудшение степени компенсации углеводного обмена связано с увеличением гуморально- метаболических влияний на сердечный ритм и уменьшения влияния симпатического и парасимпатического отдела ВНС. Корреляционный анализ показал наличие значимой прямой корреляционной связи периода - времени совершения одного колебания НПВ, с большинством ВСР показателей и наличие обратной корреляционной связи с долей спектральной плотности очень низкочастотных волн (VLF%) в покое и пробах. То есть, период непарасимпатического колебания тем больше, чем выше ВРС и чем меньше доля гуморально-метаболических колебаний. Частота НПВ значимо коррелировала с немногими ВСР- показателями: прямая корреляция с длительностью RR интервалов (ЧСС) в покое и во всех пробах, с временем восстановления в Vm и временем достижения реакции в pA, абсолютными значениями гуморально-метаболических волн в пробах ортостатической и с физической нагрузкой, обратная корреляция - с величиной реакции в пробе с физической нагрузкой. То есть волны описанной частоты тем больше, чем выше ЧСС у обследованных пациентов в фоне и после нагрузок, чем меньше величина реакции на стимул и чем медленнее она достигается и медленнее идѐт восстановление ВСР после стимула (таблица 3.6). 75 Таблица 3.6 - Результаты корреляционного анализа между ВСР данными, периодом, частотой НПВ при СД1 (n=117) Коефф. коррел. r РКГ показатели RR,с период НПВ частота НПВ SDNN,с период НПВ ARA,с период НПВ σl,с период НПВ частота НПВ σm,с период НПВ σs,с период НПВ VLF% период НПВ LF% период НПВ HF% период НПВ Ph Vm pA Aop PWC 120 0,476 0,364 0,905 0,896 0,797 0,757 0,888 -0,387 0,336 0,470 0,346 0,787 0,847 0,574 0,721 0,840 -0,450 0,281 0,359 0,503 0,323 0,807 0,847 0,660 0,708 0,847 -0,509 0,275 0,484 0,200 0,268 0,629 0,633 0,490 0,268 0,643 0,581 -0,431 0,412 - 0,561 0,359 0,804 0,821 0,592 0,206 0,729 0,820 -0,389 0,387 ∆ RR % - 0,467 - 0,431 0,238 - -0,624 -0,375 - -0,457 -0,275 0,246 TAB, (с) Tr, (с) период НПВ частота НПВ период НПВ частота НПВ период НПВ Таким образом, в группе СД1 впервые обнаружены особенности периферической вегетативной регуляции СУ в виде формирования НПВ с «пиком» спектральной плотности в диапазоне 0,23±0,045 Гц и период 2,33±2,35с. У пациентов с описанными особенностями периферическая вегетативная регуляция пейсмекерной активности СУ была более угнетенной, в основном за счѐт снижения амплитуды симпатических волн, чем у пациентов с СД1 без НПВ. Большее снижение ВСР показателей при СД1 с НПВ связано с увеличением длительности заболевания и нарастанием уровня метаболического неблагополучия. При наличии у пациентов НПВ регуляция синусового ритма сердца патологическая, с переходом на медленный гуморально-метаболический уровень, неспособный обеспечить быстрое реагирование ритма на меняющиеся воздействия внешней и внутренней среды. Мнение о том, что описанные НПВ имеют отношение к ЭИ приемлемо при СД на фоне отсутствия его компенсации, они обнаруживались у 80%. В прочих 20% случаях их отсутствие нашло объяснение в наличии АКНП, дисфункции СУ. То есть, найден ВСРмаркѐр ЭИ у больных с СД, и найдено объяснение отсутствию НПВ у самой 76 клинически тяжѐло группы больных СД 1. С учѐтом получения результатов после окончания РКГ-исследования, можно считать ВНП волны ВСР не просто дополнительным инструментальным синдромом декомпенсации СД, но и преимущественным перед стандартными лабораторными признаками ЭИ. 3.1.3. Анализ ВРС у пациентов с СД1 и ишемической болезнью сердца При обследовании пациентов с СД1 типа у 15 (10,3%) человек из 147, включенных в исследование была ИБС. По клинико-лабораторным показателям пациенты с ИБС наиболее значимо отличались более длительным анамнезом СД1 и возрастом (таблица 3.7). Пациенты с СД1 и ИБС имели избыточную массу тела, а без ИБС – нормальную. Значимо выше был уровень мочевины крови и ниже СКФ в подгруппе пациентов с СД1 и ИБС. В отношении других показателей значимых различий не получено (таблица 3.7). Таблица 3.7 - Сравнительная характеристика клинико-лабораторных показателей пациентов с СД1 без ИБС (n=132)и СД1 с ИБС (n=15) Подгруппы СД1 Показатель Возраст, лет СД 1 без ИБС n=132 34,12±11,7 Длительность СД, лет 9,6±8,76 Возраст начала СД, лет ИМТ, кг/м2 HbA1C, % Холестерин, ммоль/л Триглицериды, ммоль/л Креатинин,мкмоль/л Мочевина, ммоль/л СКФ мл/мин по MDRD 24,0±12,2 24,8±4,2 9,8±2,2 5,2±1,38 1,2±1,0 78,7±30,6 5,01±2,15 102,21±27,14 СД 1 с ИБС n=15 55,4±7,32 23,5±14,8 32,1±10,6 29,2±3,8 8,4±1,44 5,8±1,4 1,7±1,34 77,2±12,5 6,3±1,91 88,9±19,7 Z; p 5,4; p<0.001 3,5; p<0.001 2,3; p<0.05 3,5; p<0.001 -1,9; p>0.05 1,7; p>0.05 1,8; p>0.05 0,7; p>0.05 2,5; p<0.05 -2,1; p<0.05 При проведении ЭХО-КГ обнаружено, что размер левого предсердия был достоверно больше при СД1 и ИБС (ЛП=4,06±0,66 см), чем у лиц без ИБС (ЛП=3,48±0,40 см, p<0,05). При СД1 и ИБС отмечалось статистически значимое (p<0,05) увеличение толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП=1,10±0,09см) и задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ=1,02±0,05 см), индекса массы миокарда левого желудочка (ИММ=112,7±19,4), диаметра 77 ствола легочной артерии (дС ЛА=2,7±0,31см). ОТС значимо выше у пациентов с ИБС. У 6 пациентов с СД1 и ИБС была выявлена эксцентрическая гипертрофия ЛЖ, у 5 пациентов - концентрическое ремоделирование ЛЖ, у 1 пациента - концентрическая гипетрофия ЛЖ, у 3 пациентов с ИБС была нормальная геометрия ЛЖ, в то время как у большинства пациентов без ИБС была нормальная геометрия ЛЖ (таблица 3.8). Таблица 3.8 – Сравнительная характеристика ЭХО-КГ показателей пациентов с СД1 без ИБС (n=132) и СД1 с ИБС (n=15) Подгруппы СД1 Показатель Размер ЛП, см КДР лж, см КСР лж, см ТМЖП, см ТЗСЛЖ, см ФВ, % ФС, % Размер ПП, см ИММ, г/м2 ОТС, см Размер ПЖ, см Диаметр ствола ЛА, см СДПЖ, мм рт. ст. Нормальная геометрия ЛЖ, n(%) Концентрическое ремоделирование ЛЖ, n(%) Концентрическая гипетрофия ЛЖ, n(%) Эксцентрическая гипертрофия ЛЖ, n(%) При проведении СД 1 без ИБС n=132 3,48±0,40 4,97±0,39 СД 1 с ИБС n=15 4,06±0,66 5,04±0,44 3,11±0,29 0,98±0,13 0,94±0,11 66,30±7,9 3,20±0,40 1,10±0,09 1,02±0,05 64,76±4,08 35,67±7,31 4,09±0,64 97,7±20,8 0,389±0,05 2,63±0,27 2,46±0,38 27,82±3,9 93 (70,5) 35,22±3,19 4,25±0,59 112,7±19,4 0,423± 0,04 2,82±0,34 2,7±0,31 29,4±3,23 3(20) 12 (9,1) 5(33,3) p<0.05 9 (6,8) 18 (13,6) 1(6,7) 6 (40) p>0.05 p<0.05 корреляционного анализа выявлена Z; p 3,2; p<0.05 0,3; p>0.05 0,5; p>0.05 3,0; p<0.05 2,4; p<0.05 -1,6; p>0.05 -0,8; p>0.05 1,3; p>0.05 2,2; p<0.05 2,4; p<0.05 1,8; p>0.05 2,5; p<0.05 1,4; p>0.05 p<0.05 умеренная отрицательная связь (R 0,3-0,5) между показателями ремоделирования ЛЖ (ИММ, ОТС ЛЖ, тип ремоделирования) и большинством показателей вегетативной деятельности сердца. То есть более низким ЭХО-КГ показателям соответствовали более низкие значения ВСР. При сравнительном анализе ВРС у пациентов с ИБС и без ИБС были выявлены статистические значимые (Z=2,2-4,4) различия по некоторым показателям РКГ. Статистически значимо во всех пробах, кроме Aop, у 78 пациентов с ИБС была ниже общая вариабельность межсистолических интервалов (SDNN) и амплитуда высокочастотных парасимпатических волн (σs). Во всех пробах более чем в 2 раза была ниже амплитуда низкочастотных симпатических волн (σm) при сочетании ИБС с СД1. Амплитуда гуморально– метаболических волн тоже оказалась сниженной статистически значимо в Ph, Pa и PWC120 (таблица 3.9). Описанные изменения позволяют предположить более выраженные изменения в пейсмекерных клетках СУ сердца при сочетании СД1 с ИБС. Таблица 3.9 – Временные статистические показатели анализа ВРС больных сахарным диабетом 1 типа без ИБС (n=132, первая строка) и с ИБС (n=15) ВСР (М±σ) показатели в секундах (с) RR(NN),с средний интервал SDNN,с среднеквадр. откл. всех интервалов ARA,с амплитуда дыхат. аритмии σl,с среднеквадр. откл. гуморальнометаболических волн σm,с среднеквадр. откл. симпатических волн σs,с среднеквадр. откл. парасимпатическ их волн Ph, фон исходный в позе лѐжа 0,811±0,12 0,778±0,09 p>0,05 Z=0,98 0,027±0,018 0,015±0,005 p<0,05 Z=3,1 0,040±0,05 0,018±0,007 p<0,05 Z=2,7 0,016±0,008 0,011±0,004 p<0,05 Z=2,5 0,013±0,012 0,006±0,002 p<0,05 Z=3,2 0,015±0,012 0,007±0,003 p<0,05 Z=2,6 Vm, маневр Вальсальвы 0,815±0,12 0,791±0,08 p>0,05 Z=0,5 0,024±0,015 0,015±0,006 p<0,05 Z=2,2 0,033±0,026 0,016±0,008 p<0,05 Z=2,6 0,015±0,008 0,011±0,006 p>0,05 Z=1,2 0,012±0,010 0,005±0,003 p<0,05 Z=3,1 0,013±0,010 0,006±0,003 p<0,05 Z=2,5 pA, проба Ашнера 0,824±0,12 0,798±0,09 p>0,05 Z=0,7 0,026±0,017 0,015±0,006 p<0,05 Z=2,8 0,037±0,032 0,017±0,008 p<0,05 Z=2,6 0,015±0,008 0,010±0,005 p<0,05 Z=2,0 0,013±0,010 0,006±0,003 p<0,05 Z=2,8 0,014±0,012 0,007±0,003 p<0,05 Z=2,4 Aop, активная ортопроба 0,656±0,10 0,672±0,15 p>0,05 Z=1,0 0,019±0,013 0,016±0,011 p<0,05 Z=2,1 0,020±0,016 0,020±0,030 p>0,05 Z=1,6 0,012±0,007 0,009±0,004 p>0,05 Z=1,2 0,012±0,009 0,005±0,005 p<0,001 Z=3,4 0,007±0,005 0,009±0,017 p>0,05 Z=0,7 PWC 120, проба с физ. нагрузкой 0,847±0,14 0,796±0,09 p>0,05 Z=1,2 0,029±0,020 0,014±0,007 p<0,001 Z=3,3 0,046±0,03 0,020±0,012 p<0,05 Z=2,9 0,015±0,009 0,009±0,005 p<0,05 Z=2,6 0,014±0,01 0,006±0,003 p<0,001 Z=3,6 0,018±0,014 0,008±0,005 p<0,05 Z=2,9 Примечание: в данной и следующих таблицах жирным шрифтом выделены значения критерия p<0,05. Анализ спектральных показателей ВРС показал, что в обеих группах сохранялось перераспределение регулирующих влияний в гуморально- 79 метаболическом направлении, VLF% стал ведущим показателем. Однако при СД1 с ИБС было статистически значимо большее увеличение доли гуморальнометаболических составляющих в Vm и Aop за счѐт уменьшения доли симпатических колебаний в сравнении с пациентами с СД1 без ИБС (таблица 3.10). Реагирование в пробах не имело статистически значимых различий в описываемых подгруппах пациентов, за исключением Аop, где у пациентов с ИБС и СД1 была меньше реакция на переход в ортостаз, она медленнее достигалась и медленнее шло восстановление исходной ВРС (таблица 3.10). Таблица 3.10 – Показатели спектрального анализа ВСР и периодов стимуляции в пробах больных сахарным диабетом 1 типа без ИБС (n=132, первая строка) и с ИБС (n=15) ВСР показатели (М±σ) в % и секундах (с) VLF% Ph, фон исходный в позе лѐжа 45,8±20,2 спектральная доля 53,7±18,6 гуморальноp>0,05 метаболических Z=1,4 влияний 22,3±14,0 LF% спектральная доля 17,2±11,6 симпатических p>0,05 влияний Z=1,3 HF% 31,8±20,8 спектральная доля 29,1±19,6 парасимпатических p>0,05 влияний Z=0,2 ∆ RR% максимальная реакция отн. исхода TAB, (с) время достижения макс. реакции - - Tr, (с) время восстановления - Vm, маневр Вальсальвы 45,3±20,4 58,3±21,3 p<0,05 Z=2,2 24,5±13,7 15,5±9,7 p<0,05 Z=2,4 30,1±19,2 26,0±23,8 p>0,05 Z=1,2 14,8±11,4 11,8±11,2 p>0,05 Z=1,3 7,5±2,1 7,1±1,4 p>0,05 Z=0,4 7,1±3,1 8,6±2,6 p<0,05 Z=2,2 pA, проба Ашнера 46,3±20,8 53,3±21,0 p>0,05 Z=1,2 23,8±14,7 19,4±11,2 p>0,05 Z=0,9 29,7±19,4 27,2±20,9 p>0,05 Z=0,5 10,6±8,6 6,5±6,5 p<0,05 Z=2,1 7,4±3,06 7,0±2,1 p>0,05 Z=0,4 11,1±5,3 13,3±7,5 p>0,05 Z=0,9 Aop, активная ортопроба 49,7±21,1 60,4±24,9 p<0,05 Z=2,0 35,5±20,4 14,7±10,4 p<0,001 Z=4,4 14,7±13,2 24,8±25,5 p>0,05 Z=1,5 -26,2±10,3 -17,2±9,2 p<0,05 Z=2,9 16,7±5,3 20,1±6,8 p<0,05 Z=2,8 10,3±4,2 11,1±4,4 p<0,05 Z=2,3 PWC 120, проба с физ. нагрузкой 36,1±20,8 43,5±21,3 p>0,05 Z=1,3 24,0±15,5 20,4±14,3 p>0,05 Z=0,9 39,8±20,2 36,0±15,2 p>0,05 Z=0,4 -21,2±10,3 -17,2±7,7 p<0,05 Z=2,1 33,4±4,4 36,8±6,7 p>0,05 Z=1,7 77,1±20,0 79,1±18,5 p>0,05 Z=0,4 Обнаружено, что при СД1типа пациенты с ИБС и без ИБС по многим клинико-лабораторным показателям отличаются друг от друга. Выявлено, что 80 наличие ИБС обуславливает ещѐ большее снижение измененных на фоне СД1 РКГ- показателей. У большинства пациентов с ИБС имеются признаки ремоделирования ЛЖ, в то время как у пациентов с СД1, несмотря на значительное изменения показателей ВСР, геометрия ЛЖ нормальная. При наличии ИБС у пациентов с СД1выявлено снижение показателей ВСР по мере увеличения индексированных ЭХО-КГ показателей ремоделирования ЛЖ. Выявлено, что пациенты с ИБС и СД1 имеют реакцию ещѐ меньшую на переход в ортостаз чем только при СД1, что коррелирует c изменением ИММ ЛЖ и степенью снижения коронарного резерва. Данный факт был доказан в исследованиях Д. Жемайтите (1989) на больных с коронарной болезнью и снижением коронарного резерва, оказавшегося в прямо пропорциональных отношениях с величиной реакции на переход в ортостаз [Жемайтите Д.И., 1989]. Таким образом, выявлено патогенетическое потенцирование отрицательного эффекта ишемического процесса на пейсмекерную функцию СУ при СД1. 81 3.2. Особенности периферической вегетативной регуляции песмейкерной активности СУ у пациентов с СД2 типа 3.2.1. Данные РКГ обследования пациентов с СД2 и их сопоставление с показателями группы контроля При РКГ исследовании в группе больных СД2 оказалось, что исходно в покое и при проведении проб статистически значимые (Z=2,1-9,3) различия с группой К получены почти по всем показателям РКГ. В Ph зарегистрировано снижение ВСР, так как средняя амплитуда всех трѐх видов волн СР была в 3 раза ниже нормы (рисунок 3.5). Произошло это преимущественно из-за значительного, в 4 раза, снижения амплитуды высокочастотных парасимпатических волн (σs=0,010±0,001c) при самой высокой значимости различий (Z=9,3). Низкочастотные симпатические волны (σm=0,007±0,006c) тоже оказались низкоамплитудными с высокой статистической значимостью (Z=9,1). Амплитуда гуморально-метаболических волн (σl=0,013±0,006c) тоже была низкой, но чуть с меньшей достоверностью (Z=7,9), чем у предыдущих показателей. Так же, как при СД1, в случае СД2 в стационарной части РКГ после стимуляции в пробах динамика ВСР показателей была ниже чем в контроле. Наименьшая динамика у больных СД2 была по показателям парасимпатических волн ВСР(σs). То есть, реактивность у больных СД2 как и при СД1 была снижена и само реагирование отличалось от нормы неадекватностью (таблица 3.11). К 58 К 41 60 30 20 СД2 К 25 К 28 50 40 Контроль СД2 20 СД2 13 10 0 SDNN σl СД2 7 σm СД2 10 Контроль СД2 σs Рисунок 3.5 – Сравнение временных статистических показателей ВРС у больных СД2(n=163) с контролем (n=41) исходно в ph. 82 Таблица 3.11 – Временные статистические показатели анализа ВРС здоровых лиц (n=41, верхняя строка) и больных сахарным диабетом 2 типа (n=163, вторая строка) ВСР (М±σ) Ph, фон показатели в исходный в секундах (с) позе лѐжа RR(NN),с 1,001±0,1 средний интервал 0,846±0,1 p<0,001 Z=5,6 SDNN,с 0,058±0,01 среднеквадр. 0,020±0,01 откл. всех p<0,001 интервалов Z=9,1 ARA,с 0,095±0,03 амплитуда дыхат. 0,025±0,02 аритмии p<0,001 Z=9,2 σl,с среднеквадр. 0,028±0,01 откл. гуморально- 0,013±0,006 метаболических p<0,001 волн Z=7,9 σm,с 0,025±0,01 среднеквадр. 0,007±0,006 откл. p<0,001 симпатических Z=9,1 волн Vm, маневр Вальсальвы 0,951±0,1 0,855±0,1 p<0,001 Z=3,4 0,058±0,01 0,019±0,01 p<0,001 Z=7,6 0,093±0,04 024±0,02 p<0,001 Z=7,7 0,027±0,01 0,013±0,007 p<0,001 Z=5,8 0,026±0,01 0,007±0,006 p<0,001 Z=7,8 pA, проба Ашнера 1,005±0,1 0,863±0,1 p<0,001 Z=5,4 0,055±0,02 0,020±0,01 p<0,001 Z=8,5 0,085±0,03 0,024±0,02 p<0,001 Z=8,7 0,028±0,0 0,013±0,07 p<0,001 Z=7,1 0,028±0,01 0,008±0,07 p<0,001 Z=8,4 Aop, активная ортопроба 0,740±0,1 0,752±0,1 p>0,05 Z=0,3 0,040±0,01 0,017±0,01 p<0,001 Z=7,7 0,044±0,02 0,018±0,02 p<0,001 Z=7,5 0,023±0,009 0,011±0,006 p<0,001 Z=6,6 0,024±0,012 0,007±0,004 p<0,001 Z=8,5 PWC 120, проба с физ. нагрузкой 0,995±0,1 0,870±0,1 p<0,001 Z=4,1 0,063±0,02 0,0203±0,01 p<0,001 Z=8,1 0,105±0,02 0,029±0,02 p<0,001 Z=8,04 0,029±0,01 0,012±0,007 p<0,001 Z=7,1 0,024±0,01 0,008±0,006 p<0,001 Z=7,8 σs,с среднеквадр. 0,042±0,02 откл. 0,010±0,01 парасимпатическ p<0,001 их волн Z=9,3 0,041±0,02 0,010±0,01 p<0,001 Z=7,7 0,036±0,02 0,0103±0,1 p<0,001 Z=8,7 0,015±0,008 0,008±0,011 p<0,001 Z=6,2 0,047±0,02 0,0126±0,01 p<0,001 Z=7,9 Примечание: в данной и следующих таблицах жирным шрифтом выделены значения p<0,05. В частотном анализе соотношения факторов регуляции в СУ показал патологическое перераспределение влияний на пейсмекерную активность в СУ у пациентов с СД2. Наибольшим стало гуморально-метаболическое воздействие – VLF % на пейсмекеры, спектральная доля более чем в 2 раза выше, чем в контроле. Наименьшим стал вклад парасимпатических колебаний в общем энергетическом спектре (HF %) за счѐт увеличения плотности в VLF% диапазоне. Описанные изменения с высокой статистической значимостью сохранялись во всех постстимульных позициях. Снизилось влияние 83 симпатической регуляции – LF %, различия были статистически значимыми в большинстве проб (таблица 3.12, рисунок 3.6). СД2 HF% 29% LF% 15% К VLF% VLF% 56% LF% HF% 53 VLF% 25 HF% LF% 22 Рис. 3.6 – Спектральная характеристика больных с СД2 (n=163)и группы контроля (n=41)в Ph. В Vm реакции по величине были недостаточными, медленнее достигались и исчезали быстрее, чем в контроле. В pA реакция (∆ RR=6,7±5,7) была более чем в 2 раза ниже нормальной (Z=5,6). В Aop реакция на переход в активный ортостаз оказалась тоже сниженной в 1,5 раза относительно контроля. Она медленно достигалась и медленно шло восстановление. Все три показателя статистически значимо отличались от контроля, особенно в отношении ∆ RR (Z=6,8). В PWC120 на физическую нагрузку реакция была почти в 2 раза ниже, чем в норме с высоким уровнем статистической значимости (Z=4,5), больше требовалось времени для ее достижения и последующего восстановления. В постстимульном периоде восстановление после нагрузки осуществлялось преимущественно за счет увеличения амплитуды и спектральной плотности гуморально-метаболических колебаний, а не парасимпатических колебаний как у здорового контроля (таблица 3.12). 84 Таблица 3.12. – Показатели спектрального анализа ВСР и периодов стимуляции в пробах здоровых лиц (n=41, верхняя строка) и больных сахарным диабетом 2 типа (n=147, вторая строка) ВСР показатели (М±σ) в % и секундах (с) VLF% Ph, фон исходный в позе лѐжа 25,2±9,9 спектральная доля 56,1±19,5 гуморальноp<0,001 метаболических Z=8,1 влияний 21,6±10,5 LF% спектральная доля 15,2±10,3 симпатических p<0,001 влияний Z=4,0 53,1±16,6 HF% спектральная доля 28,6±20,1 парасимпатических p<0,001 влияний Z=6,6 ∆ RR% максимальная реакция отн. исхода TAB, (с) время достижения макс. реакции - - Tr, (с) время восстановления - Vm, маневр Вальсальвы 23,06±13,6 55,7±20,0 p<0,001 Z=6,6 24,1±12,02 17,0±11,5 p<0,001 Z=3,0 55,2±18,3 27,2±20,3 p<0,001 Z=5,4 16,5±12,9 10,7±8,9 p<0,05 Z=2,6 6,5±4,1 7,8±2,1 p<0,001 Z=3,3 6,1±1,3 8,6±4,8 p<0,05 Z=3,6 pA, проба Ашнера 27,8±9,4 55,1±19,4 p<0,001 Z=-5,3 25,6±12,1 17,2±11,9 p>0,05 Z=1,3 46,5±15,3 27,6±18,7 p<0,001 Z=5,0 16,1±11,4 6,7±5,7 p<0,001 Z=5,6 9,08±5,1 7,9±2,6 p>0,05 Z=0,4 9,1±2,6 13,0±7,6 p>0,05 Z=3,5 Aop, активная ортопроба 40,6±17,5 58,3±20,7 p<0,001 Z=4,8 42,7±18,3 20,02±14,1 p<0,001 Z=6,5 16,6±11,08 21,5±19,76 p>0,05 Z=0,6 -33,6±9,3 -19,3±8,5 p<0,001 Z=6,8 13,5±6,6 17,5±5,8 p<0,001 Z=3,8 10,7±8,7 12,5±5,3 p<0,001 Z=3,3 PWC 120, проба с физ. нагрузкой 25,8±18,6 42,8±22,2 p<0,001 Z=4,0 16,5±10,7 17,5±14,5 p>0,05 Z=0,3 57,6±21,4 39,5±22,1 p<0,001 Z=4,0 -29,4±14,1 -16,9±11,1 p<0,001 Z=4,5 29,9±12,5 36,7±7,2 p<0,001 Z=3,1 69,2±42,5 82,8±19,2 p<0,05 Z=1,3 Таким образом, в группе больных СД2 определено выраженное угнетение периферической вегетативной регуляции пейсмекерной функции СУ. Найдены существенные различия со здоровым контролем, свидетельствующие о глубоких патологических нарушениях в регуляции СУ и формировании патологического реагирования на стимулы: 1. У пациентов с СД2, по сравнению с контролем, периферическая симпато-парасимпатическая регуляция значительно угнетена в целом. 2. По временным статистическим показателям ARA, σs, и частотной доле парасимпатического влияния (НF%) в СУ, угнетение относилось, в наибольшей степени, к парасимпатическому фактору регуляции в СУ. 85 3. У пациентов с СД2 сформировалось недостаточное и патологическое обеспечение регуляции СУ в виде снижения ВСР показателей, медленного достижения максимальных реакций на стимулы и более продолжительного, чем в норме, восстановления после их действия, а также иное, нежели у здоровых лиц, реагирование на стимулы в пробах, поскольку был сформирован патологический паттерн реагирования на стимуляцию в пробах. 3.2.2. Высокочастотная непарасимпатическая периодика у пациентов с СД2 У больных СД2 в 78 (48%) случаях со значимо меньшей частотой были обнаружены уже описанные в разделе 3.1.2. высокочастотные колебания, которые состояли из низкоамплитудных удлинений 3-5 интервалов. Данная периодика подробно описана в разделе 3.1.2. Период НПВ у пациентов с СД2 составил в среднем 2,39±2,15 с, а «пик» спектральной плотности 0,24±0,16 Гц. При изучении клинико-лабораторных данных у пациентов с СД2 с НПВ не было обнаружено статистически значимых различий с подгруппой СД2 без НПВ по таким показателям, как возраст пациентов на момент исследования, длительность СД, возраст начала СД, рост, вес, ИМТ, HbA1c, уровень общего холестерина, триглицеридов, креатинина, СКФ. Так же не было получено статистически значимых различий в отношении частоты встречаемости диабетических осложнений и по ЭХО-КГ показателям. Результаты сравнения РКГ-показателей ВСР у пациентов с СД2 без НПВ (n=85) и СД2 с НПВ (n=78) представлены в таблицах 3.13, 3.14. Исходно в позе лѐжа у пациентов с НПВ была снижена общая вариабельность RR-интервалов, статистически значимо (Z=2,5), в сравнении с пациентами с СД2 без НПВ. Статистически значимо во всех пробах, кроме Aop, снижалась амплитуда симпатических волн (σm). Среднеквадратическое отклонение гуморальных колебаний (σl) показало их сниженную амплитуду, со статистической значимостью во всех позициях, кроме pA и PWC120(таблица 3.13). 86 Таблица 3.13 – Временные статистические показатели анализа ВРС пациентов с СД2 без НПВ (n=85, верхняя строка) и СД2 с НПВ (n=78, вторая строка) ВСР показатели в секундах (с) М±σ RR(NN),с средний интервал SDNN,с среднеквадр. откл. всех интервалов ARA,с амплитуда аритмии дыхат. σl,с среднеквадр. откл. гуморальнометаболических волн σm,с среднеквадр. откл. симпатических волн σs,с среднеквадр. откл. парасимпатических волн Ph, фон исходный в позе лѐжа 0,863±0,1 0,827±0,1 p>0,05 Z=1,3 0,022±0,01 0,017±0,01 p<0,05 Z=2,5 0,026±0,02 0,023±0,02 p>0,05 Z=0,7 0,015±0,007 0,011±0,005 p<0,001 Z=3,3 0,009±0,007 0,006±0,003 p<0,05 Z=3,1 0,011±0,01 0,010±0,009 p>0,05 Z=0,9 Vm, маневр Вальсальвы 0,869±0,1 0,839±0,1 p>0,05 Z=0,9 0,022±0,01 0,017±0,009 p>0,05 Z=1,9 0,026±0,03 0,022±0,01 p>0,05 Z=0,7 0,015±0,007 0,011±0,005 p<0,05 Z=2,6 0,009±0,008 0,006±0,003 p<0,05 Z=2,7 0,011±0,01 0,010±0,007 p>0,05 Z=0,9 pA, проба Ашнера 0,877±0,1 0,848±0,1 p>0,05 Z=0,7 0,021±0,01 0,018±0,01 p>0,05 Z=1,1 0,025±0,02 0,023±0,02 p>0,05 Z=0,3 0,014±0,008 0,012±0,005 p>0,05 Z=1,3 0,010±0,009 0,006±0,004 p<0,05 Z=2,0 0,011±0,01 0,010±0,009 p>0,05 Z=0,5 Aop, активная ортопроба 0,762±0,1 0,741±0,1 p>0,05 Z=0,3 0,019±0,01 0,014±0,08 p>0,05 Z=1,9 0,020±0,02 0,016±0,01 p>0,05 Z=0,3 0,013±0,07 0,010±0,05 p<0,05 Z=2,3 0,007±0,05 0,006±0,03 p>0,05 Z=1,2 0,008±0,01 0,007±0,06 p>0,05 Z=0,03 PWC 120, проба с физ. нагрузкой 0,889±0,1 0,849±0,1 p>0,05 Z=1,3 0,021±0,01 0,019±0,01 p>0,05 Z=0,9 0,028±0,02 0,029±0,02 p>0,05 Z=1,0 0,013±0,008 0,011±0,006 p>0,05 Z=1,6 0,008±0,006 0,007±0,006 p<0,05 Z=2,2 0,013±0,01 0,012±0,008 p>0,05 Z=1,0 Анализ спектральных показателей ВРС показал, что в группе с НПВ произошло перераспределение спектральных вкладов регулирующих факторов в виде увеличения доли парасимпатических волн HF% за счѐт снижения доли симпатических волн LF% исходно в покое и в постстимульных периодах, статистически значимое (Z=2,0-5,0). Однако ведущим регулирующим паттерном стабильно был гуморально-метаболический (VLF%), медленный и недостаточный (табл. 3.14). Таким образом, несмотря на достоверное увеличение парасимпатических влияний за счѐт наличия НПВ, включающихся в диапазон HF%, соотношение регулирующих факторов осталось патологическим. Показатели анализа периодов стимуляции в пробах не отличались в 87 случаях наличия или отсутствия НПВ, за исключением статистически значимо более низкой реакции в Aop (∆ RR=-18,0±8,4 с) и PWC120 (∆ RR=-15,6±9,8 с) (таблица 3.14). Таблица 3.14 – Показатели спектрального анализа ВСР и периодов стимуляции в пробах пациентов с СД2 без НПВ (n=85, верхняя строка) и СД2 с НПВ (n=78, вторая строка) ВСР показатели (М±σ) в % и секундах (с) VLF% Ph, фон исходный в позе лѐжа 59,8±21,4 спектральная доля 52,1±16,4 гуморальноp<0,05 метаболических Z=2,8 влияний 17,2±13,0 LF% спектральная доля 13,0±7,4 симпатических p>0,05 влияний Z=1,9 23,0±20,0 HF% спектральная доля 35,0±18,3 парасимпатических p<0,001 влияний Z=5,0 ∆ RR% максимальная реакция отн. исхода - TAB, (с) время достижения макс. реакции - Tr, (с) время восстановления - Vm, маневр Вальсальвы 58,3±19,7 52,8±20,1 p>0,05 Z=1,8 pA, проба Ашнера 55,7±20,5 54,4±18,3 p>0,05 Z=0,6 18,9±12,0 15,10±10,7 p<0,05 Z=2,3 22,7±19,2 32,2±20,4 p<0,001 Z=3,6 11,0±8,3 10,6±9,6 p>0,05 Z=0,3 8,2±2,4 7,5±1,7 p>0,05 Z=1,4 9,3±5,6 7,9±3,7 p>0,05 Z=1,6 19,8±13,6 14,4±8,9 p<0,05 Z=2,4 24,4±18,6 31,1±18,2 p<0,05 Z=2,9 7,1±5,7 6,4±5,8 p>0,05 Z=0,4 8,0±2,9 7,7±2,2 p>0,05 Z=0,6 12,9±7,7 13,2±7,6 p>0,05 Z=0,3 Aop, активная ортопроба 61,2±21,9 55,3±19,0 p<0,05 Z=2,3 19,7±14,5 20,2±13,7 p>0,05 Z=0,5 19,0±20,3 24,4±19,1 p<0,05 Z=2,8 -20,6±8,4 -18,0±8,4 p<0,05 Z=2,1 17,9±6,8 17,0±4,6 p>0,05 Z=0,2 12,7±5,0 12,3±5,7 p>0,05 Z=1,4 PWC 120, проба с физ. нагрузкой 45,2±23,0 40,3±21,3 p>0,05 Z=1,3 20,1±16,7 14,8±11,1 p<0,05 Z=2,0 34,7±21,4 44,8±21,8 p<0,05 Z=2,9 -18,2±11,2 -15,6±9,8 p<0,05 Z=2,0 36,8±7,0 36,5±7,3 p>0,05 Z=0,1 84,3±18,4 81,3±22,0 p>0,05 Z=0,9 Период и спектральный «Пик» НПВ при СД2 составили 2,39±2,15 с и 0,24±0,16 Гц, а при СД1 соответственно - 2,33±2,35с и 0,23±0,04 Гц. Статистически значимых различий при сравнении НПВ при СД1 и СД2 в отношении их периода и спектрального «пика» не было получено(>0,05). Однако, при СД2 НПВ встречались статистически значимо реже (при СД2 у 78(47%), против 117(80%) при СД1, p<0,05). Представленные данные свидетельствуют об общей патогенетической основе высокочастотных НПВ 88 обнаруженных при СД1 и СД2. Частота НПВ при СД2 была меньше, так как в данном случае раньше и чаще выявлялась АКНП, у 56 (34%) пациентов – состояние при котором пейсмекеры СУ крайне недостаточно или совсем не реагируют на стимулы. Таким образом, в группе СД2 впервые обнаружены особенности периферической вегетативной регуляции СУ в виде формирования НПВ с «пиком» спектральной плотности в диапазоне 0,24± 0,16 Гц и периодом НПВ 2,3±2,1 с. У пациентов с описанными особенностями периферическая вегетативная регуляция пейсмекерной активности СУ была угнетена в большей степени, чем у пациентов с СД2 без НПВ, за счѐт снижения симпатических колебаний ритма. Несмотря на увеличение парасимпатических долей в спектре за счѐт наличия высокочастотных волн, регуляция синусового ритма сердца осталась патологической, с преобладанием, так же как и у пациентов с СД2 без НПВ, медленного гуморально-метаболического уровня, неспособного обеспечить быстрое реагирование ритма на меняющиеся воздействия внешней и внутренней среды. 3.2.3. Результаты анализа вариабельности синусового ритма сердца у пациентов с СД 2 типа c ИБС При обследовании пациентов с СД2 типа у 63 (38,6%) человек из 163, включенных в исследование была ИБС с клиникой стенокардии напряжения 1 и 2 функционального класса, I-IIa стадии хронической сердечной недостаточности (по Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко). По клиниколабораторным показателям пациенты с ИБС статистически значимо отличались лишь более длительным анамнезом СД2 в 11,6±8,2 лет, против 6,7±5,7 лет при СД2 без ИБС (Z=-4,05;p<0,001). Возраст, рост, вес, ИМТ, уровень HBA1c, о. холестерин, триглцериды, креатинин, мочевина, СКФ, МАУ и уровень протеинурии, частота микрососудистых осложнений СД достоверно не различались в изучаемых подгруппах. В то время, как в клинико-лабораторной характеристике пациентов с СД1 с ИБС и без ИБС было много статистически 89 значимых различий (см. раздел 3.1.3), в случае СД2 значимые различия между пациентами с ИБС и без ИБС практически отсутствовали. При проведении ЭХО-КГ (таблица 3.15) обнаружено, что размер левого предсердия был достоверно больше при СД2 и ИБС (ЛП=4,1±0,35 см), чем у лиц без ИБС (ЛП=3,9±0,38 см, p<0,05). При СД2 с ИБС отмечалось статистически значимое увеличение конечных систолического и диастолического размеров ЛЖ (p<0,05). ИММ ЛЖ статистически значимо выше был в случае ИБС. ОТС ЛЖ была одинаковой при наличии или отсутствии ИБС при СД2. У большинства пациентов (60,4%) с СД2 и ИБС была нормальная геометрия ЛЖ, у 20,6% пациентов была выявлена эксцентрическая гипертрофия ЛЖ, у 8% пациентов - концентрическое ремоделирование ЛЖ, у 11% пациентов - концентрическая гипотрофия ЛЖ, в то время как среди пациентов без ИБС преобладала концентрическая ГЛЖ. Таблица 3.15 – Сравнительная характеристика ЭХО-КГ показателей пациентов с СД2 без ИБС (n=100) и СД2 с ИБС (n=63) Подгруппы СД2 СД 2 без ИБС n=100 СД 2 с ИБС n=63 Z; p Размер ЛП, см 3,9±0,38 4,10±0,35 2,2; p<0.05 КДРлж, см 5,1±0,39 5,3±0,52 2,05; p<0.05 КСРлж, см 3,2±0,3 3,4±0,52 3,2; p<0.05 ТМЖП, см 1,12±0,1 1,15±0,1 1,9; p>0.05 ТЗСЛЖ, см 1,08±0,1 1,12±0,1 1,8; p>0.05 ФВ, % 65,7±3,6 62,3,5±5,6 2,5; p<0.05 ФС, % Размер ПП, см 35,8±2,9 34,1±4,01 2,1; p<0.05 4,4±0,62 4,6±0,46 1,2; p>0.05 ИММ ЛЖ, г/м2 114,8±22,2 126,7±21,3 3,2; p<0.05 ОТС, см 0,431±0,05 0,430±0,05 0,4; p>0.05 Размер ПЖ, см 2,71±0,27 2,70±0,28 0,01; p>0.05 Диаметр ствола ЛА, см 2,63±0,24 2,7±0,36 0,8; p>0.05 СДПЖ, мм рт. ст. Нормальная геометрия ЛЖ, n(%) 30,7±4,2 33,15±4,3 2,3; p<0.05 12 (12) 38 (60,4) p<0.05 Концентрическое ремоделирование ЛЖ, n(%) 3 (3) 5(8) p>0.05 Концентрическая гипертрофия ЛЖ, n (%) 60 (60) 7 (11) p<0.05 Эксцентрическая гипертрофия ЛЖ, n(%) 25(25) 13 (20,6) p>0.05 Показатель 90 Для выявления структурных или функциональных изменений сердца проведен корреляционный анализ между значениями ВСР и ЭХО-КГ у пациентов с СД2. По результатам анализа выявлена статистически значимая отрицательная связь умеренной и слабой силы (R 0,20-0,5) между показателями ремоделирования ЛЖ (ИММ, ОТС ЛЖ, тип ремоделирования) и РКГпоказателями: σm и LF% в Ph; σm, LF%, ΔRR% в Vm; SDNN, σl, σm в Pa; σm, LF%, ΔRR% в Аop. То есть, при увеличении индексированных значений толщины стенок и массы миокарда отмечалось уменьшение абсолютных значений и долей симпатических влияний на СР, величины реакции после стимуляции. Положительная значимая корреляция получена между индексом ОТС и величиной реакции (ΔRR%) в пробах Аop и PWC120, то есть в условиях измененной структуры и функции сердца адекватный ответ на физическую нагрузку требует увеличения толщины стенки и размера ЛЖ, которые характеризуются индексом ОТС. Таки образом, более измененным ЭХО-КГ показателям, соответствовали более низкие значения ВСР. При сравнении РКГ показателей у лиц с СД 2 без ИБС и с ИБС ожидалось, что будет обнаружено ещѐ более глубокое угнетение регуляции ритма сердца в условиях наличия такого хронического макрососудистого осложнения СД2 как ИБС, однако значимые статистические различия между группами СД2 без ИБС и СД2 с ИБС были выявлены в основном по временным статистическим показателям (таблица 3.16). Анализ соотношения спектральных показателей не обнаружил статистически значимых различий при наличии ИБС или еѐ отсутствии у пациентов с СД2, за исключением постстимульного периода Vm, когда увеличилась доля (HF=31,5%) за высокочастотных счѐт снижения парасимпатических доли низкочастотных составляющих симпатических составляющих (VLF=14,0%) у лиц с ИБС. Описанные изменения у пациентов с CД2 без ИБС несколько в большей степени, чем в сочетании СД2 с ИБС, 91 соответствовали физиологической направленности парасимпатической стимуляции в пробе Vm (таблица 3.17). Сравнение показателей периодов стимуляций в пробах показал статистически значимые различия в виде снижения реакции в Vm, Aop и PWC120(таблица 3.17). Таким образом, результаты сравнительного анализа показателей ВРС у пациентов с СД2 и ИБС с пациентами с СД2 без ИБС показал, что на фоне глубокого угнетения периферической вегетативной регуляции в условиях хронической гипергликемии и патологических сдвигов всех видов обменных процессов в организме, наличие ИБС дополнительно приводит к некоторому ухудшению и без того крайне измененной регуляции синусового ритма сердца. Присоединение ИБС достоверно приводит к дополнительному уменьшению реакции на ортостаз и физическую нагрузку, что в исследованиях Д. Жемайтите, Маллиани описывается как ритмокардиографический признак снижения коронарного резерва у пациентов с ИБС [Жемайтите, Д.И., 1989]. СД2 типа невозможно представить без одного из наиболее часто встречающегося макрососудистого осложнения – коронарной болезни сердца, однако периферическая вегетативная регуляция при СД2 предельно изменена, что ИБС не вносит выраженного вклада в ещѐ более крайнее снижение параметров РКГ. Для выявления особенностей периферической вегетативной регуляции пейсмекерной активности CУ при СД2 в сочетании с ИБС был проведен сравнительный анализ ВРС у пациентов с СД2 и ИБС (СД2+ИБС, n=63) с пациентами с ИБС без СД2 (ИБС, n=42). Подгруппу пациентов ИБС составили 42 человека с ИБС (таблица 3.16, 3.17, верхняя строка), стабильной стенокардией напряжения I-II функционального класса, без статистически значимых различий по возрасту и полу с группой СД2+ИБС (таблица 3.16, 317, третья строка). В группе ИБС без СД2 не было выявлено нарушений углеводного обмена по результатам ПТТГ с 75 г глюкозы и исследования HbA1c. Всем пациентам была проведена коронароангиография, по результатам которой был верифицирован атеросклероз коронарных артерий. Средний 92 возраст был сопоставим, составив 59,5±7,49 лет у пациентов с ИБС без СД, и 58,6±7,2 лет у пациентов с СД2 и ИБС. Рисунок 3.7 - Сравнение временных статистических показателей ВРС у больных ИБС (n=42), СД2(n=100), СД2+ИБС (n=63) исходно в ph По временным статистическим показателям были получены значимые различия, свидетельствующие о большем снижении абсолютных показателей среднеквадратических отклонения трѐх видов волн в группе СД2+ИБС в сравнении с группой ИБС (рисунок 3.7, таблица 3.16, первая и третья строка). Обращает на себя внимание то, что остаются более низкие значения временных статистических показателей ВСР при СД2, даже в случае отсутствия ИБС в сравнении с пациентами с верифицированной по результатам КАГ коронарной болезнью сердца без нарушений углеводного обмена. Сравнение РКГпоказателей пациентов СД2 без ИБС с пациентами с ИБС показало статистически значимое снижение всех временных РКГ показателей в покое и пробах (рисунок 3.7, таблица 3.16, вторая строка). В отношении спектральных показателей как при СД2, СД2+ИБС так и в случае ИБС без нарушений углеводного обмена, отмечалось патологическое перераспределение влияний в пользу доли очень низкочастотных гуморальнометаболических влияний, без статистически значимых различий между группой пациентов СД2+ИБС в сравнении с группой ИБС (таблица 3.17, третья строка). Спектральный анализ продемонстрировал наличие статистически значимого 93 более выраженного перераспределения долей регулирующих факторов в пользу гуморально-метаболическго, уменьшения доли парасимпатического влияния на СР у пациентов с СД2 в сравнении с группой ИБС (таблица 3.17, вторая строка) и у пациентов с СД2+ИБС в сравнении с группой ИБС (таблица 3.17, третья строка) в Ph, Vm, Pa. Реагирование на стимулы было хуже при CД2, при сочетании СД2 с ИБС в сравнении с пациентами с ИБС. Статистически значимо ниже была реакция на переход в ортостаз и в пробе с физической нагрузкой при СД2 + ИБС в сравнении с ИБС (таблица 3.17, третья строка). Изучение периферической вегетативной регуляции деятельности сердца у пациентов с СД2 показало, что показатели вегетативной регуляции были изменены в большей мере при СД2 без ИБС и при сочетании СД2 с ИБС, чем у пациентов с ИБС без нарушений гликемии. 94 Таблица 3.16 – Временные статистические показатели анализа ВРС больных ИБС(n=42, верхняя строка), СД2 (n=100, вторая строка), и СД2+ИБС (n=63,третья строка) ВСР показатели в (с), М±σ RR(NN),с Ph, фон Vm, pA, Aop, PWC 120, исходный в маневр проба активная проба с физ. позе лѐжа Вальсальвы Ашнера ортопроба нагрузкой 1,015 ±0,15 1,030±0,15 1,037±0,15 0,897±0,16 1,044±0,15 средний интервал 0,838±0,13 0,849±0,13 0,856±0,13 0,733±0,13 0,864±0,14 0,829±0,10 0,841±0,10 0,851±0,11 0,773±0,09* 0,855±0,11 Z1=5,5; Z1=5,8; Z1=6,1; Z1=6,1; Z1=5,9 Z2=5,7 Z2=5,8 Z2=5,8 Z2=3,6 Z2=5,9 Z3=0,09 Z3=0,5 Z3=0,4 Z3=0,3 Z3=2,5 SDNN,с 0,025 ±0,01 0,025±0,01 0,025±0,01 0,021±0,007 0,025±0,009 среднеквадр. 0,019±0,01 0,019±0,01 0,020±0,01 0,016±0,012 0,020±0,013 откл. всех 0,015±0,006* 0,015±0,006 0,015±0,005 0,015±0,009 0,014±0,006* интервалов Z1=3,4; Z1=3,3; Z1=3,4; Z1=3,9; Z1=3,1; Z2=5,1 Z2=4,9 Z2=5,4 Z2=4,3 Z2=5,6 Z3=1,5 Z3=1,6 Z3=0,8 Z3=2,1 Z3=3,0 ARA,с 0,035±0,02 0,034±0,02 0,035±0,018 0,022±0,012 0,036±0,017 амплитуда дыхат. 0,024±0,02 0,023±0,02 0,024±0,023 0,017±0,022 0,028±0,02 аритмии 0,017±0,008 0,017±0,007 0,017±0,008 0,015±0,013 0,021±0,01 Z1=3,7; Z1=4,05; Z1=4,3; Z1=3,4; Z1=3,2; Z2=5,1 Z2=5,1 Z2=5,7 Z2=3,2 Z2=5,0 Z3=1,6 Z3=1,1 Z3=1,4 Z3=0,02 Z3=1,6 σl,с среднеквадр. 0,016±0,006 0,016±0,007 0,017±0,007 0,016±0,005 0,015±0,007 откл. гуморально- 0,013±0,007 0,013±0,007 0,014±0,007 0,011±0,006 0,012±0,007 метаболических 0,011±0,005 0,011±0,005 0,011±0,004* 0,010±0,006 0,009±0,004* волн Z1=2,7; Z1=2,1; Z1=2,6; Z1=4,1; Z1=2,3; Z2= 4,2 Z2=3,3 Z2=4,7 Z2=4,5 Z2=4,5 Z3=1,7 Z3=1,1 Z3=0,7 Z3=2,1 Z3=2,7 σm,с 0,010±0,007 0,009±0,005 0,010±0,005 0,008±0,003 0,010±0,004 среднеквадр. 0,008±0,007 0,008±0,007 0,008±0,008 0,006±0,004 0,007±0,006 откл. 0,005±0,003* 0,005±0,003* 0,005±0,003* 0,006±0,004 0,005±0,003* симпатических Z1=2,1; Z1=3,3; Z1=2,7; Z1=3,5; Z1=3,4; волн Z2=5,1 Z2=4,4 Z2=5,1 Z2=4,1 Z2=5,2 Z3=1,6 Z3=2,7 Z3=2,4 Z3=2,5 Z3=2,5 σs,с среднеквадр. 0,014±0,008 0,013±0,009 0,013±0,007 0,009±0,006 0,015±0,007 откл. 0,010±0,008 0,009±0,01 0,010±0,01 0,007±0,009 0,012±0,011 парасимпатическ 0,007±0,004* 0,007±0,004 0,007±0,003 0,006±0,006 0,009±0,005 их волн Z1=3,5; Z1=3,5; Z1=3,3; Z1=2,8; Z1=2,9; Z2=4,5 Z2=4,0 Z2=4,8 Z2=2,3 Z2=4,4 Z3=1,2 Z3=0,5 Z3=0,9 Z3=0,3 Z3=1,3 Примечания: в этой таблице и ниже жирным шрифтом выделены значения Z1(различия между ИБС и СД2), Z2(различия между ИБС и СД2+ИБС) для которых p<0,05; «*» и жирным шрифтом обозначены значения Z3(различия между СД2 и СД2+ИБС) для которых p<0,05. 95 Таблица 3.17 – Показатели спектрального анализа ВСР и периодов стимуляции в пробах больных ИБС(n=42, верхняя строка), СД2 (n=100, вторая строка), и СД2+ИБС (n=63, третья строка) ВСР показатели (М±σ) в % и секундах (с) Ph, Vm, исходный фон маневр в позе лѐжа Вальсальвы 48,2±18,6 47,3±18,9 VLF% 56,5±19,0 56,5±19,1 спектральная доля 58,1±17,2 58,4±17,6 гуморальноZ1=2,2 Z1=2,5 метаболичеких Z2=2,5 Z2=3,1 влияний Z3=0,7 Z3=0,8 17,9±12,2 18,5±14,8 16,4±12,2 18,8±12,6 LF% 13,3±7,4 14,2±8,1 спектральная доля симпатических Z1=0,8; Z1=0,7; влияний Z2=1,7 Z2=1,0 Z3=1,2 Z3=1,8 33,8±18,6 34,0±22,8 HF% 26,9±18,6 24,6±12,6 спектральная доля 25,6±18,3 24,3±18,3 парасимпатических Z1=2,2; Z1=1,9; влияний Z2=2,3 Z2=2,1 Z3=0,6 Z3=1,3 11,0±9,3 10,8±7,8 ∆ RR% 10,0±9,5 максимальная Z1=0,3; реакция отн. исхода Z2=0,8; Z3=0,9 7,9±2,3 7,6±2,0 TAB, (с) 8,2±2,1* время достижения Z1=0,9; макс. реакции Z2=0,8 Z3=2,05 Tr, (с) 7,7±4,3 время 8,5±4,1 восстановления 11,1±6,5* Z1=1,7 Z2=3,0 Z3=2,1 pA, проба Ашнера 50,0±17,1 55,7±19,1 56,8±16,4 Z1=1,5 Z2=1,8 Z3=0,2 17,0±11,0 18,3±12,8 14,8±8,7* Z1=0,4; Z2=1,4 Z3=2,1 32,8±19,3 25,9±17,5 25,1±17,6 Z1=2,1; Z2=2,2 Z3=0,6 9,5±7,3 7,04±5,5 6,02±6,1 Z1=1,7; Z2=2,2 Z3=0,1 7,8±2,0 8,0±3,4 8,1±3,4 Z1=0,9; Z2=1,3 Z3=0,2 12,8±6,9 13,1±7,9 14,3±7,1 Z1=0,5 Z2=1,5 Z3=1,3 Aop, активная ортопроба 60,8±18,5 58,0±20,9 59,0±19,1 Z1=0,5 Z2=0,5 Z3=0,1 18,6±12,5 20,7±14,1 17,2±10,6 Z1=1,1; Z2=0,09 Z3=1,3 21,5±17,6 20,3±19,1 19,6±18,8 Z1=1,2; Z2=1,9 Z3=1,1 -20,9±7,5 -20,5±8,6 -15,±7,4* Z1=0,2; Z2=2,9 Z3=3,3 15,7±6,6 17,0±5,1 17,8±5,1 Z1=1,1 Z2=2,1 Z3=0,5 12,3±4,7 12,5±5,1 16,0±4,2 Z1=0,3 Z2=2,2 Z3=2,1 PWC 120, проба с физ. нагрузкой 38,7±18,3 44,6±23,8 41,1±21,0 Z1=1,1 Z2=0,7 Z3=0,8 19,5±11,2 16,7±14,3 16,6±12,3 Z1=1,9; Z2=1,8 Z3=0,6 41,7±22,1 38,7±23,4 37,3±20,4 Z1=1,2; Z2=0,1 Z3=1,5 -22,1±8,3 -18,9±10,8 -12,0±10,5* Z1=1,2; Z2=4,7 Z3=4,04 36,3±6,2 37,3±8,5 44,3±11,2* Z1=0,5 Z2=3,9 Z3=3,2 82,6±19,1 85,9±22,4 89,9±31,6 Z1=0,9 Z2=1,6 Z3=2,6 Таким образом при СД2 впервые выявлены дизрегуляции СУ, более выраженные в сравнении с таковыми у пациентов с верифицированной коронарной болезнью сердца. Ритмокардиографически описано патологическое 96 состояние СУ, не связанное с поражением коронарных сосудов сердца, что, возможно, является проявлением описываемой в отечественной литературе диабетической кардиопатии (ДК), а в зарубежной - диабетическая болезнь сердца. По данным литературы, термин ДК описывает непосредственное поражение миокарда вне зависимости от ИБС и артериальной гипертензии, приводящее к нарушению сократительной функции и развитию сердечной недостаточности [Hsiao J.Y., 2011; Edwards J.L., 2008; Sundkvist G.,199; Brownlee M., 1992; ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD, 2013; ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease, 2013]. В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что изменения миокарда при СД 2 определяется не только атеросклеротическим поражением коронарных артерий, но и наличием специфических изменений, свойственных поздним осложнениям диабета - микроангиопатии, нейропатии с нарушениями адаптационнотрофических функций автономной системы [Соколов Е.И., 2002]. Патофизиологически ДК представляет собой изменения сосудов сердца в виде микроангиопатии. При этом нарушается микроциркуляция с морфологическими и функциональными изменениями миокарда [Hsiao J.Y., 2011; Edwards J.L., 2008]. Специфическое состояние миокарда при СД характеризуется гипертрофией миокардиоцитов, миокардиальным фиброзом. В миокарде желудочков отмечается увеличение экстрацеллюлярного матрикса, состоящего из коллагена 4-го типа, который окрашивается реактивом Шиффа [Соколов Е.И., 2002]. Среди метаболических расстройств при СД в кардиомиоцитах главенствующее положение занимают нарушения энергетического обмена [Александров Д.А., 2003]. Особое значение придаются нарушениям биоэлектрической активности миокарда, снижению его сократительной способности и развитию декомпенсации деятельности сердца. В таких условиях у больных с диабетической кардиопатией создаются все условия для возникновения нарушений ритма и проводимости сердца. При 97 оценке ВСР имеется прямая зависимость между выраженностью патологических изменений в миокарде и степенью снижения ВСР, что является фактором возникновения нарушений ритма и проводимости сердца, в том числе жизнеугрожающих аритмий [De Angelis K., 2009; Spallone V., 2011]. Учитывая, что ИБС и СД по данным анализа РКГ схожи, в обоих случаях все ВСР показатели снижаются, автономные нарушения однонаправлено прогрессируют с формированием АКНП (Миронова Т.Ф., Миронов В.А., 2006), имеются основания предполагать структурные изменения со стороны пейсмекерных клеток СУ в виде дистрофии по причине нарушения перфузии СУ из-за атеросклероза венечных артерий и патологического метаболизма при СД2. В исследовании Давыдовой Е.В., 2011, было убедительно продемонстрировано, что найденные дистрофические изменения ультраструктур клеток проводящей системы сердца в области СУ были связаны со степенью снижения ВСР и сочетались с РКГ признаками автономной денервации СУ, что свидетельствовало о ремоделировании тканей сердца и развитии КВП у больных профессиональными заболеваниями [Давыдова Е.В., 2010, 2011]. Таким образом, ранним маркѐром ДК является оценка ремоделирования миокарда ЛЖ и показателей ВСР. Была обнаружена умеренная и сильная значимая корреляционная связь показателей ремоделирования ЛЖ и РКГ данных, свидетельствующих об автономных дизрегуляциях СУ сердца в виде увеличения индексированных значений толщины стенок и массы миокарда, повышения спектральной низкочастотном диапазоне плотности волн сердечного ритма в очень – VLF%, а также снижение амплитуды симпатических –LF% и парасимпатических – HF% волн ВСР. Выявленные изменения представляют собой ритмокардиографическое описание диабетического сердца. Впервые обнаружено, что у пациентов СД2 типа периферическая вегетативная регуляция угнетена в такой мере, что присоединение ИБС оказывает умеренное дополнительно угнетающее влияние на состояние уже 98 измененной рефлекторной симпато-парасимпатической и гуморально- метаболической регуляции в целом. Пациенты СД2 с ИБС отличались ещѐ более низкой толерантностью к физическим нагрузкам, что усугубляло изменения показателей периодов стимуляций в нагрузочных пробах Aop и PWC20. Таким образом, в этом разделе впервые получены данные о том, что обнаруженные у пациентов с СД2 выраженные нарушения периферической вегетативной регуляции СУ обусловлены не только высокой частотой ИБС в этой группе, но и наличием изменений в СУ, связанных с длительно существующими нарушениями углеводного обмена. Впервые описано, что у пациентов с СД2 как с ИБС, так и без ИБС, периферическая вегетативная регуляция имеет более глубокие патологические сдвиги даже в сравнении с пациентами с верифицированной с помощью КАГ коронарной болезнью сердца без нарушений углеводного обмена. Ритмокардиографически описано патологическое состояние СУ, являющееся проявлением СД, которое включает в себя и автономную нейропатию сердца и микроструктурные нарушения миокарда. В группе СД2+ИБС очевиден аддитивный эффект ассоциированности СД2 и ИБС, оба заболевания возраст - зависимые, системные с едиными органами-мишенями, однонаправленными автономными нарушениями, их сочетание вызывает аддитивный отягощающий эффект на состояние ССС у данных пациентов. 99 3.3. Автономная кардионейропатия у пациентов с сахарным диабетом АКНП была выявлена у 94 из 310 пациентов с СД, из них 38(40%) были c СД1 и 56(60%) - с СД2. Изучение клинико-лабораторных данных показало, что возраст и длительность СД были статистически значимо выше у пациентов с АКНП. Возраст начала СД, рост, вес, ИМТ, показатели углеводного обмена (HbA1C, %, гликемия в среднем за сутки), общий холестерин, триглицериды, креатинин достоверно не различались в группе пациентов с АКНП и без неѐ. Уровень мочевины крови был выше, а СКФ ниже у пациентов с АКНП (таблица 3.18). Таблица 3.18 - Сравнительная характеристика возрастных и лабораторных показателей пациентов с СД без АКНП (n=216) и с АКНП (n=94) Подгруппы СД СД без АКНП СД с АКНП Z; p Показатель n=216 n=94 Возраст, лет 45,1±15,0 51,86±13,1 3,8; p<0.001 Длительность СД, лет 8,1±7,2 13,4±10,9 4,1; p<0.001 Возраст начала СД, лет 36,8±15,5 38,0±16,6 0,6;p>0.05 Рост 166,9±9,3 166,7±8,9 -0,06;p>0.05 Вес 80,1±16,4 83,2±16,6 1,4;p>0.05 2 ИМТ, кг/м 28,9±6,2 30,0±6,3 1,3;p>0.05 HbA1C, % 9,7±2,2 9,4±2,0 0,6;p>0.05 Холестерин ммоль/л 5,3±1,3 5,5±1,6 0,7;p>0.05 Триглицериды ммоль/л 1,6±1,4 2,2±4,5 1,1;p>0.05 Креатинин мкмоль/л 73,6±15,3 82,7±38,3 1,5;p>0.05 Мочевина ммоль/л 5,2±3,6 6,4±2,6 5,7; p<0.001 СКФ мл/мин по MDRD 95,7±24,0 87,2±25,6 -2,3; p<0.001 МАУ, сутки 35,1±72,1 27,8±64,6 -1,5;p>0.05 Сут протеинурия, г/л 0,1±0,4 0,19±0,4 1,6;p>0.05 Анализ ЭХО-КГ показателей продемонстрировал статистически значимое увеличение толщины МЖП, ЗСЛЖ и индекса массы миокарда ЛЖ при АКНП, что свидетельствовало об уже состоявшихся структурных изменениях в сердце у наиболее клинически тяжелой группы больных с СД1 и СД2 типов. Это созвучно результатам исследований, свидетельствующих о неблагоприятном прогнозе с увеличении риска смерти в 2-4 раза у больных СД с АКНП [D.J. 100 Ewing,1980; R.E. Maser, 2003; K. D. Angelis, 2009]. Анализ же ЭКГ параметров показал лишь статистически значимое укорочение длительности RR интервалов и компенсаторное по отношению к минутному объѐму крови, увеличение ЧСС у пациентов с АКНП. Эти данные манифестировали недостаточную чувствительность анализа электропотенциалов сердца для ранней диагностики АКНП, как маркѐра структурных нарушений в пейсмекерах СУ и предиктора высокого риска летального исхода. Это подтверждало аналогичное мнение Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенского (2002) и др. о недостаточной чувствительности ЭКГ. Другие ЭКГ и ЭХО-КГ показатели достоверно не различались (таблица 3.19). Таблица 3.19 – Сравнительная характеристика ЭХО-КГ и ЭКГ показателей пациентов с СД без АКНП (n=216) и с АКНП (n=94) Подгруппы СД СД без АКНП СД с АКНП Z; p Показатель n=216 n=94 3,7±0,5 3,8±0,43 Размер ЛП, см 1,3;p>0.05 5,1±0,4 5,1±0,4 КДРлж, см 1,0; p>0.05 3,2±0,4 3,3±0,3 КСРлж, см 1,9; p>0.05 1,05±0,1 1,1±0,1 ТМЖП, см 3,5; p<0.001 1,01±0,1 1,08±0,1 ТЗС, см 3,8; p<0.001 65,4±6,7 65,2±4,3 ФВ, % 1,2; p>0.05 35,4±5,6 35,1±4,1 ФС, % 1,0; p>0.05 Размер ПП, см 4,3±0,5 4,2±0,7 0,1; p>0.05 ИММ, г/м2 114,1±27,7 120,8±28,0 2,3; p<0.05 Размер ПЖ, см 2,7±0,2 2,7±0,26 1,5; p>0.05 2,5±0,3 2,6±0,31 Диаметр ствола ЛА, см 0,7;p>0.05 30,2±4,2 30,9±5,3 СДПЖ, мм рт. ст. 0,6; p>0.05 99,5±13,3 101,5±14,5 P, мс 1,1; p>0.05 157,4±23,3 160,4±23,1 PQ, мс 0,8; p>0.05 88,1±10,2 89,1±11,4 QRS, мс 0,2; p>0.05 358,9±38,5 357,7±23,1 QT, мс 0,1; p>0.05 850,7±136,6 766,0±95,2 5,0; p<0.001 RR, мс 72,3±11,5 79,4±9,8 HR, уд/мин 5,0; p<0.001 При высокоразрешающем анализе ВРС пациентов с АКНП было обнаружено снижение с высоким уровнем статистической значимости (Z=3,4- 101 10,8) относительно пациентов без АКНП всех временных статистических РКГпараметров (таблица 3.20). Интегральный RR был достоверно ниже, чем при СД без АКНП, соответствуя умеренной компенсаторной тахикардии с ЧСС 8090 уд/мин, частому признаку АКНП. Различия по показателю общей вариабельности (SDNN) были выраженными и достоверными (p < 0,001) по всем позициям. Значения SDNN были более чем в 2 раза ниже контрольных цифр во всех пробах. Происходило это, прежде всего, за счѐт снижения показателей симпатических и парасимпатических флуктуаций - m,s и ARA. У больных СД с АКНП ARA снижена в 3 раза ниже, чем при СД без АКНП. Амплитуды симпатических волн ВСР - m и парасимпатических волн ВСР - s были почти в 3 раза ниже цифр при СД1 без АКНП. Амплитуда гуморальных колебаний - l так же была ниже, чем в группе без АКНП в 2 раза во всех пробах. Это свидетельствовало о глубоком патологическом состоянии пейсмекерных клеток СУ. Наличие патологических изменений в пейсмекерных клетках СУ при наличии АКНП было доказано с помощью электронномикроскопического исследования аутопсийного материала СУ у умерших пациентов с ИБС с прижизненно зарегистрированной АКНП (Давыдова Е.В., 2011; Сафронова Э.А., 2013). Таблица 3.20 – Временные статистические показатели анализа ВРС пациентов с СД без АКНП (АКНП 0, n=216, верхняя строка), с АКНП (АКНП 1-3, n=94, вторая строка). ВСР показатели в секундах (с) М±σ RR(NN),с Ph, фон исходный в позе лѐжа 0,863±0,1 средний интервал 0,748±0,09 p<0,001 Z=7,5 SDNN,с 0,027±0,01 среднеквадр. откл. 0,012±0,005 всех интервалов p<0,001 Z=10,8 ARA,с 0,038±0,03 амплитуда дыхат. 0,013±0,008 аритмии p<0,001 Z=10,6 Vm, маневр Вальсальвы 0,868±0,1 0,758±0,09 p<0,001 Z=7,2 0,026±0,01 0,011±0,005 p<0,001 Z=10,9 0,034±0,02 0,012±0,007 p<0,001 Z=10,5 pA, проба Ашнера 0,877±0,1 0,765±0,09 p<0,001 Z=7,3 0,027±0,01 0,016±0,005 p<0,001 Z=10,8 0,037±0,03 0,012±0,007 p<0,001 Z=10,9 Aop, активная орто проба 0,724±0,1 0,668±0,1 p<0,001 Z=3,4 0,021±0,01 0,009±0,005 p<0,001 Z=9,7 0,024±0,02 0,009±0,006 p<0,001 Z=9,4 PWC 120, проба с физ. нагрузкой 0,900±0,1 0,758±0,09 p<0,001 Z=8,5 0,029±0,01 0,012±0,007 p<0,001 Z=10,8 0,045±0,03 0,016±0,01 p<0,001 Z=10,6 102 σl,с среднеквадр. 0,017±0,007 откл. гуморально- 0,009±0,004 метаболических p<0,001 волн Z=9,8 σm,с среднеквадр. 0,012±0,01 откл. 0,004±0,002 симпатических p<0,001 волн Z=10,7 σs,с среднеквадр. 0,015±0,01 откл. 0,005±0,003 парасимпатических p<0,001 волн Z=10,1 0,016±0,007 0,008±0,004 p<0,001 Z=9,5 0,012±0,009 0,004±0,002 p<0,001 Z=10,2 0,014±0,01 0,005±0,003 p<0,001 Z=10,2 0,017±0,008 0,009±0,004 p<0,001 Z=9,2 0,013±0,01 0,004±0,003 p<0,001 Z=10,3 0,015±0,01 0,005±0,003 p<0,001 Z=10,8 0,014±0,007 0,007±0,003 p<0,001 Z=8,5 0,011±0,007 0,004±0,002 p<0,001 Z=10,0 0,010±0,01 0,003±0,003 p<0,001 Z=8,3 0,016±0,008 0,008±0,004 p<0,001 Z=8,5 0,013±0,01 0,004±0,003 p<0,001 Z=10,2 0,018±0,01 0,007±0,006 p<0,001 Z=10,4 Спектральный анализ соотношения факторов регуляции в СУ показал патологическое перераспределение влияний в СУ у больных СД с АКНП, статистически значимое по всем спектральным показателям, кроме доли HF% в Aop. Исходно в пробе Ph возросло гуморально-метаболическое воздействие (VLF%) на пейсмекеры за счѐт снижения влияния симпатической регуляции (LF%), и значительного снижения парасимпатических колебаний в общем энергетическом спектре (HF%). При этом гуморальное влияние в СУ, поднявшись до 60% доли почти во всех пробах, ещѐ более возросло как преобладающее из-за угнетения симпато-парасимпатической быстрой регуляции. В постстимульных периодах проб динамика реагирования по спектральным показателям была наибольшей со стороны очень низкочастотных флуктуаций - VLF%. При действии высокоинтенсивных стимулов (проба с активным ортостазом, нагрузочная PWC120) диапазон колебаний долей VLF% был выраженнее, чем со стороны симпато - парасимпатических воздействий – LF%, HF% (таблица 3.21). Это свидетельствовало о прогрессировании значительных по глубине патологических нарушений в регуляции пейсмекерной активности СУ у больных СД с АКНП. При анализе периодов стимуляции в пробах, выявлено, что реагирование ритма сердца (RR) у больных с АКНП во всех пробах было достоверно ниже нормы. Реакции медленнее достигались(p<0,001) чем у пациентов без АКНП. Время восстановления после действия стимулов в пробах также увеличивалось из-за того, что быстрая регуляция со стороны симпато-парасимпатического 103 контроля была крайне снижена, а гуморально-метаболическое влияние, медленное и недостаточное, стало в СУ основным. Все различия были высокого уровня значимости (таблица 3.21). Таблица 3.21 – Показатели спектрального анализа ВСР и периодов стимуляции в пробах пациентов с СД без АКНП (АКНП 0, n=216, верхняя строка), с АКНП (АКНП 1-3, n=94, вторая строка). ВСР показатели (М±σ) в % и в секундах (с) VLF% Ph, фон исходный в позе лѐжа 48,4±19,5 спектральная доля 58,9±20,4 гуморальноp<0,001 метаболичеких Z=4,3 влияний Vm, маневр Вальсальвы 48,4±20,2 58,3±20,7 p<0,001 Z=4,0 pA, проба Ашнера 46,6±19,6 61,8±18,6 p<0,001 Z=5,8 Aop, активная ортопроба 51,2±21,4 62,6±19,2 p<0,001 Z=4,6 PWC 120, проба с физ. нагрузкой 36,3±19,8 48,5±23,7 p<0,001 Z=4,1 20,2±13,4 спектральная доля 13,8±9,7 симпатических p<0,001 влияний Z=4,8 31,3±19,5 HF% спектральная доля 27,2±22,0 парасимпатических p<0,05 влияний Z=2,5 21,9±13,2 16,0±11,4 p<0,001 Z=3,9 29,6±19,1 25,6±21,8 p<0,05 Z=2,6 14,3±10,1 4,2±2,5 p<0,001 Z=9,9 7,9±2,08 24,4±4,2 p<0,001 Z=9,7 8,2±4,6 18,42±3,4 p<0,001 Z=6,8 22,3±13,9 15,1±11,0 p<0,001 Z=4,4 31,0±18,8 23,0±18,5 p<0,001 Z=4,0 9,5±8,2 3,9±4,1 p<0,001 Z=5,2 7,8±3,0 9,3±1,9 p<0,001 Z=2,8 12,5±7,3 22,2±4,6 p<0,001 Z=3,2 29,8±19,6 18,1±13,3 p<0,001 Z=5,3 18,9±7,7 17,5±8,5 p<0,05 Z=2,1 -25,3±9,1 -5,7±4,1 p<0,001 Z=8,9 16,2±4,5 32,4±8,7 p<0,001 Z=5,6 11,8±5,2 41,4±5,4 p<0,001 Z=11,1 21,9±15,6 17,2±13,9 p<0,05 Z=3,1 41,7±20,1 34,2±22,1 p<0,05 Z=3,2 -21,9±9,8 -11,2±9,6 p<0,001 Z=7,8 35,4±6,2 46,4±5,8 p<0,05 Z=4,5 82,7±19,3 126,54±9,42 p<0,001 Z=5,4 LF% ∆ RR% максимальная реакция отн. исхода - TAB, (с) время достижения макс. реакции - Tr, (с) время восстановления - Таким образом, у больных с СД с АКНП найдены наиболее выраженные по отношению к пациентам с СД без АКНП дизрегуляции пейсмекерной активности СУ сердца, ассоциированные с патогенезом заболевания. ВСР была снижена по всем показателям. С учѐтом того, что в СУ парасимпатическая регуляция должна преобладать, такое снижение реакций, на стимулы в пробах, медленное их достижение и восстановление патологично. В статистическом временном анализе у больных СД с АКНП снижены все ВСР показатели, достоверно снижены реакции ВСР на все предлагаемые в пробах стимулы. В 104 PWC120, даже при действии весьма интенсивного стимула, реагирование было снижено, не достигая дозированной величины RR в 0,500 миллисекунд (ЧСС 120), что в работе Соловьѐвой О.В.(2011), Мироновой Т.Ф., Миронова В.А. (2009), Соколовой Т.А. (2008) расценивается как РКГ-симптом начала диастолической дисфункции. У больных СД это, возможно, связано с эндотелиальной дисфункцией в результате гликирования молекулярных структур сосудов и нервов, тем более что достижение реакции в Aop и PWC было также медленным. Распределение спектральных долей регулирующих факторов показало ещѐ более глубокое переключение руководства ритмом на гуморальный уровень. У больных с АКНП была самая большая доля VLF% за счѐт значительного снижения долей HF% во всех позициях с высокой значимостью. Регуляция пейсмекрной активности СУ при АКНП переключалась на ещѐ более низкий гуморальный уровень, медленный, недостаточный и неадекватный. Для выявления структурных или функциональных изменений сердца проведен корреляционный анализ между значениями ВСР и ЭХО-КГ у пациентов с АКНП. По результатам анализа выявлена статистически значимая отрицательная связь умеренной и слабой силы (R 0,20-0,5) между показателями ремоделирования ЛЖ (ИММ, ОТС ЛЖ, тип ремоделирования) и РКГпоказателями: σm и LF% в Ph; σm, LF%, ΔRR% в Vm; SDNN, σl, σm в Pa; σm, LF%, ΔRR% в Аop. То есть, при увеличении индексированных значений толщины стенок и массы миокарда отмечалось уменьшение абсолютных значений и долей симпатических влияний на СР, величины реакции после стимуляции. Положительная значимая корреляция получена между индексом ОТС и величиной реакции (ΔRR%) в пробах Аop и PWC120, то есть в условиях измененной структуры и функции сердца адекватный ответ на физическую нагрузку требует увеличения толщины стенки и размера ЛЖ, которые характеризуются индексом ОТС. Таки образом, более измененным ЭХО-КГ показателям, соответствовали более низкие значения ВСР. 105 По результатам стандартных вегетативных проб в зависимости от степени выраженности поражения ВНС пациенты составили подгруппы: АКНП1 степени - начальные проявления вегетативной недостаточности (2 пограничных или 1 положительный результат), АКНП 2 - больные с выраженной вегетативной нейропатией (2 положительных результата), АКНП 3- пациенты с тяжѐлой вегетативной недостаточностью (2 и больше положительных результатов, ортостатическая гипотония, вегетативная денервация СУ) [Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy,2011]. Выявленная АКНП чаще встречалась при СД2, однако распределение по стадиям было различно. При СД1 почти в половине случаев была АКНП тяжѐлой степени. У пациентов с СД2 АКНП в большинстве случаев была 1 и 2 степени. АКНП при СД2 выявилась уже на первом году с момента постановки диагноза: у 3 пациентов длительность СД2 была 1 год, у 5 пациентов -2 года, у 3 пациентов – 3 года (табл. 3.22). Это является важным для организации своевременного скрининга данного состояния, являющегося прогностически неблагоприятным, в первые годы с момента выявления СД2. При СД1 типа отмечалась связь увеличения частоты АКНП с длительностью СД1, в первые годы с момента диагностики СД1 АКНП не выявлялась. Таблица 3.22 – Распределение по степени тяжести АКНП при СД1 и СД2 Группы СД 1 тип СД 2 тип p Показатель n=147 n=163 Всего с АКНП, n (%) 38 (26%) 56 (34%) >0,05 АКНП 1, n (%) 10 (6,8%) 26 (16%) <0,05 АКНП 2,n (%) 13 (9%) 25 (15%) >0,05 АКНП 3, n (%) 15 (10,2%) 5 (3%) <0,05 Пациенты в группе АКНП3 отличались большей длительностью заболевания, более ранним возрастом, в котором был выявлен СД, более высоким уровнем гликированного гемоглобина, большей частотой диабетической ретинопатии и нефропатии (таблица 3.23). При анализе результатов РКГ исследования у пациентов с АКНП выявлено прогрессивное, с увеличением степени автономных нарушений, статистически значимое, 106 снижение общей ВРС от 31 мс до 7 мс, амплитуды трѐх видов волн: высокочастотных парасимпатических (σs) от 18 мс при АКНП0 до 4 мс при АКНП3, низкочастотных симпатических (σm) от 15 мс до 2 мс, гуморальных (σl) от 18 до 5 мс (таблица 3.23). Таблица 3.23 – Подгруппы пациентов с СД (n=310) в зависимости от степени тяжести АКНП по клиническим и временным статистическим ВСР показателям в Ph СД n=310 Возраст, лет Длительность СД, лет Возраст выявления СД, лет HbA1C,% без АКН n=216 45,1±15,0 АКНП 1 n=36 39,9±14,8 АКНП 2 n=38 43,3±8,9 8,1±7,2 9,4±5,0 10,6±7,0 36,8±15,5 41,7±13,2 41,4±17,0 8,3±3,2 8,2±2,5 10,1±3,4 АКНП 3 n=20 46,9±15,3 21,0±12,7 *,**,*** 25,0±15,6 *,**,*** 11,2±3,4 **,*** Протеинурия, г/сут 0,7±0,6 0,6±1,0 1,4±1,9 2,9±1,3 **,*** SDNN, (с) 0,007±0,003 0,031±0,017 0,017±0,005* 0,013±0,004* среднеквадр. откл. *;**;*** σl, (с) среднеквадр. 0,005±0,002 0,018±0,008 0,011±0,002* 0,010±0,004* откл. *;**;*** σm, (с) среднеквадр. 0,015±0,013 0,004±0,002* 0,002±0,001 0,007±0,002* откл. ;** *;**;*** σs, (с) среднеквадр. 0,004±0,003 0,018±0,012 0,008±0,006* 0,005±0,002* откл. *;** Примечания. Здесь и в следующих таблицах–проведѐн ранговый анализ вариаций по Краскелу-Уоллису (H-критерий) для сравнения трех и более групп. При p<0,05 делался вывод о различии групп, и затем проводилось по парное сравнение групп по Манну-Уитни, статистически значимые значения Z- критерия, когда p < 0,05обозначены символами: c АКНП0 «*»; с АКНП1 «**»; с АКНП2 «***». Учитывая, что АКНП по данным анализа РКГ является завершающим этапом прогрессирования автономных нарушении как при СД, имеются основания предполагать, что при АКНП имеется не только автономная денервация, но и структурные изменения со стороны пейсмекерных клеток СУ в виде дистрофии по причине патологического метаболизма при СД. Прижизненно у пациентки с СД 1типа удалось подтвердить наличие нарушений вегетативной регуляции ритма сердца крайней степени выраженности в виде АКНП по результатам РКГ. По протоколу патологоанатомического исследования, непосредственной причиной смерти признана диабетическая 107 кетоацидотическая кома. Причиной жизнеугрожиющих, рецедивирующих нарушений ритма сердца могла явиться диагностированная прижизненно АКНП, для ответа на этот вопрос было проведено исследование тканей в области синусного узла методом просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ). С помощью ПЭМ выявлены выраженные дистрофические изменения пейсмейкерных клеток энергетического аппарата СУ и клетки проводящей в виде системы: гиперплазии повреждения и деструкции митохондрий, накопления пигмента старения – липофусцина, кальцинаты в митохондриях, повреждения щелевых контактов вставочных дисков могут, которые представляют собой фактор для развития нарушений проводимости. Данные изменения свидетельствовали о хроническом прижизненном энерго дефиците тканей в области СУ и проводящей системы сердца. Обнаруженные изменения были значительными и могли явиться субстратом для развития жизнеугрожающих нарушений ритма и смерти больной (рисунок 3.8). Рисунок 3.8 - Клетки переходного типа из зоны атриовентрикулярного узла пациентки с СД1 и АКНП. Набухание митохондрий, разрывы крист. Деструкция мембран с образованием липидных капель. Скопления липофусцина. Кальцинаты митохондрий КПЭМ. Ув. х 5200. Клинический пример тяжелой АКНП При анализе РКГ пациентов с АКНП 2-3 определялось крайне выраженное угнетение рефлекторной симпато-парасимпатической регуляции в СУ. На рисунке 3.9 представлена РКГ пациента Б., 45 лет, который болен СД1 в 108 течение 18 лет, на момент исследования имеются данные о наличии микро- или макрососудистых осложнений СД: Диабетическая непролиферативная ретинопатия обоих глаз. Центральная катаракта правого глаза. Начальная катаракта левого глаза. Диабетическая сенсорная дистальная полинейропатия. АКНП 2 ст. Диабетическая нефропатия, протеинурическая стадия, ХБП 1ст (СКФ по MDRD 125 мл/мин), ХПН 0. С-м диабетической стопы 1ст, нейроишемическая форма. Гиперхолестеринемия. Из сопутствующей патологии: Гипертоническая болезнь II ст., АГ 2, риск 4, ХСН I ст., ФК 1. Шейный остеохондроз. Хронические головные боли напряжения. Лабораторно ОАК в пределах нормы. В биохимическом анализе общий холестерин 6,3 ммоль/л, остальные показатели в пределах нормы. НbA1C 8,7%. Гликемия 5,211,0ммоль/л. В ОАМ: белок- 0,75 г/л, ацетон - нет, сахар-нет, лейкоциты 0-3 в поле зрения. Суточная протеинурия: 0,304 г/сут. Данных за инфекционновоспалительный процесс и другие хронические заболевания в стадии обострения не было. На РКГ крайне выраженное угнетение рефлекторной симпато-парасимпатической регуляции в СУ (снижение общей вариабельности σRR(SDNN) до 7 мс при норме в 50 мс). Абсолютные значения среднекваратических отклонений трѐх видов волн исчисляются единицами миллисекунд (от 1 до 6 мс). Стабилизация РС, «фиксированная» РКГ. На спектрограммах наибольшая спектральная плотность в гуморально- метаболическом диапазоне VLF % до 80%. Данный клинический пример свидетельствует о наличие АКНП у пациентов с длительным анамнезом СД с наличием неврологических, микро- и макро- сосудистых осложнений на фоне отсутствия декомпенсации СД. 109 2.0 1.0 Ph RR,с ек 2.0 Vm ΔRR-0,1%; tAB-9c; tr-5c 1.0 2.0 ΔRR-0,8%; tAB-3,9c; tr-14,5c Эпизод стабилизации РС Pa 1.0 2.0 ΔRR-3%; tAB-24c; tr-9c Aop 1.0 2.0 ΔRR-5,8%; tAB-32c; tr-67c PWC120 1.0 0 50 Спектр S(f) VLF% LF% n 100 НF% 250 150 200 Показатели РКГ в секундах и % RR=0,625 SDNN=0,007 ARA=0,005 σl =0,006 σm =0,002 σs =0,002 VLF=74% LF=13,3% HF=12,8% RR=0,639 SDNN=0,007 ARA=0,005 σl =0,006 σm =0,002 σs =0,002 VLF=80% LF=9% HF=12% RR=0,655 SDNN=0,004 ARA=0,005 σl=0,003 σm=0,002 σs=0,002 VLF=63% LF=17,1% HF=20,1% RR=0,562 SDNN=0,005 ARA=0,003 σl =0,004 σm =0,001 σs =0,001 VLF=83% LF=8% HF=9% RR=0,675 SDNN=0,005 ARA=0,005 σl =0,004 σm =0,002 σs =0,002 VLF=76% LF=9,7% HF=14,3% 0.1 0.2 0.3 Рисунок 3.9 – РКГ и спектрограмма пациента с АКНП Гц 110 3.4. Дискриминантный анализ ВСР у пациентов с АКНП Для разработки правила отнесения пациентов к определѐнной группе по степени тяжести АКНП и выявления наиболее информативных ритмокардиографических признаков дифференциации групп пациентов АКНП использовали дискриминантный анализ. На основании общепринятых критериев диагностики и стадирования АКНП при СД (Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy, 2011) пациенты с СД были разделены на четыре группы: без АКНП, АКНП1, АКНП2, АКНП3. Обработка результатов наблюдений показала высокую валидность наблюдений в 94,3% , в анализ включено 331 человек (СД1, СД2, К) из 351 (таблица 3.24), однако процент правильной классификации в группах АКНП1 и АКНП2 был недостаточным. Наименьший процент правильной классификации был в отношении АКНП 1 (начальной или вероятной согласно Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy, 2011) (таблица 3.25). В связи с этим для большего качества распознавания решено было объединить подгруппы АКНП1 и АКНП2, в результате чего для дискриминантного анализа сформировалось 3 группы:1 пациенты без АКНП(n=216); 2 - пациенты с АКНП1 и АКНП2(n=74); 3 - с АКНП3(n=20). На рисунке 3.10. графически представлены хорошо дифференцируемые центроиды групп по степеням тяжести АКНП, где отчѐтливо различимы 3 группы: 1 -без АКНП, 2- с вероятной или начальной АКНП, 3- с тяжелой АКНП. При формировании трѐх групп качество распознавания, то есть правильного отнесения пациента в группу без АКНП, с начальной или тяжѐлой АКНП было достаточным (таблица 3.26). 111 Таблица 3.24 – Сводка результатов обработки наблюдений Невзвешенные наблюдения Валидные Пропущенные или лежащие вне диапазона коды группирующей переменной По крайней мере, одна пропущенная дискриминантная переменная Оба групповых кода пропущены или лежат вне диапазона, и отсутствует, по крайней мере, одна дискриминантная переменная Итого искл. Всего наблюдений N 331 Исключенные Процент 94,3 0 0 5,7 0 0 51 5,7 100,0 Рисунок 3.10 – Графическое изображение классифицированных с помощью линейной дискриминантной функции групп АКНП на плоскости, где 1-АКНП 0; 2-АКНП 1 и 2; 3-АКНП 3 112 Таблица 3.25 – Результаты классификации по стадиям АКНП b Предсказанная принадлежность к группе АКНП 0,000 1,000 2,000 3,000 Итого 0 247 6 4 0 257 1 20 8 6 2 36 2 13 3 20 2 38 3 0 0 7 13 20 % 0 2,3 1,6 0 100,0 96,1 1 55,6 16,7 5,6 100,0 22,2 2 34,2 7,9 5,3 100,0 52,6 3 0 0 35,0 100,0 65,0 b. 82,1% исходных сгруппированных наблюдений классифицировано правильно. Исходные Частота Таблица 3.26 – Результаты классификации по стадиям АКНПa Предсказанная принадлежность к группе АКНП 1,00 2,00 3,00 Итого Исходные Частота 1 239 18 0 257 2 24 47 3 74 3 0 7 13 20 % 1 7,0 0,0 100,0 93,0 2 32,4 4,1 100,0 63,5 3 0,0 35,0 100,0 65,0 a. 85,2% исходных сгруппированных наблюдений классифицировано правильно. В результате проведѐнного анализа были определены РКГ- признаки, статистически значимые (p<0,001 для функции 1 и p<0,003 для функции 2) для классификации степей АКНП (таблица 3.27, 3.28). Таблица 3.27 – Канонические дискриминантные функции Собственные значения Функция Собственное значение 1 2 1,296a 0,087a % объясненной дисперсии Кумулятивный % 93,7 6,3 93,7 100,0 Каноническая корреляция 0,751 0,282 a. В анализе использовались 2 канонические дискриминантные функции. Лямбда Уилкса Проверка функции от 1 до 2 2 Лямбда Уилкса 0,401 0,920 Хи-квадрат 295,299 26,812 ст.св. 22 10 Значение p <0,000 <0,003 113 Таблица 3.28 – Коэффициенты канонической дискриминантной функции VLF% RR vm vm 'd-a NN,% vm 'd-a NN,сек vm 'tAB, сек pa 'SDNN pa 'бl pa 'VLF% aop 'd-a NN,% aop 'd-a NN,сек aop 'tAB, инт С (Константа) Функция 1 2 -0,014 -0,036 -8,380 -7,520 -0,049 -0,244 3,032 28,595 -0,089 0,116 50,965 -8,270 -127,325 12,029 0,039 0,001 0,282 0,104 25,351 13,416 0,048 0,007 7,694 6,779 Наиболее значимыми факторами, влияющими на развитие и определение степени АКНП, явились следующие РКГ – показатели (таблица 3.28): -доля гуморально–метаболических волн (VLF%) в Ph -в пробе Vm – снижение длительности RR-интервалов, отражающее формирование характерной для АКНП тахикардии покоя, максимальная реакция на стимул (∆ RR в % и с), время достижения максимальной реакции на стимул (TAB, с) -в пробе pA- амплитуда общей вариабельности (SDNN, с), абсолютные значения гуморально–метаболических волн (бl,с) и их доля( VLF%) в общем энергетическом спектре -в пробе Aop – максимальная реакция на стимул (∆ RR в % и с), время достижения максимальной реакции на стимул (TAB, инт). Результатом дискриминантного анализа является оценка коэффициентов математической модели – линейной дискриминантной функции (ЛДФ), с формированием линейного многочлена следующего вида: F=a1x1+a2 x2+a3 x3+…anxn+C, где x - фактическое значение наиболее информативных из анализируемых признаков, a – полученные с помощью статистического моделирования коэффиценты, 114 С – константа. Так как классификация шла по трѐм группам, для определения объекта исследования к одной из них было построено 2 уравнения линейной дискриминантной функции (F1, F2), проверка которых показала высокую статистическую значимость для обеих функций: для 1 ЛДФ p<0,0001; для 2 ЛДФ p<0,003 (таблица 3.27). Ниже приведена полученная математическая модель: F1 = - 0,014*VLF% - 8,380*vmRR(c) - 0,049*vm ∆RR(%)+3,032*vm ∆RR(с) 0,088*vm tAB(с)+50,965*pa SDNN(c) - 127,325*pa бl(c) + 0,039*pa VLF(%) + 0,282*aop ∆RR(%) + 25,351* aop ∆RR(c) + 0,048*aop tAB(инт) + 7,694 F2 = -0,036*VLF% ∆RR(%)+28,595*vm∆RR(с)+0,116*vm -7,520*vmRR(c) tAB(с) - - 0,244*vm 8,270*paSDNN(c) +12,029*paбl(c) + 0,001*paVLF(%) + 0,104*aop ∆RR(%) + 13,416*aop ∆RR(c) + 0,007*aoptAB(инт) + 6,779 Практическая значимость приведенных данных состоит в том, что полученная математическая модель введена в пакет прикладных компьютерных программ для анализа результатов РКГ исследования, что дает возможность исследователю получить автоматический компьютерный расчѐт наличия или отсутствия АКНП и степени ѐѐ тяжести. Для практического применения полученной дискриминантной модели используется расчет значений данных классификационных функций по результатам обследования пациента. Функция, значение которой оказывается больше, указывает на группу, вероятность принадлежности пациента к которой выше. Таким образом, наблюдение будет отнесено к той степени АКНП, для которого функция классификации примет наибольшее значение. Процедура проверки работоспособности модели проводится на базе лаборатории нейрокардиологии и отделения эндокринологии ГБУЗ ЧОКБ и заключается в применении ЛДФ к новым объектам исследовании, не 115 вошедшим в использованную для определения наиболее информативных из анализируемых признаков выборку. Таким образом, у больных с СД с АКНП найдены выраженные дизрегуляции пейсмекерной активности СУ сердца. ВСР была снижена по всем показателям. С учѐтом того, что симпатическая и, особенно, парасимпатическая регуляция в СУ должны преобладать, такое снижение, отсутствие реакции на стимулы в пробах, патологично. Обращает на себя внимание то, что в статистическом временном анализе у больных СД с АКНП стабильно снижены все ВСР-показатели, даже гуморально-метаболические волны - l, достоверно снижены реакции ВСР на все предлагаемые в пробах стимулы, в том числе, на довольно интенсивные. При этом, реагирование в пробах было в единицах миллисекунд или вовсе отсутствовало. В PWC120 даже при действии весьма интенсивного стимула, реагирование было снижено, не достигая дозированной величины RR в 0,500 миллисекунд, свидетельствуя о ригидности миокарда (Д. Жемайтите, 1989). Клинически АКНП сочетается с низкой толерантностью по отношению к Распределение физическим спектральных нагрузкам долей и низкой регулирующих работоспособностью. факторов показало переключение руководства ритмом на гуморальный уровень, так как доля VLF% была преобладающей в группе СД с АКНП, преимущественно за счѐт крайнего снижения доли HF% а так же снижения LF%, во всех позициях с высокой достоверностью. Выявлено, что у пациентов с СД, как и при ИБС (Миронова Т.Ф., Миронов В.А., 2006), начальными признаками дизрегуляции в СУ, вслед за которыми патологически изменяется адаптационно - трофическая роль НС, являются в хронологическом порядке: - снижение показателей парасимпатической регуляции в СУ (ARA(c), σs(c) HF%); - увеличение времени достижения максимальной реакции tAB(c) в Vm, pA; - увеличение времени восстановления tr(c) после действия стимула в Vm, pA; - снижение максимальной реакции R% на стимулы в Vm, pA;- увеличение времени 116 достижения максимальной реакции tAB(c) в пробах Aop и PWC120; увеличение времени восстановления tr(c) после действия стимула в пробах Aop и PWC120; - снижение максимальной реакции ΔR% на стимулы в Aop и PWC120; - снижение среднего значения SDNN(c); - увеличение спектральной доли VLF%. Следовательно, началом автономной дизрегуляции СУ, и вслед за ней дистрофических нарушений в тканях сердца, следует считать снижение значений показателей ARA, σs, σm, LF%, HF%, σl, SDNN, ΔRR в пробах Vm, pA, Aop, PWC120 повышение показателей VLF%, tAB, tr. По результатам РКГ-исследования выявлено, что АКНП диагностируется уже на первом году с момента выявления СД2, что является ожидаемым если принять во внимание то факт что СД2 начинается за 10-15 лет до его клинической диагностики [ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD, 2013]. При СД1 АКНП выявлялась после четвѐртого года заболевания, соответствуя времени начала скрининга и других осложнений при СД1 – общепринято с 5 года [Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом,2013. Полученные Национальное данные руководство подтверждают по эндокринологии, необходимость 2011]. проведения РКГ- исследования при постановке диагноза СД2, и как можно раньше после выявления СД1, учитывая необратимость стуктурных изменений в тканях сердца. Впервые диабетической комплекса РКГ предложено автоматизированное кардонейропатии «Микор», что с помощью позволит определение стадий аппаратно-программного своевременно выявить это прогностически неблагоприятное состояние и изменить лечение в зависимости от стадии заболевания. 117 3.5. Сравнительная характеристика результатов анализа вариабельности ритма сердца в группах СД1 и СД2 Для выявления особенностей периферической вегетативной регуляции пейсмекерной функции СУ в зависимости от типа СД был проведѐн сравнительный анализ результатов исследования ВРС пациентов с СД1 и СД2. При анализе РКГ пациентов с СД2 (таблица 3.1) исходно, в покое длительность RR (NN) была ниже на 38 мс, то есть больным СД2 было характерно большее компенсаторное учащение ритма. Обращает на себя внимание тенденция при СД2 к большему снижению общего среднеквадратического отклонения колебаний всех RR интервалов (SDNN) с соответствующим снижением амплитуды всех его составляющих (l, m, s). На 7-15 мс, в зависимости от пробы, ARA была ниже при СД2. Произошло уменьшение парасимпатических волн, почти в 2 раза и статистически значимо во всех пробах - снижение симпатических волн (m 7 мс при СД2, против 12 мс при СД1). Гуморально – метаболические волны был ниже при СД2, но статистически значимо только в Ph и PWC120 (рисунок 3.11, таблица 3.32). То есть, у больных СД2 на фоне большего учащения ритма (RR) отклонение всех его флуктуаций было ниже, с наибольшей редукцией относительно СД1 амплитуды колебаний симпатических волн СР. Отмечено большее снижение реакций ВСР в постстимульной стационарной части РКГ при СД1: SDNN при СД1изменялся на 3, 1, 7, 2 мс, при СД2 - на 1, 0, 3, 0 мс соответственно(таблица 3.29). Динамика у больных была наименьшей по показателям парасимпатических волн ВСР (σs): при СД1 изменялся на 2, 1, 7 и 3 мс, в то время как при СД2 динамика парасимпатических волн ВСР почти отсутствовала, составив 0, 0, 2 и 2 мс. Описанные изменения динамики временных статистических показателей ВСР свидетельствуют о больших патологических сдвигах реагирования у пациентов с СД2(таблица 3.29). 118 30 20 СД2 СД1 10 СД1 СД2 0 SDNN σl σm σs Рисунок 3.11 – Сравнение временных статистических показателей ВРС у больных СД2(n=163) с СД1(n=147) исходно в ph Таблица 3.29 – Временные статистические показатели анализа вариабельности сердечного больных СД 1 (n=147, первая строка) и СД2 (n=163, вторая строка) ВСР Ph, фон показатели исходный в (М±σ) в позе лѐжа секундах (с) RR(NN),с 0,808±0,12 средний 0,846±0,12 интервал Z=2,6 SDNN,с 0,026±0,01 среднеквадр. 0,020±0,01 откл. всех интервалов ARA,с амплитуда дыхат. аритмии σl,с среднеквадр. откл. гуморальнометаболических волн σm,с среднеквадр. откл. симпатических волн σs,с среднеквадр. откл. парасимпатичес ких волн Vm, маневр Вальсальвы pA, проба Ашнера Aop, активная ортопроба PWC 120, проба с физ. нагрузкой 0,842±0,1 0,870±0,1 Z=1,6 0,812±0,1 0,855±0,1 Z=2,9 0,023±0,05 0,019±0,03 0,821±0,1 0,863±0,1 Z=2,7 0,025±0,01 0,020±0,01 0,657±0,1 0,752±0,1 Z=6,5 0,019±0,01 0,017±0,01 0,028±0,01 0,020±0,01 Z=3,7 0,037±0,03 0,025±0,02 Z=3,8 0,015±0,008 0,013±0,006 Z=2,8 0,031±0,02 0,024±0,05 Z=3,3 0,014±0,08 0,013±0,07 Z=3,1 0,035±0,03 0,024±0,02 Z=3,3 0,015±0,008 0,013±0,007 Z=1,7 0,020±0,01 0,018±0,02 Z=1,2 0,012±0,007 0,011±0,006 Z=3,7 0,044±0,03 0,029±0,02 Z=3,6 0,014±0,008 0,012±0,007 Z=2,2 Z=1,09 Z=1,6 0,012±0,01 0,007±0,006 0,011± 0,01 0,007±0,06 0,012±0,01 0,008±0,007 Z=5,5 Z=4,6 Z=4,5 0,014±0,01 0,010±0,01 0,012±0,01 0,010±0,01 0,013±0,01 0,010±0,01 Z=3,3 Z=3,0 Z=2,8 Z=0,4 Z=2,4 0,011±0,008 0,007±0,004 0,013±0,01 0,007±0,006 Z=4,3 Z=5,2 0,007±0,007 0,008±0,011 Z=0,5 0,017±0,01 0,012±0,01 Z=3,3 Примечание: в данной и в следующих таблицах жирным шрифтом выделены значения, для которых p<0,05 119 Спектральный анализ соотношения факторов регуляции в СУ показал статистически значимо большее патологическое перераспределение влияний на пейсмекерную активность в СУ у пациентов с СД2 в сравнении с СД1. Увеличение гуморально-метаболическго воздействия – VLF % на пейсмекеры в СУ за счѐт снижения симпато- парасимпатических долей было большим при СД2(таблица 3.30). В Vm при СД2 в сравнении с СД1 реакция по величине была меньше, медленнее шло восстановление. В pA реакция (∆ RR=6,7±5,7) была более чем в 2 раза ниже нормальной (Z=5,6). В Aop при СД2 реакция на переход в активный ортостаз была меньше, медленнее достигалась и медленнее шло восстановление исходной ВСР. В Aop реакция при СД2 также была меньше и медленнее шло восстановление. При СД2 реакция на физическую нагрузку (PWC120) была ниже, больше требовалось времени для ее достижения и последующего восстановления. Реактивность при СД2 во все пробах была более угнетенной (таблица 3.30). Таблица 3.30 – Показатели спектрального анализа ВСР и периодов стимуляции в пробах больных сахарным диабетом 1 типа (n=147, верхняя строка) и больных сахарным диабетом 2 типа (n=163, вторая строка) ВСР показатели (М±σ) в % и секундах (с) VLF% Ph, фон исходный в позе лѐжа Vm, маневр Вальсальвы Спектр. доля гуморальнометаболических влияний 46,6±20,1 56,1±19,5 46,6±20,8 55,7±20,0 Z=4,1 LF% Спектр. доля симпатических влияний HF% Спектр. доля парасимп. влияний Aop, активная ортопроба Z=3,9 pA, проба Ашнера 47,08±20, 9 55,1±19,4 Z=3,3 21,7±13,8 15,2±10,3 23,6±13,6 17,0±11,5 Z=4,8 31,5±20,6 28,6±20,1 Z=1,3 Z=4,6 29,7±19,7 27,2±20,3 Z=1,5 14,7±11,5 10,7±8,9 Z=3,1 7,4±2,0 7,8±2,1 Z=1,6 7,27±3,5 8,6±4,8 Z=2,6 ∆ RR% макс. реакция отн. исхода - TAB, (с) время достижения макс. реакции - Tr, (с) время восстановления - PWC 120, проба с физ.нагрузкой 50,8±21,7 58,3±20,7 36,8±20,9 42,8±22,2 Z=3,1 Z=2,3 23,4±14,4 17,2±11,9 33,3±20,6 20,02±14,09 23,7±15,4 17,5±14,5 Z=4,1 29,5±19,5 27,6±18,7 Z=0,8 10,2±8,5 6,7±5,7 Z=3,6 7,38±2,93 7,9±2,6 Z=2,7 11,37±5,6 13,07±7,6 Z=2,0 Z=6,1 15,7±15,1 21,5±19,7 Z=3,1 -25,3±10,5 -19,35±8,5 Z=5,3 17,1±5,5 17,5±5,8 Z=0,8 10,6±5,2 12,5±5,3 Z=3,7 Z=4,5 39,4±19,5 39,5±22,1 Z=0,16 -20,8±10,2 16,9±11 Z=2,9 33,8±4,82 36,7±7,2 Z=4,8 77,1±20,01 82,8±20,2 Z=2,9 120 Таким образом, выявлено, что для пациентов с СД2 характерна наибольшая глубина выявленных дизрегуляций СУ. Статистически значимо по большинству временных статистических и спектральных показателей, периферическая вегетативная регуляция была ниже при СД2. Возможно, большая депрессия РКГ показателей при СД2 связана с большей частотой АКНП у пациентов с СД2. Для решения этого вопроса результаты исследования ВРС были проанализированы с исключением пациентов, имеющих АКНП (таблица 3.31, 3.32). После исключения пациентов с выраженным крайним угнетением периферической вегетативной регуляции в СУ обнаружено, что с высокой статистической значимостью (Z=2,6-6,3) по большинству показателей сохраняется тенденция к более тяжѐлым дизрегуляциям при СД2 без АКНП в сравнении с СД1 без АКНП. Таблица 3.31 – Временные статистические показатели анализа ВСР больных СД 1без АКНП (n=109, первая строка) и СД2 без АКНП (n=107, вторая строка) ВСР показатели (М±σ) в секундах (с) RR(NN),с средний интервал SDNN,с среднеквадр. откл. всех интервалов ARA,с амплитуда дыхат. аритмии σl,с среднеквадр. откл. гуморальнометаболических волн σm,с среднеквадр. откл. симпатических волн σs,с среднеквадр. откл. парасимпатически х волн Ph, исходный фон в позе лѐжа 0,836±0,11 0,890±0,11 Z=-3,2 0,031±0,017 0,023±0,013 Z=4,11 0,046±0,036 0,031±0,028 Z=4,5 0,018±0,008 0,016±0,006 Z=2,1 0,849±0,11 0,906±0,12 Z=3,2 0,030±0,017 0,024±0,014 Z=3,45 0,043±0,032 0,031±0,027 Z=3,9 0,017±0,008 0,016±0,008 Z=1,53 Aop, активная ортостатическ ая проба 0,664±0,10 0,786±0,13 Z=6,8 0,022±0,0128 0,021±0,014 Z=1,2 0,024±0,019 0,023±0,027 Z=1,01 0,014±0,007 0,014±0,006 Z=0,75 PWC 120, проба с физической нагрузкой 0,881±0,13 0,919±0,13 Z=1,9 0,033±0,019 0,024±0,014 Z=4,2 0,053±0,038 0,036±0,026 Z=4,2 0,016±0,008 0,014±0,008 Z=2,3 0,015±0,013 0,014±0,010 0,009±0,006 0,009±0,007 Z=6,2 Z=5,48 0,015±0,012 0,010±0,008 Z=4,88 0,013±0,009 0,008±0,005 Z=4,83 0,016±0,014 0,009±0,007 Z=6,27 0,017±0,01 0,013±0,01 Z=3,8 0,016±0,01 0,013±0,01 Z=3,1 0,008±0,008 0,010±0,01 Z=1,09 0,021±0,01 0,015±0,01 Z=3,7 Vm, маневр Вальсальвы pA, проба Ашнера 0,839±0,11 0,898±0,12 Z=-3,5 0,028±0,014 0,023±0,015 Z=3,39 0,038±0,025 0,030±0,029 Z=4,00 0,017±0,007 0,015±0,006 Z=1,01 0,015±0,01 0,012±0,01 Z=3,69 Примечание: в данной и в следующих таблицах жирным шрифтом выделены значения, для которых p<0,05 121 Таблица 2.32 – Показатели спектрального анализа ВСР и периодов стимуляции в пробах больных СД 1 без АКНП (n=109, первая строка) и СД2 без АКНП (n=107, вторая строка) ВСР показатели (М±σ) в % и секундах (с) VLF% спектральная гуморальнометаболических влияний LF% Ph, фон исходный в позе лѐжа 42,6±18,7 доля 54,3±18,6 Z=-4,4 24,3±14,3 16,2±11,2 Z=4,8 33,0±20,1 доля 29,4±18,8 спектральная доля симпатических влияний HF% спектральная парасимпатических влияний Z=1,33 ∆ RR % макс. реакция отн. исхода TAB, (с) достижения реакции время макс. - - Tr, (с) время восстановления - Vm, маневр Вальсальвы 42,8±19,4 54,04±19,6 pA, проба Ашнера 41,5±18,9 51,8±18,9 Aop, активная ортост. проба 45,8±20,9 56,6±20,7 PWC 120, проба с физ. нагрузкой 32,7±18,6 39,9±20,5 Z=-4,2 Z=3,9 Z=3,9 Z=2,5 26,2±13,6 17,6±11,2 Z=4,97 30,8±18,7 28,3±19,5 26,0±14,5 18,5±12,2 Z=4,2 32,3±19,7 29,6±17,9 38,7±20,3 20,8±14,1 Z=7,02 15,4±14,8 22,5±19,7 26,2±15,7 17,4±14,2 Z=5,1 41,0±18,8 42,5±21,2 Z=1,3 Z=1,02 Z=3,30 Z=0,53 16,8±10,9 11,8±8,6 Z=3,7 7,7±2,0 8,2±2,07 11,9±9,05 7,2±6,5 Z=4,1 7,5±3,19 8,09±2,96 -28,5±5,4 -21,9±3,6 Z=5,5 15,87±3,4 16,6±5,3 -23,43±9,7 -20,3±9,6 Z=2,2 33,6±4,05 37,2±7,48 Z=1,6 7,1±3,09 9,2±5,6 Z=2,7 Z=2,1 11,75±5,9 13,30±8,5 Z=0,89 Z=0,92 10,6±4,6 13,1±5,5 Z=3,7 Z=4,96 78,9±19,3 86,6±18,6 Z=2,8 По результатам проведѐнного анализа выявлено наибольшее угнетение гуморально-метаболической и симпато - парасимпатической регуляции пейсмекерной активности СУ при СД2 в сравнении с СД1. В связи с латентным началом СД2 типа, стертостью клинической картины, у половины больных заболевание выявляется только спустя 10-15 лет от его начала [ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD, 2013] и, при этом, уже у каждого третьего пациента при первичной диагностике СД2 обнаруживаются микро- и макрососудистые осложнения [Harris M.I. et al., 1998]. Выявлено, что истинная распространенность СД2 в 2 раза выше, чем регистрируемая [Шишкина Н.С., Сунцов Ю.И., 2005]. С другой стороны, более худшее состояние вегетативной регуляции пейсмекерной активности СУ объяснить более старшим возрастом чем у пациентов с СД1 не 122 представляется возможным, так как, в соответствии с литературными данными, у здоровых пожилых лиц показатели ВСР несколько ниже чем у молодых здоровых, однако в разы выше чем у пациентов с СД1 и СД2 [Писарук А.В., институт геронтологии, Киев, 2006]. Данные факты объясняют, что показатели периферической вегетативной регуляции пейсмекерной активности СУ являются высоко чувствительными, характеризуют изменения в регуляции вегетативной деятельности сердца которые начали формироваться задолго до диагностического дебюта СД2. Таким образом, большая частота ИБС в группе СД2, латентное течение СД2 типа, длительное отсутствие его выявления с однонаправленными РКГ – изменениями доказывают ассоциированность ИБС и СД2 в виде аддитивно патогенетического эффекта при двух системных заболеваниях с одинаковыми органами мишенями на состояние вегетативной регуляции пейсмекерной активности СУ в большей степени при СД2 в сравнении с СД1. 123 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Одной из причин более тяжелого течения и плохого прогноза кардиоваскулярных осложнений у больных СД является наличие вегетативной нейропатии. Ее развитие связано с поражением автономной нервной системы под влиянием хронической гипергликемии. Парасимпатическая и симпатическая нервная система непременно вовлекаются в патологический процесс и участвуют в синдромообразовании при СД, что способствует уменьшению коронарного вазодилататорного резерва, повышению риска развития жизнеугрожающих нарушений ритма сердца, внезапной смерти у пациентов с СД. В диссертационной работе представлен поиск научнодоказанного участия периферических вегетативных дизрегуляций СУ в формировании кардиоваскулярных расстройств при СД1 и СД 2 типа, оценка их как маркѐров и предикторов сердечно-сосудистых нарушений, необходимых для их ранней фармакотерапии, диагностики выделения и персонализированной дифференциально - рациональной диагностических РКГ критериев вегетативных расстройств при СД1 и СД 2типа. В исследовании с помощью высокоразрешающей РКГ с анализом ВСР во временной и частотной областях изучалась периферическая вегетативная регуляция пейсмекерной активности СУ при СД1 и СД2 типов. Соответственно определены были тактические задачи, для решения которых пациенты были обследованы стандартными методами. Из числа современных методов изучения названных расстройств применялась РКГ высокого разрешения с помощью аппаратно-программного комплекса высокого разрешения КАП-РК-01- «Микор» (Челябинск) с временным и спектральным анализом волновой структуры ВСР 147 пациентов с СД1 и 163 пациентов с СД2. Полученные результаты сопоставлены между контрольной группой здоровых лиц с СД1(таблица 3.1,3.2) и с СД2(таблица 3.11, 3.12), СД1 без НПВ и с НПВ (таблица 3.3; 3.4),СД1 без ИБС и СД1 в сочетании с ИБС (таблица 3.9, 3.10), между пациентами с СД2 без НПВ и с НПВ (таблица 3.13, 3.14), между СД2 без ИБС и СД2 в сочетании с ИБС с пациентами с ИБС без СД2 (таблица 3.16, 124 3.17), между пациентами с СД без АКНП и с АКНП (таблица 3.20, 3.21), с математическим определением степени тяжести вегетативных нарушений при СД, между пациентами с СД1 и СД2 (таблица 3.29-3.32). Сопоставление показателей волной структуры ВСР этих пациентов с контрольной группой здоровых лиц (41 человек) показало, что группа с CД1 и СД2 существенно отличалась от здоровых лиц по всем данным и с очень высокой степенью достоверности (табл. 3.1-3.9). У больных c СД1 и СД2, найдены доказательства периферической вегетативной дизрегуляции в СУ с угнетением симпато-парасимпатического влияния на пейсмекерную функцию и переключением руководства этой функцией на гуморально-метаболический уровень. При анализе РКГ-показателей группы здоровых лиц было установлено, что ритмокардиограммы практически здоровых лиц имели хорошо выраженную амплитуду волновых колебаний временных интервалов между сокращениями сердца (рисунок 3.1). В коротких (по 300 интервалов) записях трѐх компонентные волновые колебания с преобладанием высокочастотных колебаний, реакции на разнонаправленные стимулы были достаточными и адекватными действующим стимулам, достигаемые и исчезающие за определенное время [Баевский Р.М. и др., 2001; Task Force, 1996; Mironova T. et al., 2000]. Найдено, что при СД1 и СД2 периферическая автономная дизрегуляция СУ сердца облигатно участвует в формировании КВП. Эта часть исследований представлена с более подробным анализом, чем в опубликованных ранее работах. Оценивались интервалов) с в кротких применением записях(260-300 межсистолических клинико-эксприрементального метода стимуляционных проб Вейна А.М. (2003) три фактора регуляции СУ – симпатический, парасимпатический и гуморально-метаболический. Получены доказательства того, что учѐт гуморально-метаболических влияний в исследовании ВСР обязателен и физиологически обоснован. Найдено и доказано, что при СД1 типа достоверно формируется дизрегуляция СУ в виде 125 снижение средних показателей симпатической (σm, LF%) и, особенно, парасимпатической (σs, ARA, HF%) регуляции пейсмекерной активности СУ. В соотношении факторов регуляции синоатриальной автоматии ведущим становится влияние гуморально-метаболической среды (σl, VF%), которая физиологически функционирует медленно и парадоксально. Гуморальнометаболическое воздействие не способно обеспечить достаточное и адекватное регулирование автоматически возбудимых клеток СУ. Следовательно, этот фактор не способен к нормальному вегетативному обеспечению сократительной деятельности сердца. Ситуация при СД1 ещѐ хуже. В соответствии с полученными данными, при СД1 постепенно развивается не только утрата автономного симпато-парасимпатического контроля, но и гуморально-метаболический фактор(σl) при высокоразрешающем анализе ВСР так же становится более низким, чем в норме в покое и после стимуляции в пробах. Явные различия с физиологической автономной регуляцией и недостаточная динамика гуморально-метаболических воздействий объясняются непосредственными нарушениями в самих пейсмекерных клетках СУ. В работе Давыдовой нарушения Е.В. (2011) в при профессиональных пейсмекерных клетках СУ, заболеваниях когда на описаны электронно- микроскопическом уровне доказано наличие в них дистрофических изменений. В группах с СД 1 (n=147) и СД2(n=163) при оценке ритмокардиограмм четко просматривались волны высокой частоты и малого периода, представляющие собой низкоамплитудные удлинения 3-4 кардиоинтервалов. Особые флюктуации сердечного ритма отличались от нормальных парасимпатических удлинений, и поэтому были названы непарасимпатическими волнами (НПВ). При СД1 были выявлены у 117(79,6%), при СД2 - у 78(48%) пациентов. Период и спектральный «Пик» НПВ при СД1 составили 2,33±2,35 с и 0,23±0,04 Гц, а при СД2 соответственно - 2,39±2,15 с и 0,24±0,16 Гц, то есть, соответствовал высокочастотному диапазону. Достоверных различий между описанной периодикой при СД1 и СД2 не было, что свидетельствует об их единой патогенетической природе, связанной с декомпенсацией СД – диабетическим 126 эндотоксикозом. НПВ включаются в высокочастотный диапазон HF%, повышая его долю (таблица 3.4; 3.14). При этом, НПВ отрицательно коррелировали с высокой, средней и умеренной силой с уровнем мочевины крови по всем анализируемым показателям во всех позициях, а так же, с интегральным показателем гликемического контроля – HbA1c % и длительностью СД1. Найденный маркѐр эндогенной интоксикации у пациентов с СД1 и СД2 – НПВ, обнаруживались соответственно у 80% и 50% пациентов, в остальных случаях их отсутствие нашло объяснение в наличие АКНП, дисфункции СУ. Т.е. НПВ – это дополнительный РКГ-синдром отсутствия компенсации углеводного обмена у пациентов с СД, имеющий преимущества перед стандартными лабораторными тестами ввиду неинвазивности РКГ-обследования и получения результата «у постели больного». Показано, что при СД1 и СД2 однонаправлено снижена вегетативная симпатическая и парасимпатическая регуляция в СУ, вплоть до выраженной потери быстрого и адекватного вегетативного контроля и формирования синдрома автономной кардионейропатии (АКНП), как маркѐра тяжѐлой формы кардиоваскулярных нарушений. Этот синдром был выявлен у 38 пациентов с СД1 и у 56 пациентов с СД2. Нарушения выявлялись по данным временного статистического и спектрального анализа однонаправленным снижением средних значений симпатических (σm, LF%) и парасимпатических (σs, HF%) показателей, а так же индексов, динамически связанных с гуморальнометаболическим воздействием в СУ (σl, VLF%). Это нашло отражение в сниженных реакциях ВСР на разнонаправленные стимулы в пробах (ΔRR), увеличение времени достижения максимальной реакции на стимулы (tAB) и медленном восстановлении (tr) после стимуляции. Единственным фактором регуляции в СУ остался гуморально-метаболический (VLF%), но со сниженным энергетическим вкладом в тотальный спектр колебаний ВСР. Это, однако, в спектральном соотношении, в силу особенностей частотного анализа, показывало наиболее высокую степень гуморально-метаболических влияний за счѐт почти полной утраты симпато-парасимпатического контроля. Гуморально- 127 метаболические влияния по данным Мироновой Т.Ф., Миронова В.А. (19982008) можно обоснованно считать недостаточными, медленными и иногда неадекватными. Несмотря на то, что СД1 и СД2 имеет существенные патофизиологические различия, при анализе СД1 и СД2 в динамики трѐх факторов регуляции однонаправленные пейсмекерной нарушения парасимпатического, вышеперечисленным, активности 3-х СУ влияний: симпатического, гуморально-метаболического. предполагается не В только выявлены связи наличие с автономной денервации СУ, но и структурных изменений в пейсмекерных клетках, вероятно, дистрофического характера, как было доказано в работах Е.В. Давыдовой (2011). АКНП, не благоприятно влияя на прогноз при СД, встречается у наиболее клинически тяжелых пациентов с СД1 и СД2. Проведѐн дискриминантный анализ для выявления РКГ- параметров, определяющих степень тяжести АКНП. Результатом проведенного анализа явилась математическая модель по основе линейных дискриминантных функций, позволяющая определить автоматизированно с помощью аппаратно- программного комплекса РКГ «Микор» степень тяжести вегетативных кардиальных прогностически нарушений, что неблагоприятное позволит состояние. своевременно Таким выявить образом, это маркѐром кардиоваскулярных осложнений, определяющих тяжесть сахарного диабета 1 и 2 типов, является формирование автономной кардионейропатии с крайне низкими значениями всех показателей вариабельности в статистическом анализе, отсутствием или выраженным снижением реакций ритма сердца на разнонаправленные стимулы, патологическим нарушением спектрального соотношения регулирующих факторов, что сильно и умеренно значимо коррелировало со структурными эхокардиографическими нарушениями и клиникой состояния больных сахарным диабетом 1 и 2 типов. Ещѐ одной особенностью групп СД1 и СД2 возраст зависимое сочетание основного заболевания с ИБС (у 15 пациентов с СД1 и у 63 – при СД2). 128 Проанализирована ВСР в группе СД1 без ИБС и с ИБС (таблица 3.9, 3.10). Почти по всем показателям ВСР была хуже при сочетании СД1 с ИБС. По ЭХО-КГ данным в этой группе были изменены параметры ЛП, ТМЖП, ТЗСЛЖ, диаметр ствола ЛА, выявлено концентрическое ремоделирование ЛЖ (у 12%), эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (у 18%), а при СД1 без ИБС геометрия ЛЖ была нормальной. Этот результат свидетельствовал о потенцирования эффекта от одновременного сочетания СД1 и ИБС, когда негативное влияние на формирование и прогрессирование КВП значительно больше суммы эффектов каждого заболевания, существующего по отдельности в той же степени тяжести. Проанализирована ВСР в группе СД2 без ИБС, СД2 с ИБС и проведено сравнение с показателями ВСР пациентов с ИБС, верифицированной с помощью КАГ без нарушений углеводного обмена. Достоверно и по всем показателям наихудшие результаты были у пациентов СД2 с ИБС. Большинство показателей ВСР в группе пациентов с СД2 без ИБС были статистически значимо ниже в сравнении с группой ИБС без СД. В группе СД2 с ИБС лабораторных различий с группой без ИБС не было. ЭХО-КГ данные пациентов с СД2 и ИБС свидетельствовали об увеличении конечных систолического и диастолического размеров ЛЖ, выявлялась эксцентрическая (20,6%) и концентрическая (11%) гипертрофия ЛЖ, концентрическое ремоделирование (8%) ЛЖ. Частое сочетание ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2 типа усугубляет частоту и тяжесть кардиоваскулярных осложнений вплоть до формирования автономной кардионейропатии с высоким риском летального исхода у наиболее тяжѐлой категории пациентов. Системность этих двух заболеваний, одни и те же органы-мишени, однонаправленность выявленных регуляторных расстройств, предполагают их выраженную патогенетическую ассоциированность в результате взаимного потенцирования патологического метаболизма и нарушений перфузии тканей сердца. В группах с СД результат анализа ВСР свидетельствовал о 129 высокодостоверном, в сравнении с группой контроля угнетении быстрой симпато-парасимпатической регуляции в СУ и формировании патологического регуляторного паттерна в постстимульных периодах проб (таблица 3.1-3.14). Регулирующая роль очень низкочастотной периодики ритма была достоверно преобладающей за счет снижения регулирующей роли вегетативного фактора. При изучении ВСР у больных СД1 и СД2 выяснено с очень высокой степенью статистической значимости, что эти заболевания сопряжены с дизрегуляцией пейсмекерной активности СУ сердца. Эти нарушения диагностируются через высокоразрешающий анализ волновых изменений продолжительности межсистолических интервалов. Во-первых, в группе СД1 и СД2 найдены особенности формирования дизрегуляций СУ. На фоне общего для всех пациентов снижения ВСР и реакций ритма на стимулы в пробах в этой группе зарегистрированы НПВ. Во-вторых, в группе СД1 и СД2 определена АКНП различной степени выраженности, обусловленная вегетативной денервацией и функциональной недостаточностью пейсмекерных клеток СУ. В третьих, по данным ВСР, в группе СД2 с ИБС, а так же в группе СД2 без ИБС найдены более выраженные и глубокие нарушения регуляции пейсмекерной активности СУ в сравнении с пациентами с верифицированной с помощью КАГ ИБС, свидетельствующие о РКГ- предикторах ремоделирования в сердце и более выраженных симптомах КПВ. Ритмокардиография высокого разрешения является адекватным неинвазивным методом оценки кардиоваскулярного состояния у больных сахарным диабетом, не имеющим в настоящее время альтернативы для раннего определения риска сердечно-сосудистых осложнений. Рассмотренные в данном исследовании вопросы, которые не были освещены ранее, являются вкладом в развитие диабетологии, полученные результаты должны послужить основой для совершенствования диагностики, своевременного выявления и лечения осложнений СД. 130 ВЫВОДЫ 1. При ритмокардиографии высокого разрешения у пациентов с СД 1 и 2 типов выявлено высоко достоверное снижение всех статистических показателей ВРС, снижение и замедление реакций на стимулы, медленное восстановление. В спектральном соотношении факторов регуляции пейсмекерной активности синоатриального узла сердца имеется патологическое перераспределение влияний за счѐт угнетения автономного симпато-парасимпатического и усиления гуморально-метаболического воздействия. 2. Отличительной особенностью вегетативных нарушений в регуляции СУ сердца при СД2 типа была более высокая частота автономной кардионейропатии (34%) с крайне выраженным угнетением симпатической и парасимпатической регуляции, отсутствием реакций ритма на любые стимулы, медленным его восстановлением, которые имели значимую отрицательную связь с эхокардиографическими структурными нарушениями в сердце. 3. Предикторами кардиоваскулярных нарушений при СД 1 и 2 типа является прогрессирующее снижение показателей вариабельности ритма сердца, медленное достижение сниженной реакции на разнонаправленные стимулы и медленное восстановление после их воздействия. Выраженность дизрегуляции пейсмекерной активности синусового узла значимо коррелировала с тяжестью кардиоваскулярных вариабельности нарушений ритма сердца при до СД от умеренных формирования крайне изменений выраженной автономной денервации СУ на фоне некомпенсированного тяжѐлого СД. 4. У пациентов с СД 1 и 2 типов на фоне отсутствия компенсации СД определены высокочастотные волны вариабельности ритма сердца в диапазонах 0,23±0,045 Гц и 0,24±0,16Гц, коррелирующие с клиническими и параклиническими симптомами диабетического эндотоксикоза вследствие накопления в гуморальных средах продуктов патологического метаболизма. 5. С помощью дискриминантного анализа разработано и предложено автоматизированное определение стадий диабетической АКНП с помощью 131 анализа ВСР для классифицирующей применения пациентов в по эндокринологии степени по формуле, тяжести данного кардиоваскулярного осложнения при СД 1 и 2 типов. 6. Сочетание ишемической болезни сердца и СД 2 типа усугубляет частоту и тяжесть кардиоваскулярных расстройств вплоть до формирования АКНП, повышающей риск летального исхода. Системность этих двух заболеваний, однонаправленность выявленных регуляторных расстройств, одни и те же органы-мишени предполагают их выраженную патогенетическую ассоциированность в результате взаимного потенцирования патологических процессов. 7. РКГ высокого разрешения является неинвазивным методом оценки состояния периферической вегетативной и гуморально-метаболической регуляции сократительной функции сердца у пациентов с СД 1 и 2 типов для раннего определения выраженности компенсации СД 1 и 2 типов. регуляторных расстройств и отсутствия 132 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Ритмокардиографическое исследование рекомендовано включать в схему мероприятий по выявлению осложнений сахарного диабета, как основной метод выявления автономной кардионейропатии. 2. Для определения стадии автономной кардионейропатии рекомендуется использовать разработанную на основании дискриминантного анализа математическую модель. 3. Выявление периферической дизрегуляции пейсмекерной активности синоатриального узла сердца в виде высокочастотной непарасиматической периодики с помощью высокоразрешающего метода РКГ может быть рекомендована для неинвазивного определения неудовлетворительной компенсации сахарного диабета. 4. При выявлении по результатам ритмокардиографии высокочастотной непарасимпатической периодики и/или автономной кардионейропатии пациенту с сахарным диабетом, и особенно в сочетании с ИБС, рекомендуется провести углубленное обследование для определения степени тяжести осложнений сахарного интенсификации терапии. диабета, решить вопрос о необходимости 133 Список сокращений АД артериальное давление АКНП автономная кардионейропатия Аор активная ортостатическая проба ВНС вегетативная нервная система ВСР вариабельность сердечного ритма ДК диабетическая кардиопатия ИБС ишемическая болезнь сердца ИР инсулинорезистентность ЛДФ линейная дискриминантная функция ОГ ортостатическая гипотония ПВН периферические вегетативные нарушения ПТТГ пероральный тест толерантности к глюкозе РКГ ритмокардиограмма СД 1 сахарный диабет 1 тип СД 2 сахарный диабет 2 тип СКФ скорость клубочковой фильтрации СУ синоатриальный узел СМП среднемолекулярные пептиды ЭХО-КГ эхокардиография HF высокочастотные колебания LF низкочастотные колебания pA проба Ашнера Ph проба покоя (фоновое исследование в состоянии покоя) PWC120 проба с физической нагрузкой SDNN стандартное отклонение всех NN-интервалов ULF колебания крайне низкой частоты VLF колебания очень низкой частоты Vm проба Вальсальвы 134 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Алабовский, В.В. Среднемолекулярные пептиды плазмы крови при сахарном диабете / В.В. Алабовский, Д.В. Василенко, А.И. Маслов [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. – 2005. – №4. – С. 15-18. 2. Александров, А.А. Мерцательная аритмия: новый лик сахарного диабета в XXI веке / А.А. Александров, М.Н. Ядрихинская, С.С. Кухаренко // Сахарный диабет. – 2011. – Т. 50, №1. – С. 53-60. 3. Александров, Д.А. Диабетическое сердце: схватка за митохондрии / Д.А. Александров // Consilium medicum. – 2003. – № 9. – С. 509-513. 4. Алимова, И.Л. Диагностика и лечение КАН при СД 1 типа у детей / И.Л. Алимова, Л.В. Козлова, В.С. Сухоруков // Вестн. педиатрии, фармакологии и нутрициологии. – 2006. – Т.3, №1. – С. 53-56. 5. Баевский, Р.М. Синусовая аритмия с точки зрения кибернетики / Р.М. Баевский // Математические методы анализа сердечного ритма. – Москва, 1968. – С. 9-24. 6. Баевский, Р.М. Научно-теоретические основы использования анализа вариабельности сердечного ритма для оценки степени напряжения регуляторных систем организма / Р.М. Баевский // Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий : материалы междунар. симп. − Москва : Крук, 1999. – С. 116-119. 7. Баевский, Р.М. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения / Р.М. Баевский, Г.Г. Иванов // Ультразвуковая и функциональная диагностика. – 2001. – №3. – С. 108-126. 8. Баевский, Р.М. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем / Р.М. Баевский, Г.Г. Иванов, Л.В. Чирейкин [и др.] // Вестн. аритмологии. – 2002. – №24. – С. 65-84. 71 9. Балаболкин, М.И. Диабетология / М.И. Балаболкин. – Москва : Медицина, 2000. – 672 с. 135 10.Балаболкин, М.И. Диабетическая автономная нейропатия: диагностика, классификация, прогностическое значение, лечение (учебно-методическое пособие) / М.И. Балаболкин, Т.Е. Чернышова. – Ижевск : Экспертиза, 2001. – 35 с. 11.Балаболкин, М.И. Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете / М.И. Балаболкин // Сахарный диабет. – 2002. – №4. – С. 8-16. 12.Беляков, Н.А. Верификация эндотоксикоза у больных с разлитым перитонитом / Н.А. Беляков, А.Г. Мирошниченко, М.Я. Малахова [и др.] // Эфферентная терапия. – 1995. – Т.1, № 2. – С. 14-19. 13.Белякова, Н.А. Вегетативный статус и суточный ритм артериального давления у больных сахарным диабетом 2 типа / Н.А. Белякова, С.А. Роккина // Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов 29 октября 2 ноября 2006. – Москва, 2006. – С. 74-75. 14.Бондарь И.А., Демин А.А., Королева Е.А. Диабетическая автономная нейропатия. Новосибирск: Изд-во НГТУ. – 2006. – C. 164. 15. Бройтигам, В. Психосоматическая медицина : краткий учебник / В. Бройтигам, П. Кристиан, М. Рад; пер. с нем. Г. А. Обухова, А. В. Бруенка. – Москва : ГЭОТАР Медицина, 1999. – 376 с. 16.Валеева, Ф.В. Диагностика диабетической автономной кардиальной нейропатии у больных сахарным диабетом 1 типа / Ф.В. Валеева, М.Р. Шайдуллина // Сахарный диабет. – 2009. – №4. – С. 52-56. 17.Вейн, А.М. Лимбико-ретикулярный комплекс и вегетативная регуляция / А.М. Вейн, А.Д. Соловьева. – Москва : Наука, 1973. – 268 с. 18.Вейн, А.М. Классификация вегетативных нарушений / А.М Вейн // Журн. невропатологии и психиатрии. – 1988. – Т. 88, Вып.10. – С. 9-12. 19.Вейн, А.М. Вегетативные расстройства. Клиника. Диагностика. Лечение / А.М. Вейн. – Москва : МИА, 2003. – 749 с. 136 20.Вейн, А.М. Лекции по неврологии неспецифических систем мозга / А.М. Вейн. – Москва : МЕДпресс-информ, 2010. – 112 с. 21.Всемирная организация здравоохранения. Диабет - Информационный бюллетень [Электронный ресурс]. – 2013. – № 312. – Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/index.html 22.Галеев, И.В. Роль метаболических нарушений в развитии дистальной диабетической полинейропатии при инсулинзависимом сахарном диабете: дис. … канд. мед. наук / И.В. Галлеев. – Москва, 2003. – 165 с. 23.Галстян, Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета: этиопатогенез, клиника, лечение / Г.Р. Галстян // Рус. мед. журн. – 2002. – №27. – С. 1266. 24.Гнусаев, С.Ф. Кардиоваскулярные нарушения у детей с сахарным диабетом и пути их коррекции / С.Ф. Гнусаев, О.А. Дианов, Д.А. Иванов // Вестн. педиатрической фармакологии и нутрициологии. – 2007. – №2. – С. 1-5. 25.Грекова, Т.И. Эффективность медикаментозной терапии и состояние совокупности олигопептидов сыворотки крови при острой коронарной недостаточности: дис. … д-ра мед. наук / Т.И. Грекова. – Воронеж, 1993. – 301 с. 26.Густов, А.В. Сахарный диабет и нервная система / А.В. Густов, А.А. Смирнов, М. Стронгин. – Нижний Новгород : Литера, 1999. – 48 с. 27.Давыдова, Е.В. Методика диагностики вторичной кардиопатии и ритмокардиографические предикторы кардиоваскулярной патологии у больных хронической профессиональной интоксикацией соединениями марганца и фтора: учеб. пособие / Е.В. Давыдова, Т.Ф. Миронова, Э.А. Сафронова. – Челябинск : ИП Матушкина Н.А., 2010. – 36с. 28.Давыдова, Е.В. Закономерности дизрегуляций пейсмекерной активности синусового узла сердца у больных профессиональными заболеваниями : дис. … д-ра мед. наук / Е.В. Давыдова. – Иркутск, 2011. – С. 324. 29.Дедов, И.И. Эндокринология : учебник / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. – Москва : Медицина, 2000. – 500 с. 137 30.Дедов, И.И. Диабет как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний / И.И. Дедов // Сердечная недостаточность. – 2003. – № 1. – С. 12-15. 31. Диабетическая нейропатия: патогенез, диагностика, классификация, прогностическое значение, лечение (учебно-методическое пособие) / М.И. Балаболкин, Т.Е. Чернышова, В.В. Трусов [и др.]. – Москва : Экспертиза, 2003. – С. 3-105. 32. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) / Российское медицинское общество по артериальной гипертонии, Всероссийское научное общество кардиологов. – Москва, 2010. 33. Дианов, О.А. Клинико-функциональные и метаболические нарушения при диабетической кардиопатии у детей и подростков / О.А. Дианов, С.Ф. Гнусаев, Д.А. Иванов [и др.] // Педиатрия. – 2008. – Т. 87, №5. – С. 17-21. 34.Елфимова, Е.В. Соматические "маски" психических расстройств: дифференциальная диагностика, лечение, прогноз / Е.В. Елфимова, М.А. Елфимов // Заместитель главного врача: лечебная работа и медицинская экспертиза. – 2010. – № 12 (55). – С. 70-83. 35.Жемайтите, Д.И. Взаимодействие парасимпатического и симпатического отделов вегетативной нервной системы в регуляции сердечного ритма / Д.И. Жемайтите, Г.А. Варонецкас, Е.Н. Соколов // Физиология человека. – 1985. – Т. 11, № 3. – С. 448-456. 36.Жемайтите, Д.И. Вегетативная регуляция и развитие осложнений ИБС / Д.И. Жемайтите // Физиология человека. – 1989. – Т. 15, № 2. – С. 3-13. 37.Жемайтите, Д.И. Связь реакции сердечного ритма на пробу активного отростаза с характеристиками центральной гемодинамики / Д.И. Жемайтите // Физиология человека. – 1989. – Т. 15, № 2. – С. 17-30. 38. Зайцев, В.М. Прикладная медицинская статистика: учеб. пособие для студ. мед. вузов / В.М. Зайцев, В.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин. – СанктПетербург : Фолиант, 2003. – 432 с. 138 39.Зиновьева, O.E. Особенности патогенеза и клинических проявлений дистальной диабетической невропатии у больных сахарным диабетом типов I и II / O.E. Зиновьева, Б.Б. Салтыкова, Ф.Е. Горбачева // Невролог. журн. – 2006. – № 5. – С. 14-20. 40.Иванов, Д.А. Ранняя диагностика и профилактика кардиопатии у детей с сахарным диабетом I типа / Д.А. Иванов, С.Ф. Гнусаев, О.А. Дианов // Педиатрия. – 2005. – №3. – С. 19-24. 41.Иванов, П.А. Динамика среднемолекулярных пептидов сыворотки крови в прогнозировании течения острого панкреатита / П.А. Иванов, A.B. Гришин, Е.Д. Сыромятникова [и др.] // Вестн. хирургии им. Грекова. – 1999. – № 6. – С. 32-35. 42. Калмыкова, А.В. Особенности вариабельности синусового ритма сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких / А.В. Калмыкова // Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и профессионального образования. – Челябинск : Иероглиф, 2005. – Т. 2. – С. 81-83. 43. Камышников, В.С. Клинические лабораторные тесты от А до Я и их диагностические профили : справочное пособие / В.С. Камышников; гл. ред. В.Ю. Кульбакин. – 3-е изд. – Москва: МЕД пресс-информ, 2007. – 313 с. 44.Ковалев, Ю.В. Сахарный диабет и тревожные расстройства. [Электронный ресурс] / Ю.В. Ковалев, К.А. Зеленин // Медицинская психология в России: электрон. науч. журн. – 2011. – № 5. – Режим доступа : http:// medpsy.ru (дата обращения 30.01.2013). 45.Колосова, О.А. Формирование вегетативной регуляции у практически здоврового человека / О.А. Колосова, Н.М. Фокина, Т.Э. Миндлина // Журн. неврологии и психиатрии. – 1996. – Т. 88, Вып. 10. – С. 20-24. 46.Компьютерная электрокардиография на рубеже столетий: материалы междунар. симп. / ed. D. Zemaityte. – Москва : Крук, 1999. – С. 133-135. 47.Коротько, Г.Г. Маркеры эндогенной интоксикации по данным капиллярного 139 электрофореза ТХУ-супернатанта / Г.Г. Коротько, И.В. Решетова, В.Н. Бровко // Клиническая лабораторная диагностика. – 2001. – № 8. – С. 14-17. 48.Лукушкина, Е.Ф. Взаимосвязь автономной кардиоваскулярной нейропатии и поражения миокарда у детей с сахарным диабетом 1 типа / Е.Ф. Лукушкина, Л.В. Казакова, Е.И. Карпович [и др.] // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. – 2007. – №2. – С. 36-40. 49. Лютикова, Л.Н. Вариабельность ритма сердца и толерантность к физической нагрузке у женщин после операции коронарного шунтирования / Л.Н. Лютикова, Г.В. Рябыкина, Г.Р. Стаматов [и др.] // Вариабельность сердечного ритма: Теоретические аспекты и практическое применение: тез. докл. IV Всерос. симп. (Ижевск, 19-21 ноября 2008 г.). – Ижевск, 2008. – C. 183-185. 50. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы) : справочник / А.М. Чайка, Г.И. Самоданова, В.В. Кузнецов, [и др.]; под ред. А.И. Карпищенко. – Москва : Интермедика, 2001. – 531 с. 51.Метаболический синдром у женщин (патофизиология, клиника) / Н.А. Беляков, Г.Б. Сеидова, С.Ю. Чубриева [и др.]. – Санкт-Петербург : СПБМАПО, 2005. – 440 с. 52.Миронов, В.А. Вариабельность сердечного ритма при гипертонической болезни / В.А. Миронов, Т.Ф. Миронова, А.В. Саночкин [и др.] // Вестн. аритмологии. – 1999. – №13. – С. 41-47. 53.Миронов, В.А. Влияние бронхообструктивного синдрома на показатели ВСР / В.А. Миронов, Е.Б. Драчук, В.И. Иванов [и др.] // Актуальные проблемы практической медицины : науч.-практ. конф. – Челябинск: Рекпол, 2003. – С.146-147. 54.Миронова, Т.В. Клинический анализ волновой структуры синусового ритма сердца (Введение в ритмокардиографию и атлас ритмокардиограмм) / Т.В. Миронова, В.А. Миронов. – Челябинск, 1998. – 162 с. 140 55. Миронова, Т.Ф. Клинический анализ волновой структуры синусового ритма сердца. Введение в ритмокардиографию и атлас ритмокардиограмм / Т.Ф. Миронова, В.А. Миронов. – Челябинск, 2004. – 162 с. 56. Миронова, Т.Ф. Роль вегетативной нервной системы в формировании острого инфаркта миокарда / Т.Ф. Миронова, В.А. Миронов, А. Ю. Тюрин // Вестн. аритмологии. – 2005. – №39. – С. 53-65. 57. Миронова, Т.Ф. Вариабельность сердечного ритма при ишемической болезни сердца / Т.Ф. Миронова, В.А. Миронов. – Челябинск : Рекпол, 2006. – 136 с. 58.Миронова, Т.Ф. Хроническая профессиональная интоксикация соединениями марганца и фтора. Фармакотерапия заболевания / Т.Ф. Миронова, Е.В. Давыдова. – Челябинск, 2007. – 121 с. 59.Миронова, Т.Ф. Анализ вариабельности сердечного ритма в практической медицине / Т.Ф. Миронова, В.А. Миронов, Ю.С. Шамуров [и др.] // Актуальные проблемы практической медицины: материалы науч.-практ. конф., посвящ. 70-летию Челяб. обл. больницы. – Челябинск, 2008. – С.183186. 60.Мкртумян, А.М. Уровень гликемии как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний / А.М. Мкртумян // Сахарный диабет. – 2010. – №3. – С. 80-82. 61. Назаренко, Г.И. Лабораторные методы диагностики неотложных состояний / Г.И. Назаренко, А.А. Кишкун. – Москва, 2002. – 567 с. 62.Омельченко, В.П. Особенности вариабельности ритма сердца у больных с острым коронарным синдромом и сахарным диабетом после эндохиругической реваскуляризации миокарда / В.П. Омельченко, С.В. Собин, А.А. Демидова [и др.] // Фундаментальные исследования. – 2011. – № 10 (часть 2). – С. 336-339. 63.Петросян, Э.А. Диагностическая ценность оценки проницаемости мембран эритроцитов в качестве критерия интоксикационного синдрома / Э.А. Петросян, Н.А. Неделько, А.Х. Хаде [и др.] // Клиническая лабораторная 141 диагностика. – 2001. – № 8. – С. 5-8. 64.Писарук, А.В. Вариабельность ритма сердца при старении: механизмы изменения / А.В. Писарук // Проблемы старения и долголетия. – 2006 – Т. 15, №3 – С. 232-236. 65.Потасеева, О.А. Патогенетическая связь невропатий с дислипопротеинемиями у больных сахарным диабетом / О.А. Потасеева, Ю.С. Шамуров // Уральский мед. журн. – 2007. – № 1. – С. 55-59. 66. Прихожан, В.М. Классификация диабетической невропатии / В.М. Прихожан // Пробл. эндокринологии. – 1987. – Т.33, №3. – С. 79-85. 67. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. – Москва : МедиаСфера, 2002. – 312 с. 68. Рекомендации по количественной оценке структуры и функции камер сердца / Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК); под ред. Ю.А. Васюка // Рос. кардиологический журн. – 2012. – № 3 (95). – Прил. 1. 69.Рунов, Г.П. Диабетическая полинейропатия. / Г.П. Рунов, О.В. Занозина; под ред. В.Г. Вогралика. – Нижний Новгород, 1996. – 46 с. 70.Рябыкина, Г.В. Вариабельность ритма сердца / Г.В. Рябыкина, А.В. Соболев. – Москва : Оверлей, 2001. – 200 с. 71. Садырин, А.В. Влияние лучевой терапии на вегетативный статус больных с церебральными опухолями / А.В. Садырин // Вестн. Челябинской обл. клинической больницы. – 2010. – № 4. – С. 35-40. 72.Сахарный диабет. Вып. 1: Этиология, патогенез, клиника, дифференциальный диагноз, принципы лечения: учеб.-метод. пособие / М.Е. Стаценко, А.Ф. Косицына, С.В. Туркина [и др.]. – Волгоград : Изд-во ВОЛГУ, 2002. – 64 с. 73. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолого-анатомическая диагностика. – Москва : Изд-во НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2004. – 126 с. 142 74.Сидоренко, Б. А. Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности: моногр / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский. - 2-е изд, испр. и доп. - Москва : ЗАО "Пресид-Альянс", 2002. - 302 с. 75. Сидоренко, С.В. Инфекции в интенсивной терапии / С.В. Сидоренко, С.В. Яковлев. – Москва, 2003. – 206 с. 76.Соколов, Е.И. Диабетическое сердце / Е.И. Соколов. – Москва : Медицина, 2002. – 416 с. 77.Соловьева, О.В. Возможности ритмокардиографии при системной красной волчанке / О.В.Соловьева, В.В. Маркова, В.А. Миронов // Вестн. ЮжноУральского гос. ун-та. – 2009. – № 39 [172]. – С. 87-91. – (Сер. «Образование, здравоохранение, физическая культура»; Вып. 21). 78.Соловьѐва, О.В. Высокочастотная непарасимпатическая периодика, как вариант нарушения регуляции пейсмекерной активности синусового узла сердца у больных системной красной волчанкой / О.В. Соловьѐва, В.В. Маркова, О.Б. Несмеянова [и др.] // Вестн. Челябинской обл. клинической больницы. – 2012. – №3 (18). – С. 120-125. 79.Сунцов, Ю.И. Эпидемиология сахарного диабета и микрососудистые осложнения / Ю.И. Сунцов, О.В. Маслова // Сахарный диабет. – 2011. – № 3. – С. 6-11. 80.Сунцов, Ю.И. Эпидемиология сахарного диабета и прогноз его распространенности в Российской Федерации / Ю.И. Сунцов, Л.Л. Болотская, О.В. Маслова [и др.] // Сахарный диабет. – 2011. – №1(50). – С. 15-20. 81.Ткачѐва, О.Н. Диабетическая автономная нейропатия: руководство для врачей / О.Н. Ткачѐва, А.Л. Вѐрткин. – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 176 с. 113 82.ФГБУ Эндокринологический научный центр МЗ РФ. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом // Сахарный диабет. – 2011. – №3. – С. 4-72. – Прил. 1. 143 83.Шурыгина, В.Д. Нарушения ритма сердца при метаболическом синдроме / В.Д. Шурыгина, Ю.В. Шубик // Вестн. аритмологии. – 2009. – №53. – С. 5663. 84.Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2011. – 752 с. 1 85.Alabovskiĭ, V.V. Mean molecule peptides of plasma and blood serum / V.V. Alabovskiĭ, D.V. Vasilenko, A.I. Maslov [et al.] // Klin Lab Diagn. – 2005. – №2. – P. 21-22. Russian. 86. American Diabetes Association and American Academy of Neurology. Consensus statement: report and recommendations of the San Antonio Conference on Diabetic Neuropathy // Diabetes Care. – 1988. – №11. – P. 592-597. 105 87.Antoni, H. Pathophysiology of cardiac arrhythmias / H. Antoni // Z Kardiol. – 1992. – Vol. 81, Suppl 4. – P. 111-117. Review. German. 88.Arora, R.R. Autonomic mechanisms and therapeutic implications of postural diabetic cardiovascular abnormalities / R.R. Arora, R.J. Bulgarelli, S. GhoshDastidar [et al.] // J Diabetes Sci Technol. – 2008. – Vol. 2, №4. – P. 645-657. 89.Assessment: clinical autonomic testing report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology. – 1996. – Vol. 46. – P. 873-880. 90.Astrup, A.S. Cardiac autonomic neuropathy predicts cardiovascular morbidity and mortality in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy / A.S. Astrup, L. Tarnow, P. Rossing [et al.] // Diabetes Care. – 2006. – Vol. 29. – P. 334-339. 91.Axelrod, S. Spectral analysis of fluctuations in heart rate: an objective evaluation of autonomic nervous control in chronic renal failure / S. Axelrod, M. Lishner, O. Oz [et al.] // Nephron. – 1987. – Vol. 45. – P. 202-206. 92. Barkai, L. Cardiovascular autonomic dysfunction in diabetes mellitus / L. Barkai, L. Madacsy // Archives of Disease in Childhood. – 1995. – Vol. 73. – P. 515-518. 93.Beijers, H.J. Microalbuminuria and cardiovascular autonomic dysfunction are independently associated with cardiovascular mortality: evidence for distinct 144 pathways: the Hoorn Study / H.J. Beijers, I. Ferreira, B. Bravenboer [et al.] // Diabetes Care. – 2009. – Vol. 32. – P. 1698-1703. 94. Borovikova, L.V. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin / L.V. Borovikova, S. Ivanova, M. Zhang [et al.] // Nature. – 2000. – Vol. 405. – P. 458-462. 95.Boulton, A.J. American Diabetes Association.Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association / A.J. Boulton, A.I. Vinik, J.C. Arezzo [et al.] // Diabetes Care. – 2005. – Vol. 28, №4. – P. 956-962. 96.Boysen, A. Autonomic function testing in children and adolescents with diabetes mellitus / A. Boysen, M.A. Lewin, W. Hecker [et al.] // Pediatr Diabetes. – 2007. – Vol. 8, №5. – P. 261-264. 97.Brownlee, M. Glycation products and the pathogenesis of diabetic complications / M. Brownlee // Diabetes Care. – 1992. – Vol. 15. – P. 1835-1843. 98.Burgos, L.G. Increased intraoperative cardiovascular morbidity in diabetics with autonomic neuropathy / L.G. Burgos, T.J. Ebert, C. Asiddao [et al.] // Anesthesiology. – 1989. – Vol. 70. – P. 591-597. 99.Cabezas-Cerrato, J. Combination of cardiorespiratory reflex parameters and heart rate variability power spectrum analysis for early diagnosis of diabetic cardiac autonomic neuropathy / J. Cabezas-Cerrato, A. Gonzalez-Quintela, M. PerezRodriguez [et al.] // Diabetes Metab. – 2009. – Vol. 35, №4. – P. 305-311. 100. Cameron, N.E. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy / N.E. Cameron, M.A. Cotter // Diabetes. – 1997. – Vol. 46, Suppl. 2. – P. 31S-37S. 101. Casolo, G.C. Heart rate variability and functional severity of congestive heart failure secondary to coronary artery disease / G.C. Casolo, P. Stroder, A. Sulla [et al.] // Eur Heart J. – 1995. – Vol. 16, № 3. – P. 360-367. 102. Casolo, G.C. Heart rate variability in patients with heart failure / G.C. Casolo // Heart rate variability / ed. by M. Malik, A.I. Camm. – N.Y. : Futura Publising Compani Inc., 1995. – P. 449-455. 145 103. Chen, S.C. The study of heart rate variability and endothelial function in the first degree relatives of type 2 diabetes with normal glucose tolerance / S.C. Chen, G.Y. Song, D.M. Zhang [et al.] // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. – 2009. – Vol. 48, №11. – P. 936-939. Chinese. 104. Chen, S.R. Impact of glycemic control, disease duration, and exercise on heart rate variability in children with type 1 diabetes mellitus / S.R. Chen, Y.J. Lee, H.W. Chiu [et al.] // J Formos Med Assoc. – 2007. – Vol. 106, №11. – P. 935-942. 105. Chen, S.R. Impact of physical activity on heart rate variability in children with type 1 diabetes / S.R. Chen, Y.J. Lee, H.W. Chiu [et al.] // Childs Nerv Syst. – 2008. – Vol. 24, №6. – P. 741-747. 106. Ciljakova, M. Cough reflex sensitivity in adolescents with diabetic autonomic neuropathy / M. Ciljakova, J. Vojtkova, P. Durdik // Eur J Med Res. – 2009. – Vol.14, Suppl 4. – P. 45-55. 107. Consensus Committee of the American Autonomic Society and the AmericanAcademy of Neurology. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, pure autonomic failure, and multiple system atrophy // Neurology. – 1996. – Vol.46. – P. 1470. 108. Dalla Pozza, R. Impaired short-term blood pressure regulation and autonomic dysbalance in children with type 1 diabetes mellitus / R. Dalla Pozza, S. Bechtold, W. Bonfig [et al.] // Diabetologia. – 2007. – Vol. 50, №12. – P. 24172423. 109. Das-Munshi, J. Diabetes, common mental disorders, and disability: findings from the UK National Psychiatric Morbidity Survey / J. Das-Munshi, R. Stewart, K. Ismail [et al.] // Psychosom Med. – 2007. – Vol.69, №6. – P. 543-550. 110. De Angelis, K. Diabetes and cardiovascular autonomic dysfunction: application of animal models / K. De Angelis, M.C. Irigoyen, M. Morris // Auton Neurosci. – 2009. – Vol. 145, №1-2. – P. 3-10. 146 111. DECODE Study Group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. The DECODE study group. European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe // Lancet. – 1999. – Vol. 354. – Р. 617-621. 112. Diagnosis and classification of diabetes mellitus /American Diabetes Association // Diabetes Care. – 2004. – Vol.27, № 1. – P. S5-S10. 113. Didangelos, T.P. Effect of aldose reductase inhibition on heart rate variability in patients with severe or moderate diabetic autonomic neuropathy / T.P. Didangelos, V.G. Athyros, D.T. Karamitsos [et al.] // Clin Drug Investig. – 1998. – Vol. 15, №2. – P. 111-121. 114. Edwards, J.L. Diabetic neuropathy: mechanisms to management / J.L. Edwards, A.M. Vincent, H.T. Cheng [et al.] // Pharmacol Ther. – 2008. – Vol.120. – P. 1-34. 115. Ejskjaer, N. A Pocket-size Device to Detect Autonomic Neuropathy / N. Ejskjaer, J. Fleischer, J. Fleischer [et al.] // J Diabetes Sci Technol. – 2008. – Vol. 2, №4. – P. 692-66. 116. Elghozi, J.L. Sympathetic control of short-term heart rate variability and its pharmacological modulation / J.L. Elghozi, C. Julien // Fundam Clin Pharmacol. – 2007. – Vol.21, №4. – P. 337-347. 117. Ermis, N. Gabapentin therapy improves heart rate variability in diabetic patients with peripheral neuropathy / N. Ermis, H. Gullu, M. Caliskan [et al.] // J Diabetes Complications. – 2010. – Vol. 24, №4. – P. 229-233. 118. Eurich, D.T. The Darkening Cloud of Diabetes. Do trends in cardiovascular risk management provide a silver lining? / D.T. Eurich, J.-M. Gamble, S.H. Simpson [et al]. // Diabetes Care. – 2008. – Vol. 31, № 11. – P. 2136-2142. 119. Ewing, D.J. Vascular reflexes in diabetic autonomic neuropathy / D.J. Ewing, A.A. Burt, I.W. Campbell [et al.] // The Lancet. – 1973. – Vol. 302, Issue 7842. – P. 1354-1356. 15 December. 147 120. Ewing, D.J. Assessment of cardiovascular effects in diabetic autonomic neuropathy and prognostic implications / D.J. Ewing, I.W. Campbell, B.F. Clarke // Ann Intern Med. – 1980. – Vol. 92. – P. 308-311. 121. Fei, L. Heart Rate Variability / L. Fei // Heart rate variability / ed. by M. Malik, A.J. Camm. – New York : Futura Publishing Company, Inc., 1995. – P. 341-343. 122. Fisher, L. A longitudinal study of affective and anxiety disorders, depressive affect and diabetes distress in adults with Type 2 diabetes / L. Fisher, M. Skaff, J.T. Mullan [et al.] // Diabet Med. – 2008. – Vol. 25, № 9. – P. 1096-1101. 123. Furlan, R. Continuous 24-hour assessment of the neural regulation of systemic arterial pressure and RR variabilities in ambulant subjects / R. Furlan, S. Guzzetti, W. Crivellaro [et al.] // Circulation. – 1990. – Vol. 81. – P. 537-547. 124. Galicka-Latała, D. Heart rate variability in type 1 diabetic patients with retinopathy. Part I. (Frequency analysis) / D. Galicka-Latała, A. Surdacki, E. Konduracka [et al.] // Przegl Lek. – 2010. – Vol. 67, № 12. – P. 1253-1257. 125. Gerritsen, J. Impaired autonomic function is associated with increased mortality, especially in subjects with diabetes, hypertension, or a history of cardiovascular disease: the Hoorn Study / J. Gerritsen, J.M. Dekker, B.J. Tenvoorde [et al.] // Diabetes Care. – 2001. – Vol. 24. – P. 1793-1798. 126. Givertz, M.M. Antioxidantsand myocardial contractility: illuminating the “Dark Side” of beta-adrenergic receptor activation? / M.M. Givertz, D.B. Sawyer, W.S. Colucci // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 782-783. 127. Gong, H Jr. Altered heart-rate variability in asthmatic and healthy volunteers exposed to concentrated ambient coarse particles / H. Jr. Gong, W.S. Linn, S.L. Terrell [et al.] // Inhal Toxicol. – 2004. – Vol.16, № 6-7. – P. 335-343. 128. González-Clemente, J.M. Lower heart rate variability is associated with higher plasma concentrations of IL-6 in type 1 diabetes / J.M. González-Clemente, C. Vilardell, M. Broch [et al.] // Eur J Endocrinol. – 2007. – Vol. 157, № 1. – P. 3138. 148 129. Hainsworth, R. Heart Rate Variability / R. Hainsworth // Heart Rate Variability / ed. by M. Malik, A.J. Camm. – New York : Futura Publishing Company, Inc., 1995. – P. 3-19. 130. Heiskanen, N. Gestational diabetic patients with adequate management have normal cardiovascular autonomic regulation during the third trimester of pregnancy and 3 months after delivery / N. Heiskanen, H. Saarelainen, H. Kärkkäinen [et al.] // J Diabetes Complications. – 2010. – Vol. 24, №4. – P. 23441. 131. Herder, C. Subclinical inflammation and diabetic polyneuropathy: MONICA/KORA Survey F3 (Augsburg, Germany) / C. Herder, M. Lankisch, D. Ziegler [et al.] // Diabetes Care. – 2009. – Vol. 32. – P. 680-682. 132. Hideki, Kamiya C-Peptide Reverses Nociceptive Neuropathy in Type 1 Diabetes / Hideki Kamiya, Weixian Zhang, Karin Ekberg [et al.] // Diabetes. – 2006. – Vol. 55, №12. – P. 3581-3587. 133. Hoeldtke, R.D. Nitrosative stress, uric acid, and peripheral nerve function in early type 1 diabetes / R.D. Hoeldtke, K.D. Bryner, D.R. Mcneill [et al.] // Diabetes. – 2002. – Vol. 51. – P. 2817-2825. 134. Hon, E.H. Electronic evaluation of the fetal heart rate patterns preceding fetal death, further observation / E.H. Hon, S.T. Lee // Am. J. Obstet Gynecol. – 1965. – Vol. 87. – P. 814-826. 135. Howarth, F.C. Long-term effects of type 2 diabetes mellitus on heart rhythm in the Goto-Kakizaki rat / F.C. Howarth, M. Jacobson, M. Shafiullah [et al.] // Exp Physiol. – 2008. – Vol. 93, №3. – P. 362-369. 136. Howorka, K. Modified orthostatic load for spectral analysis of short-term heart rate variability improves the sensitivity of autonomic dysfunction assessment / K. Howorka, J. Pumprla, A. Jirkovska [et al.] // J Diabetes Complications. – 2010. – Vol. 24, №1. – P. 48-54. 137. Hsiao, J.Y. The Relationship between Diabetic Autonomic Neuropathy and Diabetic Risk Factors in a Taiwanese Population / J.Y. Hsiao, K.J. Tien, C.T. 149 Hsiao [et al.] // The Journal of International Medical Research. – 2011. – Vol. 39, № 4. – P. 1155-1162. (8). 138. Huikuri, H.V. Distubances in neurogenic control of circulation / H.V. Huikuri, T.H. Makikallio, C.K. Peng [et al.] // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P.47-53. 139. Infusino, F. Low glucose blood levels are associated with abnormal cardiac sympatho-vagal balance in type 2 diabetic patients with coronary artery disease / F. Infusino, D. Pitocco, F. Zaccardi [et al.] // Eur Rev Med Pharmacol Sci. – 2010. – Vol. 14, № 3. – P. 203-207. 140. Iwai-Kanai, E. Alphaand beta-adrenergic pathways differentially regulate cell type-specific apoptosis in rat cardiac myocytes / E. Iwai-Kanai, K. Hasegawa, M. Araki [et al.] // Circulation. – 1999. – Vol.100. – P. 305-311. 141. Javorka, M. Recurrences in heart rate dynamics are changed in patients with diabetes mellitus / M. Javorka, Z. Trunkvalterova, I. Tonhajzerova [et al.] // Clin Physiol Funct Imaging. – 2008. – Vol. 28, № 5. – P. 326-331. 142. Javorka, M. Short-term heart rate complexity is reduced in patients with type 1 diabetes mellitus / M. Javorka, Z. Trunkvalterova, I. Tonhajzerova [et al.] // Clin Neurophysiol. – 2008. – Vol. 119, № 5. – P. 1071-1081. 143. Kahn, J.K. QT interval prolongation and sudden cardiac death in diabetic autonomic neuropathy / J.K. Kahn, J.C. Sisson, A.T. Vinik // J Clin Endocrinol Metab. – 1987. – Vol. 64. – P. 751-754. 144. Kanaley, J.A. Plasticity of heart rate signalling and complexity with exercise training in obese individuals with and without type 2 diabetes. / J.A. Kanaley, S. Goulopoulou, R.M. Franklin [et al.] // Int J Obes (Lond). – 2009. – Vol. 33, №10. – P. 1198-1206. 145. Kempler, P. Neuropathies /Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy / P. Kempler, ed. By P.Kemple. –Springer, 2002. – 208 p. 121 146. Kennedy, W.R. Neuropathy profile of diabetic patients in a pancreas transplantation program / W.R. Kennedy, X. Navarro, D.E. Sutherland Neurology. – 1995. – Vol. 45. – P. 773-780. // 150 147. Khandoker, A.H. Identifying diabetic patients with cardiac autonomic neuropathy by heart ratecomplexity analysis / A.H. Khandoker, H.F. Jelinek, M. Palaniswami // Biomed Eng Online. – 2009. – Vol. 8. – P. 3. 148. Kitamura, A. Patients with diabetic neuropathy are at risk of a greater intraoperative reduction in core temperature / A. Kitamura, T. Hoshino, T. Kon [et al.] // Anesthesiology. – 2000. – Vol. 92. – P. 1311-1318. 149. Kleiger, R.E. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction / R.E. Kleiger, J.P. Miller, J.T. Bigger [et al.] // Am. J. Cardiol. – 1987. – Vol. 59. – P. 256-262. 150. Ko, SH. Cardiovascular autonomic dysfunction predicts acute ischaemic stroke in patients with Type 2 diabetes mellitus: a 7-year follow-up study / S.H. Ko, K.H. Song, S.A. Park [et al.] // Diabet Med. – 2008. – Vol. 25. – P. 1171- 1177. 151. Kulur, A.B. Effect of diaphragmatic breathing on heart rate variability in ischemic heart disease with diabetes / A.B. Kulur, N. Haleagrahara, P. Adhikary [et al.] // Arq Bras Cardiol. – 2009. – Vol. 92, № 6. – P. 423-429, 440-447, 457463. 152. Lampert, R. Decreased heart rate variability is associated with higher levels of inflammation in middle-aged men / R. Lampert, J.D. Bremner, S. Su [et al.] // Am Heart J. – 2008. – Vol. 156. – P. 759-757. 153. Lang, R.M. Recommendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee and the Chamber Quantification Writing Group, developed in conjunction with the European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology / R.M. Lang, M. Bierig, R.B. Devereux [et al.]; Chamber Quantification Writing Group; American Society of Echocardiography's Guidelines and Standards Committee; European Association of Echocardiography. // J Am Soc Echocardiogr. – 2005. – Vol. 18, №2. – P.14401463. 151 154. Levitt, N.S. The natural progression of autonomic neuropathy and autonomic function tests in a cohort of people with IDDM / N.S. Levitt, K.B. Stansberry, S. Wynchank [et al.] // Diabetes Care. – 1996. – Vol.19, №7. – P. 751-754. 155. Leypoldt, J.K. Small-solute and middle-molecule clearances during continuous flow peritoneal dialysis / J.K. Leypoldt, J.M. Burkart // Adv. Perit Dial. – 2002. – № 18. – P. 26-31. 156. Low, P.A. The roles of oxidative stress and antioxidant treatment in experimental diabetic neuropathy / P.A. Low, K.K. Nickander, H.J. Tritschler // Diabetes. – 1997. – Vol. 46, Suppl. 2. – P. S38-S42. 157. Lurbe, E. Increase in nocturnal blood pressure and progression to microalbuminuria in type 1 diabetes / E. Lurbe, J. Redon, A. Kesani [et al.] // N Engl J Med. – 2002. – Vol. 347. – P. 797-805. 158. Malik, M. Heart Rate Variability / M. Malik, A.J. Camm, M.J. Janse [et al.] // Col. Cardiology. – 2000. – Vol. 35. – P. 1263-1275. 159. Malliani, A. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain / A. Malliani, M. Pagani, F. Lombardi [et al.] // Circulation. – 1991. – Vol. 84, №2. – P. 482-492. 160. Malliani, A. Association of heart rate variability components with physiological regulatory mechanisms / A. Malliani // Heart Rate Variability / ed. by M. Malik, A.J. Camm. – New York : Futura Publishing Company Inc., 1995. – P. 173-188. 161. Malliani, A. Heart rate variability as a clinical tool / A. Malliani, N. Montano // Ital Heart J. – 2002. – Vol. 3, №8. – P. 439-445. 162. Malliani, A. Antihypertensive treatment and sympathetic excitation / A. Malliani, N. Montano // Hypertension. – 2005. – Vol. 46, № 3. – P. e8. 163. Maser, R.E. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis / R.E. Maser, B.D. Mitchell, A.I. Vinik [et al.] // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26. – P. 1895-1901. 164. Mohamed-Ali, V. Β-Adrenergic regulation of IL-6 release from adipose tissue: in vivo and in vitro studies / V. Mohamed-Ali, L. Flower, J. Sethi [et al.] // J Clin 152 Endocrinol Metab. – 2001. – Vol. 86. – P. 5864-5869. 165. Montalescot, G. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology / G. Montalescot, U. Sechtem, S. Achenbach [et al.] // Eur Heart J. – 2013. – Vol. 34, № 38. – P. 2949-3003. 166. Monteagudo, P.T. Jnfluence of autonomic neuropathy upon left ventricular dysfunction in insulin-dependent diabetic patients / P.T. Monteagudo, V.A. Moises, O.J. Kohlmann [et al.] // Clin. Cardiol. – 2000. – Vol. 23. – P. 371-375. 167. Navarro, X. Autonomic neuropathy and survival in diabetes mellitus: effects of pancreas transplantation / X. Navarro, W.R. Kennedy, D.E. Sutherland // Diabetologia. – 1991. – Vol. 34, Suppl. 1. – P. S108-S112. 168. Nerla, R. Effect of pioglitazone on systemic inflammation is independent of metabolic control and cardiac autonomic function in patients with type 2 diabetes / R. Nerla, D. Pitocco, F. Zaccardi [et al.] // Acta Diabetol. – 2010. – Vol. 47, Suppl 1. – P. 117-122. 169. Neves, F.J. Preserved heart rate variability in first-degree relatives of subjects with Type 2 diabetes mellitus without metabolic disorders / F.J. Neves, K. Bousquet-Santos, B.M. Silva [et al.] // Diabet Med. – 2008. – Vol. 25, №3. – P. 355-359. 170. Nolan, R.P. Sex-based differences in the association between duration of type 2 diabetes and heart rate variability / R.P. Nolan, S.M. Barry-Bianchi, A.E. Mechetiuc [et al.] // Diab Vasc Dis Res. – 2009. – Vol. 6, № 4. – P. 276-282. 171. Orchard, T.J. Why does diabetic autonomic neuropathy predict IDDM mortality? An analysis from the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study / T.J. Orchard, C.E. Lloyd, R.E. Maser [et al.] // Diabetes Res Clin Pract. – 1996. – Vol. 34. – P. S165-S171. 172. Pacher, P. The role of poly (ADP-ribose) polymerase activation in the development of myocardial and endothelial dysfunction in diabetes / P. Pacher, L. Liaudet, F.G. Soriano [et al.] // Diabetes. – 2002. – Vol. 51. – P. 514- 521. 153 173. Pfeifer, M.A. Autonomic neural dysfunction in recently diagnosed diabetic subjects / M.A. Pfeifer, C.R. Weinberg, D.L. Cook [et al.] // Diabetes Care. – 1984. – №7. – P. 447-453. 174. Ponikowska, B. Abnormal indices of autonomic function are no longer predictors of poor outcome in diabetic patients without neuropathy but with coexisting coronary artery disease who receive optimal pharmacological therapy / B. Ponikowska, E.A. Jankowska, K. Reczuch [et al.] // Kardiol Pol. –2009. – Vol. 67, № 12. – P. 1325-1332. 175. Pop-Busui, R. Sympathetic dysfunction in type 1 diabetes: association with impaired myocardial blood flow reserve and diastolic dysfunction / R. Pop-Busui, I. Kirkwood, H. Schmid [et al.] // J Am Coll Cardiol. – 2004. – Vol. 44. – P. 23682374. 176. Pop-Busui, R. Effects of cardiac autonomic dysfunction on mortality risk in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial / R. PopBusui, G.W. Evans, H.C. Gerstein [et al] // Diabetes Care. – 2010. – Vol.33. – P.1578-1584. 177. Porojan, M. Autonomic neuropathy and plasma catecholamine in patients with diabetes mellitus / M. Porojan, S. Costin, L. Poantă [et al.] // Rom J Intern Med. – 2010. – Vol. 48, №4. – P. 341-345. 178. Rasic-Milutinovic, Z.R. Do components of metabolic syndrome contribute to cardiac autonomic neuropathy in non-diabetic patients? / Z.R. Rasic-Milutinovic, D.R. Milicevic, B.D. Milovanovic [et al.] // Saudi Med J. – 2010. – Vol. 31, № 6. – P. 650-657. 179. Review : Rodica Pop-Busui. Cardiac Autonomic Neuropathy in Diabetes: A clinical perspective // Diabetes Care February. – 2010. – Vol. 33. – P. 434-441. 180. Rtossing, P. Prolonged qtc interval predictsmortality in patients with type 1 diabetes mellitus / P. Rtossing, L. Breum, A. Major-Peder sen [et al.] // Diabetic Med. – 2001. – Vol. 18. – P. 199-205. 154 181. Rydén, L. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD) / L. Rydén, P.J. Grant, S.D. Anker [et al.] // Eur Heart J. – 2013. – Vol. 34, №39. – P. 3035-3087. 182. Sajadieh, A. Increased heart rate and reduced heart rate variability are associated with subclinical inflammation in middle-age and elderly subjects with no apparent heart diseases / A. Sajadieh, O. Nielsen, V. Russmussen [et al.] // Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 363-370. 183. Scholte, A.J. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes and no symptoms of coronary artery disease: comparison of 123I- metaiodobenzylguanidine myocardial scintigraphy and heart rate variability / A.J. Scholte, J.D. Schuijf, V. Delgado [et al.] // Eur J Nucl Med Mol Imaging. – 2010. – Vol. 37, №9. – P. 1698-1705. 184. Schumer, M.P. Cardiovascular autonomic neuropathy testing in patients with diabetes / M.P. Schumer, S.A. Joyner, M.A. Pfeifer // Diabetes Spectrum. – 1998. – Vol. 11. – P. 227-231. 185. Schwartz, P.J. Autonomic nervous system and sudden cardiac death. Experimental basis and clinical observations for post-myocardial infarction risk stratification / P.J. Schwartz, M.T. La Rovere, E. Vanoli // Circulation. – 1992. – Vol. 85. – P. 177-191. 186. Schwartz, P.J. Does amiodarone reduce sudden death and cardiac mortality after myocardial infarction? The European Myocardial Infarct Amiodarone Trial / P.J. Schwartz, A.J. Gamm, G. Frangin // Eur. Heart J. – 1994. – Vol. 15. – P. 620-624. 187. Scott, L.A. Cardiac autonomic neuropathy in the diabetic patient: does 123IMIBG imaging have a role to play in early diagnosis? / L.A. Scott, P.L. Kench // J Nucl Med Technol. – 2004. – Vol. 32, №2. – P. 66-71. 155 188. Sima, A.A. C-peptide prevents and improves chronic The I diabetic polyneuropathy in the BB/Wor rat / A.A. Sima, W. Zhang, K. Sugimoto [et al.] // Diabetologia. – 2001. – Vol. 44, №7. – P. 889-897. 189. Soedamah-Muthu, S.S. EURODIAB Prospective Complications Study Group. Relationship between risk factors and mortality in type 1 diabetic patients in Europe: the EURODIAB Prospective Complications Study (PCS) / S.S. Soedamah-Muthu, N. Chaturvedi, D.R. Witte [et al.] // Diabetes Care. – 2008. – Vol. 31. – P. 1360-1366. 190. Soszynski, D. Β-Adrenoceptor antagonists suppress elevation in body temperature and increase in plasma IL-6 in rats exposed to open field / D. Soszynski, W. Kozak, C.A. Conn [et al.] // Neuroendocrinology. – 1996. – Vol. 63. – P. 459-467. 191. Spallone, V. Relationship between the circadian rhythms of blood pressure and sympathovagal balance in diabetic autonomic neuropathy / V. Spallone, L. Bernardi, L. Ricordi [et al.] // Diabetes. – 1993. – Vol. 42. – P. 1745-1752. 192. Spallone, V. Relationship between autonomic neuropathy, 24-h blood pressure profile and nephropathy in normotensive IDDM patients / V. Spallone, S. Gambardella, M.R. Maiello [et al.] // Diabetes Care. – 1994. – Vol.17. – P. 578584. 193. Spallone, V. On behalf of the Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management / V. Spallone, D. Ziegler, R. Freeman [et al.] // Diabetes Metab Res Rev. – 2011. – Vol. 27. – P. 639-653. 194. Spallone, V. Recommendations for the use of cardiovascular tests in diagnosing diabetic autonomic neuropathy / V. Spallone, F. Bellavere, L. Scionti [et al.] // Nutr Metab Cardiovas Dis. – 2011. – Vol. 21. – P. 69-78. 195. Sridhar, B. Increase in the heart rate variability with deep breathing in diabetic patients after 12-month exercise training / B. Sridhar, N. Haleagrahara, R. Bhat [et al.] // Tohoku J Exp Med. – 2010. – Vol. 220, №2. – P. 107-113. 156 196. Stein, P.K. New York Heart Association functional class influences the impact of diabetes on cardiac autonomic function / P.K. Stein, P. Deedwania // J Electrocardiol. – 2010. – Vol. 43, № 5. – P. 379-384. 197. Stojanovich, L. Cardiovascular autonomic dysfunction in systemic lupus, rheumatoid arthritis, primary Sjogren syndrome and other autoimmune diseases / L. Stojanovich, B. Milovanovich, de S.R. Luca // Lupus. – 2007. – Vol. 16, № 3. – P.181-185. 198. Sundkvist, G. Autonomic nerve antibodies and autonomic nerve function in type 1 and type 2 diabetic patients / G. Sundkvist, P. Lind, B. Bergstrom [et al.] // J Intern Med. – 1991. – Vol. 229. – P. 505-510. 199. Tapanainen, J.M. Fractal analysis of heart rate variability and mortality afler an acute myocardial infarcton / J.M. Tapanainen, P.E. Thomsen, L. Kober [et al.] // Am. J. Cardiol. – 2002. – Vol. 90. – P. 347-352. 200. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation and clinical use // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – P. 1043-1065. 201. Taskiran, M. Left ventricular dysfunction in normotensive Type 1 diabetic patients: the impact of autonomic neuropathy / M. Taskiran, V. Rasmussen, B. Rasmussen [et al.] // Diabet Med. – 2004. – Vol. 21. – P. 524-530. 202. The effect of intensive diabetes therapy on measures of autonomic nervous system function in the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) // Diabetologia. – 1998. – Vol. 41. – P. 416-423. 203. The peripheral nervous system and diabetes / R. Freeman, G. Weir, J.K. Kahn [et al.]. – Philadelphia : Lippincot, 2002. – 538 p. 204. Valensi, P. It is not yet the time to stop screening diabetic patients for silent myocardial ischaemia / P. Valensi, E. Cosson // Diabetes Metab. – 2010. – Vol. 36. – P. 91-96. 205. Veves, A. Can VEGF reverse diabetic neuropathy in human subjects? / A. 157 Veves, G.L. King // J Clin Invest. – 2001. – Vol. 107. – P. 1215-1218. 206. Viggiano, A. Fast and low-cost analysis of heart rate variability reveals vegetative alterations in noncomplicated diabetic patients / A. Viggiano, C. Vicidomini, M. Monda [et al.] // J Diabetes Complications. – 2009. – Vol. 23, № 2. – P. 119-123. 207. Vinik, A.I. Autoimmune mechanisms in the pathogenesis of diabetic neuropathy / A.I. Vinik, G.L. Pittenger, Z. Milicevic [et al.] // Molecular Mechanisms of Endocrine and Organ Specific Autoimmunity / G. Eisenbarth, Ed. Austin, TX, R.G. Landes, 1999. – P. 217-251. 208. Vinik, A.I. Dermal neurovascular dysfunction in type 2 diabetes / A.I. Vinik, T. Erbas, S. Tae [et al.] // Diabetes Care. – 2001. – Vol. 24. – P. 1468-1475. 27 209. Vinik, A.I. Diabetic autonomic neuropathy / A.I. Vinik, R.E. Maser, B.D. Mitchell [et al.] // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26. – P. 1553-1579. 210. Vinik, A.I. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy / A.I. Vinik, D. Ziegler // Circulation. – 2007. – Vol. 115. – P. 387-397. 211. Vinik, A.I. Autonomic imbalance: prophet of doom or scope for hope? / A.I. Vinik, R.E. Maser, D. Ziegler // Diabetic Med. – 2011. – Vol. 28, № 6. – P. 643651. 212. Warner, H.R. Effect of combined sympathetic and vagal stimulation on heart rate in the dog / H.R. Warner, R.O. Russell // Jr. Circulation Research. – 1969. – Vol.24. – P. 567-573. 213. Watkins, P.J. Diabetes mellitus and the nervous system / P.J. Watkins, P.K. Thomas // J. Neurol. Neurosurg.Psychiatr. – 1998. – Vol.65. – P. 620-633. 214. Whitsel, E.A. Reassessing the role of qtc in the diagnosis of autonomic failure among patients with diabetes: a metaanalysis / E.A. Whitsel, E.J. Boyko, D.S. Siscovick // Diabetes Care. – 2000. – Vol. 23. – P. 241-247. 215. Witte, D.R. EURODIAB Prospective Complications Study Group. Risk factors for cardiac autonomic neuropathy in type 1 diabetes mellitus / D.R. Witte, S. Tesfaye, N. Chaturvedi // Diabetologia. – 2005. – Vol. 48. – P. 164-171. 158 216. Wu, J.S. Epidemiological evidence of altered cardiac autonomic function in subjects with impaired glucose tolerance but not isolated impaired fasting glucose / J.S. Wu, Y.C. Yang, T.S. Lin [et al]. // J Clin Endocrinol Metab. – 2007. – Vol. 92. – P. 3885-3889. 217. Yazici, M. Exercise does not increase qtcmax and qtcd in diabetic patients with autonomic neuropathy / M. Yazici, K. Ozdemir, B.B. Altunkeser [et al.] // Pacing Clin Electrophysiol. – 2007. – Vol. 30, №12. – P. 1493-1498. 218. Yun, W.H. Autonomic changes in preoperative uncomplicated diabetic patients with postural changes / W.H. Yun, S.W. Min, J. Huh [et al.] // The Journal of International Medical Research. – 2010. – Vol. 38, №5. – P. 1764-1771. 219. Ziegler, D. Assessment of cardiovascular autonomic function: age-related normal ranges and reproducibility of spectral analysis, vector analysis, and standard tests of heart rate variation and blood pressure responses / D. Ziegler, G. Laux, K. Dannehl [et al.] // Diabet Med. – 1992. – № 9. – P. 166-175. 220. Ziegler, D. Prevalence of cardiovascular autonomic dysfunction assessed by spectral analysis, vector analysis, and standard tests of heart rate variation and blood pressure responses at various stages of diabetic neuropathy / D. Ziegler, K. Dannehl, H. Mühlen [et al.] // Diabet Med. – 1992. – № 9. – P. 806-814. 221. Ziegler, D. Prediction of mortality using measures of cardiac autonomic dysfunction in the diabetic and nondiabetic population: the MONICA/KORA Augsburg Cohort Study / D. Ziegler, C.P. Zentai, S. Perz [et al.] // Diabetes Care. – 2008. – Vol. 31, №3. – P. 556-561. 222. Zipes, D.P. Sudden cardiac death / D.P. Zipes, H.J. Wellens // Circulation. – 1998. – Vol. 98. – P. 2334-2351.
