ГБОУ ВПО ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
advertisement
ГБОУ ВПО ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ГБОУ ВПО ДВГМУ Министерства здравоохранения РФ) ХАБАРОВСКИЙ ФИЛИАЛ ФЕДЕРАЛЬНОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО БЮДЖЕТНОГО УЧРЕЖДЕНИЯ «ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ФИЗИОЛОГИИ И ПАТОЛОГИИ ДЫХАНИЯ» СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК – НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОХРАНЫ МАТЕРИНСТВА И ДЕТСТВА На правах рукописи РАКИЦКАЯ ЕЛЕНА ВИКТОРОВНА КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ ПОДРОСТКОВ С СИНДРОМОМ ВЕГЕТАТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ 14.01.08 – ПЕДИАТРИЯ ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: член-корр. РАМН, д.м.н., профессор В.К. Козлов ХАБАРОВСК, 2014 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ ................................................................................................................................. 6 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .......................................................................................... 17 1.1. Характеристика здоровья подростков в Российской Федерации на современном этапе и факторы, его определяющие ..................................................................................... 17 1.2. Факторы риска формирования патологии подросткового периода онтогенеза .......... 23 1.3. Вегетативная нервная система как интегрирующий фактор формирования здоровья подростков................................................................................................................................. 28 1.4. Гормональная и иммунная регуляция механизмов поддержания здоровья подростков................................................................................................................................. 32 1.5. Микроэлементный гомеостаз как фактор регуляции здоровья подростков и отражения экологической ситуации ....................................................................................... 40 1.6. Свободнорадикальное окисление как механизм формирования патологии подросткового возраста и методы его коррекции ................................................................. 46 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ................................................ 52 2.1. Общая характеристика обследованных групп подростков ........................................... 52 2.2. Программа лечения подростков с СВД ........................................................................... 52 2.3. Методы клинического и лабораторного обследования ................................................. 54 2.3.1. Клинические и инструментальные методы обследования ......................................... 54 2.3.2. Методы определения иммунного, эндокринного, микроэлементного статусов ..................................................................................................................................... 56 2.3.3. Хемилюминесцентный анализ процессов свободнорадикального окисления ......... 57 2.3.4. Статистическая обработка результатов........................................................................ 58 2.3.5. Оценка эффективности вмешательства ........................................................................ 59 ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗДОРОВЬЯ ПОДРОСТКОВ ПРИАМУРЬЯ ................................................................................................ 61 3.1. Характеристика состояния здоровья подростков в Хабаровском крае за период с 2002 по 2012 годы..................................................................................................................... 61 3.2. Качество жизни, анамнестические и медико-биологические факторы риска формирования психосоматической патологии подросткового возраста ............................ 79 3.3. Исследование психологических особенностей подростков с СВД, оказывающих влияние на качество жизни...................................................................................................... 82 3.4. Оценка микросоциальных факторов риска формирования патологии подросткового возраста...................................................................................................................................... 88 3.5. Перинатальные и медико-биологических факторы риска формирования патологии подросткового возраста ........................................................................................................... 90 ГЛАВА 4. КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ ПОДРОСТКОВ С СИНДРОМОМ ВЕГЕТАТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ ...... 99 4.1. Особенности нейровегетативного статуса подростков с СВД ..................................... 99 4.2. Здоровье подростков с осложненными формами СВД................................................ 109 4.2.1. Состояние здоровья подростков с СВД, осложненным ГС...................................... 109 2 4.2.2. Здоровье подростков с СВД, протекающим на фоне синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ) ................................ 118 4.2.3. Состояние репродуктивного здоровья подростков с нарушением полового созревания ............................................................................................................................... 123 5. ЭНДОКРИННАЯ И ИММУННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ПРОЦЕССОВ ФОРМИРОВАНИЯ ЗДОРОВЬЯ ПОДРОСТКОВ .................................................................................................. 130 5.1. Функциональная активность некоторых звеньев эндокринной системы при СВД .. 130 5.2. Особенности эндокринного статуса у подростков с СВД, осложненным ГС ........... 141 5.3. Особенности эндокринного статуса у подростков с НДСТ ........................................ 145 5.4. Гормональный статус при наиболее распространенных вариантах нарушений репродуктивного здоровья (НРЗ) .......................................................................................... 150 5.5. Показатели иммунного статуса подростков ................................................................. 154 5.5.1. Показатели иммунного статуса подростков при синдроме вегетативной дисфункции ..................................................................................................... 154 5.6. Характеристика иммунного статуса подростков с СВД, осложненным гипоталамическим синдромом .............................................................................................. 166 5.7. Иммунитет подростков с вегетативными нарушениями, протекающими на фоне НДСТ ....................................................................................................................................... 168 5.8. Иммуноэндокринные механизмы регуляции здоровья подростков с синдромом вегетативной дисфункции ..................................................................................................... 176 5.8.1. Иммуноэндокринные взаимоотношения (ИЭВ) при надсегментарной дисфункции вегетативной нервной системы ............................................................................................. 178 5.8.2. Иммуноэндокринные взаимоотношения при вегетативной дисфункции, осложненной гипоталамическим синдромом ...................................................................... 184 5.8.3. Анализ иммуноэндокринных взаимоотношений при СВД на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани ............................................... 186 ГЛАВА 6. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СТАТУС ПОДРОСТКОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ОТКЛОНЕНИЯМИ В СОСТОЯНИИ ЗДОРОВЬЯ ............................................................. 195 6.1. Микроэлементный баланс при формировании СВД .................................................... 195 6.2. Микроэлементный статус подростков с СВД, осложненным ГС ............................... 201 6.3. Микроэлементный статус подростков с СВД, осложненным НДСТ ......................... 205 6.4. Микроэлементный баланс при нарушениях репродуктивного здоровья ......................... 207 ГЛАВА 7. РЕДОКС-СТАТУС ПОДРОСТКОВ С СВД КАК МЕТОД ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОРРЕКЦИИ ВЕГЕТАТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ ......................... 213 7.1. Результаты лечения и оценка эффективности коррекции оксидативного статуса подростков препаратом «Гистохром» .................................................................................. 217 7.2. Коррекция патогенетически значимых нарушений состояния здоровья подростков с СВД продуктом «Ламифарен» .............................................................................................. 227 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ...................................................................................................................... 239 ВЫВОДЫ ................................................................................................................................ 281 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ................................................................................ 284 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ...................................................................................................... 286 ПРИЛОЖЕНИЯ ……………………………………………………………………………335 3 ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ АМО – амплитуда моды БЭА – биоэлектрическая активность головного мозга ВНС – вегетативная нервная система ГС – гипоталамический синдром ДГЭА – дегидроэпиандростерона-сульфат ДФО –Дальневосточный федеральный округ Е2 – эстрадиол ЖКТ – желудочно-кишечный тракт ЗПР – задержка полового развития ЗФР – задержка физического развития ИЛ- интерлейкины ИН – индекс напряжения ИЭВ – иммуноэндокринные взаимоотношения КПИГ – кистозно-пролиферативные изменения гонад КС – коэффициент сопряженности КТС – коэффициент тесноты связи ЛГ – лютеинизурующий гормон НДСТ – недифференцированная дисплазия соединительной ткани НМЦ – нарушение менструального цикла НЭС – нейроэндокринный синдром ОШ – отношение шансов ПОЛ– перекисное окисление липидов ПРЛ – пролактин Пг – прогестерон ППР – преждевременное половое развитие СВД – синдром вегетативной дисфункции СРО – свободнорадикальное окисление СТ3 – свободная фракция Т3 СТ4 – свободная фракция Т4 СТГ – соматотропный гормон (соматотропин) Т – тестостерон Т3 – трийодтиронин Т4 – тироксин ТИН – тубулоинтерстициальный нефрит ТТГ – тиреотропный гормон 4 ФА – факторный анализ ФР – физическое развитие ФСГ – фолликулостимулирующий гормон Хр. – хронический ЦНС – центральная нервная система ЩЖ – щитовидная железа ЭЭГ – электроэнцефалограмма X – вариационный размах интервалов R–R CD – кластер дифференцировки CD … абс. – абсолютное значение лимфоцитов (х103/л) CD3+/CD25+ – зрелые Т-лимфоциты CD19+/CD25+ – зрелые В-лимфоциты CD25+/CD25+ – рецептор к интерлейкину-2 – активированные Т- и Влимфоциты CD4+/ CD3+/CD25+ – Т-хелперы/индукторы CD8+ /CD3+/CD25+ – Т-супрессоры/цитотоксические клетки CD(56+16)+/CD25+ – натуральные киллеры HLA-DR+/CD45+ – активированные Т и В лимфоциты IgA,G,E,M– сывороточные концентрациииммуноглобулинов слабая положительная корреляция средняя положительная корреляция сильная положительная корреляция слабая отрицательная корреляция средняя отрицательная корреляция сильная отрицательная корреляция 5 ВВЕДЕНИЕ Одним их показателей медико-социального благополучия общества является здоровье подростков (Л.А. Щеплягина, 2002; Ю.В. Вельтищев, 2003; А.А. Баранов, В.Р. Кучма, 2009, 2012). Дисбаланс экологического равновесия, высокая заболеваемость, широкая распространенность социально значимой патологии (поведенческих расстройств, болезней нервной и сердечнососудистой систем, нарушений нейровегетативной регуляции) приводят к существенному увеличению числа подростков, имеющих артериальную гипертензию, эндокринные заболевания, нарушения репродуктивного здоровья (В.И. Стародубов, 2003; А.Г. Ильин, 2005; А.П. Аверьянов, 2009; Л.И. Колесникова, 2010; М.Б. Красникова, 2011; Е.В. Антонова, 2011; А.А Баранов, В.Ю. Альбицкий, 2012; A. Jessup, 2005; P. Zimmet, 2007; K.L. McNiece et al., 2007). В каждом третьем случае заболевание ограничивает профессиональную пригодность, снижает качество жизни и уровень социального функционирования молодежи, ограничивает репродуктивный потенциал нации. Уровень распространенности эндокринной патологии среди подростков в 5 раз выше, чем среди всего населения России (И.И. Дедов, Е.Н. Андреева, 2005; Л.В. Козлова, 2008). Здоровье подростков зависит от состояния нейроэндокринных процессов, иммунной защиты, известно о регулирующей роли факторов окружающей среды и условий жизнедеятельности на формирование адаптационноприспособительных реакций (Н.А. Агаджанян, 2001; В.К. Козлов, 2011; М.И. Самсонова, 2012). Подчеркивается, что именно в детстве, на этапе функциональных изменений, возможно эффективное воздействие на организм ребенка, позволяющее предотвратить или задержать развитие заболевания в более зрелом возрасте (Б.А. Кобринский, 2000; Н.А. Коровина с соавт., 2006; В.В. Кучма, 2009; Е.В. Крукович, 2007, 2010). Это определяет приоритетность научных исследований, направленных на усовершенствование критериев комплексной оценки состояния здоровья подростков (Е.В. Крукович, 2008; Н.В. Саввина, 2008; М.Ф. Рзянкина, 2009; В.Р. Кучма, А.А. Баранов и соавт., 2009, 2012), изучение механизмов адаптации в условиях постоянного воздействия региональных факторов риска (В.П. Казначеев, 1988; В.В. Минин, 2000; Л.В. Транковская, 2004; Р.В. Учакина, 2006; Н.А. Агаджанян, 2009; В.К. Козлов, 2011), организацию системы мониторинга здоровья детей и подростков с 6 целью своевременного выявления нарушений регуляторных систем на доклиническом уровне, совершенствования программ адекватной коррекции этих отклонений (Л.А. Щеплягина, 2002; А.Г. Ильин, 2005; Л.И. Левина, 2006; Л.П. Чичерин, 2006; З.Н. Айвазова, 2007; В.Ю. Альбицкий, 2010; А.А. Баранов, 2012). Динамика многолетнего наблюдения состояния здоровья детей в ДФО и Приамурье подтверждает общероссийские тенденции сохранения высокой заболеваемости подростков (В.К. Козлов, 2003; Н.В. Саввина, 2006; Т.Е. Уварова, 2008; Е.Д. Целых, 2008; Е.В. Крукович, 2010; М.Ф. Рзянкина, В.П. Молочный, 2011; В.Г. Дьяченко, 2012; А.А. Машкина, 2013). Проведенные ранее исследования и анализ структуры заболеваний свидетельствуют о высокой распространенности болезней нервно-психической сферы, сердечно-сосудистой системы, патологии опорно-двигательного аппарата, соединительнотканных дисплазий у подростков (М.А. Краснова, 2006; О.А. Генова, 2011). Дальневосточный регион характеризуется сложной климатогеографической и экологической ситуацией, определяющей особенности функционирования эндокринной системы (Р.В. Захаренко, 2002; В.В. Филиппова, 2002; В.А. Филонов, 2002; Р.В. Учакина, 2006; 2009; Г.А. Лузьянина, И.К. Присяжнюк, 2010), иммунной регуляции, специфику микроэлементного баланса (В.С. Таловская и соавт., 2002; П.Ф. Кику, 2003; Ю.Г. Ковальский, 2004; Л.В. Транковская, В.Н. Лучанинова, 2008; О.А. Сенькевич, З.В. Сиротина, 2007;С.В. Супрун, В.К. Козлов, 2007; Г.П. Евсеева, 2009). Под влиянием комплекса указанных факторов возможно изменение характера иммуноэндокринных взаимоотношений, регулирующих физиологические и патологические процессы (В.Г. Абрамчик, 1989; Н.П. Бочков, 1991; А.Б. Пирогов, 1993; С.Л. Авалиани, 2001; Д.В. Воеводин, 2006; Н.П. Сетко, 2010; M. Ezzati, A.D. Lopes, 2002), процессов роста и развития, изменение индивидуальной генетически детерминированной программы развития организма (В.В. Фомин, 2003; Н.А. Агаджанян, 2009; А.А. Баранов, 2009). Наиболее распространенным неинфекционным нарушением здоровья детей и подростков является синдром вегетативной дисфункции (СВД) (G90 МКБ Х). Подростки с СВД отнесены ко II диспансерной группе наблюдения специалистами, как имеющие функциональные отклонения в здоровье. Между тем, проблема вегетативной дисфункции актуальна в связи с широкой распространённостью этого состояния (до 80% в подростковой популяции), воз7 можностью его трансформации в хронические заболевания сердечнососудистой системы (Н.А. Белоконь, М.Б. Кубергер, 1987; Н.А. Коровина, 2006; С.М. Кушнир, 2007; Л.В. Козлова, 2008; С.О. Ключников, 2009; G.S. Berenson, 1998; K. Khanam, 2004; L. Salaty, 2002; S.A. King, 2006), занимающие первое место в современной структуре заболеваемости и смертности взрослых (Л.А. Бокерия, 2007; А.А. Баранов, 2012). Известно, что вегетативные нарушения являются определяющими в возникновении срыва адаптационно-компенсаторных процессов, формировании органических соматоформных расстройств с вовлечением в патологический процесс практически всех органов и систем (Е.А. Белогорцева, 2004; А.К. Окороков, 2004; Е.Б. Меньшикова, 2006; Е.В. Неудахин, 2006; И.Л. Алимова, 2008; Л.В. Голубев, 2010; S.W. Anderson, 1999; M.S. Bhatia, 2002; C. Heesen, 2002; J.E. Slemmer, 2008, C.H. Wong, 2008; M. Cohen, 2013). Надсегментарная дисфункция вегетативной нервной системы у школьников и подростков зачастую осложняется развитием гипоталамического синдрома периода полового созревания или нейроэндокринным синдромом (В.Н. Серов, 2004), протекающим с быстропрогрессирующим ожирением, артериальной гипертензией, нарушением пуринового, жирового и углеводного обменов. Социальная значимость этой проблемы обусловлена ранним возрастом дебюта заболевания, быстропрогрессирующим характером течения, развитием вторичного эндокринного бесплодия и биохимическими маркерами воспаления, оказывающими прямое негативное действие на развитие сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний, становление репродуктивной системы. В этих условиях непрерывный мониторинг здоровья подрастающего населения приобретает особую актуальность (Л.П. Чичерин, 2006; В.Р. Кучма, 2009; Т.В. Яковлева, А.А. Баранов, 2009, 2012). В последние годы значительное развитие получили исследования взаимодействия и взаимообусловленности функционирования иммунной, нервной и эндокринной систем (В.А. Черешнев, 2002; О.В. Сорокин, Е.В. Маркова, 2003; И.М. Кветной, 2003; Р.Г. Валеев, 2005; Д.А. Воеводин, 2006; С.В. Труфакин, 2007; С.Ф. Гнусаев, O.A. Дианов, 2008, А.М. Земсков, 2012). До недавнего времени считалось, что основная роль в реализации взаимодействия между нейроэндокринной и иммунной системами принадлежит катехоламинам, ацетилхолину, глюкокортикоидным гормонам (А.Б. Пирогов, 1993), биогенным аминам (С.Б. Бережанская, 2002). В настоящее время доказана значимая роль интер8 лейкинов в регуляции функции центральной нервной системы (С.Н. Голосная, 2005; Г.М. Жданов, 2005; Т.М. Герасимова, 2006; А.П. Шаврин, 2010; В.И. Павлова, Н.В. Мамылина, 2012; M.H. Rapaport, 2001; S. Allan, 2002; N. Ferrara, 2002; C. Heesen, 2002). Однако эти исследования касаются, в основном, частных вопросов психоневрологии, органических повреждений ЦНС, перинатального периода детства, проводятся без анализа межсистемных нейроиммуноэндокринных взаимоотношений (М.И. Карпова, 2011; Л.П. Оганесян, 2012; В.И. Павлова, Н.В. Мамылина, 2012). Среди молекулярных регуляторов активные кислородные метаболиты (АКМ) занимают особое положение, поскольку являются эффективными средствами межтканевой и межклеточной коммуникации (А.В. Арутюнян, 2000; Н.А. Беляков, 2005; Е.Б. Меньщикова, Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, 2008; Ю.В. Шматкова и соавт., 2006; B.S. Barlett, 1999; L. Brabin, 2004; S. Allan, 2002; H. Ahsan, R. Ali, 2003). Нарушения процессинга и деградации АКМ сопровождаются десинхронозом составляющих нейроиммуноэндокринной системы (J.E. Allen, R.M. Maizels, 1997). Выяснение роли АКМ в процессах сигнальной трансдукции, определяющих специфику поддержания функционально-структурного гомеостаза, формирования физиологических и патофизиологических процессов в различных органах и тканях, является важной фундаментальной медико-биологической проблемой (В.О. Ткачев, 2008; Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова, 2007; Л.И. Колесникова, Е.В. Осипова, 2009; N.R. Madamanchi, A. Vendrov, M.S. Runge, 2005; J.E. Slemmer, J.J. Shacka, 2008). Исследование взаимодействий различных звеньев иммуноэндокринной системы, особенностей цитокинового статуса, функционирования системы АКМ у подростков с вегетативными нарушениями, в том числе с осложненным преморбидным фоном (недифференцированной дисплазией соединительтной ткани), гипоталамической дисфункцией, нарушением репродуктивного здоровья, является, на наш взляд, чрезвычайно актуальным научным направлением. Результаты подобных исследований недостаточно отражены в доступной научной литературе. При этом оценка функционирования вегетативной нервной системы может служить физиологическим маркером механизмов индивидуальной изменчивости и реагирования на средовые экологические факторы (А.М. Вейн, 1998; A. Sato; 1999; C.H. Wong, 2008; M. Cohen, 2013). 9 Таким образом, представилось актуальным интегративно выявить и изучить слабые звенья защитно-приспособительных реакций, специфичность и направленность функциональных и адаптационных механизмов, определить факторы риска развития заболевания, установить ранние (доклинические) изменения функции органов и систем, приводящие к развитию патологического процесса, оптимизировать направленность профилактических и лечебнодиагностических мероприятий по укреплению здоровья подростков. Подобных исследований в специфичных экологических условиях Дальневосточного региона нами не встречено. Цель исследования: определить клинико-патогенетические особенности состояния здоровья подростков с синдромом вегетативной дисфункции и разработать научно обоснованные методы дополнительной диагностики, лечения и профилактики для сохранения соматического, психосоматического и репродуктивного здоровья. Задачи исследования 1. Провести анализ общей заболеваемости, структуры патологии у подростков в динамике за период десятилетнего наблюдения. 2. Выявить факторы риска формирования синдрома вегетативной дисфункции. Оценить качество жизни подростков, дать сравнительную характеристику соматического, психосоматического и репродуктивного здоровья подростков с различными клиническими вариантами синдрома вегетативной дисфункции. 3. Изучить особенности функциональной активности и взаимосвязи различных звеньев эндокринной и иммунной систем с осложненным и неосложненным течением синдрома вегетативной дисфункции (СВД). 4. Исследовать показатели микроэлементного статуса у подростков с СВД и доказать влияние их дисбаланса на здоровье подростков с СВД в условиях Приамурья. 5. Проанализировать особенности свободнорадикальных процессов у подростков с различными клиническими характеристиками СВД. 6. Определить клинико-лабораторную эффективность использования препарата «Гистохром» («Эхинохром-А») и продукта «Ламифарен», разработанных на основе дальневосточных биоресурсов, при коррекции нарушений здоровья подростков с дисфункцией вегетативной нервной системы. 10 7. Научно обосновать и разработать модель оптимизации организационной, диагностической, лечебной и профилактической помощи подросткам с СВД. Научная новизна исследования Впервые в Приамурье проведен мониторинг состояния здоровья подростков с СВД, изучены закономерности формирования отклонений в здоровье при различных клинических вариантах СВД, в том числе осложненных гипоталамическим нейроэндокринным синдромом и неблагоприятным преморбидным фоном – недифференцированной дисплазией соединительной ткани. Установлено преобладание дисгармоничного и резко дисгармоничного физического развития при СВД. Выявлена специфика сопутствующей соматической патологии, с высокой частотой полиорганных нарушений, отклонений в эндокринном и репродуктивном статусах, нарушений метаболического статуса. Изучено качество жизни: установлено снижение показателей по классам эмоционального, физического и социального функционирования. С позиций риск-подхода определена степень атрибутивного риска наиболее значимых факторов, влияющих на формирование и прогрессирование различных клинических осложненных и неосложненных форм синдрома вегетативной дисфункции. Разработанная ранжированная прогностическая модель «Шкала прогностического риска СВД» доказывает значимую роль факторов наследственной отягощенности, социального и психоэмоционального неблагополучия в развитии осложненных форм заболевания. Установлены особенности гормонального статуса, функционирования клеточного и гуморального звеньев иммунитета и формирования межсистемных взаимоотношений, определяющих уровень изменений психосоматического и репродуктивного здоровья подростков с СВД. Определены показатели микроэлементного статуса и свободнорадикального окисления при вегетативном дисбалансе, доказано их участие в процессах формирования нарушений здоровья подростков, проживающих в условиях Приамурья. Доказаны улучшение качества жизни, эффективность коррекции нейровегетативного, соматического и метаболического статусов подростков с СВД при использовании в лечении препаратов «Гистохром» и продукта «Ламифарен». 11 Практическая значимость работы Медико-биологические исследования здоровья подростков с СВД позволили выявить специфичность и направленность адаптационных механизмов при вегетативной дисфункции пубертатного периода, что позволит эффективно планировать комплекс адресных лечебно-профилактических мероприятий и осуществлять рациональный выбор фармакотерапии. Предложены дополнительные критерии комплексной оценки состояния здоровья подростков, позволяющие осуществлять раннюю доклиническую диагностику патологических нарушений, оценивать степень тяжести, прогноз заболевания и эффективность лечебно-реабилитационных мероприятий. Разработана шкала атрибутивного риска формирования осложненных клинических форм СВД, позволяющая целенаправленно проводить профилактику вегетативных нарушений и сопряженных с ними нарушений здоровья подростков; доказана необходимость использования вопросников общего типа (SF-36 ped) и обоснована эффективность оценки функционирования системы активных кислородных метаболитов для оптимизации методов контроля течения заболевания. Патогенетически обоснованы методы коррекции нарушений иммуноэндокринного, оксидативного и микроэлементного балансов у подростков региона. Предложен способ лечения синдрома вегетативной дисфункции антиоксидантом нового поколения – препаратом «Гистохром» («Эхинохром-А»), подана заявка на оформление интеллектуальной собственности, получена приоритетная справка на изобретение «Способ лечения вегетососудистой дистонии у подростков». Доказана эффективность использования продукта «Ламифарен» (гель бурых морских водорослей) для коррекции нарушений вегетативного, метаболического и иммуноэндокринного статусов при СВД, осложненным гипоталамическим синдромом, в комплексе базисной терапии СВД. Внедрение в практическое здравоохранение Материалы диссертационного исследования утверждены министерством здравоохранения Хабаровского края, включены в перспективную целевую региональную программу оптимизации медицинской помощи детям и подросткам до 2018 года, внедрены в работу ведущих детских лечебнопрофилактических учреждений края: КГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» г. Хабаровска; клиника НИИ Охраны материнства и детства (ХФ 12 ДНЦ ФПД СОРАМН – НИИОМИД, г. Хабаровск); КГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 г.Хабаровска»; КГБУЗ «Детская поликлиника № 1 г.Хабаровска» в виде методических пособий и рекомендаций для организаторов здравоохранения, педиатров, эндокринологов, врачей клиникодиагностических лабораторий: - «Методические рекомендации по организации и информационному обеспечению работы медико-социального центра охраны здоровья подростков Хабаровского края» (2013), - «Гормональный статус детей и подростков Приамурья» (2013), - «Особенности функционирования системы биогенеза активных кислородных метаболитов у подростков с дисфункцией вегетативной нервной системы. Оптимизация терапии и эффективности лечебно-диагностических мероприятий» (2013), - «Вегетативная дисфункция у детей и подростков. Оптимизация медицинской помощи: алгоритм диагностики, лечения и диспансеризации» (2013). Фрагменты результатов научных исследований отражены автором в учебно-методических пособиях «Детская кардиология», «Болезни надпочечников у детей», «Детская эндокринология», рекомендованных Центральным методическим советом ГБОУ ВПО ДВГМУ Министерства здравоохранения РФ для использования в учебном процессе подготовки врачей-педиатров. Материалы работы используются в учебном процессе студентов, врачей интернов, клинических ординаторов, обучающихся в ГБОУ ВПО ДВГМУ Министерства здравоохранения РФ по специальности «Педиатрия», при профессиональной переподготовке врачей педиатров, эндокринологов на ФПК ГБОУ ВПО ДВГМУ. Основные положения, выносимые на защиту 1. Анализ состояния здоровья детей и подростков в ДФО и Хабаровском крае в динамике за период 2001-2012 гг. свидетельствует о сохранении роста заболеваемости подростков по социально значимым классам заболеваний: нервной, сердечно-сосудистой, эндокринной систем, сопровождающимися метаболическими нарушениями, артериальной гипертензией. Темпы прироста патологии увеличиваются в подростковом периоде онтогенеза. Синдром вегетативной дисфункции приводит к существенному снижению показателей качества жизни подростков по классам физического, психи13 ческого и социального функционирования. Психологический статус подростков с СВД демонстрирует высокую частоту расстройств, сопровождающихся высокой эмоциональной неустойчивостью, способствующих социальной и психологической дезадаптации. СВД способствует формированию полиорганной патологии, преобладанию дисгармоничного и резко дисгармоничного физического развития, несоответствию индекса массы тела, нарушению становления репродуктивного здоровья подростков с высокой частотой задержки полового развития, кистозно-пролиферативных изменений гонад, максимально выраженных при осложненных клинических формах заболевания. 2. Разработанная ранжированная шкала атрибутивного риска, основанная на выявлении негативных медико-биологических факторов (наследственной отягощенности по заболеваниям сердечно-сосудистой и эндокринной систем, болезней обмена, перинатальных рисков) и фактора социального неблагополучия (низкий социальный статус, психологические риски), дает возможность выявить группы риска формирования СВД. 3. Нарушение здоровья подростков с СВД сопровождается повышением секреции гормонов адаптационно-приспособительного действия (пролактина, кортизола, ДГЭА-с, ТТГ, Т3), определяющих высокий риск прогрессирования заболевания с развитием нарушений нервной, репродуктивной систем, формированием метаболического синдрома у молодых; изменением показателей активности клеточного и гуморального звеньев иммунитета, уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-17, ФНО-α, VHGF). Исследование этих показателей позволяет предупредить развитие осложненных форм заболевания и осуществлять контроль эффективности лечения. 4. Специфика микроэлементного обмена у подростков с СВД характеризуется дисбалансом содержания в сыворотке и элементах крови активных йодидов, меди, кобальта, свинца, лития, максимально выраженным при осложненных формах заболевания (НДСТ, ГС), что свидетельствует о нестабильности клеточных мембран, является патогенетически значимым фактором, способствующим высокой напряженности компенсаторных механизмов у подростков, проживающих в Приамурье. Расчет относительного риска выделил значимые для здоровья подростков микроэлементы и установил связь уровней лития, марганца, кобальта, свинца и йодидов с отклонениями в здоровье у подростков c СВД. 14 5. СВД сопровождается выраженной декомпенсированной активацией свободнорадикального окисления на фоне угнетения систем антиоксидантной антирадикальной защиты, имеющей корреляцию с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, что определяет высокий уровень эндогенной интоксикации, может расцениваться как значимый патогенетический фактор паренхиматозного (ИЛ10, ИЛ17, ФНО-α, МСР-1) и эндотелиального повреждения (VHGF), обосновывает необходимость цитопротективной и антиоксидантной терапии. 6. Применение антиоксиданта нового поколения «Эхинохром-А» («Гистохром») в комплексной терапии подростков с СВД эффективно повышает системную антиоксидантную антирадикальную защиту, что оптимизирует, в сравнении со стандартной терапией, клинические и физиологические функциональные показатели деятельности вегетативной нервной и сердечнососудистой систем, параметры качества жизни. Использование продукта «Ламифарен» (гель бурых морских водорослей) в комплексной терапии подростков с СВД способствует более эффективной коррекции вегетативного, микроэлементного и эндокринного дисбаланса, купированию метаболических нарушений. Апробация результатов исследования и публикации Основные положения диссертации доложены на съездах, конференциях, симпозиумах: I и II съездах педиатров Дальнего Востока «Актуальные вопросы охраны материнства и детства на современном этапе» (Хабаровск, 2010, 2012); научно-практической конференции «Актуальные проблемы эндокринологии» (Хабаровск, 2008); научно-практической конференции с международным участием «Проблемы детской и подростковой гинекологии» (Благовещенск, 2010); межрегиональных научно-практических конференциях с международным участием «Подросток на рубеже веков» (Хабаровск, 2006, 2007, 2008, 2011); Х Международном симпозиуме «Эколого-физиологические проблемы адаптации» (Москва, 2009); научно-практической конференции с международным участием «Комплексная оценка состояния здоровья детей и подростков в Дальневосточном регионе» (Хабаровск, 2009); научнопрактической конференции «Состояние здоровья подростков на современном этапе» (Хабаровск, 2011); научно-практической конференции «Актуальные 15 вопросы использования инновационных технологий в клинической практике» (Хабаровск, 2013). Публикации По теме диссертации опубликовано 39 научных работ, из них 15 в журналах, рецензируемых ВАК, монография «Эколого-физиологическое обоснование процессов адаптации у подростков Приамурья» (Хабаровск, 2011), 3 учебно-методических пособиях, 4 методических пособиях для врачей - педиатров и специалистов здравоохранения. Личный вклад автора осуществлялся на всех этапах диссертационной работы, заключался в планировании исследования, формулировании целей и задач, объемов и методов исследования, обследовании, лечении всех подростков, мониторинге их здоровья после лечения, анализе всех результатов исследования, данных литературы, статистической обработке материала и написании всех глав диссертации. 16 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Характеристика здоровья подростков в Российской Федерации на современном этапе и факторы, его определяющие Приоритетной задачей медико-социальной политики Российской Федерации является повышение уровня здоровья граждан, необходимого для качественной реализации потенциала страны (А.А. Баранов, Ю.Е. Лапин, 2009). Здоровье подростков является барометром социального благополучия общества, отражением качества медицинского обеспечения предшествующего периода детства, залогом репродуктивного, интеллектуального, экономического, социального, политического и культурного резерва общества (А.А. Баранов, Л.А. Щеплягина; 2003; В.Р. Кучма, 2005; О.В. Шарапова, 2007; О.П. Щепин, 2007; В.К. Козлов, 2011). Общенациональный форум «Здоровье детей – основа здоровья нации», проведенный под эгидой Союза педиатров России, подчеркнул, что выполнение Национального проекта «Здоровье» позволило добиться положительной динамики медико-демографических показателей: во всех субъектах РФ зарегестрирован естетственный прирост населения, за 5 лет рождаемость увеличилась более чем на 21%, младенческая смертность сократилась на 25% (И.В. Иванова, 2010; О.П. Щепин, 2010). В то же время обозначены наиболее злободневные проблемы отечественного здравоохранения. Среди них – сохранение депопуляционных процесссов в виде высоких темпов сокращения численности детского и подросткового населения, превышаюших среднеевропейские в 4-5 раз, что явилось результатом совокупного действия низкой рождаемости, высокой смертности и неблагоприятной возрастной структуры населения РФ на рубеже ХХ-ХХI веков (В.А. Медик, 2003; В.И. Стародубов, 2003). Так, в РФ в последнее десятилетие численность детей (0–17 лет) уменьшилась на 9,1 млн чел., в том числе подростков (10–17 лет) – на 8,1 млн чел., что привело к сокращению подростковой популяции на 42%. Сохранение неблагоприятных тенденций прогнозируется вплоть до 2015 года (Н.А. Агаджанян, Т.Л. Гуденко и др., 2009; И.П. Артюхов, 2011). Депопуляционные тенденции сопровождаются изменением качественного состояния генофонда: имеются неудовлетворительные показатели репродуктивного здоровья, широкое распространение морфофункциональных отклонений и хронических заболеваний, прирост социально значимой патологии: болезней сердечно-сосудистой, нервной системы, ожирения, поведенческих расстройств, заболеваний, передающихся половым путем 17 (М.А. Школьникова, 2008; А.А. Баранов, 2010; А.А. Баранов, Б.Т. Величковский, В.Р. Кучма, 2010, О.П. Щепин, Р.В. Коротких, 2010; Т.Б. Трубина, М.Б. Красникова, В.Б. Трубин, 2011; А.А. Машкина, 2013; D.S. Freedman, W.H. Dietz, 1999; M. Ezzati, A.D. Lopes, 2002; L.H. Bearinger, 2007; M.A. Bellis, 2008). Данные, озвученные на XVI конгрессе Европейского союза школьной и университетской медицины и здоровья «EUSUHM-2011», свидетельствуют о сохранении неудовлетворительных характеристик состояния здоровья детей и подростков в РФ: не более 5-10% младших школьников могут быть признаны здоровыми. За последнее десятилетие заболеваемость подростков 15-17 лет увеличилась на 65%, патологическая пораженность в подростковой популяции достигает 60%, практически отсутствует I группа здоровья (И.П. Артюхов, 2011; А.А. Баранов, 2012). Увеличение заболеваемости зарегистрировано по всем классам болезней, формирующим хроническую патологию: болезням органов дыхания (на 39,4%), пищеварения (49,7%), нервной системы (23%), сердечно-сосудистой системы (22,4%) (В.В. Филиппова, 2002; Е.А. Васильева и соавт., 2005; А.Г. Ильин, 2005; Д.Д. Панков, Т.Б. Панкова, 2006; Ю.И. Ровда, 2007; Е.Д. Целых, 2008; В.К. Козлов и соавт., 2012). Уровень распространенности эндокринной патологии среди подростков в 5 раз выше, чем среди всего населения России (И.И. Дедов, 2002; Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов, 2004; Науч.-мет. Основы изуч.адаптации. Изд-во РАМН, 2006; П.Н. Кротин, 2009; И.В. Леонтьева, 2008). Значительно возросло число школьников с нарушениями психического здоровья и пограничными состояниями, формирующими социальную недостаточность подростков – девиантными формами поведения, минимальной мозговой дисфункцией, характерологическими аномалиями личности (Л.П. Великанова, 2004; В.В. Чубаровский, 2005; Е.В. Макушкин, 2006; Я.А. Лещенко, 2010; M.A.Bellis, 2008), с высокой частотой расстройств у детей и подростков в Уральском, Сибирском ФО, ДФО (В.И. Михайлов, 2000; Т.Б. Дмитриева, 2004; А.А. Чуркин, 2006). В каждом третьем случае заболевание приводит к ограничению выбора будущей профессии. До 30% освидетельствованных призывников по медицинским показаниям не пригодны к прохождению воинской службы вследствие болезней костномышечной системы – 18,8%, психических расстройств –15,1%, болезней органов пищеварения – 10,5%, нервной системы – 9,4%, болезней глаз – 5,1%, эндокринной системы – 7,3%, системы кровообращения – 7,8%, органов дыхания – 5%, болезни кожи и подкожной клетчатки – 5,5%, суммарно формирующие до 84,5% всех причин негодности к призыву (Е.А. Васильева и соавт., 2005; И.В. Ткачен18 ко, 2010; Д.В. Татанова и соавт., 2012). Остается низким уровень самооценки подростками своего здоровья: в России среди 15-летних считают себя здоровыми 28% подростков, тогда как в Швейцарии – 93%, в Швеции – 72%, во Франции – 55%, в Германии – 40% (Л.И. Левина, А. М. Куликова, 2006; I. Moor, T.K. Pförtner, 2012). Складывается ситуация, при которой каждое последующее поколение россиян обладает все меньшим потенциалом здоровья, что приводит к неуклонному росту первичной инвалидизации детского населения и показателей ее распространенности. Основными причинами инвалидности в подростковом возрасте являются соматические болезни (29,6%), психические расстройства (25,4%), болезни нервной системы (19,8%), что влечет за собой существенные экономические потери (Т.В. Яковлева, 2005; В.И. Широкова, Л.А. Михайлова, 2012). Широкая распространенность психоневрологических отклонений формирует специфику структуры подростковой смертности, которая демонстрирует высокую значимость социальных факторов: гибели вследствие несчастного случая (34%), самоубийства (30%), злоупотребления или отравления психоактивными веществами (6%), алкогольной интоксикации (5%) (Ю.В. Михайлова и соавт., 2008; A. Beautrais, 2005). В последние 5 лет уровень подростковой смертности находился в пределах 108-120 на 100000 населения детского возраста, что в 3-5 раз превышает показатели в большинстве стран Европейского региона (В.Ю. Альбицкий, Е.А. Иванова, 2009). Известно, что уровень здоровья популяции имеет региональную специфику, обусловленную своеобразием взаимоотношений человека и окружающей среды, и рассматривается как интегрирующий показатель качества жизни (Ю.Е. Вельтищев, 1996; С.Л. Авалиани, 1996). До 80% заболеваний обусловлены экологическим неблагополучием региона (А.А. Баранов, Л.А. Щеплягина, 1998; Н.А. Агаджанян и соавт., 2001, 2009; Н.В. Саввина, 2006; В.К. Козлов, Р.В. Учакина, 2011). Динамика многолетнего наблюдения за здоровьем детей в ДФО и Приамурье подтверждает общероссийские тенденции: отмечен рост общей заболеваемости болезнями пищеварительной системы на 6,9 случаев на 1000 детей в год, врожденных пороков развития – на 1,8 случая на 1000 детей в год, эндокринной системы – на 1,7 случаев на 1000 детей в год, мочевыделительной системы – на 1,6 случаев на 1000 детей в год, частоты новообразований – на 0,3 случая на 1000 детей в год (Г.П. Евсеева, 2009; С.М. Колесникова, В.С. Ступак, 2010). Интенсивный показатель первичной детской инвалидности в Хабаровском 19 крае с 2005 г. остается на стабильных цифрах (29,5-28,2), превышая показатели по ДФО и РФ. Дальневосточный регион формирует полюс неблагополучия, который определяется внешними причинами смертности подросткового населения вследствие аутоагресии, самоубийств, и других форм насилия (В.Г. Дьяченко и соавт., 2012). Среди причин подростковой смерти увеличилась значимость таких заболеваний, как сосудистые поражения сердца и головного мозга (Л.Е. Кузьмишин, 2000), осложнения ранней беременности, родов (Т.В. Яковлева, 2009; С.А. Шальнова, А.Д. Деев, 2006). Физическое и половое развитие подростков – неотъемлемая составляющая комплексной оценки состояния здоровья населения. С середины 90-х годов ХХ века до настоящего времени отмечены процессы ретардации физического развития подростков в РФ: высокая частота распространенности дисгармоничного физического развития (свыше 50%), снижение роста у девочек (в среднем на 1,74 см) и у мальчиков (в среднем на 1,9 см), преобладание дефицита массы тела, низких обхватных показателей грудной клетки (В.В. Филиппова, 2002; Ю.А. Ямпольская, 2007; Е.В. Крукович, 2007, 2010; С.Б. Белогоров, В.В. Долгих, 2008; В.Л. Грицинская, 2008; Р.В. Учакина, А.В. Козлов, 2009; Н.А. Фокина, 2010; О.А. Генова, 2011; Е.А. Калюжный, 2012; А.А. Баранов, В.Р. Кучма и соавт., 2013). Среди причинных факторов отмечены несбалансированное питание, пониженная физическая активность (В.Р. Кучма, 2009; Е.В. Крукович, 2010). Сохраняется устойчивая тенденция к росту патологии опрорно-двигательного аппарата: у 70% подростков отмечается замедление темпов созревания скелета, 29-59,3% школьников имеют низкие значения минеральной плотности костной ткани. Метаболические нарушения формируют высокую частоту патологических изменений скелета (кифосколиоз, остеохондроз), являющихся предикторами нарушений центральной и периферической гемодинамики, вегетативной дисфункции вследствие патологии вертеброгенной зоны (Н.Б. Мирская, А.Н Коломенская, 2009). Решение демографической проблемы является одним из первостепенных направлений государственной политики РФ, в связи с этим состояние репродуктивного здоровья подростков остается одной из наиболее обсуждаемых тем среди специалистов и широкой общественности (В.Ф. Коколина, 2003; В.И. Кулаков, 2006; Н.П. Кротин, 2009; А.А. Баранов, Б.Т. Величковский, 2010). По данным эпидемиологических исследований в России, 3 млн. супружеских пар репродуктивного возраста бесплодны (по различным регионам от 8% до 15%), в 20 30–35% вследствие мужского бесплодия, в 30-40% – женского, в остальных случаях – бесплодия обоих супругов (Г.В. Тер-Аванесов, 2008). Фертильность, детородный прогноз и метаболический статус взрослых во многом зависит от того, насколько полноценно протекает и насколько благополучно завершается пубертат (И.С. Савельева, 2006; Е.В. Уварова, 2006, 2008; A.M. Cummigs, 2004; L.H. Bearinger, 2007). Изменения в социальной сфере, состоянии здоровья, экологическое влияние обусловили формирование двух полярных по признакам течения пубертации групп подростков. С одной стороны – численно уменьшающаяся группа, имеющая тенденцию к более раннему, активному пубертату и половой социализации. Другой полюс составляют подростки с ретардацией полового и психосексуального развития. Сроки наступления пубертата, формы его протекания чрезвычайно изменчивы и индивидуальны, предопределены комплексом генетических и гендерных факторов, обусловлены социальными и биологическими детерминантами (Ю.А. Гуркин, 2000, 2003; И.И. Дедов, 2002; 2004; И.Б. Манухин, 2010; С.Ф. Соснин, 2011). В настоящее время отмечено снижение возраста наступления пубертата: возраст менархе в странах центральной Европы и в США в последние 100 лет снижается каждое десятилетие на 2-3 месяца, что особенно заметно в последние 50 лет и объясняется стабильностью социальноэкономических условий, повышением качества жизни и общего здоровья популяции (A.M. Cummigs, 2004). В РФ число детей с нормально протекающим пубертатным развитием в популяции уменьшилось, за последние 10 лет число девушек с ранним появлением менархе (до 12,5 лет) снизилось до 10%. Типичным для подростков в РФ становится «трофологический синдром», характеризующийся задержкой полового развития, дисгармоничным физическим развитием, снижением функциональных резервов организма, отставанием биологического возраста (И.Е. Соловьева, 2005; М.В. Ларина, 2006; Полож.мол. в РФ, 2006; Т.Б. Лебедева, 2007; А.А. Баранов и соавт., 2013). Это формирует неблагоприятный прогноз динамики репродуктивного здоровья молодежи. В современных условиях модернизации здравоохранения РФ осуществлены новые подходы к организации охраны репродуктивного здоровья детского населения: положительные результаты инновационных решений демонстрирует работа центров репродуктивного здоровья и школ, содействующих здоровью (В.Е. Мирский, 2006; В.Е. Мирский, С.В. Рищук, 2008; Н.П. Кротин, 2009), разработаны и внедрены в практическое здравоохранение регламентирующие документы МЗ РФ по осуществлению контроля становления здоровья и репродуктивной системы подростков (О.М. Филькина, 2004; Приказы МЗ РФ; Е.Е. Гри21 горьева, 2007; Г.А. Ушакова, 2008). Несмотря на предпринимаемые меры, частота гинекологических и андрологических болезней среди детей всех возрастов за последние 5 лет увеличилась на 50%, среди подростков возросла в три раза. Около 60% заболеваний подросткового возраста представляют угрозу фертильности (Ю.А. Гуркин, 2000; Е.В. Ладунова, 2004; Е.В. Уварова, 2006; В.И. Кулаков, 2007; Е.В. Уварова, 2008; А.А. Баранов, В.Ю. Альбицкий, 2010; L.H. Bearinger, 2007; R.L. Rosenfield, 2009). В структуре гинекологических заболеваний преобладают нарушения менструального цикла (20-54%) с потерей трудоспособности вследствие альгодисменореи, сопровождаемой выраженными вегетативными нарушениями и метроррагией. Не менее редкими патологиями являются гипоменструальный синдром и аменорея (до 20%) в сочетании с гиперандрогенными и метаболическими нарушениями (И.Н. Данусевич, 2000; Л.В. Сутурина, Л.И. Колесникова и соавт., 2001; И.И. Дедов, 2002; М.И. Назаренко, 2006; И.М. Данилова, 2008; Д.Е. Шилин, 2009). По данным НЦЗД РАМН и Московского Центра детской и подростковой андрологии, отклонения в состоянии репродуктивной системы имеет каждый третий мальчик (А.Б. Окулов, 2006). В результате выборочных исследований и осмотров привоенно-врачебной экспертизы, ежегодно выявляются болезни мужской половой сферы более чем у 4000 юношей 17–18 лет (М.Г. Омаров, 2005). Усугубляют проблему гендерные особенности сексуального поведения, раннее вступление юношей в половую жизнь, что привело к появлению феномена «подростковое материнство», сохранение роста числа абортов и заболеваний, передающихся половым путем (Л.Ф. Ерофеева, 2009; Н.П. Кротин, 2009; О.Р. Радченко, 2010; М.Б. Красникова, 2011). Указанные факторы, наряду с низким уровнем знаний о контрацепции и фармацевтической агрессией при оказании медицинской помощи, формируют высокий уровень отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза, в дальнейшем ограничивающий репродуктивный потенциал молодежи. Таким образом, здоровье подростков на современном этапе имеет неудовлетворительные характеристики, которые выражаются в формировании высокой частоты морфофизиологических отклонений, формировании полярных по признакам течения пубертации групп, сохранении тенденции нарастания функциональных изменений здоровья и хронических заболеваний. В связи с этим остаются актуальными вопросы мониторинга региональных особенностей характеристик здоровья подростков, патогенетиченского обоснования причинно- 22 следственных взаимосвязей нарушений соматического и репродуктивного здоровья подростков с целью поиска путей оздоровления молодежи. 1.2. Факторы риска формирования патологии подросткового периода онтогенеза Пубертатный период является важной фазой онтогенеза, характеризующейся комплексом нейроэндокринных факторов, обеспечивающих физические и психические изменения, определяющих фертильность и детородный прогноз, финальный рост и метаболический статус взрослого поколения (Л.Т. Антонова, Г.Н. Сердюковская, 1993; Д.Е. Шилин, 2009). Со времен Гиппократа известно, что заболевания, не проходящие в периоде созревания, приобретают хроническое течение (А.Г. Сухарев, С.А. Михайлова, 2004; Ю.П. Пивоваров, 2008). Накопление знаний о человеке в разных областях науки привело к осознанию здоровья как многоаспектного и системного объекта исследования, имеющего биокультуральную природу. Физическое и социальное благополучие подростков определяется условиями жизни, обучения и воспитания, организацией отдыха и питания, технологией образования (И.А. Леонова, 2007). Социальное здоровье тесно связано с духовным миром, нормой поведения, образом жизни, мотивацией на сохранение и укрепление здоровья (Н.Б. Семенова, В.Т. Манчук, 2006). В соответствии с этим воздействия, способствующие нарушению психического и физического здоровья подростков, можно разделить на три группы: биологические, микросоциальные и образовательные (Н.А. Агаджанян, 2005; Ю.П. Пивоваров, 2008; В.Р. Кучма, И.К. Рапопорт, 2009; E.В. Антонова, 2011; В.Г. Дьяченко, 2012; M. Ezzatti, A.D. Lopes, 2002). Социально-гигиенические подходы к оценке здоровья подростков нашли отражение в комплексе работ, выполненных под руководством академика РАМН, профессора А.А. Баранова, академика РАМН, профессоров Ю.П. Лисицына, О.В. Грининой, О.П. Щепина, В.З. Кучеренко, Н.В. Полуниной и др. К значимым биологическим факторам риска, оказывающим негативное влияние на формирование здоровья подростков, относят антенатальные, пере- и ранние постнатальные расстройства жизнедеятельности организма (недоношенность, низкая масса при рождении, перинатальное гипоксически-травматическое поражение центральной нервной системы (Л.О. Бадалян, 1980; А.Д. Ноздрачев, 1983; Ю.А. Кравцов, 2001; М.Г. Соколова, 2004; М.Д. Митиш, 2004; Н.А. Коровина и 23 соавт., 2006; Г.И. Нечаева, 2007; Д.В. Морозов, 2008; M.T. Penela-Velez de Guevara, 2006; C.H. Wong, P.J. Crack, 2008). Последствиями перинатальных повреждений являются особенности физического развития, с преобладанием низкого роста и дефицита массы тела, резидуально-органическая недостаточность ЦНС (Л.Р. Зенков, 2004; М.Г. Соколова, 2004; Н.Н. Володин, 2007; Ю.В. Батуева, 2008), нарушения высшей нервной деятельности, дисфункции стволовых структур головного мозга различной степени выраженности: ирритация гипоталамических и диэнцефальных образований (Ю.И. Барашнев, 2005; N. Marlow, A.S. Rose, C.E. Rands et al., 2005), вегетативные, кардиоваскулярные и метаболические нарушения (А.М. Вейн, 1998; И.В. Егорова, 2006; Ю.И. Ровда, 2007; А.Б. Гладкова, 2008; Л.В. Зурбанова, 2008; Л.В. Козлова и соавт., 2008; В.Л. Голубев, 2010). Исследования в рамках масштабных научных программ «Адаптация человека», «Солнце – климат – человек», «Глобальный эксперимент» в Западной и Восточной Сибири, на европейском и азиатском Севере страны, на Дальнем Востоке показали, что экстремальные климато-геофизические условия способствуют высокой напряженности и истощению адаптационных резервов организма, формируют региональную специфику заболеваемости (В.П. Казначеев, 1999; С.Г. Кривощеков, 2000; Ф.Ф. Султанов, 2001; В.Т. Манчук, 2005; Р.В. Учакина, 2006; Н.А. Агаджанян, 2009; В.К. Козлов, 2010; А.Д. Савина, 2010). В районах с неблагоприятными климатогеографическими и экологическими характеристиками у практически здоровых юношей и девушек выявлены неудовлетворительные показатели функционирования сердечно-сосудистой и нервной систем, высокие уровни реактивной тревожности (С.Л. Авалиани, 2001; Р.А. Атаниязова, 2008), низкие параметры физического, полового развития, снижение резистентности, силовых и функциональных характеристик, более высокая распространенность пороков развития, новообразований, болезней органов кровообращения, костно-мышечной, нервной и эндокринной систем, в сравнении с живущими в более благоприятных условиях (Ю.Е. Вельтищев, 1996; Н.А. Агаджанян, 2001, В.В. Филиппова, 2002; Н.Б. Семенова, В.Т. Манчук, 2007; Н.П. Сетко, 2007; Е.Д. Целых, 2011; М.И. Самсонова, 2012). Очевидно, что здоровье не измеряется только показателями заболеваемости, помимо них должны учитываться психологические характеристики, поведенческие стереотипы. Выявлена прямая связь здоровья, психологии и поведения, активно изучаются социальные факторы здоровья, накоплены доказательства значимости семейного окружения и социальной поддержки в 24 предотвращении возникновения хронических заболеваний (В.Н. Лучанинова, В.Н. Рассказова, 2006; С.М. Чечельницкая, 2008). На основании научного анализа охарактеризованы закономерности комплексного влияния социально-гигиенических факторов на показатели здоровья подростков. В группе «микросоциальные факторы риска» ведущими являются «семейные»: распад семьи, перепоручение воспитания ребенка другим лицам, алкоголизм родителей, изоляция ребенка в семье, синдромы гипо- и гиперопеки. Группу высокого социального риска составляют многодетные и малообеспеченные семьи, с низким образовательным уровнем (М.А. Краснова, 2006; В.Н. Лучанинова, 2006; М.Ф. Рзянкина, 2006; В.Р. Кучма, 2007; И.П. Артюхов, 2011; J.O. Parkhurst, K. Danischevski, 2005). Приоритетными социальногигиеническими факторами признаны поведенческие факторы риска (А.П. Шаврин, 2010; E.J. Susman, 1985), усугубляемые возросшим потреблением табака, алкоголя и наркотиков (Т.Б. Дмитриева, 2005; А.А. Чуркин, 2006; Е.А. Кошкина, 2008). У подростков не сформированы психологические установки на сознательное отношение к своему здоровью, остается низкой медицинская активность, отмечается нарушение принципов рационального питания (Н.В. Саввина, 2006; Н.П. Сетко, 2007; Е.В. Крукович, 2010; Я.А. Лещенко, 2010). Наблюдаемые в пуберататном периоде морфофункциональные изменения основных систем организма и перестройка регуляторных механизмов (Ю.А. Ермолаев, 1985) совпадают с новыми социальными нагрузками: изменением образа жизни и поведения, регламентацией режима дня и обучения, необходимостью профессионального самоопределения, интеграцией во взрослое (А.А. Баранов, В.Р. Кучма, 2006). Рост распространенности функциональных нарушений и хронических заболеваний в школьный период позволил прочно закрепиться в современной научной литературе термину «школьно-обусловленная патология». На долю образовательных приходится от 40% факторов риска (С.А. Кунцевич и соавт., 2008; Р.В. Кучма, Л.М. Сухарева, 2009; Е.В. Антонова, 2011). Среди старшеклассников, имеющих хронические болезни, не более 10% в полном объеме справляются со школьными требованиями, в 2,5-3 раза чаще, выявляется социально-психологическая дезадаптация – нарушение поведения, конфликтность в отношениях с учителями и сверстниками (И.В. Иванова, 2010). Пубертатный спурт, состояние нейроэмоционального напряжения, значительное сокращение физической активности требуют значительной активации приспособительных реакций организма (Н.А. Агаджанян, Т.Л. Гуденко и соавт., 2009). Формирование акцентуации личности, недостаточность самооценки и са25 морегуляции поведения представляют собой прогностически неблагоприятное сочетание, повышающее риск психологической дезадаптации, формирования стойких невротических нарушений (Л.П. Великанова, 2004; Т.Б. Дмитриева, 2006; D. Lucini, G. Di Fede, 2005; H.-Ch. Deter, 2008). Дисрегуляторные нарушения нервной системы в сочетании с полиорганной дисфункцией определяют высокую частоту нейровегетативных расстройств Так, интегративнопроспективное исследование состояния нервной системы российских школьников (в 1980–2008 гг.) выявило нарастание уровня патологической пораженности подростков по классу нервных болезней с 218,4‰ до 408,1‰ (в 1,9 раза), преимущественно за счет синдрома дефицита внимания и гиперактивности, диссомний, вегетососудистой дистонии. Уровень патологической пораженности СВД достиг 209,9%, с достоверным нарастанием к окончанию обучения в 3,6 раза. С повышением интенсивности образовательных программ доля детей с вегетативными расстройствами увеличивается в 1,7 раза, темпы роста патологической пораженности у девочек (101,4%) существенно выше, чем у мальчиков (68,8%). (Т.Б. Панкова, 2003; М.А. Краснова, 2005; С.М. Кушнир, 2007; С.А. Кунцевич, 2008; Н.Б. Панкова, 2010; P.M Cinciripini, 1986; J.A. Michello, 1988; P.A. Brennan, A.Raine, 1997; K. Laurell, B. Larsson, 2005). Таким образом, условия, формирующие спектр патологии подросткового возраста, многофакторны. Акцентуация отдельных черт характера, тревожность, гиперсоциальная направленность, неадекватное реагирование, волевые нарушения способствуют соматизации аффекта с развитием психосоматических нарушений, хронических заболеваний, среди которых наиболее распространенными являются болезни нервной и сердечно-сосудистой систем, эндокринные нарушения. Указанный комплекс факторов оказывает существенное негативное влияние на качество жизни школьников-подростков, актуализирует проблему усовершенствования методов их изучения. Современные международные критерии оценки состояния здоровья населения требуют учета всех видов и степеней потери здоровья. Так, особенностью широко используемого за рубежом индекса DALY (Disability-adjusted life years) интегрального показателя потерь здоровья, оценивающего ущерб, наносимый обществу болезнями, травмами и связанной с ними инвалидизацией и смертностью, является учет социальной ценности различных возрастных периодов жизни человека, определение удельного веса факторов риска, обуславливающих утрату лет здоровой жизни. Индикатор QALY учитывает такой показатель, как уровень качества жизни, связанный со здоровьем (А.А. Новик, 2002; C. Eiser, 26 R. Morse, 2001; R.Т. Anderson, 1992; Quality of Life WHO, 1994; Р. Muenning, 2002; U. Ravens-Sieberer, 2006). В Российской Федерации при комплексной оценке состояния здоровья детей и подростков, статистическом анализе уровня здоровья населения указанные критерии практически не используются, традиционно замещаясь показателями заболеваемости, смертности и инвалидности. В последнее десятилетие методики оценки качества жизни в педиатрической практике используются при оценке эффективности лечебно-реабилитационных мероприятий и контроле течения хронических заболеваний, формирующих риски приобретенной инвалидности (В.К. Юрьев, 2009). Между тем, оценка значимости факторов риска и качества жизни способствует расстановке приоритетов при разработке программ по оздоровлению образа жизни, снижению и предотвращению подростковой заболеваемости, смертности, а также позволяе проводить мониторинг их эффективности (А.А. Новик, 2002; А.А. Баранов, 2005; А.В. Концевая, 2006; И.В. Винярская, 2008; И.П. Артюхов, 2011; R.L. Phillips, T. Olds, 2013; L.E. Peterson, 2013). Проект Федеральной программы «Сохранение и укрепление здоровья детей старшего подросткового возраста на 2011–2014 годы», утвержденный Президиумом Российской академии медицинских наук; предусматривает дальнейшее изучение динамики показателей, отражающих уровень здоровья подросткового населения РФ, выделение территориальных образований с максимальными и минимальными медико-социальными характеристиками, разработку дифференцированных профилактических программ на региональном и государственном уровне. В связи с этим представилось актуальным провести анализ динамики структуры заболеваемости подростков региона, с позиций риск-подхода выделить комплекс медико-биологических факторов, оказывающих наиболее значимое влияние на формирование, прогрессирование и развитие осложненных форм вегетативной дисфункции, с целью разработки ранжированной шкалы атрибутивного риска заболевания; изучить степень и характер влияния вегетативных нарушений на качество жизни подростков с СВД. Полученные данные позволят оптимизировать модель существующих профилактических, лечебных и реабилитационных мероприятий, направленных на оздоровление подростковой популяции. 27 1.3. Вегетативная нервная система как интегрирующий фактор формирования здоровья подростков Хронический стресс и социальная дезадаптация реализуются в виде церебрастенических и вегетативных нарушений, снижении адаптации к стрессовым ситуациям (Л.И. Левина, 2006; Н.А. Агаджанян, 2009). Известно, что вегетативная нервная система является одним из основных регуляторов гомеостаза, определяет сбалансированность, уровень активности и направленность функционирования нервной, сердечно-сосудистой и эндокринной систем (Н.А. Белоконь, М.Б. Кубергер, 1987; В.Г. Абрамчик, 1989; В.В. Абрамов, 1996; В.В. Березницкая, 1999; С.Б. Шварков, 2000; Ю.М. Белозеров, 2001; А.М. Вейн, 2004; Л.В. Козлова, 2008; В.Л. Голубев, 2011). Наиболее распространенным неинфекционным нарушением здоровья детей и подростков является синдром вегетативной дисфункции (СВД) (G.90 МКБ Х). Подростки с СВД отнесены ко II диспансерной группе наблюдения – имеющие функциональные отклонения в здоровье. Между тем, проблема вегетативной дисфункции актуальна в связи с широкой распространенностью этого состояния (до 80% подростковой популяции) (Н.А. Белоконь, М.Б. Кубергер, 1987; С.М. Кушнир, 2008; И.Л. Алимова, Л.В. Козлова, 2008; В.Л. Голубев, 2010). Вегетативные нарушения являются определяющими в возникновении срыва адаптационно-компенсаторных процессов, возникновении соматоформных расстройств, с вторичным вовлечением в патологический процесс всех органов и систем (Е.В. Неудахин, 2006; В.В. Долгих, 2008; Н.К. Зенков, 2008; Д.В. Морозов, 2008; V.N. Buriak, 2003). По данным исследователей, частота функциональных заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как нарушения ритма сердца, колебания артериального давления, обусловленных вегетативной дисрегуляцией, за последнее десятилетие увеличилась у детей в 2-3 раза (И.Л. Алимова, 2008). Имеется высокий риск трансформации СВД в хронические заболевания сердечно-сосудистой системы (Ю.М. Белозеров, 2001; С.А. Шальнова, 2006; Е.Г. Бунина, 2007; В.В. Долгих, 2009; E.R. Lauer, A.Anderson,1984; Е.Braunwald, 2001), занимающих первое место среди неинфекционных болезней, являющихся основной причиной смертности населения и наносящих невосполнимый экономический ущерб во всех странах мира (А.А. Баранов, 2012; European guidelines on cardiovasc.r disease, 2003; M.G. Khan, 2006). Под синдромом вегетативной дисфункции понимают состояние, определяемое нарушением вегетативной регуляции сердца, сосудов, внутренних орга28 нов, желез внутренней секреции, связанное с отклонениями в структуре и функции центральной и периферической нервных систем (Е.В. Неудахин, С.М. Кушнир, 2003; 2006; Н.А Коровина и соавт., 2006; И.В. Леонтьева, 2008; М.А. Школьникова, 2008). Традиционно в отечественном здравоохранении СВД относят к классу «функциональных болезней», имеющих зависимость от конституциональных особенностей, обусловленных индивидуальной нормой адаптивных реакций. Проводимые в последние десятилетия научные исследования позволяют утверждать отсутствие возможности чисто функциональной патологии. Е.И. Чазов, Д.С. Саркисов (1982) указывают на необходимость поиска структурных нарушений, на возможность их обратимости на ранних стадиях патологического процесса, считают длительное течение СВД неуклонно прогрессирующим состоянием, предлагая выделять две стадии патологических изменений: скрытую – характеризующуюся неспецифическими проявлениями, и наблюдаемую (явную) – имеющую «специфический» характер, формирующий нозологические единицы, включенные на сегодняшний день в МКБ Х (А.А. Курочкин, 1999; Е.В. Неудахин и соавт., 2003, 2006; Л.В. Козлова и соавт, 2008). Имеется достаточное количество научных трудов, посвященных изучению этиологии и патогенеза дисфункции вегетативной нервной системы. Сообщается, что в генезе СВД важную роль играет врожденная и приобретенная краниовертебральная патология – нестабильность и остеохондроз шейного отдела позвоночника, особенности строения и резистентности интракраниальных сосудов, приводящие к выраженным нарушениям кровотока в бассейне позвоночных и церебральных артерий, хронической гипоксии головного мозга, дисбалансу надсегментарной и сегментарной регуляции ритма сердца (Е.А. Ватурова, 2000; О.Ю. Садиков, О.А. Мутафьян, 2002, 2003; Ю.М. Белозеров, 2004; Т.Л. Успенская, 2004; Г.И. Образцова, 2005; О.О. Сударева, 2007; О.И. Исакова, 2009; J. Carlsson, 1996; S. Nattel, 2004; J.M. Stewart, J.C. Alejos, 2006). Среди основных причин СВД называются факторы наследственной предрасположенности к артериальной гипертензии (Г.Ф. Гатаутдинова, 2002; Ю.И. Ровда, 2006; А.В. Почивалов, 2007), неблагополучный акушерскобиологический анамнез, органическое поражение головного мозга (гипоталамической и стволовой области) в пре- и интранатальном периодах, последствия микронейротравмы вследствие перенесенной нейроинфекции, микрокровоизлияния и аневризмы, разрастание мозговой глии, поликистоз, дегенеративные изменения структур мозга (Ю. И. Барашнев, 2005; В.В. Линьков, 2006; С.М. Куш- 29 нир, Л.В. Антонова, 2007; А.Б. Гладкова, 2008; ЕМ. Спивак, Н.В. Зарубина, 2010; M. Henderson, 2004). В подростковом возрасте СВД чаще развивается на фоне астенического невроза и невроза навязчивых состояний, которые зачастую не выявляются и не корригируются, приводят к вторичным сомато-неврологическим дисфункциям (В.И. Маколкин, 2001; С.В. Воронцов, 2012; F. Alexander, 1987; C. Monk, 2001; M.S. Bhatia, R. Chandra, 2002; R.D. Thijs,2006; S. Burnett, G. Bird, J. Moll et al., 2008), служат основой для формирования девиантного и делинквентного поведения (Л.И. Губарева, 2001; Л.И. Меньшикова, 2001; P.A. Brennan, A. Raine, 1997; S.W. Anderson,1999), чрезмерной агрессивности подростков вследствие стимуляции симпатоадреналовой системы и высоких уровней секреции тестостерона (Р.М. Масагутов, В.Л. Юлдашев, 2001; J. Isaksson, K.W. Nilsson, 2012). Сообщается, что дети и подростки с нервно-артритическим типом конституции, сочетающимся с синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани (Т.И. Кадурина, 2000; Г.И. Нечаева, 2007), имеют выраженную дисфункцию ВНС, осложненную ранней гипертонией, субклиническими нейроэндокринными нарушениями, которые служат причиной развития нарушений сердечного ритма и проводимости, хронических нарушений кровообращения головного мозга, органного кровотока, возникновения метаболических нарушений (Э.В. Земцовский, 1998; А.А. Яйленко, 2000; П.С. Филиппенко, 2004; А.В. Клеменов, 2005; С.О. Ключников, 2005; К.Ю. Николаев, 2006; Р.Р. Шиляев, 2006; О.А. Генова, 2011; A.D. Ristic, 2000; I.G. Andreeva, 2003; M. O'Regan, 2005; O. Fattal, K. Budur, 2006). Большое количество научных работ посвящены исследованию суточной вариабельности параметров центральной и органной гемодинамики, оценена роль нейрогуморальных факторов как основы формирования патологических циркадных биоритмов, способствующих прогрессированию заболевания (Т.В. Денисова, О.В. Бугун, 2004; Е.А. Цурцилина, 2005; И.В. Егорова, 2006; М.Г. Дзгоева, 2008; K. Salomon, K.A. Matthews, M.T. Allen, 2000; H. Bonnemeier, G. Richardt, 2003, F.Kotajima, 2006). Сообщается о преобладании влияния симпатического отдела ВНС, формировании гиперсимпатикотонической вегетативной реактивности и истощении депрессорных систем организма при перманентном прогредиентном течении заболевания, развитии клинических форм, осложненных артериальной гипо-, гипертензией, кризовым характером течения (Д.Л. Стрекалов, 1997; И.Г. Моренко, 2002; О.А. Мутафьян, 2002; Н.А.Коровина, 2006; Л.И. Колесникова, В.В. Долгих, 2008; Н.Б. Панкова, 2010; M. Brignole, 2004; 30 T. Kishi, 2012; R.B. Singh, 2012), повышение симпатической активности, с увеличением секреция катехоламинов, кортизола и серотонина может вызвать окислительный стресс (B. Kocsis, 2006), высокую частоту нарушений сердечного ритма и проводимости, формирование гиподинамического типа центральной и периферической гемодинамики при преобладании парасимпатических влияний (P.K. Crumrine, 2000; Y. Bar-Haim, 2004). Определены механизмы взаимовлияния гипоталамической дисфункции, обмена лептина и активности симпатического отдела ВНС, способствующие прогрессированию ожирения (М.М. Гинзбург, 2002; T.B. Grivas, 2008). Известно, что развитию вторичной (соматоформной) дисфункции вегетативной нервной системы способствуют хронические и острые заболевания внутренних органов, протекающие с выраженными симптомами интоксикации, перенесенные в детском и подростковом возрасте. Изучены механизмы саморегуляции вегетативной нервной системы, взаимодействия нейрогуморальных звеньев – лимбической системы (лимбико-ретикулярного комплекса) и нейрогормональных – гипоталамо-гипофизарной, надпочечниковой, ренинангиотензин-альдостероновой, оценена их роль при хроническом физическом и эмоциональном стрессе (Н.А. Белоконь, М.Б. Курбергер, 1989; А.М. Вейн, 1998; М.А. Бадалян, 1999; Л.М. Беляева, Е.К. Хрусталева, 2000; Л.В. Козлова и соавт. 2008; Л.В. Голубев, 2010; N.G. Larina, 2011). Получены научно обоснованные данные, что раннее формирование артериальной гипертензии способствует развитию атеросклероза, ишемической болезни сердца и мозга в молодом возрасте (Е.Ю. Емельянник, 2002; А.Г. Автандилов, 2004; Ж.В. Нефедова, 2007), нарушению центральной и кардиальной гемодинамики (V.N. Buriak, 2003; M. Brignole, 2004). Доказано, что вегетативные нарушения сопровождаются изменением активности ферментных систем (Е.А. Демко, 2006; B. Halliwell, 2002), являются определяющими в возникновении органических соматоформных расстройств (Е.В. Неудахин, 2006; Е.Б. Меньщикова, Н.К. Зенков, 2008; J.E. Chisolm Slemmer, 2008, C.H. Wong, 2008). Известно, что оценка функционирования вегетативной нервной системы может служить физиологическим маркером выявления механизмов индивидуальной изменчивости и реагирования на средовые факторы (A.M. Вейн, 1998). Динамика многолетнего наблюдения состояния здоровья детей в ДФО и Приамурье подтверждает общероссийские тенденции сохранения высокой заболеваемости подростков (Л.В. Транковская, 2004; Е.В. Крукович, 2006; В.Н. Лу31 чанинова и соавт., 2006; Е.Д. Целых, 2008; А.А. Машкина, М.Ф. Рзянкина, 2013). Дальневосточный регион характеризуется сложной климатогеографической и экологической ситуацией (Е.С. Петров, 2000), определяющей особенности функционирования эндокринной системы (В.В. Филиппова, 2002; В.А. Филонов, 2002; Р.В. Захаренко, 2010; К.П.Топалов, Г.А. Лузьянина, И.К. Присяжнюк, 2010; М.И. Самсонова, 2012), иммунной регуляции, специфику микроэлементного баланса (О.А. Сенькевич, З.В. Сиротина, 2007; С.В. Супрун, 2007; Г.П. Евсеева, 2009). Под влиянием комплекса указанных факторов возможно изменение характера нейровегетативных, иммунноэндокринных взаимоотношений, регулирующих физиологические и патологические процессы (М.Д. Митиш, 2004; О.П. Ковтун, 2006; M.T. Penela-Velez de Guevara, 2006; N.V. Beda, 2007), процессов роста и развития, изменение реализации индивидуальной генетически детерминированной программы развития организма (А.А. Баранов, А.Г. Ильин, 2011). Таким образом, проблеме изучения вегетативной дисфункции у подростков посвещено достаточное количество научных трудов. Однако в доступной литературе не встречено комплексных исследований функциональных состояний основных регулирующих систем организма для раскрытия нейроиммуноэндокринных взаимоотношений и взаимовлияний при синдроме вегетативной дисфункции, осложненном ГС и НДСТ. Данное исследование представляется перспективным для формирования новых подходов к оценке состояния здоровья подростков, научного обоснования оптимизации профилактических мероприятий и разработки методов коррекции патологии подросткового периода развития. 1.4. Гормональная и иммунная регуляция механизмов поддержания здоровья подростков Пубертатный период – транзиторный этап онтогенеза между детством и половой зрелостью, контролируемый комплексом нейроэндокринных факторов, обеспечивающих ряд физиологических изменений, приводящих к физической, психической и репродуктивной зрелости организма (В.Ф. Коколина, 2003; И.И. Дедов, 2004; Е.И. Макеева, 2007). Известно, что физиологические отклонения большей частью связаны с конституциональными вариациями функций желез внутренней секреции и множеством устранимых экзогенных воздействий, временно нарушающих гармоническое развитие организма (В.В. Абрамов, 1996; 32 Н.А. Агаджанян, 2001). Усиленный рост, повышенная двигательная и нервно– психическая активность приводят к значительному напряжению в работе вегетативной нервной системы, эндокринных желез и обмена веществ (В.Н. Кэттайл, 2001). Определяющую роль в развитии и нормальном функционировании эндокринной системы играют нейроны, секретирующие рилизинг-гормоны (РГ), локализованные в обширной зоне гипоталамуса, простирающейся от преоптической зоны до премаммилярной. Их значительные скопления определяются в гипоталамической, медиобазальной и преоптической зонах, а также в области лимбической системы (перегородке, гиппокампе, обонятельных луковицах (A. Grossman,1998; L.A. Allen, J.C. Achermann,2003; K. Michalakis, 2013). Активность синтеза и секреции как гонадотропин-рилизинг гормонов, так и гонадотропинов по классическому принципу обратной связи зависит от концентраций периферических половых гормонов (В.М. Кэттайл, 2001; И.Б. Манухин, 2003; А.Н. Смирнов, 2006; В.Н. Бабичев, 2013; K.H. Burns, M.M. Matzuk, 2002; A.M. Cummigs, 2004). Гипоталамическая дисфункция с вторичными эндокринопатиями может возникать у взрослых, детей и подростков с ожирением и гипогонадизмом (Н.В. Артымук, 2003; Л.В. Сутурина и соавт., 2001; Д.Н. Газина, 2010; M.L. Cruz, 2004; C.A. King et al., 2006; M. Cohen, C. Syme, 2013). Интегрирующая роль в регуляции физического и полового развития, синергических нейротропных эффектов гипофизарных гормонов принадлежит соматотропину (W.M. Creyghton, 2004). Сообщается, что психоэмоциональный стресс, внутричерепная гипертензия, органические структурные изменения ЦНС могут приводить к нарушениям секреции гонадотропин-релизинг- и кортико-релизинг гормонов. К настоящему времени доказано, что гормональный дисбаланс гипофизарно-тиреоидных гормонов и надпочечниковых стероидов способствует не только развитию эндокринных нарушений (гипотиреоза, ожирения), но и формированию артериальной гипертензии, кардиоваскулярной патологии, вторичных метаболических нарушений (Г.Е. Ротбейрг, 2007; В.В. Долгих и соавт., 2008; A. Armario, 1986; M.L. Cruz, 2004; R. Weiss, J. Dziura еt al., 2004; A. Jessup, J.S Harrell, 2005), нарушений полового развития (E.J. Susman, E.D. Nottelmann, 1985; C. Quiniou, E.Kooli, 2008). Имеются сообщения о гормонально обусловленных нарушениях становления репродуктивного здоровья у девочек-подростков с СВД (E.V. Pugina et al., 2010). Известно, что пролактин обладает широким спектром биологических свойств: в раннем пубертатном периоде гормон стимулирует рост и развитие 33 молочных желез, в 15–17 лет – становление овуляторного менструального цикла (В.И. Кулаков, 2007). Гиперпролактинемия приводит к нарушению циклического выделения гонадотропинов, уменьшает частоту и амплитуду «пиков» секреции ЛГ, ингибирует гонадостимулирующие эффекты, что приводит к формированию гипогонадизма и хронической ановуляции, угнетению процессов апоптоза в эндометрии, развитию гиперпластических процессов матки и яичников (Л.В. Сутурина, Л.И. Колесникова, 2001; А.В. Лабыгина и соавт., 2012; Л.В. Сутурина, Л.И. Колесникова, Л.Ф. Шолохов и соавт., 2012; B. Meczekalski et al., 2008). Установлено, что повышение концентраций тестостерона, кортизола, ДГЭА, 17-ОН-прогестерона и соотношения ЛГ/ФСГ также является пусковым моментом в формировании хронической ановуляции и развитии поликистоза яичников (Т.Г. Бекая, 2002; Е.М. Вихляева, 2006; И.И. Дедов и соавт., 2007), формирует метаболический синдром у детей и подростков (Ж.В. Нефедова, 2007; Л.В. Козлова, В.В.Бекезин, 2008). Доказано, что высокие концентрации указанных выше стероидов сопровождаются резкой гиперактивацией процессов перекисного окисления липидов, формируют низкий уровень антиокислительных факторов, способствуют дисфункции яичников, гипогонадизму, формированию синдрома поликистозных яичников (М.А. Геворкян, И.Б. Манухин, 2006). У мужчин с нарушением фертильной функции основными особенностями патогенеза являются нарушение продукции ЛГ, гиперпролактинемия, андрогенный дефицит (А. Agarwal, S. Gupta, 2008). Помимо указанных эффектов, гонадотропины, пролактин и надпочечниковые стероиды относятся к гормонам «адаптационно-приспособительного» действия, уровень секреции которых отражает напряженность гомеостатических механизмов (В.К. Козлов и соавт., 2011). Изучение особенностей гормональной регуляции у подростков с вегетативным дисбалансом остается чрезвычайно актуальным научным направлением, в связи с высокой частотой выявления у данного контенгента отклонений в становлении репродуктивного здоровья, а также неуклонным ростом числа пациентов с вегетососудистой дистонией, осложненной ювенильным диспитуитаризмом – гипоталамическим синдромом периода полового созревания. Сообщается, что артериальная гипертензия у подростков сопровождается ожирением, нарушением пуринового, жирового и углеводного обменов (И.В. Плотникова, Т.Е. Суслова, 2007; В.В. Долгих, 2009; Л.В. Зурбанова, 2009), риском развития вторичного эндокринного бесплодия (R.Weiss, J. Dziura, T.S. Burgert еt al., 2004). 34 Высокий уровень нарушений репродуктивного здоровья в структуре региональной ювенильной патологии (от 30 до 50%) (О.А. Генова, 2011; В.К. Козлов, 2011; А.А. Машкина, 2013) подтверждает мнение исследователей о несовершенстве в этот период онтогенеза механизмов защиты, обусловленных нарушениями гормональных и иммунных факторов, межгормональных взаимодействий (М.В. Шайхелисламова, 2009). Известно, что специфические природно-климатические условия аридного региона оказывают влияние на гормональный статус человека, способствуя нарушениям становления физического и полового развития (Ф.Ф. Султанов, Г.М. Клочкова, 2003; Е.В. Ладунова, 2004). Изученная ранее специфика гормональной регуляции в период полового созревания подростков, проживающих в регионе Приамурья (В.А. Филиппова, 2002; В.А. Филонов, 2002; Р.В. Захаренко, 2004; Р.В. Учакина, 2006; Р.В. Учакина, А.В. Козлов, 2009; М.И. Самсонова, 2012), может оказывать значимое влияние на направленность и активность функционирования различных звеньев вегетативной нервной системы, формировать специфику межгормональных взаимодействий, что актуализирует данные исследования. В последние годы значительное развитие получило научное направление, связанное с изучением взаимодействия и взаимообусловленности функционирования нервной, эндокринной и иммунной систем (И.Г. Акмаев, 2001; 2003; Д.А. Воеводин, 2006; С.В. Труфакин, 2007; Т.Е.Уварова, 2008; М.И. Самсонова, 2012; J.I. Webster, 2002). До недавнего времени считалось, что основная роль в реализации указанных межсистемных взаимодействий принадлежит катехоламинам, ацетилхолину и глюкокортикоидным гормонам (В.В. Фомин, 2003; Е.М. Вихляева, 2006). В дальнейшем появились данные о модулирующем влиянии на иммунный статус пептидных гормонов: АКТГ, соматотропина, аргининвазопрессина, окситоцина, тиреотропина, вещества P, вазоактивного интестинального пептида и др. Доказано, что в иммунорегуляции принимают участие эндорфины и энкефалины. Установлено, что функция иммунной системы регулируется такими мозговыми структурами, как гипоталамус, гипофиз, миндалина, вентральное поле покрышки и др., а также нейрохимическими системами мозга — дофаминергической, серотонинергической и др. На основе соответствующих данных возникло предположение о существовании вторичных иммунных расстройств, обусловленных нарушением нервной регуляции (Л.П. Оганесян и соавт., 2012; S. Allan, 2002). 35 Современной реальностью является формирование значительной прослойки детей и подростков с иммунными расстройствами различных видов: подавлением, избыточной активацией, развитием деструктивных аутоагрессивных защитных реакций организма, их комбинаций, что является отдельным механизмом развития патологических процессов (Р.М. Хаитов и соавт., 2001; В.В. Фомин, 2003; Р.Г. Валеев, 2005; М.Н. Ярцев, 2005; Е.А. Злодеева и соавт., 2009; С. Heesen, 2002), сообщается об их зависимости от комплекса эндо- и экзогенных факторов (В.А. Черешнев и соавт., 2002; Р.И. Сепиашвили, 2003; Е.А. Злодеева, 2009). Определение ключевых параметров иммунных расстройств у пациентов, страдающих различными заболеваниями, является необходимым этапом последующего проведения профильной иммунокорригирующей терапии (C.G. Baerwald, 2000). Принципиально важными явились работы по изучению нейротропной активности медиаторов иммунитета. Большой спектр цитокинов, продуцируемых макрофагами, подтверждает многогранность их функций, причем каждая функция макрофагов контролируется одновременно несколькими факторами (Е.Ю. Гусев, Л.Н. Юрченко, 2008). Цитокины, играя значительную роль в кооперации систем иммунитета и неспецифической резистентности организма, определяют состояние единой интегральной клеточно-гуморальной системы защиты (Д.А. Воеводин, 2006). Показано, что интерлейкин 1 (ИЛ-1), интерлейкин 2 (ИЛ-2), интерферон (ИФ), фактор некроза опухоли (ФНО) обладают способностью регулировать функции ЦНС (М.М. Герасимова, 2006). C особенностями функционального полиморфизма генов семейства факторов роста сосудистого эндотелия VEGF и VEGFR связывают развитие, характер и особенности течения многих патологий, так или иначе связанных с ангио- и лимфангиогенезом, аутоиммунной патологией (А.В. Шевченко и соавт., 2012; S. Dias, S.V. Shmelkov et al., 2002). Пептидные лиганды, осуществляющие нейроиммунное взаимодействие, имеют общие для обеих систем рецепторы. Так, иммунокомпетентные клетки могут синтезировать нейропептиды, клетки нейроэндокринной системы продуцируют некоторые лимфокины и монокины и отвечают на них. Структурная родственность рецепторов показана для АКТГ, эндорфинов, ИЛ-1 и ИЛ-2, что позволяет предполагать наличие внутрисистемной и межсистемной связи. Известно, что определение ключевых параметров иммунных расстройств у пациентов, страдающих различными заболеваниями, является необходимым этапом диагностики, прогноза заболевания, проведения профильной иммуно36 корригирующей терапии (Р. С. Зайниддинова, 2006), в том числе – при коррекции психогенных расстройств у детей и подростков, перенесших перинатальное поражение ЦНС (Н.Н. Володин, 2004; Ю.Н. Александрова, 2007). Однако представления о значении качественных изменений иммуногормональных реакций, способных влиять на реализацию иммунного ответа и ход патологического процесса в ЦНС, имеют фрагментарный характер (М.Д. Митиш, 2004; М.М. Герасимова, 2006; О.П. Ковтун, 2006). Известно, что различные по патогенезу заболевания обусловливают дифференцированные изменения иммунной реактивности с типовыми вариациями иммунного статуса, сочетание нескольких заболеваний приводит к существенной модификации иммунного гомеостаза (Р.М. Хаитов, 2001; М.Г. Соколова, 2004; Е.В. Шантарина, 2005; Е.А. Злодеева и соавт., 2009; А.М. Земсков, В.М. Земсков и соавт., 2012). В течение последних 15 лет широко изучается изменение активности иммунокомпетентных клеток (C.D. Mills, K. Kincaid, 2000), их влияние на показатели здоровья и характеристики иммунного ответа (А.А. Косачева, 2006), нейробиохимические маркеры нейродеструктивных и репаративных механизмов в различных периодах детства (Н.Н. Володин и др., 2001; Г.С. Голосная, 2005; О.П. Ковтун и др., 2006; М.А. Ломунова, 2006; S. Allan, 2002), при заболеваниях, протекающих с острой и хронический ишемией головного мозга (Е.М. Карачунская, 2009; Е.А. Кладова, 2011; H. Aly, M.T. Khashaba, M. El-Ayouty et al., 2006; C. Quiniou, E. Kooli, J.S. Joyal et al., 2008), гипоксией (В.А. Черешнев, 2002; Ю.И. Барашнев, 2002, 2005; А.И. Аутеншлюс, 2003; В.В. Фомин и соавт., 2003; Н.Н. Володин, 2004; Г.С. Голосная, 2005; Е.Г. Самсонова, 2007; Е.М. Спивак, Ю.Н. Александрова, 2007; A.A. Khaibullina, 2004; X. Zhang Wei, 2001). Доказана корреляционная связь иммуносупрессивного типа адаптивных реакций и цитокинового статуса с уровнем содержания нейроспецифической енолазы и основного структурного белка ЦНС – миелина (М.И. Баканов и соавт, 2003; Т.В. Бершова, 2005; О.П. Ковтун, 2006). Установлено, что универсальной реакцией в остром периоде заболеваний, независимо от степени тяжести гипоксии, является увеличение цитотоксических CD8+ лимфоцитов, моноцитов, концентрации цитокинов ИЛ-1, ИЛ3 и ИЛ-4, уровня кортизола и повышение клеточного энергообмена (СДГ, аГФДГ, ГДГ, ЛДГ) (Д.А. Воеводин, 2006; М.М. Герасимова, 2006). Доказано, что формирование компенсаторно-адаптивных механизмов при гипоксическом поражении ЦНС сопровождается активацией стресс-системы, концентрацией цитокинов ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4 в сыворотке крови, субпопуляций лим37 фоцитов CD20+, CD4+, CD3+, CD8+, повышением активности клеточных ферментов СДГ, а-ГФДГ, ГДГ, ЛДГ, нарастанием количества субпопуляций лимфоцитов CD20+, CD3+, CD4+, CD25+, CD8+, естественных киллерных клеток CD 16+, маркеров Fas-индуцированного апоптоза (CD95+), повышением клеточного энергообмена (СДГ, а-ГФДГ, ГДГ, МДГ, ЛДГ) (Г.М. Жданов, 2005). Установлена обратная корреляционная связь степеней тяжести гипоксически-травматического поражения ЦНС, снижения уровней IgA, IgG, активности ферментов клеточного энергообмена СДГ и а-ГФДГ и уровней кортизола (Н.Е. Громада, 2004; Д.А. Воеводин, 2006). Исследованы ключевые параметры иммунологических показателей при ряде заболеваний сердечно-сосудистой системы: острой и подостро развивающейся ишемии миокарда (Е.А. Кладова и соавт., 2011; Ю.В. Байракова, 2012) у детей с хронической сердечной недостаточностью (Ю.В. Шматкова, 2006), атеросклерозе, кардиомиопатиях, васкулитах у детей (Т.В. Бершова, 2008; N.Ferrara, 2002). Показаны особенности иммунограммы при заболеваниях репродуктивной системы мужчин и женщин, артериальной гипертензии, цереброваскулярных заболеваниях у молодых и взрослых пациентов в зависимости от стадии гипертониической болезни (Р.М. Хаитов, 2001; Г.М. Жданов, 2005; C. Heesen, 2002, M.K. Tauscher, 2002) и резидуальной энцефалопатии у подростков (М.Г. Соколова, 2004). Показана взаимосвязь уровней цитокинов TNFα, IL-1β, IL-6 с уровнем антимюллеровского фактора, формированием синдрома поликистозных яичников (В.А. Хайдарова и соавт., 2009). Доказано, что в ответ на гипоксическое поражение клеток при хронических заболеваниях сердечно-сосудистой системы развивается неспецифическая гиперактивность иммунной и нейроэндокринной систем (Д.А. Воеводин, 2006). Повышение уровней IL-1, IL-8, TNFa установлено у больных гипертонической болезнью (А.П. Шаврин и соавт., 2006). Увеличение уровней провоспалительных цитокинов в условиях гипоксии объясняется развитием локальной гиперпродукции в кардиомиоцитах ФНО и ИЛ-6, что повышает их общее содержание в сыворотке крови. В свою очередь цитокины стимулируют образование и высвобождение множества вторичных медиаторов, таких как свободнорадикальные молекулы, нейропептиды, дериваты арахидоновой кислоты. Молекулярные механизмы действия высоких концентраций провоспалительных цитокинов могут быть опосредованы способностью ФНО-альфа и ИЛ-6 активировать металлопротеиназы, вызывать деградацию неклеточных 38 белков, индуцировать разрушение фибриллярного коллагенового матрикса, усиливать апоптоз (А.М. Земсков, 2012). Доказано, что в ответ на повышение уровня ФНО-альфа на клеточном и организменном уровне запускаются каскадные процессы оксидативного стресса (Т.Н. Федорова, 2004; Е.В. Шантарина, 2005), что ведет к прогрессирующему нарушению энергообеспечения, прогрессированию болезни (Ю.В. Шматкова, 2011). Получены данные, отражающие взаимодействие функционирования иммунной и нервной систем при метаболических нарушениях, сопровождающихся изменениями углеводного и липидного обмена, ассоциированных с артериальной гипертензией, проявляющиеся значимым повышением уровней провоспалительных цитокинов IL-4, IL-6, IL-17A и TNFα, активацией Th1 и Th17 лимфоцитов в сыворотке (И.В. Кологривова, Т.Е. Суслова и соавт., 2012). Сообщается, что снижение уровней IL-17, ФНО-α и процессинга СРО способствует снижению артериальной гипертензии (R.R. Nazarewicz, 2013). В изученной литературе имеются единичные работы, в которых освещены сведения о балансе про- и противовоспалительных цитокинов при неинфекционных состояниях. Большую научную и практическую ценность представляет изучение роли психоэмоциональных и стрессовых факторов в развитии иммунной недостаточности (В.И. Павлова, Н.В. Мамылина, 2012), вторичного инфицирования организма (В.С. Ширинский, О.А. Малышева, 2004; В.И. Павлова, Н.В. Мамылина, 2012), изменении состояния местного (сосудистой стенки) и общего иммунитета у практически здоровых лиц (В.И. Коненков, 2005; K.E. Rehm, L. Xiang, O.U. Elci, M. Griswold, G.D.Jr. Marshall, 2012), у контенгента, имеющего высокие риски формирования заболеваний (А.П. Шаврин, Я.Б. Ховаева и соавт., 2010). Сообщается, что симптический и парасимпатический отделы ВНС участвуют в реализации центрально обусловленных изменений интенсивности иммунных реакций через адренергетические и хилинергические эффекты, изменяющие функциональную активность Т-хелперов 1-го и 2-го типа, а также продукцию ими характерных цитокинов (А.В. Москалёв, 2010). Представилось актуальным изучить закономерности формирования иммуноэндокриных и обменно-метаболических нарушений у подростков с синдромом вегетативной дисфункции на различных этапах патологического процесса (неосложненных клинических формах и состояниях, отягощеных НДСТ и гипоталамическим синдромом), разработать патогенетически обоснованную модель коррекции иммуноэдокринных нарушений у этого контенгента с це39 лью оптимизации лечения и профилактики прогрессирования заболевания. Работ, посвященных комплексному исследованию функциональных состояний, с целью раскрытия межсистемных нейроиммуноэндокринных взаимоотношений при развитии психосоматической патологии и вегетативных нарушениях, в изученной литературе не встречено. 1.5. Микроэлементный гомеостаз как фактор регуляции здоровья подростков и отражения экологической ситуации Среди факторов, определяющих уровень здоровья подрастающего поколения, по мнению большинства исследователей, ведущая роль принадлежит экологическим, природно-географическим и метеоклиматическим, создающим неблагоприятные условия для проживания населения (В.Л. Сусликов, 2000; Л.И. Губарева, 2001; Ю. Е. Вельтищев, 2004; Р.А. Атаниязова, 2008; В.Д. Медведков, 2010). Неудовлетворительное биогеохимическое окружение, нарушение микроэлементного гомеостаза оказывают негативное влияние на здоровье детей и подростков вследствие высокой чувствительности детского организма к воздействию экотоксикантов, отсутствия адекватных компенсаторно-приспособительных механизмов (Ю.М. Бала, 1973; В.П. Казначеев, 1988; С.Л. Авалиани, 2001; Н.А. Агаджанян, А.В. Скальный, 2001; Ю.П. Гичев, 2003; З.Н. Айвазова, 2007; Р.А. Атаниязова, 2008; D.V. Kulesh, S.I. Kolesnikov, V.V. Dolgikh et al., 2013; C.B. Dissanayace, 1984). Регионы, имеющие сложную экологическую характеристику, демонстрируют высокую распространенность экологозависимых нарушений здоровья, проявляющихся в задержке формирования и нарушении функции центральной нервной системы и ее вегетативных отделов (О.А. Громова, 2001; P.J. Aggett, S. Rose, 1987), отклонений темпов физического и полового развития (В.К. Козлов, Е.Д. Целых, 2010), высокой частоте психических и поведенческих нарушений (М.А. Краснова, 2006; А.В. Кудрин, 2006), формировании полиорганной патологии с вовлечением бронхолегочной (В.К. Козлов, и соавт., 2006), сердечно-сосудистой, эндокринной (Ю.Г. Ковальский, В.А. Филонов, 2004; Е.Д. Кубасова, 2008; П.Ф. Кику, 2008), иммунной систем (А.А. Подколзин, 1994; А. В. Кудрин, 2007), развитием транзиторных и хронических болезней крови (Г.П. Евсеева, И.В. Ткаченко, 2006), патологии почек и мочевыделительной системы, желудочно-кишечного тракта (П.Ф. Кику, 2003; М. С. Игнатова, Н.А. Коровина, 2007; Л.В. Транковская, В. Н. Лучанинова, 40 Е.В. Крукович, 2008). К отдаленным последствиям экологического стресса относят врожденные аномалии развития, вторичные иммунодефицитные состояния, новообразования (Н.П. Бочков, 1991; А.В. Скальный, 2000; Д.В. Суржиков, 2005; P.J. Aggett, 1987). С позиций экологического риска исследователи относятся к проблеме метаболических нарушений (C. Lubrano, 2013). Известна роль микроэлементов во всех обменных процессах, с которыми связаны каталитические, структурные и регуляторные механизмы (I. Bremner, 1993; C.A. Burtis, 1999). Ионы металлов входят в состав белковых ферментов, участвуя в метаболизме и синтезе белков, липидов, нуклеиновых кислот (А.П. Авцын и соавт., 1991; В.М. Боев, 2004; Л.Ф. Панченко и соавт., 2004; А.В. Кудрин, 2006; P.J. Aggett, 1987). Микроэлементный дисбаланс обеспечивает каталитическое, а в повышенных концентрациях – токсическое ингибиторное действие на ферментативные и неферментативные свободнорадикальные окислительные процессы (Е.Б. Меньщикова, 2006; I. Bremner, 1993; K. Zaman, 1994; W. Feng, F.W. Benz, J. Cai, 2006). Сообщается об усилении оксидативного стресса при неблагоприятных экологических условиях, быстром развитии эндотелиальной дисфункции вследствие изменения регуляции метаболизма ферментов системы детоксикации (S. Ichihara, 2013). Функционирование нейромедиаторных и нейромодуляторных систем тесно связано с литием (Li), медью (Cu), цинком (Zn), марганцем (Mn), йодом (I), кобальтом (Co), железом (Fe), хромом (Cr), селеном (Se), свинцом (Pb), регулирующими основные каталитические, структурные и регуляторные механизмы нейросинаптической трансмиссии. Дисбаланс указанных элементов проявляется астеническим синдромом, нарастанием неврологической симптоматики, способствует развитию депрессий, психотических реакций (Л.Ф. Панченко, И.В. Маев и соавт., 2004; P.J. Aggett, 1987). Известна важная роль лития в обеспечении нормальной функции центральной и вегетативной нервной системы, заключающаяся в регуляции метаболизма триптофана, серотонина, замедлении выхода катехоламинов из синаптических пузырьков, катаболизма белковых молекул, ускорении разрушения норадреналина. Доказана регулирующая роль Li в функционировании различных звеньев эндокрниной системы: гипофиз-тиреоидной, надпочечников, гонад (Ю.М. Бала, 1973; В.М. Боев, 2004). Иммуномодулирующая активность обусловлена супрессией выработки Th2-ассоциированных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10), активацией синтеза противовоспалительных цитокинов (ИФНγ, ИЛ-2). Дефицит Li доказан при развитии гипертонической болезни, нару41 шениях обмена мочевой кислоты, психотических и вегетативных нарушениях у взрослых (F.N. Johnson,1991; M.H. Rapaport, H.K. Manji, 2001). Вышеперечисленое определяет широкое использование литий-содержащих препаратов в психиатрии, неврологии, при лечении артериальной гипертензии, иммунокоррекции (В.Г. Майданник, 2007). Значимое влияние на состояние здоровья подростков оказывают марганец, медь и цинк, входящие в состав ферментов, катализирующих конечный этап цикла окислительных реакций (Е.Б. Меньщикова, 2006). С их участием протекают белково-синтетические процессы, формируется костная и соединительная ткани, осуществляется глюконеогенез, формируются механизмы антиоксидантной системы защиты (А.В. Скальный, 2000; В.Г. Майданник, 2007; Р.А. Атаниязова, 2008; E.M. Bem, B.W. Kaszper, 1999). Дефицит и избыток марганца проявляется выраженными нарушениями функции центральной и вегетативной нервной системы, сопровождается снижением когнитивных функций, задержкой физического и нервно-психического развития, нарушением мышечного тонуса, развитием иммунодефицитных состояний (А.В. Кудрин, 2007, Е. Mocchegiani, М. Muzzioli, С. Cipriano, R. Giacconi, 1998). Дисбаланс меди также способствует нарушениям физического развития, остеосинтеза, развития соединительной ткани и коллагена, формируя высокую частоту заболеваний опорно-двигательного аппарата. Высокие уровни содержания меди провоцируют функциональные и органические расстройства центральной и вегетативной нервной систем, поражение печени, почек, аллергические заболевания кожи и дыхательных путей (J.R. Turnlund, 2006). Увеличивает невротическую симптоматику, способствует задержке роста и полового созревания дефицит ионов Zn. Высокие концентрации Zn выявлены при аутоиммунных реакциях, снижении секреторной активности поджелудочной и половых желез (В.И. Смоляр, 1989; А.В. Скальный, 2000; A.Prasad, S. Clinical, 1983). Известны эффекты магния, оказывающего регулирующее влияние на функциональную активность ЦНС и сердечно-сосудистой системы. В нормальных концентрациях МЭ снижает возбудимость нейронов, тормозит передачу нервного импульса, стабилизирует артериальное и внутричерепное давление, способствует поддержанию нормального сосудистого тонуса, вазодилатации. Дефицит магния определен у пациентов с заболеваниями сердечнососудистой системы и проявляется тахикардией, нарушением ритма и проводимости, увеличением вазоконстрикции, развитием артериальной гипертен42 зии (M.W. Epperly, 1999; R. Whang, D. Whang, M. Ryan, 1992; H. Ichiba, T. Yokoi, H. Tamai, 2006). Никель – необходимый микроэлемент регуляции обмена ДНК. Недостаток никеля способствует формированию задержки физического и полового развития, нарушению репродуктивной функции, гемопоэза, обмена углеводов. Высокие уровни содержания никеля сопровождаются развитием аллергических реакций, анемии, повышенной возбудимости центральной и вегетативной нервной системы, нарушением полового развития (В.И. Смоляр, 1989). Железо как структурный компонент участвует в формировании активных центров окислительно-восстановительных ферментов (оксидазы, гидроксилазы, супероксиддисмутазы, каталазы и др.) и проявляет антиоксидантные свойства (A.C. Mello-Filho, R. Meneghini, 1991). Известными проявлениями дефицита железа являются анемия, замедление умственного и физического развития, нарушения сердечного ритма, угнетение иммунитета, повышение общей заболеваемости (А.В. Скальный, 2000; Е.Б. Меньщикова, 2006, 2008). Деформированный минеральный обмен не только вносит свой вклад в патогенез неврологических заболеваний, но и изменяет фармакокинетический и фармакодинамический ответ на воздействие многих лекарственных средств. В исследованиях сообщалось о нарушении обмена микроэлементов у пациентов с дисфункцией вегетативной нервной системы, проживающих в условиях повышенного радиационного риска: определены повышенное содержание меди, марганца, хрома, никеля, кадмия, значительно сниженное содержание цинка (А.И. Смиян, Н.А. Савельева-Кулик, 2009). Одним из самых опасных для здоровья подростков является высокий уровень свинца (Pb), накопление которого приводит к выраженным токсическим нейровегетотропным эффектам: нарушениям нервно-психического развития и поведенческим растройствам (Л.В. Транковская, 2004; В.Д. Суржиков, 2005; Л.В. Транковская, В.Н.Лучанинова, 2008). Многочисленные научные исследования доказывают тесную взаиморегулирующую связь микроэлементного баланса и эндокринной системой: стероидными гормонами надпочечников, щитовидной железы, половых желез. Дефицит и избыточное содержание йода формирует глубокие морфологические изменения и нарушения функциональной активности щитовидной железы, способствуя формированию гипотиреоза, узловых и аутоиммунных форм зоба, нарушению умственного, физического и полового развития, полиэндокринной недостаточности, кретинизма, малигнизации щитовидной железы, развитию вторичных 43 иммунных нарушений (Т.В. Коваленко, 2000; А.В. Скальный, 2000; Е.В. Шубина, 2002; А.Ш. Зайчик, 2007; Л.И. Щеплягина, 2012; S. Percival, 1998; B.S. Hetzel, 2000; P. Laurberg, S.B. Nohr, 2006). Изменение концентраций в биологических средах цинка и кобальта приводит к нарушениям белково-синтетических функций, сниижению секреции гормонов гипофиз-тиреоидной системы (В.И. Смоляр, 1989). В высоких концентрациях указанные МЭ нарушают метаболизм йода, способствуют гиперфункции коркового слоя надпочечников. Высокие концентрации свинца и железа оказывают прямые и опосредованные статические эффекты, снижая тиреотропную функцию гипофиза, блокируя секрецию ТТГ и Т3, тормозят синтез надпочечниковых и гонадных стероидов (А.Ш. Зайчик, 2007; М. Zimmermann, Р. Adou, Т. Torresani, 2000). Активное участие МЭ принимают в регуляции углеводного и липидного обменов. Дисбаланс меди, лития и свинца нарушает интенсивность обмена жирных кислот, способствуя изменениям липидного спектра крови (В.И. Смоляр, 1989; А.В. Кудрин, 2006, 2007). Цинк, медь, марганец оказывают значимое влияние на углеводный обмен, гипогликемические эффекты, стимулируя секрецию инсулина (Ю.М. Бала, 1973; I. Bremner, 1993). Известно, что микроэлементы способствуют развитию заболеваний вследствие их дефицита, дисбаланса или прямой токсичности. Среди повреждающих механизмов описаны: ингибирование ферментов путем связывания с аминокислотами их активных центров, повреждение структуры нуклеиновых кислот, нарушение синтеза белка, мембранной проницаемости, фосфорилирования (Ю.Е. Вельтищев, 2004; В.Н. Лучанинова, 2004; Д.В. Суржиков, 2005; Р.А. Атаниязова, 2008; Г.П. Евсеева, 2009). Дисбаланс МЭ является ранним показателем нарушения функционирования системы иммунитета (Н.В. Степанова, 2003). МЭ реализуют свое действие на уровне распознавания антигена, активации, пролиферации и дифференцировки иммунного ответа, регуляции продукции цитокинов. Другим важным механизмом является возможность МЭ выступать в качестве полноценных антигенов (А.А. Подколзин, 1994; А.В. Кудрин, 2006, 2007). Так, доказано, что дисбаланс ионов цинка и магния способствует инволюции тимуса и снижению пула Т-хелперов, высокие концентрации меди, ртути и цинка замедляют фагоцитоз (А.А. Подколзин, 1994), ингибируют иммунный ответ (Y. Heo, 1997). Сравнительные исследования состояния здоровья популяции человека убеждают, что «уровень здоровья» популяции имеет региональную специфику (Ю.Е. Вельтищев, 1996; Л.В. Веремчук, 2000; Н.А. Агаджанян, 2001; П.Ф. Кику, 44 2008; В.К.Козлов и соавт., 2011). В последние 2 десятилетия в ДФО, в Хабаровском крае сложилась близкая к критической экологическая ситуация, что связано с высоким техногенным загрязнением воздуха, воды и почвы. ДФО и Хабаровский край характеризуется повышенным содержанием в почве и воде железа (до 100 ПДК), марганца, окиси кремния (60-70%, до 5 ПДК), двуокиси алюминия (10-20%, до 50 ПДК) и железа (до 2-5%, до 28 ПДК), Si, Ca и K, бериллия (до 10-15 ПДК), фосфора (до 1000 ПДК), суммы металлов (цинк, медь, олово), недостатком йода, Br, Cr, некоторых биологически активных элементов -солей кальция, магния, фтора, молибдена (В.В. Кулаков, 1990; В.И. Волков, 2005; В.М. Болтушко, 2006; Ю.П. Пивоваров, 2008). Имеется значительное количество научных исследований, посвященных изучению степени и направленности влияния дисбаланса микроэлементов на показатели здоровья населения Дальневосточного региона и Приамурья (В.К. Козлов и соавт., 2003, 2004). Разработаны региональные показатели микроэлементного гомеостаза здоровых детей 7-17 лет. Установлены отклонения в МЭ гомеостазе, что проявляется снижением концентрации йодидов в цельной крови, дисбалансом содержания меди в форменных элементах, лития в сыворотке крови, повышенным уровнем цинка и железа в сыворотке, свинца в форменных элемента крови. У 60% обследованных здоровых детей Приамурья установлена сенсибилизация к солям цинка, марганца, никеля и свинца, что позволяет отнести их в группу риска по формированию экопатологии. У детей с микробновоспалительными заболеваниями почек значимыми изменениями являются снижение концентрации активных йодид-ионов и марганца (В.К. Козлов, Е.Д. Целых, Г.П. Евсеева, 2010). Доказано, что микроэлементный статус при патологии органов дыхания и почек характеризуется сниженной концентрацией йодидов, меди, селена и повышением марганца в форменных элементах крови (С.В. Супрун и соавт., 2006, 2007; С.Н. Чумаков, 2003). Изучено влияние региональных особенностей МЭ баланса на функционирование эндокринной системы женщин: дефицит селена и повышенное содержание никеля, хрома, цинка, меди, свинца, ртути приводит к преждевременным родам, способствует задержке внутриутробного развития плода, зобной эндемии (Р.В. Захаренко, 2002; Б.З. Сиротин, Р.В. Захаренко, 2004; С.В. Супрун, 2006), гипотрофии новорожденных и младенцев, высокой частоте перинатальной патологии (Ю.Г. Ковальский, О.А. Сенькевич, З.В. Сиротина, 2006), заболеваний желудочно-кишечного тракта (Л.Н. Транковская, 2004; В.Н. Лучанинова и соавт., 2008), формированию девиантного поведения и болезней центральной нервной системы у детей и под45 ростков (М.А. Краснова, 2006), злокачественных новообразований у жителей Дальневосточного региона (Н.Э. Косых, 2006). Все перечисленное подчеркивает значимость минеральных соединений в функциональной активности центральной, вегетативной и сердечно-сосудистой систем в норме и патологии. Однако научных работ, посвященных изучению обмена МЭ у подростков с дисфункцией ВНС, в том числе протекающих на неблагоприятном преморбидном фоне (недифференцированной дисплазии соединительной ткани), имеющих осложнения в виде гипоталамических нейроэндокринных нарушений, в доступной литературе недостаточно, региональных исследований в Приамурье не проводилось. Представилось актуальным выделить МЭ, оказывающие наиболее значимое влияние на функцию вегетативной, иммунной и эндокринной систем у подростков региона. Данные исследования могут иметь важное значение для понимания патогенетических механизмов формирования ведущих патологических симптомов и синдромов СВД и их доклинической диагностики. Коррекция МЭ дисбаланса может стать одним из эффективных компонентов комплексной терапии, направленных на нормализацию дисфункции ВНС и оптимизацию иммуноэндокринной регуляции. 1.6. Свободнорадикальное окисление как механизм формирования патологии подросткового возраста и методы его коррекции Сочетание экстремальных факторов и биогеохимической специфики Дальневосточного региона дает основание полагать, что региональные особенности функционирования основных гомеостатических систем различных уровней регуляции (от молекулярно-клеточного до организменного) являются особо значимыми факторами риска развития психосоматических и репродуктивных заболеваний у подростков. Среди молекулярных регуляторов активные кислородные метаболиты (АКМ) занимают особое положение, поскольку являются наиболее эффективными средствами межтканевой и межклеточной коммуникации. Выяснение роли АКМ в процессах сигнальной трансдукции, определяющих специфику поддержания функционально-структурного гомеостаза, является важной фундаментальной медико-биологической проблемой. Согласно современным представлениям, свободные радикалы образуются в организме в результате множества окислительно-восстановительных реакций 46 (B.S. Barlett, 1999). Физиологическая роль СР заключается в переносе флавинами электронов, необходимых для обновления фосфолипидного слоя клеточных мембран, как неотъемлемых компонентов реакции окислительного фосфорилирования в митохондриях, митогенезе, сигнальной трандукции, в процессах метаболизма кальция, перекисного окисления липидов, арахидоновой и докозогексаеновой кислот, необходимых для реализации цитотоксических реакций, фосфорилирования, модуляции факторов транскрипции (Е.Б. Меньщикова, В.З. Панкин и соавт., 2006; 2008; R.Е. Watson, 2002; R.W. Watson, 2002; M. Valko, D. Leibfritz, 2007), а также регуляции процессов апоптоза (O. Yukava, T. Nakasava, 1980). Известно, что большая часть свободных радикалов генерируется фагоцитами, Т-лимфоцитами, некоторые из них, в частности, супероксид, гипохлорная кислота и монооксид азота, обладают бактерицидным и противоопухолевым действием (H. Ahsan, A. Ali, R. Ali, 2003). Свободнорадикальные реакции играют существенную роль в процессах фагоцитоза. Известно, что оксид азота NO (эндотелий-зависимый релаксирующий фактор) обеспечивает расслабление гладкой мускулатуры сосудистой стенки, регулирует уровень артериального давления, контролирует коронарный и органный кровоток, предотвращает агрегацию тромбоцитов (В.О. Ткачев, 2008; V.J. Thannickal, B.L. Fanburg, 2000; N.V. Beda, A.A. Nedospasov, 2007; G.M. Chisolm, D. Steinberg, 2008; B.R. Silva, L. Pernomian, L.M. Bendhack, 2012). Доказана роль перикисного окисления липидов в процессах биосинтеза биологически активных веществ, проведении нервного импульса (Е.М. Васильева, М.И. Баканов и соавт., 2005; S. Allan, 2002), процессах клеточного деления (Ю.А. Владимиров, 1991). Установлено участие АКМ в регуляции функций иммунокомпетентных клеток (Н.К. Зенков и соавт., 2008; J.E. Allen, R.M. Maizels, 1997). Генерация супероксидного радикала О2- при активации НАДФНоксидазы фагоцитов играет важную роль в реализации микробицидного, цитотоксического и иммунорегуляторного действий нейтрофильного лейкоцита. Супероксидный анион участвует в выработке хемотаксических пептидов, индуцирует синтез интерлейкинов, усиливает митогенстимулированную пролиферацию лимфоцитов (Н.А. Арефьева, М.Л. Демчук, А.А. Артарян и др., 2001; V.J. Thannickal, B.L. Fanburg, 2000) и сам является митогеном (В.С. Камышников, 2003). Активированные по классическому пути макрофаги, характеризующиеся высоким уровнем продукции оксида азота и низким уровнем активности аргиназы – ключевого фермента метаболизма L-аргинина – стимулируют клеточный иммунный Thl-зависимый ответ, гуморальный иммун47 ный ответ (Тh2-зависимый), а также процессы регенерации тканей (C. Mills, K. Kincaid, J.M. Alt, M. Heilman, A.M. Hill, 2000). Антиоксидантая система (АОС) представлена ферментами: супероксиддимутазой (СОД) – связывающей активные формы кислорода с образованием перекиси водорода; каталазой – деструктирующей перекиси в липидные гидропероксиды; глютатион-пероксидазой – редуцирующей липидные гидропероксиды за счет окисления глютатиона (Е.Б. Меньщикова, Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, 2006, 2008; В.Г.Зайцев, В.И. Закревский, 2003; S. Nagral, R.A. Chandraratha, 1998; B. Halliwell, J.M. Gutteridge, 2002). Известно о тесной взаимосвязи эндокринной регуляции и системы антиоксидазной защиты, в которой основными конструктантами выступают секретируемые в физиологических концентрациях гормоны надпочечников – катехоламины, глюкокортикоиды, женские половые стероиды, гормоны щитовидной железы – тироксин, трийодтиронин (Л.П. Мальчикова, 1989; Л.В. Сутурина, 2001; А. Agarwal, S. Gupta, L. Sekhon, 2008). В экстремальных ситуациях емкость антиоксидантных систем повышается за счет стрессорной активации гипоталамогипофизарно-надпочечниковой и симпатоадреналовой систем с повышенной продукцией биогенных аминов, глюкокортикоидов, эндогенных опиоидов, гамма-масляной кислоты (Л.В. Сутурина и соавт., 2001). Гормональные нарушения, сопровождающиеся высокими концентрациями надпочечниковых и половых стероидов, гонадотропинов сопровождаются значимым угнетением антиоксидантной защиты (Л.И. Колесникова, Е.В. Осипова и соавт., 2009; О.В. Задворная, 2012). Таким образом, динамическое равновесие про- и антиоксидантной системы поддерживается определенной организацией плазменных и клеточных липидов, динамической системой обмена мембранных фосфолипидов и холестерина, определяющих исходный уровень жесткости и окисляемости клеточных мембран (В.Г. Зайцев, О.В. Островский, В.И. Закревский, 2003; B. Halliwell, J.M. Gutteridge, 2002; D. Steinberg, 2002; N.V.Beda, 2007; G.M. Chisolm, 2008). Установлена высокая корреляция АОС, процессов СРО и витаминноэнергетического баланса (Л.В. Сутурина, 2001; О.Б. Полосьянц, Л.А. Алексанян, 2005; G.M. Halliwell, J.M. Gutteridge, 2002; L. Brabin, C. Roberts, 2004). АКМ являются важными сигнальными молекулами, принимающими участие в регуляции патофизиологических процессов, таких, как пролиферация, апоптоз, воспаление и регенерация тканей (В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко, 2005; Е.Б. Меньщикова и соавт., 2008; P.M. Kris-Etherton, A.H. Lichtenstein, B.V. Howard et al., 2004). Нарушения процессинга и деградации АКМ 48 сопровождается десинхронозом всех составляющих нейроиммуноэндокринной системы, приводя к нарушению проницаемости клеточных мембран, нарушениям клеточного метаболизма (В.И. Кулинский, 2005; B.S. Barlett, 1999; N.R. Madamanchi, A. Vendrov, M.S. Runge, 2005). Разрушительное действие свободных радикалов проявляется в провоцировании абактериальных воспалительных процессов на клеточном и организменном уровнях – в клетках мозга, сердца, кроветворной, иммунной систем, способствующих хронизации патологических процессов, развитию аутофагоцитарных заболеваний: ишемической болезни сердца, атеросклероза, хронических цереброваскулярных нарушений (Ю.А. Владимиров, 2004; Е.Б. Меньшикова, 2006, 2008; О.А. Лебедько, Б.Я. Рыжавский, 2009; О.В. Задворная, 2011; D. Steinberg, 2002; N.R. Madamanchi, A. Vendrov, M.S. Runge, 2005; S.H. Chan, J.Y.Chan, 2012). Показана роль АКМ в развитии нарушений проведения нервного импульса при дегенеративных заболеваниях центральной нервной системы, неврологическом и энергетическом дефиците (T. Suzuki, J. Koizumi, H. Shiraishi, 1990). Доказана определяющая роль СРО в патогенезе таких заболеваний, как ожирение, атеросклероз, метаболический синдром, сахарный диабет, болезнь Альцгеймера, цереброваскулярной патологии, сопровождающейся ишемией (В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко, 2004; О.Б. Полосьянц, Л.А. Алексанян, 2004; А.Н. Смирнов, 2006; В.О. Ткачев, 2008; В.Е. Гузенко, Л.М. Макарова, 2010; А. Agarwal et.al., 2008; C.H. Wong, P.J. Crack, 2008; J.E. Slemmer et.al., 2008; J.A. Dorresteijn, 2012; M. Majzunova, 2013). Установлена сильная положительная корреляционная связь уровня концентрации малонового альдегида (маркера генерации оксида азота) и активности ангиотензинпревращающего фермента, являющегося важнейшим фактором регуляции артериального давления (А.П. Голиков, С.А. Бойцов, 2003; A.C. Montezano, R.M. Touyz, 2012). Снижение синтеза эндогенного оксида азота за счет его связывания вторичными липидными радикалами не только уменьшает эндотелий-зависимую вазодилатацию и способствует артериальной гипертензии, но значительно снижает активность специфических гипотензивных препаратов, существенно затрудняя терапию (Н.К. Зенков, 2007; Е.Б. Меньшикова, 2008). Имеется небольшое количество публикаций, изучающих активность системы ПОЛ–АОЗ при эссенциальной артериальной гипертензии у детей (Е.М. Васильева, М.И. Баканов, 2005; Л.И Колесникова и соавт., 2008, 2010). 49 Нарушение эргопродукции имеет место и при соединительнотканной дисплазии (O. Fattal, K. Budur, A.J. Vaughan, K. Franco, 2006). Данная патология относится к наследственным болезням обмена соединительной ткани и является следствием генетически обусловленного наследственного или возникшего de novo дефекта образования коллагена и эластина. СТД, являясь фоном для разнообразной соматической патологии, значительно влияют на клинику и течение основного заболевания, способствуя атипичному и затяжному течению, низкой эффективности «стандартной» терапии, ранней инвалидизации больных. Доказана роль дисбаланса АКМ в развитии нарушений проведения нервного импульса при недифференцированных дисплазиях соединительной ткани (О.А. Генова, 2011; O. Fattal, K. Budur, A.J. Vaughan, K.Franco, 2006), активная генерация свободных радикалов при митохондриальной недостаточности (S.I. Dikalov, Z.Ungvari, 2013). Характер изменений в системе биогенеза АКМ может служить не только ранним диагностическим критерием, но и критерием эффективности проводимого лечения, определять необходимость применения антиоксидантов и мембраностабилизаторов, а также прогнозировать исход заболеваний. Следует отметить, что редокс-статус лиц, проживающих в условиях Дальневосточного региона, имеет свою отличительную особенность – снижение буферной емкости систем детоксикации АКМ, связанное с неблагоприятным биогеохимическим фоном (О.А. Лебедько и соавт., 2011). Нарушение в системе «генерация АКМ – детоксикация АКМ» является ранним доклиническим неспецифическим звеном патогенеза хронических заболеваний, что позволяет использовать исследование процессов биогенеза АКМ как ранний диагностический критерий при комплексной оценке состояния здоровья (Л.В. Сутурина, 2001; В.О. Ткачев, 2008; C.H. Wong, 2008). Большинство исследователей освещают проблему ПОЛ–АОЗ при наличии сформировавшихся осложнений, таких как эссенциальная артериальная гипертензия (Л.И.Колесникова, В.В. Долгих, И.В. Леонтьева, О.В. Бугун, 2008; Е.Б. Меньщикова, Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, 2008), неврологические нарушения (Е.М. Васильева, М.И. Баканов, А.Е. Поддубная, 2005), нейроэндокринный и метаболический синдром у взрослых (Л.В. Сутурина, Л.И. Колесникова, 2001; P. Zimmet, G. Alberti, 2007). В доступной литературе встретилось незначительное количество публикаций, изучающих системы ПОЛ–АОЗ при СВД, в которых сообщается о резкой активации процессов СРО при избыточном тонусе симпатического отдела нервной системы (S.H. Chan, J.Y. Chan, 2012). 50 Активно обсуждается необходимость поиска новых, патогенетически обоснованных методов лечения СВД, коррекции оксидативного стресса, артериальной гипертензии, метаболического дисбаланса на ранних стадиях заболевания (В.С. Задиоченко, 2004; Т.В. Гитун, 2007; Е.Г. Кондюрана, 2010; C. Cheyuo, 2011; E.G. Rosenbaugh et al., 2012; M.C. Houston, 2013; I. Savini, 2013). Все перечисленное выше побудило изучить особенности функционирования системы биогенеза АКМ при клиническом дебюте синдрома вегетативной дисфункции, а также при осложненных клинических формах у подростков, с целью поиска новых, патогенетически обоснованных методов коррекции указанных нарушений здоровья. Таким образом, вышеизложенное обосновывает научную и практическую актуальность и необходимость исследований, направленных на изучение закономерностей формирования здоровья подростков с дисфункцией вегетативной нервной системы, оценку качества жизни, выявление факторов риска, их взаимосвязи и степени влияния на уровень психосоматического и репродуктивного здоровья, определение функциональной активности иммунной и эндокринной систем и их взаимодействий, как предикторов формирования болезни. Чрезвычайно актуальной остается проблема разработки и реализация системы межведомственных мероприятий, направленных на профилактику и реабилитацию выявленных нарушений, формирование здоровьесберегающего поведения. Подобных исследований в специфичных экологических условиях Дальневосточного региона нами не встречено. 51 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Общая характеристика обследованных групп подростков Работа выполнена на базе Хабаровского филиала Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН – НИИ Охраны материнства и детства (директор – доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ Владимир Кириллович Козлов). Для решения поставленных задач проведено комплексное клинико-анамнестическое обследование 1411 подростков 10-17 лет с клинически и лабораторно-инструментально подтвержденной дисфункцией вегетативной нервной системы, находившихся на стационарном и амбулаторном лечении в клинике. Контролем служили 390 здоровых подростков, учащихся МОУ г. Хабаровска, Хабаровского сельского района (пос. Троицкое), МОУ №1 пос. Тельман, пос. Приамурский (ЕАО), группы были рандомизированы по возрасту и полу (табл. 2.1.1). Дизайн исследования одобрен решением этического комитета ХФ ФБГУ ДНЦ ФПД СО РАМН – НИИ ОМИД (протокол № 3 от 12.10.06), получено добровольное информированное согласие пациентов и их родителей на участие в обследовании. Таблица 2.1.1. Распределение подростков в клинических группах Все Нозологическая форма Здоровые (контроль) Больные В том числе СВД неосложненный СВД на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани СВД, осложненный гипоталамическим синдромом (ГС) Подростки с нарушением репродуктивного здоровья Всего Абс. 360 1051 % 25,5 74,5 мальчики Абс. % 162 20,6 624 79,4 девочки Абс. % 198 31,8 427 68,2 548 100 262 47,8 286 52,2 229 100 100 43,7 129 56,3 168 100 76 45,2 92 54,8 106 100 44 41,6 62 58,5 1411 100 786 100 625 100 2.2. Программа лечения подростков с СВД 1. Поиск новых методов снижения уровня оксидативного стресса. В данном исследовании пациенты с СВД были разделены на 2 группы – группа 52 № 1– получившие стандартную вегетотропную терапию (20 чел.), 2 группа – подростки (n=20), получившие стандартную терапию в сочетании с антиоксидантом нового поколения - препаратом «Эхинохром-А» в виде препарата раствор «Гистохром» 0,02% для инъекций, который вводили внутримышечно по 2 мл через день, курс лечения составил 5 инъекций. 2. Для оценки эффективности коррекции нарушений иммуноэндокринных взаимодействий и нормализации обмена микроэлементов, пациенты с дисфункцией вегетативной нервной системы также были разделены на 2 группы: 1 группу, получающую продукт «Ламифарен» в течение 3 месяцев, составили 36 человек (14 девочек, 22 мальчика). 2 группу, получающую стандартную терапию, составили 26 человек (12 мальчиков и 14 девочек). Клиническое и лабораторно-инструментальное обследование проводились до назначения терапии, через 1 и 3 месяца после начала лечения. Контрольная группа пациентов получала стандартную терапию СВД: щадящий режим дня, стол №5 по Певзнеру, базисную нейровегетотропную терапию: грандаксин 1 т х 3 раза в день (симпатикотонический тип СВД), беллатаминал 1 т х 3 раза в день (ваготонический тип СВД), кавинтон 1 т х 3 раза в день; витаминноэнергетическая коррекция проводилась L-карнитином (25% р-р) 20 кап. х 1 раз в день. II группа пациентов, помимо указанной выше терапии, получала продукт «Ламифарен» в дозе 1десертная ложка х 2 раза в сутки (30,0 мл/сут), в 100 мл яблочного сока, за 30 мин до еды, что эквивалентно 300 мкг йода и 7,4 мкг селена в сутки. Доза продукта определена в соответствии с рекомендациями, определенными Консенсусом ВОЗ по профилактике и лечении йоддефицитных состояний у детей и подростков (2004). Исследована динамика функционирования гипофиз-тиреоидной и надпочечниковой систем у подростков на фоне лечения. Изучена активность гуморального, клеточного звеньев иммунитета и некоторых показателей цитокинового статуса подростков. Оценена эффективность коррекции микроэлементного баланса при СВД и гипоталамическом синдроме. Исследована динамика функционирования системы биогенеза активных кислородных метаболитов. Клинический и лабораторно-инструментальный контроль осуществлялся по окончании терапии, через 1 и 3 месяца после лечения. Анализ состояния здоровья детей и подростков за период с 2001 по 2012 годы в Российской Федерации выполнен на основе статистических материалов ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и 53 информатизации здравоохранения» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (В.И. Широкова, 2012). Динамика состояния здоровья детей и подростков за период с 2001 по 2012 годы в Дальневосточном федеральном округе и Хабаровском крае выполнена на основе данных Медицинского информационного центра министерства здравоохранения Хабаровского края, опубликованных в виде ежегодных сборников статистических материалов о заболеваемости детского и подросткового населения Хабаровского края «Заболеваемость детского населения Хабаровского края». 2.3. Методы клинического и лабораторного обследования 2.3.1. Клинические и инструментальные методы обследования Анализ клинических данных включал изучение генеалогического, социального, акушерско-биологического и соматического анамнеза ребенка. Во всех случаях проводился анализ первичной медицинской документации (амбулаторная карта больного ф. №112/у, история болезни стационарного больного ф. № 003/у). Сбор анамнеза, осмотр, перкуссия, пальпация, аускультация проводились по общепринятым методикам. Уровень физического развития оценивался по центильным таблицам, в соответствии с региональными стандартами (М.Ф. Рзянкина и соавт., 2011), оценка полового развития определялись по методу M.Тanner (1979). Проведены консультации специалистов: эндокринолога, гинеколога, уролога, психоневролога. Оценка психосоматического здоровья и психологических особенностей проводилась путем анализа данных, полученных методом анкетирования обследуемых подростков. Исследование уровня реактивной тревожности (в данный момент) и личностной тревожности (как устойчивой характеристики) проводилось по методике Ч.Д. Спилберга в модификации Ю.Л. Ханина (З.С. Буктузова, 1999). Для диагностики индивидуально-психологических свойств личности использовался вопросник Айзенка (1977), где представление результатов по шкалам экстраверсии и нейротизма осуществлялось при помощи системы координат. Тип акцентуации личности определялся по «Тесту Шмишека» в модификации К. Леонгарда (1981) (А.Е. Личко, 1983). В ходе исследования определено качество жизни обследуемых подростков с помощью опросника SF-36 (J.E. Ware, 1992). Опрос проводился в период декомпенсации дисфункции вегетативной нервной системы, послужившей 54 причиной госпитализации в стационар, а также у подростков, получивших лечение в указанных выше группах наблюдений, после завершения лечения. Опросник SF-36 включает 8 шкал: физическое функционирование (PF), ролевое функционирование (RP), боль (BP), общее здоровье (GH), жизнеспособность (VT), социальное функционирование (SF), эмоциональная роль (RE), психическое здоровье (MH). Каждая из них находится в диапазоне от 0 (самый низкий уровень) до 100 баллов (максимально высокий уровень). Оптимум значений находится в диапазоне 80-100 баллов. При определении клинических вариантов и синдромов СВД использованы таблица клинических признаков и классификация Н.А. Белоконь (1987), в модификации Е.В. Неудахина и соавт (2004). Для определения клинических вариантов недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ) использована классификация Т.И. Кадуриной (2000). Вегетативная нервная система оценивалась на основании унифицированной методики: изучены исходный вегетативный тонус, вегетативная реактивность (А.М. Вейн, 1998). Кардиоинтервалография выполнена на компьютерной системе Поли-Спектр-12 «Нейро Софт», Россия. Под исходным вегетативным тонусом (ИВТ) подразумевали характеристики вегетативных функций в период относительного покоя. Об исходном вегетативном тонусе сердечно-сосудистой системы также судили по интервальному показателю КИГ- индексу напряжения (ИН). ИН1 в покое определялся как эйтонический (от 30 до 90 у.е.), ваготонический (менее 30 у.е.), симпатикотонический (90-160 у.е.) и гиперсимпатикотонический (более 160 у.е.) (Н.А. Кубергер, 1989). В зависимости от отношения ИН2/ИН1 вегетативная реактивность оценивалась как нормальная, высокая (гиперсимпатикотоническая) и низкая (асимпатикотоническая). Электрокардиография выполнена на аппарате Fukudo Denshi Cardio-max FX-3010, эхокардиография – на аппарате Megas, Italy, суточное мониторировани ЭКГ - Oxford, UK. Ультразвуковое исследование сердца, органов брюшной полости, эндокринных желез, гонад проводилось аппаратом «Aloka-S 5500». Параклинические исследования проведены согласно стандартам, составленным с учетом Приказа МЗ РФ № 151 «О временных отраслевых стандартах». Изучены основные показатели, характеризующие белковый, углеводный и липидный обмен с развернутой липидограммой. Инструментальные методы исследования использовались при наличии показаний, по общепринятым методикам в Отделении функциональной диа55 гностики ЗАО РЖД «Дорожная клиническая больница г. Хабаровска». Эзофагогастродуоденоскопия (ЭФГДС) проводилась эндоскопом фирмы «Оlympus». Нейрофизиологические исследования включали проведение ЭЭГ, РЭГ, М-ЭХО. Рентгенологические методы исследования включали определение биологического возраста (костный возраст), рентгенологическое исследование черепа (краниограмма), магниторезонансная терапия (МРТ). 2.3.2. Методы определения иммунного, эндокринного, микроэлементного статусов Оценка иммунного и эндокринного статусов проводилась на базе клинико-диагностической лаборатории ХФДНЦ ФПД СОРАМН НИИОМИД, под руководством заведующей отделом иммуноэндокринной диагностики доктора биологических наук, профессора Раисы Владимировны Учакиной. Оценка иммунного статуса 260 подростков включала определение показателей клеточного звена иммунитета (метод розеткообразования с использованием моноклональных антител (МКАТ): СD3+, CD19+; СD4+, СD8+; CD16+, CD25+; HLA-DR+. Показатели гуморального звена иммунитета (сывороточные иммуноглобулины IgA, IgM, IgG), исследование цитокинового статуса (ИЛ17, Инт.10, МСР А-ФНО, VEGF, ИЛ4) проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем («Протеиновый контур», г. Санкт-Петербург, и «Вектор-Бест», г. Новосибирск). Содержание циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови определяли по стандартной методике с использованием полиэтиленгликоля. Показатели функциональной активности нейтрофилов (ФАН: спонтанная и стимулированная) изучали в тестах фагоцитарной активности с определением фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа (ФЧ – спонтанная и стимулированная) с частицами латекса и в реакциях восстановления нитросинего тетразолия (НСТ – спонтанный и стимулированный, «Реакомплекс», г. Чита). Гормональный статус, определенный у 568 пациентов, включал определение уровней тиреотропина (ТТГ), трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4, свободного тироксина (СТ4), пролактина (ПРЛ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), тестостерона (Т), эстрадиола (Е2), дегидроэпиандростерона-сульфата (ДГЭА-с), кортизола (К) – иммуноферментным (ИФА) методом с помощью наборов реактивов фирмы «АлкорБио» (г. Санкт-Петербург), результаты исследования получали на колориметре «StatFacs-2100» (США). 56 Для оценки микроэлементного статуса подростков Приамурья обследовано 260 здоровых детей и 250 подростков с СВД в сопоставимых гендерных группах; в том числе 60 подростков с СВД, осложненным развитием гипоталамического синдрома и НДСТ (n=40). Для оценки микроэлементного статуса проведено исследование содержания в сыворотке и форменных элементах крови микроэлементов: меди (Cu), кобальта (Co), марганца (Mn), никеля (Ni), лития (Li) и свинца (Pb) атомно-абсорбционным методом на спектрофотометре «Hitachi-Z900» (Япония). Содержание йодидов в цельной крови изучали методом прямой потенциометрии с использованием ион-селективных электродов («Критур», Чехия). Возникающий потенциал измерялся на цифровом вольтметре Щ-1526. 2.3.3. Хемилюминесцентный анализ процессов свободнорадикального окисления Хемилюминесцентное исследование (ХМЛ) проведено на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО ДВГМУ (заведующий лабораторией – доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ С.С. Тимошин). Обследовано 210 подростков (150 пациентов с СВД, группу контроля составили 60 здоровых детей). Оценку биогенеза свободных радикалов в крови осуществляли методом хемилюминесценции (ХМЛ). Регистрацию ХМЛ осуществляли на люминесцентном спектрометре LS 50B «PERKIN ELMER», применяли методы исследования свободнорадикального статуса, разработанные Ю.А. Владимировым и соавт. (1991), А.В. Арутюнян и соавт. (2000). Стандартизацию сигнала и математическую обработку кривых ХМЛ выполняли с помощью встроенной программы «Finlab». Алгоритм ХМЛ-исследования свободнорадикального статуса включал определение следующих параметров интенсивности спонтанного и активированного свечения биосубстрата (О.А. Лебедько и соавт., 2011): Ssp – светосумму за 1 минуту спонтанной ХМЛ, величина которой прямо коррелирует с интенсивностью процессинга свободных радикалов; h – максимум амплитуды быстрой вспышки Fe2+ - индуцированного свечения, свидетельствующий о содержании гидроперекисей липидов; Sind-1 – светосумму за 2 минуты Fe2+ индуцированной ХМЛ, отражающую скорость образования перекисных радикалов преимущественно липидной природы Н - максимум амплитуды Н2О2 – индуцированного люминол-зависимого свечения, величина которого обратно коррелирует с перекисной резистентностью субстрата; Sind-2 – светосумму за 57 2 минуты Н2О2 –индуцированной люминол-зависимой ХМЛ, величина которой обратно коррелирует с активностью антиоксидантной антирадикальной системы защиты. Интенсивность ХМЛ, измеренную в милливольтах, рассчитывали на 1 мл влажной ткани и выражали в относительных единицах. 2.3.4. Статистическая обработка результатов Статистическая обработка результатов исследования проведена на персональном компьютере с применением пакета Statistica for Windows Release 6.0, пакета «Анализ данных» для Microsoft Excel-2007. При проведении статистического анализа использовались стандартные методы вариантной статистики: построение гистограмм, диаграмм, вычисление средних величин, медиан, мод, дисперсий и среднеквадратических отклонений исследуемых признаков. В настоящей работе все значения представлены в виде М±m — средней ± «стандартная ошибка средней» (SD/sqrt(n) = SEM (Standard Error Means), где n − объем выборки). В группах с малым количеством наблюдений прибегали к статистическим критериям, основанным на свойствах нормального распределения: критерий математического ожидания, расчёт стандартного отклонения (В.М. Зайцев, 2006). Проверку статистической гипотезы равенства групповых средних проводили по t-критерию Стьюдента (двухвыборочный t-критерий). При описании достоверности различия результатов статистического анализа было использовано выражение «р<0,05». Исследование взаимосвязи определяемых признаков проводилось корреляционным анализом с вычислением парного коэффициента корреляции r ij Пирсона. Определение достоверности корреляции проводилось в автоматическом режиме программного обеспечения Statistica 6.0 по формуле: Pr=z • (n-3) ^0,5, где Pr – коэффициент достоверности Z – константа n – количество исследований Проверка гипотезы равенства коэффициентов корреляции проводилась с помощью Хи-квадрат критерия Пирсона. Значения достигнутого уровня значимости коэффициента корреляции представлены в виде: r=-0,52, p<0,05; r=0,53, p<0,05. Результаты, значимые на уровне p<0,05, рассматривались как статистически значимые, а результаты с уровнем p<0,05 или p<0,001– как высоко значимые. Используя результаты машинной обработки, вычисляли коэффициент сопряженности (КС) и коэффициент тесноты связи (КТС). Сниже58 ние величин коэффициентов свидетельствует о нормализации функционирования системы. Этиологическая роль факторов риска оценивалась методами эпидемиологической статистики с расчетом отношения шансов (odds ratio, OR), атрибутивного риска (attributataddl risk, AR), (И.А. Кальмансон, 2004). Отношение шансов показывает, во сколько раз вероятность возникновения заболевания среди лиц, подвергшихся воздействию изучаемого фактора, выше в сравнении с лицами, не подвергшимися этому воздействию. При помощи отношения шансов определяется теснота взаимосвязи (размер эффекта) между двумя переменными. Атрибутивный риск говорит о том, сколько случаев заболевания можно было бы предотвратить при полной элиминации рассматриваемого воздействия. Этот показатель дает возможность прогнозировать риск развития осложненных форм течения СВД. Для определения отношения шансов выстраивалась четырехпольная таблица «случай-контроль» с последующим определением показателей по формуле: OR=[a/c]/[b/d]=ad/bc где: а – число наблюдений, подвергшихся воздействию изучаемого фактора и имеющих заболевание; b – число наблюдений, подвергшихся этому фактору, но не имеющих заболевание; с – число наблюдений, не подвергшихся этому фактору и имеющих заболевание; d – число наблюдений, не подвергшихся воздействию и имеющих заболевание. Если частота воздействия выше в основной группе, то отношение шансов будет больше единицы, что указывает на высокий риск. Чем сильнее связь между воздействующим фактором и заболеванием, тем выше отношение шансов. Если частота воздействия в основной группе ниже, отношение шансов меньше единицы. 2.3.5. Оценка эффективности вмешательства Выполнялась оценка эффективности вмешательства – по клинически значимому исходу лечения. Сравнивалась группа с СВД, получивших стандартную терапию + «Эхинохром» и группа пациентов с СВД, получивших стандартную терапию. Выстраивалась четырехпольная таблица с последующим определением показателей (табл. 2.3.5.1). Снижение риска, характеризующее эффективность лечения (снижение абсолютного риска – САР), вычисляют по двум параметрам – доле больных группы «Стандартная терапия + «Эхинохром-А» и доле больных группы 59 стандартная терапия, у которых наблюдался неблагоприятный клинический исход – отсутствие купирования ведущих клинических симптомов декомпенсации ВСД (частота исходов в группе контроля – ЧИК, и частота исходов в группе лечения – ЧИЛ). Таблица 2.3.5.1. Четырехпольная таблица для расчета прогностических признаков Группа Группа опыта Группа контроля Таблица сопряженности Изучаемый признак Есть Нет А В С Д Всего А+В С+Д Рассчитывали показатели: ЧИЛ (частота исходов в группе «стандартная терапия + «ЭхинохромА») = А/(А+В). ЧИК (частота исходов в группе «стандартная терапия» = С/(С+D). САР (снижение абсолютного риска) = ЧИЛ-ЧИК. СОР (снижение относительного риска) = ЧИЛ-ЧИК/ЧИК. ЧБНЛ = 1/САР. ЧБНЛ – число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение заданного времени, чтобы предотвратить неблагоприятный исход у одного больного. ОШ (отношение шансов)= (А/В)/(С/D). ЧИК> 50% соответствовал клинически благоприятному исходу. Значение САР необходимо для последующего расчета СОР и ЧБНЛ. СОР – в контексте данного обследования считался приемлемым при значениях >50%, что всегда говорило об эффективности вмешательства (отличный результат), и при значениях 25-50 (хороший результат). ОШ при значениях 0-1 – снижение риска неблагоприятного исхода; >1 – увеличение риска; =1 – отсутствие эффекта. ЧБНЛ – в контексте контингентов пациентов нашей работы, величины показателя 1-3 признавались приемлемыми, что можно расценивать как защитную роль воздействующего фактора. 60 ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗДОРОВЬЯ ПОДРОСТКОВ ПРИАМУРЬЯ 3.1. Характеристика состояния здоровья подростков в Хабаровском крае за период с 2002 по 2012 годы Проведенный анализ состояния здоровья детей и подростков Хабаровского края и ДФО подтвердил сохранение негативных медикодемографических тенденций в Дальневосточном регионе. Детское население Хабаровского края за а период с 2002 по 2012 годы уменьшилась на 26,07%, что значительно превышает окружные и федеральные значения (11,97 и 35,05% соотв.). Численность подростков в ДФО сократилась на 141,5 тыс. человек, в Хабаровском крае – на 41,9 тыс. человек. По состоянию на 01.01.2012 года в Хабаровском крае проживает 41861 подростков в возрасте 15-18 лет, в том числе в городе Хабаровске – 18132 человек. Несмотря на принятую в ДФО и Хабаровском крае систему мер профилактики, диагностики и лечения заболеваний, статистические показатели, характеризующие здоровье подрастающего поколения, свидетельствуют о сохранении высокого уровня патологической пораженности детей и подростков. В течение последних 10 лет заболеваемость подростков в Хабаровском крае составляла 180000-220000 на 100000 населения, что сопоставимо с показателями по Российской Федерации (220000-230000 на 100000 подростков соотв.). Признаком, не позволяющим прогнозировать положительные тенденции в характеристике здоровья данного контингента, является факт омоложения хронической патологии. В дебюте пубертатного периода (в возрасте 10-14 лет) каждый ребенок имеет 2-3 заболевания, в 15-18 лет – 4-5 заболеваний. В городе Хабаровске каждый третий подросток имеет одно хроническое заболевание и более. В структуре соматических заболеваний подростков традиционно доминируют болезни органов дыхания, пищеварения, мочеполовой системы, болезни глаз. Отмечен прирост уровней болезней опорнодвигательного аппарата, кожи и подкожно-жировой клетчатки, травм и отравлений. Сравнительный анализ динамики структуры заболеваемости подростков Хабаровского края за период с 2002 по 2012 год представлен рисунками 3.1.1 и 3.1.2. 61 5,7% 1,0% 0,4% 8,2% 4,2% 0,3% 0,4% 3,9% 5,2% 2,3% 4,7% 7,9% 6,7% 1,6% 1,5% 34,2% 11,3% Инфекционные болезни Болезни кров и и кров етв орных органов Психические расстройств а Болезни глаза Болезни системы кров ообращения Болезни органов пищев арения Болезни кожи и подкожной клетчатки Врожденные аномалии Трав мы и отрав ления Нов ообразов ания Болезни эндокринной системы Болезни нервной системы Болезни уха Болезни органов дыхания Болезни мочеполов ой системы Болезни костно-мышечной системы Симптомы и признаки отклонения от нормы Рис. 3.1.1. Структура заболеваемости подростков (15-17 лет) Хабаровского края по основным классам болезней в 2002 году 0,9% 1,9% 9,4% 3,6% 0,3% 0,4% 6,4% 3,5% 3,4% 3,0% 6,5% 1,6% 5,8% 2,1% 6,8% 33,3% 10,8% Инфекционные болезни Болезни кров и и кров етв орных органов Психические расстройств а Болезни глаза Болезни системы кров ообращения Болезни органов пищев арения Болезни кожи и подкожной клетчатки Врожденные аномалии Трав мы и отрав ления Нов ообразов ания Болезни эндокринной системы Болезни нервной системы Болезни уха Болезни органов дыхания Болезни мочеполов ой системы Болезни костно-мышечной системы Симптомы и признаки отклонения от нормы Рис. 3.1.2. Структура заболеваемости подростков (15-17 лет) Хабаровского края по основным классам болезней в 2012 году В ДФО, как и в Хабаровском крае, сохраняются стабильно высокие показатели заболеваемости по классам болезней, в формировании которых определяющую роль играет вегетативная нервная система (ВНС) – эндокринных болезней (7,3%), нервной системы (7,2%), болезней органов кровообращения (4,4%). За анализируемый период уровень двух последних вырос в 2 раза. 62 Известно, что вегетативные нарушения являются наиболее распространенной патологией подросткового возраста. За период с 2010 по 2012 г. заболеваемость расстройствами вегетативной (автономной) нервной системы у детей Хабаровского края увеличилась в 1,5 раза (с 669,7 до 977,1 на 100000 населения от 0 до 14 лет), среди подростков 15-17 лет уровень патологии вырос в 3,3 раза (с 1626,8 до 5413,3 на 100000 населения, рис. 3.1.3). По данным ХФДНЦ ФПД СОРАМН-НИИ ОМИД, СВД занимает 2-е место в структуре неинфекционных заболеваний, послуживших причиной госпитализации подростков в стационар вследствие значительного ухудшения самочувствия. Рис. 3.1.3. Динамика заболеваемости детей и подростков Хабаровского края расстройствами вегетативной (автономной) нервной системы (МКБ Х, VI класс, G90) (заболеваний на 100 000 населения) Первое место среди неинфекционных болезней, являющихся основной причиной смертности населения и наносящих невосполнимый экономический ущерб в РФ, как и всех высокоразвитых странах мира, занимают сердечнососудистые заболевания. В Российской Федерации каждый 5-й житель имеет типичную форму ишемической болезни сердца, инфаркт миокарда «омолодился» в среднем на 15 лет, смертность от него возросла на 20% (А.А. Баранов, 2012). В Хабаровском крае за анализируемый период число заболеваний органов кровообращения, сопровождающихся повышением уровня кровяного давления, выросло в 1,2 раза (р<0,05) (рис. 3.1.4). Частота заболеваний, сопровождающихся артериальной гипертензией, у подростков Хабаровского края в 2012 г. составила 413,3 на 100000. 63 Статистические данные по указанным нозологическим формам по Дальневосточному федеральному округу отсутствуют, что подчеркивает недооценку специалистами значимости дисфункции ВНС в формировании структуры детско-подростковой заболеваемости. Рис. 3.1.4. Динамика заболеваемости детей и подростков Хабаровского края болезнями, характеризующимися повышенным кровяным давлением в течение 2002- 2011 гг. (заболеваний на 100 000 населения) Данные, представленные в таблице 3.1.1, свидетельствуют, что заболеваемость подростков Хабаровского края болезнями органов системы кровообращения (МКБ Х, IX класс, I10 – I15) за 10 лет увеличилась в 1,7 раза. До 2004 года статистические показатели были в 1,4 раза ниже соответствующих по ДФО (p<0,05) и в 1,8 раза ниже заболеваемости в Российской Федерации (p<0,05). С 2010 года отмечены высокие темпы роста заболеваемости по классу болезней системы кровообращения, что привело к превышению в 1,2 раза краевых показателей, в сравнении со средним уровнем заболеваемости по ДФО. 64 Таблица 3.1.1. Динамика заболеваемости детей и подростков Хабаровского края болезнями системы кровообращения (МКБ Х, IX класс, I00 –I99) Обследуемый контенгент Численность 2002 г. (чел.) Численность 2011 г. (чел.) Заболеваний всего 2002 г. Дети 0-14 лет Подростки 15-17 лет Все дети 0-17 лет 234020 196803 3895 77239 41861 1702 311259 238664 5597 Обследуемый контенгент Дети 0-14 лет Численность 2004 г. (тыс.чел.) Численность 2011 г. (тыс.чел.) 1137,4 1055,2 Хабаровский край Р Р заболеваезаболеваемости мостимости на 100000 на 100000 2002 г. 2002 г.* (Р±m) (Р±3m) 1664,4±26,44 * 2203,6± 52,82* 1798,2± 23,82* 1585,081743,72 2045,14 2362,06 1726,741869,65 Заболеваний всего 2012г. Р заболеваемости на 100000 2011 г. (Р±m) 4248 1843 6091 Дальневосточный федеральный округ ЗаболеР заболевае- Р заболевае- Заболений всего мости мости ваний 2004 г. на 100000 (Р±3m) всего 2004 г. 2011 г. 18905 1688,8± 38,22**^ **** 17526 Темп прироста заболеваемости с 2002 по 20011гг <, 0,> % раз 2158,5± 32,75* 4402,7±100,2 7* 2552,12±32,2 8* Р заболеваемости на 100000 2011 г.* (Р±3m) 2060,232256,77 4101,894703,51 2455,28 -2648,96 Р заболеваемости на 100000 2011 г. Р заболеваемости (Р±3m) Темп прироста (убыли) 2004 г.- 2011 г. <, 0,> % раз 0,0 0,0 1660,9± 28,32** ^ **** > 1,18 раза >1,73 раза >1,31 раза +18,1 +73,6^ +31,3^ Продолжение таблицы 3.1.1. Подростки 15-17 лет Все дети 0-17 лет Обследуемый контенгент Дети 0-14 лет Подростки 15-17 лет Дети 0-17 лет 358,0 223,1 10915 1495,4 1278,3 29820 Численность 2004 г. (тыс.чел.) Численность 2011 г. (тыс.чел.) Заболений всего 2004 г. 22613,2 21400,6 495043 7359,6 4580,0 295733 29972,8 25980,6 790776 4201,2± 32,70** ^ 2104,28 ±26,44**^ **** >1,37 + 37,8*^ **** >1,05 +5,5 Заболеваний всего 2011 г. Р заболеваемости на 100000 2011 г. Р заболеваемости (Р±3m) **** 475022 2219,7** -**** Темп прироста (убыли) 2004 г.- 2011 г. <, 0,> % раз 0,0 0,0 **** 475022 2219,7** **** >1,34 +34,0^ **** 246782 5386,1** **** 0,0 0,0 3048,9± **** 42,16**^ 1994,1± **** 22,56**^ Российская Федерация Р заболевае- Р заболевамости емости на 100000 (Р±3m) 2004 г. 2225,7± 32,12** 4018,9± 38,26** 2638,3± 24,46** 9373 26899 * р<0,05 – динамика заболеваемости в Хабаровском крае ** р<0,05 – динамика заболеваемости в ДФО *** р<0,05 – динамика заболеваемости в РФ ^ – р<0,05 в группе подростки в сравнении с другими возрастными группами **** Расчёты статистической достоверности показателей не производились в силу достаточно большого числа наблюдений. 66 В рассматриваемом периоде показатели заболеваемости детей 0-17 лет по классу болезней нервной системы в Хабаровском крае оставались в 1,4 раза ниже, чем в ДФО, в 3,8 раза ниже, чем по Росссийской Федерации (рис.3.1.5). Однако с 2004 года отмечены высокие темпы прироста заболеваемости (57,9%), тогда как в ДФО увеличение патологии не превышало 26,0%, а по Российской Федерации – 23,8%. Рис. 3.1.5. Динамика заболеваемости подростков (15-17 лет) Хабаровского края болезнями нервной системы (МКБ Х, VI класс, G00–G99) (на 100 000 населения) 3,9% 20,0% 1,3% 74,8% Эпизодические и пароксизмальные расстройства Преходящие транзиторные церебральные ишемические приступы и родственные синдромы Расстройства вегетативной (автономной) нервной системы Другие заболевания Рис. 3.1.6. Структура заболеваемости подростков (15-17 лет) Хабаровского края болезнями нервной системы (МКБ Х, VI класс, G00–G99) в 2012 году Среди детей в возрасте 0-14 лет уровень заболеваний нервной системы вырос в 1,5 раза, среди подростков 15-17 лет – в 1,9 раза (р<0,05). В структуре диагностированных неврологических нарушений у подростков доминируют расстройства вегетативной нервной системы, транзиторные ишемические атаки, эпизодические и пароксизмальные расстройства (рис. 3.1.6). Заболеваемость преходящими транзиторными церебральными ишемическими приступами и родственными синдромами (МКБ Х, VI класс, G45) среди детей 0-17 лет увеличилась в 1,6 раза, среди подростков 15-17 лет в 2,6 раза (р<0,05) (рис. 3.1.7). Рис. 3.1.7. Заболеваемость детей и подростков преходящими транзиторными церебральными ишемическими приступами и родственными синдромами (заболеваний на 100 000 населения) Динамика заболеваемости детей Хабаровского края болезнями нервной системы (МКБ Х, VI класс, G00–G99) в период 2002 – 2011 гг. представлена в таблице 3.1.2. 68 Таблица 3.1.2. Динамика заболеваемости детей и подростков Хабаровского края болезнями нервной системы (МКБ Х, VI класс, G00–G99) за преиод 2002-2012 гг. Обследуемый контенгент Дети 0-14 лет Подростки 15-17 лет Все дети 0-17 лет Обследуемый контенгент Дети 0-14 лет Численность 2002 г. (чел.) Численность 2011 г. (чел.) Заболеваний всего 2002 г. Р заболеваемости на 100000 2011 г. (Р±m) Р заболеваемости на 100000 2011 г.* (Р±3m) Темп прироста заболеваемости с 2002 по 20011 гг. 7007,5± 57,54** 7238,2± 126,64 7048,5± 52,39 6834,887180,12 6860,267616,14 6891,38 7205,76 >1,46 раза >1,9 +46,5^ >1,57 +57,9^ Дальневосточный федеральный округ ЗаболеР заболевае- Р заболева- Заболеваний всего мости емости ний всего 2004 г. на 100000 (Р±3m) 2011 г. 2004 г. Р заболеваемости на 100000 2011 г. Р заболеваемости (Р±3m) 87522 9653,7** *** Темп прироста заболеваемости 2004 - 2011 гг. <, 0,> % раз >1,23 +23,4 234020 196803 10616 77239 41861 2628 311259 238664 13244 Численность 2004 г. (тыс.чел.) 1137,4 Численность 2011 г. (тыс.чел.) 1055,2 Хабаровский край Р Р заболеваезаболевамости емостимона 100000 сти 2002 г. на 100000 (Р±m) 2002 г.* (Р±3m) 4536,4± 4407,3543,01* 4665,4 3402,4± 3206,7865,23* 3598,11 4254,4± 4145,9636,17* 4363,01 7818,4** *** Заболеваний всего 2012 г. 13791 3030 16821 101867 <, 0,> раз % +90,7^ Продолжение таблицы 3.1.2. Подростки 15-17 лет Все дети 0-17 лет Обследуемый контенгент Дети 0-14 лет Подростки 15-17 лет Дети 0-17 лет 358,0 223,1 28582 7984,6** *** 23934 10726,9** *** >1,34 +34,3 1495,4 1278,3 116104 7858,6** *** 125801 9841,0** *** >1,25 +26,0 Заболений всего 2004 г. Российская Федерация Р заболевае- Р заболева- Заболевамости емости ний всего на 100000 (Р±3m) 2011г 2004 г. Р заболеваемости на 100000 2011 г. Численность 2004 г. (тыс.чел.) Численность 2011 г. (тыс.чел.) Р заболевае мости (Р±3m) 22613,2 21400,6 1737016 7809,5** -*** 2032501 9497,4*8 -*** Темп прироста заболеваемости 2004 г.- 2011 г. <, 0,> % раз >1,21 21,6 7359,6 4580,0 631325 8578,3** -*** 540284 11796,7** -*** >1,37 37,5 29972,8 25980,6 2368341 8000,7** -*** 2572785 9902,7** -*** >1,23 23,8 * р<0,05 – динамика заболеваемости в Хабаровском крае ** р<0,05 – динамика заболеваемости в ДФО *** р<0,05 – динамика заболеваемости в РФ ^ - р<0,05 в группе подростки в сравнении с другими возрастными группами **** Расчёты статистической достоверности показателей не производились в силу достаточно большого числа наблюдений. 70 В течение последних 10 лет в Хабаровском крае заболеваемость детей и подростков болезнями эндокринной системы увеличилась в 1,2 раза (рис. 3.1.8.). Рис. 3.1.8. Динамика заболеваемости детей и подростков Хабаровского края заболеваниями эндокринной системы (МКБ Х, IV класс, Е00–Е90) в течение 2002-2011 гг. (заболеваний на 100 000 населения) Как видно из таблицы 3.1.3, до 2004 г. заболеваемость детей 0-17 лет по классу болезней эндокринной системы, расстройствами питания и нарушениями обмена веществ в Хабаровском крае была в 1,2 раза ниже показателей по ДФО и в 1,4 раза ниже средней заболеваемости по РФ. С 2010 года статистически достоверных различий не выявлено. Уровень заболеваемости подростков в 2,1 раза превышает показатели у детей (р<0,05). В структуре эндокринных нарушений у подростков отмечен достоверный рост заболеваемости ожирением, с клиническими проявлениями гипоталамического нейроэндокринного синдрома. Осложненные формы ожирения выявляются у подростков в 3,5 раза чаще, чем в детской популяции (рис. 3.1.9). С высокой частотой диагностируются нарушения толерантности к углеводам, жирового гепатоза, acantosos nigricans, нарушения пуринового обмена с повышением клиренса мочевой кислоты и биохимических маркеров воспаления (СРБ, изменения липидного спектра), известно их прямое негативное действие на развитие сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний и нарушение репродуктивной системы. Рис. 3.1.9. Динамика заболеваемости детей и подростков Хабаровского края ожирением (МКБ Х, IV класс, Е65-E68) в течение 2002-2011 гг. (заболеваний на 100 000 населения) Рисунок 3.1.10 демонстрирует, что за период с 2009 по 2011 годы заболеваемость болезнями щитовидной железы увеличилась в 2,8 раза. В структуре патологии отмечено увеличение частоты диффузного нетоксического зоба, узловых форм зоба, аутоиммунного тиреоидита. Частота развития патологии у подростков в крае в 4,8 раза превышает показатели в детской популяции (р<0,05). Рис. 3.1.10. Динамика заболеваемости детей и подростков Хабаровского края заболеваниями щитовидной железы (МКБ Х, IV класс, Е00–Е07) в течение 2011 гг. (заболеваний на 100 000 населения) Рост заболеваемости всех возрастных групп населения болезнями эндокринной системы согласуется с заключением об ухудшении экологической ситуации в регионе. 72 Таблица 3.1.3. Заболеваемость детей Хабаровского края болезнями эндокринной системы, расстройствами питания и нарушениями обмена веществ (МКБ Х, IV класс, Е00–Е90) Обследуемый контингент Дети 0-14 лет Подростки 15-17 лет Все дети 0-17 лет Численность 2002 г. (чел.) Численность 2011 г. (чел.) Заболеваний всего 2002 г. 234020 196803 6544 77239 41861 4605 311259 238664 11149 Обследуемый контенгент Численность 2004 г. (тыс.чел.) Численность 2011 г. (тыс.чел.) Дети 0-14 лет 1137,4 1055,2 Хабаровский край Р Р заболеваезаболеваемости мостимона 100000 сти 2002 г. на 100000 (Р±m) 2002 г.* (Р±3m) 2796,3± 2694,06 34,08^ 2898,54^ 5962,0 5706,41±85,19*^ 6217,59^ 3581,9±33,31 3481,973618,83^ Заболеваний всего 2012 г. 6663 3054 9717 Дальневосточный федеральный округ ЗаболеР заболевае- Р заболева- Заболеваний всего мости емости ний всего 2004 г. на 100000 (Р±3m) 2011г 2004 г. 40179 3589,2**^ **** 32548 Р заболеваемости на 100000 2011 г. (Р±m) Р заболеваемости на 100000 2011 г.* (Р±3m) Темп прироста заболеваемости с 2002 по 20011гг 3385,6 ± 40,77 7295,6 ±127,11* 4071,41 ± 40,45* 3263,303507,90^ 6914,287676,92^ 3950,05 4192,76^ >1,12 Р заболеваемости на 100000 2011 г. Р заболеваемости (Р±3m) 3084,5**^ **** Темп прироста заболеваемости 2004 г.- 2011 г. <, 0,> раз <1,16 <, 0,> раз >1,1 >1,09 Продолжение таблицы 3.1.3. Подростки 15-17 лет Все дети 0-17 лет Обследуемый контенгент Дети 0-14 лет Подростки 15-17 лет Дети 0-17 лет 358,0 223,1 24689 6896,3**^ **** 16018 7179,7**^ **** >1,04 1495,4 1278,3 64868 4337,8**^ **** 48566 3799,26**^ **** <1,14 Численность 2004 г. (тыс.чел.) 22613,2 Численность 2011 г. (тыс.чел.) 21400,6 Заболений всего 2004 г. 800625 Российская Федерация Р заболевае- Р заболевамости емости на 100000 (Р±3m) 2004 г. 3599,6**^ **** 7359,6 4580,0 430394 5848,1**^ 29972,8 25980,6 1231019 4107,1** Заболеваний всего 2011 г. 704349 Р заболева- Р забоемости левае на 100000 мости 2011 г. (Р±3m) 3291,3**^ **** Темп прироста заболеваемости 2004-2011 г. <, 0,> раз <1,1 **** 318510 6954,4**^ **** >1,18 **** 1022859 3937,0** **** >1,04 * р<0,05 – динамика заболеваемости в Хабаровском крае ** р<0,05 – динамика заболеваемости в ДФО *** р<0,05 – динамика заболеваемости в РФ ^ - р<0,05 в группе подростки в сравнении с другими возрастными группами **** Расчёты статистической достоверности показателей не производились в силу достаточно большого числа наблюдений. 74 По экспертным оценкам, Российская Федерация занимает четвертое место в мире по потреблению табака среди подростков, доля курящих школьников достигает 33%. По данным Минздравсоцразвития РФ, в 2011 году численность подростков, злоупотребляющих алкоголем, достигала 827 на 100 тысяч, что в три раза превышало показатели в популяции в целом. Распространенность употребления алкоголя подростками оценивалась в 30%. Низкий уровень психического здоровья ограничивает возможности получения профессионального образования, среди причин непригодности к военной службе до 20% принадлежит психоневрологическим расстройствам (А.А. Баранов, 2009, 2010; Д.В. Татанова, 2013). Динамика заболеваемости подростков Хабаровского края психическими расстройствами и расстройствами поведения отражена в таблице 3.1.4. Представленные данные свидетельствуют, что до 2004 года показатели заболеваемости психическими расстройствами в Хабаровском крае в 1,12 раз превышали аналогичные в ДФО и были в 1,1 раза выше среднероссийских. Распространенность психических заболеваний среди подростков Хабаровского края на 21% выше, чем в детской популяции. С 2010 года в Хабаровском крае отмечены положительные тенденции в виде снижения заболеваемости по данному классу болезней, что позволило краевым показателям сравняться с окружными и среднероссийскими. Однако заболевания данного класса остаются основной причиной выхода на инвалидность среди подростков края. Известно, что концентрированным отражением уровня и качества здоровья подрастающего поколения может считаться показатель инвалидности. По данным МЗ РФ, в настоящее время в России зарегистрировано около 620 тысяч детей-инвалидов, из них подростки 15-18 лет составляют 35,4%. В Хабаровске в 2011 году было зарегистрировано 1022 инвалида в возрасте 15-18 лет, что составило 5,6% от всего подросткового населения. Первичный выход на инвалидность среди этой категории в 2011 году составил 51 случай (5,0% от всех случаев инвалидности и 0,3% от общего количества подростков города Хабаровска). Таблица 3.1.4. Динамика заболеваемости детей Хабаровского края психическими расстройствами и расстройствами поведения (МКБ Х, V класс, F00 –F99) в течение 2002–2012 гг. Обследуемый контенгент Численность 2002 г. (чел.) Численность 2011 г. (чел.) Заболеваний всего 2002 г. Дети 0-14 лет Подростки 15-17 лет Все дети 0-17 лет 234020 196803 12190 77239 41861 6048 311259 238664 18238 Обследуемый контенгент Дети 0-14 лет Численность 2004 г. (тыс.чел.) Численность 2011 г. (тыс.чел.) 1137,4 1055,2 Хабаровский край Р Р заболеваезаболеваемости мостимона 100000 сти 2002 г. на 100000 (Р±m) 2002 г.* (Р±3m) 5209,0± 5071,1245,93* 5346,80 7830,2± 7540,2196,66* 8120,19 5859,4± 5733,1142,09* 5985,69 Заболеваний всего 2012 г. Р заболеваемости на 100000 2011 г. (Р±m) Р заболеваемости на 100000 2011 г.* (Р±3m) 7044 3579,2 ±41,87* 6375,6 ± 9,41* 4069,74± 40,44* 3453,583704,82^ 6017,376733,83^ 3948,41 4191,07^ Р заболеваемости на 100000 2011 г. Р заболеваемости (Р±3m) 3102,2** **** 2669 9713 Дальневосточный федеральный округ ЗаболеР заболевае- Р заболева- Заболеваний всего мости емости ний всего 2004 г. на 100000 (Р±3m) 2011 г. 2004 г. 41031 3665,3** **** 32072 Темп прироста заболеваемости с 2002 по 20011гг. <, 0,> % раз <1,37 -36,8^ <1,12 -11,9^ <1,36 -36,7^ Темп прироста заболеваемости 2004 г.- 2011 г. <, 0,> раз <1,18 % -18,1^ Продолжение таблицы 3.1.4. Подростки 15-17 лет Все дети 0-17 лет Обследуемый контенгент Дети 0-14 лет Подростки 15-17 лет Дети 0-17 лет 358,0 223,1 21594 6032,5** **** 15597 6990,4** **** >1,16 1137,4 1055,2 41031 3665,3** **** 47669 3720,09** **** <1,12 Р заболеваемости на 100000 2011 г. Р заболевае мости (Р±3m) Российская Федерация Р заболевае- Р заболева- Заболевамости емости ний всего на 100000 (Р±3m) 2011 г. 2004 г. 15,8^ 12,5^ Численность 2004 г. (тыс.чел.) Численность 2011 г. (тыс.чел.) Заболений всего 2004 г. 22613,2 21400,6 800625 3599,6** **** 704349 3291,3** **** Темп прироста заболеваемости 2004 г.- 2011 г. <, 0,> % раз <1,1 +9,4^ 7359,6 4580,0 430394 5848,1** **** 318510 6954,4** **** >1,18 +18,9^ 29972,8 25980,6 1231019 4107,1** **** 1022859 3937,0** **** >1,04 +4,3^ * р<0,05 – динамика заболеваемости в Хабаровском крае ** р<0,05 – динамика заболеваемости в ДФО *** р<0,05 – динамика заболеваемости в РФ ^ - р<0,05 в группе «подростки» в сравнении с другими возрастными группами **** Расчёты статистической достоверности показателей не производились в силу достаточно большого числа наблюдений. 77 Среди причин инвалидности у подростков Хабаровского края на первом месте стоят психические расстройства (46,1% у юношей и 32,1% у девушек от общего числа лиц, имеющих инвалидность), на втором месте – заболевания нервной системы (15,4% у юношей и 16,8% у девушек) и на третьем месте – врожденные аномалии у юношей (11,6%) и заболевания эндокринной системы у девушек (5,3%) (рис. 3.1.11). Психические заболевания 290 300 Заболевания костномышечной системы Заболевания нервной системы Врожденные аномалии 250 200 150 126 100 47 50 Эндокринные заболеввания ЛОР-заболевания 97 73 66 21 42 28 13 36 28 21 26 0 Девушки Юноши Рис. 3.1.11. Причины инвалидности у подростков Хабаровского края (в %) Особую значимость приобретает проблема репродуктивного здоровья подростков. Сложившаяся в настоящее время демографическая ситуация в стране обусловлена не только социальными причинами, но и низким репродуктивным потенциалом молодежи. Более 75% девушек в возрасте от 15 до 18 лет имеют хронические соматические заболевания, у 15% выявляются гинекологические заболевания, ограничивающие их фертильность. Частота гинекологических заболеваний у данной группы подростков за последние пять лет увеличилась в три раза. Таким образом, проведенный анализ заболеваемости подростков Хабаровского края выявил сохранение негативных тенденций в характеристиках здоровья подрастающего поколения. Вышеуказанные нарастающие проблемы создают угрозу национальной безопасности РФ вследствие снижения качества молодежного потенциала страны. В отечественном и в мировом здравоохранении до сих пор нет единого мнения о том, нуждаются ли подростки в специальном медицинском обеспечении. Подростковая медицина в нашей стране переживала периоды подъема и упадка, в последние 15 лет она существовала формально. Статистические данные свидетельствуют в пользу возрождения и реформирования подростковой медицины. Разработка программы оптимизации подростковой службы в ДВ регионе, как и в РФ, невозможна без совершенствования научных знаний об особенностях подросткового периода онтогенеза. В связи с этим представилось актуальным интегративно изучить и выявить слабые звенья защитноприспособительных реакций, специфичность и направленность функциональных и адаптационных механизмов, определить факторы риска развития заболевания, установить ранние (доклинические) изменения функции органов и систем, приводящие к развитию патологического процесса в подростковом возрасте. 3.2. Качество жизни, анамнестические и медико-биологические факторы риска формирования психосоматической патологии подросткового возраста Качество жизни подростков Хабаровского края В современной медицинской литературе широкое распространение получил термин «качество жизни, обусловленное здоровьем» (Health-related Quality of life), оценивающий компоненты, ассоциированные и неассоциированные с заболеванием и позволяющие дифференцированно определить влияние болезни и лечебных мероприятий на психологическое, эмоциональное состояние больного, его социальный статус. По определению ВОЗ (2002), качество жизни (КЖ) – это интегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования человека, основанная на его субъективном восприятии. Традиционные клинические и лабораторно-инструментальные методы обследования не могут быть достаточными для комплексной оценки состояния здоровья пациента, без исследования его личного представления о степени жизненного, физического и эмоционального благополучия. В Дальневосточном регионе исследований качества жизни здоровых подростков не проводилось, не изучалось изменение параметров КЖ пациентов с психовегетативными нарушениями. В этой связи представилось актуальным изучить КЖ подростков, выявить взаимосвязь и степень влияния факторов риска на уровень психосоматического и соматического здоровья, функциональную активность эндокринной системы, как основы формирования болезни. С помощью оригинальных анкет и стандартного опросника SF36 проведен сравнительный анализ факторов риска и КЖ у 510 подростков с СВД, госпитализированных в стационар в связи с ухудшением здоровья, и 79 390 здоровых школьников, учащихся МОУ г. Хабаровска и Хабаровского края (табл. 3.2.1). Таблица 3.2.1. Показатели качества жизни подростков по опроснику SF-36 рed (M±m) Показатели. Баллы (мах=100) Здоровые (=510) СВД (n=390) p 69,0±2,8 62,7±1,7* p<0,05 Физическое функционирование (PF) 92±3,7 90,8±6,4 p>0,05 Физическая работоспособность (RP) 64,5±3,2 51,8±2,2* p<0,05 Боль (BP) 82,4±2,4 56,2±3,2* p<0,05 Физический компонент здоровья Обще состояние здоровья (GH) Психический компонент здоровья Эмоциональное функционирование (ES) 63,0±3,1 47,5±4,8* p<0,05 Социальное функционирование (SF) 58,5±1,8 49,3±2,4* p<0,05 Примечание: *– достоверность различий показателей в сравнении с контролем Полученные результаты в целом свидетельствуют об удовлетворительном уровне КЖ обследованных подростков. Установлено, что общее состояние здоровья подростков с СВД (GH) составило 62,7±1,7%, у здоровых этот показатель незначительно выше (69,0±2,8) при максимально возможной 100балльной оценке (р>0,05). Достаточно высокие показатели уровня КЖ достигнуты за счет хороших результатов оценки физического здоровья. Так, уровень физического функционирования (PF), отражающий степень, в которой здоровье подростка лимитирует выполнение физических нагрузок, в обеих группах исследования оценен как высокий: 90,8±6,4% при СВД и 92±3,7% подростков с I группой здоровья. Однако фактическое физическое здоровье, включающие такие компоненты, как субъективная оценка подростком уровня работоспособности и переносимость физических нагрузок (RP) получило невысокую оценку 51,8±2,2%, что в 1,2 раза ниже показателя здоровых (64,5±3,2; р<0,005). Такие низкие баллы получены вследствие высокой частоты встречаемости и интенсивности болевого синдрома (ВP) у пациентов с СВД (56,2±3,2%), тогда как у здоровых сверстников данный компонент КЖ выше в 1,4 раза (82,4±2,4%; p<0,05). 80 Установлены неудовлетворительные характеристики психического компонента здоровья: низкий показатель фактического эмоционального и социального функционирования. При манифестации клинических синдромов вегетативной дисфункции они достигают 47,5±4,8% и 49,3±2,4% (соотв.), тогда как у здоровых эти показатели достоверно выше (63,0±3,1 и 58,5±1,8 соотв., р<0,05). Снижение параметров КЖ по шкалам физического и психического здоровья у подростков с СВД обусловлено высокой частотой астеновегетативного (98%, р<0,05) и болевого синдромов (92%) (р<0,05), мотивационных расстройств (98%, р<0,05), что подтверждено наличием сильной обратной корреляционной связи указанных компонентов и параметров КЖ (rij= -0,52 - rij=-0,59 соотв., р<0,05 и rij=-0,48 - rij=-0,53 соотв., р<0,05). Известно, что при СВД в качестве вторичных синдромов с высокой частотой развиваются депрессивные расстройства, проявляющиеся снижением интеллектуальной и социальной активности, утратой интереса к окружающему миру, повышенной утомляемостью, слабостью, снижением аппетита, нарушениями сна и мотиваций (Н.А. Коровина, 2000; Л.В. Козлова, 2008; В.Л. Голубев, 2010). Результаты проведенного нами исследования свидетельствуют, что 98% обследованных подростков имеют мотивационные расстройства: испытывают ощущение слабости и быстро возникающее чувство усталости и, как следствие, снижение двигательной активности в 87% случаев. Нарушения аппетита (снижение или повышение) выявлены у 62% обследованных. Вестибулопатический синдром, выраженная метеозависимость установлены в 62% случаев, у 71% подростков выявлена лабильность показателей артериального давления. О наличии обморочных состояний сообщили 56% пациентов, транзиторные эпизоды ухудшение зрения отмечали 49%, нарушения сердцебиения ощущали 37% обследованных. Установлена очень высокая встречаемость болевого синдрома: наличие болей в области сердца отметили 94% респондентов, частые головные боли типичны для 74% подростков, боли в животе беспокоят 72% обследованных, 68% подростков с СВД жаловались на боли в шейном и/или грудном отделах позвоночника, оссалгии отмечали 46% подростков. У 27% головные боли и колебания артериального давления сопровождались эпизодическими носовыми кровотечениями, в 24% случаев – нарушениями сна, ритма мочеиспускания 23%. 81 С высокой частотой выявлялись эмоциональные и психопатологические расстройства: необъяснимая тревога (23%), страхи за свое здоровье и опасения за здоровье близких (16%), ощущения внутренней напряженности испытывали 23%, 19% подростков указали на снижение настроения, плаксивость, апатию, 24% сообщили о резких перепадах настроения. Указанные жалобы свидетельствуют о высокой частоте ипохондрических расстройств при вегетативной дисфункции. Таким образом, выполненное исследование позволило выявить существенное снижение качества жизни у пациентов с СВД по таким параметрам, как уровень эмоционального (в 1,3 раза) и социального функционирования (в 1,2 раза), что предопределяет высокий риск прогрессирования социальной дизадаптации подростков, может служить основой формирования поведенческих отклонений, нарушений когнитивных функций школьников. Показатели КЖ подростков, проживающих в столице ДФО, определяют актуальность дальнейшего изучения комплекса определяющих их психологических, медико-социальных и биологических факторов. Доказанное в исследовании существенное негативное влияние СВД на КЖ актуализирует использование данного метода диагностики как неотъемлемой части ведения больного, позволяющей оценить тяжесть психовегетативных и соматических нарушений, определить объем и виды терапевтических мероприятий, оценить эффективность лечения и прогноз заболевания. 3.3. Исследование психологических особенностей подростков с СВД, оказывающих влияние на качество жизни Физический, половой и гормональный спурт, определенный эрготропными эффектами анаболических гипофизарных гонадотропных, тиреоидных и половых гормонов, уровнем вегетативного обеспечения, значительно повышает чувствительность подростков к психотравмирующим факторам (характер и острота эмоциональных нарушений, тревога, депрессия и некоторые другие психопатологические нарушения являются независимыми факторами риска формирования и прогрессирования заболевания, определяют степень социальной и биологической дизадаптации (А.Д. Ноздрачев, 2000; А.Н. Агаджанян, 2001). В связи с этим важным является изучение состояния психологической адаптации у подростков с СВД и ее роли в формировании поведенческих реакций. 82 В ходе проведенного психологического тестирования установлено, что социально-психологические показатели, характеризующие низкую адаптированность к социуму, чаще встречались у подростков, испытывающих частый или постоянный психологический дискомфорт, высокий уровень тревожности. Самооценку психического здоровья подростков с СВД характеризует средний и высокий уровень тревоги (рис.3.3.1). 46,7 50% 45% 35 32,5 36,6 40% 35% 30% 21,6 25% здоровые больные 20% 15% 10 8,3 9,2 10% 00 5% 0% 1 2 3 4 5 Рис. 3.3.1. Результаты оценки психоэмоционального статуса (в % обследованных) Уровень тревожности у здоровых и подростков с СВД (согласно опроснику Ч.Д. Спилбергера) 1– низкий, 2 – средний (с тенденцией к низкому), 3 – средний (с тенденцией к высокому), 4 – высокий, 5 – очень высокий. Выявлен высокий удельный вес характерологических, личностных и эмоциональных расстройств: тревожности 35%, фобических (15%), депрессивных (25%), соматоформных (25%) нарушений у пациентов с СВД (рис. 3.3.2). 25% 25% 35% 15% Тревожное Фобическое Депрессивное Соматоморфное Рис. 3.3.2. Структура невротических расстройств у подростков с СВД Установлена высокая прямая сильная корреляционная связь специфичности психологических показателей с нейротизмом (r=0,82), агрессивностью (r=0,76), усиливающимися в период пубертатного гормонального спурта. Ис83 следование черт личности выявило, что у подростков с СВД умеренная и значительная экстраверсия определяется с такой же частотой, как у здоровых (77,7%, р<0,05, и 85,4%, р>0,05 соотв.) (табл. 3.3.1), что позволяет характеризовать современного подростка как общительного, импульсивного, беззаботного, оптимистичного, с некоторой долей агрессивности. Таблица 3.3.1. Показатели особенностей темперамента, экстраинтровертированности и уровня нейротизма здоровых подростков и школьников с СВД (M±m) Показатель Интроверсия значительная Интроверсия умеренная Экстраверсия умеренная Экстраверсия значительная Эмоциональная устойчивость высокая Эмоциональная устойчивость средняя Эмоциональная неустойчивость высокая Эмоциональная неустойчивость очень высокая Контроль (%), n=360 3,8±1,2 СВД (%), n=540 4,7±1,2 10,8±2,8 56,1±4,1 29,3±2,4 28,5±2,9 53,0±6,2 10,8±1,7 7,7±2,1 17,6±1,4* 38,9±3,9* 38,8±4,1 18,2±2,1* 32,9±2,7 27,1±3,2* 21,8±3,4* Примечания.* – Достоверность различий показателей (р<0,05) в сравнении со здоровыми Высокая (27,1%) и очень высокая (21,8%) эмоциональная неустойчивость у подростков с СВД (48,9%) выявляется в 2,5 и 2,8 раза чаще в сравнении со здоровыми (10,8% и 7,7% соотв., р<0,05), проявляется выраженной лабильностью настроения (72% и 8% соотв., р<0,05), обилием неврологических симптомов (68% и 5% соотв., р<0,05), высокой частотой ипохондрии (42% и 5% соотв., р<0,05), способствует формированию нарушений в эмоциональноволевой сфере (19% и 2% соотв., во всех случаях р<0,05). Высокий показатель среднего значения по шкале нейротизма, в 1,5 раза превышающий уровни здоровых, также может характеризовать подростка с СВД как эмоционально нестабильного, склонного к злости и раздражительности (таблица 3.3.2). Классическая трактовка психотипа пациентов с ваготоническим типом СВД (А.М. Вейн,1998) характеризует их как эмоционально угнетенных, апатичных, с отсутствием побудительных импульсов и массой нервноастенических жалоб и проявлений. 84 Таблица 3.3.2. Значение средних показателей нейротизма по тесту Айзенка (M±m) Группа исследования Нейротизм/эмоциональная стабильность (max – 24 балла) Мода Медиана Контроль /n=360 10,530,69 2 11 СВД /n=540 15,380,39* 14 14 Примечания.* - Достоверность различий показателей (р<0,05) групп детей с СВД и здоровых подростков В нашем исследовании подтверждено наличие высокого уровня нарушений психоэмоционального статуса у данного контингента, с преобладанием эмоциональной неустойчивости, с высоким уровнем тревожности (15,0±0,8 усл. ед.), незначительно превышающим показатели пациентов с симпатикотоническим типом СВД (12,8±0,6, р>0,05). Характерологический опросник Леонгарда–Шмишека позволил выявить высокий уровень различных вариантов акцентуации личности подростков с дисфункцией ВНС (табл.3.3.3). Для подростков с СВД типичны демонстративность (21,4±3,3%), педантичность (8,4±2,2%), возбудимость (22,1±3,4), что в большей степени выражено при осложненных клинических типах СВД, протекающих с НДСТ и ГС. Подобные характерологические изменения способствуют формированию полиморфизма и обилия жалоб, предъявляемых пациентами, сложностям психологической адаптации подростков с указанной патологией в стрессовых и критических ситуациях. Таблица 3.3.3. Частота встречаемости различных типов акцентуации личности (%) Типы акцентуации личности Демонстративный Педантичный Застревающий Возбудимый Контроль СВД n=120 n=154 Акцентуации характера 12 33 10,0±2,7 21,4±3,3* 7 13 5,8±2,1 8,4±2,2 8 14 6,7±2,3 9,1±2,3 15 34 12,5±3,3 22,1±3,4 85 СВД + НДСТ n=102 СВД + ГС n=84 26 25,4±4,3* 19 18,6±3,8* 16 15,7±3,6* 29 28,4±4,5* 19 22,6±4,6 17 20,2±4,4* 18 21,4±4,5* 24 28,5±4,9 Продолжение таблицы 3.3.3. Гипертимный Дистимический Тревожно-боязливый Циклотимический Аффективноэкзальтированный Эмотивный Акцентуация темперамента 14 38 31 11,6±2,9 24,6±3,5* 30,3±4,6* 9 27 28 7,5±2,4 17,5±3,1 27,4±4,4* ** 4 12 9 3,3±1,6 7,8±2,1 8,8±2,1 11 17 9 9,2±2,6 11±2,5 8,8±2,8 16 31 27 13,3±3,1 20,1±3,2 26,4±4,4* 17 38 36 14,2±3,2 24,6±3,5 35,2±4,7* .** 17 20,2±4,4 16 19,0±4,2 18 21,4±4,5* 6 7,1±2,8 19 22,6±4,6 26 30,9±5,0 Примечания * – достоверность различий показателей (р<0,05) в сравнении со здоровыми ; **– достоверность различий показателей (p<0,05) в исследуемых группах в сравнении с СВД Выявленная нами акцентуация темперамента подростков по типу гипертимного, дистимического, аффективно-экзальтированного и эмотивного способствует формированию психологического портрета подростков с СВД, характеризующегося легкомыслием, подверженностью вспышкам гнева, чрезмерной эмоциональностью, повышенной чувствительностью, слабоволием, в сравнении со здоровыми детьми. У подростков с сопутствующей НДСТ с наибольшей частотой диагностировался дистимный (депрессивный) тип акцентуации (27,4±4,4%), который характеризуется пониженным настроением, отрицательными переживаниями событий. С такой же высокой частотой (26,4±4,4%) диагностировался аффективно-экзальтированный тип темперамента, для которого характерна эмоциональность, непредсказуемость поведения, вспыльчивость. Пациенты с проявлениями ГС общительны, демонстративны (22,6 ±4,6%), возбудимы (28,5±4,9). Эмотивный (30,9±5,0%) и тревожно-боязливый (невротический) тип акцентуации определялся у них с самой высокой частотой (21,4±4,5%), что в 2,7 раза превышает распространенность при неосложненном течении СВД. Данный психотип позволяет характеризовать подростков с ГС, как отличающихся высоким уровнем педантичности, склонностью к фобическим переживаниям, самоанализу, что может существенно затруднять со86 циальную адаптацию и предопределять возникновение школьных трудностей за счет эмоциональной неуравновешенности. Таким образом, психологический портрет подростков с вегетативной дисфункцией характеризуется средней и значительной экстравертированностью (13,0±0,09 усл. ед.), высоким уровнем эмоциональной нестабильности (48,9%), повышенным уровнем нейротизма, высоким уровнем демонстративности, склонностью к пограничным непсихотическим психическим расстройствам. Для них характерна высокая эмоциональность, частая смена настроения, связь ухудшений здоровья с острыми психострессорными ситуациями. Осложненное течение СВД сопровождается самой высокой частотой встречаемости акцентуаций характера и темперамента, способствующих изменению личности, соматизации психосовегетативных нарушений и неспособности к адекватному самоконтролю подростков при стрессовых воздействиях. Наличие предикторов психологической дизадаптации у обследуемых подростков, максимально выраженное у пациентов с НДСТ и ГС, диктует необходимость использования в лечении данного контингента психотерапевтических методик как обязательного компонента сопроводительной немедикаментозной терапии. Проведение индивидуального психологического тестирования в дебюте и динамике заболевания позволит не только определить степень тяжести психосоматических расстройств, но оценить прогноз заболевания и эффективность проводимых лечебно-реабилитационных мероприятий. В ходе выполненных нами исследований данное положение получило подтверждение и будет представлено в нижеследующих главах работы. Выявленные психологические особенности определяют склонность подростков к девиантному поведению, имеют коморбидность с неврологическими нарушениями (в 42% случаев), специфичностью нейрофизиологических изменений (rij= (+07) - (+09), p<0,05). Корреляционный анализ выявил множество достоверных связей между уровнем нейротизма и факторами социального неблагополучия: психотравмирующими ситуациями в семье (rij=0,54; p<0,05) и школе (rij=0,62; p<0,05), низким материальным уровнем (rij= 0,52; p<0,05) и социальным статусом семьи (rij=0,68; p<0,05), что актуализировало необходимость изучения микросоциальных и медико-биологических факторов риска дизадаптации, имеющих непосредственное отношение к формированию психосоматической патологии у пациентов с СВД. 87 3.4. Оценка микросоциальных факторов риска формирования патологии подросткового возраста Проведен анализ анамнестических и медико-биологических факторов риска развития вегетативных нарушений у наблюдаемых нами подростков. По данным исследования, только 29% респондентов сообщают, что ведут здоровый образ жизни (занимаются спортом, соблюдают режим дня, регулярно питаются). Среди основных факторов, оказывающих, по мнению самих обследованных, значительное влияние на состояние здоровья, указаны высокая загруженность учебой в школе и дополнительных учебных заведениях (44%). Психоэмоциональные перегрузки в школе и семье отметил каждый второй подросток, в каждом пятом случае выявлено неудовлетворительное материальное положение семьи (17%), в неполной семье проживает 14,3% респондентов, отсутствие рационального питания установлено у 15% обследованных (табл. 3.4.1). Оценка социальных характеристик выявила широкое распространение поведенческих нарушений: наличие вредных привычек, раннюю сексуальную активность и другие формы девиантного поведения – факторов, которые рассматриваются как ключевые в формировании здоровья подростков. Встречаемость «рискованного» поведения у подростков с дисфункцией ВНС в 2,5 раза выше, чем у здоровых (p<0,05). Исследование показало, что курят 21% девочек и 46% юношей. Употребляли алкоголь 55% обследованных, в 12% случаев – в 10-12 лет. Опыт употребления каннабиоидов выявлен у 21% обследованных. Наличие ранних сексуальных связей подтвердили 51% респондентов в возрасте 15,2±2,3 лет. Имеют сведения о методах контрацепции 52% подростков, 82% опрошенных считают, что владеют достаточными знаниями о профилактике заболеваний, передающихся половым путем. Получали консультации гинеколога только 12% девушек, 2% юношей осмотрены урологом-андрологом. Только 18% респондентов осознают необходимость консультаций и профилактических осмотров у этих специалистов для поддержания своего здоровья. Полученные даные свидетельствует о низком уровне культуры молодежи в вопросах профилактики нарушений репродуктивного здоровья. Более половины подростков (51%) сообщили, что имеют желание получить квалифицированные консультации специалистов по вопросам формирования навыков «здорового образа жизни», возрастных особенностях становления физического и репродуктивного 88 здоровья. 80% обследованных высказываются о желании отказаться от пагубных привычек. Как видно из таблицы 3.4.1, неудовлетворительные социальнопсихологические показатели, отягощенность внутрисемейных характеристик определены у незначительного числа здоровых детей. Социальные характеристики семей подростков с СВД менее благополучны: среди родителей подростков с вегетативными нарушениями в 7,2 раза выше число злоупотребляющих алкоголем. В 3,5 раза чаще регистрируется низкий (по субъективной оценке подростков) материальный уровень семьи. Таблица 3.4.1. Частота факторов риска психосоматических расстройств у здоровых и подростков с СВД № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Контроль (n=390) Факторы риска Низкий материальный уровень семьи Нарушение системы мать-дитя Тип родительского отношения - гиперопека - гипоопека Семья, не обеспечивающая надзора и ухода Конфликты в семье Неполная семья Пьянство родителей Психоэмоциональные перегрузки подростка в семье Психоэмоциональные перегрузки подростка в школе Дополнительное образование Болезнь родственников Табакокурение Употребление алкоголя Нарушение питания Опыт сексуальных контактов Подростки с СВД (n=510) Абс. P±mp% Абс. P±mp% 28 6 7,1±1,3 1,5±0,65 125 43 24,5±1,9* 8,4±1,2* 9 18 0 31 26 4 31 2,3±0,9 4,6±1,2 0 7,9±1,36 6,6±1,26 1,02±0,50 7,9±1,36 22 56 19 186 103 38 158 4,3±1,8* 10,9±2,6* 3,7±1,2* 36,4±2,13* 20,1±1,77* 7,4±1,16* 30,9±2,05* 62 15,8±1,85 145 28,4±2,0* 113 9 49 112 42 139 28,9±2,3 2,3±0,76 12,5±1,67 28,7±2,29 10,7±1,57 35,6±2,42 121 17 340 383 96 312 23,7±1,88 3,3±0,79 66,6±2,09* 75,1±1,91* 18,8±1,73* 61,2±2,16* Примечание: p<0,05 – достоверность различий по отношению к группе контроля 89 Подростки с СВД в 3 раза чаще воспитываются в неполных семьях, конфликтность в семьях отмечается в 4,6 раза чаще, в 5 раз выше частота нарушений взаимоотношений с матерью или воспитание подростка другими членами семьи, в 1,9 раза выше выявляемость нарушений детскородительских отношений по типу гиперопеки, в 2,4 раза чаще отмечена безнадзорность и гипопротекция. Подростки с СВД имеют более низкую адаптированность к факторам социального и школьного стресса: стрессовые ситуации в школе, конфликтность со сверстниками и учителями возникает в 1,7 раза чаще, в сравнении со здоровыми (28,4±2,0% и 15,8±1,85% соотв., p<0,05). Такие факторы риска, как высокие учебные нагрузки в школе, дополнительное образование (занятия в спортивной, музыкальной или художественной школе, углубленное изучение предметов) не оказывают значимого влияния на формирование вегетативных нарушений, поскольку выявляются достоверно реже, в сравнении со здоровыми (23,7±1,88% и 28,9±2,3% соотв.; p>0,05). Таким образом, у подростков с СВД установлена высокая частота социальных и медико-биологических факторов риска, предиктивных для нарушений здоровья подростков, превышающих показатели здоровых в 1,7-3,5 раза, p<0,05. Выявлена достоверно более высокая склонность к рискованному поведению, конфликтность, низкая адаптированность к школьным нагрузкам. Совокупность указанных факторов может способствовать формированию сложностей социальной адаптации, прогрессированию нарушений психосоматического и репродуктивного здоровья подростков. Выявленные предикторы патологии относятся к управляемым факторам риска, что определяет актуальность и перспективность профилактической деятельности, основанной на принципах межведомственного взаимодействия различных служб: социальных работников, педагогов, психологов, физиологов и врачей - специалистов, направленной на повышение качества здоровья подростков. 3.5. Перинатальные и медико-биологических факторы риска формирования патологии подросткового возраста СВД является одним из наиболее частых патологических состояний в подростковом возрасте, которое служит основой для формирования вторичных соматоневрологических дисфункций. Несомненно, представляют интерес преморбидные и донозологические факторы формирования СВД, знание которых позволило бы осуществлять первичную профилактику целого спек90 тра вторичных соматических заболеваний. По мнению большинства исследователей, помимо функциональных отклонений, основой формирования СВД у детей и подростков является органическое поражение головного мозга в пре- и интранатальном периодах (Л.В. Козлова, 2000; Е.А. Балакирева, 2003; Ю.И. Барашнев, 2005; В.В. Линьков, 2006; С.М. Кушнир, Л.В. Антонова, 2007). В последнее десятилетие в РФ, ДФО и Хабаровском крае успешно реализована научно обоснованная программа работы перинатальных центров, обеспечивающих возможность планирования семьи, высокое качество сопровождения беременности и родов, способствующих не только снижению младенческой смертности, но повышению качества здоровья новорожденных и младенцев за счет снижения уровня перинатальных рисков. Тем не менее, в нашем исследовании наиболее значимыми предикторами подростковых нейровегетативных нарушений определены перинатальные факторы риска: неблагоприятное течение беременности и родов, высокая частота травматизации новорожденных (табл. 3.5.1). Таблица 3.5.1. Частота встречаемости факторов риска формирования СВД у подростков (%) Факторы риска Патология беременности Патология родов Искусственное вскармливание Дизадаптация в период новорожденности Наследственная отягощенность по заболеваниям сердечнососудистой системы Частые респираторные заболевания Травмы и операции Резидуальное поражение ЦНС Встречаемость при СВД (n=468) Абс. %±m 316 67,5±2,8* Встречаемость у здоровых (n=120) Абс. %±m 12 10,0±2,7 р<0,05 р 93 56 19,9±1,8* 11,9±1,5* 4 6 3,3±1,6 5,0±2,0 р<0,05 р<0,05 136 29,0±2,1 4 3,3±1,6 р<0,05 156 33,3±2,2* 11 9,2±2,6 р<0,05 117 25,0±2,0* 6 5,0±2,0 р<0,05 58 406 12,4±1,5 86,8±1,6* 8 42 6,7±2,3 35,0±4,4 р<0,05 р<0,05 Примечание: p<0,05 – достоверность различий по отношению к группе контроля 91 Осложненный акушерский анамнез выявлен в абсолютном большинстве случаев (87,4%). Подростки с надсегментарными расстройствами в большинстве случаев рождены от первой (46,7%) и второй (29,6%) беременностей, первых (62,2%) родов. В 16% случаев родоразрешение осуществлялось оперативным путем. Наличие у будущих матерей гинекологических заболеваний (12%) и осложненный акушерский анамнез являлись причиной патологического течения родов, осложнивших адаптацию новорожденных в раннем неонатальной периоде (68%). В 82% случаев беременность осложнилась внутриутробной гипоксией плода. В структуре патологии беременности значимыми факторами риска определены: токсикоз (27,3%), хроническая фетоплацентарная недостаточность (13,8%), О-гестоз (13,8%), пиелонефрит беременной (12,2%), наличие предшествующего медицинского аборта (12,2%), угроза прерывания беременности (7,4%), острые респираторные заболевания беременной (6,2%), анемия беременной (4,1%). В доступной литературе не встречено исследования предикторов СВД с использованием современной статистической модели оценки степени атрибутивного риска (AR). Нами изучены факторы наследственной отягощенности, оказывающие влияние на формирование осложненных форм течения вегетососудистой дистонии (табл. 3.5.2). Результаты представлены в таблицах в виде коэффициентов шансов (OR – относительный показатель степени риска развития патологии) с 95% доверительными интервалами (ДИ). В качестве независимых детерминант здоровья подростков были рассмотрены факторы биологической наследственности (наличие хронических заболеваний). Наиболее значимым предиктором формирования СВД у подростков определена наследственная отягощенность заболеваниями сердечно-сосудистой системы, выявленная в каждом 3 случае (36,2%): гипертоническая болезнь (24%), нейроциркуляторная дистония (18%), пороки развития сердца и сосудов (8,2%), другие (неустановленные) заболевания сердечно-сосудистой системы (4%). Изучены наиболее значимые факторы, определяющие весомый вклад в развитие осложненных форм СВД, протекающих с ГС и НДСТ: высокая частота наследственной отягощенности по заболеваниям сердечнососудистой системы, в том числе – гипертонической болезни (OR=11,6; OR=6,64 соотв.), нейроциркуляторной дистонии, ишемической болезни (OR=4,66 и OR=2,68 соотв.). 92 Таблица 3.5.2. Вероятность развития клинических типов СВД в зависимости от факторов риска Наименование рискфактора родителей 1 Ожирение 2 Болезни сердца и сосудов Артериальная гипертензия Хронические заболевания ЖКТ Язвенная болезнь желудка Болезни нервной системы Репродуктивные нарушения Мочекаменная болезнь Ишемическая болезнь сердца Резидуальная энцефалопатия Болезни щитовидной железы Пороки внутренних органов 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 СВД неосложненное OR AR (95% ДИ) % 3,72 15,5 (0,88-15,99) 3,71 16,2 (1,46-9,43) 2,38 13,1 (1,31-4,32) 2,81 3,93 (1,10-7,21) 11,63 32,4 (5,3-25,51) 10,5 21,8 (0,63-174,41) 9,11 39,1 (2,22-19,24) 2,49 12,7 (0,87-7,13) 7,06 3,9 (3,6-13,85) 1,65 8,1 (0,48-5,67) 2,86 20,58 (0,16-52,08) 3,72 5,5 (0,88-15,99) СВД+НДСТ OR (95% ДИ) 1,18 (0,16-8,53) 6,64 (2,18-20,23) 5,52 (2,79-10,92) 2,78 (0,93-8,29) 26,08 (11,0- 1,72) 6,0 (0,28-26,33) 7,25 (2,05-25,69) 2,49 (0,87-,13) 2,68 (1,19-6,04) 2,43 (0,59-10,0) 11,01 (0,59-207) 1,18 (0,16-8,53) СВД+ГС AR % 8,2 49,5 2,6 5,7 71,5 4,5 49,7 35,7 35,9 32,39 55,0 8,2 OR (95% ДИ) 10,8 (2,37-9,27) 11,6 (3,85-4,97) 8,32 (4,12-6,82) 1,76 (0,52-6,0) 80,7 (31,0-09,7) 10,35 (0,53-03,1) 9,89 (2,8-35,0) 1,76 (0,52-6,0) 4,66 (2,1-10,36) 3,5 (0,89-4,13) 7,03 (0,35-54,1) 10,8 (2,37-49,27) AR % 56,7 60,3 63,9 25,9 87,7 59,7 57,2 25,9 51,1 57,2 59,4 56,65 Установлен высокий уровень наследственной отягощенности по заболеваниям, протекающим с нарушением обменных процессов – мочекаменной болезни и диабету (OR=1,46; OR=2,69 соотв.), ожирению и заболеваниям щитовидной железы (OR=7,03; OR=11,01 соотв.), болезням репродуктивной системы (OR=9,89, OR=7,25 соотв.), язвенной болезни желудка и 12перстной кишки (OR=80,7; OR=26,08 соотв.). Коэффициент атрибутивного риска (AR) отражает пропорцию всех неблагоприятных факторов у наблюдаемых подростков. 93 Наличие у родственников болезней сердечно-сосудистой системы повышает риск СВД, осложненных ГС и НДСТ, соответственно в 3,7 и 2,9 раза (p<0,05), заболеваний нервной системы – в 2,7 раза (p<0,05), воспалительных и язвенных болезней ЖКТ – в 2,8 раза (p<0,05), пороков органов и систем – в 3,7 раза (p<0,05), заболеваний щитовидной железы – в 2,7 раза, болезней ЦНС – в 2 раза. У наблюдаемых пациентов в структуре перинатальной патологии, формирующей соматические и нейрофизиологические нарушения в подростковом возрасте, превалировали перинатальная энцефалопатия (76,5%), задержка внутриутробного развития (16,5%), натальная травма (14,8%). Известно, что наличие хронической гипоксии ведет к развитию спектра разнообразных поражений ЦНС: от нарушений цитоархитектоники клеток головного мозга и незначительных дисгенезий, не проявляющихся клинически, до грубых повреждений нервной системы, приводящих к выраженным структурнофункциональным нарушениям. В нашем исследовании перинатальные неврологические предикторы СВД определены в неонатальном периоде онтогенеза в 86,8% случаев, основные патологические синдромы представлены в таблице 3.5.3. Таблица 3.5.3. Риск реализации формирования осложненных форм СВД в зависимости от клинического варианта течения перинатальной энцефалопатии № п/ п Вариант течения ПЭП (синдромы) СВД СВД+СТД OR (95%ДИ) AR% Двигательных нарушений Вегетовисцеральных дисфункций 7,69 (0,46-129,8) 20,90 3,94 (1,4-11,1) 16,39 3 Гипервозбудимости 8,02 (1,93-33,35) 4 Внутричерепной гипертензии 7,32 (1,78-30,95) 1 2 OR (95%ДИ) 11,01 (0,59-207,0) СВД+ГС AR% OR (95%ДИ) AR% 55,04 26,78 (1,52-470,67) 61,22 6,21 (2,03-9,03) 48,66 6,82 (2,19-21,25) 53,80 19,48 1,25 (0,84-1,78) 49,52 10,08 (2,37-9,27) 56,65 19,32 9,39 (2,08-2,37) 51,17 7,97 (1,7-37,41) 53,75 94 Синдромы дезадаптации и неврологического неблагополучия неонатального периода: гипервозбудимости (OR=8,02), внутричерепной гипертензии (OR=7,32), двигательных нарушений (OR=7,69), вегетовисцеральных дисфункций (OR=3,94) – увеличивают риск формирования осложненных форм СВД в 7,5 раз (p<0,05). Нейрофизиологическое обследование (ЭЭГ) подростков, имевших в анамнезе перинатальное поражение ЦНС в виде указанных синдромов, установило высокую встречаемость патологических отклонений биоэлектрической активности (БА) головного мозга в препубертатном периоде, выявленную с большей частотой у девочек (64%). Изменения характеризовались наличием пароксизмальной активности в виде первичногенерализованных абсансов (28%). В 65,0% случаев выявлены изменения БА головного мозга, свидетельствующие о декомпенсации функциональных резервов и незрелости структур мозга: отсутствие зонального распределения БА (37%), слабое распределение корковой активности (24%), выраженный таламокортикальный десинхроноз (39%). Указанные изменения с высокой частотой регистрируются в препубертатном и пубертатном периодах (у 72% и 78% подростков соотв.) и являются вероятной основой нарушения когнитивных и поведенческих реакций. Для функциональных и астенических расстройств, сопровождающихся усугублением нарушений БА, в большей степени характерны экзальтированный и гипертимный типы акцентуации (rij=0,51, p<0,05). Пароксизмальные нарушения характеризуются преобладанием возбудимой акцентуации с очень высоким уровнем тревожности (rij= -0,68, p<0,05). Выраженность нарушений нейродинамики сопровождается заострением психопатологических черт характера подростка: отрицательно коррелирует с демонстративным (rij= -0,22, p<0,05) и тревожно-боязливым типом акцентуации личности (rij= -0,31, p<0,05). Высокая частота изменений в виде усиления лимбико-ретикулярных влияний свидетельствует об истощении адаптационных механизмов практически у каждого третьего подростка (в 37,0% случаев). Указанные психонейрофизиологические изменения у обследованных подростков протекают на фоне высокой выявляемости органической патологии ЦНС: внутричерепной гипертензии (32%), псевдокист ГМ (5%), изменений глии (4%). Анализ совокупности социобиологических и медико-социальных факторов позволил разработать прогностическую шкалу риска СВД (табл. 3.5.4). 95 Таблица 3.5.4. Оценка риска развития СВД у подростков № 15 16 17 18 19 Наименование риск-фактора OR (95%ДИ) Медико-биологические Патология беремености (гестоз, токсикоз) 18,71(9,99-35,0) Патологическое течение родов 7,19(2,59-19,99 Заболевания матери во время беременности 7,19(2,59-19,99) Фетоплацентарная недостаточность 4,36(1,03-18,49) Хроническая гипоксия плода 25,73(9,34-70,86) Хронические заболевания у матери 1,46 (0,64-3,31) Анемия беременных 3,93 (1,4-11,07) Неврологические нарушения в перинаталь12,16 ном периоде (7,67-19,28) Дизадаптация в неонатальном периоде 11,88 (4,3-32,83) Задержка внутриутробного развития 1,11 (0,24-5,2) Частые заболевания 6,33 (2,71-14,78) Вскармливание искусственное 4,86 (2,58-9,13) Перенесенные ребенком травмы и операции 1,98 (0,92-4,27) 27,16 Вертебробазилярная недостаточность (1,66-43,34) Семейно-социальные Нарушение системы мать-дитя (гипер / гипоопеки) 5,89 (2,48-13,99) Вредные привычки у родителей 7,37 (2,61-20,83) Табачная зависимость подростка 13,92(9,79-19,78) Употребление алкоголя 7,49 (5,56-10,0) Низкий материальный уровень семьи 4,2 (2,72-6,48) 20 21 22 Неполная семья Ранний сексуальный опыт Нарушение режима питания 23 24 25 26 27 Конфликты с учителями Конфликты в семье Конфликты со сверстниками Общая тревожность в школе Дополнительное образование 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 2,96 (1,89-4,65) 2,85 (2,17-3,74) 1,92 (1,3-2,84) Психологические 13,22 (4,13-42,35) 6,65 (4,42-10,1) 2,1 (1,51-2,93) 4,49(2,51-7,9) 0,76 (0,57-1,03) 96 χ2 р AR% 128 18,9 18,9 4,74 77,65 0,8 7,74 0 0,008 59,1 38 83,22 30,62 30,62 30,7 16,35 0,00003 0,09 0 0,66 0,02 141 34,8 0,02 0 0,00003 23,0 0,00001 26,3 3,14 0,0001 0,21 59,65 58,2 1,93 80 58,7 46,2 13,01 0,001 22,18 20,4 19,14 263 192,0 47,0 0,00004 0,00007 0 0 0,0001 81,7 85,0 23,9 57,6 11,0 0,00007 61,8 41,7 30,37 98,2 19,6 30,26 3,16 0,00003 0,99 0 0,0004 81,15 61,7 70,7 42,78 0,000006 22,8 78,2 44,0 0,00003 20,93 0,21 22,1 0,001 Разработана ранжированная шкала атрибутивного риска СВД: I степень риска (низкая) – коэффициенты AR менее 30%, II (средняя) – коэффициенты AR в пределах 30-50%, III (высокая) – коэффициенты AR в пределах 50-70% (табл. 3.5.5). Таблица 3.5.5. Степень и факторы атрибутивного риска развития СВД у подростков I степень AR<30% II степень AR=30-50% III степень AR=50-70% Фетоплацентарная недостаточность Наследственная отягощенность хроническими воспалительными заболеваниями ЖКТ, мочевыделительной системы, бронхолегочной системы Наследственная отягощенность заболеваниями сердца и сосудов, АГ, ИБС, ожирением, нервной системы, репродуктивной системы, пороки внутренних органов и систем, эрозивноязвенные заболевания ЖКТ, эндокринные заболевания Анемия беременных Наличие хронических заболеваний у матери Патология беременности, острые инфекционные заболевания во время беременности Задержка внутриутробного развития Хроническая гипоксия плода Патологическое течение родов Вертебробазилярная недостаточность Неврологические нарушения Дезадаптация новорожденного Функциональные нарушения в шейном отделе позвоночника Перенесенные травмы, операции Частые заболевания Общая тревожность Нарушения питания Искусственное вскармливание Ранний сексуальный опыт Вредные привычки, злоупотребление алкоголем членами семьи Конфликты с учителями Нарушение системы мать-дитя (синдромы гипер/гипоопеки) Дополнительное образование, занятия с репетитором Психоэмоциональные перегрузки в семье. Низкий материальный уровень семьи. Неполная семья. Представленные данные демонстрируют, что абсолютное большинство установленных предикторов (87%) относится к управляемым факторам риска. Таким образом, профилактика формирования вегетативной дисфункции у подростков должна складываться из ряда медицинских и социальногигиенических мероприятий: планирования рождения здорового ребенка, 97 прегравидарной подготовки родителей, профилактики патологического течения беременности и травматизации в родах, рационального питания, создания благоприятного психологического климата в семье и школе, формирования психологической установки и навыков здорового образа жизни у ребенка. Использование в педиатрической практике шкалы атрибутивного риска позволит своевременно, с высокой вероятностью прогнозировать возможность развития вегетативных нарушений и осуществлять первичную профилактику осложненных форм СВД в подростковом возрасте. 98 ГЛАВА 4. КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ ПОДРОСТКОВ С СИНДРОМОМ ВЕГЕТАТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ Вегетативная нервная система обеспечивает поддержание постоянства внутренней среды организма (гомеостаза) и вегетативное обеспечение различных форм психической и физической деятельности, иннервацию кровеносных и лимфатических сосудов, экзо- и эндокринных желез и висцеральных органов, трофическую иннервацию нервной системы (ЦНС) и органов чувств. Нарушение функционирования ВНС способствует изменению всех видов и уровней обмена веществ и энергии в организме, является важным патогенетическим звеном в формировании большинства хронических заболеваний (Л.В. Козлова и соавт., 2008). 4.1. Особенности нейровегетативного статуса подростков с СВД Изучены особенности нейровегетативного статуса подростков, получавших лечение в клинике НИИ ОМИД. Средний возраст клинической манифестации СВД у девочек составил 12,4±2,8 лет, у мальчиков – 13,8±2,8. Мальчиков, обратившихся в клинику с манифестными синдромами СВД, в возрастной группе 10-12 лет было в 1,9 раза меньше, чем девочек. Это, вероятно, обусловлено менее выраженным физическим и гормональным спуртом в препубертатном и пубертатном периодах развития мальчиков факторов, способствующих манифестации данной патологии (табл. 4.1.1). Таблица 4.1.1. Длительность заболевания при различных клинических вариантах СВД Длительность заболевания До года 1-3 года 3-5 лет Более 5 лет Всего СВД (все) Абс. % 58 10,6 135 24,6 191 34,9 164 29,9 548 100 СВД+НДСТ Абс. % 41 17,9 82 35,8 59 25,8 47 20,5 229 100 СВД+ ГС Абс. % 78 46,4 46 27,4 34 20,2 10 6,0 168 100 Оценка исходного вегетативного тонуса позволяет оценить состояние вегетативных показателей в период относительного покоя (равновесия парасимпатического и симпатического отделов ВНС). Интегральным показателем, отражающим степень адаптированности организма к заболеванию, явля99 ется индекс напряжения (ИН). Ваготония определена при ИН<30 усл.ед., эйтония – ИН=30-60 усл.ед., симпатикотония – ИН>90 усл. ед., ИН>160 усл.ед. свидетельствует о гиперсимпатикотонической реактивности (табл. 4.1.2). Таблица 4.1.2. Исходный вегетативный тонус подростков с СВД Тип СВД Мальчики (n=262) Девочки (n=286) Абс. %±m Абс. %±m Симпатикотонический 76 29,0±2,8 86 30,0±2,7 Ваготонический 136 51,9±3,1 137 47,9±2,8 Эйтонический 50 19,1±2,4 63 22,0±2,5 В исследуемых группах нарушение вегетативного гомеостаза протекало у большинства пациентов с исходным преобладанием тонуса парасимпатического отдела вегетативной нервной системы у 273 пациентов (49,8%) при гиперсимпатикотонической n=197 (72,2±2,7%), асимпатикотонической – n=25 (9,2±1,7%) и нормальной вегетативной реактивности n=51(18,6±2,4%). Симпатический отдел ВНС способствует повышению работоспособности организма, активации метаболических процессов в тканях, выполняет энерготропную функцию, обеспечивая резервы организма и его активное взаимодействие с факторами внешней среды. Возбуждение симпатического отдела ВНС происходит в период стресса, реакций организма, направленных на выживание (Л.А. Козлова, 2008). В нашем исследовании преобладание влияний симпатического отдела ВНС выявлено у 162 пациентов (29,5%) при гиперсимпатикотонической – n=126 (77,8±3,3%), асимпатикотонической – n=17 (10,4±2,4%) и нормальной – n=19 (11,7±2,5%) вегетативной реактивности. Симпатикотония подтверждает достаточную активность адаптационно-компенсаторных механизмов у 29,5% обследованных, что является благоприятным прогностическим признаком лишь в каждом третьем клиническом случае. Эйтония, выявленная у 20,6% обследованных (n=113), свидетельствует, что только у каждого пятого подростка имеется сбалансированность регуляторных симпатоадреналовых и холинергических влияний. Это подтверждается преобладанием в данной группе высокого уровня нормотонической вегетативной реактивности (n=32; 28,3±4,2%) (p<0,05) и минимального числа подростков с асимпатикотонической ВР (n=4; 3,5±1,7%) (p<0,05). Достоверных гендерных различий в исследуемых группах выявлено не было (p>0,05). 100 Изучение типов вегетативной реактивности (ВР) показало преобладание гиперсимпатикотонической ВР в большинстве случаев (60,8±3,1%), что отражает гиперадаптацию, связанную с нарушением нервной регуляции, и свидетельствует о скрытых гипертензионных реакциях, способствующих прогрессированию артериальной гипертензии и ИБС у подростков с исходной ваготонией. Наличие у 8,4% подростков асимпатикотонической вегетативной реактивности свидетельствует о глубоком дисбалансе вегетативной регуляции и срыве адаптационных механизмов. Вегетативные нарушения у подростков с НДСТ характеризуются преобладанием симпатического отдела ВНС (67%) (p<0,05) и гиперсимпатикотонического типа ВР (59%), гипертонического типа гемодинамики (32,4%), указывающих на выраженное напряжение компенсаторных механизмов и формирующих высокую группу риска развития дизадаптивных реакций при вегетативных нарушениях на фоне дисплазии соединительной ткани (табл. 4.1.3). Вегетативные нарушения у подростков с ГС характеризуются преобладанием ваготонического отдела ВНС (77%), (p<0,05), гиперсимпатикотонического типа ВР (52%), с усилением симпатических воздействий на фоне угнетения вагусного влияния, что также указывает на снижение возможности нормальных реакций на стрессовые воздействия. Таблица 4.1.3. Показатели ИВТ симпатикотонический и гиперсимпатикотонический СВД СВД+НДСТ СВД+ГС Мо1 0,69±0,04 0,58±0,02 0,52±0,02 АМо1 32,12±2,8 42,12±1,72* 43,82±2,01** ΔХ1 0,18,±0,04 0,12±0,03* 0,19±0,03 ИВТ ваготонический Мо1 1,15±0,05 0,78±0,04* 1,25±0,02** ΔМо1 18,9±1,6 16,2±0,85 18,2±1,3** ΔХ1 0,99±0,16 0,38±0,04* 0,99±0,12 Примечание: *p<0,05 – достоверность различий при сравнении СВД с СВД+НДСТ; **p<0,05 – достоверность различий при сравнении СВД с ГС Клинические симптомы СВД в 95% сопровождались изменениями при нейрофизиологическом исследовании. Практически у всех подростков имелись 101 изменения РЭГ, характерные для СВД. На ЭЭГ в 91% случаев выявлены преимущественно умеренные изменения БЭА астенического характера с дисфункцией лимбико-таламических структур, которые сопровождались высоким распространением органического поражения ГМ в виде церебрастенического (42%), гипертензионно-гидроцефального синдромов (23%), снижением компенсаторных и адаптивных механизмов головного мозга (56%). Таким образом, выявленные особенности вегетативного гомеостаза с преобладанием тонуса парасимпатической вегетативной нервной системы, с абсолютным преобладанием гиперсимпатикотонической вегетативной реактивности и высокой частоты асимпатикотонической ВР у большинства обследованных подростков, свидетельствует о высокой вероятности прогрессирования и хронизации вегетативно-висцеральной патологии. У большинства подростков обеих гендерных групп отмечалось перманентное течение СВД (82%). У 9% девочек и 4% мальчиков выявлялся пароксизмальный характер течения, проявляющийся симпатоадреналовыми и ваготоническими кризами. Характер жалоб у подростков с различными типами СВД представлен в таблице 4.1.4. Таблица 4.1.4. Психосоматические субъективные проявления у подростков с различным течением СВД Характер жалоб Неосложненное течение СВД СВД+НДСТ СВД + ГС n=224 n=168 n=548 абс. Р±m % абс. Р±m% абс. Р±m% Соматические 317 57,8±2,1 168 75,0±2,9* 148 88,1±3,5* Аффективные 285 52,0±2,3 149 66,5±3,2* 54 34,5±5,2* ** Неврозоподобные 297 54,2±2,1 164 73,2±3,0* 144 85,7±3,8* Когнитивные 156 28,5±1,9 78 34,8±3,2 136 80,9 ±4,3* ** Поведенческие 132 24,1±1,8 106 47,3±3,3* 112 66,7±5,1* ** Астенические 343 63,5±2,1 174 77,7±2,8* 114 85,7±3,8* Примечание: * – р<0,05 достоверность различий показателей в сравниваемых группах НДСТ и ГС с неосложненным течением СВД ; **– достоверность различий показателей (р<0,05) в сравниваемых группах НДСТ и ГС Во всех исследуемых группах выявлена высокая частота встречаемости соматических жалоб, неврозоподобных и аффективных нарушений, выра102 женность жалоб, типичных для астенического синдрома. Характерной особенностью определено сочетание указанных жалоб и синдромов у 72% пациентов во всех клинических группах, моносиндромный характер жалоб отмечался только у 8% подростков с СВД, 5% и 2% подростков с СВД, осложненным НСТД и ГС (соответственно). Получены статистически значимые различия в этих клинических группах, максимально высокий уровень и полиморфизм жалоб, в 1,3 и 1,4 раза превышающий показатели у подростков с неосложненным течением СВД (р<0,05). Как видно из рис. 4.1.1, цефалгические и кардиоваскулярные, абдоминальные боли являются типичными для всех типов СВД. В целом, наиболее распространенными клиническими синдромами определены: цефалгический синдром (82,4%), дискинезия пищевода (48%), дискинезия желудка и кишечника (76%), симптоматическая артериальная гипертензия (44,5%) и гипотензия (6,2%), функциональная кардиопатия (42,4%), нейрогенная дисфункция мочевого пузыря (16,5%), вестибулопатический синдром (12,4%), нейроэндокринный синдром (12,2%), нейрогенные обмороки (8,2%), вегетативные кризы – вагоинсулярные (8,5%), симпатоадреналовые (2,2%) – гипергидроз (5,0%), ангиотрофоневроз (1,2%). Дисфункция сердечно-сосудистой системы проявлялась синдромами лабильности АД: ортостатической гипотензией (у 4% мальчиков и 2,2% девочек), тахикардией в покое (8% и 17% соотв.), симптоматической артериальной гипертензией (15,2% и 29,3% соотв.). С высокой частотой выявлялся кардиалгический синдром, характеризующийся «колющими» болями в зоне проекции верхушки сердца и перикардиальной области (16% и 24,2% соотв.). Указанные синдромы выявлялись достоверно чаще при симпатикотоническом типе ВР и артериальной гипертензии. Электрокардиографические изменения проявлялись увеличением амплитуды зубца Т (6,2% и 8% соотв.) и сегмента ST (2,2% и 6,2% соотв.), синусовой аритмией (32% и 42,4% соотв.), наджелудочковой экстрасистолией (18,4% и 23,4% соотв.). Многочисленные гастроэнтерологические проявления при СВД в абсолютном большинстве случаев (82%) проявлялись дискинезией пищевода (32% мальчиков и 42,4% девочек), дуоденогастральным рефлюксом (24,6% и 26% соотв.), дискинезией кишечника (18,2% и 18% соотв.), дисфункцией гепатобиллиарного тракта с признаками холестаза (32% и 38% соотв.). 103 % 100 80 60 40 20 Головная боль Ваготония Симпатотония Эйтония Головокружение Кардиалгии Одышка Сердцебиение Дизурические Троф. нарушения кожи Боли в животе 0 Ваготония Симпатотония Эйтония Рис. 4.1.1. Характер жалоб у подростков с различными типами СВД Дисфункция мочевыделительной системы протекала в виде нейрогенных нарушений функции мочевого пузыря (12% мальчиков и 16% девочек) (табл. 4.1.5, 4.1.6). Таблица 4.1.5. Частота встречаемости сопутствующей соматической патологии у мальчиков с различными типами СВД (%) Нарушения функции Смешанный Ваготони- Синдром ческий Симпатикотонический Желудочно-кишечный тракт 23,9 48,0* 28,1 32,0 Эндокринные железы 8,2 55,5 36,3 14,9 Сердце и сосуды 11,3 32,8* 55,9* 34,2* Опорно-двигательный аппарат 23,8 31,1 38,9 48,2* ЦНС 19,8 32,6 42,4* 52,1* ЛОР 14,2 24,6 11,0 24,0 Мочевыделительная система 22,0 16,4 19,8 28,2 Глаза и придатки глаза 4,2 8,6 17,2 2,4*, ** системы органов АГ Примечание: *– достоверность различий показателей (р<0,05) в сравнении с эйтонией; **– достоверность различий показателей (р<0,05) в сравнении с ваготонией 104 При ваготонии у мальчиков в 3,7 раза чаще выявлялась эндокринная патология (р<0,05), у девочек – функциональные нарушения ЖКТ, при симпатикотоническом типе у мальчиков преобладали нарушения функции сердечно-сосудистой системы, у девочек – патология ЦНС, отклонения со стороны ЦНС с высокой частотой наблюдались при всех формах СВД. Таблица 4.1.6. Частота встречаемости вегетосоматической патологии у девочек с различными типами СВД (%) Нарушения функции системы органов Смешанный Ваготонический Симпатикотонический Синдром АГ Желудочно-кишечный тракт 17,0 60,2* 23,6 28,0 Эндокринные железы 8,4 15,0 9,2 22,9 Сердце и сосуды 8,0 25,0 30,4 36,4 Опорно-двигательный аппарат 45,2 13,0 14,7 29,2 ЦНС 19,8 33,4 54,2 48,2 ЛОР 12,1 16,4 18,0 24,0 Мочевыделительная система 22,2 16,4 18,0 17,2 Примечание: * – достоверность различий показателей (р<0,05) в сравнении с эйтонией ; ** – достоверность различий показателей (р<0,05) в сравнении с ваготонией Анализ структуры сопутствующей неврологической патологии выявил, что у мальчиков в 2,8 раза чаще выявлялись маркеры более тяжелых неврологических нарушений, таких как нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, логоневроз, тики (в 4,3 раза), задержка и другие нарушения нервнопсихического развития (в 1,5 раза чаще) (p<0,05) (рис. 4.1.7). Нами установлено, что активность психосоматических жалоб положительно коррелирует со средним показателем тревожности (rij=+0,41, p<0,05). Основываясь на результатах опроса и осмотра подростков, выделена группа соматических симптомов, наиболее часто коррелирующих с психосоматическим дистрессом, депрессией и тревогой: головная боль (rij=+0,5, p<0,05), боли в животе (rij=+0,6, p<0,05), утомляемость (rij=+0,3, p<0,05), усиление сердцебиения (rij=+0,4, p<0,05), «неудовлетворенный вдох» (rij=+0,3, p<0,05). В совокупности они представляют соматовегетативный симптомокомплекс, предшествующий формированию хронического заболевания. 105 Сочетание психовегетативных и соматических проявлений, сопровождающихся постоянным эмоциональным напряжением, являются достоверным диагностический признаком, позволяющим на донозологическом уровне выявить подростков, подверженных риску развития хронических психосоматических расстройств. Таблица 4.1.7. Частота психоневрологических отклонений у подростков с неосложненным течением СВД Мальчики (n=286) Девочки (n=262) абс. %±m абс. %±m Резидуальная энцефалопатия 76 26,6±2,8 69 26,3±2,7 Энурез 12 4,2±1,2* 4 1,5±0,7* Логоневроз 6 2,0±0,8* 2 0,7±0,5* Тики 9 3,1±1,2* 2 0,7±0,5* Когнитивные нарушения 21 7,3±7,3 16 6,1±1,5 Задержка НПР 19 6,6±1,5 13 4,9±1,3 Расстройства поведения 14 4,8±1,3 8 3,0±1,1 Маркеры неврологического неблагополучия при СВД Примечание* – достоверность различий р<0,05 в гендерных группах Нередко пациенты с психовегетативными нарушениями длительно и безуспешно лечатся сосудистыми, ноотропными, обезболивающими препаратами. Зачастую необоснованная терапия способствует хронизации процесса, сопровождается лекарственными осложнениями, формированием лекарственных и эмоциональных зависимостей, сопряжена с высокими материальными затратами, приводит к прогрессированию психопатологических симптомов. Наше исследование подчеркивает необходимость и значимость психотерапевтических методов коррекции нейровегетативных нарушений у подростков. В то же время специфика эмоционально-личностных характеристик и психовегетативных синдромов определяется особенностями функционирования эндокринной системы в подростковом периоде онтогенеза. Нами установлена высокая частота отклонений в тиреоидном статусе у 18% мальчиков препубертатного возраста и 30% юношей с СВД, у девочек – в 16% и и 36% случаев (соответств.) Структура нарушений щитовидной железы представлена на рис. 4.1.2. 106 В структуре нарушений функции щитовидной железы превалирует эутиреоидный зоб I и II степени (ВОЗ, 2000), в 2% – гипоплазия щитовидной железы. Маркеры субклинического гипотиреоза установлены в 12% случаев, в 2% случаев выявлены микрокисты и узловое перерождение ЩЖ. В 12% случаев выявленные УЗИ изменения эхоструктуры и тиреоидного кровотока потребовали дифференциальной диагностики йоддефицитных состояний, доказанных в 75% случаев, и аутоиммунного тиреоидита (15%). 68% 4% 2% ДНТЗ 2% 12% ДТЗ ГипоТ ГипоЩЖ 12% АИТ Узловой зоб Рис. 4.1.2. Структура патологии щитовидной железы у подростков с СВД Отклонения в тиреоидном статусе с высокой частотой сочетались с нарушениями темпов полового развития в обеих гендерных группах: у 14% мальчиков и 8% девочек диагностирована задержка полового развития (p<0,05), у 4% юношей и 10% девушек половое развитее протекало высокими темпами, с УЗИ-признаками формирования кистозно-пролиферативных изменений гонад (кист придатка яичка и гонады, мультифолликулярных яичников). При наличии сопутствующей СВД НДСТ и нейроэндокринных нарушений меняется структура и сопутствующей эндокринной патологии, что будет представлено в соответствующих главах исследования. Проведенная оценка физического развития подростков с СВД выявила преобладание мезосоматического развития у 76,2% подростков, макросомия выявлена в 11% случаев. Установлена высокая частота дисгармониичного 42,2% и резко дисгармоничного ФР- у 11,6% подростков. В пубертатном периоде развития задержка физического развития (ФР) встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек (14,4% и 16,3% соотв.) (табл. 4.1.8). 107 Таблица 4.1.8. Показатели физического развития детей с СВД (M±m) Вес Рост Окружность груди Окружность головы 37,2±1,5 131,2±3,6 69,4±2,1 54,2±0,8 Девочки пубертат (n=218) 51,8±3,1* 163,8±2,1* 82,0±2,5* 55,6±1,3* Мальчики препубертат, (n=35) 39,7±1,9 148,5±1,9 69,9±1,7 55,2±1,8 Мальчики пубертат (n=224) 60,6±3,3* 174,2±2,6* 84,4±2,2* 57,4±1,4* Группа Девочки препубертат (n=68) Примечание: * – достоверность различий показателей (р<0,05) возрастных групп соответствующего пола Опережающие темпы физического развития отмечены у девочек (4,5%) и мальчиков с маркерами недифференцированной дисплазии соединительной ткани (8,7%) за счет высокорослости. При гипоталамическом синдроме (18,6%) – за счет повышения индекса массы тела (p<0,05). Проведенные исследования полового развития подростков с СВД выявили, что абсолютное большинство подростков в препубертатном возрасте имеют своевременные темпы полового развития (89,5% мальчиков и 82,4% девочек). В структуре нарушений полового развития преобладает задержка полового развития (ЗПР) (табл. 4.1.9). Таблица 4.1.9. Структура нарушений полового развития подростков с СВД (%) Девочки, препубертат (n=68) Девочки, пубертат (n=218) Мальчики, препубертат (n=35) Мальчики, пубертат (n=224) Преждевременное ПР (ППР) 4,4*,## 14,7**,## 3,5## 0,8^^## Задержка ПР (ЗПР) 13,2## 17,6## 7,0**,## 22,4## Нормальное ПР 82,4* 67,6 89,5* 76,8 Структура нарушений полового развития (ПР) Примечание: * – р<0,05 в сравнении гендерные различия в группах; ** – р<0,001 в сравнении гендерные различия в группах ^^ – р<0,001 различия между группами ППР и ЗПР ## – р<0,001 различия по сравнению с нормой В препубертате у девочек выявлены признаки гипоплазии матки и яичников (17,6%) и нарушение формирования половой формулы – синдром не108 правильного пубертата (8%). Задержка полового развития встречается в 3 раза чаще, р<0,05. Число случаев ЗПР у мальчиков в пубертате возрастает в 3,2 раза, в структуре нарушений полового развития преобладают гипогонадизм (22,2%), отсутствие своевременного формирования вторичных половых признаков (78,0%), микрофаллос (0,8%). 4.2. Здоровье подростков с осложненными формами СВД 4.2.1. Состояние здоровья подростков с СВД, осложненным ГС Под нашим наблюдением находилось 168 подростков с СВД, осложненным ГС. Поводом для обращения в клинику у всех обследованных детей стала совокупность жалоб в виде быстропрогрессирующего ожирения (82% юношей и 72% девочек), повышения АД (83,7% и 82% соотв.), появления трофических нарушений кожи в виде угревой сыпи, сальности, катаболических стрий в парааксиллярных областях, животе, молочных железах, поясничной области (83,7%), выраженного цефалгического синдрома (92%). Установлено, что ранний дебют ГС в 3,5 раза чаще встречается у мальчиков. Проведенный гендерный анализ выявил недостоверное преобладание ГС у девочек (54,8%) в сравнении с мальчиками (45,2%). Средний возраст дебюта заболевания составил у девочек 13,8±0,5 лет, у мальчиков – 12,2±4,5 лет (табл. 4.2.1.1). Таблица 4.2.1.1. Распределение детей с гипоталамическим синдромом по возрасту и полу Пол Девочки Мальчики Всего Всего Абс. 92 76 168 % 54,8 45,2 100 10-12 лет Абс. % 8 36,4 14 63,6 22 13,1 13-17 лет Абс. % 84 91,3 62 81,6 146 86,9 Абсолютное большинство пациентов с выявленной патологией проживает в городе (84%), что подчеркивает влияние высокого ритма жизни, психоэмоциональных и физических нагрузок, менее благоприятной экологической обстановки на формирование данной патологии. У этого контингента подростков получены самые низкие показатели качества жизни: уровень общего здоровья (GH) составил 63%, что оценено как неудовлетворительное. У пациентов, находящихся на стационарном лечении, установлен самый низкий показатель фактического эмоционального функци109 онирования (ES) – 36,0%, у каждого третьего (33%) выявлена низкая самооценка, что в целом характеризует КЖ подростков в дебюте ГС как неудовлетворительное. При анализе показателей физического развития (ФР) подростков с СВД, осложненным ГС, у абсолютного большинства обследованных выявлено резко дисгармоничное ФР за счет превышения ИМТ (85,7%), окружности грудной клетки (54,8%), высокорослости (14,3%) (табл. 4.2.1.2). Крайне редко диагностируется мезосоматическое развитие (14,3% юношей и 11,2% девочек соотв.), обусловленное низкорослостью (90,7%) или высокорослостью с дефицитом массы тела (9,3%). Таблица 4.2.1.2. Показатели физического развития в группах подростков с ГС Оценка соматотипа и гармоничности ФР Все (n=168) Девочки (n=92) Мальчики (n=76) Абс. % Абс. % Абс. % Микросоматическое 0 0 0 0 0 0 Мезосоматическое 24 14,3 12 13 8 11,2 144* 85,7 80* 87 68* 88,8 Гармоничное 16 9,5 6 6,5 2 2,7 Дисгармоничное 24 14,3 18 19,6 6 7,8 Резко дисгармоничное 128 76,2 68 73,9 68 89,5 Всего 168 100 92 54,8 76 45,2 Макросоматическое Примечание: * - р<0,001– гендерные различия в группах Таким образом, развитие гипоталамического синдрома сопровождается резким увеличением частоты несоответствия и дисгармоничности ФР подростков в сравнении с неосложненными клиническими формами заболевания. Структура сопутствующей патологии у девочек представлена в таблице 4.2.1.3. Таблица 4.2.1.3. Структура сопутствующей патологии у девочек с СВД, осложненным ГС Девочки Класс МКБ Х Абс. 60 36 Болезни органов пищеварения Хронический гастродуоденит 110 % 71,4* 42,9 Дисфункция гепатобиллиарного тракта 40 ГЭРБ, дуоденогастральный рефлюкс Дискинезия кишечника Нарушения обмена, болезни эндокринной системы Заболевания щитовидной железы Ожирение Нарушения менструального цикла Мастопатия фиброзно-кистозная Синдром неправильного пубертата Болезни сердца и сосудов Функциональные кардиопатии Вегетососудистая дистония Симпатикотонический тип Ваготонический Эйтонический Артериальная гипертензия Болезни нервно-психической сферы Гипертензионно-гидроцефальный синдром в различной ст. компенсации Рассеянная микроочаговая симптоматика Синдром «закрытого турецкого седла» Пирамидная недостаточность Периферические расстройства Болезни почек и МВС Дисметаболическая нефропатия Нейрогенная дисфункция мочевогопузыря Болезни опорно-двигательного аппарата Сколиотическая осанка Нестабильность ШОП 47,6 Продолжение табл. 4.2.1.3. 10 11,9 8 9,5 68 90,4* 30 35,7* 54 64,3* 36 42,0 6 7,1 6 7,1 84 100,0* 18 21,4 84 100* 46 54,7 26 30,9 12 14,4 28 33,3 44 100,0* 21 28,5 32 8 8 6 24 12 18 32 24 16 38,5 9,5 9,5 7,5 28,6 14,3 21,4 38,1 28,5* 19,0 Примечание: достоверность *р<0,05 в сравнении с группой здоровых подростков и СВД Вслучае раннего дебюта ГС (7-10 лет) в 50% исследований выявлены быстропрогрессирующее ожирение, резидуальная энцефалопатия, осложненная гипертензионно-гидроцефальным синдромом (50%), дисфункция гепатобиллиарного тракта (62%). К 13 годам отмечено нарастание совокупности выявляемой патологии в 1,8 раза (p<0,01). Структура нарушений демонстрирует высокую частоту быстропрогрессирующего развития заболеваний сер111 дечно-сосудистой, эндокринной, нервной системы, нарушений со стороны опорно-двигательного аппарата у девочек, в сравнении с неосложненным течением СВД. Поражение ЖКТ характеризуется нарушением моторики и секреторной функции желудка, пищевода и кишечника, обусловленных выявляемой в 100% случаев вегетативной дисрегуляцией, с абсолютным преобладанием исходной симпатикотонии (54,7%), гиперсимпатикотонической вегетативной реактивности (82%), перманентным (82%) и пароксизмальным (18%) типом течения СВД. Реоэнцефалография выявила ангиогипотонический тип мозговой гемодинамики, характеризующийся снижением тонуса магистральных сосудов, с преимущественным затруднением венозного оттока (72%), вторичным гипертензионно-гидроцефальным синдромом (33,8%), что объясняет высокую частоту цефалгического синдрома (100%), когнитивных нарушений у данного контингента (20,4%), астеноневротического синдрома (26,0%). Нейрофизиологическое исследование (ЭЭГ) выявило у 23,2% пациентов патологические отклонения биоэлектрической активности головного мозга. Диффузные изменения установлены у 64,5% обследованных, указывающие на декомпенсацию функциональных резервов и незрелость структур мозга в 68% случаев. Обследование установило высокую сопряженность осложненного СВД и прогрессирующих нарушений гормональной регуляции: в 32,0% случаев выявлен диффузный нетоксический зоб, изменение эхогенности и кровотока щитовидной железы при ультразвуковом исследовании, в 16,0% случаев – изменения эхоструктуры поджелудочной железы. Структура заболеваний мальчиков с ГС отличается нарастанием тяжести сопутствующей патологии и ранним дебютом заболевания (табл. 4.2.1.4). Таблица 4.2.1.4. Структура сопутствующей патологии мальчиков с СВД, осложненным ГС 10-12 лет (n=14) Класс болезней МКБ Х Болезни ЖКТ Хронический гастродуоденит ДВЖП, аномалии ЖП ГЭРБ Жировой гепатоз 112 13-17 лет (n=62) Абс. % Абс. % 6 4 6 4 2 42,9 28,5 42,8 28,5 14,3 52 66 18 10 8 83,9* 30,9 29,0 16,1 12,9 Язвенная болезнь 12-перстной кишки 0 Нарушения обмена, болезни эндокринной системы Заболевания щитовидной железы Ожирение Гипогонадизм Гинекомастия (Ма1-2, Tanner) Болезни сердца и сосудов Функциональные кардиопатии Пролабирование клапанов сердца Аномалии экстра/ интракраниальных сосудов СВД Симпатикотонический тип Ваготонический Эйтонический Симптоматическая АГ Болезни нервно-психической сферы Гипертензионно-гидроцефальный сидром Микроочаговая симптоматика Турецкое седло «закрытого типа» Пирамидная недостаточность Патология почек и МВС Хр. пиелонефрит Рефлюкс-нефропатия Дисметаболическая нефропатия НДМП Костно-мышечная система Сколиоз, деформации скелета Ю/остеохондроз, нестабильность ШОП Болезни ЛОР-органов 4 0 10 2 0 6 2 6 4 14 4 6 4 0 8 4 5 0 0 4 0 2 2 2 4 2 0 4 0 6 9,7* Продолжение табл. 4.2.1.4. 28,5 54 87,1 0 16 25,8 71,5 50 80,6 14,3 10 16,1 0 8 12,9 42,8 42 67,7 14,2 14 22,5 33,3 46 74,2 28,5 16 25,8 100,0 38 61,3 28,6 12 19,3 42,8 22 35,5 28,6 4 6,5 0 18 29,0* 57,1 62 100* 28,6 24 38,7* 14,2 29,0* 0 4 6,4 0 20 32,2 28,6 20 32,2 0 4 6,4* 14,2 2 3,2 14,2 10 16,1 14,2 8 12,9 6,5 14 22,5* 6,5 14 22,5* 0 8 12,9* 28,6 12 19,3 Примечание: * – достоверность в возрастных группах p<0,05 Заболевания ЖКТ у мальчиков с ГС встречаются в 1,7 раза чаще в сравнении с девочками не только за счет высокой частоты функциональной патологии, но и формирования жировой дистрофии печени (9,5±1,7% и 12,9±1,17% девочек и мальчиков соотв.), роста хронических заболеваний патологии «взрослого»: хронических гастродуоденитов, эрозивных гастритов, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. 113 Симптоматическая артериальная гипертензия регистрировалась у каждого 3 мальчика-подростка, в сравнении с девочками встречаемость внутричерепной гипертензии была достоверно выше (38,0±4,12,% и 25,8±3,2 соотв., р<0,05). Половое развитие – процесс совершенствования, дифференциации репродуктивной и всех остальных систем организма в период полового созревания, является одним из наиболее важных параметров, характеризующих становление функции репродуктивной системы. При оценке формирования вторичных половых признаков подростков с ГС выявлен высокий балл половой формулы ввиду быстрого роста молочных желез, высокой балльной оценки Ма (3-4-5), пубархе (3-4-5). В структуре нарушений формирования вторичных половых признаков у девочек в 7,1% случаев определен синдром неправильного пубертата: раннее появление адренархе (10-11 лет), гирсутный синдром различной степени выраженности (18%) (табл. 4.2.1.5), причинами которого являются относительная функциональная гиперпролактинемия и гиперандрогения, подтвержденные лабораторными исследованиями. Таблица 4.2.1.5. Нарушения репродуктивной системы у девочек с СВД, осложненнным ГС 10-12 лет (n=8) Абс. % МАТКА И ЯИЧНИКИ 4 50,0 Структура патологических изменений Гипоплазия Отсутствие дифференцировки на эндо- и миометрий 4 50,0 ППР: менархе ранее 10 лет 2 25,0 Синдром неправильного пубертата 2 25,0 (изолированное пубархе) Маточные кровотечения Гиперплазия матки 0 0 Киста яичников 0 0 Нарушения менархе: Альгоменорея 0 0 Олигоменорея 0 0 Опсоменорея 0 0 ПАТОЛОГИЯ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ Фиброзно-кистозная мастопатия 0 0 ЯИЧНИКИ Мультифолликулярные яичники 0 0 114 13-17 лет (n=84) Абс. % 28 33,3 4 4,8* 4 4,8 2 6 8 2,3 7,1 9,5 36 20 10 42,8 23,4 11,9 4 4,8 22 26,2 Гипоплазия яичников Высокое положение 28 16 50,0 28,6 Гиперплазия яичников Единичная киста Поликистоз яичников Гирсутный синдром 0 0 0 0 0 0 0 0 54 69,2 18 23,1 Продолжение табл. 4.2.1.5. 4 4,8 8 10,3 8 10,3 12 14,3 * - р<0,05 в сравнении с девочками с неосложненными формами СВД Средний возраст менархе составил 13,5±2,3 лет, только в 32% случаев менструальный цикл установился в течение 1-го года. Частота нарушений менструального цикла возрастает в группе 13-17 лет: альгоменорея выявлена у 42,8% обследованных, вторичная аменорея составила 6%, к 17 годам только 58% девочек с ГС имели регулярный менструальный цикл. Наиболее часто длительность менархе составляла 5-7 дней (76%), менее 5 дней – 21%, свыше 7 дней – 3% случаев. В 16-17 лет регистрировались олигоменорея (21,4%), опсоменорея (11,9%), у 7,1% девочек выявлена фиброзная мастопатия. Выявлена прямая сильная корреляционная связь нарушений менструального цикла и степени ожирения (rij=+0,69), уровней пролактина (rij=+0,71) и ДГЭА-с (rij=+0,89). УЗИ выявило увеличение размеров матки, яичников, толщины эндометрия, в 26,2% случаев выявлены мультифолликулярные яичники, что достоверно чаще в сравнении с девочками с СВД (p<0,001). В динамике отмечается изменение структуры выявляемой патологии: с 14 до 17 лет у большинства девочек происходит дифференцировка слоев матки на эндо- и миометрий, нарастает частота гипоплазии яичников и появляются их кистозные изменения. Таким образом, у девочек с ГС выявлена тенденция к ускоренному половому развитию, однако совокупность психоневрологической, эндокринной патологии и высокий уровень соматической патологии формируют своеобразие структуры патологии НРЗ с преобладанием пролиферативных процессов матки и яичников, самую высокую степень риска прогрессирования нарушений репродуктивного здоровья у данного контингента в сравнении со всеми клиническими группами исследования. Формирование вторичных половых признаков у юношей с ГС (табл. 4.2.1.6) сопровождалось высокой частотой длительно сохраняющейся гинекомастии (12,9%), достигающей в 16-17 лет балльной оценки Ма 2, 3 (8%), в 115 возрастной группе 13-17 лет (9,6%) задержкой полового развития и гипогонадизмом. Таблица 4.2.1.6. Структура нарушений репродуктивной системы мальчиков с ГС Структура НРЗ Гипоплазия Монорхизм Варикоцеле Киста придатка яичка Киста яичка Водянка яичка Микропенис ППР ЗПР Гинекомастия Ма 2, 3 Возраст 10-12 лет (n=14) Абс. % Гонады 0 0 0 0 0 0 0 0 2 Пенис 4 0 6 0 Возраст 13-17 лет (n=62) Абс. % 14,3 4 2 12 8 8 8 6,4 7,8 19,4 6,4 6,4 6,4 28,6 0 42,8 0 8 4 6 8 6,4 6,4 9,6 12,9 О декомпенсации функциональных резервов и истощении адаптационных механизмов ЦНС, способствующих глубоким гормональным и метаболическим нарушениям при ювенильном гипоталамическом синдроме, свидетельствуют полученные результаты нейрофизиологического обследования (ЭЭГ). У 68,0% обследованных мальчиков выявлены нарушения БА головного мозга, регистрировалось усиление лимбико-ретикулярных влияний (42%), выраженный таламокортикальный десинхроноз (65%). Выявленные изменения подтверждают незрелость и высокую степень астенизации ЦНС подростков с данным синдромом, что способствует резкому снижению стрессоустойчивости. Таким образом, СВД, осложненный ГС, демонстрировал максимальную (100%, p<0,05) частоту сопутствующих нарушений функции сердечнососудистой и центральной нервной системы, вегетативных пароксизмов, в 1,2-1,7 раза превышающих встречаемость при неосложненных клинических типах. Предиктором нарушений становления репродуктивной системы подростков с вторичными гипоталамическими нарушениями определено гипоксическое повреждение головного мозга в перинатальном периоде онтогене116 за. В структуре нарушений полового развития у подростков с ГС в препубертатном периоде преобладает ЗПР (p<,0,05), в пубертатном – пролиферативные изменения железистой ткани гонад и молочных желез. Указанные изменения имеют сильную прямую корреляционную связь с уровнями гормонов тиреоидной системы, пролактином, ДГЭА-с, Е2 (rij=+0,56; rij=+0,65; rij=+0,52; rij=+0,55 соотв., p<0,001). Установлена высокая сопряженность гипоталамического синдрома и патологии эндокринных желез: диффузная гиперплазия щитовидной железы выявлена у 26,9% девочек и 34,3% мальчиков, у 26% пациентов имелись реактивные изменения поджелудочной железы. У мальчиков осложнения более выражены: в 1,7 раза чаще встречалась жировая дистрофия печени (12,9% и 6,5%, p<0,05), симптоматическая артериальная гипертензия регистрировалась у каждого 3 юноши, внутричерепная гипертензия – в 2 раза чаще (38,0% и 18,8% соотв., р<0,05). В пубертатном периоде отмечено нарастание совокупности выявляемой патологии в 1,8 раза (p<0,01). Выявлены типичные для гипоталамического синдрома изменения в виде формирования «плоского типа» сахарной кривой, свидетельствующей о функциональном гиперинсулинизме, гипердислипидемии, способствующие формированию инсулинорезистентности (табл. 4.2.1.7). Таблица 4.2.1.7. Структура и частота нарушений биохимических показателей сыворотки крови подростков с ГС Изучаемые метаболические параметры Общие липиды, Г/л Общий холестерин, Ммоль/л ЛПНП, Ммоль/л ЛПВП, Ммоль/л Триглицериды, Ммоль/л В липопротеиды, Ммоль/л Глюкоза крови, Ммоль/л Нормальное содержание (%) МальДевочки чики (n=92) (n=72) 78,9 78,0 Превышение нормы (%) МальчиДевочки ки (n=92) (n=72) 12,9 14,0 Ниже нормы (%) МальчиДевочки ки (n=92) (n=72) 8,2 9,0 59,2 70,9 32,8 20,5* 8,0 8,6 70,3 80,3 64,0 59,4 53,5 70,1 84,7 54,2 79,5 60,8 26,5 12,9 33,3 40,6 6,4 12,8* 13,0 39,0 20,5* 7,1 2,7 6,4 2,7 0 40,1 17,1 2,3 6,8 0 32,1 Примечание *p<0,05 в гендерных группах 117 Умеренная степень выраженности инсулинорезистентности (4<HOMAR<8) установлена у 22,5% обследованных. Исследование липидограммы показало наличие гиперхолестеринемии легкой и средней степени у 20,5% девочек и 32,8% юношей, повышение уровня В-липопротеидов свыше 62,0±4,8 ед/л у 20,5% девочек и 40,6% юношей, триглицеридов (свыше 3,2±0,2 нмоль/мл, p<0,05, в 33,3% и 39% случаев соответственно) и увеличение фракции липопротеидов низкой плотности (у 12,8% девочек и 26,5% юношей) (p<0,001). Выявленные отклонения имеют сильную прямую корреляционную связь с уровнями АГ (rij=+0,71), нарушениями репродуктивного здоровья в обеих гендерных группах (rij=+0,51 - rij=+ 0,79), уровнями кортизола (rij=+0,54), эстрадиола (rij=+0,81) и тестостерона (rij=+0,72), формируя высокую группу риска по раннему атеросклерозу, ишемической болезни сердца, нарушениям эндокринного статуса в молодом возрасте. Выявленные клинико-лабораторные изменения свидетельствуют о раннем дебюте метаболического синдрома (МС) у подростков с ГС, при этом полная форма (наличие четырех и более маркёров МС) диагностирована в 7,7% случаев, у 67,6% пациентов имела место неполная форма синдрома. Клинико-метаболический вариант МС характеризуется абдоминальным ожирением (81,7%), кардиоваскулярными (95,8%) и психопатологическими нарушениями (11,9%), 91,5% случаев носит смешанный характер. В 31,6% клинических случаев метаболический синдром характеризовался стабильным течением, прогрессирующим – в 27,4%, рецидивирующим – в 15,4%, регрессирующим – в 25,6%. Полиморфизм метаболических и эндокринных нарушений у подростков с ГС свидетельствует о высокой степени риска развития раннего атеросклероза, сахарного диабета 2 типа, прогрессирующей полиэндокринной патологии, приводящих к нарушению репродуктивного здоровья. 4.2.2. Здоровье подростков с СВД, протекающим на фоне синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ) Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) – большая гетерогенная группа наследственной патологии, характеризующаяся вовлечением в патологический процесс органов сердечно-сосудистой, опорно-двигательной, мочеполовой и других систем. Наиболее изучены синдромные проявления ДСТ – синдром Марфана, Элерса–Данлоса, несовершенный остеогенез, определены критерии их диагностики. Наряду с выраженными синдромными вариантами существует множество стертых, переходных форм ДСТ, существенно изме118 няющих клинику и прогноз ассоциированных с ДСТ заболеваний внутренних органов (Т.И. Кадурина, 2000; Г.И. Нечаева, 2007). При обследовании подростков с СВД маркеры НДСТ в различных сочетаниях выявлены у 92% детей с СВД. Средний возраст обследованных составил 14,3±0,7 лет. Из них недифференцированные дисплазии имели место у 82%, наиболее распространенным явился элерсоподобный фенотип НДСТ (48,5%), неклассифицированный фенотип составил 31,5%, марфаноподобный фенотип встречался значительно реже (19,9%). Наличие отягощенного анамнеза у пациентов с НДСТ подтвердилось при исследовании родословных: в 36% случаев НДСТ имела место у одного из родителей, в 64% проявления выявлены у обоих родителей. Распределение фенотипических признаков в 2 группах подростков с наличием ВСД и НДСТ и контрольной группе (СВД) показало существенную разницу. Астеническое телосложение имело место у подростков с ДСТ в 66,7% случаев, в контрольной – в 14,6%; снижение массы тела – в 85,7% и в 9% соотв.; слабое развитие жировой ткани – в 76% и 0%; гипотония мускулатуры брюшной стенки – в 90% и 0% соотв. Клинический осмотр в первой группе выявил высокую частоту нарушений опорно-двигательного аппарата: сколиотическая осанка (88%), деформация грудной клетки (39%), плоскостопие, гипермобильность суставов (61%). С высокой частотой (59%) указанные изменения сопровождались болевым синдромом. При неосложненном СВД подобных жалоб не было, умеренные изменения со стороны грудного отдела позвоночника и суставов определялись в 4,8 раза и 5 раз реже (в 18% и 12% случаев соотв.). Признаки изменения костного скелета в виде выраженной сутулости встречались у подростков 1-й группы в 81% случаев, удлинение конечностей определялось у 72%, деформации грудной клетки – в 83,3%. В контрольной группе частота выявления патологии достоверно ниже: 19%, 14% и 24% соотв. (p<0,05). Плоскостопие среди подростков с ДСТ диагностировано в 17%, миопия – в 30%, спланхноптоз – в 16%, тогда как при неосложненном СВД в 2,1 раза, в 3,6 раза и 4 раза реже (8%, 8% и 4% соотв.). Рентгенологическое обследование показало, что 19% подростков 1-й группы имеют аномалии развития позвоночника в виде шейных ребер, спондилолистеза, аномалии Киммерли, атланто-окципитального блока, дисплазии пояснично-крестцового отдела позвоночника, дисплазии Шерман-Мау; признаки остеохондроза поясничного и шейного отдела выявлены у 9% подростков. Наличие проявлений НДСТ со 119 стороны внутренних органов (ДВЖП, АРХ ЛЖ и др.) выявлено в 96% случаев. Анализ жалоб подростков с НСТД выявил их множественность и разнонаправленность в зависимости от типа вегетативной дисфункции и наличия маркеров дисплазии соединительной ткани. Одновременно в пубертатном периоде, в сравнении с препубертатным, в обеих гендерных группах нарастает степень тяжести диспластических изменений. При этом увеличивается не только число маркеров дисплазии, но и их степень тяжести. Максимальным количество жалоб было при симпатикотоническом типе СВД (62% 8,8 на одного ребенка), минимальное количество жалоб соответствовало эйтонии (4 соотв.). У подростков обеих гендерных групп преобладала и с возрастом нарастала частота кардиальных жалоб: кардиалгии (93%), учащенное сердцебиение (88%), ощущение «перебоев» в сердце (32%). Головные боли (92%), метеозависимость отмечены в 86%, что достоверно чаще, чем при СВД без маркеров НДСТ (68% и 59% соотв.). Вестибулопатический синдром выявлялся в 2,5 раза чаще – в 48% и 17% соотв. (р<0,05). Кризовое течение СВД в виде пре- и синкопальных состояний (36%), обмороков (28%), носовых кровотечений (26%) и лабильности АД (72%) также выявлялись в 1,5 2,0 раза чаще (16%, 16%, 48%) (р<0,05). Максимальная частота жалоб астеновегетативного характера приходилась на возраст 14,2±0,7 лет (р<0,05). Жалобы кардиального характера с возрастом учащались, достигая достоверных различий к 15,4±0,6 годам (р<0,05). Высокая корреляционная связь частоты болевого и астеновегетативного синдромов и физического развития – астенического телосложения с дефицитом мышечной и жировой массы (68%) (rij=0,58 и rij=0,62 соотв.) определила необходимость оценки физического развития подростков с СВД на фоне НДСТ. Только половина подростков с маркерами НДСТ имела мезосоматическое гармоничное физическое развитие (50%), макросомия выявлена у 22%, а микросомия – 28% случаев. При мезосомии у подростков с НДСТ отмечено преобладание гармоничного физического развития, а при макро- и микросомии – дисгармоничного физического развития в обеих гендерных группах (табл. 4.2.2.1). Анализ показателей роста девочек с синдромом вегетативной дисфункции и дисплазией соединительной ткани выявил, что в 12, 13 и 15 лет их рост был достоверно выше по сравнению с девочками с вегетососудистой дисфункцией без признаков СДСТ и здоровыми девочками (р<0,05). Во 120 II группе девочек рост не отличался от здоровых детей (р>0,05). Соответственно у девочек I группы отличались в сторону уменьшения и показатели окружности грудной клетки (р<0,05). Сравнение массы тела девочек двух обследованных групп не выявило достоверных отличий (р>0,05). Таблица 4.2.2.1. Физическое развитие подростков с СВД, осложненной НДСТ Соматотип Мезосомия Микросомия Макросомия Всего Гармоничность Гармоничное Дисгармоничное Резко дисгармоничное Всего Гармоничное Дисгармоничное Резко дисгармоничное Всего Гармоничное Дисгармоничное Резко дисгармоничное Всего Все Абс. 65 30 19 114 23 24 18 65 18 13 19 50 229 % 28,4 13,1 8,3 49,8 10,0 10,5 7,9 28,4 7,9 5,7 8,3 21,8 100 Девочки Абс. % 35 27,1 16 12,4 13 10,0 64 49,6 16 12,4 14 10,9 7 5,4 37 28,7 8 6,2 9 7,0 11 8,2 28 21,7 129 100 Мальчики Абс. % 30 30,0 14 14,0 6 6,0 50 50,0 7 7,0 10 10,0 11 11,0 28 28,0 10 10,0 4 4,0 8 8,0 22 22,0 100 100 Выявлена обратная корреляционная связь тяжести НДСТ, показателей массы, ОГК (rij=-0,54 и rij=-0,68 соотв.). С нарастанием степени тяжести диспластических изменений в 2 раза уменьшается доля подростков с мезосоматическим физическим развитием. Число подростков с дисгармоничным физическим развитием возрастает с 31% (при легкой НСТД) до 62% и 68,9% (при средней и тяжелой НСТД соотв., р<0,05). Частота астенического и гиперстенического типов конституции увеличивается с 3,5% до 4,4% соотв., астенического типа телосложения – с 50,9% до 62,3% соотв. (р<0,05). ИМТ менее 17 кг/м2 определен у 38% подростков, частота дефицита массы возрастает с 34,5% до 60%. Таким образом, до 50% подростков имеют отклонения в ФР, с увеличением степени тяжести диспластических изменений возрастает доля подростков с дисгармоничным ФР и задержкой развития. Наличие сопутствующей НДСТ способствует не только снижению физического потенциала подростков с СВД, но и прогрессированию сопутствующей патологии (табл. 4.2.2.2). Возросла частота выявляемости нарушений 121 сердечно-сосудистой системы (92%), опорно-двигательного аппарата (82%), эндокринном системы (69%), ЖКТ (68%). Таблица 4.2.2.2. Структура сопутствующей патологии подростков с СВД, осложненным НДСТ Мальчики (п=100) Абс. % Класс болезней МКБ Х Девочки (n= 129) Абс. % Болезни ЖКТ Хронический гастродуоденит ДВЖП, аномалии ЖП, холестаз ГЭРБ Язвенная болезнь 12-п.к. Эндокринные железы Болезни щитовидной железы Ожирение Гипогонадизм Гинекомастия (Ма1-2, Tanner) Болезни сердца и сосудов Функциональные кардиопатии, диспластические изменения сердца Вегетососудистая дистония Симпатикотонический тип Ваготонический Эйтонический Симптоматическая АГ Артериальная гипотензия Пролабирование клапанов сердца Аномалии экстра/ интракраниальных сосудов (n46) Болезни нервно-психической сферы Гипертензионный синдром Микроочаговая симптоматика Аномалии формы «турецкого седла» Пирамидная недостаточность Патология почек и МВС Хр. пиелонефрит Рефлюкс-нефропатия Дисметаболическая нефропатия 92 61 58 72 0 28 0 5 1 0 3 92 61 58,0 72,0 0 28,0 0 71,5 14,3 0 42,8 91,0 112 33 61 78 3 47 8 25 5 4 21 86,8 30,9 47,3 60,4 9,7* 36,4 25,8 80,6 16,1 12,9 67,7 100 78 12 0 19 12 38 7 56 28 21 4 9 32 2 19 18 100,0 78,0 12,0 19,0 12,0 38,0 15,2 56,0 28 21,0 4,0 9,0 32,0 2,0 19,0 18,0 98 72 11 15 29 17 33 4 64 32 32 6 12 38 7 21 20 79,5 55,8 8,5 11,7 29,0 13,1 25,6 8,6 49,6 24,8 24,8 4,6 9,3 29,5 5,4 16,2 15,5 НДМП Ортопедическая патология Сколиотическая осанка, деформации Ю/остеохондроз, нестабильность ШОП Болезни ЛОР-органов 21 72 72 29 22 21,0 72,0 72,0 29,0 22,0 24 87 67 36 26 18,6 67,4 51,9* 27,9 20,1 Примечание * -p<0,05 в гендерных группах сравнения 122 Данные УЗИ свидетельствуют о высокой распространенности диспластических изменений сердца (91%), изменений клапанного аппарата: полихордальности (59%), пролапса митрального (36%) и трикуспидального клапанов (28%). В 59,5% случаев выявлено снижение минутного объема крови. Высокая частота встречаемости вестибулопатического синдрома в сочетании с патологией опорно-двигательного аппарата (нестабильность шейного отдела позвоночника, наличие выраженного цефалгического и вестибулопатического синдрома и синкопальных состояний) актуализировало проведение УЗИ с допплерографией экстра- и интракраниальных сосудов, выполненное в 46 случаях. В 23,8% случаев выявлены аномалии сосудов: патологическая извитость, синдром позвоночной артерии, наличие дополнительных сосудов и облитерации. Изменения со стороны органов и систем характеризуются высокой частотой функциональных нарушений ЖКТ, преимущественно в виде нарушения моторики: ГЭР выявлен у 64% подростков, дуоденогастральный рефлюкс – у 45%, дискинезия желчевыводящих путей – у 74% подростков. Висцероптоз (гепатоптоз, нефроптоз) отмечен в 26%. Отклонения в эндокринном статусе характеризовались высокой частотой гиперплазии щитовидной железы (64,4%), с подтвержденными по УЗИ изменениями её эхоструктуры. В 72% случаев подтверждено йоддефицитное состояние, обусловленное эндемическими особенностями ДВ региона, а также высокой потребностью подростков в анаболических эффектах тиреоидных гормонов, участием последних в синтезе и метаболизме гормонов репродуктивной системы и надпочечников, обеспечивающих пубертатный спурт. Таким образом, СВД, протекающий на фоне НДСТ, предполагает формирование клинически более манифестного течения вегетативной регуляции, большей частоты сочетания функциональной патологии полисистемного характера, формирует группу высокого риска прогрессирования и хронизации нарушений репродуктивного и соматического здоровья подростков. Наличие клинических маркеров НДСТ предопределяет быстрое прогрессирование и хронизацию нейровегетативных нарушений у подростков. 4.2.3. Состояние репродуктивного здоровья подростков с нарушением полового созревания С целью углубленного изучения патогенетических механизмов нарушений репродуктивного статуса подростков была выделена группа подрост123 ков с СВД с установленными нарушениями полового развития. Обследованы девочки 10-17 лет. Сроки формирования вторичных половых признаков у здоровых не имели достоверных различий с региональными показателями, вариабельны в различных клинических группах, обусловлены сопутствующей НДСТ и ГС. Средний возраст появления менархе у обследованных девочек составил 13,6±2,5 лет, у 18,6% менархе наступило после 14 лет, у 3 девочек отмечалось в возрасте 9-10 лет, было диагностировано преждевременное половое развитие. Получена сильная прямая корреляционная связь сроков появления менархе и уровней гонадотропных гормонов, ТТГ, Т3, СТ4, Е2, Т, кортизола, ДГЭА-с, индекса массы тела, гармоничностью физического развития, антропометрическими показателями (ОГК, рост) (rij=0,45-0,68). 66,2% девочек имели правильное половое развитие. У каждой 3-й девочки выявлены отклонения от нормы (33,8%). В структуре нарушений полового развития в возрасте 7-10 лет выявлялись гипоплазия матки и яичников (100%), девочки имели микросоматическое физическое развитие, резко дисгармоничное по показателям массы тела и окружности грудной клетки (табл. 4.2.3.1). В возрастной группе 13-17 лет оценка своевременности полового развития проводилась в соответствии с критериями Тanner. В структуре нарушений полового развития девочек этой возрастной группы преобладали задержка формирования вторичных половых признаков (I-II стадия Тanner) (29,6%), гипоплазия и нарушения дифференцировки гонад (32,9%). Достоверно чаще выявлялся гипогонадизм, нарушение строения и дифференцировки матки и яичников (16,4% и 21,0% соотв.). При анализе тематических жалоб у девочек наиболее часто выявлялись: альгодисменорея – у 18,1%, полименорея – у 31%, длительные кровотечения (более 5 дней) – у 17%, вторичная аменорея – у 4,6%. НМЦ достоверно чаще встречались у подростков с НДСТ, ГС, сопровождающихся дисгармоничным физическим развитием, нарушениями поведения, при симпатикотоническом типе СВД, симптоматической артериальной гипертензии (p<0,001) (rij=0,45rij=0,68). В 3 клинических случаях была выявлена агенезия гонад на основании комплекса обследования, включающего генетический анализ (кариотип), диагностированы синдромы тестикулярной феминизации (1), ШерешевскогоТернера (2), во всех этих случаях имела место поздняя диагностика (14, 9, 15 лет соотв.). Формирование поликистозных гонад в большинстве (82%) выявлено у девочек с ГС и НДСТ. Все дети имели манифестные отклонения в 124 темпах физического развития (p<0,001). При ГС выявлялся гиперстенический тип конституции, высокие темпы роста (>2SDS), массо-ростовой индекс превышал показатели 27,0±0,4 (p<0,05), имели место гирсутный синдром (28,5%), катаболические стрии (50%), гиперсимпатикотонический тип дисфункции ВНС, в крови определялись высокие уровни пролактина и ДГЭА-с (rij=0,45). У девочек с НДСТ при выявлении поликистозных яичников диагностически значимыми были диспропорциональная высокорослость в сочетании со снижением индекса массы тела (<15,1±0,8), ОГК (p<0,05). Установлена высокая степень корреляции ИМТ и показателей ФР (rij=+0,65, p<0,05). Таблица 4.2.3.1. Структура нарушений репродуктивного здоровья девочек (n=237) Структура выявленных нарушений Патология гонад (всего) Патология матки Агенезия матки Аномалия строения матки Гипоплазия матки Патология яичников Агенезия Гипоплазия яичников Кисты яичников единичные Поликистозные яичники Нарушение менструального цикла Альгодисменорея Олигоменорея Первичная аменорея Вторичная аменорея Ювенильные маточные кровотечения Патология молочных желез Фиброзно-кистозная мастопатия Нарушение сроков наступления пубертата Преждевременное половое развитие Задержка полового развития Синдром «неправильного» пубертата Частота случаев выявлений Абс. % 89 39 3 4 18 50 3 27 6 14 37 43 7 4 11 1 6 6 31 3 28 4 125 37,6 16,5 1,3 1,7 7,6 21,1 1,3 11,4 2,5 5,9 15,6 18,1 2,9 1,7 4,6 0,4 2,5 2,5 13,1 1,3 11,8 1,7 В структуре нарушений формирования гонад чаще выявлялся гипогонадизм, нарушение строения и дифференцировки матки и яичников, выявленные в 78% и 50% случаев соответственно (p<0,05). Структура сопутствующей патологии, выявленная у девочек с нарушением полового развития, представлена в таблице 4.2.3.2. Таблица 4.2.3.2. Частота выявления сопутствующей патологии при нарушениях репродуктивного здоровья девочек Девочки с НПР (n=63) Абс. % Психоневрологическая патология Девиантное поведение 14 22,2 Надсегментарная дисфункция ВНС 63 100,0 Вертебробазилярная недостаточность 14 22,2 Резидуальная энцефаломиелопатия 8 12,7 Пороки ЦНС, структур мозга 8 12,7 Гипертензионно-гидроцефальный синдром 13 20,6 Резидуальная энцефалопатия 9 14,3 Реконвалесцент психогенной анорексии 3 4,8 Синдром НДСТ 29 46,0 Узловой эутиреоидный зоб 4 6,3 Аутоиммунный тиреоидит 4 6,3 Диффузный нетоксический зоб 36 57,1 Ожирение 8 12,7 Дистрофия с дефицитом массы 7 11,1 ГС 11 17,5 Функциональная кардиопатия 18 28,6 Артериальная гипертензия 6 9,5 Хронический гастродуоденит, ГЭРБ 12 19,0 Болезни ЛОР-органов 11 17,5 Болезни органов мочевыводящей системы 34 53,9 Хронический пиелонефрит (вне обострения) 6 9,5 Поликистоз почек 2 3,2 Нейрогенная дисфункция мочевого пузыря 14 22,2 Дисметаболические нефропатии 12 19,0 Урогенитальные инфекции 12 19,0 Болезни опорно-двигательной системы 10 15,9 Болезни органов зрения 6 9,5 Выявленная сопутствующая патология 126 Обращает внимание высокий удельный вес заболеваний ЦНС, выявленный у всех пациенток с нарушением полового развития (100%) (rij=0,45), (p<0,05). С высокой частотой диагностированы надсегментарная дисфункция вегетативной нервной системы (100%) с достоверным преобладанием гиперсимпатикотонической реактивности (49,2%), гипертензионногидроцефальный синдром (20,6%), вертебробазилярная недостаточность (38,8%), способствующие хронической гипоксии мозга, истощению функциональных резервов ЦНС, формирующие основу функциональных и хронических заболеваний в подростковом возрасте и способствующие ретардации полового развития. У каждой 4-й девочки с отклоняющимся от нормы поведением выявлены НМЦ, вторичная аменорея, урогенитальная инфекция (в 19% случаев), что свидетельствует о высоком риске формирования нарушений репродуктивного здоровья у девочек с девиантным поведением (r=0,51). Следует отметить высокую частоту выявления патологии ЩЖ, которая составила 34,9% в исследуемой группе (p<0,05). В большинстве случаев диагностированы диффузный нетоксический зоб I и II степени (22,2%), наличие антител к тиреоидной пероксидазе, требующее исключения латентного аутоиммунного тиреоидита (6,3%), узловой зоб (6,3%). Дисфункция ЩЖ чаще сопровождалась НМЦ (p<0,05), вторичной аменореей (p<0,001), альгодисменореей (p<0,05). В 72% случаев был выявлен субклинический гипотиреоз легкой степени (p<0,001). При нарушениях полового развития с высокой частотой выявлялись заболевания почек и органов мочевыводящей системы, при которых определялась задержка полового развития и пороки гонад (p<0,001). Хронические заболевания желудка и кишечника выявлены у 19% девочек. Нарушение питания с дистрофией 1-2 степени сопровождалось НМЦ (12,7%), вторичной аменореей (6,3%), в большинстве случаев – задержкой формирования ВПП (17,5%), гипогонадизмом (6,3%) (p<0,05). Ожирение I и II степени способствовало ускорению формирования ВПП в 14,5% случаев (p<0,05). В 86% случаев имело место сочетание 3 и более нозологических форм патологии (p<0,05). Обследование мальчиков (табл. 4.2.3.3) установило, что большинство подростков имеют правильное половое развитие (73,8%). В 26,2% случаев было выявлено нарушение становления репродуктивной системы, проявляющееся, в большинстве случаев, задержкой полового развития (99,9%), что в 0,7 раза реже в сравнении с девочками. Преждевре127 менное развитие было выявлено у 4 подростков, имевших ГС, экзогенноконституциональное ожирение, артериальную гипертензию. Таблица 4.2.3.3. Частота выявления нарушений полового развития мальчиков Мальчики с НПР (n=225) Структура нарушений Задержка полового развития Преждевременное половое развитие Патология гонад Патология яичек Анорхизм Монорхизм Крипторхизм Гипоплазия яичек Кисты яичек Варикоцеле Патологическая гинекомастия >Ма 2 Патология придатка яичка Патология пениса Микропенис Патологическая гинекомастия Психоневрологическая патология Девиантное поведение Надсегментарная дисфункция ВНС Вертебробазилярная недостаточность Резидуальная энцефаломиелопатия Пороки ЦНС, структур мозга Гипертензионно-гидроцефальный синдром Резидуальная энцефалопатия Синдром НДСТ Узловой зоб Аутоиммунный тиреоидит Диффузный нетоксический зоб Ожирение экзогенно-конституциональное Дистрофия с дефицитом массы ГС Функциональная кардиопатия Артериальная гипертензия Болезни желудка и кишечника 128 Абс. 18 4 33 32 1 2 4 4 7 6 4 4 1 1 7 % 8,0* 1,8 14,7 14,2 0,4 0,9 1,8 1,8 3,1 2,7 1,8 1,8 0,4 0,4 3,1 16 38 9 5 2 8 28 29 1 4 8 12 14 27 9 5 16 37,2 88,4 20,9 11,6 4,6 18,6 65,1 67,4 2,3 9,3 18,6 27,9 32,6 62,8 20,9 11,6 37,2 Болезни ЛОР-органов Болезни органов мочевыводящей системы 8 18,6 25 58,1 Продолжение табл. 4.2.3.3. 4 9,3 4 9,3 2 4,7 3 7,0 9 20,9 3 7,0 Хронические пиелонефриты Нейрогенная дисфункция мочевого пузыря Дисметаболические нефропатии Урогенитальные инфекции Болезни опорно-двигательной системы Болезни органов зрения *(p<0,05) В общей группе детей с выявленной патологией преобладали мальчики с отклонениями в физическом развитии: дисгармоничным физическим развитием (p<0,05), отклонениями по показателям ИМТ>27 (rij=0,53), параметрам окружности грудной клетки (rij=0,58), роста (rij=0,63). Анализ факторов риска у мальчиков с нарушениями физического и полового развития выявил наличие патологии перинатального периода в виде хронической гипоксии (66,0%), задержки внутриутробного развития (21,4%), синдрома дизадаптации (27,2%). Выявлена наследственная отягощенность по заболеваниям сердечно-сосудистой системы (32%), патологии органов мочевыделительной системы, эндокринным заболеваниям (22,1%). Среди выявленной патологии наиболее часто определялись изменения гонад и даже случаи выявления анорхизма (0,4%), монорхизма и крипторхизма в возрастной группе 10-12 лет. Таким образом, высокая степень отягощенности по сопутствующим обменно-эндокринным заболеваниям и патологии сердечно-сосудистой системы, наличие поведенческих нарушений, НДСТ формирует группу высокого риска по нарушению становления репродуктивного здоровья в пубертатный период развития. 129 5. ЭНДОКРИННАЯ И ИММУННАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ПРОЦЕССОВ ФОРМИРОВАНИЯ ЗДОРОВЬЯ ПОДРОСТКОВ 5.1. Функциональная активность некоторых звеньев эндокринной системы при СВД Психосоматический статус подростков с манифестными формами вегетососудистой дистонии характеризуется выраженным астеноневротическим синдромом, протекающим с высокой эмоциональной лабильностью, склонностью к ипохондрии. Обилие разнообразных жалоб, снижение толерантности к физическим и когнитивным нагрузкам, нарушения сердечного ритма и проводимости, изменения моторики желудочно-кишечного тракта, выраженные колебания артериального давления в сочетании с метаболическими нарушениями и высокой встречаемостью диффузной гиперплазии щитовидной железы у подростков делают необходимым включение в диагностический алгоритм исследования функциональной активности ЩЖ. Установлено, что уровни гормонов гипофиз-тиреоидной системы (ГТС) в общих группах подростков с различными типами СВД находятся в пределах референтных нормативных показателей (табл. 5.1.1). Таблица 5.1.1. Уровни гипофизарно-тиреоидной системы у подростков с различными типами СВД Группа Здоровые подростки СВД – 1 (ваготония) СВД – 2 (симпатотония) СВД – 3 (эйтония) ТТГ (мкМЕ/мл) 78 1,56±0,08 153 1,45±0,06 59 1.46±0.09 44 1,5±0,10 Т3 (нмоль/л) 78 1,88±0,05 152 1,6±0,03 *,,3 59 1,61±0,06* 44 1,71±0,07* Т4 (нмоль/л) 78 94,1±1,69 152 95,4±1,7 59 96,05±2,6 42 96,9±2,8 СТ4 (пмоль/л) 78 12,4±0,28 152 13,8±0,27*,2 59 14,6±0,47*,1,3 42 13,32±0,522 Примечание: * – различия достоверны в сравнении со здоровыми, 1,2,3 – различия достоверны с другими типами СВД Содержание ТТГ при различных вариантах СВД имеет гендерные особенности. Тиреотропная функция гипофиза наиболее интенсивна у мальчиков-подростков при смешаном типе СВД: показатели ТТГ значительно выше контрольных величин (p<0,05). У девочек уровни секреции ТТГ достоверно 130 ниже при всех вариантах СВД, минимальны при эйтонии. Гендерные функциональной активности ЩЖ при различных типах СВД представлены на рис. 5.1.1 и 5.1.2. Мальчики 2 1,8* 1,5 1,52 1,55 1,9 1,73 1,72 1,65* 1,6 1,49* 1,34* 1,21 0,92 0,93 1 1,3 0,97 0,95 0,5 ТТГ (мкЕд/мл) Т3 (нмоль/л) Т4 (нмоль/л) х 100 СТ4 (пмоль/л) х 10 Рис. 5.1.1. Функциональная активность ГТС у мальчиков с СВД Девочки 2 1,9 1,7 1,64 1,5* 1,5 1,37* 1,57* 1,4 1,42* 1,3* 1,37 1,28 1,14* 0,97 0,98 0,95 1 1 0,5 ТТГ (мкЕд/мл) Т3 (нмоль/л) здоровые симпатикотония ваготония эйтония Т4 (нмоль/л) х 100 СТ4 (пмоль/л) х 10 Рис. 5.1.2. Функциональная активность ГТС у девочек с СВД При всех типах СВД, в сравнении со здоровыми, как в общих, так и гендерных группах, установлено достоверное снижение Т3 и повышение СТ4 относительно контрольных величин, отражающие усиление функциональной активности щитовидной железы в пре- и пубертатном периодах развития. Изменения объясняются высокой потребностью в тиреоидных гормонах, в большей степени у девочек, имеющих интенсивный и ранний пубертатный спурт. Свободный тироксин (СТ4) в максимально высоких концентрациях определяется при симпатотоническом типе вегетативной дисфункции в обеих гендерных группах обследованных. Максимальное количество изменений показателей гормонов ГТС выявлено у девочек с СВД в препубертатный пе131 риод развития, характеризуется достоверным снижением ТТГ и повышением СТ4 (р<0,05) при всех типах СВД. В пубертатный период развития отмечена тенденция к снижению содержания Т3 и СТ4. Согласно полученным данным, в пре- и пубертатном периодах низкоамплитудные ритмы ЭЭГ положительно коррелировали (0,3<rij<0,59) с уровнем Т3, отрицательно – с Т4, СТ4 (p<0,05), поведенческие нарушения и маркеры неврологического дефицита – с содержанием Т4 и СТ4 (rij=+0,71, p<0,05). Таким образом, у подростков обеих гендерных групп с различными типами СВД выявлено усиление функциональной активности щитовидной железы в сравнении с контролем, что свидетельствует о более высокой потребности в тиреоидных эффектах в сравнении со здоровыми подросткам. Наличие вегетативной дисфункции у подростков, проживающих в эндемичных регионах, наряду с микроэлементным дисбалансом, способствующим нарушению метаболизма йодидов, определяет высокую частоту структурных изменений ЩЖ, формирует еще более высокую группу риска развития субклинического гипотиреоза, эндемического и узлового зоба, чем в популяции. Исследование гормональной функции гипофиза показало, что при всех типах СВД в обеих гендерных группах уровни секреции пролактина превышают показатели здоровых в 1,7-2,1 раза, наиболее выражено у девочек в пубертатном периоде развития (р<0,001) (рис. 5.1.3). Пролактин (мМЕ/л) 600 508,8* 500 449,7* 401,7* 392,2* 400 300 200 258,8 236,3 198 161,6 284,8 299* 261,1* 228,5 326,7* 265,8* 266* 232,4 100 0 здоровые Девочки препуб. ваготония Девочки пубертат симпатикотония Мальчики препуб. эйтония Мальчики пубертат Рис. 5.1.3. Содержание пролактина в сыворотке крови подростков с СВД 132 Относительно высокая функциональная пролактинемия, подтвержденная отсутствием органических изменений гипофиза (аденом, пролактином, кистозно-дегенеративных изменений и пр., исключенных методом МРТ), свидетельствует о наличии высокой напряженности адаптационных гомеостатических механизмов при СВД. Высокие, в сравнении со здоровыми, уровни секреции пролактина способствуют усугублению прогрессирования вегетативных, кардиоваскулярных и психоневрологических изменений у подростков с СВД, формируют высокий риск нарушений репродуктивного здоровья подростков. Исследование гонадотропной функции гипофиза у девочек во всех группах СВД не выявило отклонений от нормы (рис. 5.1.4). Мальчики 5 3,9 4 4 3,8 3,5* 3,3* 3,2* 3,1 3 2,7 2,2 2 3,4* 2,1* 2,2 1,9 1,8 1,6 1,1 1 0 здоровые 6 5 ваготония 5 4,88 4,1 4,4 4,3* 5 4,8 4,7 4,2 3,8 4 3 эйтония Девочки 5,6 5,4 симпатикотония 3,9 2,9 2,2 2,5 2 1 0 здоровые ФСГ препуб. ваготония ФСГ пубертат симпатикотония ЛГ препуб. эйтония ЛГ пубертат Рис. 5.1.4. Концентрация ФСГ и ЛГ в крови у подростков с СВД, *– р<0,05 133 Достоверные различия содержания гонадотропинов получены для ЛГ в препубертатном периоде развития девочек: при симпатотоническом и смешанном вариантах СВД величины ЛГ имеют меньшие показатели в сравнении с контролем, что приводит к повышению индекса соотношения ФСГ/ЛГ и свидетельствует о снижении темпов стимуляции полового развития. У мальчиков при всех типах СВД в препубертатном периоде повышена секреция ФСГ (p<0,001) и ЛГ. В пубертатном периоде уровни ФСГ не имеют достоверных различий с контрольной группой, наиболее высокие уровни ЛГ определяются при эйтонии (р<0,001). Исследование уровней половых гормонов показало зависимость секреции от стадии полового развития. Однако установлено, что уровни эстрадиола (Е2) у девочек с СВД в препубертатном периоде развития в 2-3 раза выше, чем в контрольной группе (р<0,001) (рис. 5.1.5), что способствует более высоким темпам полового развития при СВД. Мальчики (пг/мл) Пубертат Препубертат 0 10 20 30 40 50 60 70 80 120 140 эйтония 90 Девочки (пг/мл) Пубертат Препубертат 0 20 здоровые 40 60 ваготония 80 100 симпатикотония 160 Рис. 5.1.5. Уровни эстрадиола у подростков с СВД в пре- и пубертатный периоды развития Максимальные величины зарегистрированы при эйтоническом варианте СВД, что свидетельствует о более интенсивном гонадостате у данного 134 контингента. В пубертатном периоде развития значимо высокие уровни Е2 также выявлены при эйтонии (р<0,05), что не установлено при ваготоническом и симпатикотоническом типах СВД. Секреция Е2 осуществляется гонадами и надпочечниками. В сравнении с контролем, содержание Е2 в крови подростков обеих гендерных групп значительно превышало показатели здоровых, что особенно проявлялось в препубертатном периоде развития при симпатикотонии и эйтонии (р<0,05). Отмечено снижение секреции данного стероида у мальчиков в пубертатном периоде (р<0,05). Таким образом, препубертатная стадия адренархе протекает у мальчиков с СВД более интенсивно, чем у здоровых, что наиболее выражено у детей с симпатикотоническим типом СВД. В пубертатном периоде максимальная секреторная активность гонад определена именно в группе мальчиков с симпатотоническим типом СВД (р<0,001), что подтверждает более высокие темпы формирования гонадостата и высокие уровни секреторной активности гонад у подростков с симпатикотоническим и эйтоническим вариантами СВД. У девочек с СВД выявлена более высокая секреторная активность надпочечников, в сравнении со здоровыми. нмоль/л 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 здоровые 19,1 18,4 15,5 15,8 5,9 1 2,23 1,9 1,421,251,36 1,3 2 Девочки препуб. ваготония Девочки пубертат симпатотония 5,8 4 3,3 Мальчики препуб. Мальчики пубертат эйтония Рис. 5.1.6. Уровни тестостерона у подростков с СВД Так, уровни секреции тестостерона, превышая показатели контрольных величин в оба периода развития в 1,3-1,7 раза при ваготоническом и симпатикотоническом типах СВД (соотв., р<0,05), значительно возрастали в пубертатном периоде (рис. 5.1.6). 135 У девочек при изучаемых типах СВД в оба возрастных периода отмечено достоверное увеличение концентрации кортизола в сравнении с контролем (р<0,001). У мальчиков, напротив, уровни кортизола ниже контрольных величин в оба периода развития, что достоверно установлено при СВД ваготонического и смешанного типов (р<0,05). При преобладании влияний симпатического отдела ВНС уровни кортизола у мальчиков в оба периода развития не имеют достоверных изменений. Вышеописанное подтверждает наличие гендерных различий уровней адаптивных реакций у детей в различные периоды онтогенеза (рис. 5.1.7). нмоль/л 571,7 600 374 400 551 507,2 511 479,5 476,4 500 300 557,3 457,6 400,7 423 396,8 389,5 351,7 300 248,7 200 100 здоровые Девочки препуб. ваготония Девочки пубертат симпатикотония Мальчики препуб. эйтония Мальчики пубертат Рис. 5.1.7. Содержание кортизола сыворотки крови у подростков с СВД У девочек с симпатотоническим вариантом СВД в препубертатный период развития выявлены достоверно высокие уровни секреции ДГЭА-с, обладающего выраженными андрогенными эффектами (р<0,05), превышающие показатели как в контрольной, так и в других группах СВД (рис. 5.1.8). Высокие концентрации в сыворотке крови ДГЭА-с сохраняются и в пубертатном периоде, во всех исследуемых группах ВСД, достоверные различия с контролем получены в группе исследования девочек с ваготоническим и эйтоническим типами СВД (р<0,05). У мальчиков прослеживается другая зависимость секреции ДГЭА-с при изучаемой патологии. Так, при ваготоническом типе СВД в оба периода развития величины данного гормона достоверно ниже, чем у здоровых (р<0,05). При симпатотоническом типе вегетативной дисфункции в препубертатном 136 периоде развития мальчиков уровни секреции малых андрогенов ДГЭА-с также минимальны (р<0,05). Однако в старшей возрастной группе симпатикотония сопроводается более высокой активацией секреции ДГЭА-с, превышая показатели при ваготоническом и эйтоническом типах СВД (р<0,05). Таким образом, андрогенная стадия регуляции физического и полового развития мальчиков в препубертатном периоде наименее интенсивно протекает при ваготоническом и симпатикотонических типах СВД. В пубертатном периоде развития мальчиков компенсаторные механизмы функциональной секреторной активности надпочечников наиболее оптимальны при симпатикотоническом типе СВД (р<0,05). мкг/мл 3 2,5 2 1,5 1 0,5 Девочки Девочки Мальчики препуб. пубертат препуб. здоровые ваготония симпатикотония Мальчики пубертат эйтония Рис. 5.1.8. Концентрация ДГЭА-с в крови у подростков с СВД Таким образом, у подростков обеих гендерных групп с различными типами СВД выявлен ряд особенностей функционирования эндокринных желез. Установлена более высокая потребность в тиреоидных гормонах в препубертатном периоде развития, с тенденцией к снижению содержания Т3 и СТ4 в пубертате, что формирует группу высокого риска по субклиническому гипотиреозу. Психосоматические и кардиоваскулярные нарушения при СВД имеют риск прогрессирования, так как сопровождаются высоким уровнем секреции гормонов стресса – кортизола и пролактина, что выявляется уже в препубертатном периоде развития и наиболее выражено у девочек. Гормональная регуляция полового развития подростков с СВД протекает в декретированные сроки, наиболее интенсивно при симпатикотоническом типе и эйтонии. Однако направленность секреторной активности эндокринных желез формирует высокую степень риска нарушений репродуктивного здоровья подростков. Предикторами патологии являются повышенный 137 индекс соотношения ФСГ/ЛГ, свидетельствующий о быстром снижении темпов стимуляции полового развития, относительно высокие уровни секреции пролактина в обеих гендерных группах, высокие уровни секреции надпочечникового эстрадиола у юношей в препубертатном периоде онтогенеза, повышенные концентрации ДГЭА-с и кортизола у девушек в оба периода развития. Наибольшее число вышеописанных достоверных изменений отмечено при симатикотоническом типе СВД. Из числа обследованных подростков с СВД выделена клиническая группа детей с симптоматической артериальной гипертензией. Проведенное гормональное обследование позволило определить функциональную активность некоторых звеньев эндокринной системы (рис. 5.1.9). М альчики 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,9 1,52 1,54* 1,48 1,51* 1,06 1,21 0,92 ТТГ (мкЕд/мл) Т3 (нмоль/л) Т4 (нмоль/л) х 100 СТ4 (пмоль/л) х 10 Девочки 1,9 2 1,8 1,6 1,4 1,64 1,43 1,39* 1,24* 1,28 1,2 0,97 0,95 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 ТТГ (мкЕд/мл) Т3 (нмоль/л) здоровые Т4 (нмоль/л) х 100 СТ4 (пмоль/л) х 10 АГ Рис. 5.1.9. Содержание гормонов ГТС в крови подростков с АГ У девочек и мальчиков с АГ, в сравнении с здоровыми детьми, установлена высокая функциональная активность щитовидной железы: опреде138 лены высокие уровни содержания тироксина (101,5±3,74 и 94,1±1,69 нмоль/л соотв.), свободного тироксина (14,76±0,61 и 12,4±0,28 пмоль/л соотв.), снижение в сыворотке крови уровней Т3 (1,57±0,07 и 1,88±0,05 нмоль/л соотв.), достоверно превышающие показатели здоровых подростков (р<0,01). Указанные изменения установлены в обеих гендерных группах, наиболее выражены у мальчиков в пубертатном периоде (р<0,001). Необходимо отметить большую автономность функционирования щитовидной железы у мальчиков с АГ, поскольку тиреоидная активация не сопровождается снижением уровня секреции тиреотропина. У девочек сохраняется физиологическая обратная взаимосвязь секреции ТТГ и гормонов ЩЖ. Гендерные различия в содержании ПРЛ в крови подростков с АГ не выявлены. Уровни содержания, находясь в референтных величинах, достоверно превышали показатели здоровых (р<0,001), что способствует усугублению вегетативной дисрегуляции и высокой частоте невротических нарушений у данного контингента (62,0%) (рис. 5.1.10). 322,7* Мальчики 182,1 351* Девочки 243,5 0 50 100 150 200 здоровые 250 300 350 400 АГ Рис. 5.1.10. Уровни пролактина у подростков с симптоматической АГ Уровни гонадотропных гормонов ФСГ и ЛГ у девочек с АГ не имеют достоверных различий с контрольными величинами и показателями у подростков с неосложненными клиническими формами СВД. У мальчиков выявлено значимое повышение уровней ЛГ в сравнении с контролем (р<0,05) (табл. 5.1.2.). У девочек часто встречались высокие уровни соматотропина в сравнении с контрольной группой (21,7±5,1 и 11,3±4,3 нг/мл соотв.), что клинически сопровождалось высокими антропометрическими показателями, дисгармоничностью физического развития за счет высокорослости. 139 Таблица 5.1.2. Уровни гонадотропных гормонов ФСГ и ЛГ у подростков с АГ Гендерные группы Девочки Мальчики ФСГ (мМЕ/мл) Здоровые АГ 28 17 5,2±0,41 5,1±0,7 40 19 2,96±0,32 4,93±0,69 ЛГ (мМЕ/мл) Здоровые АГ 28 17 3,76±0,49 3,94±0,82 40 19 1,75±0,15 3,1±0,35* Примечание: *- р<0,05 в сравнении с контролем Определение в сыворотке крови половых и надпочечниковых гормонов выявило у девочек-подростков с АГ, в сравнении со здоровыми, продемонстрировало более высокую функциональную активность надпочечников – высокие уровни секреции ДГЭА-с и кортизола (р<0,05), сопоставимые по величине с таковой у подростков с неосложненными формами СВД (табл. 5.1.3). Таблица 5.1.3. Уровни половых и надпочечниковых гормонов у подростков с АГ Гормоны Кортизол (нмоль/л) Тестостерон (нмоль/л) ДГЭА-с (мкг/л) Эстрадиол (пг/мл) Здоровые Девочки Мальчики 28 40 374,0±25,2 477,8±21,8 28 40 1,3±0,23 15,5±1,5 28 40 1,8±0,24 2,5±0,33 28 40 80,7±10,42 47,4±5,3 АГ Девочки 17 468,5±45,3* 17 2,98±0,57* 17 2,46±0,24* 17 97,9±10,5 Мальчики 19 580,1±58,6* 19 20,4±2,06* 19 2,47±0,22 19 75,7±14,9* Примечание: * - достоверные различия со здоровыми подростками р<0,05 У мальчиков с АГ показатели кортизола достоверно выше контрольных величин и уровней гормонов при изучаемых типах СВД (р<0,05). Уровни секреции ДГЭА-с не отличаются от контрольных величин, но имеют достоверно более высокие показатели, чем при СВД ваготонического типа. В обеих гендерных группах при симптоматической артериальной гипертензии отмечены более высокие уровни секреции тестостерона, превышающие контрольные величины и показатели в группах подростков изученных типов СВД (р<0,05). Выявленные изменения свидетельствуют о более 140 высоких темпах формирования полового созревания у мальчиков с симптоматической АГ. В связи с наличием относительной функциональной гиперандрогении, девочки с АГ составляют группу высокого риска по нарушениям репродуктивного здоровья (формированию синдромов неправильного пубертата в виде раннего или изолированного адренархе, полифолликулярных яичников). Исследование функциональной активности яичников у девушек с АГ не позволило выявить достоверных отличий от контрольных величин и неосложненных типов СВД. У мальчиков установлены более высокие уровни секреции эстрадиола в сравнении со здоровыми детьми (р<0,05), что также формирует группу риска по отклонениям полового развития, поскольку способствует дисбалансу и метаболизму андрогенов в мужском организме. 5.2. Особенности эндокринного статуса у подростков с СВД, осложненным ГС В представленных ранее главах исследования были описаны психоневрологические и клинические нарушения, типичные для ГС, для которых характерны более высокая частота невротических реакций, акцентуаций личности, прогрессирующего ожирения с «кушингоподобным» синдромом, синдрома трофических нарушений кожи и дериватов, АГ, синдрома неправильного пубертата, нарушений физического развития и репродуктивного здоровья. В этой клинической группе, по результатам УЗИ, достоверно выше встречаемость нарушений дифференцировки и изменений эхоструктуры железистой ткани гонад: формирование мультифолликулярных яичников, кист тестикулярной ткани у мальчиков. Результаты обследования позволили выявить гендерные и возрастные особенности функциональной активности гипофиз-тиреоидной системы (рис. 5.2.1). В сравнении с контролем и неосложненными формами СВД, при развитии ГС выявлена значительная активация функциональной активности щитовидной железы в виде достоверного снижения уровней ТТГ (1,41±0,08 и 1,56±0,08 мкЕД/мл соотв.) (р<0,05) и значимого повышения уровней биологически активной фракции тироксина – СТ4 (14,3±0,9 и 12,4±0,2 пмоль/л соотв.). У девочек, в сравнении с контрольной группой, в препубертатном периоде развития установлено достоверное снижение содержания ТТГ (1,16±0,18 и 2,0±0,3 мМЕ/мл соотв.), а в пубертатном периоде сохраняется 141 тенденция к снижению ТТГ и выявлено достоверное снижение уровней Т3 (1,9±0,09 и 1,6±0,09 мМЕ/мл соотв.). Девочки 1,54* СТ4 (пмоль/л) х 10 1,14 1,36 1,34 0,97 1,02 0,96 Т4 (нмоль/л) х 100 0,97 1,62* 1,9 Т3 (нмоль/л) 1,9 1,8 1,26 1,16* ТТГ (мкЕд/мл) 0 0,5 1 1,44 2 1,5 2 Мальчики 1,4* 1,33 1,21 1,21 СТ4 (пмоль/л) х 10 1,02* 1,03 0,9 0,96 Т4 (нмоль/л) х 100 1,72* Т3 (нмоль/л) 2,1 1,95 ТТГ (мкЕд/мл) 1,42 0 здоровые-препуб. 0,5 1 здоровые-пуб. 1,75 1,63 1,66 1,64 1,5 ГС - препуб. 2 2,5 ГС-пуб. Рис. 5.2.1. Гипофиз-тиреоидная система у подростков пре- и пубертатного периода развития при ГС, *– p<0,05 У мальчиков младшей возрастной группы при ГС нет достоверных различий содержания тиреотропина в сравнении со здоровыми детьми, а в старшем возрасте значимо снижается содержание в крови Т3 (1,72±0,1 и 2,0±0,08 нмоль/л соотв. p<0,05) на фоне повышения уровней Т4 (102,2±4,29 и 89,4±2,7нмоль/л соотв.) и СТ4 (13,9±0,68 и 12,1±0,41 пмоль/л соотв.). Выявленные изменения свидетельствуют о снижении процессов дейодирования 142 тироксина, на фоне повышенной потребности в активном трийодтиронине. Относительная субклиническая тиреоидная недостаточность подтверждается и клиническим статусом большинства детей с ГС (78%), который характеризуется высокой частотой выявления диффузного нетоксического зоба 1-2 степени (ВОЗ, 2000), изменениями эхоструктуры в виде гиперэхогенности и гетерогенности щитовидной железы, усиления локального кровотока. В ходе гормонального обследования установлено, что гонадостимулирующая функция гипофиза у подростков с ГС начинается в более ранние сроки, протекает интенсивнее в сравнении со здоровыми и подростками с неосложненными формами СВД (рис. 5.2.2). ЛГ (мМЕ/мл) 6 4 2 0 Девочки Девочки Мальчики Мальчики препуб. пубертат препуб. пубертат здоровые ГС Рис. 5.2.2. Содержание гонадотропных гормонов в сыворотке крови при ГС Выявлены достоверно более высокие уровни секреции ФСГ (7,71±1,69 и 4,88±0,56 – девочки; 3,58±0,75 и 1,77±0,17 мМЕ/мл – мальчики соотв.) и ЛГ (4,22±0,43 и 2,93±0,54 мМЕ/мл – девочки; 1,96±0,29 и 1,14±0,12 мМЕ/мл – мальчики соотв.) в младших возрастных группах исследования (10-12 лет) (р<0,005). Известно, что высокие концентрации пролактина усугубляют вегетативную дизрегуляцию, способствуют высокой частоте психосоматических нарушений, нарушениям менструальной функции, что с высокой частотой встречается у подростков. Выявленные изменения свидетельствуют о высокой напряженности адаптационных гомеостатических механизмов при ГС: уровни пролактина в сыворотке крови подростков 10-17 лет не превышают максимальной пороговой нормы в сравнении со здоровыми, однако в среднем в 1,8 раза превышают показатели здоровых в обеих гендерных группах (408,0±48,3 и 207,5±10,7 мМЕ/мл соотв.) (р<0,001) (рис. 5.2.3). 143 мМЕ/л 500 400 300 200 100 0 Девочки препуб. Девочки пубертат Мальчики препуб. Мальчики пубертат Рис. 5.2.3. Уровни пролактина в сыворотке крови подростков с ГС Следует отметить, что в гендерных группах подростков с ГСПБ выявлена противоположная направленность секреции пролактина: у девочек сохраняется дальнейшая тенденция повышения содержания гормона в пре- и пубертатном периодах (451,3±42,9 и 499,4±55,1 мМЕ/мл соотв.), тогда как у мальчиков отмечена тенденция к снижению уровней пролактина (359,9±50,1 и 265,3±32,4 мМЕ/мл соотв.). Функциональная активность гонад имеет те же тенденции: секреция половых гормонов (Е2) у девочек с ГС достоверно выше в сравнении со здоровыми (105,7±13,0 и 68,2±7,6 пг/мл соотв.) (р<0,03), у мальчиков достоверных различий в содержании тестостерона не выявлено, определяется тенденция к повышенному содержанию Е2 (50,6±6,4 и 41,6±5,0 пг/мл соотв.), что объясняется повышенной ароматизацией в жировой ткани при ожирении и метаболических нарушениях (гиперхолестеринемии, повышении ЛПНП) у подростков с ГС. 470,4 Мальчики 477,8 554,4* Девочки 350,3 0 100 200 300 здоровые 400 ГС Рис. 5.2.4. Секреция кортизола у подростков с ГС 144 500 600 При изучении секреторной активности надпочечников у девочек с ГС определяются высокие уровни содержания кортизола в сравнении с здоровыми подростками (р<0,001). У мальчиков изменений не выявлено (рис. 5.2.4). Уровни надпочечниковых андрогенов (ДГЭА-с и тестостерона) превышают данные показатели у здоровых подростков (р<0,05) (рис. 5.2.5). Достоверных отклонений у юношей, в отличие от девочек, не выявлено. 2,2* 2,5 1,9* 2 1,5 1,5 1,2 1 0,5 0 Тестостерон (нмоль/л) ДГЭА-с (мкг/мл здоровые ГС Рис. 5.2.5. Содержание андрогенов в сыворотке крови у девочек с ГС Достоверных особенностей секреции соматотропина не выявлено, активное ростовое ускорение у подростков с ГС обеспечивается в большей степени синергическими ростостимулирующими эффектами тиреоидных, надпочечниковых и половых гормонов. Таким образом, установлены особенности гормональной регуляции при ГС, способствующие прогрессированию СВД, АГ, высокой частоте психосоматических нарушений, нарушений физического и полового развития подростков. Выявленные изменения свидетельствуют о высокой напряженности адаптационных гомеостатических механизмов при ГС. 5.3. Особенности эндокринного статуса у подростков с НДСТ Анализ гормональной регуляции у подростков с синдромом НДСТ выявил гендерные различия в функциональной активности гипофиз-тиреоидной системы, зависящие от степени тяжести дисплазии. У девочек при утяжелении процесса уровни ТТГ достоверно снижаются по отношению к контрольным величинам (рис. 5.3.1), у мальчиков – напротив, отмечено повышение его концентраций. Максимальное повышение ТТГ выявлено у мальчиков с 145 минимальной степенью тяжести НДСТ (р<0,005). Уровни гормонов ЩЖ при различных степенях тяжести НДСТ также имеют существенную вариабельность. Наиболее активный в метаболическом плане Т3 достоверно снижен, как у девочек, так и у мальчиков, при минимальной степени тяжести (р<0,05). У подростков с тяжелой степенью НДСТ его концентрация в крови в гендерных группах противоположна: у девочек она самая низкая в сравнении как с контролем, так и с другими степенями тяжести, сохраняется на высоких цифрах у юношей (р<0,05). Показатели общего тироксина не имеют достоверных изменений во всех обследованных группах. Уровни свободной фракции тироксина при минимальной и средней степенях тяжести НДСТ в обеих гендерных группах несколько выше, чем контрольные. Таким образом, наличие минимальной степени НДСТ сопровождается нарушением обратной связи гипофиз-тиреоидной регуляции в условиях повышения потребности в анаболических эффектах тиреоидных гормонов, что в большей степени выражено у девочек. Девочки 2,1 1,89 1,9 1,7 1,64 1,48 1,5 1,68 1,57 1,42 1,43 1,28 1,21 1,3 1,1 0,97 0,9 1,4 1,31 1,27 0,95 0,95 0,95 0,7 0,5 ТТГ 2,3 2,1 1,9 1,7 1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5 Т3 Т4х100 СТ4х10 Мальчики 2,05 1,86 1,86 1,66 1,62 1,52 1,73 1,49 1,38 1,42 1,34 1,21 0,93 ТТГ Контроль Т3 0,94 1 1 Т4х100 НДСТ (мин.) НДСТ (сред.) Рис. 5.3.1. Уровни гормонов ГТС при НДСТ 146 СТ4х10 НДСТ (тяж.) Гонадотропная активность гипофиза в группе подростков с НДСТ имеет различия в гендерных группах (рис. 5.3.2). Значения ФСГ и ЛГ при минимальной степени НДСТ у мальчиков достоверно выше, чем в контрольной группе, с нарастанием тяжести диспластических изменений уровень ФСГ, в отличие от ЛГ, имеет тенденцию к нормализации. ФСГ 6 ЛГ 5 4 5 3 4 2 3 1 2 0 1 Девочки 0 Девочки Контроль НДСТ (сред.) Мальчики Мальчики НДСТ (мин.) НДСТ (тяж.) Рис. 5.3.2. Уровни ФСГ и ЛГ у подростков с СВД, осложненным НДСТ У девочек с нарастанием степени дисплазии выявлено снижение уровня ФСГ относительно контрольных значений, однонаправленных изменений уровня ЛГ не наблюдалось. Следует отметить, что в пубертатном периоде развития у девочек и у мальчиков, так же как и в контрольной группе, уровни гонадотропинов выше, чем в препубертатный период развития. Исключение составляет группа девочек с тяжелой степенью НДСТ, при которой у девочек в пубертатном периоде выявлено значимое снижение ФСГ (5,7±0,1 и 4,24±0,06 мМЕ/л соотв., р<0,05) и ЛГ (4,25±0,24 и 3,61±0,1 мМЕ/л соотв.). Таким образом, при минимальной степени НДСТ имеет место активация гонадотропной функции гипофиза со снижением показателей при прогрессировании диспластических изменений. У девочек уровень ПРЛ нарастал пропорционально степени тяжести диспластических изменений, установлена прямая сильная корреляционная связь (r=0,9). У мальчиков уровни ПРЛ достоверно превысили контрольные показатели в 1,8 раза (р<0,005), достигнув максимальных значений при тяжелой степени НДСТ. В пубертатный период развития сохраняется нарастание уровня ПРЛ пропорционально степени тяжести дисплазии, что отражает рост напряжения регуляторных механизмов с увеличением тяжести НДСТ (рис. 5.3.3). 147 527,8 550 483,6 500 450 399 400 340,8 350 300 250 360,4 337,2 243,5 182,1 200 150 100 Дев очки Конт роль НДСТ (мин.) Мальчики НДСТ (сред.) НДСТ (т яж .) Рис. 5.3.3. Уровень пролактина у подростков с НДСТ У мальчиков возрастная динамика представлена разнонаправленными сдвигами: нарастанием уровня пролактина в пубертатном периоде при средней степени дисплазии и снижением показателей при минимальной и тяжелой степени, что может расцениваться как срыв адаптации, что клинически сопровождается накоплением маркеров НДСТ, соматической патологии, отклонений в репродуктивной системе. Изменение ритма секреции ПРЛ может явиться маркером ответной реакции организма на средовые воздействия, проявляя себя транзиторной или стойкой гиперпролактинемией (ГП). У 14% подростков исследуемой группы зафиксирована гиперпролактинемия (ГП), превышающая референтую норму. Превышение порогового значения отмечено преимущественно у девочек (73%), в пубертатном периоде (75%), при среднетяжелой (44%) и тяжелой (37%) степени дисплазии. Органический генез ГП исключен путем комплексного обследования (краниограмма с прицельным снимком турецкого седла, МРТ головного мозга, осмотр глазного дна, определение уровня пролактина в динамике). Это позволило расценить ГП как физиологическую, обусловленную высокими стрессовыми нагрузками на организм подростка. Высокая частота отклонений от нормы по показателям физического и полового развития определила необходимость изучения функциональной активности различных звеньев эндокринной системы у подростков с НДСТ. Изучение уровней половых гормонов выявило определенные достоверные отличия между исследуемыми клиническими группами и группой контроля (табл. 5.3.1). 148 Таблица 5.3.1. Уровни гормонов периферических желез у подростков с СВД, осложненным НДСТ в различные периоды развития Гормоны Е2 нмоль/л Тестостерон нмоль/л Кортизол нмоль/л ДГЭА-с мкг/мл НДСТ – минимальная (1) препубертат пубертат 15 102,1±3,99* 15 1,15±0,03 15 453,9±6,7*,2,3 15 1,27±0,043 23 82,2±1,4** 23 1,97±0,03 22 480±3,5*,2,3 22 1,9±0,033 НДСТ – средняя (2) препубертат пубертат Девочки 27 27 *,1,3 70,6±1,14 115,4±1,7*,1,3,** 26 25 1,3 1,34±0,01 2,28±0,04*,1,3 27 26 *,3 467,2±2,2 585,8±4,05*,3,** 26 25 1,3 1,01±0,01 2,03±0,021,3,** НДСТ – тяжелая (3) препубертат пубертат 8 133,1±6,8*,1,2 8 2,71±0,24*,1,2 8 610,1±13,6*,1,2 8 1,3±0,062 18 76,0±2,31,2 18 2,69±0,06*,1,2 18 557,2±6,7*,2 17 1,9±0,022,** Мальчики Е2 нмоль/л 10 21 18 39 7 7 1 1,3 * 59,8±3,91 114,6±3,95 48,7±1,344 49,1±0,43 71,6±4,7 76,6±4,48*,1,2 Т нмоль/л 10 22 18 39 7 7 ** *,1,3 *,1,** *,1,2 5,33±0,27 16,68±0,27 6,77±0,21 18,2±0,13 7,23±0,59 20,3±0,6*,1,2,** Кортизол 10 22 18 40 7 7 *,2,3 2,3,** *,1 1,** *,1 нмоль/л 291,8±8,0 446,8±6,1 373,6±4,6 459,4±2,8 369±10,7 463,4±14,71,** ДГЭА-с 10 22 18 34 7 7 *,2,3,** * 1,** мкг/мл 0,95±0,05 1,77±0,02 1,02±0,02 2,2±0,01 1,03±0,08 2,2±0,09*,1,** Примечание: *– р<0,05 в сравнении с контрольной группой, **– с препубертатным той же степени тяжести, 1, 2, 3 с соответствующими группами по степеням тяжести одной и той же возрастной категории. 149 Антистрессовые нейроэндокринные ресурсы у подростков с НДСТ обратно пропорциональны степени тяжести диспластических изменений. Более высокий уровень адаптационного потенциала имеется у девочек с маркерами НДСТ, у мальчиков выявлена субклиническая недостаточность гипофизарнонадпочечниковой системы. Уровни тестостерона у подростков обеих гендерных групп превышают контрольные значения и имеют тенденцию к нарастанию с увеличением степени тяжести дисплазии; отмечено повышение уровней эстрадиола у мальчиков с НДСТ без четкой связи со степенью тяжести. Указанные изменения, наряду с достоверным повышением кортизола и ДГЭА-с у девочек, свидетельствуют о напряжении гипофизарнонадпочечникового звена регуляции на фоне хронического стресса. Повышенная андроген-глюкокортикоидная активность, в сочетании с гиперпролактинемией у девочек с НДСТ, может являться одной из причин нарушения становления репродуктивной системы, способна привести к ановуляторным циклам, формированию пролиферативных и кистозных изменений в железистой ткани гонад. У мальчиков исследуемой группы выявлено достоверное снижение уровней кортизола и ДГЭА-с в препубертатном периоде вне зависимости от тяжести процесса (p<0,05), с сохранением тенденции в пубертатном периоде. Подростки с маркерами НДСТ различной степени тяжести формируют группу риска по нарушению становления репродуктивной системы периферического и центрального генеза, что требует проведения комплексного клинико-инструментального обследования, включающего УЗИ гонад, оценки гормонального профиля с целью диспансерного наблюдения и своевременной коррекции. 5.4. Гормональный статус при наиболее распространенных вариантах нарушений репродуктивного здоровья (НРЗ) Из числа подростков, наблюдавшихся в клинике с диагнозом СВД и обследованных лабораторно с целью изучения гормонального статуса, выделено 107 (23,5%) с нарушением показателей, отвечающих за становление репродуктивного здоровья. Проведен анализ функциональной активности некоторых звеньев эндокринной системы в зависимости от пола и структуры нарушений полового развития. Из числа подростков с нарушением полового развития выделены группы: кистозно-пролиферативные изменения яичников 150 и тестикул (КПИГ), задержка полового развития (ЗПР) и нарушение менструального цикла (НМЦ). Установлено, что показатели уровней содержания тиреоидных гормонов в сыворотке крови детей общей группы с нарушением полового развития находятся в референтных границах возрастной нормы. Однако гормональный статус этих подростков характеризуется достоверным снижением концентрации тиреоидных гормонов в сравнении со здоровыми детьми: выявлены минимально нормальные (субпороговые) уровни наиболее активного гормона – трийодтиронина (1,8±0,16 и 1,5±0,06 соотв., р<0,01), тенденции снижения содержания тироксина и свободного тироксина, без активации тиреоидстимулирующей функции гипофиза. Распределение обследованных подростков на группы в зависимости от структуры патологии половой системы выявило разнонаправленность активности гипофиза и ЩЖ у девочек и мальчиков. При пролиферативных изменениях гонад у девочек содержание в крови ТТГ в 1,6 раза снижено в сравнении со здоровыми, что свидетельствует о повышении тиреоидной активности (р<0,05). У мальчиков уровни тиреотропина, напротив, превышают средние показатели здоровых подростков, демонстрируя более высокую потребность данного контингента в тиреоидных гормонах и усиление функциональной активности щитовидной железы (р<0,05) (рис. 5.4.1). Задержка полового развития у девочек также сопровождается снижением уровней тиреотропина, тогда как у мальчиков при данной патологии зарегистрированы самые высокие показатели ТТГ, подтверждающие относительную тиреоидную недостаточность. Нарушения менструального цикла у девочек также сопровождались достоверным снижением уровней ТТГ (р<0,05). Уровни Т3 в сыворотке крови при вышеобозначенной патологии у мальчиков практически не отличались от показателей здоровых подростков, а у девочек зарегистрировано достоверное их снижение при ЗПР и НМЦ. Содержание общего Т4 во всех гендерных группах значимо не различалось. Показатели СТ4 как у девочек, так и у мальчиков имели максимальные величины в пролиферативных процессах (р<0,05 в сравнении с контролем), при ЗПР также отмечена тенденция к повышению их содержания в крови. Подобные изменения могут быть объяснены высокой потребностью в анаболических эффектах тиреоидных гормонов у данного контингента в пубертатном периоде, их повышенным расходованием, напряженностью адаптационных механизмов. Вышесказанное согласуется с клиническим статусом большинства 151 детей с ЗФР и ЗПР, который характеризуется высокой частотой выявления клинических отклонений от нормы в эндокринном статусе, проявляющихся гиперплазией ЩЖ в форме диффузного нетоксического зоба 1-2 степени (ВОЗ). По результатам ультразвукового обследования у 32% подростков с нарушениями полового развития выявлены изменения эхоструктуры железы с повышением эхогенности, усилением локального кровотока. Данные изменения наиболее манифестны у девочек-подростков в возрасте 13-17 лет (19%), у юношей выражены в меньшей степени (13%). М альчики 2,1 1,9 1,81 1,9 1,7 1,7 1,52 1,7 1,6 1,42* 1,38 1,5 1,3 1,21 1,1 0,97 0,92 0,96 0,9 0,7 0,5 ТТГ (мкЕд/мл) Т3 (нмоль/л) Т4 (нмоль/л) х 100 СТ4 (пмоль/л) х 10 Девочки 2,1 1,9 1,9 1,7 1,74 1,64 1,43 1,5 1,46* 1,28 1,26* 1,3 1,1 1,57* 1,5* 1* 0,97 1 1,4 1,37 1 0,85 0,9 0,7 0,5 ТТГ (мкЕд/мл) здоровые Т3 (нмоль/л) Т4 (нмоль/л) х 100 КПИГ ЗПР СТ4 (пмоль/л) х 10 НМЦ Рис. 5.4.1. Уровни гормонов ГТС у подростков при различной структуре патологии половой системы Примечание: *- р<0,05 в сравнении с здоровыми подростками Уровни гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) у подростков обеих гендерных групп определяются в пределах референтных величин. Однако направлен152 ность их секреции у девочек и мальчиков при различных формах патологии неоднородна. У девочек показатели ФСГ и ЛГ при всех видах выявленной патологии выше контрольных величин, причем при кистознопролиферативных процессах эти изменения носят выраженный достоверный характер (р<0,05). При задержке полового развития значимо изменяется только секреция ФСГ, уровни содержания которого повышаются в сравнении с контролем, что свидетельствует об усилении гонадотропной функции гипофиза. У мальчиков выявлена противоположная тенденция изменений для ФСГ, с достоверным снижением уровней его содержания при задержке полового развития (р<0,05) (рис. 5.4.2). Девочки Мальчики СТГ нг/мл 7,8 3,2* 3 ПРЛ мМЕ/мл х 100 ПРЛ мМЕ/мл х 100 1,3* ЛГмМЕ/мл 2 4,6 6 8,4* 4,2 6,3 2,6* 3,3 3,9 0 2,4 7,4* 4* 4,4* ЛГмМЕ/мл 2,8 2,2 ФСГ мМЕ/мл 4 11,9 11,3 13,3 5,1* 2 11,1 7,8 СТГ нг/мл ФСГ мМЕ/мл 5,4 6 8 10 12 14 0 2 здоровые 4 6 КПИГ 9,6* 6,8* 8 10 ЗПР 12 НМЦ Рис. 5.4.2. Уровни гормонов гипофиза у подростков при различной структуре патологии половой системы Примечание: *- р<0,05 в сравнении с здоровыми подростками Определение в крови подростков гормонов надпочечников и гонад в большинстве своем показало их разнонаправленное изменение при одних и тех же патологических процессах у девочек и мальчиков (рис. 5.4.3). Уровни кортизола при всех изучаемых видах патологии у девочек были достоверно выше контрольных (р<0,05). У мальчиков – напротив, самые высокие показатели содержания кортизола определены у здоровых детей. При ЗПР выявлено достоверное снижение уровней кортизола. Показатели ДГЭА-с и тестостерона у мальчиков-подростков с задержкой полового развития также достоверно снижены, что в сочетании с вышеописанными характеристиками секреции гонадотропинов подтверждает преобладание цен153 14 трального генеза отсроченного пубертата (рис. 5.4.3). и гипогонадизма (р<0,05) Девочки Мальчики 15 20 15 10 5 0 13* 15,5 15,8 10 4,8 4,1 3,8* 2,5 6,1* 5,5* 4,7 4,6 5 3,7 1,8 2 2,4 1,5 1,9 1,3* 0 кортизол нмоль/л х100 8,1 6,0* 5,8* 5,9* ДГЭА-с мкг/мл Тестостерон Эстрадиол нмоль/л пг/мл х10 кортизол нмоль/л х100 здоровые ДГЭА-с мкг/мл 2,2* 1,3 7,6 8,7 2,1* 2,1* Тестостерон Эстрадиол нмоль/л пг/мл х10 КПИГ ЗПР НМЦ Рис. 5.4.3. Уровни гормонов надпочечников и гонад у подростков при различной структуре патологии половой системы В сравнении с нормально развивающимися девочками, во всех группах пациенток с синдромом неправильного пубертата и подозрением на мультифолликулярные яичники выявлены достоверно высокие уровни тестостерона (р<0,001). Содержание эстрадиола в крови подростков указывает на достоверное его повышение при кистозно-пролиферативных изменениях гонад, как у мальчиков, так и у девочек. Таким образом, нарушение репродуктивного здоровья у подростков в виде кистозно-пролиферативных изменений, задержки полового развития, нарушений менструального цикла влечет за собой значимые изменения в секреции гормонов различных звеньев эндокринной системы. Одна и та же патология половой системы у мальчиков и девочек вызывает неоднозначное изменение функциональной активности гипофизарно-тиреоидной, гипофизарно-половой систем и надпочечников. 5.5. Показатели иммунного статуса подростков 5.5.1. Показатели иммунного статуса подростков при синдроме вегетативной дисфункции Сравнительный анализ показателей иммунологической резистентности в группах детей с ваготоническим, симпатикотоническим и смешанным ва154 риантами течения СВД показал увеличение относительного числа лимфоцитов, процента HLA-DR позитивных лимфоцитов и снижение процента Тлимфоцитов (CD3+) во всех группах детей в сравнении с показателями контрольной группы (табл. 5.5.1). Таблица 5.5.1. Показатели иммунного статуса детей с СВД (M±m) Показатель Лейкоциты, абс Лимф., % CD3+, % CD19+, % CD4+, % CD8+, % CD16+, % CD25+, % HLA-DR+,% ИРИ Лимф., абс CD3+, абс CD19+, абс CD4+, абс CD8+, абс CD16+, абс CD25+, абс HLA-DR+, абс IgA, г/л IgM, г/л IgG, г/л IgE, МЕ/мл ЦИК, усл. ед. НСТсп, усл.ед. НСТ ст, усл.ед. ФАН сп, % ФАН ст, % Ваготонический тип n=109 6,09±0,15 46,02±1,03* 28,49±0,93* 16,89±0,52 23,38±0,71* 17,58±0,7 17,56±0,76* 14,93±0,62 16,2±0,54* 1,45±0,05 2,72±0,08* 0,77±0,03* 0,46±0,02 0,62±0,02 0,48±0,02 0,47±0,02* 0,41±0,02* 0,44±0,02* 1,94±0,13 1,93±0,13 14,73±0,98* 171,93±23,45 26,03±2,43 22,3±1,08* 30,51±1,3* 32,47±1,41* 39,06±1,48* Симпатикотонический тип n=40 6,23±0,27 45,4±1,69* 28,72±1,47* 17,43±1,0 23,08±1,29* 17,23±1,2 15,0±0,88 14,08±0,99 14,25±0,79 1,48±0,08 2,76±0,11* 0,79±0,05 0,48±0,04 0,62±0,04 0,47±0,04 0,41±0,03* 0,39±0,04 0,39±0,03* 1,84±0,09 1,88±0,23 14,65±1,12* 147,76±32,53 20,88±1,95 24,95±2,96 35,1±2,93 40,28±3,24* 43,92±3,25* Смешанный тип n=31 Контроль n=78 6,95±0,7 47,91±3,08* 25,4±3,26* 18,0±1,48 24,0±1,59 15,45±1,37* 19,55±1,17* 14,9±1,83 18,0±2,9* 1,61±0,15 3,28±0,39* 0,9±0,16 0,53±0,1 0,76±0,11 0,51±0,09 0,62±0,06* 0,54±0,14* 0,55±0,07* 1,87±0,09 2,04±0,26 14,37±1,8* 57,0±16,65* 22,55±3,59 22,0±1,43* 30,18±2,25* 31,73±5,39* 45,73±6,69* 6,08±0,23 40,58±1,35 37,37±1,45 15,24±0,6 27,27±1,02 18,95±0,67 14,22±0,64 12,78±0,6 12,86±0,55 1,47±0,05 2,39±0,09 0,89±0,05 0,36±0,02 0,65±0,03 0,45±0,02 0,33±0,02 0,3±0,02 0,31±0,02 1,97±0,09 2,09±0,18 20,2±1,5 185,31±34,97 20,56±3,31 46,05±2,93 55,19±2,65 48,2±3,97 56,24±3,77 Примечание: * – достоверные различия (р<0,05) с показателями контрольной группы; ● – достоверные различия (р<0,05) показателей мальчиков и девочек возрастных групп 155 Повышение экспрессии рецептора к ИЛ-2 наблюдается во всех группах детей с СВД и характеризуется достоверным увеличением только абсолютных величин CD25+-лимфоцитов. Обнаруженные изменения наиболее выражены у детей со смешанным типом СВД: уровень лимфоцитоза достигает 47,9%, HLA-DR+-клеток – 18,0%, а CD3+-лимфоцитов – 25,4% (в группе контроля – 40,6%±1,35, 12,86%±0,55, 37,4%±1,45 соотв.). У детей с ваготоническим и симпатикотоническим вариантами течения СВД состояние клеточного звена иммунитета также сопровождается снижением экспрессии CD4+рецепторов лимфоцитов периферической крови. Достоверное повышение относительного количества NK-клеток (CD16+) выявлено в группах детей с СВД ваготонического и смешанного типов; абсолютное значение натуральных киллеров увеличено во всех трех обследуемых группах детей с СВД. Состояние гуморального звена иммунитета характеризуется снижением синтеза IgG, сывороточные концентрации которого у детей с СВД, независимо от варианта течения, находятся в пределах 14,37-14,73 г/л. Иммунный статус детей с СВД смешанного варианта течения характеризуется наибольшим числом достоверных отличий от иммунологических параметров группы практически здоровых детей и в отличие от других типов СВД характеризуется некоторым снижением процента пула цитотоксических лимфоцитов (CD8+) и сывороточной концентрации IgE. Изучение ферментативной активности лимфоцитов периферической крови в тесте восстановления нитросинего тетразолия (НСТ) выявило снижение спонтанного уровня активности клеток у всех детей до 22,0-24,9 усл. ед. (в контрольной группе – 30,15±1,07 усл.ед.). Фагоцитарная активность нейтрофилов отличается снижением спонтанных и стимулированных продигиозаном показателей функциональной активности клеток. У детей с ваготоническим и смешанным вариантами течения СВД функциональные тесты подтверждают сохранение фагоцитарного резерва клетками фагоцитарно-макрофагального ряда, однако при развитии симпатикотонического типа вегетососудистой дистонии резко снижаются показатели фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови детей (ФАН ст) при сохранении энергетического потенциала клетки. Таким образом, иммунологическая резистентность детей с СВД, независимо от варианта течения, характеризуется изменениями параметров клеточного, гуморального звеньев иммунитета. Относительный и абсолютный лимфоцитоз, увеличение общего числа Т-лимфоцитов и натуральных килле156 ров (CD16+) и одновременно высокий уровень экспрессии маркеров поздней активации лимфоцитов крови (HLA-DR) сопровождается снижением показателей неспецифической защиты и гуморальных факторов иммунитета. Иммунный статус подростков с СВД по ваготоническому типу характеризуется снижением основных популяций лимфоцитов периферической крови: СD3+, CD4+, CD8+ (табл. 5.5.2, 5.5.3). У девочек препубертатного возраста выявлено повышение относительного и абсолютного числа натуральных киллеров (CD16+) и регуляторных субпопуляций лимфоцитов при сравнении с показателями иммунитета контрольной группы. Изменения макрофагальномоноцитарной системы иммунитета соответствуют вышеперечисленным. Таблица 5.5.2. Показатели иммунного статуса девочек с СВД ваготонического типа (M±m) Контроль СВД Показатель Препубертат n=24 Пубертат n=23 Препубертат n=20 Пубертат n=35 Лейкоциты, абс Лимф., % CD3+, % CD19+, % CD4+, % CD8+, % CD16+, % 6,02±0,58 39,22±4,58 40,67±5,16 16,44±1,7 31,89±3,27 20,11±2,28 12,89±1,64 5,8±0,33 41,63±2,1 35,42±2,18 14,63±0,88 26,11±1,68 17,74±1,02 13,21±0,89 5,59±0,2 45,8±2,69 30,6±2,52*● 17,8±1,02 23,65±1,12*● 17,15±1,18 18,2±1,88* 6,17±0,3 45,6±1,69 26,03±1,64*● 15,8±0,81 21,85±1,42*● 14,85±1,12*● 14,59±1,17● CD25+, % HLA-DR+, % ИРИ Лимф., абс CD3+, абс CD19+, абс CD4+, абс CD8+, абс CD16+, абс CD25+, абс HLA-DR+, абс IgA, г/л IgM, г/л IgG, г/л IgE, МЕ/мл 9,89±1,16 13,0±1,83 1,64±0,17 2,21±0,16 0,9±0,15 0,36±0,04 0,69±0,07 0,45±0,07 0,27±0,03 0,21±0,03 0,27±0,04 2,06±0,29 2,29±0,52 23,09±4,95 223,0±107,68 13,74±1,06 12,37±1,02 1,48±0,06 2,4±0,17 0,86±0,1 0,35±0,03 0,63±0,07 0,43±0,04 0,32±0,03 0,33±0,03 0,3±0,04 2,06±0,17 2,14±0,3 19,62±1,86 243,0±81,53 14,6±1,12* 17,75±1,19* 1,45±0,1 2,49±0,17● 0,77±0,07 0,45±0,04 0,54±0,04* 0,43±0,04● 0,44±0,05*● 0,37±0,03*● 0,46±0,05* 1,53±0,11 2,21±0,56 11,99±1,26* 164,4±72,94 12,88±0,91● 14,41±0,83● 1,51±0,07 2,66±0,15 0,72±0,07 0,44±0,03 0,6±0,05 0,41±0,04● 0,41±0,04● 0,36±0,03● 0,39±0,03* 2,28±0,33 2,07±0,15 17,2±2,34 154,9±31,79 157 ЦИК, усл. ед. НСТ сп, усл.ед. НСТст, усл.ед. ФАН сп, % ФАН ст, % 34,44±18,26 41,86±6,16 48,57±3,95 46,43±12,56 51,71±13,2 17,26±2,5 51,57±5,61 60,93±4,01 50,33±5,6 57,47±5,78 Продолжение таблицы 5.5.2. 22,52±2,84 35,67±6,09 20,75±1,97* 23,95±1,97* 29,6±2,2 34,48±2,67 34,75±3,05* 34,4±2,7* 43,85±3,14* 38,74±2,68* Примечание: * – достоверные различия (р<0,05) с показателями контрольной группы; ● – достоверные различия (р<0,05) показателей мальчиков и девочек возрастных групп Таблица 5.5.3. Показатели иммунного статуса мальчиков с СВД ваготонического типа Показатель Лейкоциты, абс Лимф., % CD3+, % CD19+, % CD4+, % CD8+, % CD16+, % CD25+, % HLA-DR+, % ИРИ Лимф., абс CD3+, абс CD19+, абс CD4+, абс CD8+, абс CD16+, абс CD25+, абс HLA-DR+, абс IgA, г/л IgM, г/л IgG, г/л IgE, МЕ/мл ЦИК, усл. ед. НСТ сп, усл.ед. НСТ ст, усл.ед. ФАН сп, % ФАН ст, % Контроль Препубертат Пубертат n=23 n=33 Препубертат n=22 Пубертат n=32 7,17±0,75 35,38±4,9 39,88±3,39 17,75±1,19 25,38±3,42 20,63±1,94 19,88±1,65 13,13±1,62 12,75±1,16 1,28±0,13 2,36±0,26 0,98±0,16 0,41±0,05 0,59±0,11 0,49±0,08 0,47±0,07 0,29±0,03 0,29±0,04 1,86±0,14 1,67±0,38 17,62±2,91 188,38±69,01 15,25±5,15 52,88±7,04 55,14±7,96 54,75±8,91 59,25±7,26 6,29±0,39 48,3±2,64* 25,74±1,12*● 16,83±1,2 20,83±1,11● 17,3±1,42 18,32±1,75 14,13±1,14 15,57±1,29 1,37±0,12 3,01±0,19* 0,75±0,05 0,49±0,04 0,62±0,05 0,51±0,05● 0,53±0,06● 0,42±0,04*● 0,46±0,05* 1,93±0,21 1,78±0,31 14,76±2,08 215,95±59,94 19,96±2,73 19,88±1,95* 26,08±2,29* 32,28±3,35* 39,83±3,03* 6,18±0,27 45,0±1,72 31,73±1,8*● 17,55±1,12 26,66±1,45● 20,85±1,48● 19,73±1,37 17,79±1,41*● 17,52±1,02* 1,44±0,09 2,75±0,14* 0,85±0,06 0,48±0,04* 0,7±0,04 0,57±0,05*● 0,53±0,05*● 0,48±0,04*● 0,47±0,04* 1,8±0,12 1,71±0,15 13,3±0,88* 165,06±41,19 20,61±2,71 22,97±2,36* 29,36±2,28* 28,76±2,18* 35,97±2,9* 6,08±0,23 40,58±1,35 37,37±1,45 15,24±0,6 27,27±1,02 18,95±0,67 14,22±0,64 12,78±0,6 12,86±0,55 1,47±0,05 2,39±0,09 0,89±0,05 0,36±0,02 0,65±0,03 0,45±0,02 0,33±0,02 0,3±0,02 0,31±0,02 1,9±0,15 2,15±0,33 19,36±2,71 125,05±36,29 18,91±3,92 41,0±4,41 53,79±5,3 43,64±8,08 54,79±7,32 СВД Примечание: * – достоверные различия (р<0,05) с показателями контрольной группы; ● – достоверные различия (р<0,05) показателей мальчиков и девочек возрастных групп 158 Анализ исследований возрастной динамики не выявил статистически достоверных изменений. Выявлено снижение Т-хелперов (CD4+) и увеличение активированных Т- и В-лимфоцитов (CD25+) в пубертатном периоде развития практически здоровых девочек в группе сравнения. С наступлением полового созревания различия исследуемых показателей девочек и мальчиков становятся более очевидными. В препубертатном периоде иммунный статус девочек с преобладанием влияния ваготонического отдела ВНС отличается от показателей мальчиков соответствующего возраста более высоким процентом пула общих Тлимфоцитов (CD3+) и низким – Т-хелперов (CD4+). Гендерные различия имеют разную направленность и определяются стадией полового созревания. Развитие симпатикотонического варианта СВД у девочек индуцирует изменение иммунной реактивности на уровне всех звеньев иммунитета (табл. 5.5.4). Клеточное звено иммунитета характеризуется относительным лимфоцитозом и снижением процента CD3+-лимфоцитов без возрастной динамики. Таблица 5.5.4. Показатели иммунного статуса девочек с СВД симпатикотонического типа Показатель Лейкоциты, абс. Лимф., % CD3+, % CD19+, % CD4+, % CD8+, % CD16+, % CD25+, % HLA-DR+, % ИРИ Лимф., абс. CD3+, абс. CD19+, абс. CD4+, абс. CD8+, абс. CD16+, абс. CD25+, абс. HLA-DR+, абс. контроль Препубертат Пубертат n=14(M±m) n=23 6,02±0,58 39,22±4,58 40,67±5,16 16,44±1,7 31,89±3,27 20,11±2,28 12,89±1,64 9,89±1,16 13,0±1,83 1,64±0,17 2,21±0,16 0,9±0,15 0,36±0,04 0,69±0,07 0,45±0,07 0,27±0,03 0,21±0,03 0,27±0,04 5,8±0,33 41,63±2,1 35,42±2,18 14,63±0,88 26,11±1,68 17,74±1,02 13,21±0,89 13,74±1,06 12,37±1,02 1,48±0,06 2,4±0,17 0,86±0,1 0,35±0,03 0,63±0,07 0,43±0,04 0,32±0,03 0,33±0,03 0,3±0,04 159 СВД Препубертат Пубертат n=15 n=14 7,1±0,82 39,8±3,37● 26,8±4,35* 17,8±2,15 21,8±2,48* 15,4±2,23 18,4±2,16* 15,2±1,74* 13,0±1,14 1,47±0,16 2,86±0,48 0,79±0,24 0,51±0,11 0,63±0,15 0,43±0,1 0,55±0,14* 0,44±0,1* 0,37±0,07 6,08±0,26 48,71±2,47*● 26,43±1,84* 16,64±2,05 22,46±2,07 16,79±2,24 12,79±1,2 13,29±1,74 14,5±1,22 1,6±0,19 2,93±0,15* 0,75±0,04 0,48±0,06* 0,65±0,06 0,5±0,07 0,37±0,04 0,39±0,05 0,43±0,05*● IgA, г/л IgM, г/л IgG, г/л IgE, МЕ/мл ЦИК, усл. ед. НСТ сп, усл. ед. НСТ ст, усл. ед. ФАН сп, % ФАН ст, % 2,06±0,29 2,29±0,52 23,09±4,95 223,0±107,68 34,44±18,26 41,86±6,16 48,57±3,95 46,43±12,56 51,71±13,2 2,06±0,17 2,14±0,3 19,62±1,86 243,0±81,53 17,26±2,5 51,57±5,61 60,93±4,01 50,33±5,6 57,47±5,78 Продолжение табл. 5.5.4. 1,69±0,3 1,97±0,1 0,91±0,09* 2,71±0,47 11,94±3,7* 15,57±2,31 112,8±38,9 141,25±57,0 32,0±1,32 20,81±2,65 36,6±3,47* 21,73±1,32 46,4±3,32* 31,87±2,6 47,6±3,84* 43,47±4,47* 45,2±2,38* 48,93±4,77* Примечание: * – достоверные различия (р<0,05) с показателями контрольной группы; ● – достоверные различия (р<0,05) показателей мальчиков и девочек возрастных групп В препубертатном периоде развития выявлены значительные изменения: снижение процентного количества Т-хелперов до 21,8%, увеличение относительного и абсолютного значений CD16+-позитивных клеток (18,4% и 0,55х106/л соотв.); более чем на 50% повышен уровень экспрессии на мембранной поверхности лимфоцитов рецепторов к ИЛ-2; определено увеличение абсолютных значений HLA-DR+- клеток (маркера поздней, «вторичной» активности Т - и В-лимфоцитов) на 30% без отклонений в процентном соотношении субпопуляций лимфоцитов периферической крови. Напряжение клеточного звена иммунитета, характеризующееся снижением основных эффекторных пулов и повышением активности регуляторных популяций клеток, сочетается со снижением сывороточных концентраций иммуноглобулинов классов G и М в 2 раза. Повышение цитохимической активности внутриклеточных ферментов клеток микробицидной системы определяется только в препубертатном возрасте. Показатели функциональной фагоцитарной активности имеют низкие значения и не зависят от возраста. Состояние иммунной системы девочек с симпатикотоническим вариантом СВД, так же как и в группе с СВД ваготонического типа, характеризуется положительной возрастной динамикой лимфоцитоза, который равняется 48,7% по данным гемограммы; снижением процента CD16+-лимфоцитов до уровня детей контрольной группы и повышением концентраций иммуноглобулинов М и G в сыворотке крови, уровни которых с наступлением пубертатного возраста не отличаются от показателей практически здоровых детей. 160 Таблица 5.5.5. Показатели иммунного статуса мальчиков с СВД симпатикотонического типа Показатель Лейкоциты, абс. Лимф., % CD3+, % CD19+, % CD4+, % CD8+, % CD16+, % CD25+, % HLA-DR+, % ИРИ Лимф., абс. CD3+, абс. CD19+, абс. CD4+, абс. CD8+, абс. CD16+, абс. CD25+, абс. HLA-DR+, абс. IgA, г/л IgM, г/л IgG, г/л IgE, МЕ/мл ЦИК, усл. ед. НСТ сп, усл. ед. НСТ ст, усл. ед. ФАН сп, % ФАН ст, % Контроль Препубертат Пубертат n=13 n=33 7,17±0,75 6,08±0,23 35,38±4,9 40,58±1,35 39,88±3,39 37,37±1,45 17,75±1,19 15,24±0,6 25,38±3,42 27,27±1,02 20,63±1,94 18,95±0,67 19,88±1,65 14,22±0,64 13,13±1,62 12,78±0,6 12,75±1,16 12,86±0,55 1,28±0,13 1,47±0,05 2,36±0,26 2,39±0,09 0,98±0,16 0,89±0,05 0,41±0,05 0,36±0,02 0,59±0,11 0,65±0,03 0,49±0,08 0,45±0,02 0,47±0,07 0,33±0,02 0,29±0,03 0,3±0,02 0,29±0,04 0,31±0,02 1,86±0,14 1,9±0,15 1,67±0,38 2,15±0,33 17,62±2,91 19,36±2,71 188,38±69,01 125,05±36,29 15,25±5,15 18,91±3,92 52,88±7,04 41,0±4,41 55,14±7,96 53,79±5,3 54,75±8,91 43,64±8,08 59,25±7,26 54,79±7,32 СВД Препубертат n=16 6,03±0,63 51,17±4,03*● 31,83±3,63 20,0±2,19 19,67±2,68 18,83±2,36 17,5±2,72 15,33±3,45 17,83±2,46* 1,07±0,1 3,02±0,31 1,0±0,2 0,62±0,11* 0,61±0,13 0,59±0,12 0,54±0,11 0,5±0,06 0,54±0,01* 1,56±0,3 1,14±0,16 11,14±1,55* 137,17±66,35 19,83±3,18 27,83±6,14* 33,17±4,38 36,8±6,82* 40,2±9,91* Пубертат n=15 6,16±0,58 41,87±3,02● 30,36±2,99* 17,0±1,57 25,57±2,52 17,64±2,24 14,93±1,48 13,93±1,59 13,0±1,37 1,55±0,11 2,44±0,17 0,73±0,09 0,4±0,05* 0,6±0,08 0,41±0,06 0,35±0,04 0,32±0,03 0,29±0,04● 1,86±0,18 1,66±0,26 16,13±1,33 170,6±64,17 17,67±2,54 23,13±4,84* 35,33±4,75* 35,8±6,37* 39,43±6,08* Примечание: * – достоверные различия (р<0,05) с показателями контрольной группы; ● – достоверные различия (р<0,05) показателей мальчиков и девочек возрастных групп Иммунологические показатели мальчиков (табл. 5.5.5) отличаются от нормативных величин и показателей девочек более выраженным лимфоцитозом (в препубертате: 51,17%±4,03 и в пубертате: 41,8%±3,02), снижением 161 общих Т-лимфоцитов, незначительным повышением относительных значений В-лимфоцитов (CD19+) со статистически достоверным повышением их абсолютных значений. Таблица 5.5.6. Показатели иммунного статуса девочек и мальчиков пубертатного возраста с эйтонией (M±m) Показатель Лейкоциты, абс. Лимф., % CD3+, % CD19+, % CD4+, % CD8+, % CD16+, % CD25+, % HLA-DR+, % ИРИ Лимф., абс. CD3+, абс. CD19+, абс. CD4+, абс. CD8+, абс. CD16+, абс. CD25+, абс. HLA-DR+, абс. IgA, г/л IgM, г/л IgG, г/л IgE, МЕ/мл ЦИК, усл. ед. НСТсп, усл. ед. НСТ ст, усл.ед. ФАН сп, % ФАН ст, % Девочки контроль СВД n=23 n=4 5,8±0,33 7,38±1,38* 41,63±2,1 40,75±5,5 35,42±2,18 30,0±5,8 14,63±0,88 19,5±3,23 26,11±1,68 26,67±3,33 17,74±1,02 17,0±2,16 13,21±0,89 16,75±1,44* 13,74±1,06 13,67±2,96 12,37±1,02 22,75±7,82* 1,48±0,06 1,49±0,26 2,4±0,17 2,92±0,62 0,86±0,1 0,86±0,21 0,35±0,03 0,42±0,12 0,63±0,07 0,62±0,12 0,43±0,04 0,47±0,07 0,32±0,03 0,47±0,06* 0,33±0,03 0,45±0,21 0,3±0,04 0,61±0,18* 2,06±0,17 1,94±0,2 2,14±0,3 1,83±0,38 19,62±1,86 16,66±3,0 243,0±81,53 26,25±13,98 17,26±2,5 19,5±5,42 51,57±5,61 18,25±1,25* 60,93±4,01 25,25±1,11* 50,33±5,6 34,0±5,22* 57,47±5,78 48,0±3,08* Мальчики контроль СВД n=33 n=5 6,08±0,23 6,66±1,1 40,58±1,35 52,2±4,21* 37,37±1,45 21,25±5,56* 15,24±0,6 18,4±1,91* 27,27±1,02 24,2±2,08 18,95±0,67 16,0±2,21* 14,22±0,64 21,2±1,16* 12,78±0,6 17,2±3,06* 12,86±0,55 15,8±0,86* 1,47±0,05 1,63±0,27 2,39±0,09 3,47±0,71* 0,89±0,05 0,98±0,37 0,36±0,02 0,65±0,18* 0,65±0,03 0,87±0,22 0,45±0,02 0,59±0,2 0,33±0,02 0,71±0,11* 0,3±0,02 0,66±0,25* 0,31±0,02 0,54±0,09* 1,9±0,15 1,87±0,14 2,15±0,33 2,0±0,5 19,36±2,71 10,48±1,13* 125,05±36,29 91,6±28,7 18,91±3,92 20,0±5,76 41,0±4,41 25,0±1,92* 53,79±5,3 33,0±3,36* 43,64±8,08 34,6±3,4* 54,79±7,32 46,6±6,2* Примечание: * – достоверные различия (р<0,05) с показателями контрольной группы; ● – достоверные различия (р<0,05) показателей мальчиков и девочек возрастных групп 162 Параметры иммунитета младшей группы мальчиков по сравнению с показателями контрольной группы отличаются повышением относительных (17,83%±2,46 и 12,75%±1,16) и абсолютных (0,54±0,01 и 0,29±0,04 х10 6/л) чисел HLA-DR-позитивных клеток. Группа детей с эйтонией на 92% состоит из детей пубертатного периода развития, поэтому в этой группе детей определены наиболее выраженные изменения иммунологических показателей по сравнению с нормативными величинами (табл. 5.5.6). Из проведенных нами исследований 60% показателей, характеризующих состояние иммунологической реактивности мальчиков со смешанным вариантом течения, отличаются от установленных нормативных величин. Снижение процентного количества СD3+, CD8+-клеток, увеличение относительных и абсолютных величин эффекторных (CD19+, CD16+) и регуляторных (CD25+, HLA-DR+) субпопуляций лимфоцитов, снижение IgG и угнетение неспецифических факторов иммунной защиты на уровне макрофагального звена клеток периферической крови характеризуют состояние иммунной системы мальчиков со смешанным вариантом течения СВД. Иммунологические параметры девочек этой группы не имеют отличий от показателей мальчиков; различия с группой контроля не отличаются от описанных в начале главы: угнетение фагоцитарных факторов защиты; увеличение CD16+ и HLADR+-позитивных лимфоцитов. Таким образом, иммунная резистентность детей, независимо от типа СВД, возраста и пола, характеризуется изменениями фенотипических качеств лимфоцитов периферической крови, модифицированием соотношений эффекторных и регуляторных популяций лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD16+, CD25+, HLA-DR+), снижением сывороточной концентрации IgG и негативной динамикой функциональных качеств клеток моноцитарно-макрофагального звена, обеспечивающих первую линию иммунной защиты организма от экзогенных воздействий. С наступлением пубертатного периода развития выявленные изменения становятся более выраженными и приобретают гендерную зависимость. Иммунный статус мальчиков с СВД смешанного типа значительно отличается от нормативных величин контрольной группы – выявлены изменения трех звеньев иммунной резистентности: клеточного (снижение CD3+, CD8+-позитивных клеток, повышение CD16+, CD19+, CD25+, HLA-DR+субпопуляций лимфоцитов); гуморального (снижение иммуноглобулина G в 163 сыворотке крови) и нейтрофильного (угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов). Развитие синдрома артериальной гипертензии в пубертатном возрасте на фоне ярко выраженных изменений функционирования кардиореспираторной, эндокринной систем сопровождается перестройкой межсистемных взаимоотношений на органном уровне, что, в конечном итоге, отражается на качестве иммунной защиты. Между тем, данные о значении нарушений в соотношении различных типов иммунокомпетентных клеток в поддержании иммунного гомеостаза у детей при развитии артериальной гипертензии практически не освещены. Лидирующее место гипертонической болезни как причины смертности среди взрослого населения, которая нередко развивается в подростковом возрасте на фоне вегетативной дистонии, определяет актуальность этой проблемы в педиатрии и в детской кардиологии, в частности. Выявленный дисбаланс клеточных популяций с повышением роли HLA-DR+ лимфоцитов в структуре иммунного статуса при симптоматической артериальной гипертензии на фоне нейроциркуляторной дистонии подобен процессам, происходящим при других аутоиммунных заболеваниях, в частности, артритах и артериальной патологии. Повышение процента клеток с фенотипом CD8+ CD16+, наблюдаемое нами у мальчиков с ранней стадией артериальной гипертензии, наряду с данными литературы, косвенно свидетельствует о нарушении цитокинового микроокружения иммунокомпетентных клеток, которое требует продолжения исследований патогенетических механизмов развития симпатикотонического варианта течения СВД, осложненного артериальной гипертензией. Реализация сложных межсистемных и внутрииммунных взаимосвязей при артериальной гипертензии отличается у девочек и мальчиков половозрелого возраста (табл. 5.5.7). Таблица 5.5.7. Показатели иммунного статуса подростков пубертатного периода развития с АГ (M±m) Девочки Мальчики Показатель Контроль n=23 АГ n=22 Контроль n=33 АГ n=19 Лейкоциты, абс. Лимф., % 5,8±0,33 41,63±2,1 6,85±0,47 46,08±2,09 6,08±0,23 40,58±1,35 6,26±0,87 44,33±4,72 164 CD3+, % CD19+, % CD4+, % CD8+, % CD16+, % CD25+, % HLA-DR+, % ИРИ Лимф., абс. CD3+, абс. CD19+, абс. CD4+, абс. CD8+, абс. CD16+, абс. CD25+, абс. HLA-DR+, абс. IgA, г/л IgM, г/л IgG, г/л IgE, МЕ/мл ЦИК, усл. ед. НСТ сп, усл. ед. НСТ ст, усл. ед. ФАН сп, % ФАН ст, % 35,42±2,18 14,63±0,88 26,11±1,68 17,74±1,02 13,21±0,89 13,74±1,06 12,37±1,02 1,48±0,06 2,4±0,17 0,86±0,1 0,35±0,03 0,63±0,07 0,43±0,04 0,32±0,03 0,33±0,03 0,3±0,04 2,06±0,17 2,14±0,3 19,62±1,86 243,0±81,53 17,26±2,5 51,57±5,61 60,93±4,01 50,33±5,6 57,47±5,78 24,83±3,4* 17,17±1,95 20,33±2,6 15,0±2,02 13,27±1,79 13,73±2,3 13,45±1,3 1,33±0,14 3,15±0,26 0,77±0,11 0,52±0,06 0,62±0,08 0,45±0,06 0,42±0,07 0,41±0,06 0,41±0,04 2,47±0,28 2,74±0,46 16,78±1,56 231,17±94,99 26,75±3,9 18,67±4,26 35,75±6,95 29,25±3,33* 34,58±3,79* Продолжение таблицы 5.5.7. 37,37±1,45 38,0±3,94● 15,24±0,6 19,0±1,94* 27,27±1,02 31,13±3,41● 18,95±0,67 24,44±2,93● 14,22±0,64 20,33±2,37● 12,78±0,6 15,89±2,37 12,86±0,55 17,11±2,96* 1,47±0,05 1,38±0,16 2,39±0,09 2,58±0,24 0,89±0,05 0,92±0,12 0,36±0,02 0,49±0,07 0,65±0,03 0,78±0,13 0,45±0,02 0,64±0,1* 0,33±0,02 0,53±0,09* 0,3±0,02 0,38±0,05 0,31±0,02 0,45±0,11* 1,9±0,15 1,93±0,22 2,15±0,33 1,48±0,26*● 19,36±2,71 14,14±1,43 125,05±36,29 173,56±81,43 18,91±3,92 14,56±3,12● 41,0±4,41 31,0±6,48 53,79±5,3 37,88±5,78 43,64±8,08 41,0±9,38* 54,79±7,32 44,22±9,38* Примечание: * – достоверные различия (р<0,05) с показателями контрольной группы; ● – достоверные различия (р<0,05) показателей мальчиков и девочек возрастных групп Численность основных лимфоцитарных популяций (CD3+, CD4+, CD8+) у девушек имеет тенденцию к снижению без отличий в содержании регуляторных пулов по сравнению с показателями контрольной группы. Повышение абсолютного значения CD19+-лимфоцитов в 1,5 раза (0,35±0,03 х 106/л в контрольной группе) свидетельствует об активации В-лимфоцитов крови, которую можно считать субкомпенсированным состоянием, поскольку сывороточные концентрации иммуноглобулинов (A, M, G) не отличаются от нормативных величин. Фенотип лимфоцитов мальчиков с артериальной гипертензией отличается повышением процентного количества CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, HLA165 DR+ по сравнению с девочками. Относительные показатели CD19+, CD16+, HLA-DR+ позитивных клеток и абсолютные значения CD8+, CD16+ определены выше нормативных величин, отмечается снижение уровней IgG и IgM в сыворотке крови. Снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, отсутствие эффекта неспецифической стимуляции клеток на фоне угнетения ферментативной активности, определяемых в тесте восстановления синего тетразолия, свидетельствует о дефиците энергетического потенциала клеток микробицидной системы. Таким образом, выявленные нарушения формирования иммунного ответа на уровне антиген-презентирующей стадии, которую обеспечивают клетки моноцитарно-макрофагальной системы, лежат в основе развития недостаточности неспецифических факторов защиты и требуют повышенного внимания педиатров и иммунологов для разрабатывания профилактических и лечебных мероприятий у подростков с СВД. 5.6. Характеристика иммунного статуса подростков с СВД, осложненным гипоталамическим синдромом Различия показателей иммунологической резистентности детей с СВД, осложненным нейроэндокринными нарушениями, наиболее выражены в препубертатный период развития и обусловлены нарушением баланса эффекторных и регуляторных пулов лимфоцитов. Иммунологические нарушения, выявленные у мальчиков с СВД в препубертатном периоде развития, выражаются в повышении экспрессии активированными Т- и В-клетками α-цепи рецептора ИЛ-2 и HLA-DR+ (18,3%±2,8, в контрольной группе – 13,1%±1,6), что не отражается на изменении доли основных субпопуляций лимфоцитов (CD3+ – 33,9%±2,9, CD4+ – 22,2%±2,15, CD8+ – 21,2%±2,2), в сравнении с группой контрольного исследования. Иммунный статус девочек отличается как в пре-, так и в пубертатном возрасте снижением CD3+-позитивных клеток до 28,9% и 26,5% соотв. (в контрольной группе – 40,67%±5,1 и 35,4%±2,2), CD4+-лимфоцитов до 23,1% и 21,9% (в контрольной группе – 31,9%±3,3 и 26,1%±1,6 у детей препубертатного и пубертатного периода жизни соотв.), без выраженной динамики регуляторных субпопуляций лимфоцитов периферической крови. Отмечена низкая активность гуморального звена иммунитета у детей с ГС. Снижение концентрации IgG определяется у мальчиков и девочек в тече166 ние всего возрастного периода более чем в 1,5 раза в сравнении с показателями контрольной группы, p<0,05 (рис. 5.6.1). При более детальном исследовании возрастных и гендерных различий определено значительное снижение концентрации IgM для девочек препубертатного (1,45±0,2 г/л, в контрольной группе – 2,29±0,5 г/л) и мальчиков пубертатного (1,45±0,3 г/л, в контрольной группе 2,15±0,3 г/л) возрастов. У мальчиков с нейроэндокринной патологией состояние моноцитарнофагоцитарных факторов резистентности отличается повышенной активностью нейтрофилов в стимулированном тесте восстановления НСТ в сравнении с нормативными величинами. 40 37,4 35,3 35 25,8 27,3 20,6 22,3* 19,3* 17,3* 17,7* 27,2* 14,8* 16,6* 19 15,8 17,5* 14,1* 13,8 15,2 14,2 12,9 12,8 30 25 20 15 20,2 13,4* 1,9 10 2,03 1,9 5 0 CD3+ CD19+ CD4+ CD8+ CD16+ CD25+ HLADR+ 13* 1,7* 2,12,02 IgA IgM IgG 80,4 80 70 60 50 40 30 20 10 0 69,9 43,3* 33,7* 39,8 34,9 33,05* 31,4* 30,2 25,1* НСТсп НСТст контроль ФАНсп девочки 36,3* 41,8* ФАНст мальчики Рис. 5.6.1. Характеристики клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета девочек и мальчиков 7-17 лет с ГС Примечание: * p<0,05 в сравнении с контролем 167 Фагоцитарная активность нейтрофилов, независимо от половой принадлежности детей обследуемых групп, так же как у детей с СВД и артериальной гипертензией, снижена почти на 50% как по данным спонтанных, так и стимулированных тестов в сравнении с показателями контрольной группы. 5.7. Иммунитет подростков с вегетативными нарушениями, протекающими на фоне НДСТ Дисплазия соединительной ткани представляет собой уникальную онтогенетическую аномалию развития организма, которая относится к числу сложных, далеко не изученных вопросов современной медицины. Имеется расстройство гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях, что сопровождается различными морфофункциональными нарушениями всех висцеральных систем. Полученные данные не оставляют сомнения в тесной взаимосвязи между состоянием иммунной системы и дисплазией соединительной ткани. Нарушения в иммунной системе больных выражаются иммунодефицитом, который на клиническом уровне проявляется рецидивирующими и хроническими воспалительными процессами верхних дыхательных путей, ЛОР-органов, лёгких, почек и кожных покровов, что согласуется с ранее опубликованными данными (Р.Р. Шиляев, С.Н. Шальнова, 2003; П.С. Филиппенко, 2004; Т.И. Нечаева, И.А. Викторова, 2007; О.А. Генова, 2011). Антигены гистосовместимости I и II классов не только ассоциированы с предрасположенностью к развитию дисплазии соединительной ткани и с особенностями её клинических проявлений, но и определяют наличие отклонений в иммунной системе, что указывает на важную роль генетических факторов в патогенезе этих заболеваний (В.М. Яковлев, А.В. Глотов, 1994). Патология соединительной ткани, сопровождающаяся выявленными нарушениями, обусловливает рецидивирующее течение инфекционных заболеваний, часто переходящее в хронические латентные формы. В сочетании с выявленными изменениями субпопуляционного состава лимфоцитов это становится причиной иммунопатологических (аллергических, аутоиммунных, иммунодефицитных и т.д.) процессов. Иммунокомпромитирующий эффект нарушений синтеза и распада коллагена наблюдается во всех обследуемых группах детей независимо от возраста и пола. Иммунологические расстройства напрямую зависят от степени выраженности клинических проявлений НДСТ и наиболее выражены в группах детей с минимальной и максимальной степенями тяжести НДСТ. Нару168 шения иммунитета, выявленные у детей и подростков с НДСТ, отличаются дефицитом лимфоцитов CD3+, CD4+, недостаточностью фагоцитарной активности нейтрофилов, дисиммуноглобулинемией с дефицитом IgG и гиперпродукцией иммуноглобулина Е. Независимо от степени тяжести (I – минимальная, II – средняя, III – тяжелая) НДСТ у девочек обследуемых групп выявлено нарушение соотношений субпопуляций лимфоцитов периферической крови со снижением основных параметров клеточного и фагоцитарного звеньев иммунитета (рис. 5.7.1, 5.7.2). 40 35 27,5* 32,2 31* 30 25 20 15 10 5 31,9 23 24,2* 26,2 16,4* 20,1 19,6 18,6* 20,6 16 19,4* 14,7* 15,5 18,1* 15,8* 14,5 16,4 16,2 15,8 13,2 15,1 10,3* 13,4 12,9 12,8 9,9 11,8 13 2,1 1,7 2,3 2,0 2,3 1,6* 1,6* 2,3 0 CD3+ CD19+ CD4+ CD8+ CD16+ 68,4 70 60 40 30 HLA-DR+ IgA IgM IgG 79,4 80 50 CD25+ 46,9 43,8 40,4 34,8 28,6 52 47,0 44,4 37,9 34 31 29,2 62 47,2 20 10 0 НСТсп НСТст ФАНсп ФАНст Рис. 5.7.1. Девочки с НДСТ различной степени тяжести (препубертат) Примечание: * p<0,05 в сравнении с контролем Определено угнетение экспрессии антигенных детерминант лимфоцитами венозной крови с фенотипом CD3, CD4; дефицит сывороточного содержания IgG (до 10,28±0,7 г/л при тяжелой степени НДСТ) и превышение 169 нормативных величин для концентрации IgE (до 155,5-172,3 МЕ/мл у девочек с минимальным и средним вариантами НДСТ); подавление фагоцитарной активности клеток макрофагального ряда у девочек обеих возрастных групп. Состояние клеточного иммунитета девочек с минимальным набором фенов соединительнотканной дисплазии отличается снижением относительного количества CD8+-клеток и повышением относительного и абсолютного содержания натуральных киллеров на фоне относительного лимфоцитоза в младшей возрастной группе. 40 35,4 35 30 25 26,1 24* 20 14,6 15 21,2* 17,7 14,5 15,9* 19,6* 13,7 13,2 12,4 14,2* 13,2 10,4* 16,7* 10 5 2 2,5 2,1 2,5 0 CD3+ CD19+ CD4+ CD8+ CD16+ CD25+ HLA-DR+ IgA IgM IgG 84,1 80 72,4 70 48,3* 60 31,4* 50 28,3* 40 30 25,4 25,6 28,1* 37 42,4* 46* 43,6* 47,4* 38,9 32* 20 35,2* 10 0 НСТсп НСТст контроль ФАНсп I II ФАНст III Рис. 5.7.2. Девочки с НДСТ различной степени тяжести (пубертат) Примечание: * p<0,05 в сравнении с контролем Динамика уровня супрессорно-цитотоксических лимфоцитов не повлияла на величину иммунорегуляторного индекса. НДСТ средней степени тя170 жести у девочек также сопровождается более заметными изменениями со стороны клеточно-опосредованного иммунитета. В препубертатном возрасте отмечается повышение относительного и абсолютного значений натуральных киллеров (CD16+) и активированных Т- и В-лимфоцитов, экспрессирующих поверхностные дифференцировочные антигены ИЛ-2 (CD25+); в пубертатном периоде развития выявлено увеличение CD19+ и HLA-DR+-позитивных клеток. Снижение экспрессии маркера ранней активации Т- и В-лимфоцитов (CD25+) вместе с увеличением субпопуляции HLA-DR+-клеток (маркер поздней активации Т- и В-лимфоцитов) определено у девочек с тяжелыми формами клинического течения НДСТ. Усугубление дисбаланса основных и регуляторных пулов лимфоцитов у девочек пубертатного возраста с тяжелой степенью НДСТ выражается в негативной возрастной динамике клеток с фенотипом CD3+, CD19+, CD4+, CD8+. Изменение с возрастом количества CD16+, CD25+ и HLA-DR+позитивных лимфоцитов имеет разную направленность в зависимости от степени клинической выраженности соединительнотканной дисплазии и, скорее всего, носит транзиторный характер. Отсутствие достоверно значимых изменений этих показателей у девочек с тяжелой степенью НДСТ от нормативных величин при дефиците CD3+, CD19+, CD4+, CD8+ лимфоцитов расценивается как дефицит модулирующих влияний натуральных киллеров пула Т-клеток с нарушением ИЛ-2-независимых механизмов регуляции иммунного ответа (Т.В. Глазанова, 2009). Выявленное возрастание уровня активированных Т-лимфоцитов, экспрессирующих молекулы HLA-DR, снижение численности иммунокомпетентных клеток с фенотипом CD3+, CD19+, CD4+, CD8+, а также функциональная недостаточность натуральных киллеров пула Т-клеток (CD16+) свидетельствует о нарушении процессов Т-клеточной регуляции, приводящих с возрастом у девочек с тяжелой степенью НДСТ к опосредованной иммуносупрессии, вызываемой структурной патологией соединительной ткани. Нарушения иммунитета у мальчиков формируются на фоне относительного лимфоцитоза, определяемого во всех возрастных группах при различных вариантах течения НДСТ (рис. 5.7.3). Дефицит клеточного, гуморального и функционального иммунитета выражается в угнетении Т- и В-пулов лимфоцитов, супрессорноцитотоксической субпопуляции, численности натуральных киллеров, фаго171 цитарной активности нейтрофилов, что особенно характерно для иммунного статуса мальчиков 10-12 лет. 40 39,9 35 27,3* 30 26 25,4 25 23* 21,9* 19,9 20 17,8 15* 13,5* 15 15,3* 14* 14,3* 13,1 12,5 12,8 11,7* 12* 10 17,5 17,6 14,3* 13,3 10,2 6,7* 1,5* 1,2* 1,9 1,7 1,7 2,3* 5 0 CD3+ CD19+ CD4+ CD8+ CD16+ CD25+ HLA-DR+ IgA IgM 78,8 80 68,6 70 60 51,3 29,3* 50 40 30 IgG 21,7* 30,3 27,5 36,9 35,4 42,8 36,7 38,8 30,5 27 20 25,6* 27,4* 10 0 НСТсп НСТст ФАНсп ФАНст Рис. 5.7.3. Мальчики с НДСТ различной степени тяжести (препубертат) Примечание: * p<0,05 в сравнении с контролем Иммунологические показатели мальчиков старшего возраста (рис. 5.7.4) характеризуются повышением относительных и абсолютных величин CD19+, CD16+, CD25+, HLA-DR+-позитивных лимфоцитов, однако концентрации иммуноглобулинов сыворотки крови (IgA – при средней степени тяжести; IgG – при минимальном и тяжелом варианте течения НДСТ) и показа172 тели функциональной активности клеток моноцитарно-макрофагального ряда остаются сниженными. 40 37,4 36,2 35 33,3* 29,5* 30 27,3 27,6 26,1 25,8* 25 19,5* 20 17,4*18,8* 20,2* 20 18,9 19,8* 17,1*20,8* 19,7* 18,5 17,5 18,1* 16,1 15,3*15,3* 14,2 12,9 12,8 15,2 15 19,4 14,3* 16,6 12,4 10 2,12,9* 1,8 1,9 1,5 1,7* 1,9 2,1 5 0 CD3+ CD19+ CD4+ CD8+ CD16+ CD25+ HLA-DR+ IgA IgM IgG 78,5 80 69,5 70 60 50 40 35,8 31,8 24,7* 44,5 41 41,2* 31,5* 37,9* 33* 28,5* 36,7* 35* 32,3* 30* 30 20 10 0 НСТсп НСТст контроль ФАНсп I II ФАНст III Рис. 5.7.4. Мальчики с НДСТ различной степени тяжести (пубертат) Примечание: * p<0,05 в сравнении с контролем Состояние иммунного статуса девочек с нарушением репродуктивного здоровья характеризуется относительной стабильностью исследуемых иммунологических параметров и значимыми изменениями параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета в сравнении с показателями здоровых подростков. Выявлено повышение в 1,3 раза процента CD16+ в группе под173 ростков с нарушением менструального цикла; снижение в 1,4 раза относительного числа общих Т-лимфоцитов (CD3+ – 26,09%±2,06; в контрольной группе – 35,42%±2,18) и на 15% – лимфоцитов с фенотипом CD4+ (22,14%±1,53, 26,11%±1,68 – в группе сравнения) у девочек с задержкой полового развития. Более выраженные отклонения от нормы определены у мальчиков с пролиферативными изменениями и задержкой полового развития. Снижение содержания в венозной крови клеток с фенотипом CD4+ (19,75%±1,89, в контрольной группе – 27,27%±1,02), CD8+ (14,2%±1,24, в контрольной группе – 18,95%±0,67), HLA-DR+ (9,8%±0,73, в контрольной группе – 12,86%±0,55) и увеличение сывороточной концентрации общего иммуноглобулина А (2,76±0,81, в контрольной группе – 1,9±0,15 г/л) выявлено в группе мальчиков с пролиферативными изменениями. Задержка полового развития мальчиков пубертатного возраста сопровождается разнонаправленными изменениями численности основных и регуляторных субпопуляций лимфоцитов периферической крови. Определена устойчивая тенденция угнетения клеток, экспрессирующих дифференцировочные антигены CD3+ (31,77%±1,98, в контрольной группе – 37,37%±1,45) и CD16+ (20,47%±1,35, в контрольной группе – 14,22%±0,64), снижение синтеза общего иммуноглобулина G (12,54±0,96, в контрольной группе – 19,36±2,7 г/л), повышение относительных значений CD19+ (19,03%±0,82, в контрольной группе – 15,24%±0,6) и CD25+ (18,53%±1,41, в контрольной группе – 12,78%±0,6). Дезинтеграция межпопуляционных отношений лимфоцитов периферической крови с заинтересованностью общих и регуляторных пулов, снижение численности иммунокомпетентных клеток с фенотипом CD3+, CD4+, CD8+, CD16+ свидетельствуют о нарушении клеточных механизмов иммунной резистентности подростков с нарушением репродуктивного здоровья, что особенно характерно для мальчиков с пролиферативными изменениями и задержкой полового развития. Разобщение межклеточных взаимоотношений, развитие дисиммуноглобулинемии отражается и на состоянии неспецифических факторах иммунной защиты. У всех подростков с нарушением репродуктивного здоровья отмечено резкое снижение (более чем на 50%) функциональной активности клеток моноцитарно-макрофагального ряда (табл. 5.7.1, 5.7.2). Одним из факторов, индуцирующих процесс фагоцитоза, является взаимодействие IgG c FcγR мембраны нейтрофильного гранулоцита (И.Г. Акма174 ев, 2001; Е.Ю. Гусев, Л.Н. Юрченко, 2008). В данном случае IgG – один из главных опсонинов фагоцитов, от взаимодействия с которым зависит запуск молекулярных механизмов распознавания и поглощения опсонизированных частиц. Таблица 5.7.1. Показатели фагоцитарной активности у девочек с нарушением репродуктивного здоровья (M±m) Показатель Здоровые n=19 НМЦ n=18 НСТ сп, % НСТ ст, % ФАН сп, ед. ФАН ст, ед. 25,4±1,5 37,0±1,7 72,4±1,2 84,1±1,4 27,35±3,1 38,27±5,74 31,07±5,49* 39,6±6,33* Пролиферативные изменения n=17 37,08±2,82* 43,54±2,36* 38,3±1,47* 40,25±1,81* ЗПР n=24 29,91±3,42 32,79±3,03 42,0±3,47* 45,03±3,58* Примечание: * p<0,05 в сравнении с контролем Снижение эффекта индукции нейтрофилов крови у подростков с нарушением репродуктивного здоровья в ответ на неспецифическую стимуляцию (продигиозан) также зависит от гуморальных компонентов иммунной защиты: определена прямая средняя (IgA, IgM, rij=+0,43) и сильная (IgG, rij=+0,71) корреляция показателей фагоцитарной активности нейтрофилов и сывороточного уровня иммуноглобулинов основных классов. Таблица 5.7.2. Показатели фагоцитарной активности у мальчиков с нарушением репродуктивного здоровья (M±m) Показатель НСТ сп, % НСТ ст, % ФАН сп, ед. ФАН ст, ед. Здоровые n=23 35,8±1,9 44,5±0,8 69,5±3,2 78,5±2,8 Пролиферативные изменения n=15 35,2±2,37 42,4±2,48 25,2±1,28* 22,8±1,51* ЗПР n=30 25,87±2,82* 35,8±1,9* 28,89±3,26* 33,19±1,47* Примечание: * p<0,05 в сравнении с контролем Среди современных методов исследования функциональнометаболических показателей нейтрофильных гранулоцитов имеет значение цитохимический тест восстановления НСТ крови, ценность которого заключена в возможности определения активации пероксидазных систем, являю175 щихся ведущими интралейкоцитарными микробицидными факторами в процессе фагоцитоза. Повышение цитохимической активности внутриклеточных ферментов клеток микробицидной системы определено нами у девочек с пролиферативными формами нарушения репродуктивного здоровья, что согласуется с литературными сведениями о возможности нейтрофилов резко увеличивать способность поглощать и восстанавливать НСТ при непосредственном контакте с токсином эндогенного происхождения (И.М. Кветной, Э.К. Айламазян, 2003). Таким образом, иммунная резистентность подростков с нарушением репродуктивного здоровья характеризуется дезинтеграцией клеточных механизмов регуляции, дисбалансом гуморальных факторов защиты (IgА, IgG), резким угнетением фагоцитарного звена иммунитета. 5.8. Иммуноэндокринные механизмы регуляции здоровья подростков с синдромом вегетативной дисфункции Последнее десятилетие характеризуется необычайно интенсивным изучением механизмов взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем (Р.М. Хаитов, 2001, 2003; Д.А. Воеводин, 2006; М.И. Самсонова и др., 2012). Получены доказательства, свидетельствующие о наличии двунаправленной коммуникации между нейроэндокринной и иммунной системами, а данные о возможностях эндокринной регуляции иммуногенеза обобщены в нейроэндокринной теории (И.Г. Акмаев, 2001, 2003). В соответствии с этой теорией, реализация генетически обусловленных возможностей иммунокомпетентных органов и клеток осуществляется при активном воздействии гормонов. Изучение показателей иммунной системы, а также иммуноэндокринных корреляций у подростков представляет научный и практический интерес, так как имеет конечной целью не только обнаружение закономерностей развития иммунной системы, но и адекватную оценку, прогнозирование состояния здоровья детей при проведении массовых донозологических обследований. Полученные результаты помогут выявить взаимосвязь между активностью различных звеньев эндокринной системы и состоянием гуморального и клеточного иммунитета. В процессе развития ребёнка становление иммунной системы имеет ряд закономерностей. В постнатальном онтогенезе выделено пять "критических" периодов, когда на антигенное воздействие иммунная система даёт не176 адекватный, а часто и парадоксальный ответ. Один из критических периодов приходится на подростковый возраст: у мальчиков с 14-15 лет, у девочек с 12-13 лет. В результате гормональной перестройки происходит угнетение клеточного и стимуляция гуморального звеньев иммунитета. В этот период онтогенеза полностью формируется система местного иммунитета, концентрации классов и подклассов иммуноглобулинов достигают уровня взрослого населения. Каждый возрастной период характеризуется определёнными уровнями и коррелятивными взаимосвязями между показателями внутри эндокринной и иммунной систем, что отражает единство структуры и функции, функциональную неравнозначность циркулирующих клеток и гормонов в обеспечении гомеостаза (И.М. Кветной, Э.К. Айламазян, 2003). Знание этих связей даёт основание для прогноза ответной реакции систем организма на экстремальные условия по одному (или минимально малому количеству) ее показателю, количественной характеристике резерва и скорости включения других параметров при воздействии факторов внешней среды в условиях нормы и патологии (И.Г. Акмаев, 2001, 2003). Нейроиммунорегуляторные взаимоотношения фундаментальны в поддержании процессов иммунологической защиты и в передаче иммунитета потомству. Проводимые многочисленные исследования установили и доказали наличие взаимоотношений между эндокринной и иммунной системами. Эти системы фактически используют сходные лиганды и рецепторы для поддержания физиологической схемы внутри- и межсистемных связей, которым, очевидно, принадлежит определяющая роль в поддержании гомеостаза. Концепция объединённого взаимонаправленного регулирования нейроэндокриноиммунной адаптивной реакции организма на стресс имеет многочисленные экспериментальные доказательства. Качество и интенсивность этой скоординированной реакции на стрессовое воздействие изменяется в зависимости от возраста, пола, репродуктивного статуса и других генетически детерминированных факторов, а также от типов и выраженности воздействия факторов окружающей среды. Эти факторы и дисфункциональная связь между нервной, эндокринной и иммунной системами, возможно, способствуют формированию и развитию патологических состояний. 177 5.8.1. Иммуноэндокринные взаимоотношения (ИЭВ) при надсегментарной дисфункции вегетативной нервной системы В связи с тем, что корреляционный анализ в общей группе не позволяет выявить гендерные и возрастные особенности, иммуноэндокринные взаимоотношения проводили с учётом возрастно-половой структуры. В результате анализа у девочек и мальчиков с СВД симпатикотонического типа в препубертатном периоде развития выявлены гендерные и возрастные особенности в направлении и напряженности межсистемных взаимоотношений. Автономная регуляция ИЭВ у девочек в препубертатном периоде сменяется резким повышением активности межсистемных взаимодействий с преобладанием отрицательного направления связей с эффекторными (СD3+, CD19+, CD16+) и регуляторными (CD8+, HLA-DR+) популяциями и субпопуляциями лимфоцитов. Главенствующая роль в отрицательных взаимоотношениях принадлежит тиреоидным гормонам CT4, T3 (– 0,51<rij<– 0,62). Выявлено положительное взаимодействие между показателями клеточного звена иммунитета, тестостероном и ДГЭА (+0,41<rij<+0,52). У мальчиков в препубертатном и пубертатном периодах развития сохраняется активность межсистемных взаимодействий: выявляются положительные сильные корреляционные связи, однако меняется направление значимых связей. Так, в препубертатном периоде основные взаиморегулирующие системы определены взаимодействием гипофизарных гормонов (пролактина, соматотропина и лютеинизирующего гормонов) с показателями клеточного иммунитета (СD3+, CD25+, CD16+, HLA-DR) (+0,52 <rij<+0,59), которые исчезают с наступлением пубертатного периода. У мальчиков отмечается средняя напряжённость межсистемных взаимоотношений тиреоидных гормонов и иммунной системы, с преобладанием положительных взаимосвязей, с уменьшением доли участия взаимовлияния уровней секреции Т3, СТ4 и активностью иммунной системы в пубертатном периоде (рис. 5.8.1.1). Выявленные положительные взаимосвязи Т3, Т4, ЛГ (+0,36 <rij< +0,49) с функциональными показателями иммунитета не компенсируют недостаточности клеточного звена иммунитета. Установлена средняя степень активности влияния гонадотропинов (ЛГ, ФСГ, пролактина) и половых гормонов в пубертатном периоде. 178 девочки препубертатного возраста девочки пубертатного возраста мальчики препубертатного возраста мальчики пубертатного возраста Рис. 5.8.1.1. Корреляционные плеяды ИЭВ при СВД симпатикотонического типа 179 Низкая активность фагоцитарного звена иммунитета у подростков с симпатикотоническим типом СВД обратно сопряжена с ростом ФСГ, тестостерона в пубертатном периоде. Выявленные механизмы взаиморегуляции у девочек и мальчиков с СВД ваготонического типа представлены на рисунке 5.8.1.2. У девочек снижение Т-лимфоцитов и их субпопуляций (СD3+, CD4+, CD8+), повышение относительных и абсолютных натуральных киллеров (CD16+), возможно, объясняется преобладанием отрицательных межсистемных иммуноэндокринных взаимодействий. В препубертатном периоде определены минимальные взаимовлияния: из общего числа достоверных коэффициентов корреляции большинство (4 положительные связи) принадлежит тиреоидному гормону – уровню Т4, положительно связанному с CD25+, HLA-DR+, IgA, IgM (+0,41<rij< +0,49). В пубертатном периоде повышается уровень активного взаимодействия иммунной и эндокринной систем при изменении направленности связей: установлено отрицательное взаимовлияние T3 и CD19+, CD16+, CD25+, ЦИК, появляется иммуносупрессивное взаимовлияние в виде отрицательной связи пролактина и CD25+ (0,33<rij<0,42). Устанавливается прямая средняя корреляция между ЛГ и основными субпопуляциями клеточного звена иммунитета: СD4+, CD8+. У мальчиков c ваготоническим типом СВД уровень активности и сопряженности межсистемных взаимоотношений выявлен уже в препубертатном периоде и существенно не претерпевает изменений с возрастом. Тем не менее, структура ИЭВ меняется: снижается уровень взаимовлияния соматотропина, уровень содержания которого в препубертате положительно коррелирует с CD3+, CD8+ (+0,36<rij<+0,42), CD4+ (rij= +0,72). Несмотря на то, что доля взаимовлияния тиреоидных гормонов и клеточного иммунитета остается неизменной, направленность взаимосвязей T4, CT4, TTГ перераспределяется с параметров клеточного иммунитета на гуморальные факторы защиты. Обращает внимание повышение коэффициента сопряженности (КТС 0,25) уровней экспрессии поверхностных рецепторов к интерлейкинам (ИЛ 2) у мальчиков и отрицательная взаимосвязь с концентрацией гормонов: пролактина, СТ4, кортизола. В пубертатном периоде процент выявленных CD25+-позитивных лимфоцитов, на фоне высокого значения КТС, отрицательно взаимодействует с уровнем кортизола, ДГЭА-с, тестостерона и имеет среднюю положительную связь с СТГ. 180 девочки препубертатного возраста девочки пубертатного возраста мальчики препубертатного возраста мальчики пубертатного возраста Рис. 5.8.1.2. Корреляционные плеяды ИЭВ при СВД ваготонического типа 181 С возрастом у мальчиков в 2 раза повышается активность исследуемых гормональных показателей с параметрами гуморального и функционального иммунитета (НСТ, ФАН), с преобладанием положительного коэффициента корреляции средней силы (+0,38<rij<+0,46). Уровень участия кортизола и ДГЭА в системе иммуноэндокринных взаимоотношений при СВД ваготонического типа незначителен: установлена отрицательная корреляция уровня содержания кортизола и CD25+, CD19+ в препубертатном периоде (– 0,32<rij< – 0,48 соотв.) и положительное взаимовлияние с НСТ в пубертатном периоде развития. У девочек с артериальной гипертензией, в сравнении со здоровыми, выявлено усиление коэффициента корреляции (+0,78<rij<+0,92 и +0,31<rij<+0,042 соотв.), с резким преобладанием положительного направления связей. Гипофиз-тиреоидные гормоны имеют высокий коэффициент сопряженности (КС 0,24) с параметрами клеточного, гуморального и функционального иммунитета (CD19+, CD3+, CD4+, CD25+, HLA-DR+, IgE, ФАН) (рис. 5.8.1.3). Высокие уровни секреции кортизола, пролактина, тестостерона у девочек с АГ неравнозначно участвуют в формировании межсистемных взаимодействий. Уровень кортизола разнонаправленно коррелирует с эффекторными (CD4+,CD16+) и регуляторными (CD25+) пулами лимфоцитов. Установлена сильная положительная связь гормонов с уровнем Т-хелперов(rij = +0,84) и сильная отрицательная связь с CD25+, CD16+ (rij= – 0,96). Концентрации эстрадиола в сыворотке крови образовали положительные достоверные связи в обеих гендерных группах. У мальчиков коэффициент сопряженности низкий (КС 0,001), отрицательно коррелирует с HLA-DR+ (rij= – 0,46). Уровень и направленность иммуноэндокринных взаимодействий при артериальной гипертензии у мальчиков не отличается от показателей здоровых детей сопряженностью, силой и направлением связей и характеризуется малым количеством значимых связей. 182 Общая группа Девочки Мальчики Рис. 5.8.1. Корреляционные плеяды ИЭВ в общей группе, группе девочек и мальчиков с артериальной гипертензией 183 5.8.2. Иммуноэндокринные взаимоотношения при вегетативной дисфункции, осложненной гипоталамическим синдромом Структура ИЭВ зависит от возраста и имеет гендерные особенности. Корреляционные плеяды в общих группах непоказательны. Межсистемные взаимовлияния у девочек не теряют свою активность с возрастом, снижается сила взаимодействий с преобладанием положительных корреляционных связей (+0,38<rij <+0,49 в препубертатном (+0,19<rij<+0,25 в пубертатном периоде развития) (рис. 5.8.2.1). В младшей возрастной группе главным конструктантом ИЭВ определен трийодтиронин, 60% связей которого положительно коррелируют с основными популяциями и субпопуляциями Т-клеточного звена иммунитета (CD3+, CD4+, CD8+) и отрицательно – с HLA-DR+ и уровнями циркулирующих иммунных комплексов. На втором месте по значимости и активности взаимодействия с иммунными параметрами находится кортизол, уровни содержания которого коррелируют с функциональным, клеточным и гуморальным звеньями иммунитета: CD16+ (rij= –0,84), IgM (rij=+0,38), НСТ (rij= +0,47). У девочек в пубертатный период развития выявлено снижение силы взаимодействия, причем 78% связей имеют положительную направленность. Отрицательные взаимосвязи выявлены между ДГЭА-с и CD19+, CD8+ (– 0,3<rij<–0,43 соотв.). Установлена прямая связь соматотропина и тиреотропина и уровней циркулирующих иммунных комплексов (rij= +0,64; rij= +0,62, cоотв.). Превалирующая роль в формировании иммуноэндокринных взаимосвязей у девочек определена тиреоидным гормонам (трийодтиронину) и лютеинизирующему гормону: 50% статистически значимых корреляционных связей принадлежат этим гормонам, показателям клеточного звена иммунитета (CD3+, CD19+, CD4+, CD8+, CD25+, HLA DR+), а также функциональным показателям (ФАН). Высокие уровни ДГЭА-с, определяемые при гипоталамическом синдроме у девочек, положительно коррелируют с В-лимфоцитами (CD19+) и цитотоксическим пулом лимфоцитов (CD8+). В сравнении со здоровыми, возрастает роль эстрадиола в формировании межсистемных взаимоотношений: устанавливаются положительные корреляционные связи с IgG (rij=0,37), IgЕ (rij=0,75), CD25+ (rij =0,42). Проведенный анализ не выявил значимого участия кортизола и тестостерона в иммуноэндокринном взаимодействии в сравнении с другими типами вегетативной дисфункции у девочек. 184 Девочки препубертатного периода Девочки пубертатного периода Мальчики препубертатного периода Мальчики пубертатного периода Рис. 5.8.2.1. Корреляционные плеяды ИЭВ девочек и мальчиков с ГС 185 У мальчиков с СВД, осложненным гипоталамическим синдромом, структура сопряженности иммунной и эндокринной систем отличается низкой активностью в препубертатном возрасте и значительным усилением связей в пубертатном периоде (КС=0,02 и 0,12 соотв.). Характерно увеличение силы и количества взаимосвязей с гуморальными и качественными иммунологическими показателями, которые неоднозначно зависимы от уровней гормонов в сыворотке крови. Выявлено 55% отрицательных и 45% положительных связей. С возрастом изменяется направление связей ДГЭА-с: в препубертате установлена отрицательная корреляция с CD19+ (rij= – 0,45), в пубертате – положительная с СD3+ (rij= +0,45). Выявлена положительная связь уровня тестостерона с относительными значениями CD4+ (rij= +0,42), CD25+ (rij= +0,48) при раннем дебюте гипоталамического синдрома. В пубертатном периоде развития тестостерон отрицательно коррелирует с CD19+ (rij= – 0,45). Кортизол имеет прямую среднюю связь с НСТ (rij= +0,43). ЛГ у мальчиков, в сравнении с девочками, практически не участвует в формировании значимых взаимовлияний, установлена прямая средняя связь с уровнем фагоцитарной активности нейтрофилов (rij= +0,54). Особенностью иммуноэндокринных взаимосвязей при гипоталамическом синдроме у мальчиков является наличие отрицательного взаимовлияния параметров клеточного звена иммунитета и уровней ТТГ, Т3, ФСГ. 30% выявленных достоверных связей приходится на тиреоидные гормоны: Т3, Т4 и ТТГ. В пубертатном возрасте резко возрастает сопряженность клеточного и гуморального звеньев иммунитета со всеми изучаемыми гормонами. 5.8.3. Анализ иммуноэндокринных взаимоотношений при СВД на фоне недифференцированной дисплазии соединительной ткани Проведенный анализ ИЭВ позволил выявить гендерные и возрастные особенности. Корреляционные плеяды в общих группах подростков с СВД, протекающим на фоне НСТД всех степеней тяжести, отличаются низкой сопряженностью как клеточных, так и гуморальных факторов иммунной защиты и гормональных показателей, в сравнении со здоровыми детьми (рис. 5.8.3.1, 5.8.3.2, 5.8.3.3). С утяжелением степени диспластических изменений меняется направление и сила связей показателей регуляторных пулов клеточного иммунитета с показателями гормонального статуса подростков с СВД. 186 Девочки препубертатного возраста Девочки пубертатного возраста Мальчики препубертатного возраста Мальчики пубертатного возраста Рис. 5.8.3.1. Корреляционные плеяды ИЭВ подростков пре- и пубертатного возрастов с СВД, осложненным НДСТ минимальной степени тяжести 187 Девочки препубертатного возраста Девочки пубертатного возраста Мальчики препубертатного возраста Мальчики пубертатного возраста Рис. 5.8.3.2. Корреляционные плеяды ИЭВ подростков пре- и пубертатного возрастов с СВД, осложненным НДСТ средней степени тяжести 188 Девочки препубертатного возраста Девочки пубертатного возраста Мальчики препубертатного возраста Мальчики пубертатного возраста Рис. 5.8.3.3. Корреляционные плеяды ИЭВ подростков пре- и пубертатного возрастов с CВД, осложненным НДСТ тяжелой степени Как видно на представленных выше рисунках, наибольшая активность межсистемных взаимоотношений определяется при тяжелой степени НДСТ: 189 в характеристике выявленных связей преобладает положительное направление и увеличение их силы (в среднем,+0,85<rij<0,95). При тяжелой степени выраженности НДСТ основная направленность гормонального влияния при вегетативных нарушениях (гипофизарных гормонов ТТГ, ЛГ, СТГ и половых гормонов – эстрадиола и тестостерона) на иммунитет приходится на субпопуляции с хелперной и цитотоксической активностью (CD4+, CD8+). Установлены прямые сильные связи ЛГ, СТГ и средняя степень силы эстрадиола (rij=+0,45) с показателями клеточного звена иммунитета. Определено высокое участие эстрадиола в иммуноэндокринной взаимосвязи (КС, КТС составляют для этого гормона 0,3). В отличие от группы контроля, у которой четко отмечена взаиморегуляция гипофиз-тереоидной активности и иммунологической резистентности (рис. 5.8.3.4), нарастание фенов НДСТ сопряжено с исчезновением этих регулирующих взаимовлияний и переходом систем на более автономный режим работы. По всей видимости, значимое снижение тиреоидной активности с определяемыми низкими показателями иммунитета является ожидаемым следствием митохондриальной недостаточности. Снижение активности межсистемных взаимосвязей напрямую зависит от полноценности, нарушения синтеза и распада коллагена и, как следствие, от нарушения активности сигнальной системы регуляции. Анализ в гендерных группах выявил следующее: при минимальной степени НСТД у девочек в пре- и пубертатном периодах развития (рис. 5.8.3.1) наблюдается относительная автономность иммунной и эндокринной систем, определена низкая активность ИЭВ (КС=КТС=0,01). Выявлено незначительное количество достоверных коэффициентов корреляции средней силы положительной направленности для уровней ТТГ, Т3, ФСГи СD19+, IgM (+0,42<rij<0,56) и отрицательной – для HLA-DR+ и ТТГ (rij= –0,43). Максимальная активность ИЭВ определена в группе у детей и подростков с СВД, имеющих среднюю степень тяжести НСТД (рис. 5.8.3.2). В сравнении со здоровыми, сохраняются изменения силы и направленности связей ИЭВ в обоих периодах развития. В препубертатном периоде корреляционные плеяды характеризуются равным количеством положительных и отрицательных связей. При этом иммунологические показатели CD3+, CD4+, CD25+, HLA-DR+, ФАН имеют разнонаправленные связи с эндокринным статусом. Положительные коэффициенты корреляции определены для СТГ, Т 3, 190 СТ4, ФСГ, тестостерона (rij =0,38–0,58); отрицательные – для Т4, Т, Е2, ФСГ (0,32<rij<–0,58). Девочки препубертатного возраста Девочки пубертатного возраста Мальчики препубертатного возраста Мальчики пубертатного возраста Рис. 5.8.3.4. Корреляционные плеяды ИЭВ практически здоровых девочек и мальчиков пре- и пубертатного возрастов 191 В сравнении со здоровыми, у которых определяющими ИЭВ являются ФСГ, Т, ДГЭА-с (КС и КТС которых составляет 0,3 – 0,4 соотв.) (рис. 5.8.3.4), у девочек пубертатного возраста при вегетативных нарушениях, осложненных НДСТ средней степени тяжести, главным конструктантом корреляционных плеяд является тестостерон, КС и КТС которого достигают 0,5. Взаимосвязь тестостерона с иммунными параметрами (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD25+, HLA-DR+) становится сильной, положительной (+0,6<rij<+0,63), исчезает взаимодействие с ДГЭА-с. Участие тиреоидных гормонов в системе ИЭВ не зависит от возраста и степени тяжести СТД и остается низким, так же, как в группе контроля. КС и КТС гипофиз-тиреоидных гормонов с клеточным и гуморальным звеньями иммунитета не превышает 0,12 – 0,13, соотв. У мальчиков выявлено своеобразие иммуноэндокринных взаимовлияний. В обеих возрастных группах самая высокая степень активности ИЭВ определена при минимальной степени клинических проявлений НДСТ, в отличие от девочек с той же патологией. В данной группе количество достоверных связей определяется в 2 раза чаще, в сравнении со здоровыми детьми (p<0,05). Установлено активное участие параметров гуморального иммунитета, среди которых основными конструктантами ИЭВ являются (в порядке убывания) CD19+, IgE, IgM, IgG, на долю которых приходится свыше 50% корреляционных взаимоотношений: в препубертате преимущественно с трийодтиронином и гонадотропинами (ЛГ), в 13-17 лет – с надпочечниковым эстрадиолом и ЛГ. В младшей возрастной группе 70% выявленных корреляций характеризуются прямым направлением, тогда как в пубертатном периоде процент положительных и отрицательных связей равнозначен (50%), при одинаковой напряженности ИЭВ. Следует отметить, что в пубертатном периоде участие половых гормонов в формировании корреляционных плеяд характеризуется отрицательной связью средней силы (–0,42<rij<–0,56) с эстрадиолом и отсутствием взаимосвязей с уровнем тестостерона. У мальчиков возрастная динамика напряжения ИЭВ при средней и тяжелой степенях НДСТ практически отсутствует. При сравнении с минимальной степенью тяжести дисплазии выявлено снижение на 30% активности ИЭВ в препубертатном периоде развития, абсолютное преобладание обратного направления связей, при сохранении их силы (+0,32<rij<+0,53). Ведущими конструктантами корреляционных плеяд у мальчиков препубертатного 192 возраста при средней степени НДСТ становятся кортизол и ДГЭА, которые отрицательно коррелируют с CD3+, CD19+, CD8+, CD16+, CD25+, HLADR+, НСТ. В пубертатном периоде развития сохраняются отрицательные связи между гормональными параметрами и клеточными субпопуляциями, формируются положительные связи с показателями фагоцитарного звена иммунитета. Нарастание фенов НДСТ сопровождается снижением активности участия эстрадиола в структурном формировании корреляционных плеяд и изменением знака корреляции на положительное взаимовлияние (+0,42<rij<–0,56). Тяжелая степень НДСТ также сопровождается снижением сопряженности взаимодействий иммуноэндокринных параметров в сравнении с более легкими степенями патологии. Корреляционные плеяды мальчиков младшей возрастной группы характеризуются наличием отрицательных взаимодействий CD16+, CD25+, HLA-DR+ с уровнями ТТГ, Т4, ФСГ, ЛГ, эстрадиола. Положительные взаимосвязи выявлены для СТГ, СТ4 и CD3+, CD19+. Сопряженность ИЭВ в старшей возрастной группе резко снижается, в сравнении с препубертатом. Автономность работы ИЭС наиболее выражена у мальчиков с максимальным набором фенов НДСТ (КС =0,02, КТС=0,03). Таким образом, иммуноэндокринные взаимосвязи в группах практически здоровых детей и подростков характеризуются невысокой активностью межсистемных взаимодействий (коэффициенты сопряженности и тесноты связи составили 0,05 – 0,07) с равнозначным участием стероидных, тиреоидных и гипофизарных гормонов в структуре корреляционных плеяд. Иммуноэндокринные взаимоотношения у подростков с СВД, осложненным артериальной гипертензией и гипоталамическим синдромом, характеризуются половыми и возрастными отличиями. Определена тенденция к усилению напряженности межсистемных взаимосвязей в старших возрастных группах с перераспределением взаимосвязей параметров гормонального и иммунного статусов. Высокая активность участия гипофиз-тиреоидных гормонов в формировании структуры иммуноэндокринных корреляционных плеяд определена в большинстве групп мальчиков и девочек препубертатного и пубертатного периодов развития с СВД, в том числе осложненным артериальной гипертензией и гипоталамическим синдромом. Развитие вегетососудистой дистонии симпатикотонического типа, в сравнении с другими группами СВД (ваготонический тип, артериальная гипертензия, гипоталамический синдром), сопровождается большим напряже193 нием иммуноэндокринных взаимоотношений (коэффициенты сопряженности и тесноты связи составили 0,1 и 0,12 соотв.); повышением коэффициента корреляции (абсолютным преобладанием сильных связей (0,6<rij<1,0); выраженной гендерной и возрастной динамикой иммуноэндокринных взаимосвязей; отмечена высокая активность взаимодействий эндокринных параметров у девочек с показателями клеточного, а у мальчиков – гуморального звена иммунитета. Характер иммуноэндокринных корреляций у детей и подростков с гипоталамическим синдромом, так же как и у школьников с СВД, определяется гендерными и возрастными факторами. Усиление напряженности межсистемных взаимосвязей в старших возрастных группах у девочек сопровождается снижением силы взаимодействий, у мальчиков – изменением направленности взаимосвязей при сохранении коэффициентов корреляции высокой значимости. 194 ГЛАВА 6. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СТАТУС ПОДРОСТКОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ОТКЛОНЕНИЯМИ В СОСТОЯНИИ ЗДОРОВЬЯ В рамках проведенных ранее региональных исследований установлено, что микроэлементный профиль у подростков, проживающих в Приамурье, характеризуется снижением концентрации йодидов в цельной крови, молибдена, никеля, лития – в сыворотке крови, меди – в форменных элементах крови (Е.Д. Целых, 2008; Г.П. Евсеева, 2009). Гендерные различия в содержании микроэлементов выявлены только для содержания меди в сыворотке и форменных элементах крови за счет более низкого содержания её у девочек препубертатного возраста. Различия в содержании МЭ у юношей касались только концентрации кобальта в форменных элементах крови, более высоких уровней его содержания в препубертатном периоде развития (р<0,001) Выяснению, насколько дисбаланс МЭ является значимым для формирования отклонений в состоянии здоровья подростков с СВД, посвящены наши дальнейшие исследования. 6.1. Микроэлементный баланс при формировании СВД В таблице 6.1.1 представлен МЭ статус школьников с симпатикотоническим типом СВД, при котором выявлено достоверное повышение уровня йодидов, кобальта, меди (p<0,005), снижены концентрации лития, сывороточного свинца (p<0,005). Таблица 6.1.1. Микроэлементы при СВД (симпатикотонический вариант СВД (с) МЭ, Все дети с СВД (с) мкмоль n=19 /л M±m I¯ Coс Coэл Cuс Cuэл Liс 49,47±1,5 рздор-1<0,001 0,32±0,01 рздор-1<0,05 0,99±0,1 22,03±2,3 рздор-1<0,05 6,35±0,5 рздор-1<0,001 0,036±0,02 рздор-1<0,001 Здоровые девушки n=153 M±m 10,85±0,41 р2-3<0,001 0,31±0,03 Девушки с СВД (с) n=19 M±m 49,16±1,4 Юноши с СВД (с) n=20 M±m 49,64±1,0 0,84±0,08 25,4±3,36 Здоровые юноши n=135 M±m 16,9±2,69 р4-5<0,001 0,20±0,02 р4-5<0,001 0,82±0,03 17,01±0,76 7,76±0,33 р3-5<0,001 0 7,76±0,36 р4-5<0,001 0,6±0,09 5,28±0,58 0,28±0,02 0,98±0,037 17,64±0,72 р2-3<0,05 7,16±0,38 0,56±0,09 р2-3<0,001 195 0,35±0,03 1,09±0,18 18,98±2,8 0,069±0,05 Liэл Mnс Mnэл Pbс Pbэл 1,48±0,08 1,41±0,04 0,32±0,01 1,01±0,08 0,005±0,0002 рздор-1<0,001 1,88±0,12 0,34±0,07 1,0±0,05 0,09±0,01 1,64±0,13 р3-5<0,05 0,34±0,03 0,9±0,1 0 р3-5<0,05 2,01±0,09 1,82±0,13 Продолжение табл. 6.1.1. 1,48±0,05 1,25±0,07 р4-5<0,05 0,34±0,03 0,31±0,02 1,04±0,05 1,09±0,11 0,06±0,007 0,009±0,004 р4-5<0,001 1,64±0,1 1,79±0,21 Выявлены гендерные различия, заключающиеся в следующем: у мальчиков выявляются повышенные уровни свинца, меди и йодидов, низкие показатели кобальта, марганца (p<0,05). У девочек не зафиксировано сопоставимо высоких концентраций свинца, уровни сывороточного лития значительно превышают показатели у мальчиков (p<0,05). У подростков, имеющих СВД по симпатикотоническому типу, клиническая картина заболевания часто характеризуется повышением артериального давления. В сравнении с показателями микроэлементного статуса, выявленными при стойкой артериальной гипертензии, при гиперсимпатикотонии снижены уровни содержания в форменных элементах крови лития и марганца, сывороточного свинца, достоверно более высокие уровни йодидов и меди (Cus) (p<0,001), тенденции к повышению концентраций кобальта и свинца в элементах крови. Результаты факторного анализа (ФА) содержания МЭ у детей с СВД симпатикотонического типа (СВД (с)) представлены в таблице 6.1.2. Таблица 6.1.2. Результаты факторного анализа содержания микроэлементов у подростков с симпатикотоническим типом СВД Переменная I¯ Сос Соe Liс Liе Mnс Pbе Весовой коэффициент Фактор 1 Фактор 2 -0,27 0,60 -0,32 -0,71 -0,01 -0,88 -0,06 -0,73 0,04 0,70 -0,15 0,76 0,17 0,85 У детей с СВД (с) первый фактор включал в себя совокупность нескольких параметров: показателей тканевого кобальта, лития и свинца и со196 держание сывороточного марганца и лития. Вторым фактором явилось содержание сывороточного кобальта. Выявленные зависимости содержания микроэлементов и показателей иммунного и эндокринного статусов свидетельствуют о заинтересованности кобальта, лития, марганца, свинца в функционировании данных систем у детей с АГ. Содержание йодидов крови было взаимосвязано с уровнем ТТГ (rij=– 0,5, p<0,05) и Т4 (rij= – 0,9, p<0,05), ЛГ (rij=0,3, p<0,05) и концентрацией ЦИК (rij=0,4, p<0,05). Концентрация сывороточного кобальта имела слабой силы положительные взаимосвязи с показателем ФЧсп и уровнем СТГ (rij=0,3, p<0,05). Концентрация меди в сыворотке крови имела положительную зависимость с показателем ФАНсп (rij=0,3, p<0,05) и отрицательную – с числом HLA-DR (rij= – 0,4, p<0,05). Уровень сывороточного лития имел положительную зависимость с числом CD4+ (rij=0,3, p<0,05) и концентрацией СТ4 (rij=0,3, p<0,05). Концентрация марганца в сыворотке крови имела взаимозависимость с уровнем СТ4 (rij=0,3, p<0,05), а в форменных элементах крови – с концентрацией ЛГ (rij=0,3, p<0,05). Уровень сывороточного свинца коррелировал с содержанием Т3 и ФСГ (rij=0,4, p<0,05) (рис. 6.1.1). 0,6 0,4 0,4 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,4 0,4 CD4+ HLA-DR ФЧсп ФАНсп ЦИК Т3 Т4 CТ4 ТТГ СТГ ФСГ 0,2 0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,4 -0,5 -0,8 -1 -0,9 I Со s Cu s Li s Mn s Mn e Pb s Рис. 6.1.1. Корреляционные зависимости между концентрацией микроэлементов и иммуноэндокринными показателями у детей с СВД Микроэлементный статус подростков с СВД по ваготоническому типу (табл. 6.1.3), в сравнении со здоровыми подростками, характеризуется достоверно более высокими уровнями содержания йодидов (значительно превышающие показатели при нейроэндокринном синдроме и артериальной гипертензии), меди, снижением сывороточного лития (p<0,05). Уровни содержания кобальта, меди и свинца ниже, чем при гиперсимпатикотонии. 197 Таблица 6.1.3. Микроэлементы при СВД ваготонического типа Девушки с СВД (в) препубертат n=16 40,82±5,36 Девушки с СВД (в) пубертат n=29 41,56±9,12 28,86±6,12 0,31±0,01 20,61±1,64 0,28±0,01 р3-4<0,05 0,77±0,08 Р3-4<0,05 22,62±2,72 7,43±0,48 0,03±0,01 МЭ, мкмоль /л Все дети с СВД (в) n=85 Девушки с СДВ (в) n=45 I¯ Coс 34,23±4,83 рздор-1<0,001 0,29±0,008 41,37±7,68 рздор дев-2<0,001 0,29±0,01 Coэл 0,88±0,28 0,90±0,05 Cuс Liэл Mnс 20,49±1,02 рздор-1<0,001 7,11±0,29 рздор-1<0,001 0,09±0,03 рздор-1<0,001 1,39±0,05 0,31±0,01 Mnэл 1,06±0,04 Cuэл Liс 1,43±0,1 0,33±0,01 р2-5<0,001 1,08±0,08 Юноши с СВД (в) пубертат n=22 18,01±5,86 0,29±0,01 Юноши с ВСД (в) препубертат n=18 44,73±11,3 р6-7<0,05 0,29±0,02 0,98±0,06 0,85±0,03 0,91±0,05 0,82±0,03 19,49±2,07 20,37±1,24 20,95±2,15 19,89±1,45 7,12±0,83 7,60±0,59 6,81±0,34 7,39±0,52 6,38±0,43 0,003±0,01 Р3-4<0,001 1,36±0,47 0,32±0,02 0,05±0,01 0,16±0,07 0,07±0,04 0,24±0,12 1,47±0,15 0,33±0,02 1,35±0,04 0,29±0,01 1,35±0,10 0,31±0,02 1,35±0,03 0,28±0,02 1,07±0,10 1,08±0,1 1,03±0,06 1,08±0,10 р6-7<0,05 0,004±0,007 0,10±0,08 Юноши с ВСД (в) n=40 0,005±0,001 0,005±0,001 0,0006±0,0001 0,007±0,003 0,003±0,0001 рздор-1<0,001 рздор дев-2<0,001 р3-4<0,05 Pbэл 1,75±0,04 1,68±0,07 1,71±0,12 1,72±0,04 1,86±0,10 1,64±0,1 * – СВД(в) – здоровые (p<0,05), 1** – СВД (в) – СВД симпатикотония, 2***– СВД (в)- АГ,5****– СВД (в) – ГС 198 Pbс 0,28±0,02 0,004±0,0002 1,77±0,07 Показатели микроэлементного статуса у подростков с СВД по ваготоническому типу в сравнении с группой пациентов с АГ характеризуются достоверно более низким уровнем содержания лития в элементах крови (p<0,05) (табл. 6.1.4). Проведенный ФА не выявил значимых факторов содержания МЭ у детей с СВД (в). Изучение микроэлементного статуса подростков с СВД осложненным артериальной гипертензией (АГ) позволило выявить особенности в клинических и гендерных группах (табл. 6.1.4). Таблица 6.1.4. Микроэлементный состав крови при СВД, осложненном АГ (M±m) МЭ, мкмоль /л Все дети с АГ, n=55 Здор. девушки n=153 Девушки с АГ n=18 Здор. юноши n=135 Coс 1 30,06±3,3 рздор-1<0,001 0,32±0,02 2 10,85±0,41 р2-3<0,001 0,31±0,03 3 40,09±6,11 р3-5<0,05 0,29±0,03 Coэл 1,18±0,22 0,98±0,037 1,29±0,32 4 16,9±2,69 р4-5<0,001 0,20±0,02 р4-5<0,001 0,82±0,03 Cuс 20,99±2,81 17,64±0,72 20,99±4,11 Cuэл 7,16±0,38 7,25±0,41 0,56±0,09 р2-3<0,001 1,41±0,04 0,01±0,001 Mnс 7,19±0,29 рздор-1<0,001 0,05±0,04 рздор-1<0,001 1,28±0,05 рздор-1<0,05 0,33±0,02 0,34±0,07 Mnэл 1,02±0,27 1,0±0,05 0,38±0,03 р3-5<0,05 1,32±0,64 Pbс 0,0006±0,004 рздор-1<0,001 1,63±0,21 0,09±0,01 р2-3<0,001 1,82±0,13 0,007±0,0001 р3-5<0,001 1,72±0,04 I¯ Liс Liэл Pbэл 1,31±0,06 Юноши с АГ n=37 5 26,1±1,36 0,35±0,03 1,09±0,34 17,01±0,76 р4-5<0,001 7,76±0,36 20,99±4,1 0,6±0,09 р4-5<0,001 1,48±0,05 р4-5<0,05 0,34±0,03 0,08±0,05 1,04±0,05 р4-5<0,05 0,06±0,007 р4-5<0,001 1,64±0,1 0,79±0,09 7,15±0,45 1,26±0,07 0,28±0,02 0,004±0,000 1 1,57±0,08 У детей с АГ, по сравнению со здоровыми детьми, повышен уровень йодидов крови, снижено содержание меди в форменных элементах крови, сывороточного лития и свинца. Гендерные различия у детей с АГ выявлены для кон199 центрации йодидов, содержание которых у девочек было в 1,5 раза выше, чем у мальчиков. У девочек также определялись более высокие уровни содержания сывороточного марганца по сравнению как со здоровыми девочками, так и с содержанием его у мальчиков с АГ. У мальчиков установлен достоверно более высокий уровень йодидов крови, сывороточных кобальта, меди и низкий – в содержании как сывороточного, так и клеточного лития, марганца в форменных элементах крови. Результаты ФА содержания МЭ у детей с АГ представлены в таблице 6.1.5. У детей с АГ первый фактор включал в себя совокупность показателей сывороточного кобальта и свинца и содержание кобальта и марганца в форменных элементах крови. Второй фактор составили показатели лития в сыворотке и форменных элементах крови, сывороточного марганца и тканевого свинца. Таблица 6.1.5. Результаты факторного анализа содержания МЭ у детей с СВД, осложненным АГ Переменная Сос Соe Liс Liе Mnс Mnэ Pbc Pbе Весовой коэффициент Фактор 1 Фактор 2 -0,36 -0,73 -0,36 -0,88 -0,54 -0,79 0,03 0,82 -0,32 0,79 0,44 -0,85 -0,08 -0,84 0,25 0,77 Корреляционный анализ взаимоотношений содержания МЭ с иммуноэндокринными показателями у детей с АГ (рис. 6.1.2) выявил зависимости между концентрацией сывороточного кобальта и числом лимфоцитов (rij=–0,9, p<0,05), CD3+ (rij= –0,9, p<0,05), IgА (rij= –0,9, p<0,05), эстрадиола (rij=0,9, p<0,05). Концентрация тканевого кобальта отрицательно коррелировала с числом CD3+ (rij= –0,7, p<0,05) и положительно – с показателем CD25+ (rij=+0,8, p<0,05) и уровнем эстрадиола (rij=+0,8, p<0,05). Концентрация меди в сыворотке крови имела взаимозависимость с числом CD3+ (rij=+0,9, p<0,05), а в форменных элементах – с уровнем СТГ (rij=+0,9, p<0,05) и ФСГ (rij= –0,9, p<0,05). Уровень сывороточного лития имел положительную зависимость с содержанием IgМ (rij=+0,9, p<0,05), эстрадиола (rij=+0,9, p<0,05) и отрицательную – с относительным содержанием лимфоцитов (rij= –0,9, p<0,05). Концен200 трация марганца в сыворотке крови имела отрицательные зависимости с числом CD3+ (rij= –0,7, p<0,05) и показателем ФЧсп (rij= –0,7, p<0,05), а в форменных элементах крови – с показателями спонтанного НСТ-теста (rij= –0,9, p<0,05). Уровень сывороточного свинца коррелировал с числом CD8+ (rij=+0,8, p<0,05). 1 0,9 0,8 0,8 0,8 0,9 0,9 0,9 0,9 0,8 0,6 0,4 0,2 0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1 -0,9 -0,9 Со-0,9 s -0,7 Сo e -0,7 -0,7 Cu s -0,9 -0,9 Cu e Li s Mn s -0,9 Mn e лимф CD3+ CD8+ CD16+ CD25+ IgA IgM IgE НСТсп ФЧсп СТГ эстр E2 ФСГ Pb s Рис. 6.1.2. Корреляционные зависимости между концентрацией микроэлементов и иммуноэндокринными показателями у детей с АГ Выявленные зависимости содержания микроэлементов и показателей иммунного и эндокринного статусов свидетельствуют о заинтересованности кобальта, лития, марганца, свинца в функционировании данных систем у подростков с АГ. 6.2. Микроэлементный статус подростков с СВД, осложненным ГС Исследование содержания микроэлементов у подростков с ГС выявило у них достоверные различия микроэлементного статуса по сравнению со здоровыми школьниками (табл. 6.2.1). Таблица 6.2.1. Микроэлементный статус подростков с СВД, осложненным ГС МЭ, мкмоль /л Все дети с ГС n=74 M±m Здоровые девушки n=153 M±m I¯ 10,78±4,6 Coс 0,33±0,02 25,18±2,2 р3-5<0,001 0,31±0,03 Девушки с ГС n=34 M±m 10,85±0,1 р2-3<0,05 0,36±0,04 Coэл 0,92±0,06 0,98±0,037 0,97±0,14 201 Здоровые юноши n=135 M±m 16,9±2,69 р4-5<0,05 0,20±0,02 р4-5<0,001 0,82±0,03 Юноши с ГС n=43 M±m 10,04±1,2 0,33±0,02 0,86±0,04 Liэл Mnс 22,91±2,0 рздор-1<0,05 7,75±0,4 0,11±0,02 рздор-1<0,001 1,60±0,13 0,30±0,02 17,64±0,72 р2-3<0,001 7,16±0,38 0,56±0,09 р2-3<0,001 1,41±0,04 0,34±0,07 Mnэл 1,17±0,12 Pbс 0,004±0,002 рздор-1<0,001 1,77±0,06 1,0±0,05 р2-3<0,001 0,09±0,01 0,004±0,001 1,82±0,13 1,65±0,08 Cuс Cuэл Liс Pbэл 22,7±1,22 6,95±0,25 0,13±0,01 р3-5<0,001 1,70±0,31 0,31±0,04 1,47±0,02 Продолжение табл. 6.2.1. 17,01±0,76 25,6±2,61 р4-5<0,001 7,76±0,36 7,91±0,59 0,6±0,09 0,05±0,01 р4-5<0,001 1,48±0,05 1,43±0,12 0,34±0,03 0,28±0,02 р4-5<0,001 1,04±0,05 1,65±0,11 р4-5<0,001 0,06±0,007 0,006±0,001 р4-5<0,001 1,64±0,1 1,82±0,08 Определен более низкий уровень содержания йодидов в крови девочек с ГС на фоне формирования диффузной гиперплазии ЩЖ у большинства пациенток с данной патологией. Это можно объяснить более высокой потребностью организма в тиреоидных гормонах, компенсаторным повышением функциональной активности щитовидной железы, а также вероятными блокирующими эффектами всасывания йодидов на фоне повышенных концентраций сывороточной меди и марганца, снижением в элементах крови уровня лития и свинца в сравнении с показателями здоровых детей (p<0,05). Таблица 6.2.2. Результаты факторного анализа содержания микроэлементов у подростков с СВД, осложненным гипоталамическим синдромом Переменная Соe Liс Cuе Mnс Mnэ Pbc Весовой коэффициент Фактор 1 Фактор 2 0,66 0,28 -0,05 0,86 -0,46 0,11 -0,17 0,84 0,38 0,83 -0,32 0,76 ФА показателей микроэлементного статуса у детей с ГС выявил 2 главных фактора (табл. 6.2.2), первый из которых включал в себя концентрацию 202 марганца в сыворотке и форменных элементах крови, второй – концентрацию сывороточного лития и свинца. Корреляционный анализ взаимоотношений содержания МЭ с иммуноэндокринными показателями у детей с ГС (рис. 6.2.1) выявил зависимости между концентрацией сывороточного кобальта и числом лимфоцитов (rij=+0,6, p<0,05) и числом CD19+ (rij=+0,6, p<0,05), уровнем кортизола (rij=+0,5, p<0,05) и СТ4 (rij=+0,5, p<0,05). Выявлены зависимости между концентрацией тканевого кобальта и числом CD25+ (rij=+0,6, p<0,05), уровнем IgМ (rij=+0,7, p<0,05) и показателем стимулированного НСТ-теста (rij= –0,7, p<0,05). Уровень активных йодидов крови положительно коррелировал с уровнем ТТГ (rij= + 0,5, p<0,05). Уровень тканевого лития отрицательно коррелировал с содержанием CD25+ (rij= –0,6, p<0,05) и положительно – с показателем ФЧст (rij=0,6, p<0,05) и кортизолом (rij=+0,5, p<0,05). Уровень сывороточного лития имел положительную зависимость с СТГ (rij=+0,6, p<0,05). Концентрация меди в сыворотке крови имела положительную зависимость с относительным содержанием лимфоцитов (rij=0,7, p<0,05) и отрицательную – с уровнем эстрадиола Е2 (rij= –0,5, p<0,05). Уровень сывороточного марганца был взаимосвязан с концентрацией IgM (rij=+0,8, p<0,05), а тканевого – с показателями IgM (rij=+0,6, p<0,05), НСТсп (rij= –0,6, p<0,05) и кортизола (rij=+0,5, p<0,05). Уровень свинца был взаимосвязан с показателями СТГ и CD19+ (rij=+0,8, p<0,05). 1 0,8 0,6 0,7 0,6 0,6 0,5 0,6 0,5 0,8 0,7 0,6 0,6 0,5 0,8 0,8 0,6 лимф CD19+ CD25+ IgM НСТсп НСТст ФЧст. СТГ ТТГ СТ4 кортизол эстр E2 0,5 0,4 0,2 0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,5 -0,8 I Со s -0,7 Сo e Cu s -0,6 Li s Li e -0,6 Mn s Mn e Pb s Рис. 6.2.1. Корреляционные зависимости между концентрацией микроэлементов и иммуноэндокринными показателями у детей с ГС У девочек с ГС выявлена корреляционная зависимость между содержанием лития в форменных элементах и концентрацией Т4 (rij=+0,7, p<0,05), а 203 содержание лития в сыворотке крови – с числом CD16+ (rij=+0,8, p<0,05). Положительные зависимости выявлены у них между содержанием кобальта в сыворотке крови и числом лейкоцитов (rij=+0,8, p<0,05) и CD16+ (rij=+0,8, p<0,05). Содержание меди в сыворотке крови у девочек коррелировало с содержанием эстрадиола (rij= –0,8, p<0,05) и числом лимфоцитов (rij=+0,9, p<0,05), а содержание тканевой меди – с уровнем ТТГ (rij= –0,8, p<0,05) и IgA (rij=+0,8, p<0,05). Выявлялись положительные взаимозависимости между содержанием йодид-ионов и числом лимфоцитов (rij=+0,8, p<0,05), CD19+ (rij=+0,8, p<0,05), HLA-DR (rij=+0,7, p<0,05), уровнем ЛГ (rij=+0,9, p<0,05) и ТТГ (rij=+0,8, p<0,05). Уровень свинца в сыворотке крови, концентрация пролактина и число CD3+ находились в прямой зависимости (rij=+0,7, p<0,05), а показатели спонтанного НСТ-теста – в обратной (rij= –0,8, p<0,05). Содержание свинца в форменных элементах крови имело отрицательные взаимосвязи с уровнем ТТГ (rij= –0,6, p<0,05), CD4+ (rij= –0,7, p<0,05) и CD8+ (rij= –0,8, p<0,05). У юношей концентрация лития в форменных элементах и IgE имела отрицательную зависимость (rij= –0,8, p<0,05), а сывороточного лития – с уровнем кортизола (rij= –0,6, p<0,05) и положительную – с уровнем СТГ (rij=+0,9, p<0,05). Концентрация сывороточного кобальта положительно коррелировала с числом лимфоцитов (rij=+0,9, p<0,05), отрицательно – с уровнем СТ4 (rij= –0,6, p<0,05) и кортизола (rij= –0,7, p<0,05). Выявлены отрицательные сильные взаимосвязи между содержанием тканевой меди и числом CD3+ (rij= –0,9, p<0,05) и HLA-DR (rij= –0,9, p<0,05), а сывороточной – с показателями ФЧст (rij=+0,9, p<0,05) и ФАНст (rij=+0,9, p<0,05). В отличие от девочек, у юношей выявлены отрицательные зависимости уровня йодидов крови, числа лимфоцитов (rij= –0,8, p<0,05) и показателя ФАНст (rij= –0,8, p<0,05). Уровень свинца в сыворотке крови и концентрация СТГ находились в прямой зависимости (rij=+0,9, p<0,05), а с кортизолом – в обратной (rij= –0,7, p<0,05). Содержание свинца в форменных элементах крови коррелировало с концентрацией IgG (rij=+0,8, p<0,05) и ЛГ (rij=+0,6, p<0,05) и CD8+ (rij= –0,8, p<0,05). Таким образом, МЭ активно участвуют в метаболических процессах, обеспечивающих активность и направленность функционирования различных отделов ВНС у подростков. Микроэлементный баланс, в свою очередь, оказывает существенное регулирующее воздействие на функцию иммунной и эндокринной систем. 204 6.3. Микроэлементный статус подростков с СВД, осложненным НДСТ Данные исследования микроэлементного статуса у подростков с диагностированной недифференцированной дисплазией соединительной ткани представлены в таблице 6.3.1. Таблица 6.3.1. Содержание микроэлементов у детей с СВД, протекающим на фоне НДСТ МЭ, мкмоль/л I¯ Coс Все дети с НДСТ n=110 M±m 27,33±4,3 рздор-1<0,05 0,3±0,009 1,09±0,17 Coэл Cuс Cuэл Liс 21,3±0,91 рздор-1<0,001 7,28±0,29 рздор-1<0,05 0,07±0,02 рздор-1<0,001 1,42±0,04 Liэл Mnс Mnэл Pbс 0,30±0,01 1,04±0,04 0,05±0,001 1,71±0,04 Pbэл НДСТ легкая ст. n=36 M±m 25,6±0,09 р2-3<0,001 р2-4<0,001 0,3±0,002 0,93±0,007 р2-3<0,001 р2-4<0,001 21,7±0,13 р2-4<0,001 6,82±0,06 р2-3<0,001 0,12±0,005 р2-3<0,001 р2-4<0,001 1,46±0,01 р2-3<0,001 р2-4<0,001 0,33±0,002 р2-3<0,001 1,1±0,007 р2-4<0,001 0,002±0,001 р2-3<0,001 1,78±0,007 р2-3<0,001 р2-4<0,001 НДСТ ср.-тяж. n=54 M±m 29,9±0,64 р3-4<0,001 НДСТ тяж. n=20 M±m 21,77±0,66 0,3±0,0008 1,27±0,03 р3-4<0,001 0,33±0,003 0,89±0,01 22,17±0,1 р3-4<0,001 7,54±0,03 р3-4<0,001 0,05±0,001 р3-4<0,001 19,21±0,3 6,34±0,08 0,01±0,001 1,39±0,004 1,54±0,014 0,28±0,0009 р3-4<0,001 1,02±0,004 р3-4<0,001 0,007±0,0002 р3-4<0,001 1,74±0,004 р3-4<0,001 0,32±0,003 0,97±0,02 0,0009±0,0001 1,62±0,01 Выявлено достоверное снижение уровней содержания йодидов у подростков по мере прогрессирования тяжести диспластических процессов, с 205 максимально низкими величинами при тяжелой степени НДСТ в обеих гендерных группах (р<0,001). Концентрация меди в сыворотке крови достоверно повышена (p<0,001) за счет её снижения в форменных элементах (p<0,05). У всех обследованных пациентов с НДСТ установлено значительное снижение в сыворотке крови уровня лития (p<0,05) и свинца (p<0,001), с накоплением последнего в элементах крови. Наиболее выраженный дефицит йодидов, кобальта, марганца, меди, свинца крови (во всех случаях р<0,001) выявлен при тяжелой степени дисплазии. Среднетяжелая клиническая степень НДСТ сопровождается повышением содержания вышеперечисленных МЭ в сыворотке крови (р<0,001). Нарастающий дисбаланс содержания МЭ в сыворотке и элементах крови может свидетельствовать о нестабильности клеточных мембран при легкой и среднетяжелой дисплазии, с последующим истощением компенсаторных механизмов при нарастании степени тяжести НДСТ. Достоверных различий содержания МЭ в гендерных группах подростков с НДСТ не установлено. Полученная информация была сконцентрирована методом главных компонент ФА, выявлено 2 главных фактора (табл. 6.3.2). Таблица 6.3.2. Результаты факторного анализа содержания микроэлементов у детей при СВД с недифференцированной дисплазией соединительной ткани Переменная Сос Соe Liс Lie Mnе Pbc Весовой коэффициент Фактор 1 Фактор 2 -0,001 0,72 0,05 -0,71 -0,13 0,67 -0,1 0,78 0,68 0,07 0,12 0,63 Первый включал в себя совокупность параметров: концентрация лития (со значением 0,78) и кобальта в форменных элементах крови (весовой коэффициент –0,71). Вторым фактором явилось содержание кобальта в сыворотке крови (весовой коэффициент 0,72). То есть, сочетанный эффект этих двух факторов служит внутренней характеристикой микроэлементного статуса у подростков с НДСТ. 206 Вышеописанный дисбаланс МЭ характерен для воспалительных процессов. Основные биологические свойства лития связаны с одновалентной природой этого металла и близостью свойств с ионами натрия и калия. Литий вызывает обеднение клеток кальцием ввиду блокады захвата ионов кальция саркоплазматическим ретикулином, а также влияет на натрий-кальциевый обмен митохондрий, прямым путем замещая ионы кальция в этих органеллах. Не активируется синтез белка, который может даже снижаться ввиду подавления транспорта аминокислот через мембрану, так как ионы лития конкурируют с одновалентными ионами в системах калий- и натрий-зависимого транспорта аминокислот (А.А. Подколзин, В.И. Донцов, 1994). Аналогичным действием обладает и кобальт. Двухвалентная природа ионов кобальта позволяет ему вступать в конкурентные взаимоотношения или имитировать эффекты ионов кальция, что прямо показано для кальций-зависимой АТФазы (А.А. Подколзин, В.И. Донцов, 1994). Таким образом, оба этих МЭ играют важную роль в функционировании различных типов тканей организма, в том числе и соединительной. 6.4. Микроэлементный баланс при нарушениях репродуктивного здоровья Участие микроэлементов в тканевом метаболизме и их важная роль в обеспечении нормальной воспроизводительной функции позволяет предположить наличие значительных изменений обмена этих веществ при нарушениях репродуктивного здоровья. Так, дефицит меди может вызвать у девушек задержку полового созревания, а у женщин – бесплодие и снижение полового влечения (Ю.И. Строев, Л.П. Чурилов, 2004). Механизм действия лития исследователи связывают с его влиянием на окситоцинергическую нейрональную систему мозга (И.В. Гоголева, 2007). Из большого числа этиологических факторов эндокринных нарушений можно выделить дефицит йода и кобальта в пище и питьевой воде (табл. 6.4.1). Таблица 6.4.1. Содержание микроэлементов у подростков с нарушениями репродуктивного здоровья МЭ, мкмоль/л I¯ Coс Все дети с НРЗ n=36 M±m Здоровые девушки n=153 M±m 21,82±1,37 рздор-1<0,001 0,33±0,02 10,85±0,41 р2-3<0,05 0,31±0,03 р2-3<0,05 Девушки с НРЗ n=18 M±m 18,81±2,86 Здоровые юноши n=135 M±m 16,9±2,69 Юноши с НРЗ n=18 M±m 23,51±3,8 0,37±0,004 р3-5<0,001 207 0,20±0,02 р4-5<0,001 0,29±0,02 Coэл Cuс Cuэл Liс Liэл Mnс Mnэл Pbс Pbэл 0,87±0,05 рздор-1<0,05 20,17±0,34 рздор-1<0,001 7,04±0,48 рздор-1<0,05 0,16±0,06 рздор-1<0,001 1,38±0,05 0,29±0,02 0,98±0,037 0,88±0,09 17,64±0,72 19,38±1,24 7,16±0,38 7,01±0,71 0,56±0,09 р2-3<0,05 1,41±0,04 0,34±0,07 0,19±0,11 0,99±0,07 1,0±0,05 0,01±0,005 рздор-1<0,001 1,65±0,07 0,09±0,01 р2-3<0,001 1,82±0,13 1,42±0,09 0,33±0,04 р3-5<0,05 1,17±0,11 р3-5<0,05 0,02±0,01 1,64±0,11 Продолжение табл. 6.4.1. 0,82±0,03 0,86±0,04 17,01±0,76 р4-5<0,05 7,76±0,36 20,96±1,52 0,6±0,09 р4-5<0,001 1,48±0,05 0,34±0,03 р4-5<0,001 1,04±0,05 р4-5<0,05 0,06±0,007 р4-5<0,001 1,64±0,1 0,13±0,05 7,07±0,69 1,35±0,05 0,24±0,01 0,83±0,08 0,004±0,003 1,65±0,08 При нарушениях становления репродуктивного здоровья значимые отклонения в микроэлементном статусе заключаются в достоверном повышении уровня сывороточного марганца, кобальта и йодидов в обеих гендерных группах. При этом, по в сравнению со здоровыми подростками, достоверно снижены уровни содержания сывороточного и клеточного свинца, меди и лития (p<0,05). Гендерные различия представлены достоверно более высоким уровнем содержания йодидов крови у юношей. При этом у мальчиков, в сравнении с девочками, клинически достоверно реже выявляется гиперплазия щитовидной железы при диагностированной задержке полового развития (p<0,05). Подобные особенности могут быть обусловлены нарушением синтеза гормонов щитовидной железы в условиях достоверно более высокого уровня содержания лития, марганца и кобальта в сыворотке и форменных элементах крови, что выявлено у мальчиков и девочек с задержкой полового развития, с достоверно большими концентрациями у девочек (p<0,05). Это подтверждается и характеристиками гормонального статуса этих подростков с НПР, демонстрирующими достоверное снижение концентрации тиреоидных гормонов в сравнении со здоровыми детьми, минимальными уровнями Т3, тенденцией снижения содержания тироксина и свободного тироксина, без активации тиреостимулирующей функции гипофиза, что было представлено в исследовании ранее. 208 Проведенный факторный анализ показателей микроэлементного статуса у детей с нарушением репродуктивного здоровья выявил 2 главных фактора (табл. 6.4.2), первый из которых включал в себя совокупность параметров: концентрация лития в сыворотке (весовой коэффициент 0,82) и в форменных элементах крови (весовой коэффициент –0,74) и кобальта в форменных элементах крови (весовой коэффициент 0,87). Вторым фактором явилось содержание свинца в сыворотке крови (весовой коэффициент 0,85). Данные МЭ участвуют в функции многих ферментов, влияют на функции желез внутренней секреции. Таблица 6.4.2. Результаты факторного анализа содержания микроэлементов у подростков с нарушением репродуктивного здоровья Переменная Соe Liс Lie Сuс Cuе Pbc Весовой коэффициент Фактор 1 Фактор 2 0,09 0,87 0,07 0,82 0,29 -0,74 -0,09 -0,68 -0,59 -0,01 -0,08 0,85 Корреляционный анализ взаимоотношений содержания МЭ с иммуноэндокринными показателями у детей с НРЗ (рис. 6.4.1) выявил, что уровень активных йодидов крови положительно коррелировал с числом лимфоцитов (rij=+0,4, p<0,05), CD3+ (rij=+0,6, p<0,05) и CD3+а (rij=+0,7, p<0,05), HLA-DR (rij=+0,5, p<0,05), HLA-DRа (rij= –0,6, p<0,05), показателем фагоцитарного числа (rij= –0,5, p<0,05), с уровнем Т4 (rij=+0,4, p<0,05). Определены зависимости между концентрацией тканевого кобальта и содержанием Т3 и СТГ (rij=0,4, p<0,05) и СТ4 (rij=0,5, p<0,05). Выявлены зависимости между концентрацией сывороточной меди и числом CD19+ (rij= –0,4, p<0,05) и концентрацией ЛГ и ДГЭА (rij=0,4, p<0,05), а тканевой меди – с уровнем ТТГ (rij= –0,5, p<0,05). Содержание лития в сыворотке крови имело положительную зависимость с числом лейкоцитов (rij=0,4, p<0,05) и отрицательную – с числом лимфоцитов (rij= –0,4, p<0,05), а содержание его в форменных элементах крови – с числом CD8+ (rij= –0,4, p<0,05) и показателем ФЧсп (rij=0,4, p<0,05) и ФАНст (rij= –0,4, p<0,05). Положительные зависимости выявлены между содержанием 209 марганца в сыворотке крови и уровнем ТТГ (rij=0,3, p<0,05), ФСГ и эстрадиола (rij=0,5, p<0,05). Уровень марганца в форменных элементах крови коррелировал с содержанием пролактина (rij=0,5, p<0,05) и ДГЭА (rij=0,6, p<0,05). 0,8 0,6 0,4 0,6 0,5 0,4 0,40,4 0,4 0,4 0,4 0,5 0,5 0,6 0,4 0,5 0,3 0,2 0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,36 -0,5 I Сo e Cu s -0,4 -0,5 Cu e Li s -0,4 Li e лимф CD3+ СD8+ CD19+ HLA-DR ФЧсп ФЧст СТГ ТТГ Т3 Т4 кортизол эстр E2 ЛГ ДГЭА ФСГ -0,5 -0,5 Mn s Mn e Pb s Pbe Рис. 6.4.1. Корреляционные зависимости между концентрацией микроэлементов и иммуноэндокринными показателями у детей с нарушениями репродуктивного здоровья Уровень свинца в сыворотке крови и число CD19+ находились в прямой зависимости (rij=0,4, p<0,05), при этом уровень тканевого свинца имел с показателями CD19+ (rij= –0,5, p<0,05) и CD19а+ (rij= –0,4, p<0,05) отрицательные корреляционные взаимоотношения. Также отрицательные зависимости выявлены между показателями тканевого свинца и стимулированного ФЧ (rij= –0,5, p<0,05) и положительные – с уровнем Т3 (rij=0,5, p<0,05). Содержание свинца в сыворотке крови имело взаимосвязи с уровнем кортизола (rij=0,4, p<0,05). Таким образом, проведенное исследование изменений содержания МЭ у подростков с нейровегетативными нарушениями позволило сделать следующие выводы: выявленный дисбаланс МЭ укладывается в референтные значения для детей региона, но имеет ряд особенностей (p<0,05). Так, для подростков с нарушениями здоровья характерен повышенный уровень концентрации активных йодид-ионов, особенно при симпатикотоническом типе СВД и АГ, с низким содержанием лития, кобальта, марганца, накоплением свинца в элементах крови. Вегетативная дисфункция у подростков с НДСТ и ГС характеризуется прогрессирующим по мере тяжести синдромов снижением уровней йодидов, повышенными уровнями меди, марганца и свинца. Установленный дисбаланс в содержании МЭ в сыворотке и элементах крови свидетельствует о 210 нестабильности мембран, может приводить к рассогласованию различных звеньев иммуноэндокринной регуляции репродуктивной функции подростков с СВД. Высокие концентрации Mn, Сu, выявленные у подростков с ГС, могут способствовать нарушениям процессов окислительного фосфорилирования, окислению жирных кислот, нарушениям метаболизма пуринов, холестерина и гликозаминов, снижению антиоксидантной защиты клеток. Напротив, относительно низкие уровни марганца, установленные у подростков с СВД и НСТД и НПР, в сравнении со здоровыми, могут способствовать дисгармоничности физического развития, гипогонадизму, замедлению оссификации, нарушениям метаболизма жиров, прогрессированию астенического синдрома. Дисбаланс лития, сниженного при всех видах СВД, при АГ, тяжелой степени НСТД и ГС, может способствовать усугублению психоневрологического дефицита, снижать функциональную активность яичников, гипофиза, ЩЖ и надпочечников. Недостаток ионов лития является фактором, предрасполагающим к АГ, подагре, БА, СД и ряду психических заболеваний, вследствие нарушений триптофонового обмена и недостатка серотонина. Низки уровни Li могут способствовать прогрессированию СВД и АГ за счет активации вывода из клеток адреналина и норадреналина. Иммунодепрессивные эффекты микроэлементного дисбаланса указанных выше МЭ основаны на выработке Th2-ассоциированных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10) и активируют синтез Th1-ассоциированных (ИФН-γ, ИЛ-2) (M.H. Rapaport, H.K. Manji, 2001), что может способствовать угнетению противовирусного иммунитета, коррелирующего со снижением активности оси гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников. Для выявления причинно-следственных связей между концентрацией МЭ и формированием значимых функциональных отклонений в состоянии здоровья подростков с СВД (переход детей из 1-ой группы здоровья во 2-ю) на основании ретроспективного анализа был рассчитан шанс формирования отклонений в состоянии здоровья при наличии дисбаланса в содержании МЭ. Сильной считается связь между изучаемыми явлениями, если отношение шансов (ОШ) (относительный риск) превышает 1 (В.А. Медик, 2003). Шанс развития функциональных отклонений у детей с низким уровнем меди в форменных элементах = 10,7. Шанс развития функциональных отклонений у детей с нормальным уровнем меди в форменных элементах =1,4. Отношение шансов = (A/C)/(B/D) = 10,7/1,4=7,6 (рχ2=0,0000). То есть у детей с низким уровнем меди в форменных 211 элементах крови шанс (или относительный риск) развития отклонений в состоянии здоровья почти в 7,6 раза выше, чем у детей с референтными значениями концентрации меди. Также на увеличение частоты функциональных отклонений в состоянии здоровья оказывают влияние: сниженный уровень йодидов крови (менее 5 мкмоль/л) увеличивает шанс (или относительный риск) развития отклонений в состоянии здоровья в 4,5 раза (ОШ=4,56, рχ2=0,02); повышенный уровень меди в сыворотке крови – почти в 2 раза (ОШ=1,96, рχ2=0,0043); низкий уровень лития в сыворотке увеличивает риск в 1,5 раза (ОШ=1,5, рχ2=0,033); сниженный уровень марганца в форменных элементах повышает риск развития функциональных отклонений в состоянии здоровья в 2 раза (ОШ=2,1, рχ2=0,0105); высокий уровень свинца в форменных элементах увеличивает риск развития функциональных отклонений в состоянии здоровья в 5 раз (ОШ=5,0, рχ2=0,0000). Таким образом, полученные взаимосвязи свидетельствует о сопряженности между показателями иммуноэндокринного и микроэлементного статусов у детей с нарушениями здоровья. Метод ФА позволил вычленить «внутренние, существенные параметры» (факторы) и позволил предположить наличие причинно-следственных связей между отклонениями в здоровье у подростков с СВД и содержанием лития, марганца, кобальта и свинца. Выявленные факты свидетельствуют о том, что уровень заболеваемости подростков определяется не только степенью воздействия комплекса генетических, социальных и медико-биологических факторов, но и показателей микроэлементного статуса, что необходимо учитывать при проведении профилактических и лечебных мероприятий. 212 ГЛАВА 7. РЕДОКС-СТАТУС ПОДРОСТКОВ С СВД КАК МЕТОД ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОРРЕКЦИИ ВЕГЕТАТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ Традиционно СВД относят к классу так называемых «функциональных состояний», однако в представленных выше главах выявлены скрытые специфические, патогенетически значимые структурно-функциональные механизмы, которые при длительном течении и прогрессировании могут способствовать развитию болезни вследствие срыва адаптационных механизмов (Д.С. Саркисов, 1982). Нарушение в системе «генерация активных кислородных метаболитов АКМ – детоксикация АКМ» является ранним доклиническим неспецифическим звеном патогенеза многих заболеваний (О.А. Лебедько и соавт., 2001), что позволяет использовать исследование процессов биогенеза АКМ как ранний диагностический критерий при комплексной оценке состояния здоровья. Все вышеперечисленное определило актуальность исследования особенностей функционирования системы биогенеза активных кислородных метаболитов при клиническом дебюте синдрома вегетативной дисфункции, а также наиболее манифестных клинических формах СВД, осложненных гипоталамическим синдромом, недифференцированной дисплазией соединительной ткани, симптоматической артериальной гипертензией у подростков, проживающих в условиях дальневосточного крупного промышленного центра. В сравнении с контрольными уровнями, в группах подростков с различными типами вегетативной дисрегуляции, как неосложненного течения, так и на фоне симптоматической артериальной гипертензии и гипоталамического синдрома, интенсивность процесссинга активных кислородных метаболитов (S sp) повышена в 3,0-3,5 раза, концентрация продуктов первичного этапа пероксидации липидов (гидроперекисей (h1) увеличена в 3,0-3,2 раза (табл. 7.1). Скорость образования перекисных радикалов (Sind 1) превышает аналогичный показатель в контроле в 2,7-3,1 раза. Усиление процессинга активных кислородных метаболитов сопровождается угнетением антиоксидантной антирадикальной системы защиты, о чем свидетельствуют повышенные в 1,4-1,5 раза значения соответствующих показателей (Sind 2). При этом выявлено снижение (в 1,7-1,8 раза) перекисной резистентности (h2) исследуемых субстратов. Наиболее значимая интенсивность генерации свободных радикалов, увеличение концентрации гидроперекисей, накопление перекисных радика213 лов, снижение перекисной резистентности и антиоксидантной антирадикальной системы защиты выявлены в группах подростков с СВД с гиперсимпатикотонической вегетативной реактивностью. Таблица 7.1. Показатели ХМЛ сыворотки крови (отн. ед.) у подростков с различными формами СВД (М±m) S sp 60 0,062±0,003 92 0,199±0,006* 42 0,206±0,014* 16 0,188±0,007* Контроль Ваготония Симпатотония Эйтония Sind 1 60 0,146±0,005 92 0,430±0,012* 42 0,439±0,025* 16 0,406±0,016* h1 60 0,076±0,003 92 0,240±0,009* 42 0,242±0,012* 16 0,228±0,021* Sind 2 60 0,125±0.006 92 0,347±0,011* 42 0,331±0,015* 16 0,313±0,026* h2 60 0,174±0,005 92 0,318±0,01* 42 0,300±0,027* 16 0,291±0,014* Примечание: * – p<0.05 по отношению к группе контроля Осложнение вегетативной дисфункции артериальной гипертензией или ГС не вызывало значительной интенсификации оксидативного стресса (рис. 7.1). 0,45 0,404 0,4 0,4 0,35 0,314 0,3 0,25 0,2 0,231 0,186 0,234 0,321 0,292 0,289 0,225 0,184 0,178 0,146 0,15 0,1 0,076 0,062 0,05 0 S sp Sind1 h1 здоровые Sind 2 АГ h2 ГС Рис. 7.1. Показатели ХМЛ подростков с СВД, осложненным АГ, ГС Примечание : p<0,05 во всех случаях сравнения с контролем Вегетативная дисфункция, протекающая на фоне НДСТ, значительно влияет на клинику и течение основного заболевания, способствуя более манифестному течению, развитию осложненных клинических форм с полиорганной вовлеченностью, снижению эффективности вегетотропной терапии. Про214 веденный анализ показателей редокс-статуса у подростков с СВД, осложненным НДСТ, показал значительное усиление процессов пероксидации и снижение антиоксидантной защиты, как и в случаях с неосложненными типами вегетативной дисрегуляции (табл. 7.2). Однако следует отметить, что при тяжелых формах НДСТ достоверно по отношению к двум другим группам повышаются значения Sind 1, Sind 2 и h2, снижается h1. Таблица 7.2. Показатели ХМЛ сыворотки крови (отн. ед.) у подростков с НДСТ различной степени тяжести (М±m) Контроль НДСТ – минимальная НДСТ – средняя НДСТ – тяжелая S sp 0,062±0,0028 0,212±0,001* 0,214±0,0004 *,** 0,197±0,001* , , ** *** Sind 1 0,146±0,0054 0,450±0,0019 * 0,463±0,0008 *,** 0,431±0,0019 *,** h1 0,076±0,0034 0,258±0,0012 * 0,257±0,0006 * 0,264±0,0014 *,**,*** Sind 2 0,225±0,006 0,336±0,0018 * 0,370±0,0008 *,** 0,347±0,0018 *,**,*** h2 0,178±0,0047 0,347±0,0016* 0,336±0,0007* , ** 0,327±0,0018* , , ** *** Примечание: * – p<0.05 по отношению к группе контроля, ** – р<0,05 по отношению к группе НДСТ минимальная степень тяжести, *** – р<0,05 по отношению к группе НДСТ средняя степень тяжести При различных степенях тяжести НДСТ возрастные изменения протекают в обратном направлении, нежели в группе контроля, причем изменение направленности всех показателей ХМЛ в большей степени выражено у мальчиков. Полученные результаты по состоянию редокс-статуса у подростков с НДСТ свидетельствуют о наличии системного оксидативного стресса, что является повреждающим фактором, влияющим на формирование и клиническое течение дисплазий соединительной ткани. С возрастом активация свободнорадикального окисления и угнетение АОЗ выражены значительнее. Подобные изменения зарегистрированы и при других патологических процессах. Анализ показателей ХМЛ отдельно проведен у подростков с нарушением репродуктивного здоровья, с выделением групп согласно структуре этих нарушений. Полученные результаты отражены на рисунке 7.2. При кистозно-пролиферативных изменениях гонад у мальчиков наиболее достоверно повышаются все показатели ХМЛ в сравнении как со здоровыми подростками (р<0,001), так и с группой девочек с подобным диагнозом (р<0,05). 215 Мальчики 0,6 0,518 0,5 0,441 0,4 0,358 0,287 0,3 0,244 0,2 0,1 0,431 0,251 0,221 0,205 0,146 0,331 0,186 0,075 0,061 0 0,368 S sp Sind1 h1 здоровые Sind 2 КПИГ h2 ЗПР Девочки 0,5 0,423 0,428 0,411 0,4 0,3 0,2 0,256 0,192 0,2 0,184 0,138 0,22 S sp 0,228 0,319 0,308 0,237 0,174 0,072 0,1 0,058 0 0,26 0,335 0,348 0,31 Sind1 здоровые h1 КПИГ Sind 2 ЗПР h2 НМЦ Рис. 7.2. Показатели ХМЛ сыворотки крови подростков различной структуры нарушений репродуктивного здоровья Следовательно, у мальчиков при наличии пролиферативных процессов в гонадах происходит накопление в сыворотке крови значительного количества свободных и перекисных радикалов, гидроперекисей липидов при значительном снижении перекисной резистентности и активности антиоксидантной антирадикальной защиты. Задержка полового развития в обеих гендерных группах также способствовала достоверному в сравнении с контрольной группой (р<0,001) изменению кинетики ХМЛ в сторону наиболее негативных отклонений системы «генерация АКМ – детоксикация АКМ». Следует заметить, что у мальчиков эти изменения были более выражены, чем у девочек. У девочек с нарушением менструального цикла выявлены столь же интенсивные изменения в кинетике АКМ, как и при кистозно-пролиферативных изменениях гонад, так и при ЗПР. Таким образом, в сравнении с контрольными уровнями в группах подростков как осложненной, так и неосложненной вегетативной дисфункцией, интенсивность процессинга активных кислородных метаболитов (S sp) повышена в 3,0-3,5 раза, концентрация продуктов первичного этапа пероксидации липидов (гидроперекисей, h1) увеличена в 3,0-3,2 раза. Скорость образования 216 перекисных радикалов (Sind 1) превышает аналогичный показатель в контроле в 2,7-3,1 раза. Усиление процессинга активных кислородных метаболитов сопровождается угнетением антиоксидантных систем защиты, о чем свидетельствуют повышенные в 1,4-1,5 раза значения соответствующих показателей (Sind 2). При этом выявлено снижение (в 1,7-1,8 раза) перекисной резистентности (h2) исследуемых субстратов. В сыворотке крови подростков вышеперечисленных нозологических групп имеет место декомпенсированная активация свободнорадикального окисления на фоне угнетения систем антиоксидантной антирадикальной защиты. Исследование редокс-статуса может быть надежным тестом в эффективности применения проводимой терапии. 7.1. Результаты лечения и оценка эффективности коррекции оксидативного статуса подростков препаратом «Гистохром» Существуют методы лечения СВД у детей и подростков с применением базисных вегетотропных средств и антиоксидантной терапии (О.Б. Полосьянц, 2005; Л.М. Беляева, Е.К. Хрусталева, Л.П. Гаврюшова, 2006; А.Д. Царегородцева и соавт., 2006; И.Л. Алимова, 2008; Л.В. Козлова и соавт., 2008). Для раскрытия сущности предлагаемого нами метода приведены результаты исследований клинико-лабораторной эффективности способа лечения СВД у детей и подростков 7-17 лет. Применяли препарат «Эхинохром-А» (пентагидроксиэтилнафтохинон) – его лекарственную водорастворимую форму «Гистохром» (Д.В. Бердышев, 2007). Лекарственный препарат «Гистохром» представляет собой 0,02% изотонический раствор для парентерального введения, активное действующее вещество: пентагидроксиэтилнафтохинон / Pentahydroxyethylnaphtoquinone. Разработчик препарата – Тихоокеанский институт биоорганической химии ДВО РАН и Российский кардиологический научнопроизводственный комплекс МЗ РФ (Регистрационный номер 002363/012003). «Эхинохром-А» – один из наиболее распространенных синохромов – хиноидных пигментов морских беспозвоночных, выделенных из панцирей и игл морских ежей Strongylocentrotus intermedius и Strongylocentrotus nudus, обитающих в Японском море (Н.П. Мищенко, С.А. Федореев, 2003). В многочисленных исследованиях выявлена высокая антиоксидантнаяантирадикальная активность «Гистохрома», на основе которой реализуется цитопротекторный, противовоспалительный, мембраностабилизирующий эффекты (А.В. Лебедев, Е.Л. Левицкая, 2001; В.К. Козлов, Н.В. Морозова, 2010). Препарат взаимодействует с активными формами кислорода, свободными ра217 дикалами, проявляет свойства хелатора металлов переменной валентности, подавляет агрегацию эритроцитов и тромбоцитов. В отличие от основных эндогенных антиоксидантов (Токофеола, Карнитина и Убихинона (Q10), способен нейтрализовать основные инициаторы процесса неферментного окисления мембранных липидов – катионы железа, накапливающиеся в зонах ишемического повреждения тканей (A.V. Lebedev, M.V. Ivanova, 2001, 2008). Биохимические исследования выявили способность «Гистохрома» устранять повреждения кальций-транспортирующей системы; понижать уровень креатинкиназы, предотвращать накопление токсических веществ в ишемизированных тканях (Д.В. Бердышев, 2007). «Гистохром» избирательно действует на гуморальный и клеточный иммунитет. Препарат внесен в Реестр лекарственных средств, разрешенных к применению в Российской Федерации (Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, под ред. А.Г. Чучалина, 2003). Использование «Гистохрома» не сопровождается каким-либо токсическим влиянием на печень и почки; не нарушается картина периферической крови. Противопоказаний для применения препарата «Гистохрома» не отмечено, препарат легко переносится больными, осложнений в ходе применения не выявлено. Препарат не имеет аналогов в мире. В нашем исследовании терапевтический эффект достигается тем, что детям и подросткам 10-17 лет с СВД, наряду с основным медикаментозным лечением, назначали внутримышечные инъекции препаратом «Гистохром» 0,02% в дозе 2,0 мл, однократно в сутки, через день, 5 инъекций на курс. Одним из главных критериев эффективности терапии «Гистохромом» является быстрое купирование болевого синдрома, наличие которого отрицательно сказывается на психологическом и соматическом состоянии пациентов с ВСД. При введении препарата головные боли прекратились на 4,8±0,71 сутки терапии, что достоверно раньше, чем у подростков, получавших «стандартное» лечение – 7,2±0,82 сут., (р<0,05). Абдоминальные боли исчезли к 5,52±0,82 суткам, в 1-й группе сохранялись более продолжительное время – 6,85±0,54 суток (р>0,05). Исчезновение болей в сердце выявлено на 5,2±0,18 сутки, в группе без «Гистохрома» данные жалобы сохранялись достоверно дольше (6,82±0,66 суток; р<0,05). К завершению терапевтического курса среди подростков, получивших лечение данным препаратом, болевой синдром выявлялся у 10% пациентов, тогда как в контрольной группе сохранялся в 2 раза 218 чаще (р<0,05). Таким образом, при использовании «Гистохрома» удалось добиться купирования болевого синдрома в более короткие сроки. Стабилизация показателей артериального давления достигнута в I группе только к 9,0±0,82 суткам, при терапии «Гистохромом» – в 1,5 раза быстрее (5,8±0,71сут., р<0,05). Динамика других клинических проявлений ВСД на фоне применения различных схем терапии представлена в таблице 7.1.1. Таблица 7.1.1. Динамика клинических проявлений ВСД у подростков на фоне лечения Показатели Головокружение Снижение физической активности Болевой синдром Эмоциональные нарушения 1-группа Стандартная терапия (n=20) До лечения После лечеАбс./% ния Абс./% 14 (70%) 4(20%)* 18 (90%) 3(15%) 20(100%) 18(90%) 4(20%)* 3(15%)* 2-я группа Стандартная терапия + «Гистохром» (n=20) До лечения После лечения Абс./% Абс./% 12(60%) 1(5%)* 16(80%) 0 20(100%) 17(85%) 2(10%)* 0* *р<0,05 После завершения курса лечения «Гистохромом» у подростков не отмечалось случаев нарушений физической и эмоциональной активности, в сравнении с подростками, получившими традиционную вегетотропную терапию, в 4 раза реже сохранялся вестибулопатический сидром. Проведенное нами до начала лечения исследование качества жизни подростков, госпитализированных в стационар с клинической симптоматикой вегетососудистой дистонии, выявило существенное снижение показателей по всем шкалам, суммарно характеризующим здоровье подростков. Качество жизни рассматривается как приоритетная «конечная точка» лечебного воздействия. В связи с этим, данный показатель может расцениваться в качестве одного из основных критериев эффективности проведенной терапии (А.В. Соколов, 2010). Полученные данные показывают, что включение «Гистохрома» в комплекс лечения СВД привело к достоверному повышению показателей по всем шкалам SF36 (таблица 7.1.2). По окончании курса лечения препаратом удалось добиться наиболее значимой положительной динамики по шкалам GH – общее здоровье (72,2±4,2 и 219 64,5±2,4 соотв., p<0,001), SF – социальное функционирование (62,0±3,2 и 54,2±2,4 соотв., p<0,05), в сравнении с группой «стандартной» терапии. Таблица 7.1.2. Показатели качества жизни подростков с вегетососудистой дистонией до и после лечения в группе стандартной терапии и лечения препаратом «Гистохром» (М±m) Показатели GH (общее здоровье) PF (физическая функция) RP (физическая роль) BP (боль) 1-группа 2-я группа Стандартная терапия Стандартная терапия+ (n=20) «Гистохром» (n=20) До лечения После лечения До лечения После лечения Физический компонент здоровья 56,8±4,2 64,5±2,4** 58,6±2,8* 72,2±4,2*,** 64,4±4,2 72,2±5,1 62,2±2,4* 76,4±3,2* 54,8±5,4 62,0±6,2 52,2±2,2* 56,2±3,2* 80,4±6,2* 54,2±4,2* Психический компонент здоровья 52,6±6,0 54,2±2,4** 52,4±3,6* SF (социальное функционирование) RE (эмоциональное 52,2±5,2 61,0±3,4 47,5±4,6* фунционирование) Примечание: * – р<0,05до и после лечения в исследуемой группе; ** – p<0,001 после лечения в сравниваемых группах 66,5±4,0* 86,2±2,1* 62,0±3,2*,** 62,0±4,8* При исследовании структуры значимых корреляций ведущих клинических синдромов, показателей качества жизни выявлено наличие сильной прямой корреляции указанных изменений с показателями свободнорадикального статуса – величинами ХМЛ (rij=0,73 - rij=0,82; p<0,003). Это позволило использовать динамику показателей функционирования системы биогенеза АКМ в качестве метода контроля эффективности лечения. Исходные величины и результаты, достигнутые различной терапевтической тактикой, приведены в таблице 7.1.3. Использование «Гистохрома» способствовало достоверному и более значимому снижению всех исследуемых ХМЛ-параметров в сравнении с исходными. Уровни Sind 2 и Н снизились в 1,3 и 1,4 раза, что подтверждает повышение активности антиоксидантной антирадикальной защиты и перекисной резистентности. Интенсивность свободнорадикальных процессов (Ssp) снизилась в 1,6 раза, концентрация гидроперекисей липидов (h) – в 1,6 раза, скорость образования перекисных радикалов (Sind 1) – в 1,7 раза, p<0,05. 220 Таблица 7.1.3. Параметры хемилюминесценции (в отн. ед.) сыворотки крови у детей с СВД на фоне применения «Гистохрома» (Mm) 1-группа Стандартная терапия (n=20) До лечения После лечения 0,217±0,012* 0,172±0,006*,* *, *** Показатель Контроль (n=20) S sp 0,0620,003 h 0,0760,003 0,460±0,012* Sind-1 0,1460,005 Н Sind 2 2-я группа Стандартная терапия + «Гистохром» (n=20) До лечения После лечения 0,2100,015* 0,1350,006 *,** 0,340±0,013*,* *,*** 0,2250,010* 0,1400,008 *,** 0,235±0,009* 0,180±0,005*,* *,*** 0,4270,020* 0,2540,011 *,** 0,1780,005 0,376±0,010* 0,303±0,008*,* *,*** 0,3590,012* 0,2620,009 *,** 0,2250,006 0,334±0,008* 0,274±0,007*,* *,*** 0,3870,015* 0,2980,007 *,** Примечание: * – p<0,05 достоверность различий по отношению к контролю; ** – р<0,05 достоверность внутригрупповых различий до лечения – после лечения; *** – р<0,05 достоверность межгрупповых различий после лечения Таблица 7.1.4. Изменение функциональных показателей состояния вегетативной нервной системы у подростков с ВСД после лечения Параметры ВНС Исходный вегетативный тонус -ваготония -эйтония -симпатотония Вегетативная реактивность -нормальная -гиперсимпатикотоническая -асимпатикотоническая Симптоматическая артериальная гипертензия 1-группа Стандартная терапия (n=20) До лечения После лечеАбс/% ния, Абс/% 2-я группа Стандартная терапия+ «Гистохром» (n=20) До лечения После лечеАбс/% ния, Абс/% 8 (40%) 2 (10%) 10 (50%) 8(40%) 2(10%) 10(50%) 11(55%) 0 9 (45%) 11(55%) 0 9(45%) 1(5%) 14(70%) 6(30%) 11(55%) 1(5%)* 16(80%) 8(40%)* 12(60%) 5(25%) 3(15%) 3(15%) 0* 16(80%) 4(20%) 13(65%) 0* 221 Продолжение табл. 7.1.4. Отсутствие петологических изменений на ЭКГ 8(40%) 12(60%) 5(25%) 16(80%) Примечание: *значимое снижение %; p<0,05 на фоне применения «Гистохрома», процент нормализации показателей функционального состояния выше контрольных. Таким образом, ХМЛ-анализ продемонстрировал, что включение в схему лечения вегетативной дисфункции препарата «Гистохром» позволяет более эффективно активировать эндогенные системы антиоксидантной антирадикальной защиты и провести коррекцию нарушений системного свободнорадикального статуса у детей с вегетативной дисфункцией. Динамика параклинических проявлений СВД у подростков на фоне лечения представлена в таблице 7.1.4. Построение четырехпольной таблицы для расчета прогностических признаков прогрессирования заболевания (табл. 7.1.5) и оценки эффективности терапевтического вмешательства (табл. 7.1.6) наглядно демонстрирует высокую эффективность «Гистохрома» в комплексном лечении СВД. Таблица 7.1.5. Прогностические признаки прогрессирования заболевания Сохранение синдрома после лечения Группы Стандартная терапия + «Гистохром» есть 2 (А) Стандартная терапия Итого 4 (С) 8 Группы Стандартная терапия + «Гистохром» есть 1(А) Стандартная терапия Итого 4 (С) 5 Цефалгический нет всего 18 (В) 20 (А+В) 16 (D) 20 (С+D) 34 40 Вестибулопатический нет всего 12 (В) 13 (А+В) Стандартная терапия + «Гистохром» 10 (D) 14 (С+D) 22 27 Эмоциональных нарушений есть нет всего 0(А) 17 (В) 17(А+В) Стандартная терапия Итого 3 (С) 3 Группы 222 15 (D) 32 18 (С+D) 35 Продолжение табл. 7.1.5. Группы Стандартная терапия + «Гистохром» Стандартная терапия Итого Группы Стандартная терапия+«Гистохром» Стандартная терапия Итого Отсутствие повышения физической активности есть нет всего 0(А) 16 (В) 16(А+В) 3 (С) 15 (D) 18 (С+D) 3 31 34 Отсутствие эйтонии после лечения есть нет всего 12(А) 8(В) 20А+В) Стандартная терапия+«Гистохром» 14(С) 6 (D) 20 (С+D) 36 14 40 Сохранение АГ после лечения есть нет всего 0(А) 13(В) 13А+В) Стандартная терапия 4(С) Группы Группы Стандартная терапия+«Гистохром» Стандартная терапия Итого 12 (D) 16 (С+D) Сохранение патологических изменений ЭКГ есть 4(А) нет 15(В) всего 19А+В) 8(С) 12 (D) 20(С+D) 12 37 39 При использовании «Гистохрома» сохранение цефалгического синдрома и патологических изменений на ЭКГ отмечалось в 2 раза реже, вестибулопатического синдрома – в 4 раза реже, не отмечено сохранения эмоциональных нарушений и нарушений физической активности, артериальной гипертензии в сравнении с контролем. Таким образом, анализ результатов выполненных исследований показал, что выраженный терапевтический эффект «Гистохрома» базируется на нивелировании основных патогенетически значимых нарушений гомеостаза, возникающих при изменениях функциональной активности вегетативной нервной системы – быстрой и эффективной стабилизации системы ПОЛ-АОС. Вышеперечисленные эффекты способствуют оптимизации сроков достижения клинико-лабораторной ремиссии, сокращению длительности пребывания пациента на стационарной койке, позволяют достоверно существенно 223 повысить качество жизни и продолжительность ремиссии у пациентов с СВД, снизить риск прогрессирования заболевания. Таблица 7.1.6. Показатели оценки эффективности лечения с включением «Гистохрома» по отношению к группе сравнения Сохранение симптомов после лечения ЧИЛ % ЧИК % СОР % САР % ЧБ НЛ ОШ (95%ДИ) 10 20 50 10 1 7 2,8 150 4,2 Эмоциональные нарушения 0 16 100 16 Отсутствие повышения физической активности 0 16 100 16 0,6 0,13 (0,01–2,81) 2,92 0,23 Отсутствие нормотонии 60 20 200 40 2,5 0,64 (0.17–2,38) 0,44 0,8 0 25 100 25 4 3,77 0,15 0,21 0,4 47,5 19 5,26 0.10 (0,01 – 2,11) 0,40 (0,10 – 1,66) Головная боль Головокружение Сохранение АГ Сохранение патологических изменений ЭКГ χ2 р 0,44 (0,07-0,76) 0,78 0,68 2.3 0,21 (0,02– 2,15) 1,95 0,38 0,6 0,13 (0,01– 2,65) 0,15 3,01 0,44 1,64 Клинический пример Пациент К., 14 лет, находился на стационарном лечении в клинике ХФ ДНЦ ФПД СО РАМН – НИИ ОМИД с диагнозом: надсегментарная дисфункция вегетативной нервной системы по смешанному типу, цефалгический, вестибулопатический синдром, синдром дискинезии желудочно-кишечного тракта (гастроэзофагеальный рефлюкс), функциональная кардиопатия (синусовая тахиаримия, пролапс митрального клапана, дополнительная хорда левого желудочка), НК0. Ребенок болен в течение последних 3 лет, значительное ухудшение состояния отмечает в осеннее-зимний и весенний периоды, когда появляется астеновегетативный синдром, интенсивные головные боли, снижение толерантности к физическим нагрузкам, снижение когнитивных функций, психоэмоциональная лабильность, нарушение сна. Неоднократно получал ам224 булаторное лечение, на фоне которого достигалось непродолжительное улучшение самочувствия. При поступлении в клинику НИИ ОМИД предъявлял вышеуказанные жалобы. Мальчик от 20-летней женщины, 3 беременности, протекавшей с хронической гипоксии плода (анемия беременной, гестоз). Вес при рождении 3000, рост 56 см (задержка внутриутробного развития по гипотрофическому типу). Естественное вскармливание до 3 месяцев, затем – адаптированными смесями. С рождения наблюдался у невролога с диагнозом перинатальная энцефалопатия (гипертензионный синдром, синдром нейромышечной дистонии), с 11 лет – резидуальная энцефалопатия, астеновегетативный синдром, ВСД). Наследственность - артериальная гипертензия у родственников 2 и 3 поколения по обеим линиям родства, ишемическая болезнь сердца, стенокардия – у дедушки по линии отца, ожирение у матери и бабушки по материнской линии. Ребенок воспитывается в благополучной обеспеченной семье, однако не соблюдает режим дня, успеваемость в школе средняя, конфликтен со сверстниками, чрезмерно увлечен компьютерными играми и интернетом. Состояние средней тяжести, обусловленное выраженностью астеновегетативного симптомокомплекса, симптомами хронической интоксикации: астенический тип конституции, бледность и сухость кожных покровов, периорбитальные «тени», низкое развитие мышечной массы, снижение мышечного тонуса, дисгармоничное физическое развитие за счет снижения индекса массы тела (16,5). Имеются проявления психоневрологического дефицита (раздражительность, полиморфизм жалоб, конфликтность с детьми и персоналом в отделении), ФГДС выявила наличие дуоденогастроэзофагеального рефлюкса. Аускультативно и по данным ЭКГ – синусовая тахиаритмия (ps 89-102), единичные наджелудочковые экстрасистолы. АД 120/70 мм рт.ст. Кардиоинтервало-графия: ЧСС 90, Мс-0,9, СК-0,032, Мо-0,89, А Мо-49%, Ме-0,088, ВР0,1671, ИН1-145, ИН2-546, ИН2/ИН1-42,12. ИВТ – симпатикотония, ВРреакция гиперсимпатикотоническая, снижение адаптационных резервов. При пробе с дозированной физической нагрузкой исчезновение экстрасистол. Реоэнцефалография – замедление венозного оттока в магистральных сосудах, повышение тонуса мелких сосудов, гиподинамический тип центральной гемодинамики. Заключение: Надсегментарная дисфункция вегетативной нервной системы по симпатикотоническому типу. Параклинические исследования анализов крови, мочи, биохимический анализ крови – без отклонений от нормы. 225 Исследование качества жизни (КЖ) выявило снижение показателей по всем критериям SF36 (ped): GH-70, PF-72, PF-69, RP -67, RE-56, SF-40, BP-46, VT-65, MH-70. Показатели ХМЛ-граммы сыворотки крови свидетельствуют о наличии выраженного системного оксидативного стресса: Ssp – 0,210 отн. ед., Sind 1 – 0,412 отн. ед., h – 0,212 отн. ед., Sind 2 – 0,362 отн.ед., Н – 0,346 отн. ед. Ребенок получал стандартное нейровегетотропное лечение, дополнительно назначены инъекции «Гистохрома» 2,0 в/м. Курс лечения составил 5 инъекций через день. В динамике лечения: с 4-х суток терапии купировались цефалгический и вестибулопатический синдромы, уменьшился астеновегетативный синдром, улучшился аппетит, нормализовался сон, положительный эмоциональный тонус, с 8-х суток терапии подросток не предъявлял жалоб. При контрольном исследовании ЭКГ нормализовались частота сердечных сокращений (ps 82 в мин., ритм синусовый, экстрасистол не зарегистрировано). Нейрофизиологическое исследование (РЭГ) при выписке – нормализация тонуса магистральных сосудов, артериол и капилляров ГМ, признаков венозного застоя не выявлено. ХМЛ-грамма сыворотки крови свидетельствует о значительном снижении, но не о нормализации показателей системного свободнорадикального статуса: Ssp – 0,130 отн. ед., Sind 1 – 0,210 отн. ед., h1 – 0,132 отн. ед., Sind 2 – 0,290 отн. ед., Н – 0,282 отн.ед. Контрольное исследование качества жизни пациента выявило повышение показателей всех оцениваемых шкал: SF36 (ped): GH-76, PF-78, PF-79, RP-74, RE-71, SF-60, BP-58, VT-79, MH-76. Пациент был выписан в удовлетворительном состоянии. Диспансерный осмотр подростка в поликлиническом отделении НИИ ОМИД через 3 месяца после выписки не выявил патологических отклонений в соматическом и нейрофизиологическом статусе. Жалоб не предъявлял. Повысилась успеваемость подростка в школе. Таким образом, проведенное исследование позволяет рекомендовать при лечении и диспансерном наблюдении подростков с СВД: 1. С целью определения степени тяжести и прогноза заболевания, а также оценки эффективности лечебных мероприятий использовать методику оценки качества жизни SF36 (ped) и метод хемилюминесценции (ХМЛанализа) свободнорадикального статуса. 2. Доказанная в ходе проведенных исследований высокая эффективность препарата «Гистохром», отсутствие осложнений, побочных и аллергических 226 реакций на фоне его применения позволяет рекомендовать использовать в лечении вегетососудистой дистонии у подростков 10-17 лет препарат «Гистохром» 0,02% для внутримышечного введения, в объеме 2,0 мл, однократно в сутки, через день, курсом 5 инъекций. 7.2. Коррекция патогенетически значимых нарушений состояния здоровья подростков с СВД продуктом «Ламифарен» Установлена высокая прямая корреляционная связь специфичности нейрофизиологических, психологических, лабораторных показателей у подростков с СВД с особенностями функционирования эндокринной системы: функциональной гиперпролактинемией, гиперкортизолемией, снижением активности гипофиз-тиреоидной системы, йоддефицитными состояниями, нарушениями сбалансированности микроэлементного состава условнотоксичных и недостатком эссенциальных микроэлементов. Комплекс указанных нарушений определяет формирование иммуносупрессивных типов иммунологических реакций, способствующих снижению уровня адаптационных резервов, формированию вторичных иммунодефицитных состояний и, как следствие, хронизации соматической патологии, способствует нарушению становления репродуктивного здоровья подростков. Имеющиеся в арсенале педиатра терапевтические стандарты, используемые для лечения пациентов с СВД, основаны на применении базисной нейровегетотропной терапии, не учитывающей указанные выше патогенетические механизмы, особенности региональной специфики функционирования нейровегетативной, эндокринной и иммунной систем, что делает актуальными дальнейшие поиски новых методов управления заболеванием. Реализация решения проблемы дисмикроэлементозов, достижение противовоспалительного, иммуномодулирующего и детоксикационного эффектов, нормализация функционирования ВНС и эндокринной системы у подростков с СВД возможны при использовании геля «Ламифарен» – пищевого продукта, полученного путем сложного низкотемпературного гидролиза водорослей Laminaria spp., произрастающих в экологически чистом районе Северных Курил. Продукт сертифицирован, защищен патентами, не имеет аналогов. В состав комплекса входят альгиновая кислота, клетчатка, белок, провитамин А, витамины группы В, С, биотин, микро- и макроэлементы кальций, цинк, магний, хром, железо, йод. Азотистые вещества представлены 17 аминокислотами, среди которых 7 незаменимых. Накоплен положительный опыт исполь227 зования «Ламифарена» при лечении гипотиреоза, анемии беременных, болезней органов пищеварения, метаболического синдрома и диабета II типа у взрослых, иммунодефицитов при пневмониях, дисметаболических заболеваний почек (А.Н. Разумов, И.П. Боровницкий, В.И. Михайлов, 2004). Данных о эффективности применения продукта у подростков с СВД, в том числе осложненным ГС, в доступной научной литературе не выявлено. В исследовании проведен активный мониторинг здоровья 52 подростков с СВД, осложненным ГС, в соответствии с методикой, изложенной в главе II Материалы и методы исследования. При оценке физического развития установлена положительная динамика антропометрических показателей в обеих группах (табл. 7.2.1). Средний рост в исследуемых группах составил 160,5±3,5 см, среди мальчиков 165,3±4,2 см, среди девочек 154,3±4,3 см, средние показатели веса в группах составили 74,3±3,2 кг, среди мальчиков 80,7±3,6 кг, среди девочек 66,3±6,1 кг. Отмечено снижение числа больных ожирением 1 степени (на 11,1%) и 2 степени (с 22,2% до 13,9%, р<0,05) в группе получающих препарат «Ламифарен». В группе контроля снижение показателей ИМТ составило менее 8% (р<0,05). Таблица 7.2.1. Динамика антропометрических показателей у подростков с ГС при использовании продукта «Ламифарен» и стандартной терапии Исследуемые показатели До лечения n=36 M±m 1 Рост 1 месяц после лечения 3 месяца после n=36 лечения n=36 M±m M±m 2 3 Группа лечения «Ламифареном» 161,94±1,84 162,8±1,99 166,94±2,11 Вес ИМТ G 76,931±2,54 31,38±2,09 2,75±0,32 Рост 159,685±2,77 156,59±3,97 167,143±3,17 Вес 74,107±3,18 72,74±3,77 82,73±4,15 ИМТ 28,693±0,69 29,47±0,77 30,357±1,06 G 2,750±0,32 2,75±0,44 2,86±0,29 73,5±2,67 28,06±2,56 3,088±0,77 Стандартная терапия 71,88±2,25 27,31±2,48 3,13±0,26 р<0,05 в групах сравнения 4 1/3 0,038 2/3 0,041 1/3 0,05 ½ 0,053 2/3 0,026 ½ 0,057 2/3 0,042 2/3 0,057 Примечание * – р<0,05 в группах сравнения «Ламифарен»/ стандартная терапия 228 При лечении «Ламифареном» число подростков с нормальным типом вегетативной реактивности (ВР) возросло с 2,8% до 38,9% (р<0,05), уменьшилась численность группы с гиперсимпатической (с 72,2% до 44,4%, р<0,05) и асимпатической ВР (с 16,7% до 5,6%, р<0,05). На 35,2% снизилось число пациентов с артериальной гипертензией (с 44,4% до 27,8%, р<0,05). В контроле – напротив, увеличилась доля подростков с асимпатикотонической реактивностью (с 28,6% до 37,5%, p>0,05), что подтверждает высокий уровень напряженности, а в случае асимпатикотонии – срыв компенсаторных адаптационных механизмов. В течение трех месяцев терапии наиболее выраженная положительная клиническая динамика заболевания достигнута в группе пациентов с ГС средней степени тяжести: за счет редукции ИМТ, степени ожирения, уменьшения выраженности катаболических стрий, стабилизации показателей АД у пациентов, получающих «Ламифарен», в 2,5 раза, в 2,2 раза – в группе стандартной терапии (рис. 7.2.1). Положительная клиническая динамика обусловлена стабилизирующими эффектами продукта на показатели метаболического статуса пациентов с ГС (табл. 7.2.2). ГС средней степени тяжести (%) 50,0 41,7 40,0 30,0 ламифорен,0 29,2 28,6 27,8 25 25,0 ламифорен,1 18,8 20,0 11,1 10,0 12,5 14,3 стандарт,0 9,1 стандарт,1 0 0,0 всего м ж Рис. 7.2.1. Динамика тяжести ГС у пациентов, достигнутая при лечении «Ламифареном». У 38,9% подростков до лечения были выявлены клинические маркеры полной формы метаболического синдрома (нарушение толерантности к углеводам, гипердислипидемия, артериальная гипертензия, висцеральное ожирение). При использовании препарата «Ламифарен» число пациентов с МС снизилось в 2,3 раза (рис. 7.2.2). 229 45,0 40,0 41,7 38,9 ламифор ен,0 37,5 33,3 35,0 28,57 30,0 25 25 25 25,0 20,0 16,67 15,0 стандарт ,0 14,3 9,1 10,0 ламифор ен,1 5,0 0,0 стандарт ,1 0,0 всего м ж Рис. 7.2.2. Динамика численности клинических групп подростков с метаболическим синдромом при использовании различных терапевтических схем Установлено достоверное снижение индекса атерогенности плазмы у лиц, получающих «Ламифарен» (2,53±0,20 ед.; 1,87±0,19 ед.соотв.), за счет уменьшения уровней холестерина (с 5,12±0,17 ммоль/л до 4,27±0,29 ммоль/л, р<0,012), ЛПВП (с 1,34±0,07 ммоль/л до 1,12±0,01 ммоль/л, p<0,012). В 1,1 раза снизился уровень содержания мочевой кислоты – один из весомых маркеров МС (с 424,55±36,43 мкмоль/л до 378,80±2,42 мкмоль/л, p<0,05). В контроле показатели ЛПНП не снижались, ЛПВП увеличились (с 1,38±0,09 ммоль/л до 1,89±0,23 ммоль/л). Индекс атерогенности оставался достоверно выше показателей 1-й группы (1,81±0,19 ед. и 2,48±0,27 ед. соотв.; p<0,05). Таблица 7.2.2. Динамика биохимических показателей сыворотки крови при лечении подростков с ГС препаратом «Ламифарен» и стандартной терапии Исследуемые показатели Мочевина (ммоль/л) Холестерин (ммоль/л) До лечения 1 месяц после 3 месяца n=36 лечения после лечения M±m n=36 M±m n=36 M±m Группа лечения I «Ламифареном» 5,27±0,34 4,87±0,26 4,28±0,28 5,12±0,17 4,45±0,21 4,27±0,29 р<0,05 в групах сравнения ЛПНП (ммоль/л) 3,23±0,19 1,97±0,177 0,90±0,13 ЛПВП (ммоль/л) Индекс атерогенности (ед) Триглицериды (ммоль/л) 1,34±0,07 2,53±0,20 1,16±0,04 1,76±0,22 1,12±0,01* 1,81±0,19* р >0,05 1/3 0,012 1/3 0,001 1/2 0,001 1/3 0,046 1/3 0,012 р >0,05 1,53±0,14 1,26±0,07 1/3 0,02 1,62±0,10 230 Продолжение табл. 7.2.2. Глюкоза (ммоль/л) 4,87±0,23 5,30±0,11 4,82±0,10 р >0,05 β-липопротеиды (ед) 39,06±2,01 39,08±2,44 37,38±4,18 р >0,05 Мочевая кислота 424,55±6,43 301,4±16,87 378,80±2,42 1/2 0,002 (мкмоль/л) 2/3 0,05 Креатинин (мкмоль/л) 89,38±4,12 84,11±2,05 87,33±5,12 р >0,05 АСТ (Е/л) 30,03±2,23 27,75±1,36 20,57±0,45 р >0,05 АЛТ (Е/л) 18,38±01,84 21,28±3,83 19,36±0,89 р >0,05 Щел.фосфатаза (Е/л) 587,00±97,93 309,8±69,15 412,70±75,52 1/2 0,019 Стандартная терапия группа II Мочевна (ммоль/л) 5,52±0,361 4,14±0,23 4,44±0,42 1/2 0,002 1/3 0,047 Холестерин (ммоль/л) 4,23±0,25 4,24±0,17 5,20±0,26 1/3 0,006 2/3 0,002 ЛПНП (ммоль/л) 2,51±0,26 2,84±0,13 2,74±0,24 1/3 0,009 2/3 0,021 Триглицериды (ммоль/л) 1,58±0,12 1,53±0,23 1,31±0,27 р >0,05 ЛПВП (ммоль/л) 1,38±0,09 1,33±0,14 1,89±0,23* 1/3 0,003 Иа (ед) 1,99±0,24 1,87±0,40 2,48±0,27* 1/3 0,05 Глюкоза (ммоль/л) 4,628±0,234 5,14±0,12 4,60±0,22 1/2 0,031 2/3 0,019 β-липопротеиды (ед) 33,059±2,74 40,0±2,766 44,10±3,77 1/2 0,047 1/3 0,012 Мочевая кислота 346,63±32,04 313,1±31,34 532,30±64,33 р >0,05 (мкмоль/л) Креатинин (мкмоль/л) 89,44±4,35 106,0±6,0 88,6±2,89 р >0,05 АЛТ (Е/л) 20,01±0,47 19,79±1,65 20,78±2,42 р >0,05 АСТ (Е/л) 29,76±0,77 31,09±1,13 29,61±1,54 р >0,05 Щелочная фосфатаза (Е/л) 549,44±103,7 527,70±131,0 383,50±92,54 р >0,05 Нормализация показателей микроэлементного баланса также более качественно проходила в группе терапии «Ламифареном» (табл. 7.2.3). В сравнении с контролем достигнуты достоверно более высокие уровни насыщения йодидами (13,14±1,205 и 8,531±0,448 мкмоль/л соотв., p<0,05). УЗИ исследование щитовидной железы не выявило положительной динамики у пациентов контрольной группы, тогда как прием «Ламифарена» привел к увеличению числа пациентов с нормальными эхо-характеристиками структуры (с 33,3% до 41,7%) и объемов ЩЖ. Частота выявления гиперплазии щитовидной железы снизилась с 61,1% до 58,3%. Тогда как в контрольной группе положительной 231 динамики не достигнуто. Изменения микроэлементного баланса при использовании продукта «Ламифарен» представлены в таблице 7.2.3. Таблица 7.2.3. Динамика микроэлементного баланса при лечении подростков препаратом «Ламифарен» и стандартной терапии Исследуемые показатели До лечения n=36 M±m 1 месяц 3 месяца после лечения после лечения n=36 M±m n=36 M±m Группа лечения «Ламифареном» I- 11,123±0,815 15,23±1,188* 13,14±1,205* Cu(s) Cu (e) 0,955±0,042 15,842±0,654 1,121±0,049 17,36±0,731* 1,265±0,044* 19,92±0,39* IMn (s) 11,123±0,815 0,084±0,654 15,23±1,188 0,015±0,003* 13,14±1,205 0,023±0,004* Mn (e) 0,530±0,011 0,263±0,061 0,355±0,055* Pb (s) 0,020±0,008 0,006±0,001 0,019±0,006* Pb (e) Cr (s) Co (s) Co (e) 0,093±0,039 0,014±0,004 0,061±0,006 0,934±0,109 0,055±0,004 0,012±0,003 0,057±0,005 0,854±0,082 I- 11,668±0,83 0,064±0,015 0,007±0,001 0,071±0,01 1,091±0,179 Стандартная терапия 12,73±1,015* Cu(s) Cu (e) Mn (s) 0,981±0,033 15,396±0,43 0,018±0,014 Mn (e) Pb (s) Pb (e) Cr (s) 0,336±0,026 0,007±0,011 0,033±0,005 0,030±0,005 Co (s) 0,110±0,009 0,013±0,003 0,071±0,01 Co (e) 1,898±0,156 1,209±0,167* 0,995±0,039* 15,68±0, 621 0,022±0,008 0,394±0,146 0,0081±0,0015 0,040±0,007 8,531±0,448* р<0,05 в групах сравнения 1/3 0,006 2/3 0,005 1/3 0,05 1/3 0,05 2/3 0,05 р >0,05 1/3 0,006 1/3 0,005 1/3 0,006 2/3 0,005 1/3 0,006 2/3 0,005 р >0,05 р >0,05 р >0,05 р >0,05 1,102±0,077* 17,15±0,21* 0,028±0,008 1/3 0,006 2/3 0,005 1/3 0,027 1/3 0,04 р >0,05 0,502±0,139* 0,009±0,001* 0,040±0,006 0,011±0,002* 1/3 0,03 1/3 0,027 р >0,05 1/3 0,051 0,041±0,005 р >0,05 0,699±0,083* 1/2 0,003 2/3 0,007 1/3 0,001 Примечание * -р<0,05 в группах сравнения «Ламифарен» / стандартная терапия 232 Заметно снижение свинца в форменных элементах крови в 1 группе обследуемых (с 0,09 до 0,06 мкмоль/л), тогда как в контрольной группе сохранялась тенденция к его увеличению (с 0,03 до 0,04 мкмоль/л). Достигнута достоверно более выраженная, в сравнении с контролем, оптимизация уровней содержания меди в сыворотке (1,265±0,044 и 1,102±0,077 мкмоль/л соотв., р<0,05) и форменных элементах крови (19,92±0,39 и 17,15±0,21 мкмоль/л соотв.); марганца в сыворотке (0,015±0,003 и 0,022±0,008 мкмоль/л, р<0,05; и элементах (0,355±0,055 и 0,355±0,055 соотв., р<0,05). Таблица 7.2.4. Динамика уровней секреции гипофиз-тиреоидных гормонов, надпочечниковых стероидов и гормонов репродуктивной системы при лечении подростков с ГС препаратом «Ламифарен» и стандартной терапии Исследуемые показатели Пролакт. мМЕ/л 1 месяц 3 месяца после лечения после лечения n=36 n=36 M±m M±m Группа лечения «Ламифареном» 288,94±25,88 381,7±51,63 390,48±43,48 До лечения n=36 M±m ТТГмк Ед/л Т3 пмоль/л 2,53±0,21 2,11±0,13 СТ4 пмоль/л Кортизол нмоль/л ДГЭА-с мкг/мл Тестостерон нмоль/л Е2 Прол. 362,21±29,66 ТТГ Т3 СТ4 Корт. ДГЭАс Тест. Е2 1/2 0,05 1/3 0,012 2/3 0,023 1/3 0,014 16,23±1,14 571,37±34,3 1,84±0,12 16,85±0,84 475,41±38,33 2,19±0,23* 2,13±0,08 14,369±0,30 495,40±46,16 2/3 0,003 р >0,05 2,11±0,173 1,89±0,21 2,17±0,23 р >0,05 6,50±1,00 р >0,05 8,182±1,35 71,08±10,53 2,94±0,31 р<0,05 в групах сравнения 9,76±1,43 96,62±17,10 50,2±4,69 Стандартная терапия 338,44±28,17 269,40±27,63 2,25±0,25 3,60±0,464 2,54±0,39 1,97±0,15 14,35±0,145 465,83±29,06 2,05±0,18 5,48±1,58 62,17±11,11 2,00±0,11 14,09±0,39 421,30±60,45 1,36±0,24 6,84±9,61 45,31±4,27 2,051±0,17 13,41±0,69 505,2±56,52 1,60±0,18 9,0±2,12 62,7±15,54 р >0,05 1/3 0,026 2/3 0,046 1/3 0,026 2/3 0,046 р >0,05 р >0,05 р >0,05 1/2 0,014 р >0,05 р >0,05 Контроль содержания уровней гормонов гипофиз-тиреоидной системы подтвердил значимое повышение функциональной активности щитовидной 233 железы у подростков, получающих «Ламифарен». Уровни ТТГ достоверно снизились с 2,53±0,21 мкЕд/л до 2,19±0,23 мкЕд/л (р<0,023). Установлена тенденция к снижению уровней содержания кортизола (с 571,37±34,3 до 495,40±46,16 нмоль/л соотв.), с тенденцией к увеличению в контрольной группе (с 465,83±29,06 и 505,2±56,52 нмоль/л соотв., р>0,05) (табл. 7.2.4). Известно, что мониторинг концентраций различных цитокинов позволяет выявить тип иммунного ответа на заболевание, отражает напряженность иммуносупрессивных, про- и противовоспалительных реакций. Исследования цитокинового статуса у детей и подростков, не имеющих хронических заболеваний, представленные в литературном обзоре, единичны, носят фрагментарный характер, данных о состоянии цитокинового статуса у подростков с СВД в доступной литературе не получено. Это, в совокупности с вышеописанными особенностями иммуноэндокринной регуляции у данного контенгента, определило актуальность исследования и поиск методов коррекции отклонений. Анализируемые иммунологические показатели выявили наличие достоверных (р<0,05) иммуномодулирующих эффектов продукта «Ламифарен» в виде снижений концентраций интерлейкинов: ИЛ10, ИЛ17, МСП, А-ФН, VEGF. ИЛ-10 является одним из ключевых регуляторов иммунного ответа, экспрессируется активированными Т-хелперами II типа, моноцитами макрофага, тучными клетками и кератиноцитами. ИЛ-10 обладает мощным противовоспалительным, иммуномодулирующим, иммуносупресивным эффектами. Активация выработки ИЛ-10 происходит в ответ на избыточный синтез провоспалительных цитокинов. Благодаря экспрессии во многих типах клеток ИЛ-10 играет определяющую роль при аутоимммунных заболеваниях, воспалении, ингибировании ангиогенеза и аллергического воспаления. Однако высокие уровни цитокина при воспалении и у здоровых лиц определяют неблагоприятный прогноз, отражая реакции чрезмерной активации Т-хелперов II типа. В нашем исследовании концентрации ИЛ-10 у подростков с СВД не превосходили референтной нормы, но в 1,4 раза превышали показатели здоровых (9,25±1,96, р<0,05). Установлена прямая сильная корреляционная зависимость уровней ИЛ-10 и индекса массы тела (rij=0,57, p<0,008), наличия маркеров метаболического синдрома (rij=0,54, p<0,01), жирового гепатоза (rij=0,54, p<0,04), уровня циркулирующих иммунных комплексов (rij=0,99, p<0,0001). Определяется сильная взаимосвязь с секрецией IgG и IgМ (rij=-0,99, p<0,003 и rij=-0,89, p<0,001), концентрациями других провоспалительных цитокинов – 234 МСР и VEGF (rij=0,74, p<0,001 и rij=0,48, p<0,01 соотв.). Использование в лечении «Ламифарена» позволило достигнуть приближения уровней ИЛ-10 (4,312±0,45 пг/мл, р<0,004), к оптимальным средненормативным показателям здоровых (5,0 пг/мл), что, в совокупности со снижением силы корреляционных зависимостей (во всех случаях менее rij=0,48, p<0,02), может свидетельствовать о снижения активности провоспалительных процессов в организме и улучшении метаболического гомеостаза. В контрольной группе достоверной динамики выявлено не было (табл. 7.1.2.6). ИЛ-17 проявляет плейотропную биологическую активность в различных типах клеток и выполняет множество разнообразных функций в организме: регулирует продукцию оксида азота, способствуя усилению тяжести эндогенной интоксикаци, индуцирует эффекты провоспалительных цитокинов, таких, как ФНО-альфа, ИЛ-1, ИФН-гамма, ИЛ-6, ИЛ-8, играет ключевую роль в развитии аутоиммунных реакций, способствует дезорганизации соединительной ткани, патологической дифференцировке клеток. Как показало наше исследование, средние величины уровней ИЛ-17 у подростков с СВД (2,219±1,53 пг/мл) не превышали средних показателей здоровых лиц (5 пг/мл). Определены сильные взаимовлияния содержания цитокина с величинами МСР-1 (rij=0,65, p<0,01), А-ФНО (rij=0,48, p<0,03),с тяжестью метаболических нарушений: степенью ожирения (rij=0,37, p<0,001), жировым гепатозом (rij=0,48, p<0,03), уровнем холестерина (rij=0,65, p<0,001) и ЛПНП (rij=0,65, p<0,001). Нормализация нейровегетативных и метаболических показателей у пациентов обеих терапевтических групп сопровождалась достоверным снижением концентраций ИЛ-17 в 2,1 раза (1,015±0,6 и 1,561±0,90 пг мл. соотв.), что отражает положительные иммунокорригирующие эффекты «Ламифарена» и вегетотропой терапии. МСР-1-Monocyte chemotactic protein-1 – один из интерлейкинов, отражающих степень эндогенной интоксикации при многих воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, протекающих с хроническими ишемическими состояниями, включая такую патологию, как ревматические болезни, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, воспалительные процессы, дезорганизация соединительной ткани, заболевания эндокринной системы, протекающие с воспалительными изменениями поджелудочной железы, яичников, гонад. МСР-1 относится к мощным факторам активации моноцитов/макрофагов, синтез цитокина индуцируется LPS, ИЛ1, ФНО-α, ФНО-γ, ИЛ-6, ИЛ-4. Результаты измерений содержания МСР-1 возможны при определении степени инток235 сикации и направленности иммунных реакций, служат методом контроля эффективности лечения и прогнозирования многих заболевания. Уровни МСР-1 у пациентов с манифестными клиническими формами СВД находились в допустимых диапазонах, достигая уровней 155,977±12,202 пг/мл, при оптимальных показателях в контроле от 50 до 190 пг/мл. Уровни цитокина имели сильную прямую корреляционную связь с ИМТ (rij=+0,65, p<0,01), наличием жирового гепатоза (rij=+0,66, p<0,02), нарушением проводящей системы сердца (наличием аритмии, блокады rij=+0,42, p<0,05), степенью гиперплазии щитовидной железы (rij=+0,52, p<0,02). Установлена обратная средняя корреляционная зависимость с функциональной активностью надпочечников – уровнем андрогенов ДГЭА-с (rij= -0,4, p<0,01). Необходимость снижения уровней секреции МСЗ-1 у подростков с СВД подтверждается наличием сильных взаимосвязей с величинами А-ФНО (rij=+0,63, p<0,003), концентрациями гидроперекисей липидов, отражающих тяжесть метаболического и оксидативного стресса (rij=+0,65, p<0,01). Лечение «Ламифареном» способствовало снижению уровней провоспалительного цитокина в 1,4 раза (109,22±16,03 пг/мл соотв., р<0,012), уменьшению силы корреляционных взаимовлияний (rij<0,32, p<0,003 во всех представленных выше случаях). VEGF – Vascular endotelian growth factor – ведущий фактор ангиогенеза и роста эндотелия сосудов, индуцирует протеиназы, ремоделирующие межклеточное вещество, усиливает проницаемость сосудов и вазодилатацию, ингибирует антиген-презентирующие клетки. Известно, что у здоровых VEGF практически не определяется. Экспрессия цитокина усиливается при гипоксии, активации факторов эпидермального роста, ФНО-α, дисбалансе уровней андрогенов и эстрогенов, нарушениях углеводного обмена (диабет). VEGF является важным регулятором функции женской репродуктивной системы, его величины коррелируют с тяжестью вышеуказанных отклонений. Проведенное нами исследование выявило экспрессию данного цитокина у подростков с СВД: средние концентрации у пациентов составили 217,362±33,457, что в 1,7 раза превышало показатели в контроле (127±41,63 пг/мл, р<0,05). Построение плеяд установило обратную корреляцию уровней цитокина с андрогенпродуцирующей активностью надпочечников (уровнем ДГЭА-с rij= –0,56, p<0,03) и гонад (секрецией тестостерона rij= –0,59, p<0,003), тяжестью метаболических нарушений (+0,48<rij<+0,68, p<0,004), уровнями Ig М, G, E (+0,53<rij<0,99, p<0,05). В ходе лечения достигнуто снижение концентраций VEGF в 1,6 раза (138,24±23, р<0,032), что также было получено при использовании стандарт236 ной терапии (151,87±41,63 и 100,59±28,42 пг/мл. до и после лечения соотв., р<0,032). Нормализация клинического статуса пациентов при использовании «Ламифарена» сопровождалась снижением величины взаимовлияний VEGF, степени МС и оксидативого стресса (rij<0,23, p<0,003), увеличением силы связи с ИЛ-4, отражающим активность противовоспалительных систем (rij= -0,48, p<0,05). ФНО-α относится к провоспалительным цитокинам, усиливая эффекты последних, проявляет избирательную цитотоксичность, индуцирует продукцию белков острой фазы, является важнейшим медиатором межклеточных взаимодействий. Количественное определение ФНО-α имеет большое значение для определения иммунного статуса организма. Средние концентрации у здоровых составляют 0-6 пг/л. У пациентов с СВД, несмотря на отсутствие превышения референтных значений (1,550±0,201 пг/л), установлена высокая корреляционная зависимость величин цитокина и тяжести ожирения (rij=+0,56, p<0,05), уровня холестерина (rij=+0,6, p<0,05), ЛПНП (rij= –0,64 p<0,003), индекса атерогенности (rij=+0,64, p<0,05), наличия нарушений проводящей системы сердца (rij=+0,42, p<0,05, функциональной активности щитовидной железы (rij= –0,37, p<0,04), уровня других провоспалительных цитокинов (ИЛ-17, МСР-1, ИЛ-10, ИМТ – во всех случаях (rij>0,52, p<0,05), секреции IgM (rij=–0,52, p<0,001). Включение в рацион питания продукта «Ламифарен» способствовало снижению концентраций ФНО-α в 2,2 раза (0,7105±0,202 и 0,51±0,21 пг/л соотв., р<0,05) (Рис. 7.2.3, рис. 7.2.4). ЛПНП Тест. ДГЭА-с ИМТ Жиров. гепатоз МС ИЛ10 ЦИК ФНО - α, ИЛ17 IgG IgG ФНО-а IgА IgМ Нарушения ритма и (rji>0,57, p<0,008), Эстрадиол Жиров. гепатоз ИЛ 10 МС rji > - 0,59, p<0,005, ДГЭА-с ИМТ ИЛ 17 ЦИК Тест АГ Эстрадиол МСР VEGF (rji< - 0,4, p<0,005), проводимости 1. 2. IgМ Наруше ниритма и проводи мости VEGF МСР Рис. 7.2.3. Динамика корреляционных взаимовлияний провоспалительных цитокинов и клинико-метаболических маркеров СВД, осложненной ГС до (1) и после лечения «Ламифареном» (2). 237 Активация стимулированного ФЧ/СП и ФЧ/ст отмечена в 0,8 раза (при стандартной терапии – в 1,3 раза), НСТ/сп и Нст/ст – в 2,5 раза (при стандартной терапии – достоверно ниже – в 1,9 раза, р<0,05). Достигнуты более качественные показатели стабилизации системы ПОЛ-АОЗ (табл. 7.2.5). Таким образом, представленные результаты исследования позволили значительно оптимизировать терапевтическую схему лечения у подростков СВД, в том числе осложненного ГС, с помощью использования продукта «Ламифарен». Достигнуто достоверное улучшение показателей функциональной активности ВНС. Проведена патогенетически значимая оптимизация метаболического, микроэлементного и гормонального статуса подростков. Доказана активация эндогенных механизмов детоксикации и иммунного ответа, достигнута оптимизация показателей, характеризующих провоспалительный цитокиновый статус. Хорошая переностимость продукта, отсутствие противопоказаний и побочных эффектов позволяет рекомендовать «Ламифарен» к использованию в лечении вегетативных и метаболических нарушений у подростков. Таблица 7.2.5. Оценка системы биогенеза свободных радикалов и антиоксидантной активности при лечении подростков с ГС препаратом «Ламифарен» и стандартной терапии ИсслеДо лечения 1 месяц 3 месяц р<0,05 дуемые n=36 после лечения после лечения n=36 в групах показаM±m n=36 M±m сравнения тели M±m Группа лечения «Ламифареном» S sp 0,222±0,004 0,159±0,003 0,198±0,004 h 0,214±0,006 0,182±0,004 0,187±0,002 Sind 1 0,458±0,007 0,311±0,007 0,407±0,008 H 0,333±0,004 0,244±0,008 0,309±0,004 Sind 2 0,367±0,006 0,277±0,007 0,335±0,005 1/2 0,001 1/3 0,001 2/3 0,001 1/2 0,002 1/3 0,01 1/2 0,001 1/3 0,001 2/3 0,01 1/2 0,001 1/3 0,001 2/3 0,001 1/2 0,001 1/3 0,05 2/3 0,005 Стандартная терапия Ssp 0,222±0,06 0,168±0,007 0,205±0,007 h 0,209±0,008 0,187±0,005 0,181±0,002 Sind 1 0,450±0,011 0,338±0,016* 0,42671±0,012 H 0,330±0,006 0,252±0,01 0,30279±0,011 Sind 2 0,360±0,009 0,312±0,012* 0,345±0,008 238 1/2 0,001 1/3 0,039 2/3 0,005 1/2 0,016 1/3 0,001 1/2 0,001 2/3 0,001 1/2 0,001 2/3 0,001 1/3 0,001 1/2 0,001 2/3 0,013 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Проблема формирования, сохранения и укрепления здоровья детей и подростков в настоящее время рассматривается как фактор национальной безопасности и стратегическая цель отечественного здравоохранения в связи с прогрессирующим снижением доли здоровых детей (А.А. Баранов, Л.А. Щеплягина, 2012; О.В. Шарапова, 2012; В.Р. Кучма, Л.М. Сухарева, 2010). Актуальные вопросы укрепления здоровья подростков стали предметом исследования многих авторов, подчеркивающих особую уязвимость данного контингента детской популяции. В этом периоде детства завершается формирование морфологических и функциональных структур организма, закладываются основы соматического, психического и социального здоровья (Ю.Е. Вельтищев, 2008; И.В. Леонтьева, 2008; Е.И. Прахин, 2009; В.П. Терещенко, О.И. Зайцева, 2009). Несмотря на принятую в Российской Федерации систему мер профилактики, диагностики и лечения заболеваний у детей и подростков, статистические показатели, характеризующие уровень здоровья, свидетельствуют о высоком уровне патологической пораженности данного контингента, сохранении высокого уровня социально значимых заболеваний. В связи с этим платформа «Педиатрия», определяющая первоочередные задачи и стратегию развития отечественного здравоохранения, провозглашает необходимость совершенствования методов профилактики тяжелых, прогрессирующих, инвалидизирующих заболеваний, нарушений репродуктивного у здоровья детей и подростков. Остаются приоритетными научные исследования, направленные на совершенствование критериев комплексной оценки состояния здоровья подростков, изучение механизмов адаптации в условиях постоянного воздействия факторов риска, организацию системы мониторинга здоровья детей и подростков с целью своевременного выявления нарушений регуляторных систем на доклиническом уровне и совершенствование программ адекватной коррекции этих отклонений. Дальневосточный регион характеризуется сложной климатогеографической ситуацией, его экономические, социальные, этнические и другие особенности определяют формирование региональной патологии, уровень и структура которых имеют свою специфику (А.В. Богданова, 2002; В.Н. Лучанинова, 2004; Л.В. Транковская, 2004; В.Г. Дьяченко, 2005; Е.В. Крукович, 2005; Л.М. Огородова и соавт., 2005; М.Ф. Рзянкина, 2005; Т.А. Татаркин, 2006; Г.П. Евсеева, 2011; В.К. Козлов, 2011; Е.Д. Целых, 2011). Экологическое 239 своеобразие Приамурья с дисбалансом эссенциальных микроэлементов создают условия для напряженного функционирования основных систем организма – нейровегетативной, иммунной, формируя основу нарушений физического и полового развития, соматических заболеваний (Р.В. Учакина, 2006; Г.П. Евсеева, 2009; М.И. Самсонова, М.В. Ефименко, 2012). Распространенность патологии, в сочетании с региональными особенностями функционирования эндокринной системы подростков (В.В.Филиппова, 2002; Р.В. Захаренко, 2002, 2006; В.А. Филонов, 2004; В.К. Козлов, Р.В. Учакина, Е.В. Ракицкая, 2010; К.П. Топалов, Г.А. Лузьянина и соавт., 2012), увеличением частоты функциональных нарушений гипофиз-тиреоидной системы, гипоталамического нейроэндокринного синдрома пубертатного периода существенно влияют на качество жизни подростков, способствуют росту нарушений становления репродуктивной системы (А.А. Баранов, В.Р. Кучма и соавт., 2009, 2013). Хронический стресс и социальная дезадаптация реализуются в виде церебрастенических и вегетативных нарушений, снижения адаптации к стрессовым ситуациям (В.И. Михайлов и соавт., 2000; М.А. Краснова, 2006; З.Н. Аивазова, 2007; Е.Г. Бунина, 2007). Известно, что вегетативная нервная система является одним из основных регуляторов гомеостаза, определяет сбалансированность, уровень активности и направленность функционирования нервной, сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Вегетативные нарушения являются определяющими в возникновении срыва адаптационно-компенсаторных процессов, возникновении соматоформных расстройств, с вторичным вовлечением в патологический процесс всех органов и систем (А.П. Аверьянов, Н.В. Болотова, 2009). Между тем СВД является одним из наиболее частых отклонений, выявляемых практически у каждого второго подростка (Л.А. Козлова и соавт., 2008). Оценка функционирования вегетативной нервной системы может с полным основанием служить физиологическим маркером выявления механизмов индивидуальной изменчивости и реагирования на средовые экологические факторы (А.М. Вейн, 1998). Изучение индивидуальных типов вегетативной дисрегуляции, как на уровне клеточных мембран, так и на уровне целого организма в «критические» периоды онтогенеза, представляется важным и перспективным для формирования новых подходов к оценке состояния здоровья населения и обоснования профилактических мероприятий. Сочетание экстремальных погодно-климатических факторов с неблагоприятной биогеохимической спецификой большинства территорий Дальневосточного региона (Е.С. Петров, 2000) дает основание полагать, что региональ240 ные особенности функционирования основных гомеостатических систем различных уровней регуляции (от молекулярно-клеточного до организменного) являются особо значимыми факторами риска нарушений функции ВНС, развития психосоматических, иммуноэндокринных нарушений и репродуктивных заболеваний у подростков. Проблема сохранения качества репродуктивного здоровья подростков, имеющих функциональные нарушения, сегодня требует особого внимания. Высокий уровень нарушений полового развития в структуре региональной ювенильной патологии (30-50%) свидетельствует о несовершенстве в этот период онтогенеза механизмов защиты, обусловленных нарушениями гормональных и иммунных факторов, способствующих формированию хронических заболеваний (Н.А. Агаджанян, 2005, В.К. Козлов и соавт., 2010). Это актуализирует необходимость исследования взаимодействия и взаимообусловленности функционирования иммунной, нервной и эндокринной систем, применения методов прогнозирования и диагностики уровня здоровья подростков, основанных на регистрации параметров, отражающих фундаментальные биохимические процессы и позволяющих достоверно выявлять патологию на стадии формирования, а также предпринимать своевременные, патогенетически обоснованные профилактические мероприятия (А.А. Баранов, Р.В. Кучма, Л.Ю. Сухарева, 2009; А.А. Баранов, Б.Т. Величковский, 2010). Исследования регионально обусловленных, экозависимых особенностей функционирования нейроиммуноэндокринной системы, формирования редоксстатуса, метаболизма соединительной ткани являются фундаментальными. Проведенный анализ состояния здоровья детей и подростков Хабаровского края и ДФО выявил сохранение негативных медико-демографических тенденций в Дальневосточном регионе. Детское население Хабаровского края за период с 2002 по 2012 годы уменьшилось на 26,07%, что превышает окружные показатели (11,97%). Численность подростков в ДФО сократилась на 141,5 тыс. человек, в Хабаровском крае – на 41,9 тыс. человек. В течение последних 10 лет заболеваемость подростков в Хабаровском крае составляла 180000-220000 на 100000 населения, что сопоставимо с показателями по Российской Федерации (220000-230000 на 100000 подростков соотв.). В структуре заболеваний подростков (МКБ Х) в 2012 г. доминировали болезни органов дыхания (J00-J99) – 33,3%, пищеварения (K00-K87) – 10,8%, мочеполовой системы (N00-N99) – 6,8%, нервной (G00-G99) – 7,2% и эн241 докринной систем (E00-E090) – 7,3%, органов кровообращения (I00-I99) – 4,4%. В течение 10 лет заболеваемость болезнями нервной системы (G00-G99) в Хабаровском крае выросла у детей в 1,5 раза, у подростков – в 1,9 раза (с 3402,4 до 6375,9 на 100000 населения), р<0,05. В структуре неврологических нарушений преобладали расстройства вегетативной нервной системы (74,8%), число которых с 2010 г. возросло у детей в 1,5 раза (с 669,7 до 977,1 на 100000), у подростков – в 3,3 раза (с 1626,8 до 5413,3 на 100000, p<0,05). Заболеваемость органов системы кровообращения (I10-I15) выросла в 1,7 раза (с 2796,3 до 3385,6 на 100000 населения, р<0,05), артериальной гипертензией – в 1,2 раза, достигнув 413,3 на 100000 подросткового населения (р<0,05). Заболеваемость детей и подростков болезнями эндокринной системы (Е00-Е90) увеличилась с 2796,3 до 3385,6 на 100000 и с 5962,0 до 7295,6 на 100000 (соотв.), темпы прироста патологии у подростков в 2,1 раза выше, чем у детей (р<0,05). Значительно выросло число подростков, страдающих ожирением (Е65-E68) – с 571,0 до 2926,4 на 100000 (р<0,05). Осложненные формы заболевания с клиническими проявлениями нейроэндокринного синдрома у подростков выявляются в 3,5 раза чаще, чем у детей (р<0,05). Несмотря на профилактические мероприятия, заболеваемость болезнями щитовидной железы (Е00-Е07) увеличилась в детской популяции с 803,9 до 1170,2 на 100 000, у подростков – с 3360,6 до 6134,6 на 100000 населения (р<0,05). В структуре патологии отмечена высокая частота диффузного нетоксического зоба, аутоиммунного тиреоидита, узловых форм зоба, выявляемость у подростков в 4,8 раза выше, чем у детей (р<0,05). Среди причин инвалидности подростков в крае на I месте – психические расстройства (46,1% у юношей и 32,1% у девушек от общего числа лиц, имеющих инвалидность), на II месте – заболевания нервной системы (15,4% у юношей и 16,8% у девушек), на III месте – врожденные аномалии у юношей (11,6%) и заболевания эндокринной системы у девушек (5,3%). Таким образом, анализ структуры и динамики заболеваемости детей и подростков в Хабаровском крае за десятилетний период наблюдения отражает сохранение негативных тенденций, отмечаемых исследователями в других регионах ДФО и РФ: увеличение числа детей и подростков с заболеваниями нервной, сердечно-сосудистой, эндокринной систем. Темпы прироста заболеваемости подростков по указанным классам превышают показатели у детей края и показатели в ДФО и РФ. Высокая частота выявлений в подростковой по242 пуляции таких синдромов, как артериальная гипертензия, нарушение толерантности к глюкозе, ювенильная струма с высокой вероятностью позволяет прогнозировать дальнейший рост неврологической, кардиоваскулярной и эндокринной патологии, снижение репродуктивного потенциала молодежи и взрослого населения. Проведенный анализ долговременной динамики показателей позволяет предполагать дальнейший рост заболеваемости подростков, влекущей развитие профессиональных ограничений, способствующих стойкой инвалидизации молодежи, что может негативно отразиться на медико-демографических и экономических показателях Хабаровского края и региона в целом. Это определило актуальность проведенного нами исследования: оценить состояние здоровья подростков, проживающих в специфических условиях Приамурья, отнесенных к II группе здоровья, как не имеющих хронических заболеваний, с диагностированными «функциональными нарушениями здоровья» – надсегментарной дисфункцией вегетативной нервной системы. Изучить особенности функционирования нервной, эндокринной и иммунной систем, микроэлементного статуса и антиоксидантной защиты у подростков с осложненными и неосложненными формами синдрома вегетативной дисфункции с целью оптимизации методов профилактики, диагностики, лечения нарушений психосоматического и репродуктивного здоровья подростков. Для реализации цели были выделены группы исследования, включающие клинически осложненные фомы заболевания, протекающие на неблагоприятном преморбидном фоне – недифференцированной дисплазии соединительной ткани и осложненные гипоталамическим синдромом пубертатного периода. Результаты исследования послужили основой разработки научнометодического обеспечения работы Медико-социального центра здоровья подростков Хабаровского края, предусматривающего создание паспорта здорового подростка, межведомственный подход к вопросам формирования здоровьесберегающего поведения и улучшение качества жизни подростков. Предложены методы лечения и контроля эффективности управления заболеванием. Обследование 1411 подростков позволило провести комплексную оценку состояния здоровья, оценить качество жизни, исследовать роль средовых, социальных и эндогенных факторов риска формирования патологии, изучить степень и направленность функциональной активности и взаимодействия нервной, иммунной, эндокринной системы, оценить роль микроэлементного 243 дисбаланса в формировании здоровья подростков с СВД. В группу подростков, получивших лабораторное обследование с контролем иммуноэндокринного, микроэлементного и оксидативного статуса, были включены пациенты с надсегментарной дисфункцией ВНС, не имевшие обострения сопутствующей соматической патологии. С современных позиций оценка качества жизни (КЖ), основанная на субъективном восприятии, рассматривается как интегральная характеристика физического, психического и социального функционирования, отражающая экономические, психосоциальные и медицинские аспекты здоровья (А.А. Новик, 2002; И.В. Винярская, 2008; И.П. Артюхов, 2011; R.L. Phillips, T. Olds, 2013; L.E. Peterson, 2013). В Дальневосточном регионе не проводилось исследований КЖ здоровых подростков, не изучались изменения характеристик при психовегетативных нарушениях, что определило актуальность этого исследования. Проведенное обследование здоровых подростков Приамурья выявило снижение показателей КЖ, характеризующих общее состояние здоровья подростков (GH), в сравнении с литературными данными о КЖ сверстников, проживающих в европейских регионах Российской Федерации: 69,0±2,8% и 84,5% соотв., за счет значимого снижения величин, отражающих уровень эмоционального (63,0±3,1 и 72,0% соотв., p<0,05) и социального функционирования (58,5±1,8 и 72% соотв., p<0,05). Уровни физического функционирования подростков не отличались от среднероссийских 92±3,7% и 89% соотв. Установлено значительное отрицательное влияние СВД на уровень КЖ подростков. В меньшей степени страдает уровень физической активности, показатели сопоставимы с величинами здоровых: 90,8±6,4% и 92±3,7% соотв. Однако существенно снижается толерантность к физическим нагрузкам (RP): 51,8±2,2%, что в 1,2 раза ниже показателя здоровых (64,5±3,2, р<0,005). Изменения могут быть обусловлены высокой частотой болевого синдрома (56,2±3,2%), тогда как у здоровых сверстников данный компонент КЖ в 1,4 раза выше и составляет 82,4±2,4%, p<0,05. Установлены неудовлетворительные характеристики психического компонента здоровья: низкий показатель фактического эмоционального и социального функционирования. При манифестации клинических синдромов СВД они достигают 47,5±4,8 и 49,3±2,4% (соотв.), тогда как у здоровых эти показатели в 1,3 раза и 1,2 раза выше (63,0±3,1 и 58,5±1,8 соотв., р<0,05). Снижение КЖ по шкалам физического и психического компонентов здоровья у подростков с СВД обусловлено высокой частотой астенического и бо244 левого синдромов, подтвержденных наличием сильной обратной корреляционной связи (rij= –0,52 – rij= –0,59 соотв., р<0,05), степенью тяжести вегетативных синдромов (rij= –0,48 - rij= –0,53, р<0,05). 98% обследованных подростков имеют мотивационные расстройства (63%), нарушения аппетита (62%), вестибулопатии (62%), лабильную гипо-/гипертензию (71%). КЖ подростков с СВД существенно снижают быстро возникающее чувство усталости (98%), кардиалгии (94%), головные боли (74%), боли в животе (72%), боли в шейном и грудном отделах позвоночника (68%) и нижних конечностях (46%), головокружения (62%), обморочные состояния (56%), снижение зрения (49%), нарушение сердцебиения (37%), рецидивирующие носовые кровотечения (27%), нарушения сна (24%), ритма мочеиспускания (23%). Психологический портрет подростков с СВД демонстрирует высокий уровень расстройств: тревожность (35%), фобические (15%), депрессивные (25%) и соматоформные (25%) нарушения, высокую (27,1%) и очень высокую эмоциональную неустойчивость (21,8%) (в 2,5 и 2,8 раза чаще в сравнении со здоровыми, р<0,05), нарушения эмоционально-волевой сферы (19% и 2% соотв., р<0,05). Выявлена высокая частота акцентуаций характера: возбудимость (22,1±3,4%), демонстративность (21,4±3,3%), экзальтированность (20,1±3,2%), эмотивность (24,6±3,5%). Осложненное течение СВД сопровождается высокой частотой личностных особенностей, способствующих неадекватным реакциям при стрессовых воздействиях: у подростков с НДСТ чаще диагностировался дистимический (депрессивный) (27,4±4,4%, р<0,05) и аффективноэкзальтированный (26,4±4,4%) психотип. Пациенты с симптомами ГС возбудимы (28,5±4,9%), тревожно-боязливый тип встречался с высокой частотой (21,4%±4,5). Выявленные психологические особенности определяют склонность подростков к девиантному поведению, имеют коморбидность с неврологическими нарушениями (в 42% случаев), специфичностью нейрофизиологических изменений (rij=(+0,7) - (+0,9), p<0,05). Корреляционный анализ выявил множество достоверных связей между уровнем нейротизма и факторами социального неблагополучия: психотравмирующими ситуациями в семье (rij=0,54; p<0,05) и школе (rij=0,62; p<0,05), низким материальным уровнем (rij=0,52; p<0,05) и социальным статусом семьи (rij=0,68; p<0,05). Установлена высокая частота социальных и медико-биологических факторов риска, предиктивных для нарушений здоровья подростков, превышающих показатели здоровых в 1,7-3,5 раза, p<0,05. 245 Таким образом, выполненное исследование позволило выявить существенное снижение, в сравнении со здоровыми, КЖ у пациентов с СВД по таким параметрам, как уровень эмоционального (в 1,3 раза) и социального функционирования (в 1,2 раза), предопределяющие высокий риск прогрессирования социальной дизадаптации подростков, максимально выраженный при осложненных формах заболевания. Указанные изменения могут служить основой формирования поведенческих отклонений, нарушений когнитивных функций подростков с СВД, что подтверждает мнение большинства специалистов о необходимости использования в лечении данного контингента психотерапевтических и реабилитационных методик как обязательного компонента сопроводительной немедикаментозной терапии (В.Л. Голубев, 2010). Проведение индивидуального психологического тестирования и определение КЖ в дебюте и динамике заболевания позволит не только определить степень тяжести психосоматических расстройств, но оценить прогноз заболевания и эффективность проводимых лечебно-реабилитационных мероприятий. Анализ результатов психоневрологического обследования и показателей ЭЭГ выявил прямую сильную зависимость между биоэлектрической активностью (БЭА) головного мозга и типом акцентуации характера. Нейрофизиологическое обследование подростков (электроэнцефалография) выявило высокую встречаемость патологических отклонений биоэлектрической активности головного мозга детей в препубертатном периоде, с большей частотой у девочек (64%). Изменения характеризуются наличием пароксизмальной эпилептиформной активности в виде первично-генерализованных абсансов. В 65,0% случаев выявлены изменения биоэлектрической активности (БЭА) головного мозга, свидетельствующие о декомпенсации функциональных резервов и незрелости структур мозга: отсутствие зонального распределения БЭА (37%), слабое распределение корковой активности (29%), выраженный таламокортикальный десинхроноз (39%). Указанные изменения с высокой частотой регистрируются в препубертатном и пубертатном периодах (у 72% и 78% соотв.) и являются вероятной основой нарушения когнитивных и поведенческих реакций у подростков. Установлено, что для функциональных и астенических расстройств, сопровождающихся усугублением нарушений БЭА, в большей степени характерны экзальтированный и гипертимный типы акцентуации (rij=0,51, p<0,05), связанные с инверсией уровня тревожности. Пароксизмальные нарушения характеризуются преобладанием возбудимой акцентуации с 246 очень высоким уровнем тревожности (rij= –0,68, p<0,05). Выраженность нарушений нейродинамики сопровождается заострением психопатологических черт характера подростка: отрицательно коррелируют с демонстративным (rij=-0,22, p<0,05) и тревожно-боязливым типом акцентуации личности (rij=-0,31, p<0,05). Высокая частота изменений в виде усиления лимбикоретикулярных влияний (37,0%) свидетельствует об истощении адаптационных механизмов. Указанные психонейрофизиологические изменения протекают на фоне высокой выявляемости сопутствующей органической патологии ЦНС: внутричерепная гипертензии диагностирована у 32% обследованных, псевдокисты ГМ – в 5% случаев, разрастание глии ГМ – у 4% обследованных подростков. Знание психоневрологических особенностей у подростков позволяет осуществлять раннюю (донозологическую) диагностику заболеваний, способствует рациональному выбору фармакотерапии и наиболее эффективному проведению комплекса лечебно-профилактических мероприятий. Многочисленные публикации сообщают о широком распространении в подростковой популяции вредных привычек и «протестных» форм поведения, таких как курение, употребление алкоголя, ранняя сексуальная активность – факторов, которые рассматриваются как ключевые в формировании здоровья. Несмотря на активную популяризацию в обществе принципов здорового образа жизни, исследование подтвердило сохранение негативных тенденций (Р.В. Кучма, 2009; В.Г. Дьяченко, М.Ф. Рзянкина, Л.И. Солохина, 2012). Изучение социальных характеристик подростков демонстрирует сохранение широкого распространения поведенческих нарушений: курения (21% девочек и 46% юношей, средний возраст формирования привычки 12±1,3 лет), употребления алкоголя (55%), ранней сексуальной активности (51%, средний возраст 15,2±2,3 лет) и других формы девиантного поведения – факторов, которые рассматриваются как ключевые в формировании здоровья подростков (В.И. Маколкин, 2001; Е.В. Макушкин, 2007). Установлен низкий уровень осведомленности в вопросах профилактики инфекционных и венерических заболеваний (82%), методах контрацепции (52%), планирования беременности. Частота «рискованного» поведения у подростков с дисфункцией ВНС в 2,5 раза (p<0,05) превышает встречаемость у здоровых. Неудовлетворительные социально-психологические показатели, отягощенность внутрисемейных характеристик определена у незначительного числа здоровых детей. Установлено, что социальные характеристики семей подростков с СВД менее благополучны: среди родителей подростков с вегетативными 247 нарушениями в 7,2 раза выше число злоупотребляющих алкоголем. В 3,5 раза чаще (p<0,05) регистрируется низкий материальный уровень семьи. Подростки с СВД в 3 раза чаще (p<0,05) воспитываются в неполных семья, конфликтность в семьях отмечается в 4,6 раза чаще (p<0,05), в 5 раз выше частота нарушений взаимоотношений с матерью, воспитание подростка другими членами семьи (p<0,05). В 1,9 раза чаще регистрируется деформация детско-родительских отношений по типу гиперопеки (p<0,05), в 2,4 раза чаще отмечена безнадзорность и гипопротекция (p<0,05). Установлено, что подростки с СВД имеют низкую адаптированность к факторам социального и школьного риска: стрессовые ситуации в школе, конфликтность со сверстниками и учителями выявляется у них в 1,7 раза чаще в сравнении со здоровыми (28,4±2,0% и 15,8±1,85% соотв., p<0,05), при более низкой, в сравнении со здоровыми, учебной нагрузке. Совокупность указанных факторов может способствовать прогрессированию нарушений психосоматического здоровья подростков. Проведенный корреляционный анализ показал множество достоверных связей между уровнем нейротизма и акцентуации личности подростков с факторами социального неблагополучия: психотравмирующими ситуациями в семье (rij=0,54; p<0,05), низким материальным уровнем семьи (rij=0,52; p<0,05), конфликтами со сверстниками (rij=0,62; p<0,05), асоциальным образом жизни родителей (rij=0,68; p<0,05). С позиций оценки весового коэффициента величины атрибутивного риска (AR) изучены предикторы развития дисфункции ВНС у подростков. Предложена шкала риска развития вегетативных нарушений у подростков, в зависимости от величины коэффициентов AR было выделено 3 степени риска. Наиболее значимыми для формирования патологии подросткового возраста (III степень риска) определены перинатальные факторы (AR 85,18%), наличие интранатальной травмы (AR 83,22%), наличие острых инфекционных заболеваний беременной (AR 83,22%), развитие дистресс-синдрома новорожденного (AR 58,2%), наличие хронических заболевания у будущей матери (AR 30,7%), течение беременности, осложненное хронической гипоксией плода (AR 30,62%). Наиболее весомыми рисками в постнатальном периоде развития (III степень) определены: наследственная отягощенность по заболеваниям сердечнососудистой системы (AR 80,8%), наличие синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани (AR 85,18%), частые вирусные заболевания (AR 80,2%), искусственное вскармливание (AR 58,7%), ранний дебют неврологических нарушений (AR 58,7%) в виде синдромов двигательных наруше248 ний (AR 61,22%), вегетовисцеральных дисфункций (AR 53,80%), гипервозбудимости (AR 56,65%), внутричерепной гипертензии (AR 53,75%). Среди наиболее значимых социально-гигиенических факторов риска развития подростковой патологии определены: воспитание ребенка в семьях, злоупотребляющих алкоголем (AR 85,0%), нарушение системы мать-дитя (синдромы гипер-/гипоопеки, AR 81,7%), табакокурение подростка (AR 81,15%), конфликты между родителями в семье (AR 78,2%), психоэмоциональные перегрузки подростка в семье (AR 74,34%), низкий материальный уровень семьи (AR 70,7%), употребление подростком алкоголя (AR 61,7%), конфликты со сверстниками (AR 44,2%), нарушения режима питания (AR 42,78%). Минимальные риски обеспечивают дополнительное образование, занятия с репетитором, общая тревожность в школе (AR 20,93%). Наиболее весомый вклад в развитие осложненных форм ВСД, протекающих с гипоталамическими нарушениями (прогрессирующее ожирение с катаболическими стриями, артериальная гипертензия, комплекс метаболических нарушений) и недифференцированной дисплазией соединительной ткани вносят: высокая частота наследственной отягощенности по заболеваниям сердечно-сосудистой системы (AR 60,27%) и нервной системы (AR 57,2%), в том числе – гипертонической болезни (AR 63,9%), ожирению (AR 56,7%), эрозивно-язвенным заболеваниям желудка и кишечника (AR 87,7%), ишемической болезни сердца (AR 51,1%), болезням репродуктивной системы (AR 57,2%) и заболеваниям щитовидной железы (AR 59,40%). Таким образом, проведенное исследование подтвердило высокую значимость наследственной отягощенности заболеваниями сердечно-сосудистой системы, обменно-эндокринными нарушениями, подчеркнуло роль поведенческих и социальных факторов в развитии нейровегетативных нарушений, что согласуется с результатами ранее проведенных исследований (А.М. Вейн, 1998; А.А. Курочкин, 1999; Л.М. Беляева, 2000; И.А. Леонова, 2007; А.А. Баранов, 2009; Я.А. Лещенко, 2010). Большинство выявленных нами предикторов нейровегетативных нарушений относятся к управляемым факторам риска. Это определяет актуальность и перспективность профилактической деятельности, основанной на принципах межведомственного взаимодействия медицинских, социальных служб, педагогов, психологов, физиологов и врачей– специалистов, направленной на повышение качества здоровья подростков. Анализ полученных данных с позиций риск-подхода позволил систематизировать риски с учетом степени их влияния на здоровье подростков. Ран249 жированная шкала атрибутивного риска позволяет с высокой точностью прогнозировать развитие нейровегетативных нарушений в подростковом возрасте, своевременно и адресно планировать профилактические мероприятия для предотвращения осложненных клинических форм заболевания. Известно, что СВД оказывает интегрирующее влияние на функциональную активность всех органов и систем. Изучение особенностей клинического статуса подростков выявило, что дебют клинической манифестации СВД у девочек составил 12,4±2,8 лет, у мальчиков – 13,8±2,8 лет. В нашем исследовании неосложненные формы СВД характеризовались преобладанием влияний симпатического отдела ВНС (82%) при гиперсимпатикотонической 77,8±3,3%, асимпатикотонической 10,4±2,4% и нормальной 11,7±2,5% вегетативной реактивности. Симпатикотония, подтверждающая достаточную активность адаптационно-компенсаторных механизмов, выявлена только у каждого третьего пациента (29,5% обследованных), что является неблагоприятным прогностическим признаком в 2/3 клинических случаев. В абсолютном большинстве (60,8±3,1%) установлено преобладание гиперсимпатикотонической вегетативной реактивности (ВР), что отражает гиперадаптацию, связанную с нарушением нервной регуляции, и свидетельствует о скрытых гипертензионных реакциях, способствующих прогрессированию артериальной гипертензии и ИБС у подростков, при наличии исходной ваготонии. Наличие у 8,4% подростков асимпатикотонической вегетативной реактивности свидетельствует о глубоком дисбалансе вегетативной регуляции и срыве адаптационных механизмов. Давность заболевания у 46,4% пациентов с ГС не превышала 1 года, на фоне пубертатного спурта отмечалась бурная клиническая симптоматика. Проведенный гендерный анализ выявил незначительное преобладание частоты ГС у девочек (54,8%). Средний возраст дебюта заболевания составил у девочек 13,8±0,5 лет, у мальчиков 12,2±4,5 лет, что согласуется с литературными данными. Вегетативные нарушения у подростков с ГС характеризуются преобладанием ваготонического отдела ВНС (77%) (p<0,05), гиперсимпатикотонического типа ВР (52%), с усилением симпатических воздействий на фоне угнетения вагусного влияния, что также указывает на снижение возможности нормальных реакций на стрессовые воздействия. Наличие сопутствующей НДСТ приводило к более раннему дебюту СВД (длительность заболевания 4,5±1,8 и более лет в 66% случаев), прогредиентному течению заболевания (82%). 250 Вегетативные нарушения у подростков с НДСТ характеризуются преобладанием тонуса симпатического отдела ВНС (67%, p<0,05), гиперсимпатикотонической вегетативной реактивности (82%), гипертонического типа центральной гемодинамики (52,4%), указывающих на выраженное напряжение компенсаторных механизмов и формирующих высокую группу риска развития дизадаптивных реакций и артериальной гипертензии. Отклонения в соматическом статусе выявлено у 82% обследованныхподростков. Наиболее распространенными клиническими синдромами СВД определены: цефалгический (82,4%), дискинезия пищевода (48%), дискинезия желудка и кишечника (76%), симптоматическая артериальная гипертензия (44,5%) и гипотензия (6,2%), функциональная кардиопатия (42,4%), нейрогенная дисфункция мочевого пузыря (16,5%), вестибулопатический синдром (12,4%), нейроэндокринный синдром (12,2%), нейрогенные обмороки (8,2%), вегетативные кризы – вагоинсулярные (8,5%), симпатоадреналовые (2,2%). Дисфункция сердечно-сосудистой системы проявлялась синдромами лабильности АД: ортостатической гипотензией (у 4% мальчиков и 2,2% девочек), тахикардией в покое (8% и 17% соотв.), симптоматической артериальной гипертензией (15,2% и 29,3% соотв.), кардиалгическим синдромом (24,2%). Указанные синдромы выявлялись достоверно чаще при гиперсимпатикотоническом типе вегетативной реактивности (62%) и артериальной гипертензии (82%). Электрокардиографические изменения проявлялись увеличением амплитуды зубца Т (6,2% и 8% соотв.) и сегмента ST (2,2% и 6,2% соотв.), синусовой аритмией (32% и 42,4% соотв.), наджелудочковой экстрасистолией (18,4% и 23,4% соотв.). Многочисленные гастроэнтерологические нарушения при СВД в абсолютном большинстве случаев (82%) проявлялись дискинезией пищевода (32% мальчиков и 42,4% девочек), дуоденогастральным рефлюксом (24,6% и 26% соотв.), дискинезией кишечника (18,2% и 18% соотв.), дисфункцией гепатобиллиарного тракта с признаками холестаза (32% и 38% соотв.). Дисфункция мочевыделительной системы протекала в виде нейрогенных нарушений функции мочевого пузыря (у 12% мальчиков и 16% девочек). В структуре сопутствующих ваготонии нарушений у мальчиков и девочек наиболее типичными изменениями были функциональные нарушения, достоверно преобладающие у мальчиков: гастродуоденальные (48,0% и 60,2% соотв. p<0,05), функциональная кардиопатия с нарушением ритма (32,8% и 251 25% соотв., p<0,05), синдромы резидуальной энцефалопатии (32,6 и 33,4% соотв.), болезни опорно-двигательного аппарата (31,1% и 13% соотв., p<0,05), патология ЛОР-органов (24,6% и 16,4% соотв., p<0,05), в 3,7 раза чаще в сравнении с другими типами СВД выявлялись эндокринные нарушения (55,5% и 15,0% соотв., p<0,05). Преобладание симпатического отдела ВНС сопровождалось нарушениями функции сердечно-сосудистой системы (55,9% у юношей и 30,4% девушек) и ЦНС (42,4% и 54,2% соотв.). Однако у мальчиков в 2,8 раза чаще выявлялись маркеры более тяжелых неврологических нарушений, p<0,05, таких как нейрогенная дисфункция мочевого пузыря и логоневроз, в 4,3 раза чаще – тики, p<0,05, задержка нервно-психического развития и снижение когнитивных функций определялись в 1,5 раза чаще, чем у девочек, p<0,05. Артериальная гипертензия сопровождалась достоверным увеличением частоты и тяжести сочетанной патологии с вовлечением в процесс более 3-х систем: самой высокой частотой поражения ЦНС (52,1%), опорнодвигательного аппарата (48,2%), сердца и сосудов (55,9%), ЖКТ (32,0%). В структуре сопутствующей патологии подростков с ГС в абсолютном большинстве случаев выявлялось быстропрогрессирующее ожирение (64,3% девочек и 80,6% юношей), болезни ЖКТ (71,4% и 83,9% соотв.), нарушение функции сердечно-сосудистой и центральной нервной системы (100% в обеих гендерных группах), патология опорно-двигательного аппарата (28,5% и 23,5% соотв.). Заболевания ЖКТ у мальчиков с ГС встречаются в 1,7 раза чаще в сравнении с девочками не только за счет высокой частоты функциональной патологии, но и формирования жировой дистрофии печени (9,5±1,7% и 12,9±1,17% девочек и мальчиков соотв.), роста хронических и заболеваний патологии «взрослого» периода: хронических гастродуоденитов, эрозивных гастритов, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Симптоматическая артериальная гипертензия регистрировалась у каждого 3 мальчика-подростка, в сравнении с девочками встречаемость внутричерепной гипертензии была достоверно выше (38,0±4,12,% и 25,8±3,2 соотв., р<0,05). К 13 годам отмечено нарастание совокупности выявляемой патологии в 1,8 раза (p<0,01). У подростков с недифференцированной дисплазией соединительной ткани достоверно чаще, чем в других группах (98%), встречается патология, обусловленная НДСТ: варикозное расширение вен (61%), остеохондроз (преимущественно по линии матери) (69%), миопия (54%), дистрофия эмали и множественный кариес (38%). Установлена высокая частота нарушений функ252 ции сердечно-сосудистой системы (92%), поражения опорно-двигательного аппарата (82%), патология эндокринной системы выявлена в 69% случаев, желудочно-кишечного тракта – в 68%. Данные УЗИ сердца позволяют говорить о широкой распространенности дисплазий (91%) в виде анатомических изменений клапанного аппарата: полихордальности левого желудочка (59%), пролабирования митрального (36%) и трикуспидального клапанов (28%). В 59,5% случаев выявлено снижение МОК. Основываясь на результатах опроса и осмотра подростков, выделена группа соматических симптомов, наиболее часто коррелирующих с психосоматическим дистрессом, депрессией и тревогой во всех клинических группах исследования: головная боль (rij=+0,5, p<0,05), боли в животе (rij=+0,6, p<0,05), утомляемость (rij=+0,3, p<0,05), усиление сердцебиения (rij=+0,4, p<0,05), «неудовлетворенный вдох» (rij=+0,3, p<0,05). В совокупности они представляют соматовегетативный симптомокомплекс, предшествующий формированию хронического заболевания. Сочетание психовегетативных и соматических проявлений, сопровождающихся постоянным эмоциональным напряжением, является достоверным диагностическим признаком, позволяющим на донозологическом уровне выявить подростков, подверженных риску развития хронических психосоматических расстройств. Изучение особенностей физического развития подростков с СВД не выявило достоверных различий в величинах антропометрических показателей в сравнении со здоровыми, однако установило преобладание дисгармоничного (42,2%) и резко дисгармоничного (11,6%) мезосоматотического развития (76,2%). Задержка ФР встречалась с одинаковой частотой у мальчиков и девочек (14,4% и 16,3%, соотв.). Опережающее ФР характеризовалось высокими показателями роста, индекса массы тела (p<0,05). Максимальное количество несоответствий антропометрическим стандартам выявлялось при СВД, осложненном ГС и сопутствующей НДСТ. Менее 50% подростков с клиническими маркерами НДСТ имели мезосоматическое гармоничное физическое развитие, выявлена обратная корреляция тяжести НДСТ, показателей массы, ОГК (rij=-0,54 и rij=-0,68 соотв.), с нарастанием тяжести диспластических изменений доля подростков с мезосоматическим ФР уменьшается в 2 раза (38%). Число подростков с дисгармоничным физическим развитием возрастает с 31% (при легкой НСТД) до 62% и 68,9% (при средней и тяжелой НСТД соотв., р<0,05). Частота астенического и 253 гиперстенического типов конституции увеличивается с 3,5% до 4,4% соотв., астенического типа телосложения – с 50,9% до 62,3% соотв., (р<0,05). ИМТ менее 17 кг/м2 определен у 38% подростков, частота дефицита массы возрастает с 34,5% до 60%. СВД, осложненный гипоталамическим синдромом, характеризуется наличием быстропрогрессирующего ожирения (82% юношей и 72% девочек), повышением АД (83,7% и 82%, соотв.), появлением трофических нарушений кожи в виде угревой сыпи, сальности, катаболических стрий в парааксиллярных областях, на животе, молочных железах, поясничной области (83,7%), выраженного цефалгического синдрома (92%), что приводит к значительному снижению качества жизни этих подростков (GH 63%). Проведенный гендерный анализ выявил незначительное преобладание частоты ГС у девочек (54,8%) в сравнении с мальчиками (45,2%). Нарушения физического развития у абсолютного большинства обследованных подростков с ГС характеризуются абсолютным преобладанием резко дисгармоничного ФР за счет превышения ИМТ (85,7%), ОГК (54,8%), высокорослости (14,3%). Крайне редко диагностируется мезосоматическое развитие (14,3% юношей и 11,2% девочек соотв.), которое обусловлено низкорослостью (90,7%) или высокорослостью с дефицитом массы тела (9,3%), в обеих гендерных группах. Проведенное исследование полового развития подростков с СВД выявило, что абсолютное большинство подростков в препубертатном возрасте имеют своевременные темпы развития (89,5% мальчиков и 82,4% девочек). В структуре нарушений в обеих гендерных группах преобладает задержка полового развития: у 17,6% девочек и 22,4% юношей. При оценке формирования вторичных половых признаков подростков с ГС выявлен высокий балл половой формулы (M. Tanner) ввиду быстрого роста молочных желез, высокой балльной оценки Ма (3-4-5), пубархе (3-4-5). В структуре нарушений формирования вторичных половых признаков у девочек в 7,1% случаев определен синдром неправильного пубертата: раннее появление адренархе (10-11 лет), гирсутный синдром различной степени выраженности (18%), причинами которого является относительная функциональная гиперпролактинемия и гиперандрогения, подтвержденные лабораторными исследованиями. Средний возраст появления менархе составил 13,5±2,3 лет, только в 32% случаев менструальный цикл установился в течение 1-го года. Частота нарушений менструального цикла возрастает в группе 13-17 лет, аль254 гоменорея выявлена у 42,8% обследованных, вторичная аменорея – у 6%, к 17 годам только 58% девочек с ГС имели регулярный менструальный цикл. Наиболее часто длительность менархе составляла 5-7 дней (76%), менее 5 дней – 21%, свыше 7 дней – 3% случаев. В 16-17 лет регистрировались олигоменорея (21,4%), опсоменорея (11,9%), у 7,1% девочек выявлена фиброзная мастопатия. Выявлена прямая сильная корреляционная связь нарушений менструального цикла, степени ожирения (rij=+0,69), уровней пролактина (rij=+0,71), ДГЭА-с (rij =+0,89). УЗИ выявило увеличение размеров матки, яичников, толщины эндометрия, в 26,2% случаев выявлены признаки формирования поликистозных яичников, что достоверно чаще в сравнении с девочками с другими клиническими проявлений СВД (p<0,001). Таким образом, у девочек с ГС выявлена тенденция к ускоренному половому развитию, однако совокупность психоневрологической, эндокринной патологии и высокий уровень соматической патологии формирует своеобразие структуры патологии НРЗ с преобладанием пролиферативных процессов матки и яичников, самую высокую степень риска прогрессирования нарушений репродуктивного здоровья у данного контингента, в сравнении со всеми клиническими группами исследования. Установлено, что формирование вторичных половых признаков у юношей с ГС сопровождалось высокой частотой (12,9%) длительно (более 3 лет), сохраняющейся гинекомастии, в 16-17 лет достигающей балльной оценки Ма 2,3 (8%), задержкой полового развития и гипогонадизмом (9,6%). В структуре нарушений полового развития у подростков с ГС в препубертатном периоде преобладает ЗПР (p<0,05), в пубертатном – пролиферативные изменения железистой ткани гонад и молочных желез. Указанные изменения имеют сильную прямую корреляционную связь с уровнями гормонов тиреоидной системы, пролактином, ДГЭА-с, Е2 (rij =+0,56; rij=+0,65; rij=+0,52; rij=+0,55, p<0,001). 52% обследованных подростков с СВД имели отклонения в метаболическом статусе. При осложненных формах заболевания (ГС) частота отклонений возрастала до 90,4% у девочек и 81,7% у мальчиков. Выявлялись «типичные» для гипоталамического синдрома изменения в виде формирования «плоского типа» сахарной кривой, свидетельствующие о субклиническом функциональном гиперинсулинизме, гипер- и дислипидемия, способствующие формированию инсулинорезистентности. Умеренная степень выраженности инсулиноре255 зистентности (4<HOMA-R<8) установлена у 22,5% обследованных пациентов (n=62). Исследование липидограммы показало наличие гиперхолестеринемии легкой и средней степени у 20,5% девочек и 32,8% юношей, повышение уровня В-липопротеидов свыше 62,0±4,8 ед/л у 20,5% девочек и 40,6% юношей, триглицеридов (свыше 3,2±0,2 нмоль/мл, p<0,05, в 33,3% и 39% случаев соотв.) и увеличение фракции липопротеидов низкой плотности (у 12,8% девочек и 26,5% юношей, p<0,001). Выявленные отклонения имеют сильную прямую корреляционную связь с уровнями АГ (rij=+0,71), нарушениями репродуктивного здоровья в обеих гендерных группах (rij=+0,51- rij =+ 0,79), уровнями кортизола (rij=+0,54), эстрадиола (rij=+0,81) и тестостерона (rij=+0,72). Выявленные клинико-лабораторные изменения свидетельствуют о раннем дебюте метаболического синдрома (МС) у подростков с ГС, при этом полная форма (наличие четырех и более маркёров МС) диагностирована в 7,7% случаев, у 67,6% пациентов имела место неполная форма синдрома. Клинико-метаболический вариант МС при гипоталамической дисфункции характеризуется абдоминальным ожирением (81,7%), кардиоваскулярными (95,8%) и психопатологическими нарушениями (11,9%), в 91,5% случаев носил смешанный характер. В 31,6% клинических случаев метаболический синдром характеризовался стабильным течением, прогрессирующим – в 27,4%, рецидивирующим – в 15,4%, регрессирующим – в 25,6%. Полиморфизм метаболических и эндокринных нарушений у подростков с ГС свидетельствует о высокой степени риска развития раннего атеросклероза, сахарного диабета 2 типа, прогрессирующей полиэндокринной патологии, приводящих к нарушению репродуктивного здоровья. Таким образом, в ходе исследования установлено, что сроки формирования вторичных половых признаков у подростков с СВД вариабельны в различных клинических группах, обусловлены сопутствующей соматической и эндокринной патологией, наличием сопутствующего неблагоприятного преморбидного фона – синдрома недифференцированной дисплазии соединительной ткани. Определен высокий удельный вес заболеваний ЦНС, выявленный у всех пациентов с нарушением полового развития (rij=0,45, p<0,05). У подростков с нарушениями становления репродуктивной системы с высокой частотой диагностировался гипертензионно-гидроцефальный синдром (20,6%), вертебробазилярной недостаточность (38,8%), способствующие хронической гипоксии 256 мозга, истощению функциональных резервов ЦНС, формирующих основу функциональных и хронических заболеваний в подростковом возрасте и способствующих ретардации полового развития. В структуре нарушений полового развития девочек препубертатного периода развития выявлялись: задержка формирования вторичных половых признаков (29,6%), гипогонадизм, нарушение строения и дифференцировки матки и яичников (16,4% и 21,0% соотв.). Все дети имели микросоматическое физическое развитие, резко дисгармоничное по показателям массы и окружности грудной клетки. Нарушения индекса массы тела (ИМТ кг/м2) с дефицитом I и II степени сопровождались в большинстве случаев задержкой формирования вторичных половых признаков (17,5%), синдромом неправильного пубертата (12,7%), вторичной аменореей (6,3%), гипогонадизмом (6,3%). Неосложненное экзогенно-конституциональное ожирение I степени способствовало ускорению формирования половой формулы в 14,5% случаев. Нарушения менструального цикла достоверно чаще встречались у подростков с НДСТ, ГС, ожирением, дисгармоничным физическим развитием, девиантным поведением, при симпатикотоническом типе СВД, симптоматической артериальной гипертензии (+0,45<rij<+0,68). Все дети с нарушениями полового развития имели манифестные отклонения в темпах физического развития. Формирование поликистозных гонад в большинстве (82%) выявлено у девочек с гипоталамическим синдромом, недифференцированной дисплазией соединительной ткани. У девочек с НДСТ при выявлении поликистозных яичников диагностически значимыми были диспропорциональная высокорослость в сочетании со снижением индекса массы тела и показателей ОГК. Следует отметить высокую частоту выявления патологии щитовидной железы, которая достигала 34,9% в группе подростков, имеющих нарушения полового развития. Отклонения в тиреоидном статусе с высокой частотой сопровождались нарушением темпов формирования вторичных половых признаков в обеих гендерных группах (14% мальчиков и 8% девочек). У 4% юношей и 10% девушек половое развитие происходило высокими темпами, половая формула достигала максимальной балльной оценки, однако параклиническое обследование (УЗИ) позволило выявить у них формирование кистознопролиферативных изменений гонад (кисты придатков яичек, полифолликулярные яичники). В большинстве этих случаев диагностированы диффузный нетоксический зоб I и II степени (ВОЗ) (22,2%), узловой зоб (6,3%) аутоиммунный тиреоидит (6,3%). 257 Таким образом, проведенное исследование позволило установить, что синдром вегетативной дисфункции у подростков сопровождается высокой частотой нарушений физического и полового развития, сопутствующей субклинической эндокринной патологией – дисфункцией щитовидной железы, изменениями индекса массы тела, трофическими нарушениями кожи и дериватов, нарушениями метаболического статуса (углеводного и липидного обмена, позволяющих диагностировать при осложненных клинических формах заболевания в 7,7% случаев полную форму метаболического синдрома). Указанные изменения требуют мониторинга физического и полового развития подростков с СВД в группе высокого риска нарушений репродуктивного здоровья и физического статуса. Литературные данные свидетельствуют о различиях в частотах полиморфизмов генов системы детоксикации ксенобиотиков у подростков с маркерами НДСТ в сравнении со здоровыми подростками Приамурья. Установлено, что в генах ферментов 1 и 2 фазы детоксикации при НДСТ отмечено увеличение частоты гетерозиготного состояния, «нулевых» аллелей. Сочетание «нулевых» аллелей в генах ферментов 1 и 2 фазы детоксикации ксенобиотиков выявлено у подростков с НДСТ тяжелой степени. Описанные ассоциации позволяют предполагать низкую эффективность работы указанных ферментов у подростков с НДСТ, предопределяют более высокую, чем в популяции, предрасположенность к инфекционной и неинфекционной патологии (О.А. Генова, В.К. Козлов, 2010). Высокая встречаемость маркеров легких, среднетяжелых и тяжелых фенов НДСТ у подростков с СВД (92%) и сильная корреляция с показателями нейровегетативного статуса (0,58<r<0,754 p<0,002) позволяет распространять это положение на всех подростков с коморбидной патологией. Это мнение и высокая частота сопутствующих СВД нарушений состояния здоровья подростков с СВД актуализировало исследование их иммунной резистентности. Из исследования были исключены подростки с соматоформной (вторичной) дисфункцией ВНС. Установлено, что показатели иммунной резистентности подростков с СВД, независимо от возраста и пола, характеризуются изменениями параметров клеточного, гуморального звеньев иммунитета: изменениями фенотипических качеств лимфоцитов периферической крови, модифицированием соотношений эффекторных и регуляторных популяций лимфоцитов (CD3+, CD4+, 258 CD16+, CD25+, HLA-DR+), снижением сывороточной концентрации IgG и негативной динамикой функциональной характеристики клеток моноцитарномакрофагального звена, обеспечивающих первую линию иммунной защиты организма от экзогенных воздействий. С наступлением пубертатного периода развития выявленные изменения становятся более выраженными и приобретают гендерную зависимость. Иммунный статус мальчиков с СВД смешанного типа значительно отличается от нормативных величин контрольной группы – выявлены изменения трех звеньев иммунной резистентности: клеточного (снижение CD3+, CD8+-позитивных клеток; повышение CD16+, CD19+, CD25+, HLA-DR+ - лимфоцитов), гуморального (снижение иммуноглобулина G в сыворотке крови) и фагоцитарного (угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов). Фенотип лимфоцитов мальчиков с артериальной гипертензией отличается повышением процентного содержания CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, HLA-DR+ по сравнению с девочками. Также у мальчиков определены выше нормативных величин относительные показатели CD19+, CD16+, HLA-DR+-позитивных клеток и абсолютные значения CD8+, CD16+, отмечается снижение уровней IgG и IgM в сыворотке крови. Снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, отсутствие эффекта неспецифической стимуляции клеточной активности свидетельствуют о дефиците энергетического потенциала клеток микробицидной системы (r=0,53). Клинические особенности течения ГС сопровождаются низкой активностью гуморального звена иммунитета у детей. Снижение концентрации IgG определяется у мальчиков и девочек в разные возрастные периоды более чем в 1,5 раза. Нарушения иммунитета, выявленные у детей и подростков с НДСТ, напрямую зависят от степени выраженности клинических проявлений этого синдрома. Так, они наиболее выражены в группах детей с минимальной и максимальной степенями тяжести и отличаются дефицитом лимфоцитов CD3+, CD4+, недостаточностью фагоцитарной активности нейтрофилов, дисиммуноглобулинемией с дефицитом IgG и гиперпродукцией иммуноглобулина Е. Независимо от степени тяжести НДСТ, у девочек обследуемых групп выявлено нарушение соотношений субпопуляций лимфоцитов периферической крови со снижением основных параметров клеточного и фагоцитарного звеньев иммунитета. Нарушения иммунитета у мальчиков с НСТД формируются на фоне относительного лимфоцитоза, определяемого во всех возраст259 ных группах при различных вариантах течения НДСТ. Дефицит клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета выражается в угнетении Т- и В-пулов лимфоцитов, супрессорно-цитотоксической субпопуляции, численности натуральных киллеров, фагоцитарной активности нейтрофилов, что особенно характерно для иммунного статуса мальчиков препубертатного периода развития. Иммунологические показатели мальчиков старшего возраста характеризуются повышением относительных и абсолютных величин CD19+, CD16+, CD25+, HLA-DR+-позитивных лимфоцитов, однако концентрации иммуноглобулинов сыворотки крови (IgA – при средней степени тяжести; IgG – при минимальном и тяжелом варианте течения НДСТ) и показатели функциональной активности клеток моноцитарно-макрофагального ряда остаются сниженными, что также позволяет отнести подростков с НСТД в группу высокого риска по снижению качества иммунного ответа. Особенности психоэмоционального статуса подростков коррелируют с гипоактивностью фагоцитарного и Т-хелперного звена иммунитета (rij= 0,450,68 соотв., p<0,05), что может отражаться на развитии другой соматической или инфекционной патологии. Иммунная резистентность подростков с нарушением репродуктивного здоровья характеризуется дезинтеграцией клеточных механизмов регуляции, дисбалансом гуморальных факторов защиты (IgА, IgG), резким угнетением фагоцитарного звена иммунитета. Выявлено повышение в 1,3 раза процентного CD16+ в группе подростков с нарушением менструального цикла; снижение в 1,4 раза относительного числа общих Т-лимфоцитов (CD3+26,09±2,06%; в контрольной группе – 35,42±2,18%) и на 15% – лимфоцитов с фенотипом CD4+ (22,14±1,53% и 26,11±1,68% соотв.). Задержка полового развития мальчиков пубертатного возраста сопровождается разнонаправленными изменениями численности основных и регуляторных популяций лимфоцитов периферической крови. Определены устойчивая тенденция угнетения клеток, экспрессирующих дифференцировочные антигены CD3+ (31,77±1,98%, в контрольной группе – 37,37±1,45%) и CD16+ (20,47±1,35,% в контрольной группе – 14,22±0,64%), снижение синтеза общего иммуноглобулина G (12,54±0,96, в контрольной группе – 19,36±2,7 г/л), повышение относительных значений CD19+ (19,03±0,82%, в контрольной группе – 15,24±0,6%), CD25+ (18,53±1,41%, в контрольной группе – 12,78±0,6%), что согласуется с полученными нами клиническими данными о наиболее высоком уровне сочетан260 ной и хронической патологии у данного контингента подростков при наличии комплекса гормонально обусловленных нарушений (r=0,53- r=0,62). Таким образом, выявленные нарушения формирования иммунного ответа на уровне антиген-презентирующей стадии формируют недостаточность неспецифических факторов защиты и требуют повышенного внимания педиатров и иммунологов для разработки иммуноориентированных профилактических и лечебных мероприятий для подростков с СВД. Обилие разнообразных жалоб, снижение толерантности к физическим и когнитивным нагрузкам, нарушения сердечного ритма и проводимости, изменения моторики желудочно-кишечного тракта, выраженные колебания артериального давления, в сочетании с метаболическими нарушениями и высокой встречаемостью диффузной гиперплазии щитовидной железы у подростков, делают необходимым включение в диагностический алгоритм определение функциональной активности щитовидной железы. Известно о незаменимости анаболических гомеостатических эффектов тиреоидных гормонов и их роли в формировании адекватных темпов физического, полового и психического развития подростков (И.И. Дедов, 2002, 2004; Ю.И. Строев, 2004). Нами установлено, что у девочек и мальчиков с различными типами СВД, в сравнении со здоровыми, в пре- и пубертатном периодах имеется достоверно более высокая функциональная активность щитовидной железы (р<0,001), в пубертатный период гормональная секреция не нарушена. Однако в исследуемых группах наиболее выражено снижение уровней содержания Т3 (1,88±0,05 и 1,61±0,06, р<0,05) и СТ4 (14,6±0,47 и 12,4±0,28, р<0,05) в сравнении со здоровыми, что в совокупности с высокой частотой выявления ювенильной струмы подтверждает повышенную потребность в тиреоидных гормонах у подростков с СВД. Указанные изменения в большей степени выражены при симпатикотоническом и ваготоническом типах СВД, артериальной гипертензии (Т4 – 101,5±3,74 и 94,1±1,69 нмоль/л соотв., СТ4 – 14,76±0,61 и 12,4±0,28 пмоль/л соотв., р<0,001). При эйтонии установлена наиболее сбалансированная функциональная активность щитовидной железы. Выявленные особенности диктуют необходимость назначения дополнительной йодной профилактики подросткам с СВД и артериальной гипертензией на весь пубертатный период, мониторинга тиреоидного статуса с целью исключения формирования тиреоидной дисфункции. 261 Становление полового развития большинства девочек с различными типами СВД протекает более интенсивно: подростков исследуемой группы отличает повышенная активность гипофизарного звена регуляции в виде высоких уровней пролактина, ЛГ и ФСГ, об этом свидетельствуют высокие уровни эстрадиола в сыворотке крови, превышающие в 2-3 раза показатели контрольной группы в препубертатном периоде (р<0,001). Наибольшая секреторная активность гонад в сравнении с контролем определена при эйтоническом типе СВД (р<0,05), артериальной гипертензии (р<0,05), что не установлено при ваготоническом и симпатикотоническом типах. У девочек в препубертатном периоде развития, при симпатикотоническом и смешанном вариантах СВД, величины ЛГ имеют меньшие показатели в сравнении с контролем (р<0,05), что приводит к повышению индекса соотношения ФСГ/ЛГ и свидетельствует о некотором снижении темпов стимуляции полового развития, в сравнении со здоровыми девочками. Мальчики с эйтоническим типом СВД раньше вступают в пубертат, в этой группе определена наиболее интенсивная гонадостимулирующая функция гипофиза. Однако в пубертатном периоде самые высокие уровни тестостерона определяются у подростков с симпатикотоническим типом СВД (19,1±1,9 нмоль/л – 15,5±1,5 нмоль/л соотв., р<0,001) и при АГ (20,37±2,06 нмоль/л), что определяет более интенсивные темпы формирования полового развития и быстрое завершения пубертата. У девочек часто встречались высокие уровни соматотропина в сравнении с контрольной группой (21,7±5,1 и 11,3±4,3 нг/мл соотв.), что клинически сопровождалось высокими антропометрическими показателями, дисгармоничностью физического развития за счет высокорослости. Исследование функциональной активности яичников у девушек с АГ не позволило выявить достоверных отличий от контрольных величин и неосложненных типов СВД. У мальчиков выявлены более высокие уровни секреции эстрадиола в сравнении с здоровыми детьми (47,4±5,3 (пг/мл) и 75,7±14,9 (пг/мл) соотв., р<0,05), что формирует группу риска по отклонениям в половом развитии, поскольку способствует дисбалансу метаболизма андрогенов в мужском организме. В ходе исследования в клинических и гендерных группах изучены особенности адаптивных реакций у подростков. Получены более высокие показатели содержания пролактина в сыворотке крови девочек-подростков в сравнении со здоровыми в различные периоды развития при ваготоническом 262 (508,8±42,3 мМЕ/л и 258,8±48,4 мМЕ/л соотв.), симпатикотоническом типах СВД (558,7±58,1 мМЕ/л), артериальной гипертензии (351,0±28,1 мМЕ/л). Известно, что относительная функциональная гиперпролактинемия может способствовать усугублению вегетативного дисбаланса и формировать высокую частоту невротических нарушений в данных клинических группах, свидетельствовать о высокой напряженности адаптационных гомеостатических механизмов (Л.В. Сутурина, 2001; И.И. Дедов, 2002; Ю.И. Строев, 2004; Л.И. Колесникова, В.В. Долгих, 2008). Это подтверждается и более высокой, в сравнении со здоровыми девочками, функциональной активностью надпочечников. Так, у девочекподростков с СВД и артериальной гипертензией всех типов выявлены достоверно более высокие, в сравнении с контролем, уровни содержания кортизола (458,0±45,3 нмоль/л и 350,3±21,0 нмоль/л соотв., р<0,001) и тестостерона (2,98±0,97 нмоль/л и 1,24±0,19 нмоль/л) в препубертатном периоде развития (р<0,001). Однако высокая функциональная активность надпочечников сопровождается достоверным повышением уровней секреции ДГЭА-с (2,46±0,24 мкг/мл и 1,8±0,24мкг/мл соотв., р<0,001), обладающего нежелательными для девочек вирилизирующими эффектами, что формирует риск пролиферативных изменений гонад, синдром неправильного пубертата, в том числе изолированного адренархе, поликистозных яичников. Таким образом, в связи с наличием относительной функциональной гиперпролактинемии и гиперандрогении девочки с СВД и АГ составляют группу высокого риска по нарушениям репродуктивного здоровья. Изучены особенности гормональной регуляции функции щитовидной железы у подростков с ГС, характеризующиеся снижением процессов дейодирования тироксина на фоне повышенной потребности в активном трийодтиронине. Относительная субклиническая тиреоидная недостаточность подтверждается и клиническим статусом большинства детей с ГС, который характеризуется высокой частотой выявления диффузного нетоксического зоба 1-2 степени (ВОЗ), изменениями в виде снижения эхогенности, гетерогенности эхоструктуры щитовидной железы, усиления локального кровотока. Эндокринный дисбаланс подростков с ГС характеризуется более ранним дебютом гонадостимулирующей функции гипофиза в сравнении со здоровыми в обеих гендерных группах ФСГ (7,71±1,69 и 4,88±0,56 – девочки; 3,58±0,75 и 1,77±0,17 мМЕ/мл – мальчики соотв.) и ЛГ (4,22±0,43 и 2,93±0,54 мМЕ/мл – девочки; 1,96±0,29 и 1,14±0,12 мМЕ/мл – мальчики соотв.) в препубертатный 263 период развития. В этой клинической группе определялись более высокие уровни пролактина, в среднем в 1,8 раза превышающие показатели здоровых в обеих гендерных группах. Это объясняет высокие темпы полового созревания девочек с ГС и высокую частоту нарушений в виде пролиферативных изменений гонад. Функциональная активность яичников имеет те же тенденции: секреция половых гормонов (Е2) у девочек с ГС достоверно выше в сравнении со здоровыми (105,7±13,0 и 68,2±7,6 пг/мл соотв.), у мальчиков определяется тенденция к повышенному содержанию эстрадиола (50,6±6,4 пг/мл и 41,6±5,0 пг/мл соотв.), что может объясняться повышенной ароматизацией в жировой ткани при ожирении и метаболических нарушениях (гиперхолестеринемии, повышении ЛПНП) у подростков с ГС. У девочек с ГС в сравнении со здоровыми определяются достоверно более высокие уровни кортизола (554,5±34,1 нмоль/л и 350,0±21,0 нмоль/л соотв.), надпочечниковых андрогенов – ДГЭА-с (1,9±0,14 мкг/мл – 0,99±0,25 мкг/мл, р<0,001) и тестостерона (2,2±0,34 нмоль/л -1,2±0,19 нмоль/л соотв., р<0,05) в течение всего пубертата. Вышеуказанное способствует ожирению, снижению иммунорезистентности, СПКЯ. Мониторинг состояния репродуктивной системы подростков с ГС следует осуществлять в течение всего подросткового возраста с участием эндокринолога, гинеколога, уролога-андролога и продолжать в дальнейшем, до завершения оптимального репродуктивного возраста. Активное ростовое ускорение у подростков с СВД, осложненным ГС, обеспечивается в большей степени синергическими ростостимулирующими эффектами тиреоидных, надпочечниковых и половых гормонов. Высокая частота отклонений от нормы по показателям физического и полового развития определила необходимость изучения функциональной активности различных звеньев эндокринной системы у подростков с НДСТ. Изучение уровней половых гормонов выявило определенные достоверные отличия между исследуемыми клиническими группами и группой контроля. Антистрессовые нейроэндокринные ресурсы у подростков с НДСТ обратно пропорциональны степени тяжести диспластических изменений. Более высокий уровень адаптационного потенциала имеется у девочек с маркерами НДСТ, у мальчиков выявлена субклиническая недостаточность гипофизарнонадпочечниковой системы. Уровни тестостерона у подростков обеих гендерных групп превышают контрольные значения и имеют тенденцию к нарастанию с увеличением степени тяжести дисплазии; отмечено повышение уровней 264 эстрадиола у мальчиков с НДСТ, без четкой связи со степенью тяжести. Указанные изменения, наряду с достоверным повышением кортизола и ДГЭА у девочек, свидетельствуют о напряжении гипофизарно-надпочечникового звена регуляции на фоне хронического стресса. Повышенная андроген-глюкокортикоидная активность, в сочетании с гиперпролактинемией у девочек с НДСТ, может являться одной из причин нарушения становления репродуктивной системы, способна привести к ановуляторным циклам, формированию пролиферативных и кистозных изменений в железистой ткани гонад. У мальчиков исследуемой группы выявлено достоверное снижение уровней кортизола и ДГЭА-с в препубертатном периоде вне зависимости от тяжести процесса, с сохранением тенденции в пубертатном периоде. Таким образом, подростки с клиническими маркерами НДСТ различной степени тяжести формируют группу риска по нарушению становления репродуктивной системы периферического и центрального генеза, что требует проведения комплексного клинико-инструментального обследования, включающего УЗИ гонад, оценки гормонального профиля с целью диспансерного наблюдения и своевременной коррекции отклонений. Установлено, что гормональный статус подростков с нарушениями полового развития характеризуется содержанием концентрации тиреоидных гормонов на нижней границе возрастной нормы. В сравнении с здоровыми детьми выявлены минимально нормальные (субпороговые) уровни наиболее активного гормона – трийодтиронина (р<0,01), тенденция снижения содержания тироксина и свободного тироксина, без активации тиреоидстимулирующей функции гипофиза. У девочек при задержке полового развития выявлена значительная активация гонадостимулирующей функции гипофиза в виде повышения уровней гонадотропинов, в большей степени за счет ФСГ, и усиления тиреотропной функции ТТГ. При нарушениях менструального цикла выявлено снижение Т3 и Т4 (p<0,05), что может быть расценено как субклиническая тиреоидная недостаточность. При кистозно-пролиферативных изменениях гонад у девочек отмечалось повышение гипофизарной активности, что проявлялось высокими уровнями содержания пролактина (740,0±81,2 мМЕ/мл и 241,2±27,8 мМЕ/мл), снижением секреции ТТГ в 1,6 раза, в сравнении со здоровыми, повышением уровня эстрадиола (p<0,01). 265 Функциональная активность надпочечников имеет четко выраженные гендерные различия. При нарушениях полового развития девочек процессы адаптации протекают более адекватно, что сопровождается некоторым повышением уровней кортизола в сравнении со здоровыми. У мальчиков с задержкой полового развития, наоборот, достоверно снижена функциональная активность надпочечников (477,8±21,8 нмоль/л – 374,1±29,9 нмоль/л соотв.). У мальчиков в большинстве клинических случаев задержки полового развития имел место гипогонадотропный гипогонадизм (ЛГ 1,3±0,4 мМЕ/мл и 2,2±0,8 мМЕ/мл, в сравнении с контролем, и ФСГ 3,9±0,47 и -2,6±0,31 мМЕ/мл, p<0,05). При кистозных изменениях гонад отмечалось повышение уровней пролактина, для всех клинических групп значимым являлось снижение уровней соматотропина. Компенсаторно-адаптационные процессы с участием надпочечников снижены (p<0,01). Автономная регуляция иммуноэндокринных взаимоотношений у девочек в препубертатном периоде сменяется резким повышением активности межсистемных взаимодействий с преобладанием отрицательного направления связей с эффекторными (СD3+, CD19+, CD16+) и регуляторными (CD8+, HLADR+) пулами лимфоцитов. Главенствующая роль в негативных взаимоотношениях принадлежит тиреоидным гормонам CT4, T3. Выявленные положительные взаимосвязи Т3, Т4, ЛГ (rij=0,36-0,49) с функциональными показателями иммунитета не компенсируют недостаточности клеточного звена иммунитета. В препубертатном периоде определены минимальные взаимовлияния: из общего числа достоверных коэффициентов корреляции большинство (4 положительные связи) принадлежат тиреоидным гормонам – уровню Т4, положительно коррелирующему с CD25+, HLA DR+, IgA, IgM (rij =0,41-0,49). У мальчиков структура иммуноэндокринных взаимодействий меняется: снижается степень взаимовлияния соматотропина, уровень секреции которого в препубертате положительно коррелирует с CD3+, CD8+ (rij=0,36-0,42), CD4+ (rij=0,72). Между показателями клеточного звена иммунитета, тестостероном и ДГЭА выявлено положительное взаимодействие (rij=0,41-0,52). Установлена средняя степень активности влияния гонадотропинов (ЛГ, ФСГ, пролактина) и половых гормонов в пубертатном периоде. Низкая активность фагоцитарного звена иммунитета у детей с симпатикотоническим типом СВД обратно сопряжена с ростом ФСГ, тестостерона в пубертатном периоде. Уровень участия кортизола и ДГЭА в системе иммуноэндокринных взаимоотношений при СВД ваготонического типа незначителен: установлена от266 рицательная корреляционная связь уровня секреции кортизола и CD25+, CD19+ в препубертатном периоде (rij=0,32 и rij=0,48 соотв.) и положительное взаимовлияние с НСТ в пубертате. У девочек при ваготонии гипофизтиреоидные гормоны имеют высокий коэффициент сопряженности (КС=0,24) с параметрами клеточного, гуморального и функционального иммунитета (CD19+, CD3+, CD4+, CD25+, HLADR+, IgE, ФАН), уровень кортизола разнонаправленно коррелирует с эффекторными (CD4+,CD16+) и регуляторными (CD25+) пулами лимфоцитов. Установлена сильная положительная связь гормонов с уровнем Т-хелперов (rij=0,84) и сильная отрицательная связь с CD25+, CD16+ (rij=-0,96). Повышенные концентрации ДГЭА-с в сыворотке крови выявили положительные достоверные связи в обеих гендерных группах. Коэффициент сопряженности низкий (КС=0,001), отрицательно коррелирует с HLADR (rij=-0,46). Уровень и направленность иммуноэндокринных взаимодействий при артериальной гипертензии у мальчиков не отличается от показателей здоровых детей сопряженностью, силой и направлением связей и характеризуется малым количеством значимых связей. При развитии ГС у девочек главными конструктантами выступают Т3 и кортизол. Уровень кортизола разнонаправленно коррелирует с эффекторными (CD4+,CD16+) и регуляторными (CD25+) пулами лимфоцитов. Особенностью иммуноэндокринных взаимосвязей при гипоталамическом синдроме у мальчиков является отрицательное взаимовлияние параметров клеточного звена иммунитета и уровней ТТГ, Т3, ФСГ. 30% выявленных достоверных связей приходится на тиреоидные гормоны Т3, Т4 и ТТГ. Анализ в гендерных группах выявил следующее: при минимальной степени НСТД у девочек в пре- и пубертатном периодах развития наблюдается относительная автономность иммунной и эндокринной систем, определена низкая активность ИЭВ (КС=0,01 и КТС=0,01). Таким образом, иммуноэндокринные взаимосвязи в группах подростков с СВД характеризуются невысокой активностью межсистемных взаимодействий (коэффициенты сопряженности и тесноты связи составили 0,05-0,07) с равнозначным участием стероидных, тиреоидных и гипофизарных гормонов в структуре корреляционных плеяд. Иммуноэндокринные взаимоотношения у детей и подростков с СВД, артериальной гипертензией и гипоталамическим синдромом характеризуются половыми и возрастными отличиями, высокой активностью участия гипофизтиреоидных гормонов в формировании структуры иммуноэндокринных кор267 реляционных плеяд в большинстве групп мальчиков и девочек препубертатного и пубертатного периодов развития. Развитие СВД симпатикотонического типа, в сравнении с другими группами СВД, сопровождается большим напряжением иммуноэндокринных взаимоотношений (КС=0,1; КТС=0,12); повышением коэффициента корреляции (абсолютным преобладанием сильных связей – 0,6<rij<1,0); отмечена высокая активность взаимодействий эндокринных параметров у девочек с показателями клеточного, а у мальчиков – гуморального звена иммунитета. У детей и подростков с СВД в сочетании с ГС отмечается усиление напряженности межсистемных взаимосвязей в старших возрастных группах: у девочек сопровождается снижением силы взаимодействий, у мальчиков – изменением направленности взаимосвязей при сохранении коэффициентов корреляции высокой значимости. Микроэлементный состав крови в норме и при разных видах органической патологии хорошо изучен. Этого нельзя сказать о так называемых психосоматических заболеваниях, к которым относят СВД. Между тем, проведенные исследования показали, что вегетативные дисфункции определяют большинство заболеваний у подростков. В состоянии здоровья этих детей выявляется высокая частота нарушений процессов нейроэндокринной регуляции, изменения иммунной реактивности, дисбаланс стресс-реализующих и стресслимитирующих систем. Известно, что дефицит, дисбаланс или прямая токсичность микроэлементов вызывает заболевания. По мнению P.J. Aggett, микроэлементы необходимы для оптимального течения обменных процессов, с которыми связаны каталитические, структурные и регуляторные механизмы. Ионы металлов входят в состав многочисленной группы белковых ферментов, участвуя в метаболизме и синтезе белков, липидов, нуклеиновых кислот. Известно, что функционирование нейромедиаторных и нейромодуляторных систем тесно связано с Li, Cu, Co, Pb, участвующими в нейросинаптической трансмиссии, их дефицит и избыток проявляется повышенной утомляемостью, заторможенностью, нарушениями мышечного тонуса, парестезиями, способствует депрессии и увеличивает невротическую симптоматику (М.Н. Rapaport, Н.К. Manji, 2001). Медь считается незаменимой составной частью многих окислительных ферментов, необходима для образования важных дыхательных ферментов, таких, как цитохромоксидаза, катализирующая конечный этап цикла окислительных реакций в клетках и тканях (В.М. Боев, 2004; А.В. Кудрин, 2006). Имеются данные о влиянии МЭ на проницаемость клеточных мембран и 268 процессы перекисного окисления липидов (W. Feng, F.W. Benz, J. Cai, 2006). Микроэлементный статус находится в тесной взаиморегуляторной связи с эндокринной системой: стероидными гормонами надпочечников и щитовидной железы (А.Ш. Зайчик, 2007; Л.И. Щеплягина, 2012; B.S. Hetzel, 2000; P. Laurberg, S.B. Nohr, 2006). Известно, что микроэлементный профиль у подростков, проживающих в Приамурье, характеризуется снижением концентрации йодидов в цельной крови, молибдена, никеля, лития – в сыворотке крови, меди – в форменных элементах крови. Гендерные различия в содержании микроэлементов выявлены только для содержания меди в сыворотке и форменных элементах крови за счет более низкого содержания её у девочек препубертатного возраста (р<0,05). Различия в содержании МЭ у юношей касались только концентрации кобальта в форменных элементах крови, более высокого у юношей препубертатного возраста (р<0,001) (Г.П. Евсеева, 2009). В обеих гендерных группах у пациентов с СВД, в сравнении с контролем, определены достоверно (р<0,05) более высокие уровни йодидов (49,16±1,4 и 10,85±0,4 мкмоль/л; 49,64±1,0 и 16,9±2,16 мкмоль/л соотв.), меди (Cuс 25,4±3,36 и 16,7±0,52 мкмоль/л; 18,98±0,8 и 15,01±0,76 соотв.), кобальта (Coс 0,35±0,03 и 0,20±0,02 мкмоль/л, р<0,05), максимально выраженные у мальчиков. Установлены достоверно низкие концентрации уровня сывороточного свинца (0,006±0,001 и 0,08±0,02 мкмоль /л соотв. (р<0,001) с накоплением его в форменных элементах (Pbэл 2,01±0,09 и 1,62±0,06 мкмоль/л соотв., (р>0,05), что может свидетельствовать о выраженной нестабильности клеточных мембран, способствовать формированию цитотоксических эффектов. Вегетативный дисбаланс подростков с симпатикотоническим типом СВД и артериальной гипертензией характеризуется максимально высокими концентрациями кобальта (Coс 0,45±0,02 и 0,20±0,02 мкмоль/л соотв.), снижением уровня сывороточного лития (Liс 0,05±0,02 и 0,52±0,04 мкмоль/л; 0,069±0,05 и 0,60±0,09 мкмоль/л соотв.), сывороточного свинца (0 и 0,08±0,02 мкмоль/л соотв. (р<0,001) в обеих гендерных группах. Наиболее манифестные клинические формы СВД, протекающие с развитием гипоталамического синдрома, сопровождаются достоверным снижением уровней йодидов крови в сравнении с показателями, установленными при неосложненном СВД (19,16±1,3 и 49,16±1,4 мкмоль/л, соотв.), в большей степени выраженным у мальчиков (10,04±1,2 и 16,92±2,16 (девоч.) мкмоль/л), до269 стоверным снижением сывороточного лития (Liс 0,05±0,001 и 0,52±0,04 мкмоль/л, р<0,05) и марганца (Mnс 0,28±0,02 и 0,34±0,03 мкмоль/л, р<0,001). Известно, что марганец входит в состав некоторых металлов-ферментов, а также активирует многие энзимы, участвует в окислительном фосфорилировании, окислении жирных кислот, метаболизме пуринов, холестерина и гликозаминов, антиоксидантной и антиатерогенной защите клеток. Высоким потреблением марганца характеризуется печень, ЦНС, гонады, миокард и скелет, почки и поджелудочная железа. Недостаток ионов лития является фактором, предрасполагающим к АГ, подагре, сахарному диабету, психоневрологическому дефициту, нарушению физического и полового развития (А.В. Кудрин, 2000, 2007; В.Г. Майданник, 2007; F.N. Johnson, 1991). В период полового созревания имеются наивысшие потребности в йоде. В то же время, высокие концентрации йода способствуют формированию узловых и кистозно-пролиферативных изменений железистой ткани щитовидной железы (ЩЖ), аутоиммунного тиреоидита и нарушениям функции ЩЖ. Возможно, выявленные высокие концентрации йодидов, полученные в нашем исследовании, обусловлены повышенным содержанием кобальта, который, как известно, нарушает захват йода в ЩЖ и способствует формированию зоба, который с высокой частотой встречается у подростков с СВД (23%). Выявленный нами у подростков с СВД и ГС дисбаланс I, Cu, Co, Mn и Li может объяснять высокую частоту церебрастенических нарушений (62%), симптоматической артериальной гипертензии (АГ) (29%), снижения щёлочнофосфатазной активности (18%), нарушений метаболизма жиров (16%), физического (24%) и полового развития (12%). Проведенный корреляционный анализ свидетельствует о сопряженности между показателями нейроэндокринного и микроэлементного статусов у подростков с дисфункцией вегетативной нервной системы. Концентрация тканевого кобальта положительно коррелировала с уровнем эстрадиола (rij=0,8, p<0,05) и СТГ (rij=0,9, p<0,05), отрицательно отрицательно – с ФСГ (rij=-0,9, p<0,05), уровнем СТ4 (rij=-0,6, p<0,05) и кортизола (rij=-0,7, p<0,05). Концентрация меди в сыворотке крови имела положительную зависимость с содержанием СТГ (rij=0,9, p<0,05), отрицательную – с ФСГ (rij=-0,9, p<0,05), эстрадиола и ТТГ (rij=-0,8, p<0,05). Уровень сывороточного лития имел положительную зависимость с содержанием эстрадиола и СТГ (rij=0,9, p<0,05), отрицательную – с уровнем кортизола (rij=-0,6, p<0,05). У подростков 270 с гипоталамическим синдромом уровень сывороточного марганца был взаимосвязан с концентрацией кортизола (rij=0,5, p<0,05). Уровень свинца коррелировал с показателями СТГ (r=0,8, p<0,05), отрицательно - с уровнем ТТГ (rij =-0,6, p<0,05) и кортизола (rij =-0,7, p<0,05). Выявлялись положительные взаимозависимости между содержанием йодидионов и уровнем ЛГ (rij =0,9, p<0,05) и ТТГ (rij =0,8, p<0,05). Таким образом, микроэлементный баланс может оказывать значимое воздействие на функцию эндокринной системы. Выявленные зависимости содержания микроэлементов и показателей иммунного статуса свидетельствуют о заинтересованности МЭ в функционировании данных систем у детей с СВД. Содержание йодидов крови было взаимосвязано с концентрацией ЦИК (rij=0,4, p<0,05). Концентрация сывороточного кобальта имела слабой силы положительные взаимосвязи с показателем ФЧсп (rij=0,3, p<0,05), числом лимфоцитов (rij=-0,9, p<0,05), отрицательные взаимовлияния с CD3+ (rij=-0,9, p<0,05), IgА (rij=-0,9, p<0,05). Концентрация тканевого кобальта отрицательно коррелировала с числом CD3+ (rij=–0,7, p<0,05) и положительно – с показателем CD25+ (rij=0,8, p<0,05). Концентрация меди в сыворотке крови имела положительную зависимость с показателем ФАНсп (rij=0,3, p<0,05) и отрицательную – с числом HLA-DR (rij=-0,4, p<0,05). Уровень сывороточного лития имел положительную зависимость с числом CD4+ (rij =0,3, p<0,05). У подростков с ГС определен наиболее низкий уровень содержания йодидов в крови в сравнении со здоровыми (10,85±0,1и 25,18±2,2 соотв. p<0,05), вероятно обусловленный более высокой потребностью организма в тиреоидных гормонах, компенсаторным повышением функциональной активности щитовидной железы, а также вероятными блокирующими эффектами всасывания йодидов на фоне повышенных концентраций сывороточной меди и марганца, снижением в элементах крови уровня лития и свинца в сравнении с показателями здоровых детей (p<0,05). Корреляционный анализ взаимоотношений содержания МЭ с иммуноэндокринными показателями у детей с ГС выявил зависимости между концентрацией сывороточного кобальта и числом лимфоцитов (rij=0,6, p<0,05), CD19+ (rij =0,6, p<0,05). Выявлены зависимости между концентрацией тканевого кобальта и числом CD25+ (rij=0,6, p<0,05), уровнем IgМ (rij=0,7, p<0,05) и показателем стимулированного НСТ-теста (rij=-0,7, p<0,05). Уровень тканевого лития отрицательно коррелировал с содержанием CD25+ (rij=-0,6, p<0,05) и 271 положительно – с показателем ФЧст (rij=0,6, p<0,05), числом CD16+ (rij=0,8, p<0,05). Уровень сывороточного лития имел положительную зависимость с СТГ (rij=0,6, p<0,05). Концентрация меди в сыворотке крови имела положительную зависимость с относительным содержанием лимфоцитов (rij=0,7, p<0,05). Уровень сывороточного марганца был взаимосвязан с концентрацией IgM (rij=0,8, p<0,05), а тканевого – с показателями IgM (rij=0,6, p<0,05), НСТсп (rij=-0,6, p<0,05). Уровень свинца был взаимосвязан с показателями CD19+ (rij=0,8, p<0,05). Положительные зависимости выявлены у них между содержанием кобальта в сыворотке крови и числом лейкоцитов (rij=0,8, p<0,05) и CD16+ (rij=0,8, p<0,05). Пейзаж микроэлементного статуса при НДСТ типичен для воспалительных процессов. Выявлено достоверное снижение уровней содержания йодидов у подростков по мере прогрессирования тяжести диспластических процессов, с максимально низкими величинами при тяжелей степени НДСТ в обеих гендерных группах (р<0,001). Концентрация меди в сыворотке крови достоверно повышена (p<0,001) за счет её снижения в форменных элементах (21,7±0,13 мкмоль/л и 19,21±0,3 мкмоль/л соотв.; p<0,05). У всех обследованных пациентов с НДСТ установлено значительное снижение в сыворотке крови уровня лития (p<0,05) и свинца p<0,001), в большей степени – при тяжелой дисплазии. Среднетяжелая клиническая степень НДСТ сопровождается повышением содержания вышеперечисленных МЭ в сыворотке крови (р<0,001). Нарастающий дисбаланс содержания МЭ в сыворотке и элементах крови может свидетельствовать о нестабильности клеточных мембран при легкой и среднетяжелой дисплазии, с последующим истощением компенсаторных механизмов при нарастании степени тяжести НДСТ. Достоверных различий содержания МЭ в гендерных группах подростков с НДСТ не установлено. При нарушениях становления репродуктивного здоровья значимые отклонения в микроэлементном статусе заключаются в достоверном повышении уровня сывороточного марганца, кобальта и йодидов в обеих гендерных группах. При этом, по сравнению со здоровыми подростками, достоверно снижены уровни содержания сывороточного и клеточного свинца, меди и лития (p<0,05). Таким образом, доказано активное участие МЭ в метаболических процессах, обеспечивающих активность и направленность функционирования различных отделов ВНС у подростков. Микроэлементный баланс, в свою оче272 редь, оказывает существенное регулирующее воздействие на функцию иммунной и эндокринной систем. Для выявления причинно-следственных связей между концентрацией МЭ и формированием функциональных отклонений в состоянии здоровья (переход детей из 1-ой группы здоровья во 2-ю) на основании ретроспективного анализа был рассчитан шанс формирования отклонений в состоянии здоровья. Сильной считается связь между изучаемыми явлениями, если отношение шансов (ОШ) (относительный риск) превышает 1. Шанс развития функциональных отклонений у детей с низким уровнем меди в форменных элементах = 10,7. Шанс развития функциональных отклонений у детей с нормальным уровнем меди в форменных элементах = 1,4. Отношение шансов = (A/C)/(B/D) = 10,7/1,4=7,6 (рχ2=0,0000). То есть у детей с низким уровнем меди в форменных элементах крови шанс (или относительный риск) развития отклонений в состоянии здоровья почти в 7,6 раза выше, чем у детей с референтными значениями концентрации меди. Установлено, что на увеличение частоты функциональных отклонений в состоянии здоровья оказывают влияние: сниженный уровень йодидов крови менее 5 мкмоль/л – увеличивает шанс (или относительный риск) развития отклонений в состоянии здоровья в 4,5 раза (ОШ= 4,56, рχ2=0,02); повышенный уровень меди в сыворотке крови – в 2 раза (ОШ= 1,96, рχ2=0,0043); низкий уровень лития в сыворотке увеличивает риск в 1,5 раза (ОШ=1,5, рχ 2=0,033); сниженный уровень марганца в форменных элементах повышает риск развития функциональных отклонений в состоянии здоровья в 2 раза (ОШ=2,1, рχ2=0,0105); высокий уровень свинца в форменных элементах увеличивает риск развития функциональных отклонений в состоянии здоровья в 5 раз (ОШ= 5,0, рχ2=0,0000). Таким образом, полученные взаимосвязи свидетельствует о сопряженности между показателями нейроэндокринного и микроэлементного статусов у подростков с дисфункцией вегетативной нервной системы. Расчет относительного риска позволил выделить для здоровья значимые МЭ и позволил предположить наличие причинно-следственных связей между отклонениями в здоровье у подростков и содержанием лития, марганца, кобальта, свинца и йодидов. Выявленные факты свидетельствуют о том, что уровень заболеваемости подростков определяется не только степенью воздействия комплекса генетических, социальных и медико-биологических факторов, но и показателями микроэлементного статуса, что необходимо учитывать при проведении профилактических и лечебных мероприятий. 273 В ходе исследования изучены особенности функционирования системы биогенеза активных кислородных метаболитов у подростков. Известно, что редокс-статус дальневосточников характеризуется снижением буферной емкости систем детоксикации АКМ вследствие неблагоприятного биогеохимического фона региона (О.А. Лебедько, 2011). Проведенное исследование установило, что течение СВД в подростковом периоде сопровождается декомпенсированной активацией свободнорадикального окисления на фоне угнетения систем антиоксидантной антирадикальной защиты со снижением буферной емкости системы детоксикации АКМ. Скорость образования перекисных радикалов (sind1 0,4270,020) превышает показатель в контроле в 2,7-3,1 раза (0,1460,005, р<0,05). Усиление процессинга активных кислородных метаболитов сопровождается угнетением антиоксидантной антирадикальной системы защиты, о чем свидетельствовали повышенные в 1,4 раза значения соответствующих показателей Sind 2 (0,3870,015 и 0,2250,006 в контроле), снижение в 1,8 раза перекисной резистентности (h2) исследуемых субстратов (0,2250,010 и 0,0760,003 соотв., р<0,05). Наиболее значимые изменения выявлены в группах подростков с СВД с гиперсимпатикотонической вегетативной реактивностью: Ssp 0,206±0,014; Sind 1 (0,439±0,025); h1 (0,242±0,012); Sind 2 (0,331±0,015); h2 (0,300±0,027), во всех случаях p<0,005. При исследовании структуры значимых корреляций величин ХМЛ выявлено наличие сильных прямых корреляций показателей свободнорадикального статуса с выраженностью клинических синдромов (rij=0,73; p<0,005) и уровнем качества жизни пациентов (КЖ) (rij=0,82; p<0,003). Предложен способ лечения дисфункции вегетативной нервной системы у подростков препаратом «Эхинохром-А» (пентагидроксиэтилнафтохинон) – его лекарственной водорастворимой формой «Гистохром». Результаты исследования показали выраженный терапевтический эффект «Гистохрома», основанный на нивелировании патогенетически значимых изменений гомеостаза, возникающих при вегетативных нарушениях. Использование хемилюминесцентного анализа продемонстрировало, что включение в схему лечения препарата «Гистохром» позволяет более эффективно активировать эндогенные системы антиоксидантной антирадикальной защиты и провести коррекцию нарушений системного свободнорадикального статуса при СВД. 274 При введении препарата головные боли прекратились на 4,8±0,71 сут. терапии, что достоверно раньше, чем у подростков, получавших «стандартное» лечение – 7,2±0,82 сут. (р<0,05). Абдоминальные боли исчезли к 5,52±0,82 суткам, в 1-й группе сохранялись более продолжительное время (6,85±0,54 суток; р>0,05). Исчезновение болей в сердце выявлено на 5,2±0,18 сутки, в группе без «Гистохрома» данные жалобы сохранялись достоверно дольше (6,82±0,66 суток; р<0,05). К завершению терапевтического курса среди подростков, получивших лечение данным препаратом, болевой синдром выявлялся у 10% пациентов, тогда как в контрольной группе сохранялся в 2 раза чаще (р<0,05). Таким образом, при использовании «Гистохрома» удалось добиться купирования болевого синдрома в более короткие сроки. Стабилизация показателей артериального давления достигнута в I группе только к 9,0±0,82 суткам, при терапии «Гистохромом» – в 1,5 раза быстрее (5,8±0,71сут., р<0,05). После завершения курса лечения «Гистохромом» у подростков не отмечалось случаев нарушений физической и эмоциональной активности, в сравнении с конролем в 4 раза реже сохранялся вестибулопатический сидром, в 2 раза реже – болевой синдром (10% и 20% соотв., р<0,05). Динамика других исследованных клинических и инструментальных параметров СВД также указывает на достоверно высокий процент нормализации показателей при введении «Гистохрома» (р<0,05). После завершения курса лечения препаратом «Гистохром» удалось добиться наиболее значимой положительной динамики при оценке качества жизни подростков по шкалам GH – общее здоровье (72,2±4,2 и 64,5±2,4 соотв., p<0,001), SF – социальное функционирование (62,0±3,2 и 54,2±2,4 соотв., p<0,05), в сравнении с группой «стандартной» терапии. Эффективная коррекция клинических синдромов СВД подтверждена и, на наш взгляд, объясняется достоверной положительной динамикой оксидативного статуса. Использование «Гистохрома» показало достоверное снижение всех исследуемых ХМЛ-параметров в сравнении с показателями, выявленными до лечения. Уровни Sind-2 и Н снизились в 1,3 и 1,4 раза, что подтверждает повышение активности антиоксидантной антирадикальной защиты и перекисной резистентности. Интенсивность свободнорадикальных процессов (Ssp) снизилась в 1,6 раза, концентрация гидроперекисей липидов (h) – в 1,6 раза, скорость образования перекисных радикалов (Sind-1) – в 1,7 раза. В исследовании установлена высокая прямая корреляционная связь специфичности нейрофизиологических, психологических, лабораторных показа275 телей у подростков с СВД с особенностями функционирования эндокринной системы: функциональной гиперпролактинемией, гиперкортизолемией, снижением активности гипофиз-тиреоидной системы, йоддефицитными состояниями, нарушениями сбалансированности микроэлементного состава условнотоксичных и недостатком эссенциальных микроэлементов. Комплекс указанных нарушений определяет формирование иммуносупрессивных типов иммунологических реакций, способствующих снижению уровня адаптационных резервов, формированию вторичных иммунодефицитных состояний и, как следствие, хронизации соматической патологии, способствует нарушению становления репродуктивного здоровья подростков. Имеющиеся в арсенале педиатра терапевтические стандарты, используемые для лечения пациентов с СВД, основаны на применении базисной нейровегетотропной терапии, не учитывающей указанные выше патогенетические механизмы, особенности региональной специфики функционирования нейровегетативной, эндокринной и иммунной систем, что делает актуальным дальнейшие поиски новых методов управления заболеванием. Решение проблемы дисмикроэлементозов, достижение противовоспалительного, иммуномодулирующего и детоксикационного эффектов, нормализация функционирования ВНС и эндокринной системы у подростков с СВД возможны при использовании «Ламифарена» – геля из бурых морских водорослей – пищевого продукта, полученного путем сложного низкотемпературного гидролиза водорослей Laminaria spp., произрастающих в экологически чистом районе Северных Курил. В исследовании проведен активный мониторинг здоровья 52 подростков с СВД, осложненным ГС. С учетом доказанного йоддефицитного состояния у этого контенгента подростков, продукт был назначен в дозе, содержащей I (300 мкг/сутки) и Se (7,5 мкг/сутки). На фоне приема продукта отмечено снижение числа больных ожирением I степени (на 11,1%) и II степени (с 22,2% до 13,9%, р<0,05) в группе получающих препарат «Ламифарен». Число подростков с нормальным типом вегетативной реактивности (ВР) возросло с 2,8% до 38,9% (р<0,05), уменьшилась численность группы с гиперсимпатической (с 72,2% до 44,4%, р<0,05) и асимпатической ВР (с 16,7% до 5,6%, р<0,05). На 35,2% снизилось число пациентов с артериальной гипертензией (с 44,4% до 27,8%, р<0,05), число пациентов с МС снизилось в 2,3 раза. Установлено достоверное снижение индекса атерогенности плазмы у лиц, получающих «Ламифарен» (2,53±0,20 ед.; 1,87±0,19 ед. соотв.), за счет уменьшения уровней холестерина (с 5,12±0,17 ммоль/л до 276 4,27±0,29, ммоль /л, р<0,012), ЛПВП (с 1,34±0,07 ммоль/л до 1,12±0,01 ммоль/л, p<0,012). В 1,1 раза снизился уровень содержания мочевой кислоты – один из весомых маркеров МС (с 424,55±36,43 мкмоль/л до 378,80±2,42 мкмоль/л, p<0,05). В сравнении с контролем достигнуты достоверно более высокие уровни насыщения йодидами (13,14±1,205 и 8,531±0,448 мкмоль/л соотв., p<0,05). УЗИ щитовидной железы не выявило положительной динамики у пациентов контрольной группы, тогда как прием «Ламифарена» привел к увеличению числа пациентов с нормальными ЭХО-характеристиками структуры (с 33,3% до 41,7%) и объемами ЩЖ (p>0,05). Заметно снижение свинца в форменных элементах крови в 1 группе обследуемых (с 0,09 до 0,06 мкмоль/л), тогда как в контрольной группе сохранялась тенденция к его увеличению (с 0,03 до 0,04 мкмоль/л). Достигнута достоверно более выраженная, в сравнении с контролем, оптимизация уровней содержания меди в сыворотке (1,265±0,044 и 1,102±0,077 мкмоль/л соотв., р<0,05) и форменных элементах крови (19,92±0,39 и 17,15±0,21 мкмоль/л соотв.), марганца (0,015±0,003 и 0,022±0,008 мкмоль/л соотв., р<0,05; 0,355±0,055 и 0,355±0,055 соотв., р<0,05). Контроль содержания уровней гормонов гипофиз-тиреоидной системы подтвердил значимое повышение функциональной активности щитовидной железы у подростков, получающих «Ламифарен». Уровни ТТГ достоверно снизились (с 2,53±0,21 мкЕд/л до 2,19±0,23 мкЕд/л, р<0,023). Установлена тенденция к снижению уровней содержания кортизола (с 571,37±34,3 до 495,40±46,16 нмоль/л соотв.), с тенденцией к увеличению в контрольной группе (с 465,83±29,06 и 505,2±56,52 нмоль/л соотв., р>0,05). Исследование цитокинового статуса подростков с СВД выявило повышение уровней провоспалительных цитокинов в 1,2-1,5 раза (p<0,05) в сравнении со здоровыми. ИЛ-10, ИЛ-17 индуцируют эффекты провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-1, ИФН-гамма, ИЛ-6, ИЛ-8, играют ключевую роль при развитии аутоиммунных реакций, способствуют дезорганизации соединительной ткани, патологической дифференцировке клеток. Установлено множество сильных корреляций уровней ИЛ-17, ФНО-α и индекса массы тела (+0,57<rij<0,62, p<0,05), лабораторных маркеров метаболического синдрома (+0,54<rij<+0,68, p<0,05), жирового гепатоза (+0,45<rij<+0,54); ИЛ-17, ФНО-α, МСР-1, VEGF и уровней циркулирующих иммунных комплексов (rij=+0,99, p<0,003), показателей, отражающих декомпенсированную активацию свободнорадикального окисления (S sp, h, Sind 1) (+0,57<rij<0,74, 277 p<0,05). Определялась сильная взаимосвязь секреции IgЕ и IgМ (–0,99<rij<– 0,89, p<0,001), МСР-1 и VEGF (rij=+0,74, p<0,001, и rij=+0,48, p<0,01 соотв.). Уровни МСР-1 у пациентов с СВД находились в референтных значениях, достигая 155,977±12,202 пг/мл (в контроле – от 50 до 190 пг/мл), однако имели сильную прямую корреляцию с ИМТ (rij=+0,65, p<0,01), жировым гепатозом (rij=+0,66, p<0,02), нарушением проводящей системы сердца (rij=+0,42, p<0,05), степенью гиперплазии щитовидной железы (rij=+0,52, p<0,02), обратную корреляцию с функциональной активностью надпочечников – ДГЭА-с (rij=-0,4, p<0,01), величинами ФНО-α (rji=+0,63, p<0,003), концентрациями гидроперекисей липидов, отражающих тяжесть метаболического и оксидативного стресса (rij=+0,65, p<0,01), фактором эндотелиального повреждения сосудов (VEGF), не установленную у здоровых подростков. Анализируемые иммунологические показатели выявили наличие достоверных иммуномодулирующих эффектов продукта «Ламифарен» в виде снижений концентраций провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-10, ИЛ-17, МСП, А-ФН, VEGF) до средних величин здоровых подростков (p<0,001). Нормализация нейровегетативных и метаболических показателей у пациентов обеих терапевтических групп сопровождалась достоверным снижением концентраций ИЛ-17 в 2,1 раза (1,015±0,6 и 1,561±0,90 пг/мл. соотв.), что отражает положительные иммунокорригирующие эффекты «Ламифарена» и вегетотропные эффекты. Таким образом, достигнуто достоверное улучшение показателей функциональной активности ВНС. Проведена патогенетически значимая оптимизация метаболического, микроэлементного и гормонального статуса подростков. Доказана активация эндогенных механизмов детоксикации и иммунного ответа, достигнута оптимизация показателей, характеризующих провоспалительный цитокиновый статус. Представленные результаты исследования позволили значительно оптимизировать терапевтическую схему лечения у подростков вегетативных нарушений, в том числе осложненных ГС, с помощью использования продукта «Ламифарен». Таким образом, полученные в исследовании данные свидетельствуют о наличии патогенетически значимых изменений в основных регуляторных системах подростков с СВД: высокой частоте нарушений психического здоровья, комплекса субклинических отклонений в иммунной, эндокринной, репродуктивной системах, сопровождающихся высоким уровнем эндогенной инток278 сикации на клеточном и организменном уровнях, нарушении микроэлементного обмена и значительной напряженности компенсаторных механизмов. Выявленный комплекс полисистемных нарушений ставит сложную и на сегодняшний далеко не решенную задачу организации системы мониторинга здоровья данного контингента. Алгоритмом помощи подросткам может стать программа «Ранняя диагностика и профилактика кардиоваскулярной и эндокринной патологии подростков», которая существенно оптимизирует систему мониторинга здоровья детей и подростков, внедренную на сегодняшний день в городских центрах здоровья Хабаровска и края. Целью программы является: создание единых методологических подходов к своевременному выявлению групп риска; увеличение выявляемости патологии и оптимизация результатов лечения в первичном звене; улучшение показателей качества жизни подростков, профессиональное ориентирование с учетом выявленной патологии. Руководящими принципами по тактике ведения пациентов должны стать: 1) медицинское и психологическое консультирование и поддержка подростка и семьи; 2) первичный скрининг психосоматического здоровья на основе оценки качества жизни подростков (SF36 ped) как метода оценки направленности и тяжести нарушений, а также контроля эффективности реабилитационных мероприятий; 3) анализ биологических и приобретенных факторов риска, маркеров дисплазии соединительной ткани, эндокринного неблагополучия на основе анкетирования; 4) внедрение паспорта здоровья подростка, включающего расширение комплекса лабораторно-инструментальных исследований с изучением липидного спектра крови, гликемии, кальция, фосфора, уровня мочевой кислоты; гормонального статуса (ТТГ, СТ4, пролактин, кортизол, ЛГ, ФСГ, эстрадиол, тестостерон); УЗИ эндокринных желез – щитовидной, надпочечников, гонад; определение оксидативного и микроэлементного статуса – как маркеров тяжести и прогноза заболевания; 5) по индивидуальным показаниям – ДНК-диагностика системы эндогенной детоксикации, предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям, иммунологическое обследование. Лекарственная терапия СВД, помимо базисных нейро- и вегетотропных препаратов, должна включать патогенетически обоснованную терапию с использованием препаратов, обладающих антиоксидантными, мембраностабилизирующими и детоксикационными эффектами, устранение гормонального дисбаланса. Организация лечебно-консультативной помощи подросткам с СВД должна осуществляться группой специалистов: педиатром, неврологом, эндокринологом, гинекологом, андрологом, генетиком, психологом, социаль279 ным педагогом. Современный междисциплинарный и межведомственный характер взаимодействия специалистов позволит оптимизировать качество лечения, профилактировать риски прогрессирования психосоматической, кардиоваскулярной и эндокринной патологии у молодежи. В методических рекомендациях, разработанных на основе полученных результатов углубленного обследования подростков Хабаровского края, включающих комплекс анамнестических, медико-биологических, социальнопсихологических особенностей, результатов генетического обследования и оценки нейроиммуноэндокринного функционирования, предложены принципы организации медико-социального центра охраны здоровья подростков и методическое обеспечение этапов оказания помощи, утвержденные МЗ Хабаровского края. 280 ВЫВОДЫ 1. На фоне сокращения численности подростков (на 29%) в Хабаровском крае за последнее десятилетие отмечается увеличение показателей заболеваемости расстройствами вегетативной (автономной) нервной системы (в 3,3 раза), нервной системы (в 1,9 раза), болезнями органов кровообращения (в 1,8 раза), церебральными ишемическими приступами и родственными синдромами (в 2,6 раза), артериальной гипертензией (в 1,2 раза), эндокринными болезнями (в 1,9 раза), осложненными формами ожирения (в 1,7 раз), болезнями щитовидной железы (в 2,8 раза). 2. У подростков с СВД выявлена высокая частота нарушений соматического (82%), нервно-психического (68%), репродуктивного (28%) здоровья, сопровождающаяся значимым снижением показателей качества жизни детей по классам физического (51,8%), психического (47,5%) и социального (49,3%) функционирования. 3. Выделены наиболее значимые факторы, оказывающие влияние на уровень здоровья подростков и формирование СВД: наследственная отягощенность заболеваниями сердца и сосудов (OR=11,6), щитовидной железы (OR=11,01), ожирением (OR=7,03); наличие перинатальных факторов (AR=85,18%); неудовлетворительные социальные характеристики семьи (AR=85,18%); частые инфекционные заболевания (AR=80%). Разработанная ранжированная прогностическая модель позволяет формировать группы риска возникновения СВД у подростков и профилактировать прогрессирование вегетовисцеральных нарушений. 4. Психологический статус подростков с СВД характеризуется средней и высокой степенью экстровертированности (69%) и нейротизма (56%), наличием аффективных и личностных нарушений с высоким уровнем тревожности (35%), высокой (42%) и очень высокой эмоциональной неустойчивостью (27,1%), высокой частотой депрессивных расстройств (25%), акцентуаций личности, способствующих соматизации патологии. Определена взаимосвязь психовегетативных характеристик подростков с СВД и уровней содержания гормонов адаптационно-приспособительного действия – гипофизарнотиреоидных, гипофизарно-половых. 281 5. Синдром вегетативной дисфункции сопровождается высокой частотой нарушений физического развития подростков (дисгармоничного физического развития за счет несоответствия индекса массы и обхватных размеров тела), преобладанием гиперсимпатикотонической направленности деятельности ВНС (82%), большей частотой психоневрологических (72%) и метаболических нарушений (52%), способствующих раннему возникновению артериальной гипертензии, неврологической и эндокринной патологии. 6. Эндокринный статус у подростков региона с синдромом вегетативной дисфункции характеризуется высоким уровнем секреции гормонов адаптационно-приспособительного действия (пролактина, соматотропина, кортизола, ДГЭА-с), активацией гипофиз-тиреоидной системы, повышением уровней гонадотропинов, надпочечниковых андрогенов, что приводит к высокой частоте нарушений соматического, психоневрологического и репродуктивного здоровья. 7. Нейровегетативные нарушения у подростков развиваются на фоне относительного и абсолютного лимфоцитоза, гипоактивности фагоцитарного и Т-хелперного звеньев иммунитета, повышенного уровня провоспалительных цитокинов, дисиммуноглобулинемии, что способствует формированию полиорганной дисфункции и хронизации заболеваний. Иммуноэндокринные взаимоотношения свидетельствуют об участии иммунной и эндокринной систем организма в процессах автономной регуляции конкурентных межпопуляционных взаимоотношений лимфоцитов, гуморальных и неспецифических звеньев иммунной системы. Утяжеление психосоматических и нейроэндокринных расстройств сопряжено с резким ужесточением межсистемных взаимоотношений и снижением количества степеней свободы между показателями клеточного и гуморального иммунитета, гормонами гипофизарно-половой системы (гонадотропины, эстрадиол, тестостерон), надпочечников (кортизол, ДГЭА-с). 8. Установлен дисбаланс микроэлементов в крови у подростков с СВД в сравнении со здоровыми (повышение концентрации активных йодид-ионов, свинца, снижение уровня лития, кобальта, марганца в форменных элементах); при сочетании СВД с недифференцированной дисплазией соединительной ткани, гипоталамическим синдромом – снижение йодидов крови, повышение уровня меди, марганца. Нарушение микроэлементного статуса способствует 282 рассогласованию различных звеньев иммуноэндокринной регуляции метаболического гомеостаза и репродуктивной функции подростков с СВД. 9. Выявлена выраженная декомпенсированная активация свободнорадикального окисления: повышение генерации свободных радикалов, концентрации продуктов пероксидации липидов (в 3,0–3,5 раза) на фоне угнетения систем антиоксидантной антирадикальной защиты и снижения перекисной резистентности (в 1,7–1,8 раза), что в совокупности с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ17, ФНО-Α, VHGF) может быть расценено как один из наиболее значимых патогенетических факторов, определяющих высокий уровень эндогенной интоксикации у подростков с СВД. Вышеуказанное доказывает эффективность использования ХМЛ метода определения показателей биогенеза свободных радикалов как способа контроля степени тяжести СВД, прогноза заболевания и оценки эффективности лечения. 10. Доказано и патогенетически обосновано дополнительное применение антиоксиданта нового поколения «Эхинохром-А» («Гистохром») в терапии подростков с синдромом вегетативой дисфункции для повышения системной антиоксидантной антирадикальной защиты. В сравнении со стандартной терапией сокращены сроки купирования основных клинических синдромов, достигнута нормализация функциональных показателей, отражающих состояние вегетативной нервной системы (КИГ, ЭКГ), улучшено большинство показателей качества жизни – физического (GH, PF) и психического (SF) компонентов здоровья. 11. Установлена клинико-лабораторная эффективность использования продукта «Ламифарен» в комплексной терапии подростков с СВД: достигнуто восстановление микроэлементного и эндокринного баланса, купирование метаболических нарушений у подростков с СВД, осложненным гипоталамическим синдромом. 12. Разработана модель организации лечебно-диагностической и профилактической помощи подросткам с СВД, предусматривающая комплекс предиктивных межмедомственных мер, направленных на оптимизацию мониторинга здоровья подростков. 283 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. С целью реализации долгосрочной программы совершенствования помощи подросткам региона использовать модель профилактических, лечебных и диагностических мероприятий по охране соматического, репродуктивного и психического здоровья подростков (рис.59), разработанную в ходе настоящего научного исследования и утвержденную МЗ Хабаровского края: «Методические рекомендации по организации и информационному обеспечению работы медикосоциального центра охраны здоровья подростков Хабаровского края». 2. Врачам-педиатрам при проведении комплексной оценки состояния здоровья подростков использовать «Шкалу атрибутивного риска развития СВД» с целью своевременного прогнозирования СВД и профилактики прогрессирования заболевания. 3. С целью оценки тяжести психосоматических нарушений у подростков с СВД, клинической эффективности лечебных мероприятий, прогнозирования развития вариантов болезни рекомендовано использовать вопросник качества жизни SF-36. 4. Использовать в педиатрической практике метод лабораторной диагностики – хемилюминесценции (ХМЛ-анализа) свободнорадикального статуса (биогенеза активных кислородных метаболитов), как способ определения тяжести СВД, НДСТ и ГС, контроля эффективности лечебных мероприятий. 5. При оценке состояния здоровья подростков в комплекс исследований, утвержденных приказом МЗ РФ от 05 мая 1999 г. № 154 «О совершенствовании медицинской помощи детям подросткового возраста», включить клиниколабораторные исследования: липидный спектр крови, гликозилированный гемоглобин, мочевая кислота, гормоны (ТТГ, СТ4, пролактин, кортизол, эстрадиол, тестостерон); оптимизировать установленные сроки УЗИ щитовидной железы, гонад (в критические периоды онтогенеза – 10, 13, 17 лет). 6. Врачам педиатрам и эндокринологам рекомендовать использовать в комплексе с нейровегетотропной терапией СВД у подростков 10-17 лет препарат антиоксидантного действия «Гистохром» («Эхинохром-А»), раствор водный 0,02% для инъекций, в виде внутримышечных инъекций 2,0 мл 1 раз в сутки, через день, № 5. 7. Рекомендовать врачам педиатрам и эндокринологам при профилактике и лечении СВД, НДСТ, ГС с целью оптимизации метаболического (липидный и углеводный обмен), микроэлементного, оксидативного и иммунного статуса использовать продукт «Ламифарен» в дозе 1дес.ложка х2 раза в сутки (300 мкг/сут йода и 7,4 мкг/сут селена), в течение 3 месяцев. 284 Алгоритм диагностики и лечения СВД у подростков I этап Первичный диагностический скрининг CВД Выявление группы риска подростков составление индивидуальной программы профилактики Анкетирование подростков SF36 Клинические критерии Психоневрологические расстройства: Тревожность Раздражительность Нарушения сна Фобии Сердцебиение Качество жизни Оценка психотипа Анкетирование родителей Выявление факторов наследственной отягощенности Соматическийстатус Головные боли Судороги, слабость Непереносимость физических нагрузок Вегетативные пароксизмы Педагог, психолог социальный работник Шкала атрибутивного риска СВД Акушерский анамнез Социальные факторы Семейный анамнез Социальный статус Вредные привычки рискованное поведение межличностные отношения Факторы школьной дезадаптации II этап Комплексная оценка вегетативного и психосоматического статуса Соматоформ- Резидуально- Оценка физиче- Невротиные расстрой- органическое ского и полового ческие расстройразвития поражение ства ства ЦНС клинические маркеры недифференцированной дисплазии соединительной ткани III этап Амбулаторное обследование НеврологиИнстру ческий мен блок: тальный блок исследова ний ЭКГ, УЗИ сердца, КИГ, ФВД УЗИ гонад щитовидной железы М-ЭХО, РЭГ, ЭЭГ выявление внутричерепной гипертензии Осмотр специа листов педиатр эндокринолог уролог андролог невролог окулист Лабора торный скрининг ТТГ, ЛГ, ФСГ пролактин Эстрадиол Тестостерон ДГЭА-с холестерин, сахар, мочевая кислота ХМЛ IV этап - КОРРЕКЦИЯ Педиатр Санация очагов инфекции базисная вегетотропная терапия витаминноэнергетическая коррекция оксидативного статуса Гистохром Психоневролог ЛФК Массаж Мануальная терапия Психотерапия Эндокринолог, генетик Мониторинг физического и полового развитияфункции щитовидной железы, надпочечников, гонад, метаболическая коррекция «Ламифарен» Ноотропы Микроциркулянты Коррекция девиантного поведения Гинеколог Уролог Андролог Консультация Контрацепция Пубертат и его особенности Становление репродуктивного здоровья Формирование групп «Школа для семьи ребенка» Теоретическое знакомство родителей и Формирование необходимых практичеподростков с проблемой установки на реских навыков. Тренинг комендуемый образ жизни Профориентация. Юридическое консультирование Медико-социальная экспертиза Социализация. Рис. 59. Алгоритм оказания лечебно-диагностическойпомощи подросткам с СВД 285 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ Абрамов, В. В. Асимметрия нервной, эндокринной и иммунной систем [Текст] / В. В. Абрамов, Т. Я. Абрамова. - Новосибирск: Наука, 1996. - 97 с. 2. Абрамчик, Г. В. Влияние высших вегетативных центров на формирование иммунных процессов [Текст] / Г. В. Абрамчик // Вегетативная нервная система в регуляции функций. — М.: Наука и техника, 1989. — С. 219-226. 3. Авалиани, С. Л. Мониторинг здоровья человека и здоровья среды. Региональная экологическая политика [Текст] / С. Л. Авалиани, Б. А. Ревич, В. М. Захаров // Центр экологической политики России. - М., 2001. - 76 с. 4. Аверьянов, А. П. Нейровегетативные нарушения у детей с ожирением в период пубертата и их коррекция [Текст] / А. П. Аверьянов, Н. В. Болотова // Педиатрия. - 2009. - Т.87, №3. - С. 47-51. 5. Агаджанян, Н. А. Адаптационная и этническая физиология: экология и здоровье человека [Текст] / Н. А. Агаджанян // Эколого-физиологические проблемы адаптации: материалы XIY междунар. симпозиума. - М.: РУДН, 2009. – С. 3-7. 6. Агаджанян, Н. А. Стресс и теория адаптации [Текст] / Н. А. Агаджанян. Оренбург: ИПК ГОУ ОГУ, 2005. - 190 с. 7. Агаджанян, Н. А. Химические элементы в среде обитания и экологический портрет человека [Текст] / Н. А. Агаджанян, А. В. Скальный. – М.: Изд-во КМК, 2001. – 83 с. 8. Агаджанян, Н. А. Экологическая физиология [Текст] - М., 2001. – 356 с. 9. Агаркова, Л. А. Окружающая среда и репродуктивное здоровье женщин [Текст] / Л. А. Агаркова, Н. И. Новичкова, Т. Б. Дикке — М., 2004. - 64 с. 10. Аивазова, З. Н. Комплексное социально-гигиеническое исследование состояния здоровья подростков в условиях крупного города [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / З. Н. Аивазова. — М., 2007. - 48 с. 11. Акмаев, И. Г. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия: их роль в дисрегуляторной патологии [Текст] / И. Г. Акмаев // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2001. - № 4. - С. 3-10. 12. Акмаев, И. Г. Нейроиммуноэндокринология: истоки и перспективы развития [Текст] / И. Г. Акмаев // Успехи физиологических наук. - 2003. - № 4. - С. 4-14. 1. 286 Активность метаболических ферментов крови детей с различными типами вегетативной дисфункции [Текст] / Е. А. Демко, Г. В. Булыгин, Е. И. Прахин [и др.] // Сибирский медицинский журнал. – 2006. - № 1. – С. 77-80. 14. Актуальные проблемы педиатрии [Текст] : резолюция XII конгресса педиатров России // Вопросы современной педиатрии. — 2008. — Т. 7, № 3. — С. 118—121. 15. Александрова, Ю. Н. Роль системы цитокинов в патологии перинатального периода [Текст] / Ю. Н. Александрова // Педиатрия. – 2007. - Т. 86, № 1. - С. 116-118. 16. Алимова, И. Л. Вегетативная дисфункция у детей и подростков [Текст] / И. Л. Алимова; под ред. Л. В. Козловой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 96 с. 17. Альбицкий, В. Ю. Здоровьесберегающее поведение подростков [Текст] / В. Ю. Альбицкий, Н. И. Макеев // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. – 2010. - № 2. – С. 21-24. 18. Антонова, Е. В. Здоровье российских подростков 15-17 лет: состояние, тенденции и научное обоснование программы его сохранения и укрепления [Текст] : автореф. дис. … докт. мед. наук. – М, 2011. – 48 с. Артымук, Н. В. Репродуктивное здоровье женщин с гипоталамическим 19. синдромом. Система профилактики и реабилитации его нарушений [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н. В. Артымук. - М., 2003. - 45 с. 20. Арутюнян, А. В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма [Текст] : метод. рекомендации / А. В. Арутюнян, Е. Е. Дубинина, Н. Н. Зыбина. – СПб.: Наука, 2000. – 23 с. 21. Атаниязова, Р. А. Влияние загрязнения атмосферного воздуха на состояние здоровья детей дошкольного возраста [Текст] / Р. А. Атаниязова // Гигиена и санитария. – 2008. – № 2. – С. 87-89. 22. Бабичев, В. Н. Организация и функционирование нейроэндокринной системы [Текст ] /В. Н. Бабичев // Проблемы эндокринологии, 2013.- Т. 13. 59.- № 1.-С.62-69. 23. Бабкина, А. В. Вегетативная регуляция сердечного ритма у детей с малыми аномалиями сердца / А. В. Бабкина, А. В. Почивалов // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. – 2008. – Т.7, № 2. – С. 419–422. 24. Бадалян, Л. О. Руководство по неврологии раннего детского возраста Текст. / Л. О. Бадалян, Л. Т. Журба, Л. И. Всеволжская. — Киев : Здоровье, 1980. — 457 с. 287 Бала, Ю. М. Микроэлементы в клинике внутренних болезней. [Текст] / Ю. М. Бала, В. М. Лившиц. – Воронеж: Изд-во ВГУ, 1973. – 140 с. 26. Баранаева, Е. А. Состояние питания детей и подростков с ожирением и проявлениями метаболического синдрома [Текст] / Е. А. Баранаева, В. В. Строгий // Вопросы детской диетологии. – 2008. – № 3. – С. 419-426. 27. Баранов, А. А. Изучение качества жизни в педиатрии [Текст] / А. А. Баранов, В. Ю. Альбицкий, И. В. Винярская. - М.: Союз педиатров России, 2010. - 272 с. 28. Баранов, А. А. Концепция государственной политики в области охраны здоровья детей в РФ [Текст] / А. А. Баранов, Ю. Е. Лапин. – М., 2009. – 19 с. 29. Баранов, А. А. Проблемы подросткового возраста (избранные главы) [Текст] / А. А. Баранов, Л. А. Щеплягина. – М., 2003. – 480 с. 30. Баранов, А. А. Реализация требований законодательства по предотвращению репродуктивных потерь – важная составляющая демографической политики государства [Текст] / А. А. Баранов, Б. Т. Величковский, В. Р. Кучма // Российский педиатрический журнал. – 2010. - № 5. – С. 4-7. 31. Баранов, А. А. Состояние здоровья современных детей и подростков и роль медико-социальных факторов в его формировании [Текст] / А. А. Баранов, В. Р. Кучма, Л. М. Сухарева // Вестник РАМН. – 2009. - № 5. – С. 6-11. 32. Баранов, А.А. Физическое развитие детей и подростков Российской Федерации [Текст] /А.А. Баранов, В.Р. Кучма, Н.А. Скоблина, Л.М. Сухарева, О.Ю. Милушкина, Н.А. Бокарева, Е.З. Година, И.А. Хомякова, Е.С. Богомолова, Н.А. Матвеева, Ю.Г. Кузмичев, Т.В. Бадеева, М.В. Ашина, А.В. Леонов, Т.В. Платонова // Москва. «Педиатръ».-2013.-189с. 33. Барашнев, Ю. И. Гипоксическая энцефалопатия: гипотезы патогенеза церебральных расстройств и поиск методов лекарственной терапии [Текст] / Ю. И. Барашнев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2002. - № 1. - С. 6-13. 34. Барашнев, Ю. И. Перинатальная неврология [Текст] / Ю. И. Барашнев. М.: Триада-Х, 2005. – 672 с. 35. Батуева, Ю. В. Особенности нервно-психического развития, церебральной гемодинамики и микроциркуляции у детей 5—9 лет с синдромом дефицита внимания и гиперактивностью [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ю. В. Батуева. — Иваново, 2008. — 18 с. 25. 288 Бекая, Т. Г. Эндокринно-обменная форма гипоталамического синдрома со вторичной дисфункцией яичников и инсулинорезистентность [Текст] / Т. Г. Бекая // Georg. Med. News. - 2002. - № 2. - С. 87-90. 37. Белогорцева, Е. А. Состояние метаболизма у детей с артериальной гипо- и гипертензией [ 36. Белозеров, Ю. М. Ультразвуковая семиотика и диагностика в кардиологии детского возраста [Текст] / Ю. М. Белозеров, В. В. Болбиков. — М.: МЕДпресс, 2001. — 176 с. 39. Белоконь, Н. А. Болезни сердца и сосудов у детей [Текст] : в 2 т. / Н. А. Белоконь, М. Б. Кубергер. - М.: Медицина, 1987. - 420 с. 38. Беляева, JI. M. Функциональные заболевания сердечно-сосудистой системы у детей и подростков [Текст] / Л. М. Беляева, Е. К. Хрусталева. — Минск: Амалфея, 2000. — 208 с. 41. Беляков, Н. А. Антиоксидантная активность биологических жидкостей человека: методология и клиническое значение [Текст] / Н. А. Беляков, С. Г. Семесько // Эфферентная терапия. – 2005. – Т. 11, № 1. – С. 5-17. 42. Бердышев, Д. В. Изучение механизмов антиоксидантного действия 2,3,5,6,8-пента-гидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона (эхинохрома А) с использованием теории функционала плотности. Сообщ. 1. Взаимодействие эхинохрома А с гидропероксидным радикалом [Текст] / Д. В. Бердышев, В. П. Глазунов, В. Л. Новиков // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2007. - № 3. - С. 400-415. 43. Бережанская, С. Б. Уровень биогенных аминов в крови детей с перинатальным гипоксически-ишемическим и травматическим поражением ЦНС [Текст] / С. Б. Бережанская, Е. А. Лукьянова // Педиатрия. - 2002. - № 1. - С. 23-26. 44. Березницкая, В. В. Роль нарушений нейровегетативной регуляции сердечного ритма в формировании пароксизмальной тахикардии у детей и обоснование эффективной терапии [Текст]: автореф. дис. … канд. мед. наук / В. В. Березницкая. - М., 1993. - 24 с. 45. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению [Текст] / под ред. В. И. Кулакова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 616 с. 46. Биоэлементы и донозологическая диагностика [Текст] / В. М. Боев, В. В. Быстрых, Н. Н. Верещагин [и др.] // Микроэлементы в медицине. – 2004. – Т. 5, Вып. 4. – С. 17-20. 40. 289 Богданова, Е. А. Гинекология детей и подростков [Текст] / Е. А. Богданова. – М.: МИА, 2000. – 330 с. 48. Бокерия, Л. А. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения [Текст] / Л. А. Бокерия, Р. Г. Гудкова. – М., 2007. – 118 с. 49. Бородин, Ю. И. Хронобиологические проблемы адаптации репродуктивного здоровья женщин в условиях антропогенного загрязнения окружающей среды [Текст] / Ю. И. Бородин, М. М. Гимадеев, Ю. В. Орлов // Эколого-физиологические проблемы адаптации: материалы Х междунар. симпозиума. – М.: Изд-во РУДН, 2001. – С. 77-78. 50. Бочков, Н. П. Экологические изменения и наследственность человека [Текст] / Н. П. Бочков // Врач. - 1991. - № 10. - С. 11-14. 51. Бубнов, Ю. И. Семейная артериальная гипотония [Текст] / Ю. И. Бубнов // Кардиология. – 1997. - № 1. - С. 4–8. 52. Буктугутова, З. С. Применение теста Спилберга-Ханина для диагностики зоны оптимального функционирования [Текст] / З. С. Буктугутова // Теоретические и прикладные аспекты подготки специалистов в условиях ун- та: сб. науч. тр.- УстьКаменогорск: Изд- во ВКГУ, 1999. – Ч. 1. – С. 108-113. 53. Булатова, О. В. Особенности физического развития, эндокринного, психофизиологического и ЭЭГ статуса девочек-подростков, находящихся на разных стадиях полового созревания [Текст]: дис. … канд. биол. наук / О. В. Булатова. - Томск, 2009. – 177 с. 54. Валеев, Р. Г. Нейроиммунные взаимоотношения у человека в условиях физиологического покоя и отрицательной эмоциональной активации [Текст] / Р. Г. Валеев // Бюллетень СО РАМН. – 2005. - № 4 (118). – С. 46-52. 55. Вариабельность ритма сердца и циркадные изменения артериального давления у детей и подростков с ожирением [Текст] / С. Ф. Гнусаев, О. А. Дианов, Д. А. Иванов, Б. Н. Яковлев // Детская кардиология 2004: сб. материалов Всероссийского конгресса. — М., 2004. - С. 15-18. 56. Васильева, Е. А. Состояние здоровья допризывников [Текст] / Е. А. Васильева, В. Н. Шестакова, В. А. Доскин // Пути повышения эффективности медицинской помощи детям: материалы Х съезда педиатров России. - М., 2005. - С. 81-82. 57. Вегетативная дистония у детей [Текст] : рук-во для врачей / Н. А. Коровина, Т. М. Творогова, И. Н. Захарова, Л. П. Гаврюшова – М., 2006, 67 с. 47. 290 Вегетативная дисфункция у детей раннего и дошкольного возраста / Е. М. Спивак, Н. В. Зарубина, Д. В. Гаврилов, И. В. Майден // Актуальные вопросы педиатрии, перинатологии и репродуктологии: сб. науч. работ. – Н. Новгород, 2010. – С. 131– 134. 59. Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение [Текст] : рук-во для врачей / под ред. В. Л. Голубева. - М.: ООО «МИА», 2010. – 640 с. 60. Вейн, А. М. Вегетативные расстройства: клиника, диагностика, лечение [Текст] / А. М. Вейн. - М.: МИА, 1998. – 749 с. 61. Великанова, Л. П. Клинико-эпидемиологический мониторинг состояния нервно-психического здоровья детей и подростков [Текст] / Л. П. Великанова // Педиатрия. - 2004. - № 1. - С. 67-70. 62. Вельтищев, Ю. Е. Актуальные проблемы научных исследований в педиатрии [Текст] / Ю. Е. Вельтищев // Российский вестник перинатологии и педиатрии – 2003. – № 1. – С. 5-11. 63. Вельтищев, Ю. Е. Иммунная недостаточность у детей [Текст] / Ю. Е. Вельтищев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2004. - Т. 49, № 4. - С. 4-11. 64. Вельтищев, Ю. Е. Экология и здоровье детей. Химическая экопатология [Текст] / Ю. Е. Вельтищев, В. В. Фокеева. - М., 1996. - 57 с. 65. Веремчук, Л. В. Природно-экологические условия жизнедеятельности населения Приморского края [Текст] / Л. В. Веремчук, А. Б. Косолапов, П. Ф. Кику. – Владивосток: ДВГАЭУ, 2000. – 158 с. 66. Взаимосвязь цитокинов с уровнем антимюллеровского фактора при синдроме поликистозных яичников [ Текст ] / Ф. А. Хайдарова, Д. А. Мусаходжаева, С.А. Музафарова и воспаление. 2009.- Т. 8.- № 4. С 23-26. 67. Винярская, И. В. Качество жизни детей как критерий оценки состояния здоровья и эффективности медицинских технологий [Текст] : автореф. дис. ... докт. мед. наук / И. В. Винярская. - Москва, 2008. - 46 с. 68. Вихляева, Е. М. Руководство по эндокринной гинекологии [Текст] / Е. М. Вихляева. - М.: ООО «МИА», 2006. - 768 с. 69. Влияние природно-климатических условий аридного региона на гормональный статус человека [Текст] / Ф. Ф.Султанов, Г. М. Клочкова, X. А. Мезидова, С. В. Роньжина // Физиология человека. – 2001. – Т. 27, № 1. – С. 74-85. 70. Влияние эхинохрома А на некоторые параметры системного свободнорадикального статуса и Т-клеточного иммунитета у детей с хронически58. 291 ми воспалительными заболеваниями легких в стадии ремиссии [Текст] / В.К. Козлов, Н. В. Морозова, М. В. Ефименко [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. – 2010. – № 1. – С. 55-58. 71. Внутренние болезни и функциональные расстройства в подростковом возрасте. Охрана здоровья подростков [Текст] // под ред. Л. Т. Антоновой, Г. Н. Сердюковской. – М., 1993. – 394 с. 72. Воеводин, Д. А. Цитокиногормональные взаимодействия: положение об иммуноэндокринной регуляторной системе [Текст] / Д. А. Воеводин, Г. Н. Розанова // Педиатрия. - 2006. - № 1. - С. 95-102. 73. Володин, Н. Н. Перинатальная энцефалопатия и ее последствия — дискуссионные вопросы семиотики, ранней диагностики и терапии [Текст] / Н. Н. Володин, М. И., Медведев, С. О. Рогаткин // Российский педиатрический журнал. — 2007. - № 2. – С. 25-28. 74. Воронцов, С. В. Роль личностных особенностей в возникновении и формировании гипертонической болезни [Текст] / С. В. Воронцов, Д. Ф. Хитинин // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. - 2012. - № 8. - С. 15-17. 75. Газина, Д. Н. Избыточная масса тела и ожирение среди школьников – возрастные и антропометрические особенности, как фактор риска развития сердечнососудистой патологии [Текст] / Д. Н. Газина, К. Г. Гуревич, А. М. Попкова // Сердце. – 2010. - № 9. – С. 56-59. 76. Галактионова, М. Ю. Физическое развитие современных подростков [Текст] / М. Ю. Галактионова, А. Л. Рахимова // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2013. - № 1. С. 34-38. 77. Гатаугдинова, Г. Ф. Влияние наследственности, отягощенной по артериальной гипертензии, на течение вегето—сосудистой дистонии у детей [Текст] : автореф. дис. … канд. мед. наук / Г. Ф. Гатаутдинова. - Пермь, 2002. — 26 с. 78. Генералов, В. О. Диагностика вегетативной дисфункции у детей 15-17 лет [Текст] / В. О. Генералов, В. А. Крымский, Т. М. Котельникова // Российский педиатрический журнал. – 2002. - № 3. – С. 21-24. 79. Генова, О. А. Распространенность и некоторые клинико-патогенетические аспекты недифференцированной дисплазии соединительной тканиу подростков [Текст] : автореф. дис. …канд. мед. наук / О. А. Генова. – Хабаровск: ДВГМУ, 2011. - 24 с. 80. Герасимова, М. М. Клинико-патогенетическое значение интерлейкина-1 а при гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных (краткое сообщение) 292 [Текст] / М. М. Герасимова, Е. Г. Самсонова, С. Ф. Гнусаев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2006. - Т. 51, № 3. - С. 18. 81. Гинекология [Текст] : национальное руководство / под ред. В. И. Кулакова, И. Б. Манухина, Г. М. Савельевой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 1072 с. 82. Гинекологическая эндокринология [Текст] / И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, М.А. Геворкян // ГЭОТАР-Медиа.- 2010. - 247 с. 83. Гинзбург, М. М. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома [Текст] / М. М.Гинзбург, Н. Н. Крюков // Профилактика и лечение. - М.: Медпрактика, 2002. — 128 с. 84. Гитун, Т. В. Лечение вегето-сосудистой дистонии [Текст] / Т. В. Гитун. // Новейшие медицинские методики. - М.: РИПОЛ классик, 2007. – С.9-13. 85. Гичев, Ю. П. Загрязнение окружающей среды и экологическая обусловленность патологии человека [Текст] : аналит. обзор / Ю. П. Гичев. – Новосибирск: ГПНТБ СО РАН, 2003. – 138 с. 86. Гладкова, А. Б. Функциональные заболевания сердечно-сосудистой системы у детей с последствиями перинатального поражения центральной нервной системы [Текст] : дис. ... канд. мед. наук / А. Б. Гладкова. - СПб., 2008. – 219 с. 87. Глазунов, В. П. Изучение механизмов антиоксидантного действия 2,3,5,6,8пентагидрокси-7-этил-1,4-нафтохинона (эхинохрома А) с использованием теории функционала плотности. Структура мононатриевых солей эхинохрома А и их реакции с гидропероксидным радикалом [Текст] / В. П. Глазунов, Д. В. Бердышев, В. Л. Новиков // Известия Академии наук. Серия химическая. – 2010. – № 1. – С. 44-55. 88. Гланц, С. Медико-биологическая статистика [Текст] : пер. с англ. / С. Гланц. – М.: Практика.- 1998. – 459 с. 89. Гоголева, И. В. Внимание, литий! [Текст] / И. В. Гоголева, О. А. Громова // Практика педиатра. - 2007. – № 5. - С. 18-20. 90. Голиков, А. П. Свободно-радикальное окисление и сердечно–сосудистая патология: коррекция антиоксидантами [Текст] / А. П. Голиков, С. А. Бойцов, В. П. Михин, В. Ю. Полумисков // Лечащий Врач.– 2003. – № 4.- с.12-16. 91. Голосная, Г. С. Нейрохимические аспекты патогенеза гипоксических поражений мозга у новорожденных [Текст] : дис. … д-ра мед. наук / Г. С. Голосная. - М., 2005. – 302 с. 293 Григорьева, Е. Е. Резервы оптимизации репродуктивного здоровья в современных социально-экономических условиях крупного промышленного города [Текст]: автореф. дис … док. мед. наук / Е. Е. Григорьева. - М., 2007. - 38 с. 93. Грицинская, В. Л. Современные тенденции роста, развития и здоровья школьников [Текст] / В. Л. Грицинская, М. Ю. Галактионова. – Красноярск, 2008. – 94 с. 94. Громада, Н. Е. Иммунологические и структурно-метаболические нарушения у доношенных детей с гипоксическим перинатальным поражением центральной нервной системы, прогнозирование исходов и оптимизация лечения [Текст] : автореф. дис. ... докт. мед. наук / Н. Е. Громада. – Екатеринбург, – 2009. – 47 с. 95. Громова, О. А. Элементный статус и способы его коррекции у детей с различными последствиями перинатального поражения ЦНС [Текст] : автореф. дис. … дра мед. наук. / О. А. Громова. — Иваново, 2001. — 45 с. 96. Губарева, Л. И. Экологический стресс. [Текст] / Л. И. Губарева. - СПб.: «Лань»; Ставрополь: «Ставрополь-сервисшкола», 2001. – 448 с. 97. Гузенко, В. Е. Окислительный стресс при сахарном диабете и его фармакологическая коррекция [Текст] / В. Е. Гузенко, Л. М. Макарова, В. Е. Погорелый // Российский педиатрический журнал. – 2010. - № 5. – С. 42-49. 98. Гуркин, Ю. А. Гинекология подростков [Текст] : рук-во для врачей / Ю. А. Гуркин. - СПб.: Фолиант, 2000. – 573 с. 99. Гуркин, Ю. А. Современный взгляд на сохранение репродуктивного потенциала российских девочек [Текст] / Ю. А. Гуркин // Современные проблемы детской и подростковой гинекологии в России: сб. науч. тр. V Всерос. науч. - практ. конф. - СПб., 2003. - С. 3-6. 100. Данилова, И. М. Репродуктивный потенциал девочек-подростков Алтайского края [Текст]: автореф. дис. … канд. мед. наук / И. М. Данилова. - Омск, 2008. - 24 с. 101. Данусевич, И. Н. Нарушения овариальной функции у девушек с гипоталамическим синдромом [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / И. Н. Данусевич. - Иркутск, 2000. – 25 с. 102. Дедов, И.И. Синдром гиперпролактинемии [Текст]/ И.И.Дедов, Г.А.Мельниченко, Т.И.Романцова //М.,2004.310с 103. Дедов, И. И. Половое развитие детей: норма и патология [Текст] / И. И. Дедов, Т. В. Семичева, В. А. Петеркова. - М. – 2002. – С. 50–66. 92. Денисова, Т. В. Суточный ритм и показатели вариабельного артериального давления по данным суточного мониторирования у подростков мужского пола с 104. 294 нейроэндокринной патологией [Текст] / Т. В. Денисова, О. В. Бугун // Детская кардиология 2004: сб. матер. Всеросс. конгресса. - М., 2004. - С. 17-19. 105. Дзгоева, М. Г. Вегетативный гомеостаз у пациентов различного возраста с системными нарушениями артериального давления [Текст] / М. Г. Дзгоева, К. М. Дзилихова // Педиатрия. - 2008. - Т. 87, № 4. - С. 60-63. 106. Динамика нейроиммунологических показателей у новорожденных детей с перинатальными поражениями ЦНС [Текст] / М. И. Баканов, А. Г. Муталов, О. В. Гончарова [и др.] // Вопросы современной педиатрии. – 2003. - № 2(1). - С. 21. 107. Дисплазия соединительной ткани и полиорганная патология у детей шольного возраста [Текст] / К. Ю. Николаев, Э. А. Отева, А. А. Николаева [и др.] // Педиатрия. - 2006. - № 2. – С. 89-95. 108. Дмитриева, Т. Б. Взаимосвязь между клиническими проявлениями алкоголизма и асоциальным поведением [Текст] / Т. Б. Дмитриева, A. JI. Игонин, Т. Б. Тузикова // Наркология. - 2005. - № 5. - С. 43-47. 109. Дмитриева, Т. Б. Основные показатели деятельности судебнопсихиатрической экспертной службы Российской Федерации в 2002 г. Аналитический обзор [Текст] / Т. Б. Дмитриева, А. Р. Мохонько, Л. А. Муганцева. - М.: РИО ГНЦ ССП им. В. П. Сербского, 2004. – 108 с. 110. Доказательная медицина и сердечно-сосудистые заболевания [Текст] / под ред. Л. А. Бокерия [и др.]. - М., 2006. - 58с. 111. Дьяченко, В.Г. Руководство по социальной педиатрии: учебное пособие [Текст] / В.Г. Дьяченко, М.Ф Рзянкина, Л.В. Солохина; под ред. В.Г. Дьяченко.— Хабаровск: Изд-во Дальневосточ. гос. мед. ун-та.— 2012.- 322с. 112. Евсеева, Г. П. Изменения в обмене микроэлементов при хронической иммунной тромбоцитопенической пурпуре [Текст] / Г. П. Евсеева, И. В. Ткаченко // Дальневосточный медицинский журнал. – 2006. – № 3. – С. 22-26. 113. Евсеева, Г. П. Микроэлементный статус и взаимосвязь его дисбаланса с развитием заболеваний у детей [Текст] : автореф. дис. … докт. мед. наук / Г. П. Евсеева. – Хабаровск, 2009. – 47 с. 114. Егорова, И. В. Миокардиально-гемодинамические и психо—вегетативные нарушения при первичной артериальной гипертонии в подростковом возрасте [Текст] : автореф. дис … канд. мед. наук / И. В. Егорова. - М., 2006. - 24 с. 295 Емелъянник, Е. Ю. Структурно-функциональные особенности сердечнососудистой системы у подростков с артериальной гипертонией [Текст] / Е. Ю. Емелъянник // Сибирское медицинское обозрение. - 2002. - № 2. - С. 10-14. 116. Ермолаев, Ю. А. Возрастная физиология [Текст] / Ю. А. Ермолаев. – М., 1985. – 384 с. 117. Ерофеева, Л. B. Поведение риска у подростков. Роль сексуального образования (обзор зарубежной научной литературы) [Текст] / Л. B. Ерофеева // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2009. - № 5. - С. 68-77. 118. Жданов, Г. М. Влияние острой фокальной ишемии мозга на продукцию интерлейкина 1 альфа: результаты клинико-иммунологического исследования [Текст] / Г. М. Жданов, М. М. Герасимова // Иммунология. - 2005. - Т. 26, № 2. - С. 98-101 119. Заболевания вегетативной нервной системы [Текст] / под ред. A. M. Вейна. – М., 1991. - 621 с. 120. Зависимость состояния опорно-двигательного аппарата школьников от уровня минерализации костной ткани [Текст]/ Н.Б.Мирская, А.Н. Коло115. менская // Росс. педиатрический журнал. – М.: Медицина, 2009. - №5. – С. 2628. 121. Задворная, О. В. Свободнорадикальный статус неокортекса белых крыс и его модификация экзогенными производными [Текст] / О. В. Задворная // Дальневосточный медицинский журнал. – 2011. - № 4. - С. 95- 99. 122. Задионченко, B. C. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии [Текст] / B. C. Задионченко, Т. В. Адашева, О. Ю. Демичева // Consilium medicum. - 2004. - Т. 6, № 9. - С. 663-668. 123. Зайниддинова, Р. С. Клинико-биохимическая оценка тяжести течения церебральной ишемии у новорожденных детей различного гестационного возраста [Текст] : дис. ... канд. мед. наук / Р. С. Зайниддинова. - М., 2006. – 135 с. 124. Зайцев, В. Г. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия [Текст] / В. Г. Зайцев, О. В. Островский, В. И. Закревский // Экспериментальная клиническая фармакология .– 2003. – Т.66, № 4. – С. 66–70. 125. Зайчик, А. Ш. Эндокринно-метаболические нарушения [Текст] / А. Ш. Зайчик, Л. П. Чурилов. - СПб: «ЭДБИ-СПб», 2007. – 768 с. 296 Захаренко, Р. В. Состояние зобной эндемии среди детей и подростков, проживающих в нижнем течении р. Амур (Ульчский район) [Текст] / Р. В. Захаренко // Дальневосточный медицинский журнал. – 2002. – № 3. – С. 52-53. 127. Здоровье детей, проживающих на экологически неблагоприятных территориях /В.Д. Медведков, Н.И. Медведкова, С.В. Аширова, И.В. Сильдушкин //Педагогикопсихолог. проблемы физ. культуры и спорта. – 2010. – Т. 15, № 2. – С. 6872. 128. Здоровье детей в общеобразовательных учреждениях [Текст] : справочнометод. пособие / М. Ф. Рзянкина, В. П. Молочный, С. А. Кунцевич, Е. Н. Андрюшкина. Ростов-на-Дону: Феникс, 2011. – 472 с. 129. Здоровье подростков [Текст] : рук-во для врачей / под ред. О. В. Шараповой. - СПб., 2007. - 436 с. 130. Здоровье призывников Иркутской области [Текст] / С. Б. Белогоров, В. В. Долгих, Е. Л. Смирнов [и др.] // Сибирский медицинский журнал. – 2008. - № 4. - С. 5961. 126. 131. Земцовский, Э. В. Соединительнотканные дисплазии сердца [Текст] / Э. В. Земцовский. - СПб.: Пол-текс, 1998. - 96 с. 132. Зенков, Л. Р. Функциональная диагностика нервных болезней. [Текст] / Л. Р. Зенков. - М.: МЕДпресс-информ, 2004. – 488 с. 133. Зенков, Н. К. Механизмы активации макрофагов [Текст] / Н. К. Зенков, Е. Б. Меньшикова, В. А. Шкурупий // Успехи современной биологии. - 2007. - Т. 127, № 3. С. 243-256. 134. Зурбанова, Л. В. Особенности клинического течения и прогноз артериальной гипертензии при гипоталамическом синдроме у подростков [Текст] : автореф. дис. … канд. мед. наук / Л. В. Зурбанова. – Уфа, 2009. – 28 с. 135. Иванова, И. В. Факторы, определяющие и формирующие здоровье подростков-школьников: пути оценки и механизмы управления ими в современных социально-экономических условиях [Текст] / И. В. Иванова [Текст] : автореф. дис … докт. мед. наук. – Москва, 2010. - 46 с. 136. Игнатова, М. С. Диагностика и лечение нефропатий у детей: Руководство для врачей [Текст] / М. С. Игнатова, Н. А. Коровина. // Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 336 с/ 297 Изменения мозговой гемодинамики у доношенных новорожденных при тяжелой церебральной ишемии [Текст] / Е. М. Спивак, Т. В. Яцечко, А. В. Кораблев [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2005. - Т. 4, № 2. - С. 68-70. 138. Ильин, А. Г. Состояние здоровья детей подросткового возраста и совершенствование их медицинского обеспечения [Текст] : автореф. дис. … д-ра мед. наук / А. Г. Ильин. – М., 2005. - 53 с. 139. Иммунофизиология [Текст] / В. А. Черешнев, Б. Г. Юшков, В. Г. Климин [и др.]. - Екатеринбург: УрО РАН, 2002. – 258 с. 140. Использование геля «Ламифарэн» в качестве диетического и лечебнопрофилактического питания при соматических заболеваниях, интоксикации свинцом, иммунодефицитных состояниях [Текст] / А. Н. Разумов, И. П. Бобровницкий, В. И. Михайлов [и др.]. - Москва, 2004. – 90 с. 141. К вопросу о патогенезе нарушений мозгового кровообращения у детей с патологической извитостью внутренних сонных артерий / О. И. Исакова, Н. Г. Федюнина, Т. Э. Шульц [и др.] // Сборник научно-практических трудов, посвященный 20-летию Ставропольского краевого консультативно-диагностического центра. - Ставрополь, 2009. – C. 82–83. 142. Кадурина, Т. И. Наследственные коллагенопатии [Текст] / Т. И. Кадурина. – СПб.: Невский диалект, 2000. – 271 с. 143. Казначеев, В. П. Экология человека (Основные проблемы) [Текст] / В. П. Казначеев. - М., 1988. - С. 9-32. 144. Кальмансон, И. А. Принципы доказательной медицины [Текст] / И. А. Кальмансон. - М.: Фолиант. 2004. – 240 с. 145. Камышников, В. С. Система перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита организма [Текст] / В. С. Камышников // Клинико-биохимическая лабораторная диагностика. – СПб., 2003. - С. 195-205. 146. Карачунская, Е. М. Особенности течения тяжелых перинатальных постгипок-сических поражений ЦНС у новорожденных детей различного гестационного возраста [Текст]: автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.00.09 / Е. М. Карачунская. - М., 2009. – 23 с. 147. Карпова, М. И. Изучение уровня цитокинов у больных мигренью и головной болью напряжения [Текст] / М. И. Карпова // Цитокины и воспаление. - 2011. -Т. 10, № 1. - С. 32–36. 137. 298 Кветной, И. М. Молекулярная нейроиммуноэндокринология: роль и значение в регуляции репродуктивной функции [Текст] / И. М. Кветной, Э. К. Айламазян // Журнал акушерства и женских болезней. - 2003. - N 4. - С. 4-11. 149. Кику, П. Ф. Риск распространения заболеваний мочевыделительной системы в промышленных центрах Приморского края [Текст] / П. Ф. Кику, Л. В. Веремчук, А. В. Вязова // Гигиена и санитария. - 2003. — № 5. — С. 15-19. 150. Клеменов, А. В. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани [Текст] / А. В. Клеменов. - М., 2005. - 136 с. 151. Клинико-метаболические параллели у детей и подростков с артериальной гипертензией [Текст] / В. В. Долгих, А. В. Погодина, Л. Г. Долгих, Ю. Б. Реснянская // Педиатрия. - 2008. – Т. 87, № 2. - С. 20-25. 152. Ключников, С. О. Вегетативные изменения и их коррекция у детей [Текст] / С. О. Ключников, Е. С. Гнетнева // Вопросы практической педиатрии. - 2009. - Т. 4, № 4. - С. 82-87. 153. Ключников, С. О. Значение соединительнотканных дисплазий в патологии детского возраста [Текст] / С. О. Ключников, М. А. Ключникова // Вопросы современной педиатрии. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 50-53. 154. Кобринский, Б. А. Континуум переходных состояний организма и мониторинг состояния здоровья детей [Текст] / Б. А. Кобринский. - М., 2000. - 152 с. 155. Коваленко, Т. В. Здоровье и развитие детей, рождённых в условиях зобной эндемии [Текст]: дис. ... д-ра мед. наук / Т. В. Коваленко. — Ижевск, 2000. — 275 с. 156. Ковальский, Ю. Г. Йоддефицитные заболевания в Амурской области [Текст] / Ю. Г. Ковальский, В. А. Филонов // Микроэлементы в медицине. - 2004. - Т. 5, Вып. 4. - С. 73-74. 157. Ковтун, О. П. Иммунологические аспекты течения перинатального повреждения головного мозга гипоксического генеза у доношенных детей на первом году жизни [Текст] / О. П. Ковтун, С. П. Гуляева // Вопросы современной педиатрии. – 2006. Т. 5, № 1. - С. 269. 158. Коненков, В. И. Комплексная оценка уровня спонтанной продукции цитокинов в культуре мононуклеарных клеток периферической крови здорового человека [Текст ]./ В.И. Коненков, И. Г.Ракова, В. В.Авдошина, Е. Л. Гельфгат // Цитокины и воспал. .2005.Т.4.-№2.-С.33-37. 159. Козлов, В. К. Здоровье детей и подростков на Дальнем Востоке [Текст] / В. К. Козлов. - Новосибирск: СО РАМН, 2003. – 288 с. 148. 299 Козлов, В. К. Эколого-физиологическое обоснование адаптационных процессов у подростков Дальневосточного региона [Текст] / В. К. Козлов, Р. В. Учакина, Е. В. Ракицкая; Рос. акад. мед. наук, Сиб. отд-ние, Ин-т охраны материнства и детства Дальневост. науч. центра физиологии и патологии дыхания, информационноиздательский отдел КГБУЗ «Краевая психиатрическая больница» МЗ ХК. – Хабаровск. – 2011. – 233 с. 161. Козлова, Л. В. Вегетативная дисфункция у детей и подростков [Текст] / Л. В. Козлова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 89 с. 162. Козлова, Л. В. Метаболический синдром у детей и подростков [Текст] / Л. В. Козлова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 96 с. 163. Коломейцев, М. Г. Проблемы и перспективы развития репродуктивного образования в системе здоровьесбережения молодежи в России [Текст] / М. Г. Коломейцев // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2009. - № 2. - С. 83-92. 164. Комплексная оценка уровня сонтанной продукции цитокинов в культуре мононуклеарных клеток периферической крови здорового человека [Текст] / В. И. Коненков, И. Г. Ракова, В. В. Авдошина, Е. Л. Гельфгат // Цитокины и воспаление. -2005. Т. 4, № 2. - С. 33-37. 165. Кондюрина, Е. Г. Профилактика психосоматической патологии у подростков [Текст] / Е. Г. Кондюрина, В. В. Зеленская, Т. Н. Ёлкина // Сибирское медицинское обозрение. – 2010. – № 4. – С. 105-108. 166. Коррекция метаболических нарушений при различных патологических состояниях у детей: (Опыт использования препарата Элькар) [Текст] / под ред. А. Д. Царегородцева, Е. А. Николаевой, B. C. Сухорукова. - М.: ИД Медпрактика-М, 2006. – 88 с. 167. Косачева, А. А. Роль иммунопатологических процессов в формировании перинатального поражения мозга у детей первого года жизни [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. А. Косачева. - Новосибирск, 2004. – 22 с. 168. Косых, Н. Э. Модели и методы популяционных эпидемиологических исследований социально значимых заболеваний [Текст] / Н. Э. Косых, С. З. Савин, А. Ю. Десятов. – Владивосток: Дальнаука, 2006. – 148 с. 169. Кошкина, Е. А. Эпидемиология наркологических заболеваний [Текст] : рук-во по наркологии / Е. А. Кошкина, В. В. Киржанова / под ред. Н. Н. Иванца - 2-е изд. - М.: ООО «МИА», 2008. - С. 14-38. 170. Кравцов, Ю. И. Клинические и нейропсихологические проявления дезадаптации у детей с отягощенным перинатальным анамнезом [Текст] / Ю. И. Кравцов, И. 160. 300 П. Корюкина, Т. П. Калашникова // Российский педиатрический журнал.- 2001. -№ 4. С. 14-17. 171. Красникова, М. Б. Современные подходы к оценке соматического, репродуктивного и психического здоровья девочек-подростков. Система мер по улучшению [Текст] : автореф. дис. ... докт. мед. наук / М. Б. Красникова. – УФА, – 2011. – 38 с. 172. Краснова, М. А. Особенности психосоматической и неврологической характеристик при оценке состояния здоровья подростков с девиантным поведением [Текст]: дис. … канд. мед. наук / М. А. Краснова. — Хабаровск, 2006. 164 с. 173. Кривощеков, С. Г. Характеристика морфологических особенностей и функционального состояния организма подростков в условиях адаптации к Северу [Текст] / С. Г. Кривощеков, Н. Н. Гребнева // Физиология человека. – 2000. – Т. 26, № 2. – С. 93-98. 174. Криминальное агрессивное и гомицидное поведение детей и подростков (клинический, психологический и экспертный аспекты) [Текст] // Агрессия и психические расстройства / под ред. акад. РАМН Т. Б. Дмитриевой, проф. Б. В. Шостаковича, проф. А. А. Ткаченко. – М.: ГНЦ ССП им. В.П. Сербского, 2006. – Т. 2. - С. 5-42. 175. Кротин, П. Н. Организация медико–социальной помощи по охране репродуктивного здоровья девушек–подростков [Текст] / П. Н. Кротин // РМЖ. - 2009. - № 2. С. 12-16. 176. Крукович, Е. В. Рисковые периоды формирования здоровья детей и подростков [Текст] / Е. В. Крукович, Л. А. Жданова // Педиатрия. - 2007. - № 2. - С. 103-106. 177. Крукович, Е. В. Характер питания и состояние здоровья подростков в Приморском крае [Текст] / Е. В. Крукович, В. К. Ковальчук, О. В. Подкаура // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2010. - N 1. - С. 46-49. 178. Кубасова, Е. Д. Влияние микроэлементов на структурно-функциональное состояние щитовидной железы [Текст] / Е. Д. Кубасова, Р. В. Кубасов // Гигиена и санитария. — 2008. — № 5. — С. 77-81. 179. Кудрин, А. В. Микроэлементы в иммунологии и онкологии [Текст] / А. В. Кудрин, О. А. Громова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 544 с. 180. Кудрин, А. В. Микроэлементы в неврологии [Текст] / А. В. Кудрин, О. А. Громова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 304 с. 181. Кулаков, В. В. Месторождения пресных подземных вод Приамурья [Текст] / В. В. Кулаков. – Владивосток: ИВЭП ДВО РАН, 1990. – 150 с. 301 Кулаков, В. И. Репродуктивное здоровье в РФ [Текст] / В. И. Кулаков, О. Г. Фролова // Народонаселение. - 2004. - N 3. - С. 60-66. 183. Кулинский, В. И. Общая гормонология. Оределение, значение, свойства и механизмы действия гормонов [Текст] / В. И. Кулинский, Л. С. Колесниченко. - Иркутск: ИГМУ, 2005. - 158 с. 184. Курочкин, А. А. Нейроциркуляторная дистония у детей и подростков [Текст] / А. А. Курочкин, В. В. Аникин, А. Ф. Виноградов // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 1999. – № 6. – С. 21-25. 185. Кучма, В. Р. Приоритетные критерии оценки состояния здоровья и профилактики заболеваний детей и подростков [Текст] / В. Р. Кучма, Л. М. Сухарева // Гигиена и санитария. - 2005. - № 6. - С. 42-45. 186. Кучма, В. Р. Гигиенические аспекты социального сиротства [Текст] / В. Р. Кучма, Л. М. Сухарева. – М., 2007. – 129 с. 187. Кучма, В. Р. Гигиенические проблемы школьных инноваций [Текст] / В. Р. Кучма, Л. М. Сухарева, М. И. Степанова. - М., 2009. - 240 с. 188. Кучма, В. Р. Международный опыт профилактики болезней и укрепления здоровья детей и подростков в образовательных учреждениях [Текст] / В. Р. Кучма, И. К. Рапопорт // Российский педиатрический журнал. – 2009. - № 2. – С. 44-48. 189. Кучма, В. Р. Состояние здоровья современных детей и подростков и роль медико-социальных факторов в его [Текст] / В. Р. Кучма, Л. М. Сухарева, А. А. Баранов // Вестник Российской Академии медицинских наук. – 2009. – № 5. – С. 6-11. 190. Кушнир, С. М. Вегетативная дисфункция и вегетативная дистония [Текст] / С. М. Кушнир, Л. К. Антонова. — Тверь, 2007. — 215 с. 191. Кэттайл, В. М. Патофизиология эндокринной системы. [Текст] / В. М. Кэттайл, Р. А. Арки. – СПб.; М.: «Невский диалект»; «Бином», 2001. – 336 с. 192. Ладунова, Е. В. Взаимосвязь гормонального статуса, нарушений репродуктивной системы у девушек-подростков и неблагоприятных медико-социальных факторов [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е. В. Ладунова. - Новосибирск, 2004. - 19 с. 193. Ларина, М. В. Морфофункциональные особенности школьников с разными вариантами полового созревания [Текст] : автореф. дис. … канд. мед. наук / М. В. Ларина. – Красноярск, 2006. - 21 с. 194. Лебедева, Т. Б. Современные аспекты репродуктивного здоровья девочек и девушек [Текст] / Т. Б. Лебедева, А. Н. Баранов // Журнал акушерства и женских болезней. – 2007. – Т. LVI, № 4. – С. 66—70. 182. 302 Лебедько, О.А. Свободнорадикальный статус неокортекса белых крыс и его модификация экзогенными производными тестостерона [ Текст] / О. А. Лебедько, Б. Я. Рыжавский, О. В. Задворная // Дальневосточный медицинский журнал. – 2011. - № 4. - С. 95-99. 196. Левина, Л. И. Подростковая медицина [Текст] : рук-во / Л. И. Левина, А. М. Куликова. – СПб.: Питер, 2006. – 544 с. 197. Леонова, И. А. Гигиенический анализ условий формирования здоровья детей выросших в период социально-экономического кризиса [Текст] : дис. … канд. мед. наук / И. А. Леонова. – ГОУ ВПО С-ПГПМА, 2007. - 24 с. 198. Леонтьева, И. В. Метаболический синдром как педиатрическая проблема [Текст] / И. В. Леонтьева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2008. - Т.53, № 3. - С. 4-15. 199. Лещенко, Я. А. Девиантное поведение и здоровье подростков и молодежи в контексте социальной трансформации российского общества [Текст] / Я. А. Лещенко, А. В. Гущенко, А. А. Лисовцо // Российская цивилизация в альтернативах развития: сб. материалов Всеросс. научно-практ. конференции. – Иркутск, 2010. – С. 309-315. 200. Линьков, В. В. Формирование цереброваскулярной патологии в детском и молодом возрасте после перинатального поражения ЦНС (факторы риска, клиника, диагностика и прогноз) [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. / В. В. Линьков — Иваново, 2006. — 45 с. 201. Лисицын, Ю. П. Концепция факторов риска и образа жизни [Текст] / Ю. П. Лисицын // Здравоохранение Российской Федерации. – 1998. – № 3. – С. 49-52. 202. Личко, А. Е. Психопатии и акцентуации личности у подростков [Текст] / А. Е. Личко. - Л.: Медицина, 1983. – 75 с. 203. Ломунова, М. А. Цитокиновый профиль Т-лимфоцитов новорожденных и влияние барьерных клеток плаценты на продукцию цитокинов [Текст] : автореф. дис. … канд. мед. наук / М. А. Ломунова. - М., 2006. – 25 с. 204. Лучанинова, В. Н. Адаптация и здоровье детей в условиях дальневосточного муссонного климата [Текст] : автореф. дис. … д-ра мед. наук / В. Н. Лучанинова. – М., 1992. – 50 с. 205. Лучанинова, В. Н. Здоровье детей и подростков различных социальных групп [Текст] / В. Н. Лучанинова, В. Н. Рассказова, Е. Б. Кривелевич. – Владивосток: Дальнаука, 2006. – 250 с. 195. 303 Майданник, В. Г. Содержание оксида азота в периферической крови детей и подростков с вегетативными дисфункциями [Текст] / В. Г. Майданник, Н. В. Хайтович, Е. П. Сидорин // Педиатрия. - 2007. - № 2. - С. 15-19. 207. Маколкин, В. И. Особенности психологического статуса больных нейроциркуляторной дистонией [Текст] / В. И. Маколкин, Л. В. Ромасенко, О. Ю. Веденяпина // Терапевтический архив. – 2001. – № 10. – С. 41-44. 208. Макушкин, Е. В. Возрастная динамика личностной патологии [Текст] / Е. В. Макушкин, И. А. Чибисова, Д. С. Ошевский // Пенитенциарная психология и психопатология / под ред. Т. Б. Дмитриевой, В. Я. Семке, А. С. Кононца. – Москва; Томск; Кемерово, 2007. – Т. 2. – С. 131-152. 209. Мальчикова, Л.П. Изменение некоторых показателей ПОЛ и антиокислительной активности слюны при гормональных нарушениях у женщин [Текст] / Л.П.Мальчикова, Т.Н. Витенко, Д.И.Бенедиктов // Разработка и внед206. рение фундамент, исслед. В ЦНИЛ, на каф. инст. и в практ.здравоохр. : Тез. докл. научн. конф. ЦНИЛ Свердл. мед. инст. Свердловск. - 1989. - С. 85 - 86. 210. Манухин, И. Б. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии [Текст] / И. Б. Манухин, Л. Г. Тумилович, М. А. Геворкян. - М.: ООО «МИА», 2003. 247 с. 211. Манчук, В. Т. Структурно-метаболические особенности организма ребенка в условиях Сибири и Севера [Текст] / В. Т. Манчук, Л. И. Колесникова // Сборник материалов XIY (LXXVII) сессии общего собрания Российской академии медицинских наук, посвященной 60-летию Академии медицинских наук, 9-11 дек. 2004 г. – М., 2005. – С. 62-66. 212. Маркеры воспаления при посттравматическом стрессовом расстройстве [Текст] / Л. П. Оганесян, Г. М. Мртчян, А. С. Бояджян [и др.] // Цитокины и воспаление. 2012. - Т. 11, № 1. - С. 24-32. 213. Маркеры метаболического синдрома у подростков с артериальной гипертензией [Текст] / И. В. Плотникова, Т. Е. Суслова, Н. М. Желтоногова [и др.] // Педиатрия. - 2007. – Т. 86, № 3. - С. 39-43. 214. Масагутов, Р. М. Соотношение уровней тестостерона и кортизола с показателями агрессивности у подростков [Текст] / Р. М. Масагутов, В. Л. Юлдашев, Б. Л. Урицкий // Российский психиатрический журнал. – 2001. - № 5. – С. 36–39. 304 Машкина, А. А. Динамика заболеваемости девушек 15-17 лет г. Хабаровска (за период 10-летнего наблюдения) [Текст] / А. А. Машкина, М. Ф. Рзянкина // Дальневосточный медицинский журнал. - 2013. - N 3. - С. 67-70. 216. Медик, В. А. Заболеваемость населения: история, современное состояние и методология изучения [Текст] / В. А. Медик. – М.: Медицина, 2003. – 512 c. 217. Медико-экологический атлас Хабаровского края и Еврейской автономной области [Текст] / сост. В. И. Волков. – Хабаровск: ФГУП 488 военно-картографическая фабрика, 2005. – 111 с. 218. Методология изучения системного воспаления [Текст] / Е. Ю. Гусев, Л. Н. Юрченко, В. А. Черешнев [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2008. - Т. 7, № 1. - С. 15-23. 219. Микроэлементозы человека [Текст] / А. П. Авцын, А. А. Жаворонков, М. А. Риш, Л. С. Строчкова. – М.: Медицина, 1991. – 496 с. 220. Минин, В. В. Особенности вегетативных и эндокринных функций городских и сельских школьников пубертатного возраста [Текст] : автореф. дис. … канд. биол. наук / В. В. Минин. – Новосибирск, 2000. – 28 с. 221. Мирский, В. Е. Медико-социальная оценка репродуктивного здоровья мальчиков и научное обоснование организационных форм его улучшения [Текст] : дис. ... д-ра мед. наук / В. Е. Мирский. - СПб., 2006. - 436 с. 222. Мирский, В. Е. Руководство по детской и подростковой андрологии (организационно-клинические аспекты) [Текст] : рук-во для врачей / В. Е. Мирский, С. В. Рищук. - СПб.: СпецЛит, 2008. - 319 с. 223. Митиш, М. Д. Отдаленные последствия перинатальных поражений мозга у детей [Текст] : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / М. Д. Митиш. - М., 2004. – 48 с. 224. Михайлов, В. И. Психическое и физическое здоровье детей и подростков Приамурья [Текст] / В. И. Михайлов, В. К. Козлов // – Хабаровск: Изд-во Хабаровского центра психического здоровья, 2000. – 119 с. 225. Мищенко, Н. П. Новый оригинальный отечественный препарат Гистохром [Текст] / Н. П. Мищенко, С. А. Федореев, В. Л. Багирова // Химико–фармацевтический журнал. - 2003. - Т. 37 (1). - С. 49 -53. 226. Моренко, И. Г. Вегетативные нарушения при синдроме артериальной гипертензии у подростков [Текст] / И. Г. Моренко // Вестник РГМУ. – 2002. - № 1 (22). – С. 37-42. 215. 305 Морозов, Д. В. Неврологические нарушения у подростков как следствие перинатальной патологии ЦНС [Текст] / Д. В. Морозов, Е. А. Морозова // Русский медицинский журнал. - 2008. - N 3. - С. 126-128. 228. Мутафъян, О. А. Аритмии сердца у детей и подростков [Текст] / О. А. Мутафьян. — СПб.: Невский диалект, 2003. — 223 с. 229. Мутафьян, О. А. Артериальные гипертензии и гипотензии у детей и подростков [Текст] : автореф. дисс… канд. мед. наук / О. А. Мутафьян. - М., 2002. - 46 с. 230. Назаренко, М. Ю. Репродуктивное здоровье девочек-подростков высокоурбанизированного региона, методологические основы и организационные формы его сохранения [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / М. Ю. Назаренко. – Томск, 2006. 18 с. 231. Некоторые особенности липидного спектра крови у подростков с разными формами артериальной гипертензии [Текст] / В. В. Долгих, Л. В. Рычкова, В. П. Ильин [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2009. - N 12. - С. 6-8. 232. Неудахин, Е. В. Нейроциркуляторная дистония у детей и подростков – болезнь или пограничное состояние? [Текст] / Е. В. Неудахин, А. А. Курочкин // Педиатрия. - 2003. - № 2. - С. 101-103. 233. Неудахин, Е. Синдром вегетативной дистонии у детей и подростков [Текст] / Е. Неудахин, С. Кушнир // Медицинская газета. — 2006. — № 73. — С. 8-9. 234. Нефедова, Ж. В. Проявления метаболического синдрома у детей и подростков с эссенциальной гипертензией [Текст] / Ж. В. Нефедова, М. К. Соболева // Бюллютень ВСНЦ СО РАМН. - 2007. - Т. 55. - № 3. - С. 110. 235. Нечаева, Г. И. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов [Текст] / Г. И. Нечаева, И. А. Викторова. – Омск: БЛАНКОМ, 2007. – 188 с. 236. Новик, А. А. Руководство по исследованию качества жизни в медицине [Текст] / А. А. Новик, Т. И. Ионова. — М.; СПб., 2002. - 56 с. 237. Новые аспекты участия автономной нервной системы в иммунорегуляции [Текст] / О. В. Сорокин, Е. В. Маркова, С. В. Труфакин [и др.] // Нейроиммунология. 2003. - Т. 1, № 2. - С. 136-137. 238. Ноздрачев, А. Д. Физиология вегетативной нервной системы [Текст] / А. Д. Ноздрачев. — JI.: Медицина, 1983. — 285 с. 239. О совершенствовании медицинской помощи детям подросткового возраста [Текст] : приказ МЗ РФ от 05.05.1999 г. №154 227. 306 О состоянии и об охране окружающей среды Хабаровского края в 2005 году: государственный доклад [Текст] / под ред. В. М. Болтрушко. – Хабаровск: [б.и.], 2006. – 178 с. 241. Образцова, Г. И. Факторы, способствующие возникновению первичной артериальной гипертензии у детей и подростков [Текст] / Г. И. Образцова // Артериальная гипертензия в детском возрасте: сб. материалов IV Всероссийского семинара памяти профессора Н.А. Белоконь. — Томск, 2005. – Т. 20. – С. 105. 242. Окислительный стресс как индуктор патологических нарушений в организме человека [Текст] / Л. И. Колесникова, Е. В. Осипова, Л. А. Гребенкина, Б. Я. Власов // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – 2009. - №2 (66). – С. 48-49. 243. Окислительный стресс. Патологические состояния и заболевания [Текст] / Е. Б. Меньщикова, Н. К. Зенков, В. З. Ланкин [и др.]. — Новосибирск: «Арта», 2008. 284 с. 244. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты [Текст] / Е. Б. Меньщикова, В. З. Ланкин, Н. К. Зенков [и др.]. - М.: Слово, 2006. – 556 с. 245. Окороков, А. Н. Нейроциркулярная дистония [Текст] / А. Н. Окороков, Н. П. Базенко. – М.: Мед. лит., 2004. – 192 с 246. Окулов, А. Б. К вопросу об охране репродуктивного здоровья мальчиков в Российской Федерации [Текст] / А. Б. Окулов // Вопросы современной педиатрии. – 2006. - Т 5, № 5. – С. 8-10. - (Приложение 2 «Репродуктивное здоровье»). 247. Омаров, М. Г. Воспалительные заболевания в детской андрологической практике [Текст] / М. Г. Омаров, Д. И. Тарусин, А. Г. Румянцев // Лечащий врач. – 2005. № 10. - С. 70-73. 248. Основные закономерности морфофункционального развития детей и подростков в современных условиях [Текст] / А. А. Баранов, В. Р. Кучма, Н. А. Скоблина, [и др.] // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2012. - N 12. - С. 35-40. 249. Основные принципы и закономерности интеграции нейроэндокринной и иммунной систем [Текст] / Т. Е. Уварова, Т. Е. Бурцева, М. И. Самсонова [и др.] // Якутский медицинский журнал. - 2008. - № 2. - С. 59-62. 250. Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и родовспоможения в Российской Федерации [Текст] / В.И. Широкова, Л.А. Михайлова, Е.В. Гусева // «Основные показатели здоровья матери и ребенка, деятельность службы охраны детства и родовспоможения в РФ. Москва. 2012.- 268С. 240. 307 Основные тенденции заболеваемости и смертности от сердечнососудистых заболеваний детей и подростков в Российской Федерации [Текст] / М. А. Школьникова, Г. Г. Осокина,С. Ю. Никитина, И. В. Абдулатипова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2008. - N 4. - С. 4-14. 252. Особенности иммунопатологии у детей и подростков, проживающих в регионах с различной антропогенной нагрузкой [Текст] / Е. А. Злодеева, М. А. Скачкова, Н. М. Лившиц, А. И. Смолягин // Гигиена и санитария. - 2009. - № 4. - С. 12-15. 253. Особенности кардиоваскулярного синдрома у детей и подростков с ожирением в зависимости от уровня инсулинорезистентности [Текст] / Л. В. Козлова, В. В. Бекезин, И. С. Козлова, М. В. Иголкина // Кардиология. - 2008. - N 3. - С. 69-74. 254. Особенности процессов свободнорадикального окисления липидов и гормонального статуса у женщин с гипоталамическим синдромом в различные возрастные периоды [Текст] / Л. И. Колесникова, Н. А. Курашова, Л. А. Гребенкина [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - № 4. - С. 51-56. 255. Особенности физического развития сельских школьников Арзамасского района [Текст] / Е.А. Калюжный, Ю.Г. Кузмичев, // Вестник МГОУ. Серия «Естественные науки». 2012.-№ 3.- с.15-19. 256. Особенности состояния здоровья школьников на этапе перехода к предметному обучению / Кунцевич С.А., Рзянкина М.Ф., Кольцов И.П., Обухова Г.Г. // Дальневосточный мед. журнал. - 2008. - №3.- С.67-69. 257. Особенности физического развития подростков в зависимости от влияния фактора риска [Текст] / М. Ф. Рзянкина, Н. В. Чернышова, О. В. Моховикова [и др.] // Вопросы современной педиатрии. – 2005.– Т. 4. – Приложение № 1. – С. 446. 258. Особенности энергетического обмена клетки и цитокинового статуса у детей с хронической сердечной недостаточностью [Текст] / Ю. В. Шматкова, Т. В. Бершова, Е. Н. Басаргина [и др.] // Педиатрия. – 2006. - № 2. - С. 1721. 259. Охрана здоровья девочек-подростков. Подростковая беременность [Текст] : пособие для врачей / Т. Б. Трубина, М. Б. Красникова, В. Б. Трубин [и др.]. - Уфа: Издво «Здравоохранение Башкортостана». - 2011. - 102 с. 260. Оценка медиаторов воспаления при ишемическом инсульте [Текст] / Е. А. Кладова, А. В. Соснина, Б. М. Доронин, А. И. Аутеншлюс // Цитокины и воспаление. 2011. - Т. 10, № 4. - С. 136–141. 251. 308 Оценка обеспеченности селеном взрослого и детского населения г. Хабаровска [Текст] / Ю. Г. Ковальский, О. А. Сенькевич, З. В. Сиротина З.В.[и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2006. - № 3. - С. 29-30. 262. Оценка риска здоровью сельских подростков, проживающих на территориях с различным уровнем антропогенного воздействия [Текст] / Н. П. Сетко, О. А. Никитина, А. В. Вахмистрова, Е. В. Булычева, А. Р. Корнякова // Здравоохранение Российской Федерации. - 2010. - N 5. - С. 55-56. 263. Павлова, В. И. Уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в крови у животных, подвергшихся действию эмоционального-болевого стресса [Текст] / В. И. Павлова, Н. В. Мамылина // Цитокины и воспаление. - 2012. - Т. 11, № 1. - С. 46–48. 264. Панков, Д. Д. К вопросу о дефиниции терминов «Нейроциркуляторная дистония» и «пограничные состояния» [Текст] / Д. Д. Панков, А. Г. Румянцев // Педиатрия. — 2003. — № 2. - С. 98-100. 265. Панков, Д. Д. Патогенез и прогностическая значимость артериальной гипотензии у подростков [Текст] / Д. Д. Панков // Российский педиатрический журнал. – 2005. - № 2. – С. 11–14. 266. Панков, Д. Д. Состояние здоровья школьников выпускных классов (данные профилактических осмотров) [Текст] / Д. Д. Панков, Т. Б. Панкова // Российский педиатрический журнал. – 2006. - №6. – С. 10-12. 267. Панкова, Т. Б. Состояние вегетативной нервной системы у школьников [Текст] / Т. Б. Панкова, Д. Д. Панков // Проблемы подросткового возраста / под ред. А. А. Баранова и Л. А. Щеплягиной. — М., 2003. — С. 261-269. 268. Панченко, Л. Ф. Клиническая биохимия микроэлементов [Текст] / Л. Ф. Панченко, И. В. Маев, К. Г. Гуревич. – М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2004. – 363 с. 269. Перекисное окисление липидов при неврологической патологии у детей [Текст] / Е. М. Васильева, М. И. Баканов, А. Е. Поддубная [и др.] // Клиниколабораторная диагностика. – 2005. - С. 8–12. 270. Периоперационная динамика маркеров воспаления у пациентов ишемической болезнью сердца, подвергшихся коронарому шунтированию [Текст] / Ю. В. Байракова, Е. Д. Баздырев, Я. В. Казачек [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2012. - Т.11, № 1. С. 55-59. 261. 309 Петров, Е. С. Климат Хабаровского края и Еврейской автономной области [Текст] / Е. С. Петров, П. Я. Новороцкий, В. Т. Леншин. – Владивосток; Хабаровск: Дальнаука, 2000. – 174 с. 272. Пирогов, А. Б. Нейроэндокринная организация механизма долговременной адаптации жителей Северо-Востока России [Текст] / А. Б. Пирогов // Физиология человека. – 1993. – Т. 19, № 2. – С. 149-155. 273. Психосоматические особенности личности подростков с артериальной гипертензией [Текст] / Е. Г. Бунина, Ю. И. Ровда, Н. Н. Миняйлова и др. // Педиатрия. - 2007. - № 2. - С. 28-31. 274. Подколзин, А. А. Иммунитет и микроэлементы [Текст] / А. А. Подколзин, В. И. Донцов. – М.: [б.и.], 1994. – 144 с. 275. Положение молодежи в РФ [Текст]. – М., 2006. – 46 с. 276. Полосьянц, О. Б. Витамины–антиоксиданты в профилактике и лечении сердечно–сосудистых заболеваний [Текст] / О. Б. Полосьянц, Л. А. Алексанян // РМЖ. – 2005. - № 11. - С. 7-19. 277. Предотвратимые потери здоровья населения как объект анализа [Текст] / Ю.В.Михайлова, М.Г.Шестаков, Ю.В.Соболева, Т.П. Сабгайда Т.П., 271. В.И. Назаров // Экономика здравоохранения. 2008.- № 2 (123).-С. 37-42. 278. Проблемы подросткового возраста (избранные главы) [Текст] / под ред. А. А.Баранова, Л. А. Щеплягиной; РАМН, Союз педиатров России, Центр информации и обучения. – М., 2003. - 480 с. 279. Психонейроиммунные нарушения при стрессовых расстройствах [Текст] / В. С. Ширинский, О. А. Малышева, С. В. Труфакин [и др.] // Доклады СО РАН Высшей школы. – 2001. - № 1(3). – С. 103-111. 280. Радченко, О. Р. Репродуктивные установки и сексуальное поведение молодежи [Текст] / О. Р. Радченко, А. С. Сибгатуллин // Общественное здоровье и здравоохранение. – 2010. - № 3. – С. 7-10. 281. Ракицкая, Е. В. Состояние здоровья, физическое и половое развитие, особенности гормонального статуса мальчиков 7-17 лет Среднего Приамурья [Текст] : дис. ... канд. мед. наук / Е. В. Ракицкая. – Хабаровск, 2002. – 160 с. 282. Рапопорт, И. К. Динамика функциональных отклонений у учащихся в процессе обучения в начальной школе [Текст] / И. К. Рапопорт // Актуальные проблемы педиатрии: сб. материалов XVI съезда педиатров России. — М., 2009. — С. 326. 310 Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии у детей и подростков. [Текст] / А. Г. Автандилов [и др.]. - М., 2004. – 165 с. 284. Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике артериальной гипертензии у детей и подростков [Текст]. — М., 2003. — 43 с. 285. Репродуктивное здоровье девочек-подростков – демографический потенциал страны [Текст] / М. Б. Красникова, Т. Б. Трубина, А. Н. Додонов, Г. Н. Михайлова // Журнал социально-гуманитарные знания. – 2006. - № 10. - С. 44-47. 286. Ровда, Ю. И. Заболеваемость, смертность и структура сердечно-сосудистой патологии у детей в Кемеровской области и РФ [Текст] / Ю. И. Ровда, С. А. Шмулевич // Мать и дитя. - 2007. - № 1. - С. 3-6. 287. Ровда, Ю. И. Факторы риска и их значение в развитии артериальной гипертензии у подростков [Текст] / Ю. И. Ровда // Сибирский медицинский журнал. - 2005. — № 4. - С. 64-68. 288. Розанов, В. Б. Прогностическое значение АД в подростковом возрасте (22летнее проспективное наблюдение) [Текст] / В. Б. Розанов // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2006. - № 5. – С. 37–41. 289. Ройтберг, Г. Е. Метаболический синдром [Текст] / Г. Е. Ройтберг. - М. Медпресс–информ, 2007. - С. 131–134. 290. Роль про- и противовоспалительных цитокинов в иммунной адаптации новорожденных детей [Текст] / Н. Н. Володин, М. В. Дегтярева, А. С. Симбирцев [и др.] // International Journal on Immunorehabilitation. - 2000. - Т. 2, N 1. - С. 176-184. 291. Роль профилактических мероприятий в укреплении здоровья населения России [Текст] / О. П. Щепин, Р. В. Коротких, Ю. Г. Трегубов, Д. В. Голикова // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. - 2010. - № 4. - С. 3-7. 292. Роль систолического и диастолического артериального давления для прогноза смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [Текст] / С. А. Шальнова, А. Д. Деев, Р. Г. Оганов [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - № 7. С. 1-7. 293. Роль фактора некроза опухоли а и интерлейкина -6 в патогенезе недостаточности кровообращения у детей с кардиомиопатиями [Текст] / Т. В. Бершова, М. И. Баканов, И. В. Чибисов [и др.] // Педиатрия. - 2005. - № 2. - С. 8-12. 294. Роль цитокинов и вегетативного обеспечения в патогенезе язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с наследственными нарушениями соединительной 283. 311 ткани. [Текст] / А.. В. Москалев, А. С. Рудой // Цитокины и воспаление.- 2010.-Т.9. - №2. - С. 42 - 51. 295. Саввина, Н. В. Механизм реализации сохранения и укрепления здоровья детей школьного возраста [Текст]: автореф. дис. … д-ра мед. наук / Н. В. Саввина. – М., 2006. – 48 с. 296. Савельева, И. С. Репродуктивное поведение и репродуктивное здоровье глазами подростков: потребности и нужды [Текст] / И. С. Савельева, О. И. Волкова, Ж. А. Городничева // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2006. - № 4. - С. 23-33. 297. Савина, А. Д. Результаты мониторинга состояния здоровья школьников города Якутска [Текст] / А. Д. Савина, Н. В. Савина, О. В. Ножнинова // Актуальные вопросы охраны материнства и детства на современном этапе: материалы I съезда педиатров Дальнего Востока 20-21 мая 2010 г. - Хабаровск: ИД «Арно», 2010. - С. 269-271. 298. Садиков, О. Ю. Эндогенные суточные ритмы вегетативных функций у детей [Текст] / О. Ю. Садиков, Л. М. Шипицына, Е. А. Лакоткина // Педиатрия. - 1984. - № 3. - С. 52-54. 299. Самсонова, Е. Г. Роль иммунологических нарушений в патогенезе гипоксических поражений центральной нервной системы у новорожденных первых дней жизни [Текст] : дис. … канд. мед. наук / Е. Г. Самсонова. - Тверь, 2007. – 126 с. 300. Самсонова, М. И. Этнические особенности активности гипофизарно функциональной надпочечниковой системы подростков республики Саха (Якутия) и Приамурья [Текст] / М. И. Самсонова, Т. Е. Бурцева, Р. В. Учакина // Педиатрия. - 2012. - N 2. - С. 163-164. 301. Свободные радикалы в живых системах [Текст] / Ю. А. Владимиров, О. А. Азизова, А. И. Деев [и др.] // Итоги науки и техники. Сер. биофизика. - М., 1991. - Т. 29. 147 с. 302. Семенова, Н. Б. Медико-социальный статус подростков Республики Тыва [Текст] / Н. Б. Семенова, В. Т. Манчук // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. — 2007. — № 3. — С. 17-20. 303. Семенова, Н. Б. Социально-гигиеническая и медико-демографическая характеристика семей коренного населения республики Тыва в современных социальноэкономических условиях [Текст] / Н. Б. Семенова, В. Т. Манчук // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. - 2006. - № 5. - С. 34-37. 304. Сепиашвили, Р. И. Основы физиологии иммунной системы [Текст] / Р. И. Сепиашвили. - М.: Медицина, - 2003. - 132 с. 312 Серов, В. Н. Гинекологическая эндокринология [Текст] / В. Н. Серов, В. Н. Прилепская, Т. В. Овсянникова. - М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 520 с. 306. Синдром гиперандрогении у женщин. Патогенез, клинические формы, дифференциальная диагностика и лечение. [Текст] / И. И. Дедов, E. H. Андреева, A. A. Пищулин, Е. А Карпова. - М.: МЗ РФ, РАМН, 2005. - 42 с. 307. Синдром поликистозных яичников (патогенез, клиника, диагностика и лечение) [Текст] / М. А. Геворкян, И. Б. Манухин, Л. Б. Студеная [и др.] : пособие для врачей. - М.: Информационный Центр по репродукции человека, 2006. - 32 с. 308. Сиротин, Б. З. Йоддефицитные заболевания в Хабаровском крае [Текст] / Б. З. Сиротин, Р. В. Захаренко. – Хабаровск, 2004. – 124 с. 309. Скальный, А. В. Эколого-физиологическое обоснование эффективности использования макро- и микроэлементов при нарушениях гомеостаза у обследуемых из различных климато-географических регионов [Текст] : автореф. дис. … докт. мед. наук. / А. В. Скальный. – М., 2000. – 43 с. 310. Служба охраны здоровья матери и ребенка в 2010 году // Сборник информационных материалов. – М.: Минздравсоцразвития России, 2010. – 81 с. 311. Смертность подростков в Российской Федерации [Текст] / В..Ю Альбицкий., А.Е. Иванова, А.Г. Ильин [и др.] // Российский педиатрический журнал. – 2009. – № 3. – С. 4–10. 312. Смирнов, А. Н. Элементы эндокринной регуляции [Текст] / А. Н. Смирнов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 132 с. 313. Смиян, А. И. Состояние микроэлементного гомеостаза у детей с вегетативно-сосудистыми дисфункциями из группы радиационного риска [Текст] / А. И. Смиян, Н. А Савельева-Кулик // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2009. - N 5. С. 114-115. 314. Смоляр, В. И. Гипо- и гипермикроэлементозы [Текст] / В. И. Смоляр. – Киев: Здоровья, 1989. – 152 с. 315. Современные подходы к оценке медико-демографичеких потерь среди населения подросткового возраста [Текст] / И. П. Артюхов, А. В. Шульмин, В. В. Козлов, Е. А. Приходько // Сибирское медицинское обозрение. - 2011. - № 4. - С. 89-93. 316. Содержание Т-лимфоцитов и уровни антител к тимогену у детей с поражением центральной нервной системы [Текст] / А. И. Аутеншлюс, А. Н. Шкунов, Е. С. Михайлова [и др.] // Иммунология. - 2003. - Т. 24. № 4. - С. 231-233. 305. 313 Содержание эссенциальных микроэлементов в волосах здоровых новорожденных детей и их матерей [Текст] / О. А. Сенькевич, З. В. Сиротина, Ю. Г. Ковальский [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. – 2007. – № 1. – С. 69-72. 318. Соколова, М. Г. Клинико-патогенетическая диагностика неврологических расстройств у подростков с резидуальным поражением ЦНС перинатального генеза [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / М. Г. Соколова. - СПб., 2004. - 21 с. 319. Соловьева, И. Е. Научное обоснование медико-социальных подходов к оздоровлению девочек-подростков с ретардацией полового созревания [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук / И. Е. Соловьева. — Рязань, 2005. 320. Соснин, С. Ф. Медико-социальные аспекты здоровья девочек подросткового возраста [Текст] / С. Ф. Соснин, Д. К. Волосников // Здравоохранение Российской Федерации. – 2011. - № 3. – С. 12-16. 321. Состояние здоровья детского населения Хабаровского края [Текст] / С.М. Колесникова, В.С. Ступак, И.В. Балабкин, А.В.Витько // Дальневост. Мед. Журнал.№4.-С.37-40. 322. Состояние здоровья и пути совершенствования медицинской помощи детям старшего подросткового возраста [Текст] / О. М. Филькина [и др.] – Иваново: ОАО «Изд. Иваново», 2004. – 240 с. 323. Социально-психологическая характеристика подростков с синдромом вегетативной дисфункции [Текст] / Л. И. Меньшикова, А. В. Чуйко, И. А. Колесникова [и др.] // Бюллетень Северного государственного медицинского университета. – Архангельск, 2001. – №2. – С. 51-52. 324. Степанова, Н. В. Иммунный статус в условиях загрязнения крупного города тяжелыми металлами [Текст] / Н. В. Степанова // Гигиена и санитария. – 2003. – № 5. – С. 42-44. 325. Стрекалов, Д. Л. Роль нарушений вегетативной регуляции сердечнососудистой системы в патогенезе артериальных гипертензий у подростков [Текст] : автореф. дис. … канд. мед. наук / Д. Л. Стрекалов. - СПб., 1997. - 21 с. 326. Строев, Ю. И. Эндокринология подростков [Текст] / Ю. И. Строев, Л. П. Чурилов; под ред. А. Ш. Зайчика. – СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2004. – 384 с. 327. Сударева, О. О. Вегетативная регуляция синусового ритма у детей с брадиаритмиями [Текст] / О. О. Сударева, Д. К. Волосников, В. А. Миронов // Педиатрия. 2007. - № 2. - С. 12-15. 317. 314 Супрун, С. В. Подход к железодефицитным состояниям у беременных с позиции полиэлементозов [Текст] / С. В. Супрун, Г. П. Евсеева, В. К. Козлов // Вестник Оренбургского государственного университета. – Приложение «Биоэлементология». – 2006. – № 12 (62). – С. 243-246. 329. Супрун, С. В. Элементный статус у детей коренных малочисленных народов Приамурья [Текст] / С. В. Супрун, В. К. Козлов, А. В. Козлов // Дальневосточный медицинский журнал. – 2007. – № 3. – С. 13-15. 330. Суржиков, Д. В. Оценка воздействия канцерогенных загрязнителей окружающей среды на население промышленного города [Текст] / Д. В. Суржиков, В. Д. Осипов // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. – 2005. – № 1. – С. 140-143. 331. Сусликов, В. Л. Геохимическая экология болезней [Текст] / В. Л. Сусликов. – М.: Гелиос АРВ. – 2000. - Т. 2. – 672 с. 332. Сутурина, Л. В. Основные патогенетические механизмы и методы коррекции репродуктивных нарушений у больных с гипоталамическим синдромом [Текст] / Л. В. Сутурина, Л. И. Колесникова. – Новосибирск: Наука, 2001. - 119 с. 333. Сухарев, А. Г. Состояние здоровья детского населения в напряженных экологических и социальных условиях [Текст] / А. Г. Сухарев, С. А. Михайлова // Гигиена и санитария. – 2004. – № 1. – С. 47-50. 334. Таловская, В. С. Особенности микроэлементного состава волос детского населения Приамурья [Текст] / В. С. Таловская, Ю. А. Форина // Дальневосточный медицинский журнал. – 2002. – № 3. – С. 22-26. 335. Таннер, Дж. Рост и конституция человека [Текст] / Дж. Таннер // Биология человека. – М.: Мир, 1979. – С. 366-437. 336. Тарасова, Л. В. Соматопсихологический аспект ожирения и метаболического синдрома у подростков: принципы и методы немедикаментозной коррекции [Текст] / Л. В. Тарасова // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. – 2012. - № 6. - С. 39-49. 337. Татанова, Д. В. Состояние здоровья юношей 15-17 лет: реальность и перспектива [Текст] / Д. В. Татанова, М. Ф. Рзянкина // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2013. - N 1. - С. 84-86. 338. Тенденции заболеваемости и состояние здоровья детского населения Российской Федерации [Текст] / А. А. Баранов, В. Ю. Альбицкий, А. А. Иванова [и др.] // Российский педиатрический журнал. - 2012. - N 6. - С. 4-9. 328. 315 Тер-Аванесов, Г. В. Современные аспекты диагностики и лечения мужского бесплодия [Текст] / Г. В. Тер-Аванесов // Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению / под ред. В. И. Кулакова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – С. 275360. 340. Терещенко, И. В. Гипоталамический пубертатный синдром (этиология, патогенез, принципы терапии, диспансеризация) [Текст] : автореф. дис. … докт. мед. наук / И. В. Терещенко. — Пермь,1987. — 47 с. 341. Типовые иммунные расстройства при различных заболеваниях [Текст] / А. М. Земсков, В. М. Земсков, И. И. Журихина И.И [и др.] // РМЖ. - 2012. - № 3. - С. 82-87. 342. Ткачев, В. О. Активированные кислородные метаболиты в регуляции th1/th2-зависимых патологических процессов [Текст] : дис. ... канд. биолог. наук. Новосибирск., 2008. - 149 с. 343. Ткаченко, И. В. Состояние здоровья подростков-допризывников Центрального округа г. Хабаровска [Текст] / И. В. Ткаченко, Л. Н. Канцибер, В. В. Онихимовская // Здравоохранение Дальнего Востока. – 2010. – № 1. – С. 40-46. 344. Топалов, К. П. Патология щитовидной железы у детей на территории Хабаровского края: статистика и оценка ситуации [Текст] / К.П. Топалов, Г.А. Лузьянина, И.К. Присяжнюк // Здравоохранение Дальнего Востока. – 2010.-№2.-С.67-72. 345. Транковская, Л. В. Роль дисбаланса химических элементов в формировании нарушений здоровья детей [Текст]: дис. ... канд. мед. наук. / Л. В. Транковская. – Владивосток, 2004. – 303 с. 346. Трансформации в здоровье населения в 90-е годы [Текст] / В. И. Стародубов, А. Е. Иванова, В. Г. Семенова, Г. Н. Евдокушкина // Здоровье населения России в социальном контексте 90-х годов: проблемы и перспективы. - М.: Медицина, 2003. - 288 с. 347. Труфакин, С. В. Патофизиологические особенности психонейровегетоиммунных взаимоотношений при иммунной патологии различного генеза [Текст] : автореф. дис. ... докт. мед. наук / С. В. Труфакин. – Томск, 2007. – 47 с. 348. Уварова, Е. В. Медико-социальные аспекты репродуктивного здоровья современных девочек России [Текст] / Е. В. Уварова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2006. - № 4. - С. 10-15. 349. Уварова, Е. В. Паспорт репродуктивного здоровья подростков (девочки) [Текст] / Е. В. Уварова, И. С. Долженко, Д. И. Тарусин; Научный центр акушерства, ги339. 316 некологии и перинатологии им. В.И.Кулакова росмедтехнологий в рамках гос нац программы «Дети Россиии». - М.: 2008. – 56 с. 350. Уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у животных, подвергшихся действию эмоционально-болевого стресса [Текст] / В. И. Павлова, Н. В. Мамылина // Цитокины и воспаление. 2012.-Т.№ 1.- С.46-48. 351. Успенская, Т.Л. Особенности клиники и лечения синдрома вегетативной дистонии у подростков при отдаленных последствиях натального поврежденияшейного отдела позвоночника [Текст] / Т.Л. Успенская // Дисс…..уч.ст к.м.н. Иваново.-.2004.106с. 352. Учакина, Р. В. Функциональная активность эндокринной системы у подростков Приамурья в процессе роста и развития [Текст] / Р. В. Учакина, А. В. Козлов // Новые медицинские технологии: Новое медицинское оборудование. - 2009. - № 3. – С. 13–19. 353. Учакина, Р. В. Эколого-физиологическое обоснование гормонального статуса, физического и полового развития детей дальневосточного региона [Текст] : автореф. дис. ... докт. биолог. наук / Р. В. Учакина. – М., 2006. – 39 с. 354. Ушакова, Г. А. Методология и организация профилактики нарушения становления репродуктивной системы девочек [Текст] / Г. А. Ушакова, С. И. Елгина // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2008. - № 6. - С. 29-35. 355. Фактическое питание, микроэлементозы и дефицитные состояния у детей и подростков [Текст] / В. К. Козлов, Е. Д. Целых, Г. П. Евсеева, С. В. Супрун. – Владивосток: Дальнаука, 2010. – 326 с. 356. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) [Текст] / под ред. А. Г.Чучалина, А. И. Вялкова, Ю. Б.Белоусова, В. В. Яснецова. – М., 2003. - Вып. IV. – 546 с. 357. Федорова, Т. Н. Окислительный стресс и защита головного мозга от ишемического повреждения [Текст] : автореф. дис. … д-ра биол. наук : 14.00.09 / Т. Н. Федорова. - М., 2004. – 42 с. 358. Физиология роста и развития детей и подростков (теоретические и клинические вопросы) [Текст] : практические рекомендации / под ред. А. А. Баранова, Л. А. Щеплягиной. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 432 с. 359. Физическое развитие подростков коренного населения Приамурья на современном этапе [Текст] / Р. В. Учакина, А. В. Козлов, Е. В. Ракицкая, И. Д. Ли // Дальневосточный медицинский журнал. – 2009. – № 1. – С. 60-63. 317 Филиппенко, П. С. Патология внутренних органов у лиц молодого возраста с синдромом дисплазии соединительной ткани [Текст] / П. С. Филиппенко, Е. М. Драпеза, И. Н. Долгова // Современные наукоёмкие технологии. – 2004. - №5. – С. 16-18. 361. Филиппова, В. В. Клинико-эндокринологические особенности препубертатного и пубертатного периодов у девочек Среднего Приамурья [Текст] : дис. ... канд. мед. наук. – Хабаровск, 2002. – 155 с. 362. Филонов, В. А. Сочетанная зобная эндемия и ассоциированные с ней заболевания у детей Хабаровского края [Текст] / В. А. Филонов // Дальневосточный медицинский журнал. – 2002. – № 3. – С. 48-51. 363. Фомин, В. В. Адаптационно-компенсаторные иммунологические реакции в норме и патологии у детей [Текст] : сб. научных статей / B. В. Фомин, А. И. Ольховиков, С. А. Царькова. - Екатеринбург: Изд-во УрГМА, 2003. – 182 с. 364. Формирование культуры здоровья школьников – основное направление деятельности «школы здоровья» [Текст] / Н. А. Агаджанян, Т. Л. Гуденко, О. Л. Кирпанева [и др.] // Эколого-физиологические проблемы адаптации: .материалы XIY междунар. Симпозиума. - М.: РУДН, 2009. – С. 12-14. 365. Функционирование гипофизарно-яичниково-надпочечниковой оси и структура фракций пролактина у девочек-подростков с гиперпролактинемией различного генеза[ Текст ] / А.В. Лабыгина, Л.М. Лазарева, Л.В. Сутурина, Л.И. Колесникова, Л.Ф. Шолохов, Е.Е. Храмова, Т.Л. Олифиренко, Е.С. Шаульская //Бюллетень ВСНЦ СО РАМН 2012,- №3 (85) часть 1. С36-39. 366. Функционирование эффекторных и регуляторных Т-лимфоцитов при нарушении толерантности к углеводам и сахарном диабете 2-го типа, ассоциированных с артериальной гипертензией [Текст] / И. В. Кологривова, Т. Е. Суслова, О. А. Кошельская [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 38–43. 367. Хаитов, P. M. Физиология иммунной системы [Текст] / Р. М. Хаитов. - М.: ВИНИТИ РАН, 2001. – 223 с. 368. Характеристика качества жизни и самооценки как маркер готовности пациентов к участию в профилактических мероприятиях [Текст] / А. В. Концевая, А. М. Калинина, М. Г. Омельяненко [и др.] // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. — 2006. — Т. 9, № 6. — С. 21-26. 369. Характеристика показателей первичной инвалидности вследствие болезней системы кровообращения в Российской Федерации в период 1997—2003 гг. [Текст] / Л. Е. Кузьмишин, О. С. Бураева [и др.]. — М., 2000. - 48 с. 360. 318 Целых, Е. Д. Оценка биохимических показателей крови и содержания микроэлементного статуса у подростков Нанайского района [Текст] / Е. Д. Целых, Г. П. Евсеева // Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона: матер. науч.практич. конф.с межд. участием. – Хабаровск, 2008. – С. 303-307. 370. Цурцилина, Е. А. Состояние центральной и церебральной гемодинамики у детей с суправентрикулярной миграцией водителя ритма функционального генеза в зависимости от вегетативного статуса [Текст] : автореф. дис. … канд. мед. наук / Е. А. Цурцилина — Смоленск, 2005. - 21 с. 372. Черешнев, В. А. Иммунофизиология [Текст] / В. А. Черешнев, Б. Г. Юшков, В. Г. Климин. - Екатеринбург: УрО РАН, 2002. – 258 с 373. .Чичерин, Л. П. К вопросу о реформировании педиатрической службы [ Текст ] / Л.П. Чичерин и др. / Проблемы социальной гигиены, здравоохр. И исто371. рии медицины.- 2006. - № 3 . – С.21-28. 374. Чубаровский, В. В. Пограничные психические расстройства и аддиктивные формы поведения у лиц подросткового и юношеского возраста (клиникоэпидемиологические аспекты) [Текст] / В. В. Чубаровский, М. А. Некрасов. - Орел, 2005. - 128 с. 375. Чумаков, С. Н. Клинико-морфологические аспекты прогресссирования хронического гломерулонефрита у детей [Текст]: Дис.... канд. мед. наук / С. Н. Чумаков. – Хабаровск, 2003. – 178 с. 376. Чуркин, А. А. Психиартическая помощь населению РФ в 1999-2006гг. [Текст] : статистико-аналитический справочник / А. А. Чуркин, Н. А. Творогова. - М.: ГНЦ ССП им. В.П.Сербского, 2006. – 303 с. 377. Шаврин, А. П. Исследование связи маркеров воспаления с уровнем артериального давления [ Текст ] / А. П. Шаврин, Б. В. Головской // Цитокины и воспаление. 2006 .- Т.5.-№.4.- с.10-12. 378. Шаврин, А. П. Значение психоэмоциональных факторов в развитии иммунной недостаточности, инфицирования организма и изменении сосудистой стенки у практически здоровых лиц с факторами риска [Текст] / А. П. Шаврин, Я. Б. Ховаева, Б. В. Головской // Цитокины и воспаление. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 32-38. 379. Шайхелисламова, М. В. Возрастно-половые особенности и механизмы адаптационных реакций у детей в пре- и пубертатный периоды развития [Текст] / М. В. 319 Шайхелисламова, Ф. Г. Ситдиков, И. Р. Валеев // Физиология человека. - 2009. – Т. 35. № 6. – С. 103-110. 380. Шантарина, Е. В. Роль оксида азота и системы антиоксидантной защиты в патогенезе и клинических проявлениях перинатальной энцефалопатии у детей [Текст] : дис. … канд. мед. наук : 14.00.13 / Е. В. Шантарина. - Пермь, 2005. – 182 с. 381. Шарапова О.В. Здоровье подростков: Руководство для врачей [Текст] / Под ред. О.В. Шараповой. - СПб., 2007. - 436 с. Шварков, С. Б. Особенности вегетативной дистонии у детей. Вегетативные расстройства: клиника, лечение, диагностика [Текст] / С. Б. Шварков; под ред. A. M. Вейна. - М.: МИА, 2000. - С. 616-661. 383. Шевченко, А. В. Функциональный полиморфизм генов семейства VEGF [Текст] / А. В. Шевченко, В. И. Коненков // Цитокины и воспаление. - 2012. - Т. 11, № 4. С. 14–20. 384. Шилин, Д. Е. Синдром изолированного пубархе у девочек [Текст] : рук-во для эндокринологов / Д. Е. Шилин. - М., 2009. - 58с. 385. Шиляев, Р. Р. Дисплазия соединительной ткани и её связь с патологией внутренних органов у детей и взрослых [Текст] / Р.Р. Шиляев, С. Н. Шальнова // Вопросы современной педиатрии. – 2003. – Т. 2, №5. – С. 61- 67. 386. Шубина, Е. В. Формирование здоровья детей крупного промышленного города в йоддефицитном регионе [Текст.] : автореф. дис. … канд. мед. наук / Е. В. Шубина. – М., 2002. – 24 с. 387. Щеплягина, Л. А. Состояние здоровья подростков, научно-практические задачи и пути их решения [Текст] / Л. А. Щеплягина // Симпозиумы в рамках итоговой коллегии Минздрава России. - М.: [б. и.], 2002. - 55 с. 388. Щеплягина, Л. А. Часто болеющие дети: может ли помочь йод? [Текст] / Л. А. Щеплягина // Consilium medicum. Педиатрия. - 2012. – N 1. - С. 26 - 28. 389. Экология человека [Текст] / под ред. Ю. П. Пивоварова. – М.: ООО МИА, 2008. – 744 с. 390. Эколого-гигиенические аспекты распространенности заболеваний щитовидной железы в Приморском крае [Текст] / П. Ф. Кику, Б. Г. Андрюков, Т. В. Горборукова [и др.] // Гигиена и санитария. – 2008. – № 6. – С. 83 - 86. 391. Экспертная модель здоровья детей как основание построения междисциплинарного мониторинга [Текст] / С. М. Чечельницкая, А. А. Михеева, М. В. Тимаков [и др.] // Вопросы современной педиатрии. – 2008. – Т. 7, № 6. - С. 7-16. 382. 320 Эпидемиологические аспекты нарушений минерального статуса у подростков [Текст] / Л. В. Транковская, В. Н. Лучанинова, Е. В. Крукович, А. Б. Косолапов // Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - N 3. - С. 73-76. 393. Эссенциальная артериальная гипертензия у детей и подростков: клиникофункциональные варианты [Текст] / Л. И. Колесникова, В. В. Долгих, И. В. Леонтьева, О. В. Бугун. - Иркутск: РИЭЛ, 2008. - 56 с. 394. Юрьев, В. К. Оценка динамики качества жизни детей как критерий эффективности стационарного лечения [Текст] / В. К. Юрьев, М. Х. Сайфулин // Вопросы современной педиатрии. - 2009. № 6. – С. 7-11. 395. Яйленко, А. А. Особенности вегетативного статуса у детей различных морфофенотипов [Текст] / А. А. Яйленко // Российский педиатрический журнал. – 2000. – № 6. – С. 23-26. 396. Яковлев, В. М. Клинико-иммунологический анализ клинических вариантов дисплазии соединительной ткани [Текст] / В. М. Яковлев, А. В. Глотов, Г. И. Нечаева // Терапевтический архив. – 1994. - № 5.- С. 9-13. 397. Яковлева, Т. В. Государственная политика в области охраны здоровья детей: проблемы и задачи [Текст] / Т. В. Яковлева, А. А. Баранова // Вопросы современной педиатрии. — 2009. - Т. 8, №2. - С. 6-10. 398. Ямпольская, Ю. А. Физическое развитие и функциональные возможности подростков 15-17 лет, обучающихся в школе и профессиональном училище [Текст] / Ю. А. Ямпольская // Педиатрия. - 2007. - № 5. - С. 69-72. 399. Ярцев, М. Н. Иммунная недостаточность: клинико-лабораторная оценка иммунитета у детей [Текст] / М. Н Ярцев, К. П. Яковлева // Иммунология. - 2005. - Т. 26, № 1. - С. 36-45. 400. A descriptive study of perinatal asphyxia and its sequelae [Text] / M. T.Penela-Velez de Guevara, S. B.Gil-Lopez, M. J. Martin-Puerto [et al.] // Rev Neurol. – 2006. - Vol. 43, N 1. - P. 36. 401. Abdurrahman, L. Pediatric cardiology update: office-based practice of pediatric cardiology for the primary care provider [Text] / L. Abdurrahman, J. R. Bockoven, A. S. Pickoff // Current problems in pediatric and adolescent health care. - 2003. - Vol. 33, № 10. - P. – 313-352 402. Agarwal, А. Redox considerations in reproductive function and assisted reproduction: from molecular mechanisms to health implications [Text] / А. Agarwal, S. Gupta, L. Sekhon // Antioxid Redox Signal. – 2008. – Vol. 10 (8). – P. 1375–1403. 392. 321 Aggett, P.J. Soil and congenital malformations [Text] / P.J. Aggett, J. Hosp, S. Rose // Med. – 1987. – Vol, 38 (3) – P. 190-196, 200-101. 404. Aggett, P.J. Inborn errors of trace metal metabolism [Text] / P.J. Aggett, Br J Hosp // Med. Experientia. – 1987. – Jan, 15, 43 (1). – P. 104-108; Med. – 1987. – Sep, 38 (3). – P. 190-196; 200-201. 405. Ahsan, H. Oxygen free radicals and systemic autoimmunity [Text] / H. Ahsan, A. Ali, R. Ali // Clin Exp Immunol. – 2003. – Mar, 131 (3). – P. 398-404. 406. Alexander, F. Psychosomatic Medicine [Text] / F. Alexander // New York: Norton. Reissuied, 1987. - 408 p. 407. Allan, S. Cytokines and acute neurodegeneration [Text] / S. Allan, N. Rothwell // Neurosci. – 2002. - N 2. - P. 734-744. 408. Allan. L. Recommendations for practice of fetal cardiology in Europe [Text] / L. Allan, J. Dangel, V. Fesslova // Cardiol. Young. - 2004. - Vol. 14. - P. 109-114. 409. Allen, J.E. Th1-Th2: reliable paradigm or dangerous dogma? [Text] / J.E. Allen, R.M. Maizels // Immunol Today – 1997. – Aug, 18 (8). – P. 387-392. 410. Armario, A. Response of anterior pituitary hormones to chronic stress. The specificity of adaptation [Техt] / A. Armario, A. Lopez-Calderon, T. John, J. Balasch // Neurosci. Biobehav. Rev. 1986. - Vol. 10. - № 3. - P. 245-250/ 411. Anderson, R. Т. Quality life [Text] / R. Т. Anderson, С. Acquardo, J. Alonso // Quality life Res. - 1992. - N 1. - P. 349- 351. 412. Anderson, S.W. Impairment of social and moral behavior related to early damage in human prefrontal cortex. [Text] / S.W. Anderson, A. Becbara, H. Damisio // Nature Neuroschi. – 1999. – V. 2. – P. 1032-1037. 413. Andreeva, I. G. Vascular tone and its regulation by the autonomic nervous system in healthy adolescents and those with neurocirculatory dystonia [Text] / I. G. Andreeva // Dokl. Biol. Sci. - 2003. - Vol. 389. - P. 109-110. 414. Antioxidant Vitamin Supplements and Cardiovascular Disease [Text] / P. M. Kris– Etherton, A. H. Lichtenstein, B. V. Howard [et al.] // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 637–641. 415. Antioxidants and free radical scavengers for the treatment of stroke, traumatic brain injury and aging [Text] / J. E. Chisolm Slemmer, J. J. Shacka, M. I. Sweeney [et al.] // Curr. Med. Chem. - 2008. - Vol. 15, № 4. - P. 404 - 414. 416. Appenzeller, O. The autonomic Nervous System: In Introduction to Basic and Clinical Concepts [Text] / O. Appenzeller, E. Oribe // P.I 5th ed. Elsevier science B.V. - Amsterdam, 1997. - P. 103. 403. 322 Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults. The Bogalusa Heart Study [Text] / G. S. Berenson, S. R. Srinivasan, W. Bao [et al.] // N Engl J Med. - 1998. - Jun 4; 338 (23). – P. 1650–1656. 418. Association of histologic chorioamnionitis, increased levels of cord blood cytokines, and intracerebral hemorrahage in preterm neonates [Text] / M. K. Tauscher, D. Berg, M. Brockmann [et al] // Acta Medica (Hradec kralove). – 2002. Vol. 45, N 3. - P. 111-113. 419. Autonomic nervous system balance in children and adolescents with craniopharyngioma and hypothalamic obesity [Text] / M. Cohen, C. Syme, B.W. Mc Crindle, J. Hamilton // Eur J Endocrinol. – 2013. – May, 2, 168 (6). – P. 845-852. 420. Barlett, B. S. Protein oxidationin aging disease and oxidative stress [Text] / B. S. Barlett, E. R. Stadtman // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 72. - № 2. - P. 1430-1433. 421. Beautrais, A. Suicidality in pre-adolescence and early adulthood is associated with psychosocial and psychiatric problems in young adulthood [Text] / A. Beautrais // Evid. Based, Ment. Health. – 2005. – Vol. 8. – P. 48-59. 422. Baerwald, C.G, Interactions of autonomic nervous, neuroendocrine, and immune systems in rheumatoid arthritis [Текст] / C.G. Baerwald, G.R. Burmester, A. Krause // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2000. - T. 26. - P. 841-857 423. Beda, N.V. NO-dependent modifications of nucleic acids [Text] / N.V. Beda, A.A. Nedospasov // Bioorg Khim. – 2007. – Mar-Apr, 33 (2) – P. 195-228. 424. Bhatia, M. S. Psychogenic cough: a profile of 32 cases [Text] / M. S. Bhatia, R. Chandrа., L. Vaid // Int. J. Psychiatr. Med. – 2002. – Vol. 32. – Р. 353-360. 425. Bonnemeier, H. Circadian Profile of Cardiac autonomic nervous modulartion in healthy subjects: differing effects of aging and gender on heart rate variability [Text] / H. Bonnemeier, G. Richardt, J. Potrats // Cardiovasc. Electrophysiol. – 2003. – Vol. 8 (14). - P. 791-799. 426. Brain stem oxidative stress and its associated signaling in the regulation of sympathetic vasomotor tone [Text] / S.H. Chan, J.Y.Chan // J Appl Physiol (1985). 2012 Dec 15;113(12):1921-8. 427. Braunwald, E. Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine [Text] / E. Braunwald. 6th ed. // Philadelphia: Saunders, 2001. – P. 365. 428. Bremner, I. Metallothionein in copper deficiency and toxicity [Text] / I. Bremner // Trace Elements in Man and Animals. Т. 8 / eds. V. Anke [et al.]. – Dresden, 1993. – Р. 507-513. 429. Brennan, P. A. Psychophysiological protective factors for male subjects at hagh risk for criminal behavior [Text] / P. A. Brennan, A. Raine // Am. J. Psychiatry. – 1997. – Vol. 154. – P. 853-855. 417. 323 Brignole, M. Diagnosis and treatment of syncope [Text] / M. Brignole // Heart. – 2007. – Vol. 93. - P. 130-136. 431. Brignole, M.Guidelines on management (diagnosis and treatment) of syncope [Text] / M. Brignole, P. Alboni, D. Benditt // Europace. – 2004. – Vol. 6. - 467-537. 432. Buriak, V. N. Character of central hemodynamics in hypotesive type autonomic vascular dysfunction in juveniles [Text] / V. N. Buriak, E. V. Prokhorov, O. N. Plisa // Lik. Sprava. 2003. - № 5-6. - P. 19-21. 433. Burns, K. H. Genetic models for the study of gonadotropins actions [Text] / K. H. Burns, M. M. Matzuk // Endocrinology. - 2002. - № 143. - P. 2823 - 2835. 434. Burtis, C. A. Tietz textbook of clinical chemistry [Text] / С. А. Burtis, E. R. Ashwood // Philadelphia, London, Toronto, Monreal, Sydney, Tokyo: W. B. Saunders Company, 1999. – P. 982-1054. 435. Cadmium, zinc, copper and metallothionein levels in the kidney and liver of humans from central Poland [Text] / E. M. Bem, B. W. Kaszper, G. Orlowski [et al.] // Environ Monit and Assess. – 1993. – Vol. 25, № 1. – P. 1-13. 436. Carlsson, J. Psychosocial functioning in schoolchildren with recurrent headaches [Text] / J. Carlsson, B. Larsson, A. Mark // Headache – 1996. – Feb, 36 (2). – P. 77-82. 437. Cerebral blood flow changes associated with fluctuations in alpha and theta rhythm during sleep onset in humans [Text] / F. Kotajima, G. E. Meadows, M. J. Morrell [et al.] // J. Physiol. - 2005. – Vol. 568. – P. 305-313. 438. Cheyuo, C. The parasympathetic nervous system in the quest for stroke therapeutics [Text] / C. Cheyuo, A. Jacob, R. Wu, M. Zhou, G.F. Coppa, P.Wang // . J Cereb Blood Flow Metab. 2011 May;31(5):1187-95. 439. Childrens narratives and patterns of cardiac reactivity [Text] / Y. Bar-Haim, N. A. Fox, K. M. VanMeenen [et al.] // Dev. Psychobiol. - 2004. - Vol. 44, № 4. - P. 238-249. 440. Cinciripini, P. M. Cognitive stress and cardiovascular reactivity [Text] / P. M. Cinciripini // Am Heart J. – 1986. – Vol. 112 (5). – P. 1051-1065. 441. Comparative Risk Assessment Collaborating Group Selected major risk factors and global and regional burden of disease [Text] / M. Ezzati, A.D. Lopez, A. Rodgers [et al.] // Lancet. – 2002. – Nov. 2, 360 (9343) – P. 1347-1360. 442. Cortisol levels in children with attention-deficit/hyperactivity disorder [Text] / J. Isaksson, K. W. Nilsson, F. Nyberg [et al.] // Psychiatr Res. – 2012. – Nov, 46 (11). – P. 1398-1405. 430. 324 Creyghton, W. M. The role of the somatotropic system in cognition and other cerebral functions [Text] / W. M. Creyghton, P. S. van Dam, H. P. Koppeschaer // Semin. Vase. Med. 2004. - Vol. 4, № 2. - P. 167-172. 444. Crumrine, P. K. Vagal nerve stimulation in children [Text] / P. K. Crumrine // Semin. Pediatr. Neurol. - 2000. - Vol. 7, № 3. - P. 216-223. 445. Cummigs, A. M. Function of sexual gland and mechanism of sex differention [Text] / A. M. Cummings, R. J. Kavlock // The journal of toxicological sciences. - 2004. - Vol. 29, № 3. P. 167-178. 446. Deter, H.-Ch. Towards a new strategy to implement psychosomatic knowledge in medical practice [Text] / H.-Ch. Deter // BioPsyhoSocial Medicine. - 2008. - Vol. 2, № 1. - P. 2. 447. Development during adolescence of the neural processing of social emotion [Text] / S. Burnett, G. Bird, J. Moll [et al.] // Journal of cognitive neuroscience. - 2008. – September; 29. - P. 1-15. 448. Dias S., VEGF (165) promotes survival of leukemic Hsp 90-mediated induction of Bcl-2 expression and apoptosis inhibition / S.Dias, S.V.Shmelkov, G.Lam et al. // Blood. 2002 .Vol. 99 .- P. 2532-2540. 449. Dikalov, S.I., Role of mitochondrial oxidative stress in hypertension [Text] / S.I. Dikalov, Z.Ungvari // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013 Nov;305(10):H1417-27. 450. Dissanayace, C. B. Environmental geochemistry and its impact on humans [Текст] / C. B. Dissanayace // Ecol. And Biogeogr. Sri Lanca. – 1984. – P. 65-97. 451. Dorresteijn, J.A. Mechanisms linking obesity to hypertension / J.A. Dorresteijn, F.L. Visseren, W. Spiering // Obes Rev. 2012 Jan;13(1):17-26. 452. Eiser, C. Can parents rate their child's health-related quality of life? Results of a systematic review [Text] / C. Eiser, R. Morse // Qual life Res. – 2001. – Vol. 10. – P. 347-357. 453. Endocrine and cytokine responses to acute psychological stress in multiple sclerosis [Text] / C. Heesen, H. Schmidt, S. Gold [et al.] // Brain. Behav. Immun. – 2002. – Vol. 16, № 3. - P. 282-287. 454. Epperly, M. W. Magnesium superoxide dismutase (MnSOD) plasmid/liposome pulmonary radioprotective gene therapy: modulation of irradiation-induced mRNA for IL-1, TNFα, and TNF-β correlates with delay of organizing alveolitis/fibrosis [Text] / M. W. Epperly // Biol. blood marrow transplant. – 1999. – Vol. 5, № 4. – P. 204-214. 455. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Societies in Cardiovascular disease prevention in Clinical practice [Text] // Eur. Hart. J. - 2003. - Vol. 24. - P. 1601-1610. 443. 325 Factors Related to Tracking of Blood Pressure in Children [Text] / R. Lauer, A. Anderson, R. Beaglehole [el al] // J. Hypertention. – 1984. – Vol. 3, № 6. – P. 307-315. 457. Ferrara, N. Role of vascular endothelial growth factor in physiologic and pathologic angiogenesis: therapeutic implications [Text] / N. Ferrara // Semin Oncol. 2002. - Vol. 29.- P.10-14. 458. Free radicals and antioxidants in normal physiological function and human disease [Text] / M. Valko, D. Leibfritz, J. Moncol, M.T. Cronin, M. Mazur, J. Telser Int J Biochem Cell Biol. 2007; 39 (1): 44-84. Epub 2006 Aug. 4. 459. Functional hypothalamic amenorrhea: current view on neuroendocrine aberrations[Text] / B. Meczekalski et al. // Gynecol. Endocrinol.-2008. - Vol. 24.-P.4-11. 460. Global perspectives on the sexual and reproductive health of adolescents: patterns, prevention, and potential [Text] / L. H Bearinger, R. E. Sieving, J. Ferguson, V. Sharma // Lancet. 2007. - Vol. 369, № 9568. - P. 1220-1231. 461. Grossman, Ed. A. Clinical Endocrinology [Text] / Ed. A. Grossman. // Blackwell Science, 1998. – P. 326. 462. Halliwell, B. The antioxidants of human extracellular fuids. //Arch. Biochem. [Text] / B. Halliwell, J. M. Gutteridge // Biophys. - 2002. – Vol. 280. – P. 1–8. 463. Henderson, M. Effects of very low birthweight on brsin structure in adulthood [Text] / M. Henderson, J. Suckling, Ch. Nosarti // Developmental Medicine and Child neurology. - 2004. Vol. 46. - P. 46-53 464. Heo, Y. In vivo the environmental pollutants lead and mercury induce oligocinonal T- cell responses skewed toward type-2 reactivities [Text] / Y. Heo, W. T. Lee, D. A. Lawrence // Cell Immunol. – 1997. – Vol. 179, № 2. – P. 185-195. 465. Hetzel, B. S. Iodine and neuropsychological development [Text] / B. S. Hetzel // J. Nutr. – 2000. – Vol. 130. – P. 493-495. 466. High incidence of fatal cytokine-related disease among children with sequelae of perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy [Text] / M.Suzuki, F.Hayakawa, A.Okumura et al. // No To Hattatsu .- 2006 .- Vol.38, N 6 .-P.439-442. 467. Houston, M.C. The role of nutrition, nutraceuticals, vitamins, antioxidants, and minerals in the prevention and treatment of hypertension [Text] / M.C. Houston // Altern Ther Health Med. 2013;19 Suppl 1:32-49. 468. IL-lbeta, IL-6 and TNF-alpha and outcomes of neonatal hypoxic ischemic encephalopathy [Text] / H. Aly, M. T.Khashaba, M. El-Ayouty [et al.] // Brain Dev. 2006. - Vol. 28, № 3. - P.178-182. 456. 326 Ichihara, S. The pathological roles of environmental and redox stresses in cardiovascular diseases [Text] / S. Ichihara // Environ Health Prev Med. 2013 May;18(3):177-84. 470. Ichihara, S. The pathological roles of environmental and redox stresses in cardiovascular diseases [Text] / S. Ichihara // Environ Health Prev Med. 2013 May;18(3):177-84. 471. Impact of chronic psychosocial stress on autonomic cardiovascular regulation in otherwise health subjects [Text] / D. Lucini, G. Di Fede, G. Parati, M. Pagani // Hypertension. - 2005. - Vol. 46. - P. 1201. 472. Interleukin-1 and ischemic brain injury in the newborn: development of a small molecule inhibitor of IL-1 receptor [Text] / C. Quiniou, E. Kooli, J. S Joyal [et al.] // Semin Perinatol. – 2008. - Vol. 32, № 5. - P. 325-333. 473. Iron supplementation in goitrous, iron-deficient children improves their response to oral iodises oil [Text] / М. Zimmermann, Р. Adou, Т. Torresani [et al.] // Eur. J. Endocrinol. – 2000. – Vol. 142, № 3. – P. 217-233. 474. Jannini, E. F. Thyroid hormone and male gonadal function [Text] / E. F. Jannini, S. Ulisse, M. D'Armiento // Endocr. Rev. - 1995. - Vol.1, № 6. - P. 443-459. 475. Jennes, L. J. Gonadotropin-releasing hormone [Техt] / L. J. Jennes, P. M. Conn // Hormones, brain and behavior; eds. D. W. Pfaff, A. P. Arnold, A. M. Etgen [et al.]. - New York: Academic Press, 2002. - P.51-79. 476. Jessup, A. The metabolic syndrome: look for it in children and adolescents [Text] / A. Jessup, J. S. Harrell // Clinical Diabetes. – 2005. – Vol. 23, № 1. – P. 26–32. 477. Khaibullina, A. A. Vascular endothelial growth factor promotes neurite maturation in primary CNS neuronal cultures [Text] / A. A.Khaibullina, J. M. Rosenstein, J. M. Krum // Brain Res. Dev. Brain Res. – 2004. - Vol. 148, № 1. - P. 59-68. 478. Khan, M. G. Encyclopedia of heart diseases [Text] / M. G. Khan // Burlington: Elsevier acad. press, 2006. — 653 p. 479. Khanam, R. Child health and the income gradient: evidence from Australia [Text] / R. Khanam, H. S. Nghiem, L. B. Connelly // J. Health Econ. – 2009. – Vol. 28 (4). – P. 805-817 480. Kishi, T. Heart failure as an autonomic nervous system dysfunction / T. Kishi // J Cardiol. 2012 Ma;59(2):117-22. 481. Larina, N. G. Vegetative and hemodynamic responses to stress in adolescents with constitutional-exogenous obesity and vascular dystonia of hypertensive type 469. 327 [Text] / N. G. Larina // Vestnik Novgorod State University, Medical sciences. – 2011. – № 62. – P.108–112. 482. Laurell, K. Headache in schollchildren: association with other pain, family history and psychosocial factors [Text] / K. Laurell, O.Eeg-Olofsson, B. Larsson // Pain. – 2005. – Vol. 119 (1-3). P. 150-158. 483. Lebedev, A. V. Acidity and interaction with superoxide anion radical of echinochrome and its structural analogs [Text] / A. V. Lebedev, M. V. Ivanova, N. I. Krasnovid // Vopr. Med. Khim. – 1999. - Vol. 45, № 2. - P. 123-130. 484. Lebedev, A. V. Iron chelators and free radical scavengers in naturally occurring polyhydroxylated 1,4-naphthoquinones [Text] / A.V. Lebedev, M.V. Ivanova, D.O. Levitsky // Hemoglobin. – 2008. - Vol. 32, № 1-1. - P. 165-179. 485. Lubrano, C. Obesity and metabolic comorbidities: environmental diseases? [Text] / C. Lubrano, G . Genovesi, P. Specchia, D. Costantini, S. Mariani, E. Petrangeli, A. Lenzi, L. Gnessi // Oxid Med Cell Longev. 2013: 640673. 486. M-1/M-2 macrophages and the Th1/Th2 paradigm [Text] / C.D. Mills, K. Kincaid, J.M. Alt, M.J. Heilman, A.M. Hill // J. Immunol. – 2000. – Jun, 15, 164 (12). – P. 6166-6173. 487. Madamanchi, N.R. Oxidative stress and vascular disease [Text] / N.R. Madamanchi, A. Vendrov, M.S. Runde // Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. – 2005. – Jan, 25 (1). – P. 29-38. 488. Majzunova, M. Redox signaling in pathophysiology of hypertension [Text] / M. Majzunova, I. Dovinova, M. Barancik, J.Y. Chan // J Biomed Sci. 2013 Sep 18;20(1):69. 489. Measuring activity and participation in children and adolescents with disabilities: a literature review of available instruments [Text] / R.L. Phillips, T. Olds, K. Boshoff, A.E. Lane // Aust Occup Ther J. – 2013. – Aug, 60 (4) – P. 288-300. 490. Mello-Filho, A.C. Iron is the intracellular metal involved in the production of DNA damage by oxygen radicals [Text] / A.C. Mello-Filho, R.R. Meneghini // Mutat Res. – 1991. – Vol. 251 (1). – P. 109-113. 491. Metallothionein disulfides are present in metallothionein–overex pressing transgenic mouse heart and increase under conditions of oxidative stress [Text] / W. Feng, F. W. Benz, J. Cai [et al.] // J Biol Chem. – 2006. – Vol. 281 (2). – P. 681–687. 328 Michalakis, K.А. The complex interaction between obesity, metabolic syndrome and reproductive axis: a narrative review [Text] / Michalakis K, Mintziori G, Kaprara A, Tarlatzis BC, Goulis DG. .// Metabolism. 2013 Apr;62(4):457-78. 493. Michello, J.A. Spiritual and emotional determinations of health [Text] / J.A. Michello // J. Relig Health. – 1988. – Mar, 27 (1). – P. 62-70. 494. Mitochondrial encephalomyopathy (MELAS) with mental disorder. CT, MRI and SPECT findings [Text] / T. Suzuki, J. Koizumi, H. Shiraishi [et al.] // Neuroradiology. – 1190. – Vol. 32 (1). – P. 74-76. 495. Monk, C. Enhanced stress reactivity in paediatric stress anxiety disorders: implications for future cardiovascular health [Text] / C. Monk, P. Kovalenko, L. M. Ellman // International Journ. of Neuropsychopharmacology. - 2001. - № 4. - P. 199-206 496. Montezano, A.C. Oxidative stress, Noxs, and hypertension: experimental evidence and clinical controversies [Text] / A.C. Montezano, R.M. Touyz // Erratum in Ann Med. 2012 Dec;44(8):854-8. 497. Muenning, P. Designingand Conducting Cost Effectiveness Analysisin Medicine and Health Care [Text] / P. Muenning. - SanFrancisko: JosseyBass, 2002. 124 p. 498. Nagral, S. Vitamin A and regulation of gene expression [Text] / S. Nagral, R. A. Chandraratha // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metabol. Carc. – 1998. – Vol. 1. – P. 341–346. 499. Nattel, S. Age, gender, and supraventricular arrhythmias: roles of ion channels,connexins, and tissue architecture? [Text] / S. Nattel // Heart Rhythm. - 2004. - Vol. 1, № 4. - P. 397-398. 500. Nazarewicz, R.R. Mitochondrial ROS in the prohypertensive immune response. [Text] / RR, Nazarewicz, S.I. Dikalov // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2013 Jul 15;305(2):R98-100. 501. Neurodevelopmental outcome of infants with birth asphyxia treated with magnesium sulfate [Text] / H. Ichiba, T. Yokoi, H. Tamai [et al.] // Pediatr Inf. - 2006. - Vol. 48, № 1. - P.70-77. 502. Neuropsychological and educational problems at school age associated with neonatal encephalopathy [Text] / N. Marlow, A. S. Rose, C. E. Rands [et al.] // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. – 2005. - Vol. 90, № 5. - P. 380-387. 492. 329 Nuclear mechanisms of hypoxic cerebral injury in the newborn: the role of caspases [Text] / M. Delivoria-Papadopoulos, Q. M. Ashraf, J. Ara [et al.] // Semin Perinatol. – 2008. - Vol. 32, № 5. - P. 334-343. 504. Obesity and the Metabolic syndrome in children and Adolesсents [Text] / R Weiss, J. Dziura, T.S. Burgert [еt al.] // N. Engl. J. Med. – 2004. – Vol. 350. – P. 2362–2374. 505. O'Regan, M. Abnormalities in cardiac and respiratory function observed during seizures in childhood [Text] / M. O'Regan, J. K. Brown // Developmental Medicine and Child Neurology. - 2005. - Vol. 47. - P. 4-9. 506. Orthostatic Intolerance: An Overview [Text] / J. M. Stewart, J. C. Alejos, M. L. Windle [et al.] // Med. Special. – 2006. – Vol. 15 .- P. 19. 507. Parkhurst, J.O. International maternal health indicators and middle – income countries: Russia [Text] / J.O. Parkhurst, K. Danischevski, D. Balabanova // BMJ. – 2005. Sep, 3;331 (7515). P. 510-513. 508. Peculiarities of Autonomic Dysfunctions among the Girls with Menstrual Cycle Disorder [Text] / E. V. Pugina, V. V. Dolgikh, E. E. Khramova, D. V. Kulesh // World Congress of Cardiology, Beijing. China, 2010. - P. 234. 509. Percival, S. S. Copper and immunity [Text] / S. S. Percival // Am. J. Clin. Nutr. – 1998. - Vol. 67. – P. 1064-1068. 510. Peterson, L. E. Family physician participation in quality improvement [Text] / L. E. Peterson, C. R. Jaén, R. L. Phillips // J Am Board Fam Med. – 2013. Nov-Dec, 26 (6). – P. 626-627 511. Prasad, A. S. Clinical, biochemical and nutritional spectrum of zinc deficiency in human subjects: an update [Text] / A. S. Prasad // Nutr. Rev. - 1983. – Vol. 41, № 7. – P. 197-208. 512. Prevalence of elevated body mass index and blood pressure in a rural school-aged population: implications for school nurses [Text] / C. A. King, B. B. Meadows, M. K. Engelke, M. Swanson // J. Sch. Health. - 2006. - Vol. 76, № 4. - P. 145. 513. Prevalence of Hypertension and Pre-Hypertension among Adolescents [Text] / K. L. McNiece, T. S. Poffenbarger, J. L. Turner [et al] // J. Pediatr. - 2007. Vol. 150, № 6. - P. 640. 514. Quality of Life Assessment: an Annotated Bibliography [Text]. - Geneva: WHO, 1994.- Р. 136. 503. 330 Rapaport, M. H. The effects of lithium on ex vivo cytokine production [Text] / M. H. Rapaport, H. K. Manji // Biol. Psychiatry. - 2001. – Vol. 50, № 3. – P. 217-224. 516. Ravens-Sieberer, U. Special aspects of the quality of life of children [Text] / U. Ravens-Sieberer // Dtsch. Med. Wochen. - 2006. – Vol. 131 (19). – Р. 2730. 517. Regional ecological and social and economic aspects of morbidity of the teenage population residing in industrial centres [Text] / D. V. Kulesh, S. I. Kolesnikov, V. V. Dolgikh [et al.]. // Vestn. Ross. Akad Med Nauk. – 2013. – Vol. 3. – P. 6267. 518. Relatively lower body mass index is associated with an excess of severe truncal asymmetry in healthy adolescents: Do white adipose tissue, leptin, hypothalamus and sympathetic nervous system influence truncal growth asymmetry? [Text] / T.B. Grivas. R.G. Burwell, C. Mihas [et al.] // Scoliosis. 2009. – Jun, 30 (4). – P. 13. 519. Review of the literature on major mental disorders in adult patients with mitochondrial diseases [Text] / O. Fattal, K. Budur, A. J. Vaughan, K. Franco// Psychosomatics. – 2006. – Vol. 47. – P. 1-7. 520. Ristic, A. D. Cardiac rhythm and conduction disturbances: What is the role of autoimmune mechanisms? [Text] / A. D. Ristic, B. Maisch // Herz. - 2000. Vol. 5, № 3. - P. 181-188. 521. Rosenbaugh, E.G. Antioxidant-based therapies for angiotensin IIassociated cardiovascular [Text] / E.G. Rosenbaugh, K.K. Savalia, D.S. Manickam, M.C. Zimmerman // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2013 Jun 1;304 (11):R917-28. 522. Rosenfield, R. L. Thelarche, pubarche, and menarche attainment in children with normal and elevated body mass index [Text] / R. L. Rosenfield, R. B. Lipton, M. L. Drum // Pediatrics. - 2009. – Vol. 123, № l. - P. 84-88. 523. Salati, R. Oculomotor dysfunction in cerebral visual impairment following perinatal hypoxia [Text] / R. Salati, R. Borgatti // Developmental Medicine and Child neurology. 2002. - Vol.44. - P. 542-550. 524. Salomon, K. Patterns of sympathetic and parasympathetic reactivity in a sample of children and adolescents [Text] / K. Salomon, K. A. Matthews, M. T. Allen // Psy-chophysiology. - 2000. - Vol. 37. - P. 842-849. 515. 331 Sato, A. Autonomic nervous system from a basic aspect [Text] / A. Sato // Nippon Rinsho. – 1999. – Vol. 50 (4). - P. 673-679. 526. Savini, I. Obesity-associated oxidative stress: strategies finalized to improve redox state [Text] / I. Savini, M.V. Catani, D. Evangelista, V. Gasperi, L. Avigliano. // Int J Mol Sci. 2013 May 21;14 (5):10497-538. 527. Serotonergic neuron diversity: Identification of raphe neurons with discharges time-locked to the hippocampal theta rhythm [Text] / B. Kocsis, V. Varga, L. Dahan [et al.] // PNAS. – Jan, 2006. – Vol. 103. – P. 1059-1064. 528. Sex hormone patterns and serum retinol concentrations in adolescent girls [Text] / L. Brabin, C. Roberts, F. Barr [et al.] // J. Reprod Med. – 2004. – Vol. 49 (1). – P. 41-51. 529. Sexual uses of alcohol and drugs and the associated health risks:a cross sectional study of young people in nine European cities [Text] / M. A. Bellis, K. Hughes, A. Calafat [et al.] // BMC Public Health. - 2008. - Vol. 9, № 8. - P. 155. 530. Shutov, A. A. Autonomic disorders in the clinical picture of pathogenetic variants of sclerocystic ovaries Zh [Text] / A. A. Shutov, G. S. Leutkina // Nevropatol Psikhiatr Im S. S. Korsakova. – 1985. – Vol. 85 (11). – P. 1614-1617. 531. Silva, B.R. Contribution of oxidative stress to endothelial dysfunction in hypertension [Text] / B.R. Silva, L. Pernomian, L.M. Bendhack // Front Physiol. 2012. Dec 5;3:441. 532. Singh, R.B., Metabolic syndrome: a brain disease [Text] / R.B. Singh, S. Gupta, P. Dherange, F. De Meester, A. Wilczynska, S.E. Alam, D. Pella, D.W. Wilson. Can J Physiol Pharmacol. 2012 Sep; 90(9):1171-83. 533. Socioeconomic inequalities in subjective health among 11-to 15-yearolds in Germany. A trend analysis from 2002-2010 [Text] / I. Moor, T.K. Pförtner, T. Lampert [et al.] // HBSC-Team Deutschland. Gesundheitswesen. – 2012. – Jul, 74. Suppl. – P. 49-55. 534. Steinberg, D. Is the Oxidative Modification Hypothesis Relevant to Human Atherosclerosis? Do the Antioxidant Trials Conducted to Date Refute the Hypothesis? [Text] / D. Steinberg, J. L. Witztum // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 2107– 2111. 535. Thannickal, V. J. Reactive oxygen species in cell signaling [Text] / V. J. Thannickal, B. L. Fanburg // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. – 2000. – Vol. 279 (6). – Р. 1005-1028. 525. 332 The Danish investigation on iodine intake and thyroid disease, Dan Thyr: status and perspectives [Text] / P. Lauberg, T. Jorgensen, H. Perrild [et al.] // Eur J. Endocrinol. – 2006. – Vol. 155 (2). – P. 219-228. 537. The Effect of Vitamin Therapy on the Progression of Coronary Artery Atherosclerosis Varies by Haptoglobin Type in Postmenopausal Women [Text] / A. P. Levy, P. Friedenberg, R. Lotan [et at.] // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27. – P. 925– 930. 538. The metabolic syndrome in over weight Hispanic youth and the role of insulin sensivity [Text] / M. L. Cruz, M. J. Weigensberg, T. T. Huang [еt al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 89. – P. 108–113. 539. The relation of overweight to cardiovascular risk factors among children and adolescents: the Bogalusa Heart Study [Text] / D. S. Freedman W. H. Dietz, S. R .Srinivasan, G. S. Berenson. // Pediatrics. –1999. – Jun, 103 (6, Pt 1). P. 11751182. 540. The relation of relative hormonal levels and physical development and social-emotional behavior in young adolescents [Text] / E. J. Susman, E. D. Nottelmann, G. E. Inoff-Germain [el al.] // J. Youth Adolesc. – 1985. – Jun, 14 (3). – P. 245-264. 541. The science of early life toxic stress for pediatric practice and advocacy [Text] / S.B. Johnson, A.W. Riley, D.A. Granger, J. Riis // Pediatrics. – 2013. – Feb, 131 (2). – P. 319-327. 542. Thijs, R. D. Syncope in migraine. The population-based camera study [Text] / R. D. Thijs, M. C. Kruit, M. A. van Buchem // Neurology. – 2006. – Vol. 66. P. 1034-1037. 543. Thyroid disorders in mild iodine deficiency [Text] / P. Laurberg, S. B. Nohr, K.M. Pedersen [et al.] // Thyroid. – 2000. – Vol. 10, № 11. – P. 951-963. 544. Turnlund, J. R. Copper turnover retention in humans with increasing copper intake [Text] / J. R. Turnlund, W. R. Keyes, J. M. Domek // J. Trace elements in Medicine. – 2006. – Vol. 7, № 1. – P. 9. 545. Variability in laboratory immune parameters is associated with stress hormone receptor polymorphisms [Text] / K.E. Rehm, L. Xiang, O.U. Elci, M. Griswold, G.D. Marshall // Jr. Neuroimmunomodulation. – 2012. – Vol. 19 (4). – P. 220228. 536. 333 Ware, J. E. SF-36 Health Survey. Manual and interpretation guide [Тext] / J.E. Ware, K.K. Snow // The Health Institute, New England Medical Center. Boston, Masschusets. – 1993. 547. Watson, R.E. Role of sensory nervous system vasoactive peptides in hypertension. Supowit / R.E. Watson, S.C. Supowit, H. Zhao, K.A. Katki, D.J. Dipette // Braz J Med Biol Res. 2002 Sep; 35 (9): 1033-45. 548. Watson, R.W. Redox regulation of neutrophil apoptosis [Текст] / R.W.Watson // Antioxid Redox Signal. 2002 Feb; 4(1):97-104. 549. Webster, J. I. Neuroendocrine regulation of immunity [Text] / J. I. Webster, L. Tonelli, E. M. Sternberg // Annu. Rev. Immunol. – 2002. - Vol. 20. - P. 125163. 550. Whang, R. Refractory potassium repletion. A consequence of magnesium deficiency [Text] / R. Whang, D.D. Whang, M.P. Ryan // Arch Interm Med. – 1992. – Jan, 152 (1). – P. 40-45. 551. Wong, C. H. Modulation of neuroinflamation and vascular respon-se by oxidative stress following cerebral ischemia- reperfusion injury [Text] / C. H. Wong, P. J. Crack // Curr. Med. Chem. - 2008. - Vol. 15, № 1. - Р. 1-14. 552. Yukawa, O. Radiation-induced lipid peroxidation and membrane bound enzymes in liver microsomes [Text] / O. Yukawa, T. Nakazawa // Int. J. Radiat. Biol. Relat Stud Phys Chem Med. – 1980. – Jun, 37 (6). P. 621-631. 553. Zaman, K. An insect for assessing mercury toxicity effect of mercury on antioxidant enzyme activities-housefly [Text] / K. Zaman, R. S. Maccil, J. S. Johnson // Arch. Contam. Toxicol. – 1994. – Vol. 26. – P. 114-118. 554. Zhang, Wei X. Role of adhesion molecules and chemokines in TNFalpha-induced leukocyte recruitment [Text] / Wei X. Zhang // Doctoral dissertation, Lund University, departmens of surgery in Malmu, 2001. – P. 19-27. 555. Zimmet, P. Alberti G. The metabolic syndrome in children and adolescents [Текст] / P. Zimmet, G. Alberti // Lancet. 2007. 369: 2059–2061. 556. Zinc, T-cell pathways, aging: role of metallothioneins [Text] / Е. Mocchegiani, М. Muzzioli, С. Cipriano, R. Giacconi // Mech. Ageing dev. – 1998. – V. 106, № 1-2. – P. 183-204. 546. 334 ПРИЛОЖЕНИЯ Врожденные и наследственные факторы Заболевания сердца, сосудов (6,64< OR<11,6) Эндокринные (0,46< OR<11,1) Нервной системы (0,63< OR<17,4) Воспалительные (5,3< OR<25,5 Обмена и метаболизма (0,87< OR<7,130 Факторы риска Медико-биологические ( 16,3<AR<63,5) Социальные ( 41,8<AR<81.5), поведенческие , психологические(20,9<AR<78,2) Интегративные регуляторные системы НДСТ Дефекты системы детоксикации HLA DR+,СD3,СD4,СD8+, NK(СD16), СD25 ↑IgE IgМ IgG IgA СВД Нарушения гормональной Регуляции Пролактин Кортизол ДГЭА-с ЛГ/ФСГ контрсексуальные стероиды Антиоксидантная Защита ПОЛ/АОЗ Sind1,h1,Ssp,H Микроэлементный Дисбаланс Mn, Cu, Li, I Нарушение Обмена веществ Изменение сосудистой стенки Нарушение реактивности органов Нарушения Гемодинамики, АД ПРИЛОЖЕНИЕ 1 Sind1,sind2, ФНО-ά,VAGF,IL10,IL17 ГС, психосоматические нарушения , дисгармоничность ФР, нарушения репродуктивного здоровья Рис. 60. Схема патогенеза комплекса клинико-метаболических изменений при СВД 335 Приложение 2 МОДЕЛЬ МЕЖВЕДОМСТВЕННОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕДИКО-СОЦИАЛЬНОГО ЦЕНТРА ОХРАНЫ ЗДОРОВЬЯ ПОДРОСТКОВ* Министерство образования Хабаровского края Министерство здравоохранения Хабаровского края Специализированные стационары Амбулаторнополиклинические учреждения г. Хабаровска Краевая психиатрическая больница МСЦ охраны здоровья подростков Центры здоровья Районные военные комиссариаты Краевой кожновенерологический диспансер Женские консультации Социальные подростковые центры Научно-исследовательские институты НИИОМИД амбулаторное и клиническое подразделения 336 Приложение 3 СТРУКТУРА ЦЕНТРА И ЭТАПЫ ОКАЗАНИЯ МЕДИКОСОЦИАЛЬНОЙ ПОМОЩИ МЕДИЦИНСКИЙ БЛОК УСЛУГ ПМСЦ СПЕЦИАЛИСТЫ 1. Медицинские специалисты (врачи: педиатр, психоневролог, лор, окулист, эндокринолог, гинеколог, андролог-уролог, генетик) 2. Социальные работники (психолог, педагог, юрист) 3. Организационно-методический отдел НИИОМИД I этап Скрининговое обследование поликлиническое отделение НИИОМИД, амбулаторное консультирование, выездные бригады специалистов Оказание медицинской помощи по проблемам пубертатного периода развития: хронические соматические заболевания, психоэмоциональная дезадаптация, проблемы, связанные с семьей и школой, рациональное питание и пищевое поведение, проблемы рискованного поведения (психоактивные вещества). Задача: Практическое внедрение предиктивной медицины: 1. Своевременное прогнозирование и профилактика формирования психосоматической патологии подросткового возраста: I. Скрининговое обследование (проводится врачами поликлинического подразделения, выездными бригадами: педиатр, психоневролог, лор, окулист, эндокринолог, гинеколог, андролог-уролог) 1. Оценка первичной медицинской документации, оформление листа факторов риска 2. Анкетирование –оценка качества жизни (анкета SF-36) 3. Иследование психосоматотипа и профессиональной ориентации (Айзенка: экстраверсия-нейротизм, Шмишека: акцентуация характера, Шуберта: склонность к риску, Кабардовой- тест профессиональной пригодности) 4. Оценка физического развития (определение веса, роста, окружности грудной клетки, талии, бедра, индекса массы тела (ИМТ), биоэмпедасметрия) 5. Оценка репродуктивного здоровья (анкетирование с целью выявления факторов риска формирования патологии репродуктивной сферы, осмотр педиатра, определение степени полового развития по Tanner) 337 6. Оценка риска развития осложненных хронических форм заболеваний желудочно-кишечного тракта у подростков [2]. 7. Клинический минимум: анализ крови клинический, анализ мочи, сахар крови, копрограмма. 8. Функциональный скрининг: ЭКГ, КИГ, ФВД, исследование работы дыхательной мускулатуры. II этап Стационар кратковременного (дневного) пребывания Клиника специализированной помощи подросткам. Направлениями ее деятельности являются: синдром хронической усталости, рациональное питание, психосоматическая патология: дисфункция вегетативной нервной системы, функциональные нарушения ЖКТ, мочевыводящих путей. Подростковая репродуктология. Цель: углубленное обследование, выявление отклонений в соматическом здоровье, репродуктивном здоровье, уточнения рекомендаций по профессиональной ориентации. Специалисты - педиатр, психоневролог, лор, окулист, эндокринолог, гинеколог, андролог-уролог, кардиолог, генетик, ортопед Направленность лечебно- диагностических мероприятий: Оформление паспорта здоровья подростка (на основе комплексной оценки здоровья, по основным определяющим компонентам здоровья): 2.1. Клинический блок: -Оценка качества жизни (SF36-ped), - оценка физического, нервно- психического, полового развития; - исследование соматического статуса (клинический осмотр, перкуссия, аускультация, пальпация, с клинической оценкой функционирования органов и систем); -определение профессиональной пригодности (профессиональное тестирование: тест профессиональной пригодности; Айзенка: экстраверсия-нейротизм; Шмишека: акцентуация характера; Шуберта: склонность к риску). 2.2. Оценка когнитивных функций: -показатели памяти: показатели кратковременной и долговременной памяти, объем внимания, мышления; - оценка нейродинамики: простая и сложная зрительно-моторная реакция, реакция на движущийся объект с определением количества точных попаданий и 338 опережений, уровень функциональной подвижности нервных процессов, работоспособность головного мозга -исследование вызванных потенциалов головного мозга (определение когнитивных потенциалов); -диагностика психоакцентуации личности, депривационных и делинквентных форм поведения (психологическое тестирование); 2.3. Определение генетической предрасположенности * - к мультифакториальным заболеваниям: болезням сердечно-сосудистой системы (ИБС, артериальная гипертензия: Инсерция/делеция Alu-элемента в гене ангиотензин-превращающего фермент ACE/Alu Ins/Del I>Dа; мутация ангиотензиногена AGT /Thr174Met1; мутация ангиотензиногена 2AGTMet235Thr; мутация липопротеиновой липазы LPL/ S447X) - нарушениям репродуктивного здоровья (гипогонадизм, кистознопролиферативные заболевания половой сферы, бесплодие); - обменно-эндокринным нарушениям (сахарный диабет, метаболизм инсулина аутоиммунный тиреоидит, ожирение, метаболический синдром- мутация липопротеиновой липазы LPL S447X; нарушение фосфорно-кальциевого обмена, костный обмен, остеопороз (мутация рецептора витамина D VDR BsmI c.IVS7 G>A), обмен коллагена; -система детоксикации- Мутация 4-цитохрома Р450 CYP1A1/ Ile462Val; -система антиоксидантной защиты- Мутация 1 митохондриальной супероксиддисмутазы 2 SOD2/ T58C - никотиновая и алкогольная зависимость (DAT40 bt VNTR d в 3 области); 2.3. Лабораторный блок: Заключение по основным гомеостатическим системам, характеризующим уровень здоровья: -биохимический анализ крови (белок, холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды, АЛТ, АСТ, мочевина, мочевая кислота, кальций, фосфор); - гликемия натощак, постпрандиальная гликемическая кривая; -гормональный и пептидергический статус (ИФА-диагностика); -иммунный статус (IgA, sIgA; Фагоцитарная активностьНСТ, спонтанный НСТ, стимулированный, ФИ, спонтанный, ФЧ, спонтанный ФИ,стимулированный ФЧ, стимулированный, молекулы адгезии, ИЛ-4 (спонтанный), ИЛ-6 (спонтанный); -функциональная активность ферментов системы детоксикации, синдром энергодефицита; (GS1-проточный цитометр); 339 -микроэлементный обмен (атомно-абсорбционная спектрометрия); -витаминный обмен (А,Е,Д,С); -уровень эндогенной интоксикации: -активность функционирования антиоксидантной системы защиты система ПОЛ-АОЗ/ редокс-статус, (хемилюминесцентный анализ); -энергообеспеченность: оценка митохондриальной эргопродукции (цитохимическое исследование), -определение степени эндогенной интоксикации: определение % лимфоцитов со сниженным потенциалом мембран митохондрий; СРБ, прокальцитонина; -верификация урогенитальных инфекций (ПЦР) 2.4. Инструментальный блок-отделение функциональной диагностики -УЗИ внутренних органов (печень, желчный пузырь, щитовидная железа, сердце); репродуктивных органов (матки и яичников, яичек); -СМАД; холтер-ЭКГ -Рентгенологические методы исследования; - нейрофизиология (М-ЭХО,РЭГ,ЭЭГ);МРТ; --КИГ, ВРС; -Функциональные пробы (велоэргометрия, спировелоэргометрия) III ЭТАП- Высококвалифицированная стандартизированная специализированная помощь в стационаре (клиническая база ДСО1, ДСО2 НИИОМИД) IV ЭТАП - Реабилитационное отделение. МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЙ АСПЕКТЫ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЦЕНТРА Специалисты 1. Медицинские специалисты (врачи: педиатр, невролог, эндокринолог, гинеколог, андролог-уролог, генетик, психиатр) 2. Социальные работники (психолог, педагог, юрист) 3. Организационно-методический отдел НИИОМИД Виды осуществляемой деятельности: 1. Медицинская помощь и реабилитация при когнитивных нарушениях, сложностях обучения в образовательных учреждениях. 2. Обучение подростков и его окружения методам психосоциальной адаптации в семье, школе, обществе, способствующим гармоничному развитию лично340 сти, правильному формированию нервно-психического, физического и репродуктивного здоровья. 3. Предоставление образовательных программ для подростков и их родителей, позволяющих достигнуть оптимального комплайенса с целью профилактики, успешного лечения и реабилитации патологии подросткового возраста на основе проведения медико-социальных школ: - «Мое здоровье»- Питание, физическая активность и проблема ожирения, вопросы профилактики и реабилитации кардиоваскулярной и эндокринной патологии у подростков», - «Взрослеем вместе» - Рост и половое созревание, аспекты оказания гинекологической и андрологической помощи подросткам, профилактики нарушений репродуктивного здоровья на основе учета роли личности и реальной жизненной ситуации подростка; Сексуальное и репродуктивное здоровье; - «Образ жизни при недифференцированной дисплазии соединительной ткани»; -«Школа здорового питания»- по актуальным вопросам профилактики и реабилитации ожирения, дефицита массы тела, нейроэндокринного и метаболического синдромов. Расстройства пищевого поведения. -«Общие медицинские характеристики пубертатного периода» -«Психическое здоровье»- Употребление психоактивных веществ. Травмы и насилие. Эргономика труда. 4. Проведение планомерной организационно- методической работы: 4.1.Организация выездных бригад по активному выявлению групп риска и больных подростков в регионах края. 4.2. Проведение профилактических осмотров подростков 10-17 лет в декретированные сроки диспансеризации. 4.3. Организация городских, краевых и региональных научно - практических семинаров, конференций, подготовка методических рекомендаций и пособий по актуальным медико-социальным проблемам подростковой медицины -для работников организации здравоохранения, лечебных учреждений города и края, школьных врачей; -для служащих системы образования: преподавателей образовательных учреждений (школы, средние специальные учебные заведения, Вузы); - для работников социальных служб по актуальным вопросам профилактики и реабилитации патологии подросткового возраста. 341 Приложение 4 ПРОГРАММА РЕАБИЛИТАЦИНЫХ МЕРОПРИЯТИЙ ПОДРОСТКОВ В АМБУЛАТОРНО-ПОЛИКЛИНИЧЕСКИХ УСЛОВИЯХ Подлежащие диспансерному наблюдению подростки: 1. Пациенты с диагностированной надсегментарной дисфункцией вегетативной нервной системы 1.1.1. Вегетативная дисфункция неосложненные формы 1.1.2. 1.2. Вегетативная дисфункция не осложненные формы (В т.ч. психосоматического генеза) 1.2.1. Нейроэндокринный гипоталамический синдром 1.2.2. Артериальная гипо/-гипертензия 1.2.3. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани Вид мероприятий Подразделение, Декретироисполнитель ванные сроки 1. Передача выписки пациента из ДСО1, ДСО2, подле- Лечащий врач по При выписке жащего дальнейшему наблюдению с целью оценки эф- согласованию из стационара фективности лечебных мероприятий 2. КЛИНИЧЕСКИЙ БЛОК 2.1. Клинический осмотр с целью оценки динамики са- Врач –педиатр по- Через 1 месяц мочувствия и соматического статуса: ликлинического после выпис- изучение динамики жалоб, подразделения - ки из стацио- оценка динамики антропометрических показателей, амбулаторный при- нара - клинический вегетативный статус (по методу Вейна) ем в НИИ - исследование индекса массы тела Через 3 меся-контроль АД, пульса, ца после вы-оценка темпов формирования ВПП, их динамика (на писки из стафоне заместительной или стимулирующей терапии) по ционара Таннер; 2.2. Оценка качества жизни (самостоятельное заполне- Оценка результатов Через 3 и 6 ние пациентом анкеты SF 36) анкетирования ка- месяцев почества жизнисле выписки из стационара 3.ЛАБОРАТОРНО- ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЙ БЛОК Врач кабинета Через 1, 3 и 6 3.1. ЭКГ функциональной месяцев по3.2. КИГ диагностики и УЗИ сле выписки 3.3. УЗИ щитовидной железы, гонад (по из стационара индивидуальным показателям, указанным в выписке из стационара) 3.3. Метаболический контроль: забор биоматериала Процедурный ка- биохимия крови липиды: сахар, холестерин бинет, -оценка редокс- статуса (кровь на редокс-статус) Медсестра, врач- микроэлементный статус лаборант НИИ - гормональнрый статус (ТТГ, Т3, пролактин, кортизол, Оценка результатов ДЭГЭА-с, половые стероиды)-по показаниям - врач педиатр, со342 трудник, гормональной лаборатории 4. КОНСУЛЬТАЦИЯ СПЕЦИАЛИСТОВ 4.4. Оценка эффективности лечебных мероприятий Клиническая, параклиническая на основании вышеперечисленных исследований 4.5. Коррекция терапии, профилактических мероприятий 4.6. ИНДИВИДУАЛЬНОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ ПОДРОСТКА И СЕМЬИ в рамках «Школы здоровья» -детский гинеколог По вопросам становления репродуктивного здоровья -детский психоневролог по вопросам коррекции психосоматического статуса, девиаций поведения, профилактики артериальной гипертензии, -педиатр, детский эндокринолог По вопросам становления физического развития (темпы роста, массы тела, формирования вторичных половых признаков, профилактики метаболического синдрома, нарушений репродуктивного здоровья -педиатр, генетик особенности течения пубертатного периода, гомональной и вегетативной регуляции у подростков с недифференцированной дисплазией соединительной ткани 5. НЕМЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ Массаж ЛФК Физиопроцедуры – электросон, гальванизация волосистой части головы, электрофорез (в рамках стационрара дневного пребывания) Мануальная терапия Психотерапия 6. ПЛАНОВАЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИЯ В стационар НИИ Определение показаний к госпитализации: 6.1. В случае декомпенсации или отсутствии положительной динамики от лечения - обследование и лечение. 6.2. В случае положительной динамикиклинико-метаболический и инструментальный контроль в соответствии с тем. картой НИР для оценки эффективности мероприятий 343 Врач невролог Эндокринолог Генетик гинеколог Врач невролог Эндокринолог Генетик Через 1,3,6 месяцев после выписки из стационара 2 раза в квартал, в группах или индивидуально, по предварительной записи. Массажист Мануальный терапевт Физиотерапевт психоневролог Врач – педиатр поликлиничес-кого подразделения амбулаторный прием в НИИ Через 6, 12 месяцев Наблюдения, чаще- по индивидуальным показаниям Приложение 5 ПРИНЦИПЫ ОРГАНИЗАЦИИ РАБОТЫ МЕДИКО-СОЦИАЛЬНОГО ЦЕНТРА ОХРАНЫ ЗДОРОВЬЯ ПОДРОСТКОВ ХАБАРОВСКОГО КРАЯ Компонентами программы помощи подросткам в регионе может стать создание медико-социального центра «ОХРАНЫ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ ХАБАРОВСКОГО КРАЯ», реализующего научно-обоснованную программу мониторинга здоровья детей и подростков г. Хабаровска и Хабаровского края, что позволит существенно оптимизировать качество медицинско- социальной помощи подросткам с позиций межведомственных и полипрофессиональных взаимодействий. Целью создания Краевого медико-социального центра охраны здоровья подростков Хабаровского края является повышение качества жизни, снижение заболеваемости, предотвращение хронизации заболеваний и инвалидизации подростков 7-17 лет, ограничивающих их социальное функционирование, репродуктивный потенциал и профессиональную пригодность. Задачами Медико-социального центра охраны здоровья подростков является внедрение в подростковую службу современных принципов предиктивной (профилактической) медицины: 1. Персонифицирование (индивидуализация) программ профилактики и лечения для каждого пациента с целью повышения эффективности и минимизации побочных эффектов терапии 2. Партисипированная коррекция диагностированных отклонений в состоянии здоровья, предусматривающая активное участие самого подростка и его окружения в разработке и реализации лечебно- реабилитационных программ. 3. Обеспечение в полном объеме специализированной помощи здоровым подросткам и подросткам с различными отклонениями в состоянии здоровья, специфичными для данного периода онтогенеза: соматической, эндокринной патологией, психоневрологической на основе этапности, последовательности и преемственности медикосоциальной помощи. 4. Разработка стратегической целевой программы развития подростковой службы в Хабаровском крае. 5. Научное обоснование и внедрение современных эффективных технологий профилактики, донозлогической диагностики и лечения заболеваний. 6. Снижение экономических затрат, обусловленных большим объемом средств, выделяемых на лечение и реабилитацию острых и хронических заболеваний медицинских услуг, а также профессиональной непригодностью молодежи. 344 • Отличие МСЦ от других медицинских учреждений Хабаровского края: - Решение подростковых проблем, специфичных для периода взросления. - Оказываемая помощь рассчитана на здоровых и больных подростков. - Профилактическая направленность, этапность и преемственность работы структур центра: работа с проблемой подростка и членами семьи, профилактика и лечение в одном учреждении. - Комплексная, широко специализированная помощь: медицинская, психологопедагогическая, социальная и правовая. - Биопсихосоциальная модель исследования здоровья и болезни: изучение и коррекция биологических, психологических и социальных аспектов, определяющих уровень здоровья, в том числе на генетическом, молекулярном, индивидуальном и социальном уровнях. Принцип деятельности МСЦ: обеспечение высокого уровня здоровья подростков и хорошего репродуктивного потенциала молодежи возможно только междисциплинарной командой, при обязательном участии врачей и социальных работников- педагогов, психологов. • Модель сотрудничества: Успешность лечебных мероприятий определяется партнерским подходом во взаимоотношениях врача и пациента, своевременностью, надлежащим объемом и качеством предоставляемых лечебно-диагностических услуг. Решение о способе лечения и профилактики принимается с участием обратившегося. Направления деятельности: Система мер по профилактике нарушений здоровья подростков 10-17 лет должна предусматривать следующие направления деятельности: 1. Социолого-диагностический, предусматривающий проведение с помощью разработанной системы доклинической диагностики состояния психосоматического и репродуктивного здоровья, исследование морфофункциональных показателей организма, гормонального и физического состояния организма с целью выявления факторов риска; 2. Организационно-профилактический, включающий организацию и проведение профилактической деятельности по улучшению психосоматического и репродуктивного здоровья: повышение информированности подростков и их родителей в теоретических вопросах и формировании навыков здоровьесберегающего поведения и укрепления репродуктивного потенциала подростков. 3. Мониторинговый, охватывающий оценку состояния здоровья подростков для своевременной коррекции нарушений на различных этапах онтогенеза. 345