Symplicity Система денервации почечных артерий

Symplicity
Система денервации почечных артерий
КАК ВСЕ НАЧИНАЛОСЬ?
• Start-Up компания по производству медицинских
изделий; Mountain View, California (USA)
• Разработка инновационного транскатетерного метода
лечения артериальной гипертонии
• Концепция разработана в «инкубаторе»,
специализирующемся на разработке медицинских
изделий – The Foundry
• Ardian начала работать как независимая компания в
2005 г.
• Финансирование 47 млн долларов в начале 2009 г;
частная собственность
• Опытная управленческая команда
• Награда “Innovation awards” на TCT 2009 и EuroPCR
2010
2
АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТОНИЯ (АГ):
ВАЖНЕЙШАЯ ПРОБЛЕМА В ЗДРАВООХРАНЕНИИ
• Статистика:
o АГ страдает один из троих взрослых жителей в мире
o 1 млрд случаев в мире  1,6 млрд к 2025 г.
• АГ страдают более 50% лиц старше 65 лет. Заболеваемость у
женщин выше, чем у мужчин. 85-90% случаев приходить на
долю эссенциальной АГ
• АГ резко увеличивает риск развития инфаркта миокарда,
инсульта, сердечной недостаточности, почечной
недостаточности и резистентности к инсулину
• Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в России
составляет 57%, почти 20% умирают в трудоспособном
возрасте. В 90 % случаев причиной смерти становится ИБС
или инсульт
3
Источник: Американская кардиологическая ассоциация, Всемирная организация здравоохранения
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ АГ
НЕ ВСЕГДА ЭФФЕКТИВНА!
30%
не получают
лечение
Причины:
35%
контроль АД
на терапии
не
достигнут
1. псевдорезистентная АГ
o врач-обусловленная
o пациент-обусловленная
o независимые причины
2. резистентная (рефрактерная)
АГ (до 15%)
35%
контроль АД на
терапии достигнут
Резистентная АГ – диагностируется при невозможности
достижения целевого АД с помощью комбинации из 3
гипотензивных препаратов, включающей диуретик и
немедикаментозные методы лечения
4
ПСЕВДОРЕЗИСТЕНТНАЯ ГИПЕРТОНИЯ
1. Врач-обусловленным причины:
• неточность измерений АД
• причины, связанные с назначением лекарственной терапии
• недооценка проблемы переносимости назначенных препаратов
• необоснованные рекомендации по ограничению физической
активности
• отсутствие доверительных отношений с пациентом
2. Пациент-обусловленные причины
• отсутствие приверженности к лечению
• перегрузка объемом (чрезмерное потребление жидкости)
• чрезмерное потребление соли
• курение, злоупотребление алкоголем, кофеин, стрессы,
малоподвижный образ жизни
3. Независимые причины
• гипертония "белого халата»
• ожирение и гиперинсулинемия
• синдром ночного апное
• беспокойство и панические атаки
• хроническая боль
• быстрый метаболизм лекарственных препаратов
РОССИЙСКИЕ ДАННЫЕ ПО РЕЗИСТЕНТНОЙ АГ
(ИССЛЕДОВАНИЕ РЕГАТА-ПРИМА)
1. При резистентной АГ очень часто поражаются органы-мишени
o гипертрофия ЛЖ > чем у 55%
o микроальбуминурия у 23%
o стойкая повышение креатинина > 8%
2. Риск сердечно-сосудистых осложнений возрастает в 2,5 раза
3. Ассоциированные клинические состояния были
диагностированы у трети пациентов, нередко в сочетаниях
o ИБС, в том числе ее осложненные формы – ОИМ, а также
процедура коронарной реваскуляризации, ХПН.
o осложненные формы цереброваскулярных заболеваний:
ишемический/геморрагический инсульт и транзиторная
ишемическая атака.
Пациенты резистентной АГ - категория очень
высокого риска осложнений
Кардиологический вестник №1 | 2011
АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ
ГИПЕРТОНИИ, НЕ КОНТРОЛИРУЕМОЙ НА ФОНЕ
ГИПОТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ
Mahfoud F, Himmel F, Ukena C,
Schunkert H, Böhm M, Weil J:
Treatment strategies for resistant
arterial hypertension. Dtsch Arztebl
Int 2011; 108(43): 725–31. DOI:
10.3238/arztebl.2011.0725
СВЯЗЬ МЕЖДУ ПОЧКАМИ И ЦНС
• Симпатические эфферентные и
афферентные нервы почки располагаются
в толще и непосредственной близости от
стенки почечной артерии и играют
ключевую роль в развитии и поддержании
системной АГ
• Активация СНС не только поддерживает
АГ, но и способствует развитию
сопутствующих заболеваний
• Медикаментозная терапия (ингибиторы
АПФ, антагонисты рецепторов к
ангиотензину, ингибиторы ренина)
• RDN направлена на разрыв
«порочного» круга
8
АКТИВНОСТЬ СИМПАТИЧЕСКИХ НЕРВОВ
ПОЧКИ:
•Атеросклероз
Афферентные
нервы
Эфферентные
нервы
Артериальное
давление
↑ Выброс ренина  Активация РААС
↑ Задержка натрия
↓ Почечный кровоток
↓ Функция почек
сопутствующие заболевания
Schlaich et al. Hypertension. 2009;54(6):1195-1201.
• ↑ Сократительная
способность
• ↑ ЧСС
• Гипертрофия
миокарда
• Нарушения ритма
• Сердечная
недостаточность
9
АКТИВНОСТЬ СИМПАТИЧЕСКИХ НЕРВОВ
ПОЧКИ:
• Сужение сосудов
• Атеросклероз
Эфферентны
-- Денервация
е нервы
• ↑ Сократительная
способность
• ↑ ЧСС
• Гипертрофия
• Нарушения ритма
Афферентные• Сердечная
почек
(RDN)-- недостаточность
нервы
Артериальное
давление
↑ Выброс ренина  Активация РААС
↑ Задержка натрия
↓ Почечный кровоток
↓ Функция почек
сопутствующих заболеваний
Schlaich et al. Hypertension. 2009;54(6):1195-1201.
11
ИСТОРИЯ ВОПРОСА
1952
12
АНАТОМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
Просвет
сосуда
Медиа
• Нервы отходят от T10-L2
• Направляются по ходу почечной
артерии к почке
• Располагаются
преимущественно в адвентиции
• Единственное место, где
эфферентные и афферентные
нервы почки проходят вместе
Адвентиция
Нервы
почки
13
СИСТЕМА ПОЧЕЧНОЙ ДЕНЕРВАЦИИ
SYMPLICITY
• Низкопрофильный катетер с
электродом на кончике
• Проводит ВЧ-энергию к месту
абляции
• Патентованный ВЧ-генератор
o низкая мощность
o автоматический
o встроенные алгоритмы
контроля безопасности
• Стандартная интервенционная
методика
• 40 минут от первой до
последней подачи ВЧ-энергии
Video
БЕЗОПАСНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ СОСУДОВ
ДОКАЗАНА ДОКЛИНИЧЕСКИМИ ИССЛЕДОВАНИЯМИ
• Масштабное исследование (более 300 экспериментальных моделей)
• Ангиография и гистология: 7, 30, 60 и 180 суткам
• Отсутствие стеноза или сужения просвета в артериях, подвергшимся
манипуляции
• Алгоритм ВЧ-генератора оптимизирован для минимизации
повреждения сосудов
16
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Первый опыт у человека
Symplicity
HTN-1
Серия пилотных исследований
Symplicity HTN-2
Проспективное рандомизированное клиническое исследование в
Европе и Австралии
США
Европа и Австралия
Symplicity HTN-3
Проспективное рандомизированное
клиническое исследование
Другие области исследований:
Инсулинорезистентность, сердечная
недостаточность и кардиоренальный
синдром, ночное апное и др.
17
ПРИЗНАННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
Lancet. 2010. published electronically on Nov 17, 2010
18
SYMPLICITY HTN-1
Lancet. 2009;373:1275-1281
Начальная когорта – описана в журнале Lancet в 2009 г.:
- Впервые у человека, не рандомизированное исследование
- 45 пациентов с рефрактерной АГ (САД≥160 мм рт. ст. на ≥3 антигипертензивных
средствах, включая диуретик, рСКФ ≥ 45 мл/мин)
- 12-месячные данные
Расширенная когорта – данный отчет (Symplicity HTN-1):
- Расширенная когорта больных (n=153)
- 24-месячный период наблюдения
Sievert et al. European Society of Cardiology. 2010.
19
ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ БОЛЬНЫХ
Демографические
Возраст (лет)
57 ± 11
Пол (% женщин)
39%
Раса (% небелых)
5%
Сопутствующие
Сахарный диабет II типа (%)
31%
заболевания
ИБС(%)
22%
Гиперлипидемия (%)
68%
рСКФ (мл/мин//1,73м2)
Артериальное
давление
Исходное АД (мм рт. ст.)
Число антигипертензивных
средств (среднее)
83 ± 20
176/98 ± 17/15
5,0 ± 1,4
Ингибитор АПФ/БРА (%)
90%
Бета-блокатор (%)
82%
Блокатор кальциевых
каналов(%)
75%
Вазодилататор (%)
19%
Диуретик (%)
95%
Спиронолактон (%)
21%
Sievert et al. European Society of Cardiology. 2010.
20
ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ
• 38 минут – медиана времени от первой до последней
абляции
o В среднем 4 абляции в одной артерии
• Внутривенные наркотики и седативные препараты для
купирования боли во время подачи ВЧ-энергии
• Отсутствие поломок, неисправностей катетера или
генератора
• Отсутствие серьезных осложнений
• Небольшие осложнения у 4 из 153:
o 1 диссекция почечной артерии во время проведения
катетера (до подачи ВЧ-энергии), без последствий
o 3 осложнения в месте доступа в бедренную артерию,
без последствий
Sievert et al. European Society of Cardiology. 2010.
21
ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ
• 81 пациент: КТ-ангиографией через 6 месяцев, МРангиографией или дуплексным УЗИ почек
o Отсутствие сосудистых аномалий на всех участках
воздействия ВЧ-энергией
o Один случай прогрессирования уже имеющегося
стеноза, не обусловленное воздействием ВЧ-энергии
(стентирование без дальнейших последствий)
• Две смерти в период наблюдения; оба случая не связаны
с устройством или лечением
• Отсутствие ортостатической гипотонии или
электролитных нарушений
• Отсутствие изменений функции почек (∆ рСКФ)
o 12 месяцев: -2,9 мл/мин/1,73 м2 (стат. незначимо.)
Sievert et al. European Society of Cardiology. 2010.
22
СТАТИСТИЧЕСКИ ДОСТОВЕРНОЕ И УСТОЙЧИВОЕ
СНИЖЕНИЕ АД
10
0
СистолиSystolic
ческое
Диастолическое
Diastolic
-20 -10
-24 -11
-25 -11
-23 -11
-26 -14
-32 -14
11мес
M
3 3мес
M
66мес
M
12
12мес
M
18
18мес
M
24
24мес
M
(n=138)
(n=135)
(n=86)
(n=64)
(n=36)
(n=18)
Изменение АД
-10
(мм рт. ст.)
-20
-30
-40
-50
Sievert et al. European Society of Cardiology. 2010.
23
SYMPLICITY HTN-2
Lancet. 2010. published electronically on November 17, 2010
•
•
•
Цель: продемонстрировать эффективность RDN в снижении АД у
больных с рефрактерной АГ в проспективном рандомизированном
контролируемом клиническом исследовании
Больные: 106 пациентов рандомизированы 1:1 в две группы (RDN и
контрольная)
Исследовательские центры: 24 центра в Европе, Австралии и Новой
Зеландии (67% отмечены как Centers of Excellence в лечении
артериальной гипертонии)
Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010.
24
ИСХОДНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ
RDN
(n=52)
Контроль
(n=54)
Величина p
Исходное систолическое АД (мм рт. ст.)
178 ± 18
178 ± 16
0,97
Исходное диастолическое АД (мм рт. ст.)
97 ± 16
98 ± 17
0,80
Возраст
58 ± 12
58 ± 12
0,97
Пол (% женщин)
35%
50%
0,12
Раса (% белых)
98%
96%
>0,99
31 ± 5
31 ± 5
0,77
Сахарный диабет II типа
40%
28%
0,22
Ишемическая болезнь сердца
19%
7%
0,09
Гиперхолестеринемия
52%
52%
>0,99
77 ± 19
86 ± 20
0,013
21%
11%
0,19
Креатинин сыворотки (мг%)
1,0 ± 0,3
0,9 ± 0,2
0,003
Отношение альб./креат. мочи (мг/г)†
128 ± 363
109 ± 254
0,64
Цистатин C (мг/л)††
0,9 ± 0,2
0,8 ± 0,2
0,16
ЧСС (сокр./мин)
75 ± 15
71 ± 15
0,23
ИМТ (кг/м2)
рСКФ (MDRD, мл/мин/1,73 м2)
рСКФ 45-60 (% больных)
† n=42
– RDN, n=43 - контроль, для межгруппового сравнения отношения альб./креат. мочи использован тест Вилкоксона для суммы рангов для
двух независимых
†† n=39 – RDN, n=42 - контроль
Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010.
25
ИСХОДНАЯ ТЕРАПИЯ
RDN
(n=52)
Контроль
(n=54)
Величина p
Число антигипертензивных препаратов
5,2 ± 1,5
5,3 ± 1,8
0,75
% больных на анти-ГП >5 лет
% больных на ≥5 препаратах
% больных на препаратах класса:
Ингибитор АПФ или БРА
Прямой блокатор ренина
Бета-адреноблокатор
Блокатор кальциевых каналов
Диуретик
Антагонист альдостерона
Вазодилататор
Альфа-1-адреноблокатор
Симпатолитик центрального действия
71%
67%
78%
57%
0,51
0,32
96%
15%
83%
79%
89%
17%
15%
33%
52%
94%
19%
69%
83%
91%
17%
17%
19%
52%
>0,99
0,80
0,12
0,62
0,76
>0,99
>0,99
0,12
>0,99
Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010.
26
ГЛАВНЫЙ КРИТЕРИЙ: ИЗМЕНЕНИЕ
АМБУЛАТОРНОГО АД ЧЕРЕЗ 6 МЕС.
RDN
(n=49)
ДП (n=49)
Контроль (n=51)
10
∆ от исходного
срока до 6
месяцев
(мм рт. ст.)
1
0
-10
-12
-20
-32
Систолическое
-50
•
•
Систоли- Диасточеское лическое
Диастолическое
-30
-40
0
33/11 мм рт. ст.
различие между группой RDN
и контрольной
(p<0,0001)
У 84% больных из группы RDN САД снизилось ≥ 10 мм рт. ст.
У 10% больных из группы RDN САД не снизилось
Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010.
27
КОРРЕКЦИЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ
Число снижений доз
препаратов (%)
Число повышений доз
препаратов (%)
RDN (n=49)
Контроль
(n=51)
Величина
P
10 (20%)
3 (6%)
0,04
4 (8%)
6 (12%)
0,74
АД после повышения доз препаратов:
•
Денервация почек Снижение на 31/12 ± 22/11 мм рт. ст. (p<0,0001 для САД и ДАД)
•
Контроль Изменение на 0/-1 ± 20/10 мм рт. ст. (p=0,90 и p=0,61 для САД и ДАД
соответственно)
Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010.
28
ДАННЫЕ АМБУЛАТОРНО ИЗМЕРЕННОГО
СИСТОЛИЧЕСКОГО АД В ДИНАМИКЕ
6%
≥ 180 мм рт. ст.
12%
35%
39%
45%
160-179 мм рт. ст.
140-159 мм рт. ст.
< 140 мм рт. ст.
43%
31%
51%
61%
39%
18%
10%
RDN
ДП
Исходное
4%
ДП 66
RDN
месяцев
Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010.
6%
Контроль Контроль 6
Исходное месяцев
29
АД ДОМА И 24-ЧАСОВОЕ АМБУЛАТОРНОЕ
МОНИТОРИРОВАНИЕ АД
ДП (n=32)
(n=32)
RDN
Контроль (n=40)
10
5
Изменение
дома АД
(мм рт. ст.)
2
0
-5
Систо- Диастолическое лическое
-10
-15
-12
-20
Диастолическое
-25
-30
0
-20
Систолическое
24-часовой амбулаторный мониторинг АД:
RDN (n=20): -11/-7 мм рт.ст. (SD 15/11; p=0,006 для изменения САД, p=0,014 для ДАД
Контроль (n=25): -3/ -1 мм рт. ст. (SD 19/12; p=0,51 для систолического, p=0,75 для
диастолического)
Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010.
30
ДИНАМИКА АМБУЛАТОРНОГО АД
1 мес
3 мес
6 мес
0
RDN
∆ от исходного
(мм рт. ст.)
-10
-20
-30
-7 ††
-8 †††
-20 †
-24 †
-32 †
Систолическое
Диастолическое
-40
-50
-12 †
p<0,0001 для межгрупповых сравнений
p=0,002 для межгрупповых сравнений
††† p=0,005 для межгрупповых сравнений
Двусторонний дисперсионный анализ для повторных
измерений, p=0,001
†
††
20
10
Контроль
0
∆ от исходного
(мм рт. ст.)
-10
-20
-30
0
1
0
-4
0
-2
Систолическое
Диастолическое
Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010.
31
БЕЗОПАСНОСТЬ ВМЕШАТЕЛЬСТВА
! Отсутствие значительных событий, обусловленных устройством
или вмешательством
Нежелательные явления (n=52):
• 1 ложная аневризма бедренной артерии, излеченная мануальной
компрессией
• 1 послеоперационное снижение АД – необходимость в коррекции
гипотензивной терапии
• 1 случай инфекции мочевых путей
• 1 случай продления госпитализации для обследования по поводу
парестезии
• 1 случай боли в спине, леченый анальгетиками и разрешившийся
через 1 месяц
6-месячная визуализация почек (n=43):
•Отсутствие патологии сосудов во всех местах подачи ВЧ-энергии
•1 МР-ангиография указывает на возможное прогрессирование уже
существовавшего стеноза, не связанное с подачей ВЧ-энергии
(лечение не показано)
Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010.
32
ФУНКЦИЯ ПОЧЕК
Δ Функция
почек
(исходная- 6 мес)
RDN
Среднее ± SD
(n)
Контроль
Среднее ± SD
(n)
Разность
(95% ДИ)
Величина
p
рСКФ (MDRD)
0 ± 11
1 ± 12
-1
(49)
(51)
(-5, 4)
0,76
Креатинин сыворотки
0,0 ± 0,2
0,0 ± 0,1
0,0
(мг%)
(49)
(51)
(-0.1, 0.1)
Цистатин C
0,1 ± 0,2
0,0 ± 0,1
0,0
(мг/л)
(37)
(40)
(-0,0, 0,1)
(мл/мин/1,73
м2)
Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010.
0,66
0,31
33
ДРУГИЕ ПОКАЗАТЕЛИ БЕЗОПАСНОСТИ
RDN
(n=49)
Контроль
(n=51)
«Скачок» давления, не связанный с
несоблюдением схемы лечения
3
2
Другие сердечно-сосудистые события
0
0
Приступ преходящей ишемии
1
2
Гипертонический криз после резкой отмены
клонидина
1
0
Эпизоды гипотонии, приведшие к снижению доз
препаратов
1
0
Коронарный стент по поводу стенокардии
1
1
Преходящая тошнота и (или) отек
1
0
Комбинированные сердечно-сосудистые
события
Другие серьезные нежелательные явления
Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010.
34
ВЫВОДЫ ПО ИССЛЕДОВАНИЮ (LANCET)
• Ренальная денервация, выполненная в
многоцентровом рандомизированном клиническом
исследовании у больных с рефрактерной
эссенциальной АГ, привела к статистически
достоверному снижению АД.
• Ожидается, что стабильное снижение АД будет
уменьшать частоту тяжелых сердечно-сосудистых
заболеваний, таких как инсульт и инфаркт миокарда
• Это методика применена безопасно без отдаленных
серьезных осложнений.
• Ренальная денервация показана (beneficial) пациентам
с рефрактерной эссенциальной гипертонией.
Symplicity HTN-2 Investigators. The Lancet. 2010.
36
КОМУ ПОКАЗАНА РЕНАЛЬНАЯ ДЕНЕРВАЦИЯ?
Критерии, которым должен соответствовать пациент, у
которого планируется ренальная денервация (1,2)
Амбулаторное систолическое АД ≥ 160 мм рт. ст. (≥ 150 мм рт. ст. у
больных сахарным диабетом II типа)
Применение ≥ 3 антигипертензивных препаратов из различных
групп, включая диуретик (истинная рефрактерность к гипотензивной
терапии у комплаентных пациентов)
Исключение вторичных причин АГ
Нормальная или слегка сниженная функция почек (расчетная СКФ
≥ 45 мл/мин/1,73 м2)
Соответствующая анатомия почечных артерий (диаметр ≥ 4мм,
длина ≥20мм, отсутствие фибромышечной дисплазии и значимого
стеноза или других аномалий почечных артерий, отсутствие
вмешательств на почечной артерии в анамнезе
1.Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al.: Catheter-based renal sym- pathetic denervation for resistant
hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet 2009; 373: 1275–81.
2.Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RE, Böhm M: Renal sympathetic denervation in
patients with treatment- resistant hypertension (the Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet
2010; 376: 1903–9.
ВЫВОДЫ
• Денервация почечных артерий – интервенционное
вмешательство с низкой частотой осложнений, которое приводит
к существенному и длительному снижению АД.
• Новый подход в лечении резистентной АГ
• Для адекватной оценки долгосрочной эффективности и
безопасности необходим непрерывный длительный мониторинг
• Предполагаем, что наряду со стабильным снижением АД
регрессирует ГЛЖ и уменьшится инсулинорезистентность,
снизится частота сердечно-сосудистых осложнений АГ
• Перспективы: возможное терапевтическое применение при
других синдромах с активацией СНС:
• хроническая сердечная недостаточность
• АГ, сопутствующая терминальной стадии почечной
недостаточности
• цирроз печени
• ………………..