Паллиативная химиотерапия злокачественной меланомы

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
имени академика И.П.Павлова
ФАКУЛЬТЕТ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
КАФЕДРА ОНКОЛОГИИ
Паллиативная химиотерапия
злокачественной меланомы
В.О.Короленко
Санкт-Петербург
2013
Актуальность проблемы
По росту заболеваемости в мире меланома кожи занимает одно
из лидирующих мест среди других солидных опухолей
Хирургическое лечение может гарантировать стойкое излечение
у 80-90% больных лишь на ранних стадиях заболевания
Лечение метастатических форм меланомы кожи в
в большинстве случаев носит паллиативный
характер
Rigel et al. 1996; Parkin et al. 1999; Ries LAG 2004
Меланома кожи в С-Пб
«Наибольший прирост показателей
заболеваемости (за последние 20 лет)
отмечен для мужчин и женщин по
меланоме, другим ЗНО кожи, ободочной
кишки, почки, мочевого пузыря и
щитовидной железы»
В.М.Мерабишвили, Ю.А.Щербук, СПб, 2010.
Метастатическая меланома
Лекарственная терапия I линии
Таргетная терапия и иммунотерапия
Ипилимумаб
Вемурафениб
Интерлейкин 2
Цитостатическая химиотерапия
Дакарбазин
Темозоламид
Паклитаксел
Монотерапия
Или
В комбинации с
другими
цитостатиками
+/иммунотерапия
Метастатическая меланома:
эффективность монорежимов (Flaherty
L., 2002)
Препарат
Число больных
Эффективность
Дакарбазин
1936
20%
Мюстофоран
351
20%
Кармустин
122
18%
Ломустин
270
13%
Цисплатин
188
15%
Паклитаксел
71
17%
Доцетаксел
43
14%
Виндезин
273
14%
Винбластин
62
13%
Темозоломид
156
13,5%
Араноза
291
20%
Интерферон
380
16%
ИЛ-2
270
16%
Дакарбазин (DTIC) в лечении
метастатической МК
• Частота объективных ответов составляет около 1020%, медиана длительности ответа – 4-6 мес.
• Наиболее эффективен при метастазах в кожу,
подкожно-жировую клетчатку, мягкие ткани, л/у,
легкие
• Режимы введения: 200-250 мг/м2 в/в в течение 5
дней c интервалом 3-4 недели; 800-1000 мг/м2 в виде
1-часовой в/в инфузии каждые 3-4 недели
Полихимиотерапия
метастатической меланомы кожи
Цисплатин 20 мг/м2 в 1-4 дни, интервал 3 нед.
ОЭ Винбластин 2,0 мг/м2 в 1-4 дни, интервал 3 нед.
25-48% Дакарбазин 800 мг/м2 в 1 день интервал 3 нед.
CVD
Dartmouth
(CDBT)
ОЭ –
16-55%
Цисплатин 25 мг/м2 в 1-3 дни, интервал 3 нед.
Дакарбазин 220мг/м2 в 1-3 дни, интервал 3 нед.
Кармустин 150 мг/м2 в 1 день, интервал 6 нед.
Тамоксифен 20-40 мг в сутки длительно
Блеомицин 15 мг в 1 и 4 дни, интервал 3 недели
ОЭ Винкристин 1 мг/м2 в 1 и 5 дни
22-40% Ломустин 80 мг/м2 в 1 день, интервал 6 недель
Дакарбазин 200 мг/м2 в 1-5 дни
BOLD
Дакарбазин vs полихимиотерапия
(результаты рандомизированных исследований)
Автор
Режим
Ringborg
(1989)
DTIC
vs.
DTIC/VDS
Buzaid
(1993)
Chapman
(1999)
DTIC
vs.
CVD
DTIC
vs.
Dartmouth
No.
пациентов
Общий ответ
%
P
18
119
NS
25
20
180
NS
21
10
240
NS
18.5
III фаза многоцентрового рандомизированного
Доля выживших
исследования «Dartmouth» vs DTIC у больных ММ
1.0
Оценка выживаемости
0.8
Дакарбазин
Dartmouth режим
0.6
Выживаемость больных на терапии
дакарбазином и ПХТ одинакова
0.4
0.2
0
0
12
24
36
48
Месяцы
60
72
84
Chapman. J Clin Oncol. 1999;17;2745.
Диссеминированная меланома
>
>
>
>
У 75% больных развиваются метастазы в головной мозг
Рецидивы в ЦНС большая проблема в лечении больных
с диссеминированнной формой
Эффективная терапия должна воздействовать на все
опухоли, включая метастазы в головной мозг
Новые препараты должны обладать способностью
проникать через гематоэнцефалический барьер
Темодал: фармакокинетика
> 100% биодоступность при приеме внутрь
> Быстрая, полная всасываемость препарата
> Легкое проникновение через гематоэнцефалический
барьер и накопление
в опухоли
> Отсутствие кумулирования при повторном применении
> Предсказуемость фармакокинетических характеристик
препарата (незначительность индивидуальных
колебаний)
Сравнение эффективности
Дакарбазина и Темодала у больных
диссеминированной меланомой
Оцениваемые
параметры
Дакарбазин (n=149)
Темодал (n=156)
P
Объективный
ответ
12.1%
13.5%
-
51%
61%
-
Медиана PFS
1.5 мес
1.9 мес
0.012
Медиана OS
6.4 мес
7.7 мес
-
Выживаемость
Middleton M R et al., J Clin. Oncol. 2000, 18, pp158-166
Средняя продолжительность
жизни у больных с объективным
ответом
Темодал
24,3 мес
ДТИК
19,9 мес
Темодал + Доцетаксел у больных с
метастатической меланомой –
исследование II фазы HCOG
Задачи исследования:
> Оценить эффективность и безопасность комбинации Темодал
+ Доцетаксел (Таксотер) у больных с метастатической
меланомой
> Оценить влияние предложенного режима на частоту развития
метастазов в центральную нервную систему
Схема терапии:
> Темодал 150 mg/m2 в течении 5 дней каждые 28 дней
> Доцетаксел в дозе 80 mg/m2 в/в 1 раз каждые 28 дней
> Продолжительность терапии - 6 циклов
Bafaloukos D et al. J Clin Oncol 2002, 20 (2): 420-425
Темодал + Доцетаксел у больных с
метастатической меланомой
Частота ответа (%)
60
50
Непосредственная эффективность терапии
40
27%
30
22%
19%
20
8%
10
0
n=
5
ПО
12
ЧО
17
ПО + ЧО
14
СЗ
ПО, полный ответ; ЧО, частичный ответ;
СБ, стабилизация;
Bafaloukos D et al. J Clin Oncol 2002, 20 (2): 420-425
II фаза - комбинация Темодал + Цисплатин в
лечении метастатической меланомы
Включено 37 пациентов:

Результаты лечения:
– ПР - 9 пациентов
– ЧР - 9 пациентов
– Объективный ответ 49.6%

1 из 5 пациентов с Mts в головной мозг имел ПР

6 из 9 пациентов живы в ПР в сроки 35-88 нед.

OS - 36 нед.
ASCO 2003 abs 2890
Темозоломид в комбинации с иммунотерапией у
больных с метастатической меланомой кожи
Оценено 74 нелеченных б-х, из них у 13 – метастазы в
головной мозг
Задачи исследования:


Оценка эффективности и переносимости
комбинированного режима химиоиммунотерапии
(TMZ, IL2, GM-CSF, IFN α)
Оценка влияния Темозоломида на профилактику
развития метастазов меланомы кожи в головной
мозг
GC de Gast, D Batchelor, MJ Kersten et al. British J Cancer 2003: 88(2), 175-180
Темодал в лечении и профилактике метастазов
меланомы кожи в головной мозг
схема лечения (74 больных)
Эскалация дозы Tемодала
150 mg/m2 х 5 дней
200 mg/m2 x 5 дней
250 mg/m2 x 5 дней
1
2
3
4
= Темодал
+
GM-CSF 2.5 µg/kg x 12 дней
IL-2
4 MIU/m2 x 12 дней
IFN
5 MIU
x 12 дней
5
6
7
8
9
Недели
= GM-CSF, IL-2, and IFN
Kersten MJ et al. 36th Ann. Mtg. of ASCO, May 20–23, 2000. Abstract 2244.
Темодал в лечении и профилактике метастазов
меланомы кожи в головной мозг
Объективный эффект
(полный и частичный ответ)
Эффективность (%)
60
50%
TMД 150 mg/m2
TMД 200 mg/m2
TMД 250 mg/m2
40
33%
20
17%
0
n=
1/6
6/18
8/16
GC de Gast, D Batchelor, MJ Kersten et al. British J Cancer 2003: 88(2),
175-180
Результаты лечения
74 пациента с IV стадией

Объективный ответ (ПР+ЧР)- 23пациента (31%)

Объективный ответ + стабилизация-36 пациентов (48.6%)

OS

1-годичная выживаемость
252 дня
41%
Ни у одного из 36 ответивших пациентов
не развились метастазы в головной мозг
De Gast J .British J of Cancer 2003, 88,175-180
Темодал в комбинации с ИФН α vs Темодал у
пациентов с метастатической меланомой:
дизайн исследования
Первая линия
134 больных
Темодал
200 мг/м2/день внутрь  5 дней
Метастатическая
меланома
стадия IV
1 цикл – 28 дней
137 больных
Темодал
200 мг/м2/ день внутрь  5 дней
+
IFN- 5 МЕ/м2/день 3 раза/нед.
Kaufmann R, Spieth K et al. Journal of Clin Oncol 2005: 23, 9001-9007
Темодал в комбинации с ИФН α vs Темодал у
пациентов с метастатической меланомой: результаты
Общая эффективность:
Темодал
- 13,4%, включая 2,2% ПЭ
Темодал + ИНФ - 24,1%, включая 8,0% ПЭ
Р=.036
Стабилизация:
Темодал
- 17,5%
Темодал + ИНФ - 26,1%
Медиана общей выживаемости и выживаемости без
прогрессирования:
Темодал
- 8,4 и 2,4 мес. соответственно
Темодал + ИНФ - 9,7 и 3,3 мес. соответственно
Kaufmann R, Spieth K et al. Journal of Clin Oncol 2005: 23, 9001-9007
Рандомизированные исследования
Меланомной группы EORTC

EORTC 18032
Пролонгированный режим TMZ (1 неделя
лечения/1 неделя перерыва) vs DTIC

EORTC 18031
«Классический» 5-дневный режим TMZ vs
Пролонгированный 21-дневный режим TMZ (100
мг/м2/день)
Темодал: побочные эффекты


Наиболее частые нежелательные явления
- тошнота, рвота, головная боль
Тошнота и рвота в основном слабой и
умеренной степени выраженности
(степень III / IV  6%)
–
–
купируются самостоятельно
легко контролируются применением
стандартных антиэметиков
Темодал: побочные эффекты

Низкая частота гематологической токсичности
–

миелосупрессия слабой и умеренной степени,
не кумулятивная
Дозолимитирующая токсичность тромбоцитопения/нейтропения (5% - 10%)
–
–
–
достигает надира на 21–22 день
после приема первой дозы препарата
обычно наблюдается в первые
2 - 4 цикла терапии
нормализация показателей крови происходит
в течение 7 - 10 дней
Выводы


Темодал в монотерапии или в
комбинации с другими цитостатиками
повышает эффективность лечения
больных с метастатической меланомой
Темодал обладает благоприятным
профилем токсичности и хорошо
переносится при лечении в
амбулаторных условиях
Пероральная химиотерапия может быть
применима не у всех пациентов [1]
Затрудненное глотание [1]
Обструкция
ЖКТ
Сопутствующие
заболевания,
влияющие на системную
абсорбцию
Дети
Пациенты за которыми может
потребоваться тщательное
наблюдение медицинских
работников [1]
1.
Diez BD et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010;65:727–734.
Некупируемая тошнота и
рвота
ТемодалR (темозоломид) для
инъекций
РЕЗЮМЕ
 В/в форма Темодала отличается от пероральной формы только путём
введения препарата
 Показания, дозировки и побочные эффекты в/в формы эквивалентны
пероральной форме
 Преимуществами в/в формы Темодала является возможность
введения препарата при нарушениях глотания любого генеза,
нарушениях абсорбции при заболеваниях ЖКТ, применение у детей и
пожилых пациентов.
В/в форма Темодала биологически эквивалентна
его пероральной форме!
-9-
БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!