Сборник статей семинара - Российский научный центр
advertisement
СБОРНИК МАТЕРИАЛОВ СЕМИНАРА Некоторые аспекты применения инновационных разработок в области медицинской реабилитации и санаторно-курортного лечения больных с болезнями костно-мышечной системы и соединительной ткани (артропатии, артрозы и другие поражения суставов) (9 июня, 2015 г., Новый Арбат, 32, Москва) МОСКВА - 2015 Оглавление Предисловие ............................................................................................ 3 Опыт применения композиции гетерогенного имплантируемого геля Сферо®ГЕЛЬ в общем курсе санаторно-курортного лечения при деформирующем остеоартрозе крупных суставов, Бузаев И.А. , Грачев А.Г. ............................................................................................... 4 Разработка и применение методов регенеративной терапии в практике Республиканского научно-медицинского центра «Клеточные технологии» в Беларуси, Дубовский В.В., Пшибытко Н.Л., Дубовская Л.В., Волотовский И.Д.............................................. 10 Эффективность лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний ВНЧС с применением биополимерного гетерогенного гидрогеля, Никитин А.А., Чукумов Р.М., Тарасов И.В., Гусаров Д.Э. ................................................................................................................. 20 Гипогонадизм и возможности его коррекции (экспериментальное исследование), Машков А.Е., Куликов А.В., Перова Н.В., Федулов А.В., Куликов Д.А., Филюшкин Ю.Н., Слесарев В.В., Куликова П.А. 45 Опыт стимуляции регенерации мышечной ткани в эксперименте и клинике при энкопрезе, Машков А.Е., Куликов А.В, Перова Н.В., Филюшкин Ю.Н., Куликов Д.А., Федулов А.В., Слесарев В.В., Куликова П.А.......................................................................................... 51 Современные методы хирургического лечения и медицинской реабилитации пациентов с повреждением передней крестообразной связки, Волошин В.П., Мурин Д.В. ....................................................... 60 Биополимерный гетерогенный гидрогель Сферо®ГЕЛЬ– инъекционный имплантат нового поколения для заместительной и регенеративной медицины, Перова Н.В., Севастьянов В.И. ........... 73 Применение биополимерных гелей в практике травматологаортопеда, Соловьёва И.В. ..................................................................... 87 РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 2 Предисловие Практическое использование современных разработок и новых материалов, методов и технологий в дополнение к основным стандартам медицинской реабилитации и санаторнокурортного лечения заслуживает внимания и обсуждения практикующих врачей соответствующих и смежных специальностей. К семинару подготовлены различные тематические доклады по оригинальным методам и технологиям, инновационным материалам, вносящим улучшение некоторых аспектов реабилитации пациентов при лечении опорно-двигательного аппарата. Предоставлены практические предложения к дополнению основных стандартов санаторно-курортного лечения больных с болезнями костно-мышечной системы и соединительной ткани (артропатии, инфекционные артропатии, воспалительные артропатии, артрозы, другие поражения суставов). Приглашенные докладчики сообщили слушателям о перспективных экспериментальных наработках в обсуждаемых областях лечения и улучшения реабилитации больных. Полученные результаты данных проведенных работ могут стать предметом обсуждения доказательства эффективности предложенных методов. Смежные специализации специалистов позволяют разнонаправлено рассмотреть предлагаемые темы. Сопредседатели семинара доктор медицинских наук Астахов Павел Валерьевич, доктор биологических наук Перова Надежда Викторовна РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 3 Опыт применения композиции гетерогенного имплантируемого геля Сферо®ГЕЛЬ в общем курсе санаторно-курортного лечения при деформирующем остеоартрозе крупных суставов Бузаев И.А. , Грачев А.Г. ООО "Центр реабилитации и восстановительной медицины в Южном федеральном округе", Сочи, Краснодарский край, Российская Федерация ООО "СКК "Знание", Сочи, Краснодарский край, Российская Федерация ул. Просвещения, 139. Тел. + 8-800-250-89-46, http://skk-znanie.ru/ Введение Остеоартроз (ОА) – заболевание периферических, и/или центральных (позвоночных) суставов с деструкцией суставного хряща и дегенеративными изменениями в эпифизах сочленяющихся костей, с формированием субхондральных костных кист и краевых костных разрастаний. В основе заболевания лежит изнашивание, истончение и гибель суставного хряща с выпадением его амортизационной функции. Заболеваемость остеоартрозом в России занимает лидирующее место среди болезней суставов и наблюдается практически во всех возрастных группах [1]. Распространенность ОА в нашей стране составляет более 20 на 1000 человек населения в возрастной группе от 18 лет и старше. Ежегодно в России регистрируется около 600 тыс. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 4 новых случаев остеоартроза. Прогнозируют, что к 2020 г. встречаемость ОА в популяции может достичь 57%. При этом наблюдается тенденция роста заболеваемости за счет возрастной группы моложе 45 лет. Лечение дефектов суставного хряща представляет собой сложную ортопедическую проблему. Отсутствие кровоснабжения и низкий уровень метаболизма из-за малого количества клеток в единице объема ткани приводят к тому, что полноценная репаративная регенерация хряща возможна лишь при небольших по площади повреждениях [2]. При обширных повреждениях хрящевой ткани, сопровождающихся разрушением надхрящницы, регенерацию хрящевой ткани опережает развитие грануляционной ткани в месте дефекта [3]. Применение общепринятой противовоспалительной консервативной терапии, введение препаратов гиалуроновой кислоты, не всегда приводит к приемлемым результатам. Уникальное сочетание на территории Сочи разнообразных природных лечебных факторов закрепили за Сочи статус лучшего бальнеологического курорта для лиц, страдающих заболеванием опорно-двигательного аппарата. Наибольший интерес для нас в настоящее время представляет комплексное лечение поврежденной хрящевой ткани суставов при деформирующем остеоартрозе. ООО "Центром реабилитации и восстановительной медицины в ЮФО" был разработан курс, основанный на введении в сустав биополимерного гидрогелевого коллагенсодержащего матрикса и препаратов РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 5 гиалуроновой кислоты в общем курсе санаторно-курортного лечения. Материалы и методы В качестве биодеградируемого матрикса был выбран зарегистрированный в России биополимерный микроструктурированный коллагенсодержащий гидрогель – композиция гетерогенного имплантируемого геля (торговый знак Сферо®ГЕЛЬ, ФСР 2012/13033 от 01.02.2012 г., производитель ЗАО «БИОМИР сервис», г. Краснознаменск, Россия). Сферо®ГЕЛЬ содержит практически все компоненты внеклеточного матрикса тканей сельскохозяйственных животных, обладает высокими биосовместимыми и биостимулирующими свойствами и предназначен для замещения дефектов мягких тканей, включая применение в клеточных технологиях [4]. Инъекционная форма матрикса Сферо®ГЕЛЬ выпускается в шприцах. Время биорезорбции составляет от нескольких недель до нескольких месяцев в зависимости от условий и места имплантации. За период с 2012 по 2015г. на лечебной базе ООО "СКК "Знание" и амбулаторно-поликлиническом подразделении общество с ограниченной ответственностью «Бальнеологический курорт «Мацеста» (холдинг) города Сочи», проведено комплексное курсовое санаторнокурортное лечение, мужчины (10 человек) и женщины (89 человек) в возрасте от 45 до 70 лет. Диагноз деформирующего остеоартроза соответствовал существующим международным критериям на основании жалоб, анамнеза, клинических данных и документально РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 6 подтвержден по данным рентгенологического исследования, фаза заболевания хроническая, ремиссия, активность воспалительного процесса минимальная и средняя, без осложнений при условии самостоятельного передвижения, находились на амбулаторно-курортном и санаторнокурортном лечении. Перед началом курса все пациенты дали письменное согласие на лечение, в обязательном порядке первичный прием врача ортопеда-травмотолога, общий (клинический) анализ крови, исследование уровня среактивного белка, исследования ревматоидных факторов, исследования уровня мочевой кислоты. Курс включал в себя три составляющие: Основой являются внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты и биополимерного микроструктурированного коллагенсодержащего гидрогеля – композиция гетерогенного имплантируемого геля Сферо®ГЕЛЬ. Минимальное количество составляет 3 инъекции по 20 мг/ 2.0 мл гиалуроната натрия с интервалом в 1 неделю (таким образом 15 дней, учитывая день приезда). Внутрисуставная инъекция препарата Сферо®ГЕЛЬ производится однократно и обычно в конце курса, завершая его вне зависимости от количества инъекций гиалуроновой кислоты. Лечение в ваннах Мацеста является традиционным естественным способом санаторно-курортного лечения остеоартроза крупных суставов в г. Сочи. Однако производится только в том случае, если нет противопоказаний к данному виду лечения. Применяются общие мацестинские ванны с концентрацией сероводорода 50 мг/л, 100 мг/л, 150 РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 7 мг/л, температура воды 36º-37º, продолжительностью 6-8-1015 минут, общим количество 8-10 ванн на курс лечения. Принимаются ванны через день или 2 дня подряд с одним днем перерыва. Основное действие на организм принадлежит свободному и, в меньшей степени, связанному сероводороду. Сероводород, проникая через кожу во время сероводородной ванны, попадает в кровь в небольших, но фармакологически активных концентрациях. Лечебные эффекты сероводородных ванн: седативный, секреторный, репаративно-регенеративный, иммуностимулирующий, гипокоагулирующий, детоксикационный, пластический, дефиброзирующий. Результаты После проведенного лечения с применением внутрисуставных инъекций препаратов гиалуроновой кислоты и Сферо®ГЕЛЬ на фоне бальнеотерапии мацестинской (сероводородной) водой, курс оказал положительное действие как на общее состояние курортника, так и на симптомы деформирующего остеоартроза, отмечено значительное снижение болевого синдрома и улучшение функциональной активности суставов. Положительный эффект от курсового лечения сохраняется от 6-8 месяцев до года. Выводы Такой результат может быть обусловлен сочетанием или композицией таких лечебных природных факторов как Мацестинская вода, мацеста принадлежит к наиболее дефицитным типам минеральных вод, неоспоримая лечебная ценность которых основана на уникальном одновременном присутствии в терапевтически значимых количествах (на фоне РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 8 высокой общей минерализации) йода, брома, фтора, коллоидной серы и свободного сероводорода. Всего в мацесте содержится около 20 химических составляющих: газов, микроэлементов, солей. Достижению результатов способствовало внутрисуставное введение современных биомедицинских препаратов - композиции гетерогенного имплантируемого геля Сферо®ГЕЛЬ, представляющего собой уникальный комплекс пептидов и гликозаминогликанов, препаратов гиалуроновой кислоты. По результатам исследования можно сделать вывод, что комплексное лечение деформирующего остеоартроза на бальнео-курорте г.Сочи является высокоэффективным, безопасным и хорошо переносимым. Список литературы 1. Ревматология. Национальное руководство. Под ред. Насонова ЕЛ, Насоновой ВА. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2010: 720. 2. Melero-Martin JM, Al-Rubeai M. In vitro expansion of chondrocytes. Topics in Tissue Engineering. 2007; 3: 37. 3. Мазуров ВИ. Болезни суставов. СПб.: СпецЛит, 2008: 27–31. 4. Севастьянов В.И., Перова Н.В., Немец Е.А., Сургученко В.А., Пономарева А.С. Примеры экспериментально клинического применения биосовместимых материалов в регенеративной медицине. Биосовместимые материалы (учебное пособие). Под ред. Севастьянова В.И., Кирпичникова М.П. М.: МИА, 2011. Ч. II, гл. 3: 237–252. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 9 Разработка и применение методов регенеративной терапии в практике Республиканского научномедицинского центра «Клеточные технологии» в Беларуси Дубовский В.В., Пшибытко Н.Л., Дубовская Л.В., Волотовский И.Д. ГНУ «Институт биофизики и клеточной инженерии НАН Беларуси» ул. Академическая 27, 220072 г. Минск, Беларусь Тел. +375 17 2841749, факс: +375 17 2842359, ibce@ibp.org.by Введение Клеточные технологии – одно из наиболее интенсивно развивающихся направлений мирового здравоохранения. Стволовые клетки (СК) были открыты в середине прошлого столетия, но первые попытки их использовать в лечебной практике были предприняты в последнем десятилетии прошлого столетия. Литература изобилует большим количеством публикаций по этому вопросу, касающихся фундаментальных и прикладных аспектов проблемы. Уникальность СК состоит в том, что в отличие от других клеток, они длительное время могут развиваться и воспроизводиться в культуре in vitro, что очень важно для накопления их биомассы. При этом у них сохраняется высокий потенциал к цитодифференцировкам, высокая пролиферативная активность и генетическая стабильность, что позволяет накопить достаточное количество биоматериала для трансплантатов с заданными свойствами, необходимых при лечении конкретных заболеваний. С помощью СК можно РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 10 лечить самые разнообразные заболевания – от переломов, травм и ожогов до инфаркта миокарда, инсульта мозга и рака. Сегодня стволовые клетки применяются в кардиологии, неврологии, эндокринологии, нейрохирургии, травматологии и ортопедии, челюстно-лицевой хирургии, гематологии и для лечения ожогов (всего около 150 заболеваний). До последнего времени в основе заместительной терапии лежала трансплантация донорских органов, имеющая ряд принципиальных ограничений, прежде всего, биологического характера (проблема тканевой несовместимости). Применение аутологичных (выделенных из тканей или органов самого пациента) стволовых клеток костного мозга и жировой ткани пациента решает эту проблему и является наиболее перспективной терапевтической технологией. Положительные результаты экспериментальных работ и отдельных клинических исследований дают все основания ожидать в ближайшем будущем еще более широкого использования клеточных технологий в практической медицине. В данной области в мире работают более 500 компаний, 150 компаний разрабатывают терапевтические методы лечения с использованием мезенхимальных стволовых клеток (МСК). За рубежом уже сейчас стволовыми клетками лечатся различные заболевания человека, в первую очередь, дегенеративные заболевания, они используются также при заместительной терапии дефектов органов в результате травм. В настоящее время выделяют несколько типов стволовых клеток – эмбриональные стволовые клетки, гемопоэтические и эпидермальные стволовые клетки, а также МСК взрослого организма, которые предлагаются для клинического использования. Важным свойством МСК является их способность участвовать в поддержании клеточного гомеостаза и регуляции репаративных процессов в РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 11 поврежденных органах и тканях посредством секреции различных цитокинов и факторов роста, а также ответной реакции на экспрессию регуляторных белков других клеток [1]. Особый интерес вызывают МСК жировой ткани. Жировая ткань, как источник собственных стволовых клеток, привлекательна возможностью получения их в необходимом количестве с минимальной инвазивностью для пациентов. В последние годы в организациях Национальной академии наук Беларуси и Министерства здравоохранения Республики Беларусь стали активно проводиться исследования, направленные на разработку клеточных технологий для лечения ряда заболеваний. В рамках программы Союзного государства Беларуси и России ”Стволовые клетки“ (2011 – 2013 годы) разработаны методы получения стволовых клеток из костного мозга, жировой ткани, пуповинной ткани, их культивирования, стабилизации и направленной дифференцировки; технологии использования мезенхимальных стволовых клеток для лечения бокового амиотрофического склероза, регенерации поврежденных периферических нервов (восстановление проведения нервного импульса), пористые матрицы - носители клеток для трансплантации в суставы (лечение суставов). Результаты выполнения программы Союзного государства «Стволовые клетки» создали научную и организационную основу для разработки технологий трансплантации стволовых клеток в экспериментальных моделях, схемы их возможного применения при широком спектре патологий органов и систем. Разработка оригинальных протоколов восстановительной клеточной терапии заболеваний человека создала современную технологическую базу для обеспечения пациентов, нуждающихся в радикальном восстановлении функционирования поврежденных тканей и органов, РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 12 эффективным технологий. лечением с использованием клеточных Основные цели и задачи 5 декабря 2014 г. при ГНУ «Институт биофизики и клеточной инженерии НАН Беларуси» был открыт Республиканский научно-медицинский центр «Клеточные технологии». Цель создания РНМЦ «Клеточные технологии» – разработка медицинских технологий с использованием биомедицинских клеточных продуктов для оказания специализированной лечебно-диагностической и консультативной помощи населению Республики Беларусь и зарубежным гражданам, в целях снижения потребности направления больных на лечение и консультации за рубеж, а также для проведения научных исследований, повышения квалификации медицинских кадров. Основными задачами РНМЦ «Клеточные технологии» является использование методов лечения заболеваний на основе современных медицинских клеточных технологий в практике; изучение современных методов лечения заболеваний в целях широкого внедрения их в практику; разработка новых медицинских технологий и внедрение их в практику работы республиканского центра; участие в научной работе по актуальным проблемам. Структура РНМЦ «Клеточные технологии» включает производство биомедицинских клеточных продуктов, криохранилище и поликлиническое отделение. Производство и криохранилище биомедицинских клеточных продуктов, созданное в ГНУ «Институт биофизики и клеточной инженерии НАН Беларуси», соответствует международным стандартам GMP (сертификаты соответствия от 28.11.2014). Культура мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани человека зарегистрирована в Министерстве здравоохранения Республики Беларусь как изделие медицинского назначения РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 13 (№ ИМ-7.101622 от 30.06.2014). Поликлиническое отделение сертифицировано в соответствии с СТБ ИСО 14644-1-2002 (сертификат соответствия от 24.03.2014). Одним из направлений деятельности РНМЦ «Клеточные технологии» на сегодняшний момент является оказание услуги по лечению трофических язв с использованием аутологичных мезенхимальных стволовых клеток (согласно методу, утвержденному Министерством здравоохранения Республики Беларусь 18.11.2011 № 093-0911). История вопроса лечения пациентов с трофическими язвами насчитывает не одно десятилетие. Трофические язвы нижних конечностей могут быть следствием разнообразных заболеваний, нарушающих локальную гемодинамику артериальной, венозной, лимфатической систем, включая микроциркулярный уровень поражений [1]. Кроме этих факторов, причиной появлений трофических раневых дефектов являются травмы кожи, мягких тканей, поражение и повреждение спинного мозга и периферических нервов, а также ряд эндокринных заболеваний. Данное заболевание может влечь за собой серьезные осложнения. Вспышки местной инфекции приводят к неблагоприятным изменениям лимфатического аппарата и, как следствие, возникновению лимфедемы. Проникновение инфекции вглубь может привести к тяжелому поражению мышц, сухожилий, надкостницы, костей и суставов. Грозным осложнением является и злокачественное перерождение язвы [1]. Материалы и методы В настоящее время лечение трофических язв предусматривает комплексный подход, включающий системную лекарственную терапию, местное комбинированное воздействие, а также этиопатогенетическую хирургическую коррекцию. Однако при активном трофическом дефекте, сопровождающимся отеком, РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 14 индурацией, воспалением кожи и подкожной клетчатки, выполнение оперативного вмешательства становится технически сложным, сопровождается значительной операционной травмой и повышенным риском развития гнойно-септических осложнений. Кроме того, в ряде случаев проведение оперативного лечения невозможно в связи с наличием у пациентов тяжелой сопутствующей системной патологии. В связи с этим была разработана и внедрена новая эффективная технология локального лечения трофических язв. В РНМЦ «Клеточные технологии» лечение пациентов с трофическими язвами осуществляется методом локальной трансплантации аутологичных мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани, который включает следующие этапы: выполнение забора жировой ткани и кожного лоскута у пациента хирургическим способом – липоэктомия (иссечение участка жировой ткани) и иссечением кожного лоскута из края операционной раны; обогащение клеточной массы in vitro (выделение концентрата стволовых клеток из жировой ткани, получение фибробластов из кожи, культивирование клеток, характеристика концентрата полученных клеток (число клеток до и после выделения, жизнеспособность, стерильность)) (2 – 4 недели) подготовка трофической язвы реципиента к клеточной трансплантации (сроки подготовки (предтрансплантационный период – нахождение в листе ожидания) будут зависеть от стадии раневого процесса у данного конкретного больного); выполнение непосредственно метода локальной трансплантации аутологичных стромальных стволовых клеток из жировой ткани. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 15 Клинической трансплантации в обязательном порядке предшествует микробиологическое, вирусологическое и туморопластическое тестирование трансплантата. Результаты С использованием метода локальной трансплантации аутологичных мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани пролечено уже более 20 пациентов. При применении мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани во всех случаях не наблюдалось нежелательных явлений, что подтверждает безопасность данной технологии лечения. У всех пациентов лечение с применением мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани завершалось стойким положительным эффектом. В результате проведенного лечения с применением клеточной терапии, кроме заживления раневого дефекта и полного восстановления кожных покровов, отмечалось увеличение всех показателей качества жизни, включая существенное снижение болевых ощущений, увеличение физической активности в повседневной жизнедеятельности, снятие эмоционального дискомфорта [2]. Пример клинического течения репаративного процесса и результаты лечения представлены на рисунке 1. Клинический диагноз: варикозная болезнь вен обеих ног в стадии декомпенсации, хроническая венозная недостаточность 3 стадии, трофические язвы обеих голеней, поливалентная аллергия. Общая площадь язв левой голени: 13,74 см2. Длительность существования язв: 4 года, безуспешный период лечения: 2 года. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 16 Активация репаративных процессов (видимая перестройка грануляций) наблюдалась уже через 4 суток после первой трансплантации. Через 12 сут. наблюдалось прекращение экссудации и формирование гранулярной ткани розового цвета. Новообразованная гранулярная ткань была достаточна для распространения эпителия. Рис. 1. Динамика клинического течения репаративного процесса и реультаты лечения трофических язв пациентки Г. (56 лет) [по материалам статьи 2]. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 17 Выводы В настоящий момент РНМЦ «Клеточные технологии» активно работает над расширением производственных возможностей. Ведется разработка методов лечения ожогов, ран, пролежней, пародонтита, заболеваний глаз и суставов и др. Институт биофизики и клеточной инженерии НАН Беларуси разрабатывает технологии лечения хронической сердечной недостаточности, стрессового недержания мочи у женщин, язв роговицы, технологии использования фибробластов кожи человека для регенеративной медицины (ожоги, раны, пролежни), метод лечения пародонтита с использованием фибробластов и гелевой матрицы, методы лечения артрозов и артритов с использованием мезенхимальных стволовых клеток, дифференцированных в остеогенном и хондрогенном направлениях. Планируется внедрение в медицинскую практику технологий использования биомедицинских клеточных продуктов, основанных на применении гелевой матрицы «Сферо®Гель», для лечения таких заболеваний, как артрозы тазобедренных и коленных суставов, косметические дефекты и рубцовые изменения кожных покровов, дефекты слизистых, в том числе дефекты десен и пародонта. Потребность в перечисленных клеточных технологиях и биомедицинских продуктах очень высока. Они используются при заболеваниях, которые с трудом поддаются лечению другими методами. Деятельность РНМЦ «Клеточные технологии» ориентируется на эффективные лечебные технологии, использование которых будет приводить к полному излечению либо к длительной ремиссии, что чрезвычайно важно для улучшения качества жизни пациентов. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 18 Список литературы 1. Баранов Е.В., Третьяк С.И., Недзьведь М.К., Василевич И.Б., Лобанок Е.С., Волотовский И.Д. Использование мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани при лечении раневых дефектов кожных покровов в эксперименте // Вести НАН Беларуси. 2014. №1, cтр. 60-68. 2. Баранов Е.В., Третьяк С.И., Василевич И.Б., Лобанок Е.С., Волотовский И.Д. Клинические возможности применения аутогенных мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани при лечении пациентов с трофическими язвами нижних конечностей // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2013. Том VIII, № 2, стр. 79-84. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 19 Эффективность лечения дегенеративнодистрофических заболеваний ВНЧС с применением биополимерного гетерогенного гидрогеля Никитин А.А. , Чукумов Р.М., Тарасов И.В., Гусаров Д.Э. ГБУЗ МО МОНИКИ им М.Ф. Владимирского, Отделение челюстно-лицевой хирургии 129110 г.Москва, ул.Щепкина, тел. +7 (499) 674-07-09, http://www.monikiweb.ru/ 61/2 Введение Дегенеративно-дистрофические заболевания суставов занимают ведущее место среди всех заболеваний суставов и являются основной причиной заболеваемости, ограничения активности, инвалидизации и снижения качества жизни у больных старше 45-ти лет. В терминологии МКБ-10 такие заболевания объединяются термином «остеоартроз» (ОА). ОА объединяет группу заболеваний различной этиологии, характеризующихся повреждениями суставов, в частности, суставного хряща, а также примыкающей кости, синовиальных компонентов и периартикулярных мышц. Развитие ОА является биомеханическим процессом, в котором суставы патологически отвечают на механическую нагрузку, что приводит к деградации суставного хряща и ремоделированию поверхности примыкающей кости. Повреждение сустава при ОА характеризуется утончением хряща и сужением суставной щели, формированием остеофитов и субхондральных кист, деформацией сустава. При РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 20 этом в патологический процесс вовлекаются также субхондральная кость, синовиальная оболочка, суставные связки и сухожилия, окружающие мышцы и нервные ткани. Это приводит к возникновению болей при нагрузке на сустав, скованности после состояния покоя, гипертрофии синовиальной оболочки и формированию выпота в полости сустава, ограничению объема движений и общему снижению функции сустава. Факторами, влияющими на развитие ОА могут быть системные нарушения, аномалии развития сустава, предшествующие травмы или операция на суставе, воспалительные заболевания сустава. Системные факторы включают в себя возраст, пол, расу, генетическую предрасположенность и факторы питания. Суставные хрящи с возрастом становятся тоньше, а периартикулярные мышцы — более слабыми. Хондроциты, не восполняющиеся в течение жизни, также стареют и становятся менее восприимчивыми к факторам роста, вследствие чего меняется хрящевой матрикс. В результате возрастных изменений сустав становится более восприимчивым к травмам. К развитию ОА более восприимчивы женщины, особенно после менопаузы за счет гормональной перестройки. Дефицит витаминов D и K при нарушениях питания может потенцировать развитие ОА. Любая травма сустава ведет к нарушению основной функции хряща — распределению нагрузки по всей поверхности сустава, вследствие чего от неправильного перераспределения нагрузки страдает прилегающая кость. Чрезмерная нагрузка на некоторые участки кости, а также повреждение связок сустава, могут приводить к развитию ОА. ОА может вызываться первичными или вызванными травмами воспалительными заболеваниями суставов. Высвобождение цитокинов и других сигнальных молекул приводит к РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 21 переключению синовиальных фибробластов и макрофагов, а также хондроцитов хряща, на катаболические процессы. За счет этого потенцируется повреждение тканей и увеличивается чувствительность к нагрузке на сустав. Основными провоспалительными цитокинами являются IL-1β, TNF и IL-6. Существует гипотеза, что воспаление суставов при ОА может поддерживаться с участием молекул, высвобождаемых при повреждении хряща и активации иммунного ответа. Такими молекулами являются фибромодулин и некоторые богатые лейцином протеогликаны. Этиологические факторы и патогенетический механизм Развитие ОА ВНЧС зависит от различных факторов: 1. возраста; 2. генетической предрасположенности; 3. предшествующих травм (травма сустава, переломы нижней челюсти, длительные неблагоприятные нагрузки или микротравма); 4. нарушений в работе сустава или окружающих мышц (нестабильность ВНЧС, неадекватная мышечная сила, несостоятельность связочного аппарата сустава, дискэктомия ВНЧС), 5. системных факторов (генерализованный ОА, инфекции, идиопатический дегенеративный процесс, аномалии развития сустава). Патогенез ОА ВНЧС включает в себя длительный воспалительный процесс. Механические или метаболические факторы приводят к раннему повреждению хряща. Это начинает серию биомеханических изменений твердых и мягких тканей сустава, запуская иммунный ответ. Иммунные клетки потенцируют уже имеющееся воспаление, высвобождая медиаторы воспаления. Затем активируется система комплемента, выделяя вещества, усугубляющие повреждение хряща — металлопротеиназы и простагландин Е. Весь процесс приводит к деградации суставного хряща и РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 22 ремоделированию субхондральной локального воспалительного ответа. кости вследствие Клинико-диагностические критерии ОА ВНЧС обычно протекает благоприятно. Клиническое течение может быть разделено на три прогрессирующих фазы, с периодами ремиссии и регенерации хряща. Начальная стадия может занимать 2,5 — 4 года. Клинически она проявляется в наличии щелкающих звуков при нагрузке на ВНЧС и периодической блокировке сустава. Промежуточная фаза, ассоциированная с разрушением ВНЧС, длится в среднем от 6ти месяцев до года. Клинически пациент может ощущать спонтанную боль в суставе в покое или при нагрузке, ограничения открытия рта, скрежещущие звуки в суставе. В поздней фазе отсутствует дегенеративная активность, фаза продолжается до 6-ти месяцев. При этом отсутствует боль в суставе, могут присутствовать или отсутствовать ограничение открытия рта и звуки при нагрузке на сустав. Весь процесс от начальной до конечной стадии занимает в среднем 5,5 лет. Наиболее распространенными клиническими симптомами являются боль, ограничение функций сустава и суставные звуки. Боль преобладает на начальных стадиях вследствие присутствия синовита. Она может сопровождаться скованностью сустава, ограничением открытия рта, увеличением чувствительности к холоду и влаге и проходит в покое либо после использования нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Обычно присутствует утренняя скованность в течение более, чем 30 мин. На поздних стадиях может проявляться ремоделирование костей лицевого скелета, с отклонением подбородка от поврежденной стороны и нарушениями прикуса. Диагноз ОА ВНЧС ставится на основании анамнеза пациента, данных физикального осмотра и инструментальных РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 23 исследований сустава — рентген-исследования, КТ, МРТ. Дополнительную информацию может давать анализ крови на СОЭ и С-реактивный белок, как показатели воспаления. Для дифференцированной диагностики может выполняться анализ на ревматоидный фактор. Наиболее часто встречающимися морфологическими изменениями при ОА ВНЧС являются уплощение передней поверхности мыщелка нижней челюсти, эрозии и неоднородности суставной поверхности, уплощение суставной поверхности височной части сустава, субхондральные кисты, остеофиты. Рентген-исследование, МРТ и КТ имеют различную чувствительность диагностики ОА ВНЧС. По данным PovedaRoda R и соавт., с помощью рентген-исследования заболевание полноценно диагностируется только у 84,6% пациентов. При этом уплощение суставных поверхностей обнаруживается в 38,5% случаев, остеофиты — в 7,8% случаев. МРТдиагностика у тех же больных дает гораздо лучшие результаты: ОА ВНЧС диагностируется у 100% обследованных больных, уплощение поверхностей сустава находится в 76,9% случаев, остеофиты — в 76,9% случаев, эрозивные изменения костей — в 30,8% случаев. По мнению ряда исследователей, лучшую визуализацию изменений костных структур дает компьютерная томография (КТ), в том числе конусно-лучевая КТ. Ahmad M и соавт. сравнили надежность и чувствительность различных методов исследования и показали, что КТ является наилучшим методом по соотношению надежности и чувствительности, для рентген-исследования это отношение неадекватно, МРТ занимает среднюю позицию. Корректная диагностика ОА ВНЧС методом рентген-исследования была достигнута в 19% случаев, методом МРТ в 59% случаев, КТ — в 84% случаев. В РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 24 качестве дополнительного инструментального метода также может быть использована ультрасонография. С ее помощью можно визуализировать капсулу сустава, суставной диск и мыщелок нижней челюсти с латеральной стороны, медиальные стороны этих структур недоступны. В сравнении с МРТ патология ВНЧС диагностируется в 83% случаев. Анализ основных методов лечения Лечение ОА ВНЧС основывается на базе клинической симптоматики, стадии заболевания и предшествующих факторов риска. Лечение должно быть направлено на подавление активности воспалительного процесса, сохранение функции сустава, предотвращение дальнейшей деформации сустава и облегчение боли. Применяемое лечение является в основном симптоматическим — исследования показывают, что не хирургическое лечение может быть успешным. Большинство рекомендаций по лечению ОА ВНЧС являются такими же, как при ОА коленного и тазобедренного суставов. Не фармакологическое лечение включает в себя физиотерапию области сустава, применение электрической стимуляция нервов, лазерной терапии и акупунктуры. По данным Jamtvedt G и соавт., применение стимуляции нервов, акупунктуры и лазерной терапии существенно уменьшает болевые ощущения. Обучение пациента включает в себя инструкции по переходу на более мягкую диету, избегание чрезмерного открывания рта, употребления жевательной резинки. В купировании боли и ощущения скованности может помогать аутомассаж области ВНЧС, однако он не оказывает влияния на объем движений в суставе. Фармакологическое лечение включает в себя применение ацетаминофена, селективных и не-селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 — НПВП, местных НПВП, внутрисуставные инъекции кортико-стероидов и биоРНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 25 полимеров, в том числе гиалуроновой кислоты, применение глюкозамина и / или хондроитин сульфата и диацереина для редукции структурных эффектов заболевания и центральных анальгетиков для облегчения рефрактерной боли. Ацетаминофен является одним из наиболее старых и используемых веществ в фармакотерапии ОА из-за безопасности, эффективности и цены. Он рекомендуется для симптоматического лечения пациентов и купирования болевых ощущений средней силы. Хотя его эффективность в уменьшении боли не так высока, как у НПВП, он наиболее предпочтителен из-за безопасности применения и поэтому часто используется как препарат первой линии. Максимальная доза ацетаминофена составляет 4г/сутки. Последние исследования показали, что высокие дозы ацетаминофена (> 3 г/сутки) обладают тем же риском возникновения осложнений со стороны ЖКТ, как и традиционные не-селективные НПВП. Длительное постоянное использование ацетаминофена может повышать риск развития гипертензии так же, как НПВП. Ацетаминофен является слабым ингибитором циклооксигеназы-1 и -2, поэтому всегда существует риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ и почек. Смеси ацетаминофена с НПВП следует применять с осторожностью, с целью избежания побочных эффектов пероральные НПВП могут быть заменены местными. Ацетаминофен должен использоваться с осторожностью у алкоголиков и больных с проблемами печени. НПВП особенно полезны при лечении ОА ВНЧС из-за двойного эффекта в уменьшении боли и воспаления. Уменьшение воспалительного процесса автоматически тормозит дегенеративный процесс в суставе. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показывает, что НПВП имеют умеренную кратковременную эффективность при лечении ОА в сравнении с плацебо. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 26 Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, эторикоксиб) обладают сравнимой эффективностью с традиционными НПВП. Их применение показано больным с высокими сердечно-сосудистыми и гастроинтестинальными рисками. По рекомендациям ассоциации AAOS (American Academy of Orthopaedic Surgeons), EuLAR (European League Against Rheumatism), ORSI (Osteoarthritis Research Society International) и NIHCE (National Institute for Health and Clinical Excellence) до использования пероральных НПВП могут быть использованы местные НПВП в виде мазей и гелей. Мета-анализ двойных слепых плацебо-контролируемых исследований местного применения НПВП, проведенный Bjordal JM и соавт., показал значимые клинические эффекты по сравнению с плацебо. В частности, местное применение диклофенака и кетопрофена дает значимый клинический эффект, сравнимый по силе с пероральными НПВП. При этом применение местных НПВП по сравнению с пероральными более безопасно из-за меньшей частоты развития побочных эффектов со стороны ЖКТ. Значимый клинический эффект по сравнению с плацебо так же дает местное применение смеси раствора диклофенака натрия и диметил сульфоксида. Местное применение салицилатов и капсаицина не показывает эффективность в клинических исследованиях. Кроме того, они могут вызывать серьезные побочные эффекты — отравления, капсаицин-индуцированную нервную десенсибилизацию и способность повышать риск язв ЖКТ у пациентов с диабетом. В случае тяжелого болевого синдрома, не купируемого ацетаминофеном и / или НПВП, рекомендуется использовать анальгетики центрального действия. Для облегчения хронической боли при ОА может быть эффективным дулоксетин, ингибитор обратного захвата серотонина и РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 27 норэпинефрина. Он может быть использован как независимо, так и в сочетании с НПВП. Трамадол, слабый агонистантагонист опиоидных рецепторов и ингибитор обратного захвата серотонина, так же может быть эффективным добавлением к терапии по облегчению боли. В особенно тяжелых случаях для кратковременного купирования боли могут быть использованы опиатные анальгетики, однако они не подходят для длительной терапии. Также для симптоматического лечения ОА ВНЧС используются препараты замедленного действия — диацереин, глюкозамина сульфат, хондроитина сульфат. Основными их отличиями от НПВП являются отсроченное начало действия, продолжающийся эффект после окончания приема препарата, потенциальный структурный (модифицирующий заболевание) эффект. Однако, результаты исследований их применения для лечения ОА довольно противоречивы. Диацереин — производное антрахинона, ингибирует продукцию IL-1 и уменьшает повреждение хряша. Согласно мета-анализам литературы, применение диацереина показывает малый, но значимый клинический эффект по сравнению с плацебо. Потенциальный структурный эффект был описан в трехлетнем плацебо-контролируемом исследовании на данных 507 пациентов. Прогрессирование заболевания по данным рентген-исследования — сужение суставной щели — замедлялось в группе пациентов, принимавших диацереин, по сравнению с плацебо. Глюкозамин является веществом, получаемым из хитина крабов и креветок. Вещество «глюкозамина сульфат» является официально зарегистрированным фармацевтическим препаратом в Европе (кроме Соединенного Королевства). Ряд плацебо-контролируемых рандомизированных исследования показал структурные эффекты применения глюкозамина у РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 28 пациентов с ОА: статистически значимое уменьшение процесса сужения суставной щели по сравнению с плацебо. Последующее наблюдение за пациентами, участвовавшими в этих исследованиях, позволило предположить, что трехлетняя терапия глюкозамина сульфатом может снизить будущий риск необходимости хирургического лечения ОА. По данным Li C и соавт., применение глюкозамина в комбинации с препаратами глюкуроновой кислоты может уменьшать боль и улучшать функцию сустава. Крупное исследование на данных 3238 пациентов в США наоборот не показало значимых различий эффектов применения глюкозамина сульфата по сравнению с плацебо. В другом исследовании не было найдено отсроченных эффектов в течение 2-х лет. Хондроитина сульфат — макромолекула, являющаяся основой для формирования коллагена. Симптоматические эффекты применения хондроитина сульфата являются такими же, как для глюкозамина. Два рандомизированных плацебоконтролируемых исследования показали небольшой, но значимый эффект по уменьшению сужения суставной щели у пациентов с ОА. В случае недостатка эффективности местного и перорального применения НПВП используют внутри-суставные инъекции местных анестетиков и кортикостероидов. Обычно для этих целей используется метилпреднизолон и триамцинолона ацетонид. Мета-анализ литературы показывает, что такое лечение является немногим более эффективным для уменьшения боли, чем традиционное не хирургическое лечение. Максимальная эффективность внутри-суставных инъекций кортикостероидов наступает менее, чем через неделю после инъекции, длительность эффекта составляет 3 месяца и больше. Системные побочные эффекты развиваются редко и включают в себя аллергические реакции, подъем РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 29 уровня сахара крови у больных с диабетом и длительные эффекты типа жировой атрофии. Методами хирургического лечения ОА ВНЧС могут быть лаваж с удалением поврежденных тканей и артропластика или полная замена сустава. Лаваж сустава, выполняемый эндоскопически, позволяет удалить поврежденные ткани, включая микро- и макроскопические фрагменты хряща и кристаллы кальция пирофосфата, которые могут провоцировать синовит и возрастание болевых ощущений. При этом может выполняться очистка суставных поверхностей и диска, удаление остеофитов, ограничивающих объем движения сустава, удаление воспаленной синовиальной оболочки. Однако, ряд рандомизированных исследований этой процедуры не показал эффективности в сравнении с фиктивной хирургией и стандартным лечением ОА. Полная замена сустава является «золотым стандартом» хирургического лечения ОА ВНЧС из-за эффективности в облегчении боли и восстановлении функции сустава. Показаниями к замене сустава являются тяжесть боли и степень ограничения подвижности сустава, влияние заболевания на качество жизни и наличие средних или тяжелых изменений структуры сустава по данным инструментальных исследований. Перспективным методом не хирургического лечения ОА ВНЧС является вискосупплементация. Она заключается во внутрисуставных (в/с) инъекциях биополимеров, в частности, гиалуроновой кислоты, являющихся компонентами нормальной синовиальной жидкости и хряща. Вискосупплементация эффективна как при первичном, так и при вторичном ОА. Она имеет анальгетическое, противовоспалительное, анаболическое и хондропротективное действие и влияет на прогрессирование заболевания. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 30 Использование комбинированных препаратов биополимеров Отечественными учеными было разработано новое поколение инъекционных форм биополимерных гетерогенных гидрогелей с высокими регенераторными свойствами — Сферо®ГЕЛЬ. По композиции такие гидрогели состоят из гидролизата эмбриональных или постнатальных коллагенсодержащих тканей сельскохозяйственных животных. Гидрогель состоит из двух частей, смешанных в определенном отношении: твердой части из микрочастиц сшитого гидролизата и жидкой части из исходного гидролизата. Основными компонентами Сферо®ГЕЛЬ являются: пептиды частично гидролизованного коллагена; протеогликаны: o гиалуроновая кислота; o хондроитин-4-сульфат, хондроитин-6-сульфат; o дерматансульфат; o гепарин, гепарансульфат; гликопротеины: o белки — антитела, интерфероны, белки системы комплемента и плазмы крови, рецепторные белки; o моносахариды — глюкоза, фруктоза, манноза, глюкозамин, галактозамин, фруктозамин, сиаловая кислота. Таким образом, Сферо®ГЕЛЬ включает практически все основные компоненты внеклеточного матрикса эмбриональных или постнатальных коллагенсодержащих тканей животного происхождения. Обычные биоимплантаты коллагена рассасываются в течение 3 — 4 недель, что приводит к формированию рубцовой ткани. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 31 В связи с этим, иногда микрочастицы гидрогеля изготавливаются из коллагена животного происхождения не ниже VII типа. Такой подход исключает нежелательные иммунные реакции, а также позволяет существенно увеличить время его биорезорбции (до 1 года) по сравнению с обычными биоимплантатами из коллагена. Механизм действия имплантируемого гидрогеля заключается в регенеративном и трофическом действии на окружающие ткани, стимуляции процессов дифференциации и пролиферации клеток. Клетки, в свою очередь, синтезируют собственный внеклеточный матрикс, которым постепенно замещается несорбирующийся гель. Сферо®ГЕЛЬ изначально разрабатывался как клеточный матрикс для использования при аутотрансплантации стволовых клеток при лечении травм спинного мозга. Так, Брюховецким ИС и соавт. в исследовании на крысах Сферо®ГЕЛЬ был испытан в качестве основы для пересадки нейроэпителиальных клеток. При этом гелю отводилась роль моста между поврежденными участками спинного мозга, также он служил питательной средой для клеточных элементов, которые индуцировали прорастание аксонов нервных клеток через поврежденные участки. Авторами было показано формирование качественно иного рубца между поврежденными участками ткани. Если обычно при травмах спинного мозга формируется типичный глиальносоединительнотканный рубец, то в случае использования Сферо®ГЕЛЬ рубец заполнялся так же новообразованными микрососудами и нервными волокнами. Это создавало более благоприятные условия для регенерации аксонов без образования глиальной демаркационной линии. Тем не менее, области возможного применения Сферо®ГЕЛЬ довольно обширны и включают в себя лечение эрозий РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 32 роговицы, профилактику формирования грубых послеоперационных рубцов, ревитализацию кожи для создания косметического эффекта, хирургическое лечение травм нервов и сухожилий, использование в качестве искусственной синовиальной жидкости при ОА различной локализации. При введении в суставы гидрогель действует следующим образом: инициирует процессы восстановления суставного хряща, синовиальной оболочки и связочного аппарата сустава; восстанавливает смазывающие, фильтрующие и демпферные свойства синовиальной жидкости, повышая ее вязкость; уменьшает механическую нагрузку на суставные поверхности и восстанавливает поврежденные ткани, опосредованно влияя на факторы воспаления; продлевает и потенцирует действие других лекарственных препаратов, введенных вместе с гелем. Основными показаниями использования Сферо®ГЕЛя при ОА различных суставов являются уменьшение интенсивности боли у больных при неэффективности или невозможности применения НПВП, неэффективности немедикаментозного лечения, а также с целью функционального улучшения работы суставов у всех больных ОА и профилактики ОА после операционных вмешательств. Типы выпускаемых форм Сферо®ГЕЛЬ для применения при ОА включают в себя Сферо®ГЕЛЬ -лайт (light) со временем резорбции от 1 недели до 1 месяца, Сферо®ГЕЛЬ -медиум (medium) – от 1 до 6-ти месяцев, Сферо®ГЕЛЬ –лонг (long) от 6 месяцев до 1 года. При использовании Сферо®ГЕЛЬ -лайт рекомендуемый курс лечения включает три инъекции в РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 33 полость сустава с интервалом в 2–3 недели. Максимальной рекомендуемой дозой являются шесть инъекций в течение полугода с интервалом между курсами не менее 4-х недель. При положительном ответе на лечение длительность эффекта составляет минимум 26 недель. При этом воздействие ограничивается только пораженным суставом, без развития системного эффекта. Сферо®ГЕЛЬ-медиум приносит долговременный эффект после однократного использования. При этом восстанавливается общая функция сустава и снижается интенсивность болевого синдрома на срок до полугода. Сферо®ГЕЛЬ -лонг эффективен до 1 года после однократной инъекции, однако его рекомендуют использовать только после последовательного прохождения курсов Сферо®ГЕЛЬ -лайт и -медиум. Противопоказаниями применения Сферо®Гель при ОА являются наличие воспалительных процессов в поражённом суставе и окружающих его тканях, венозного или лимфатического стаза конечности на стороне поражённого сустава, нейропатий различного генеза, аллергических реакций на компоненты препарата. Кроме того, введение геля противопоказано при выраженном сепсисе, подагре, сахарном диабете, мочекаменной болезни. Клинические исследования применения Сферо®ГЕЛя подтверждают его свойства и эффекты у больных с ОА. Так, Сайковский РС и соавт. провели двойное-слепое рандомизированное исследование применения препарата у больных с гонартрозом. Препарат вводился трехкратно с интервалами в 1 неделю. Результаты использования оценивались по визуальной аналоговой шкале и WOMAC в горизонте до 12-ти недель. У больных, которым вводился Сферо®ГЕЛЬ, статистически значимо по сравнению с плацебо уменьшились оценки интенсивности боли по ВАШ и WOMAC, утренняя скованность и возросли общие РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 34 функциональные способности коленных суставов. Авторы предполагают, что в краткосрочном периоде действие Сферо®ГЕЛЬ основывается на стимуляции регенерации хряща и удержании в полости сустава биологически активных веществ. При этом авторы указывают на необходимость проведения исследований более долгосрочного применения препарата с отслеживанием отдаленных результатов. Показания для введения биополимерного гетерогенного гидрогеля. 1. Первичный или вторичный остеоартроз ВНЧС I-III стадии. 2. Профилактика остеоартроза после оперативного вмешательства. 3. Хонромаляция. Противопоказания для введения биополимерного гетерогенного гидрогеля. 4. Индивидуальная непереносимость (в т.ч. гиперчувствительность в анамнезе) на птичий или животный белок. 5. Явный синовит. 6. Активная стадия аутоиммунного заболевания. 7. Пациентам, проходящим курс иммунотерапии. 8. Инфекционный (септический) воспалительный процесс в суставе или околосуставных тканях, общее инфекционное заболевания. 9. Пациентам при наличии признаков активного заболевания кожи, повреждений, или кожной инфекции в месте введения или в непосредственной близости от места введения препарата. 10. Патологическая кровоточивость (эндогенная или вызванная применением антикоагулянтов). РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 35 Проведенное лечение остеоартроза ВНЧС с применение биополимерного гетерогенного гидрогеля. В нашей клинике было проведено лечение 5 пациентам, с различными формами и проявлениями остеоартроза ВНЧС. Для чистоты исследования дополнительных методов лечения не использовалось. Установлена субъективная оценка, выражающаяся в купировании болевого синдрома, исчезновении хруста, улучшения функциональной активности сустава. Обоснование необходимости дополнительных исследований применения комбинированных биополимерных препаратов. Остеоартрозы по-прежнему занимают первое место среди всех заболеваний суставов. Распространенность ОА ВНЧС достигает 16% в общей популяции, 36% в популяции людей пожилого возраста, значительно влияя на качество жизни больных. Помимо общего снижения функциональности сустава, пациенты часто страдают от депрессии, стресса, нарушений сна. Диагностика ОА ВНЧС часто затруднена из-за недостаточной выраженности клинических проявлений в ранних стадиях и несовершенства некоторых методов его диагностики. Лечение ОА ВНЧС, в основном, является симптоматическим и направлено на облегчение боли, сохранение функции сустава и предотвращение дальнейшей его деформации сустава. Рекомендации по лечению ОА ВНЧС практически полностью соответствуют таковым для ОА других суставов. Обычно используются ацетаминофен и НПВП местно и per os. Существуют экспериментальные и клинические исследования применения хондропротекторов — глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата. Однако, зачастую положительный эффект этих препаратов ставится под сомнение. Иногда РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 36 практикуются хирургические вмешательства на ВНЧС — лаваж с удалением поврежденных тканей, артропластика или полная замена сустава. Тем не менее, из-за несовершенства не хирургических методов лечения ОА ВНЧС остается потребность в препаратах, облегчающих боль, замедляющих прогрессирование заболевания и восстанавливающих поврежденный суставной хрящ. Для этих целей используются препараты коллагена, гиалуроновой кислоты, различных белков, факторов роста, стволовых клеток, комбинированные биополимерные препараты. Препараты коллагена существенно облегчают болевые ощущения, снижают прогрессирование ОА и помогают в восстановлении хряща. Препараты гиалуроновой кислоты в ряде исследований показывают положительные эффекты в лечении и предотвращение развития ОА, однако большинство положительных эффектов не признается клинически значимыми. Препараты различных белков и стволовых клеток так же существенно снижают степень повреждения хряща и в некоторых случаях облегчают боль. Разработанные сравнительно недавно комбинированные препараты, содержащие в себе практически все основные компоненты внеклеточного матрикса, по данным экспериментальных исследований, оказывают положительные эффекты на интенсивность боли и восстановление костных и хрящевых структур. Однако, клинических исследований их применения при ОА различных суставов, в том числе, ОА ВНЧС, крайне мало. В связи с этим необходимы дополнительные исследования применения комбинированных биополимерных препаратов при ОА ВНЧС. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 37 Выводы Применение внутрисуставных инъекций оказало положительное действие на симптомы остеоартроза ВНЧС, продемонстрировало купирование болевого синдрома и улучшения функциональности активности сустава. Препарат показал очень хорошую совместимость. Побочных эффектов применения не отмечено ни в одном случае. Есть необходимость дополнительных исследований применения комбинированных биополимерных препаратов и оценка отдаленных результатов лечения. Список литературы 1. Helmick CG, Felson DT, Lawrence RC, Gabriel S, Hirsch R, Kwoh CK, et al. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Arthritis Rheum 2008;58. P. 26 – 35 2. ICD-10 — International Classification of Diseases, 10thRevision [Электронный ресурс]. 2015. URL: http://icdx.org/cm/ch13/M15-M19/ 3. Hochberg MC. Rheumatology, 6 edition. Elsevier Mosby. 2015. 4. Gelber AC. In the clinic. Osteoarthritis. Ann Intern Med. 2014;161(4). P. 308. 5. Loeser RF. Aging and osteoarthritis: the role of chondrocyte senescence and aging changes in the cartilage matrix. Osteoarthritis Cartilage 2009;17. P. 971-979. 6. Nevitt MC, Felson DT. Sex hormones and the risk of osteoarthritis in women: epidemiological evidence. Ann Rheum Dis 1996;55. P. 673-676. 7. McAlindon TE, Felson DT, Zhang Y, et al. Relation of dietary intake and serum levels of vitamin D to progression of РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 38 osteoarthritis of the knee among participants in the Framingham Study. Ann Intern Med 1996;125. P. 353-359. 8. Lane NE, Gore LR, Cummings SR, et al. Serum vitamin D levels and incident changes of radiographic hip osteoarthritis: a longitudinal study. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Arthritis Rheum 1999;42. P. 854-860. 9. Neogi T, Booth SL, Zhang YQ, et al. Low vitamin K status is associated with osteoarthritis in the hand and knee. Arthritis Rheum 2006;54. P.1255-1261. 10. Neogi T, Nevitt MC, Ensrud KE, Bauer D, Felson DT. The effect of alendronate on progression of spinal osteophytes and discspace narrowing. Ann Rheum Dis 2008;67. P. 1427-1430. 11. Bennell, K. L. et al. Bone marrow lesions are related to dynamic knee loading in medial knee osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2010;69. P. 1151–1154. 12. Kerin, A., Patwari, P., Kuettner, K., Cole, A. & Grodzinsky, A. Molecular basis of osteoarthritis: biomechanical aspects. Cell. Mol. Life Sci. 2002;59. P. 27–35. 13. Englund, M. et al. Meniscal tear in knees without surgery and the development of radiographic osteoarthritis among middle-aged and elderly persons: The Multicenter Osteoarthritis Study. Arthritis Rheum. 2009;60. P. 831–839. 14. Neuman, P. et al. Patellofemoral osteoarthritis 15 years after anterior cruciate ligament injury — a prospective cohort study. Osteoarthritis Cartilage 2009;17. P. 284–290. 15. Lotz, M. K. New developments in osteoarthritis. Posttraumatic osteoarthritis: pathogenesis and pharmacological treatment options. Arthritis Res. Ther. 2010;12. P. 211. 16. Sellam, J. & Berenbaum, F. The role of synovitis in pathophysiology and clinical symptoms of osteoarthritis. Nat. Rev. Rheumatol. 2010;6. P. 625–635. 17. Heinegard D, Saxne T. The role of the cartilage matrix in osteoarthritis. Nat. Rev. Rheumatol. 2011;7. P. 50–56 РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 39 18. Kapoor M, Martel-Pelletier J, Lajeunesse D et al. Role of proinflammatory cytokines in the pathophysiology of osteoarthritis. Nat. Rev. Rheumatol. 2011;7. P. 33–42 19. Sjöberg, A., Önnerfjord, P., Mörgelin, M., Heinegård, D. & Blom, A. M. The extracellular matrix and inflammation: fibromodulin activates the classical pathway of complement by directly binding C1q. J. Biol. Chem. 2005;280. P. 32301–32308 20. Sjöberg, A. P. et al. Short leucine-rich glycoproteins of the extracellular matrix display diverse patterns of complement interaction and activation. Mol. Immunol. 2009;46.P. 830–839 21. Alomar, X., Medrano, J., Cabratosa, J., Clavero, J., Lorente, M., Serra, I., Monill, J., Salvador, A.Anatomy of the temporomandibular joint. Seminars in Ultrasound, CT, and MRI 2007;28. P. 170-183. 22. Ide, Y., Nakazawa, K., Garcia, L. T. Anatomical atlas of the temporomandibular joint. Quintessence Publ. Co., Chicago. 1991, P. 116. 23. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons (AAOMS). The temporomandibular joint (TMJ). [Электронный ресурс] / AAOMS, 2007. URL: http://www.aaoms.org/tmj.php 24. Tanaka, E., Detamore, M. S., Tanimoto, K., Kawai, N. Lubrication of the temporomandibular joint Annals of Biomedical Engineering 2008a;36. P. 14-29. 25. Beek, M., Aarnts, M. P., Koolstra, J. H., Feilzer, A. J., Van Eijden, T. M. G. J. Dynamic Properties of the Human Temporomandibular Joint Disc. Journal of Dental Research 2001;80. P. 876-880. 26. Dutton, M. Orthopaedic Examination, Evaluation, & Intervention: A Pocket Handbook. McGraw-Hill, New York, 2004. P. 548. 27. Ombregt L. A System of Orthopaedic Medicine. Elsevier, Churchill Livingstone. 2013. P. 198 – 201. 28. Kalladka M, Quek S, Heir G, Eliav E, Mupparapu M, Viswanath A. Temporomandibular Joint Osteoarthritis: Diagnosis РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 40 and Long-Term Conservative Management: A Topic Review. J Indian Prosthodont Soc. 2014;14(1). P. 6 – 15. 29. Sato H, Osterberg T, Ahlqwist M, Carlsson GE, Grondahl HG, Rubinstein B. Association between radiographic findings in the mandibular condyle and temporomandibular dysfunction in an elderly population. Acta Odontol Scand. 1996;54. P. 384-90. 30. Bakke M, Petersson A, Wiese M et al. Bony Deviations Revealed by Cone Beam Computed Tomography of the Temporomandibular Joint in Subjects Without Ongoing Pain. J Oral Facial Pain Headache. 2014;28(4). P. 331 – 337. 31. Kang SC, Lee DG, Choi JH, Kim ST, Kim YK, Ahn HJ. Association between estrogen receptor polymorphism and pain susceptibility in female temporomandibular joint osteoarthritis patients. Int J Oral Maxillofac Surg 2007;36(5). P. 391–394 32. Widmalm SE, Westesson PL, Kim IK, Pereira FJ, Lundh, Tasaki M. Temporomandibular joint pathosis related to sex, age, and dentition in autopsy material. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1994;78. P. 416–425. 33. Tomas X, Pomes J, Berenguer J, Quinto L, Nicolau C, Mercader JM, Castro V. MR imaging of temporomandibular joint dysfunction: a pictorial review. Radiographics 2006;26. P. 765– 781. 34. Su N, Yang X, Liu Y, Shi Z. Evaluation of arthrocentesis with hyaluronic acid injection plus oral glucosamine hydrochloride for temporomandibular joint osteoarthritis in oral-health-related quality of life. Journal of Cranio-Maxillo-Facial Surgery. 2014. P. 1 – 6. 35. Dahlstrom L, Carlsson GE. Temporomandibular disorders and oral health-related quality of life. A systematic review. Acta Odontologica Scandinavica, 2010; 68. P. 80 – 85. 36. Poveda-Roda R, Bagan JV, Sanchis JM. Differences in clinical variables and risk factors between patients with osteoarthritis and osteoarthrosis of the temporomandibular joint (TMJ). J Clin Exp Dent. 2011;3(4). P. 303 — 309. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 41 37. Abad VC, Sarinas PS, Guilleminault C. Sleep and rheumatologic disorders. Sleep Med Rev. 2008;12. P. 211 — 228. 38. Poveda-Roda R, Bagan JV, Jimenez-Soriano Y, Fons-Font A. Retrospective study of a series of 850 patients with temporomandibular dysfunction (TMD). Clinical and radiological findings. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2009;14(12). P. 628 — 634. 39. Vos L.M. Arthrocentesis and viscosupplementation as treatment modalities for arthralgia of the temporomandibular joint. Thesis, RuG, The Netherlands, 2013. 40. Ricks ML, Farrell JT, Falk DJ, Holt DW, Rees M, Carr J et al. Osteoarthritis in temporomandibular joint of Col2a1 mutant mice. Arch Oral Biol. 2013;58(9). P. 1092-1099. 41. Boyce MK, Trumble TN, Carlson CS, Groschen DM, Merritt KA, Brown MP. Non-terminal animal model of posttraumatic osteoarthritis induced by acute joint injury. Osteoarthritis Cartilage. 2013;21(5). P. 746-755. 42. Севастьянов ВИ, Перова НВ, Немец ЕА и др. Примеры экспериментально-клинического применения биосовместимых материалов в регенеративной медицине. В книге: Биосовместимые материалы (учебное пособие). Под ред. В.И. Севастьянова и М.П. Кирпичникова. – М.: Изд-во «МИА», 2011. – С. 237–252. 43. Севастьянов ВИ, Перова НВ. Биополимерный гетерогенный гидрогель Сферо®Гель — инъекционный биодеградируемый имплантат для заместительной и регенеративной медицины. Практическая медицина. 2014; 8(84). Стр. 110 — 116. 44. Перова Н.В., Довжик И.А. Дифференцированный подход к оценке биологических свойств медицинских изделий. В книге: Биосовместимые материалы (учебное пособие). Под ред. В.И. Севастьянова и М.П. Кирпичникова. – М.: Изд-во «МИА», 2011. – С. 440-454. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 42 45. Sevastianov VI, Lubyako AA, Perova NV, Grishin SM et al. First trial usage of the biodegradable matrix Sphero®GEL in the reconstructive surgery. «Перспективные материалы (специальный выпуск)». – 2007. – Т. 1. – С. 147–152. 46. Брюховецкий ИС, Дюйзен ИВ, Мотавкин ПА. Морфохимическая характеристика спинного мозга крыс после торакальной сеегментэктомии и трансплантации полимерного коллагенового нейроматрикса «Сферо®Гель-Э» с инкорпорированными обкладочными нейроэпителиальными клетками. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2008;III(2). Стр. 57 — 62. 47. Ярыгин ВН, Банин ВВ, Ярыгин КН, Брюховецкий АС. Регенерация спинного мозга крыс после торакальной сеегментэктомии: рост и восстановление нервных проводников. Морфология. 2006;I(129). Стр. 30 — 43. 48. Брюховецкий АС. Трансплантация нервных клеток и тканевая инженерия мозга при нервных болезнях. М.: ЗАО «Клиника восстановительной интервенционной неврологии и терапии «НейроВита». 2003. 49. Sevastianov VI. Research and development of bioartifi cial organs and tissues by using biopolymer materials // J. Guangdong Non-Ferrous Metals. 2005; 15 (2). P. 53–59. 50. Sevastianov VI, Vasilets VN, Agapov II. Biopolymer implants for hightechnology assistance in the fi eld of replacement and regenerative medicine. Rare metals. 2009;28. P. 84–86. 51. Севастьянов ВИ, Перова НВ, Сайковский РС, Соловьева ИВ. Применение инъекционных форм биополимерных гетерогенных гидрогелей при дегенеративнодистрофических поражениях суставов. Практическое пособие для врачей. – М.–Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2012. – 28 с. 52. Порунова ЮВ, Перова НВ, Севастьянов ВИ. Медикобиологические свойства Сферо®Гель – биодеградируемого коллагенсодержащего матрикса для РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 43 биологических искусственных органов и тканей. В сб. Актуальные вопросы клинической транспортной медицины, М., Репроцентр. 2003;11. Стр. 250 — 257. 53. Порунова ЮВ, Перова НВ, Урьяш ВФ и соавт. Биодеградируемый коллагенсодержащий матрикс Сферо®Гель для биоискусственных органов и тканей. Вестник трансплантологии и искусственных органов, 2003;4. Стр. 46 — 49. 54. Сайковский РС, Савенкова НА, Аверьянов АВ, Лисица АВ. Эффективность применения препарата Сферо®Гель для лечения гонартроза // Клиническая практика. — 2013. — 3. — С. 4-10. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 44 Гипогонадизм и возможности его коррекции (экспериментальное исследование) Машков А.Е., Куликов А.В., Перова Н.В., Федулов А.В., Куликов Д.А., Филюшкин Ю.Н., Слесарев В.В., Куликова П.А. ГБУЗ МО МОНИКИ им М.Ф. Владимирского, Детское хирургическое отделение 129110 г.Москва, ул.Щепкина, тел. +7 (499) 674-07-09, http://www.monikiweb.ru/ 61/2 Введение Гипогонадизм – это патологическое состояние, вызванное недостаточностью секреции андрогенов у больных при первичном поражении тестикулярной ткани или при изменении функции системы гипоталамус — гипофиз — тестикулы, которое может приводить к недоразвитию половых органов, вторичных половых признаков и бесплодию. Распространенность гипогонадизма у мужчин определяется причинами его развития. Наиболее часто встречается приобретенный гипогонадизм у мужчин с частотой 20 %. Анорхия или полное отсутствие яичек встречается у 3-5% мальчиков. На долю первичного гипогонадизма приходится 10-20%. Самой частой из врожденных причин гипогонадизма у мужчин обусловлен синдромом Клайнфелтера и встречается в 1:500 живых новорожденных мальчиков. Гипогонадизм у мужчин при синдроме Каллмана имеет частоту 1:5000 живых новорожденных мальчиков (Н.И. Яблучанский, Л.А. Мартимьянова, О.Ю. Бычкова, Н.В. Лысенко, Н.В. Макиенко, Харьковский национальный университет им. В.Н. Каразина). РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 45 Развитие гипогонадизма может быть связано с нарушениями на любом из уровней гипоталамо–гипофизарно–яичковой оси. Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм возникает вследствие снижения секреции гонадотропных гормонов и недостаточной стимуляции ими половых желез. Вторичный гипогонадизм может развиться также при болезни ИценкоКушинга, микседеме, опухолях коры надпочечников и других эндокринных заболеваниях. Признаки гипогонадизма могут появиться и при некоторых неэндокринных заболеваниях, например при циррозе печени. Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм возникает при первичном поражение тестикулярной ткани и сопровождается гиперсекрецией гонадотропных гормонов. Причины поражения железистой ткани семенников различны. Возможна их врожденная аплазия или гипоплазия как следствие патологического течения беременности (инфекции, интоксикации и др.). Возможно повреждение яичек в детском и юношеском возрасте, вызванное инфекцией (корь, паротит, краснуха), интоксикацией (в том числе алкогольной), травмой, лучевым воздействием. Нормогонадотропный гипогонадизм характеризуется низкой продукцией тестостерона при нормальном уровне гонадотропинов. Предполагают, что в его основе лежат смешанные нарушения в репродуктивной системе, выражающиеся не только в первичном поражении тестикулов, но и в скрытой недостаточности гипоталамо-гипофизарной регуляции. Основу патогенеза гипогонадизма составляет сниженная выработка андрогенов. Симптомы гипогонадизма зависят не только от степени недостаточности в организме половых гормонов, но и от РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 46 возраста (включая внутриутробный период жизни), в котором возникло заболевание. Различают эмбриональные, допубертатные и постпубертатные формы гипогонадизма. Эмбриональные формы андрогенной недостаточности проявляются анорхизмом. Дефицит андрогенов, возникший в раннем эмбриональном периоде (до 20-й недели), приводит к тяжелой патологии - гермафродитизму. Допубертатные, так же как и эмбриональные, формы гипогонадизма сопровождаются отсутствием (или слабой выраженностью) вторичных половых признаков и формированием евнухоидного синдрома. Постпубертатные формы гипогонадизма характеризуются исчезновением вторичных половых признаков у исходно здоровых половозрелых мужчин: уменьшением оволосения на лице и теле, истончением волос на голове, гипоплазией тестикулов и нарушением половых функций (снижение полового влечения; урежение и ослабление эрекций; изменение продолжительности полового акта, ослабление, а иногда и исчезновение оргазма). У некоторых больных наблюдаются вегетативно-сосудистые расстройства, повышенная утомляемость. Установление формы гипогонадизма важно для врача, так как от этого зависит назначение адекватного лечения. Если установлено, что гипогонадизм приобретенный, и предполагается, что нарушения функции яичек или гипоталамо-гипофизарной системы обратимы, надо попытаться устранить причину гипогонадизма. Например, при первичном гипогонадизме, вызванном спиронолактоном или кетоконазолом, эти препараты отменяют. При вторичном гипогонадизме, вызванном пролактиномой, назначают бромокриптин. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 47 Среди методов консервативного лечения ведущее место занимает гормональная терапия (Гамидов С. И., 2009). Известно, что андрогены, прежде всего тестостерон, играют важную роль в формировании мужской половой системы, но при введении в больших дозах он подавляет синтез сперматозоидов, угнетая выделение ФСГ и ЛГ (Гамидов С. И., 2009; Дедов И. И., 2007). В проведенных плацебо контролируемых исследованиях эффективность лечения андрогенами не подтвердилась (Kumar, Gautam, & Gupta, 2006). Наиболее оправданной из гормональной терапии мужского бесплодия остается терапия ЛГ и/или ФСГ (Гамидов С. И., 2009). Однако в плацебо-контролируемых исследованиях данное лечение не показало эффективности у мужчин без явной гормональной патологии (Cavallini, 2006). Цель Настоящая работа посвящена разработке нового способа лечения первичного мужского гипогонадизма и связанного с ним бесплодия. Задачи 1. Создание доступной модели первичного гипогонадизма. 2. Разработка методики коррекции данной патологии путем трансплантации аллогенного костного мозга. Материалы и методы Исследования проводились на крысах Вистар, самцы весом 200-220 гр. Предлагаемая нами модель основана на создании гипоксического состояния тестикул при помощи временного накладывания лигатуры на семеннной канатик. Экспериментальным путем было выявлено, что оптимальное время ишемического воздействия – 3 суток, после чего РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 48 лигатуры удаляются. У экспериментальных животных наблюдается стойкое понижение уровня тестостерона (n=13) и фертильности, при подсаживании экспериментальных животных к 5 самкам репродуктивного возраста, ни в одном случае не произошло оплодотворения. При взвешивании тестикул, подвергшихся ишемическому воздействию, наблюдается выраженная гипотрофия, уменьшение массы более чем на 50% по сравнению с интактными тестикулами (n=43). На данных экспериментальных животных производилась коррекция первичного гипогонадизма путем трансплантации костного мозга в тестикул. Материалом для трансплантации является аллогенная ткань костного мозга, извлеченная из бедренной кости крыс, так как в ней содержатся клетки с широким пролиферативным потенциалом. Костный мозг, предварительно подвергшийся мягкой гомогенизации, вводился под белочную оболочку гипотрофированных тестикул обкалыванием. Контроль уровня тестостерона проводился через 85 дней после трансплантации аллогенного костного мозга. Уровень тестостерона у самцов, которым был подсажен костный мозг был более чем в 2,5 раза выше, чем у самцов с экспериментальным гипогонадизмом, не пролеченных пересадкой костного мозга (n=10). Масса прооперированных тестикул увеличилась в 1,5 раза (n=15). Репродуктивная функция была восстановлена. В данной работе показано отсутствие обратимости патологии у модельных животных без лечения на ранних сроках и восстановление репродуктивной и гормон-продуцирующей функций после пересадки ткани костного мозга. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 49 Выводы Разрабатываемый способ лечения первичного гипогонадизма отличается технической и технологической доступностью, патофизиологической обоснованностью и является принципиально новым путем лечения первичного гипогонадизма. В клиническом применении планируется использование ткани собственного костного мозга пациентов в качестве материала для трансплантации, что лишает необходимости решения этических и юридических вопросов, связанных с трансплантацией алло- и ксеногенныхорганов и тканей. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 50 Опыт стимуляции регенерации мышечной ткани в эксперименте и клинике при энкопрезе Машков А.Е., Куликов А.В, Перова Н.В., Филюшкин Ю.Н., Куликов Д.А., Федулов А.В., Слесарев В.В., Куликова П.А. ГБУЗ МО МОНИКИ им М.Ф. Владимирского, Детское хирургическое отделение 129110 г.Москва, ул.Щепкина, тел. +7 (499) 674-07-09, http://www.monikiweb.ru/ 61/2 Введение Проблема энкопреза или анальной инконтиненции (недержание кала, невозможность контролировать процесс дефекации) является чрезвычайно актуальной. Точные данные о распространенности недержания кала трудно получить, в связи с низкой обращаемостью пациентов с данной патологией. Люди с энкопрезом испытывают значительные трудности с адаптацией в обществе. Недержание кала является тяжелой социальной проблемой. По данным литературы распространенность энкопреза в общей популяции составляет примерно 2-3% [1]. Cреди пожилого населения недержание кала отмечается в 18-24%. Заболеваемость увеличивается с возрастом. Энкопрез является второй по значимости причиной поступления в учреждения длительного ухода и диагностируется у 45-50% таких пациентов [2]. По данным литературы 3% рожающих естественным путем женщин в дальнейшем могут страдать анальной инконтиненцией (Snooks SJ, Swash M, Setchell M, et РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 51 al. 1994). А в период от 3 до 6 месяцев после родов число таких пациенток достигает 25 % [2;3] Популяционные исследования показали, что в детском возрасте энкопрез встречается с частотой от 1,2 до 8% [4]. У 30-40% детей после хирургических вмешательств по поводу врожденных пороков развития аноректальной области выявляется сфинктерная недостаточность различной степени выраженности [5; 6]. Финансовые затраты имеют большое значение в проблеме энкопреза. Рынок подгузников для взрослых оценивается в $ 400 млн каждый год. А средняя стоимость лечения одного пациента с недержанием кала в 2003 г. в США составила около $ 17,000 [7; 8]. Реабилитация пациентов с энкопрезом сложная и трудная задача. При любом типе недержания кала выявленные поражения наружного сфинктера являются предикторами плохих результатов лечения. Существующие методы лечения энкопреза: сфинктеропластика, стимуляция сакральных нервов, введение объемозамещающих субстанций, импланатция искусственных анальных сфинктеров - зачастую недостаточно эффективны, особенно при лечении врожденных пороков запирательного аппарата прямой кишки. Сфинктеропластика у детей из больших ягодичных мышц или нежной мышцы бедра из-за травматичности и низкой эффективности операции не нашла широкого применения в детской хирургии, при этом и результаты не всегда бывают удовлетворительными. Частым исходом такого рода операций является фиброзирование трансплантата [9]. Стимуляция сакральных нервов эффективна лишь при отсутствии анатомических повреждений анального сфинктера и проводимости нервного аппарата, и малоэффективна у РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 52 пожилых пациентов [8]. Введение объемозамещающих субстанций – новый, не в полной мере использованный метод лечения. Однако он не решает проблему энкопреза в патофизиологическом смысле, а является паллиативным способом лечения [10]. Таким образом, высокая распространенность, социальная значимость энкопреза, отсутствие эффективных методов его лечения определяют актуальность данной проблемы. Цели и задачи Исходя из существующих технологий стимуляция регенерации мышечной ткани рассматривалась нами как наиболее перспективный и патогенетически обоснованный метод лечения энкопреза у детей. С этой целью была разработана экспериментальная модель недостаточности анального сфинктера у животных, а также разработана методика восстановления и улучшения функции анального сфинктера у животных после его повреждения путем применения клеточной технологии (аллотрансплантация костного мозга). Механизм действия клеточного аутотрансплантата связан со способностью стволовых, мезенхимальных и других клеточных элементов и гуморальных факторов проявлять пролиферативную активность в направлении поврежденных тканей и индуцировать пролиферативную активность камбиальных клеток в зоне повреждения. Эксперимент проводился на базе Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН (Куликов А.В, Куликов Д.А.). В дальнейшем с целью повышения эффективности аутомиелотерапии был разработан способ стимуляции регенерации мышечной ткани, включающий в себя введение в область раневого дефекта мышечной ткани клеточно-гелевого РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 53 комплекса, состоящего из клеточной массы костного мозга и биодеградируемого гетерогенного имплантируемого гидрогелеля (Сферо®ГЕЛЬ), выполняющего роль матрикса для клеточных элементов. Эксперимент проводился на базе ИНБИИТ (Перова Н.В.). Подана заявка на патент по данной методике стимуляции регенерации мышечной ткани. Основываясь на экспериментальных данных, для стимуляции регенерации мышечной ткани в клинической практике на базе отделения детской хирургии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского 8ми детям проведена аутотрансплантация костного мозга в параанальную область. Получен патент на изобретение СПОСОБ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ЗАПИРАТЕЛЬНОГО АППАРАТА ПРЯМОЙ КИШКИ. В комплексе с биодеградируемым гетерогенным имплантируемым гидрогелелем (Сферо®Гель) аутотрансплантация костного мозга в параанальную область проведена 1 ребенку. Материалы и методы 1. Модель наиболее тяжелого энкопреза 3 степени разработана на крысах линии Вистар массой 200-220 гр с последующей разработкой способа его компенсации. Животным клинообразно иссекали часть стенки прямой кишки в месте с наружным и внутренним сфинктером (объем иссечения до 35%). Через 24 часа крысам вводили аллогенные клетки, полученные из костного мозга животных той же линии Вистар, что приводило к значительно более быстрому образованию мышечной ткани и восстановлению сфинктерной функции прямой кишки у оперированных животных в сравнении с крысами, которым трансплантацию не проводили. Работе предшествовали исследования по подбору диеты животным до и после нанесения травмы с тем, чтобы полностью или в значительной степени исключить дефекацию РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 54 в течение 2 дней после операции и минимизировать инфицирование раневой поверхности. В эксперименте использовано 100 животных. Во всех группах животных проведены фотографические съемки места операции после нанесения травмы и на разных сроках после трансплантации (опыт, контроль), что позволяет отследить как количественные, так и качественные показатели заживления. Кроме того, были поведены гистологические исследования, которые подтвердили наши экспериментальные результаты, показывающие полное восстановление функции сфинктерного аппарата практически без образования рубцовой ткани. Все элементы акта дефекации и эффект удержания каловых масс у животных основной группы были полностью восстановлены. Таким образом, разработана адекватная экспериментальная модель энкопреза и способ компенсации данного патологического состояния путем трансплантации клеток костного мозга в область сфинктерного аппарата. 2. Модель травмы поперечо-полосатой мышечной ткани с последующей стимуляцией регенерации с помощью клеточногелевого комплекса также проведена с использованием половозрелых крыс линии Вистар массой 200-220 гр. После разреза кожных покровов (6-7 мм) на заднебоковой поверхности бедра производился линейный выделялась задняя группа мышц бедра. Затем на брюшко мышцы в средней трети наносили дефект длиной 4–5 мм и глубиной 5 мм. Биодеградируемый гетерогенный имплантируемый гидрогелель (Сферо®ГЕЛЬ) предварительно импрегнированный клетками костного мозга помещали в дефект мышцы (костный мозг получали от крыс той же линии, насыщение проводили в стерильных условиях в течение 30 минут). Объем клеточно-гелевого комплекса соответствовал объему дефекта. Затем рану укрывали мышечной фасцией с целью избежать дислокации трансплантата. Гистологические РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 55 исследования показали высокий уровень процессов регенерации, сопровождающийся полным восстановлением мышечной ткани со всеми её компанентами и минимальным развитием соединительнотканных компонентов. 3. В отделении детской хирургии МОНИКИ с 2009 по 2010 гг. аутотрансплантация костного мозга в параанальную область выполнена у 9 больных, перенесших ранее аноректопластику по поводу высоких форм атрезии ануса и прямой кишки. Мальчиков было 7, девочек — 2. Средний возраст составил 12 лет. У всех пациентов анальное недержание соответствовало III степени (недержание газов, жидкого и плотного содержимого прямой кишки). Качество мышечных структур ануса выявляли с помощью компьютерной электромиографии. Показатели средней амплитуды миографического паттерна в покое регистрировались сниженными в среднем на 65%, при волевом сокращении анального жома более чем на 67%. У 2х детей отмечалось зияние ануса. Аутотрансплантация костного мозга проводилась на фоне соматического благополучия. В клинических анализах крови и мочи, а также в биохимическом анализе крови сдвигов не наблюдалось. Забор костного мозга производился путем пункции крыла подвздошной или пяточной костей. Костный мозг подвергается центрифугированию ex tempare. Сыворотка пунктата отделялась от клеточной массы. Количество клеточной массы, предназначенной для трансплантации, составляло от 10 до 40 мл в зависимости от возраста пациента. Производилась трансплантация аутологичного костного мозга в мягкие ткани параанальной области путем инфильтрации костномозгового пунктата циркулярно вокруг ануса. Количество таких пересадок было в пределах от 2 до 6. Необходимым условием регенерации сфинктера и восстановления его функции является постоянная электростимуляция анальной области РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 56 флюктуаризирующими токами и лечебная гимнастика. По данному методу получен патент на изобретение №2405573 «Способ восстановления запирательного аппарата прямой кишки» от 19.02.2010 г. Результаты и обсуждение У 7 детей после проведения пересадки аутологичного костного мозга в область мышечных структур ануса наблюдался положительный эффект: от полного восстановления функции ануса до выраженного в разной степени положительного эффекта. исчезновение зияния ануса, уменьшение выраженности или исчезновение каломазания. И только у одного ребенка после повторных операций и грубой рубцовой деформацией промежности эффекта не было. Первые результаты появлялись в среднем через 2 мес. При этом дети старшего возраста отмечали появление определенной чувствительности в области ануса, повышение его тонуса. Каломазание при этом уменьшилось, появлялись несуществующие ранее, слабые позывы на дефекацию и возможность задержать дефекацию на короткое время. Эти признаки начала работы мышечного аппарата анальной области постепенно нарастали, что коррелировалось с постепенной положительной динамикой показателей ЭМГ неофинктера. При этом на электромиографии регистрировалось увеличение фоновой активности мыщцы в 1,5 – 2,5 раза. Отчетливо, также, увеличивалось произвольная мышечная активность у пациентов в различной степени. Проводилось УЗИ мышечных структур запирательного аппарата УЗ аппаратом Филипс U22I методом полипозиционного сканирования конвексным датчиком с частотой 5-8 МГц. Через 3-4 недели после пересадки РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 57 костного мозга по данным УЗИ в области аутотрансплантации костного мозга регистрировалось появление эхо-структур близких по плотности к мышечной ткани. Пациенты после пересадки костного мозга наблюдались в последующем в течение 2 лет. У всех детей отмечалось постепенная положительная динамика: увеличение времени удерживания, снижалась интенсивность каломазания, а в ряде случаев (у 3х больных) исчезло совсем. Следует подчеркнуть, что у них прошел ряд психологических проблем, что мы считаем чрезвычайно важным. Больные находятся под наблюдением по настоящее время. Выводы Таким образом, данные представленные в настоящей работе позволяют считать, что метод лечения анальной инконтиненции, основанный на трансплантации костного мозга, достаточно прост, эффективен, безопасен и перспективен. На основании проведенных исследований способ аутотрансплантации костного мозга для регенерации анального жома может найти применение в широкой клинической практике. Необходимы дальнейшие исследования в этой области и совершенствование данного метода. Список литературы 1. Nelson R, Norton N, Cautley E, Furner S. Communitybased prevalence of anal incontinence. JAMA. Aug 16 1995;274(7):559-61. 2. Bharucha AE, Zinsmeister AR, Schleck CD, Melton LJ 3rd. Bowel disturbances are the most important risk factors for late РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 58 onset fecal incontinence: a population-based case-control study in women. Gastroenterology. Nov 2010;139(5):1559-66. 3. Markland A, Wang L, Jelovsek JE, et al. Symptom improvement in women after fecal incontinence treatments: a multicenter cohort study of the pelvic floor disorders network. Female Pelvic Med Reconstr Surg. Jan-Feb 2015;21(1):46-52. 4. Chitkara D.K., Talley N.J., Locke G.R. et al. Medical presentation of constipation from childhood to early adulthood: a population-based cohort study // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007. - Vol. 5. - № 9. - P. 1059-1064. 5. Syed Rehan Ali, Shakeel Ahmed, Maqbool Qadir, Khadija N. Humayun, and Khalil Ahmad Fecal Incontinence and Constipation in Children: A Clinical Conundrum //Oman Med J. 2011 Sep; 26(5): 376–378. 6. Ленюшкин А.И., Каримов У.Ш. Аноректальные дисфункции у детей после первичной проктопластики и возможности их коррекции Детская хирургия, 2007.-N 3.-С.1720. 7. Sung VW, Rogers ML, Myers DL, Akbari HM, Clark MA. National trends and costs of surgical treatment for female fecal incontinence. Am J Obstet Gynecol. Dec 2007;197(6):652.e1-5. 8. Mellgren A, Jensen LL, Zetterstrom JP, et al. Long-term cost of fecal incontinence secondary to obstetric injuries. Dis Colon Rectum. Jul 1999;42(7):857-65; discussion 865-7. 9. Halverson A.L., Hull T.L. Long-term outcome of overlapping anal sphincter repair // Dis Colon Rectum. - 2002. Vol. 45.- № 3.- P. 3451–3458. 10. Rosato G1, Piccinini P, Oliveira L, Habr-Gamma A, Chwat C. Initial results of a new bulking agent for fecal incontinence: a multicenter study. Surgery. 2015 Jan;157(1):56-63. doi: 10.1016/j.surg.2014.06.003. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 59 Современные методы хирургического лечения и медицинской реабилитации пациентов с повреждением передней крестообразной связки Волошин В.П., Мурин Д.В. ГБУЗ МО МОНИКИ им М.Ф. Владимирского, Отделение ортопедии и травматологии 129110 г.Москва, ул.Щепкина, тел. +7 (499) 674-07-09, http://www.monikiweb.ru/ 61/2 Введение Одной из самых частых спортивных травм, является повреждение передней крестообразной связки (ПКС). По данным статистики в среднем за год на 100000 человек приходиться около 30 случаев разрыва ПКС. Среди других повреждений капсульно–связочного аппарата коленного сустава частота разрыва ПКС достигает 45-50% и даже опережает по частоте травм менисков (Bollen S., 2000). В последнее время отмечается тенденция к росту частоты данной травмы, что связанно в первую очередь с развитием и популяризацией активных видов спорта. За последние 20 лет лечение разрывов ПКС претерпело многократные изменения. На сегодняшний день в литературе описано более 400 методик реконструкции ПКС (Strobel M., 2012). Также постоянно совершенствуются технические характеристики фиксаторов с применением современных материалов для их производства. Однако остаются ряд РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 60 недостатков и нерешенных проблем, которые стимулируют поиск новых решений. Но даже превосходно выполненная операция может быть не эффективна без профессионального реабилитационного курса. Сроки и режим реабилитации, по нашему мнению, должны быть основаны на физиологических процессах, происходящих после реконструкции ПКС в коленном суставе. Современные технические средства реабилитации и высокие профессиональные навыки врачей реабилитологов позволяют в минимальные сроки восстановить прежний уровень физической активности. Особенно это важно для профессиональных спортсменов. Следует отметить, что неудовлетворительные результаты лечения, зачастую возникают по вполне объективные причинам. Одной из них является отсутствие взаимодействия между хирургами и реабилитологами. Незнание современных методов восстановительных курсов с одной стороны и новых методов реконструкции связочного аппарата с другой. В данной статье мы рассмотрим новый способ реконструкции передней крестообразной связки коленного сустава, который получил название Аll inside. Данная методика была предложена широко известной немецкой компанией по производству ортопедической продукции. Суть нового способа отражена в названии (Аll inside - «все внутри»): все костные каналы и фиксация трансплантата выполняются из полости сустава (рис 1). РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 61 Рис 1. Inside Реконструкция ПКС с использованием метода All- За рубежом Аll inside начали использовать более 3 лет назад. В России такой способ лечения повреждений ПКС впервые применили в 2013г в нашей клинике. С тех пор нами было выполнено 45 операций по пластике связки новым методом. На сегодняшний день их результаты мы оценили как хорошие и отличные. Цель исследования До того, как мы познакомились с новой методикой пластики ПКС, для лечения данной травмы нами чаще использовался способ, при котором в качестве трансплантата применяются сухожилия изящной и полусухожильной мышц, а их фиксация осуществляется пуговицей и интерферентным винтом. Наш выбор обусловлен тем, что указанные сухожилия оптимально подходят в качестве трансплантата, а способы их фиксации удобны и надежны. Среднеотдаленные и отдаленные результаты данной методики - хорошие, и в целом она РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 62 зарекомендовала себя как эффективный способ лечения (рис 2). Рис 2. Способы реконструкции ПКС. Такого рода операция выполнялась в 62% случаев, что соответствует практике за рубежом. Всего за последние 5 лет в нашей клинике и больницах Московской области было выполнено более 500 операций пластики ПКС. Однако мы столкнулись с тем, что вышеназванный способ имеет определенные недостатки. Во-первых, использование двух сухожилий в качестве трансплантата увеличивает травматизацию мягких тканей, что в итоге приводит к выраженному болевому синдрому. Во-вторых, в большеберцовой кости формируется сквозной канал с повреждением кортикального слоя, при этом полость сустава сообщается с операционной раной. В результате РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 63 возрастает риск гнойных осложнений с вовлечением полости сустава. В-третьих, при данном способе сложно сформировать бедренный канал в анатомически правильном положении. В-четвертых, фиксация с применением винта менее прочная, чем фиксация пуговицей, к тому же при проведении винта трансплантат перекручивается и травмируется. В-пятых, степень вмешательства при данной методике такова, что проведение ревизионной операции затруднено и требует поэтапного лечения с применением костной пластики. Возможно также отторжение биодеградируемого винта (в нашей практике данное осложнение наблюдалось в 1% случаев). Новая методика пластики All Inside позволяет устранить перечисленные недостатки и улучшить результаты в лечении повреждений ПКС. Материал и методы У 39 пациентов (возраст от 18 до 42 лет) с повреждением ПКС была выполнена артроскопическая пластика сухожилием полусухожильной мышцы методом «all inside» с применением фиксаторов TightRope и ретроградного сверла FlipCutter (Arthrex). Прежде чем охарактеризовать главные преимущества методики All Inside, остановимся на технике исполнения данной операции, отметим наиболее важные ее этапы. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 64 Техника операции. В качестве трансплантата применяют одно из сухожилий подколенной группы мышц. При полном повреждении связки его формируют из сухожилия полусухожильной мышцы. Если поврежден один из пучков, то выполняют операцию аугментации связки, при которой в качестве трансплантата используют сухожилие изящной мышцы. Сухожилие длиной 22-23 см проводят через лавсановые петли фиксатора и формируют четырехствольный пучок, свободные концы сшивают бок в бок. Далее трансплантат натягивают, а затем прошивают с обоих концов биодеградируемой нитью, через все слои, отступая от края до 1 см (рис 3). Рис 3. Подготовленный полусухожильной мышцы. трансплантат из сухожилия Затем приступают к формированию костных каналов. С этой целью используют специальную фрезу FlipCutter, при помощи которого проводят канал из полости сустава. Ретроградное сверление позволяет выполнить подвижная режущая кромка (рис 4). РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 65 Рис 4. Ретроградное сверло FlipCutter. Вначале формируют канал в бедренной кости, используя передне-латеральный порт. В той точке, где будет сформирован будущий канал, сверло при помощи офсетного направителя проводят до появления его конца в полости сустава. Далее проводник сверла фиксируют в кортикальном слое на глубину 0.5 см. Затем под визуальным контролем режущую кромку выдвигают и высверливают в обратном направлении, формируя канал нужной длины (при этом хирург ориентируется на резиновую метку на сверле). После того, как канал сформирован, режущую часть фрезы приводят в первоначальное положение и извлекают из кости (рис 5). РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 66 Рис 5. Техника формирования канала в бедренной кости. После чего через проводник офсетного направителя проводят нить. Аналогичным образом формируют дистальный канал. Затем нити одномоментно извлекают из медиального порта. Далее через медиальный порт проводят нити фиксатора TightRope. После выхода пуговицы из кости ее разворачивают и подтягивающими движениями за нити заводят один конец трансплантата в бедренный канал. Затем проводят нити второго фиксатора через большеберцовый канал, с их помощью вытягивают и разворачивают пуговицу. Далее следует финальная фиксация (рис 6). РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 67 Рис 6. Установленные трансплантат методом All-Inside Результаты оценены у 34 пациентов. У всех пациентов достигнуты необходимые первичная передняя стабильность коленного сустава во время операции. При изучении результатов в сроки от 6 до 28 мес. отмечено сохранение стабильности, отсутствие болевого синдрома, в 38 случаев пациенты вернулись к исходному уровню физической активности. Все участники исследования ответили положительно на вопрос о возможности повторной операции в случае аналогичной травмы. По нашему мнению, на сегодняшний день All Inside – оптимальный способ лечения повреждений передней крестообразной связки. Новая методика обладает рядом неоспоримых преимуществ: РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 68 o использование в качестве трансплантата только одного (а не двух, как при стандартной методике) сухожилия подколенной группы мышц. Это позволяет сократить длительность операции на этапе забора трансплантата, снизить травматизацию мягких тканей, что, в свою очередь, уменьшает болевой синдром в послеоперационный период. o данный способ позволяет сформировать бедренный канал в анатомически и биомеханически правильном положении. o неоспоримое достоинство новой методики – меньшая травматизация, по сравнению с ранее используемыми способами. All Inside позволяет формировать костные каналы без повреждения кортикального слоя, и длина их значительно меньше. При стандартном способе создают сквозной канал в большеберцовой кости, а полость сустава при этом сообщается с операционной раной. o методику All Inside можно применять у молодых пациентов, так как при такой технике пластики ПКС зоны роста не травмируются. o большая, чем при стандартном способе, прочность фиксации трансплантата - пуговицей фиксируются оба его конца. o после лечения методом All Inside ревизионные операции технически выполнять более просто. Что касается недостатков новой методики, то пока к таковым мы можем отнести высокую стоимость расходных материалов, РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 69 а также определенные технические выполнении некоторых этапов операции. сложности при Реабилитация Схемы и сроки реабилитации пациентов после реконструкции ПКС должны, на наш взгляд основываться на процессах, которые происходят после установки трансплантата в коленный сустав. В нашей клинике профессором Сухоносенко В.М. было проведено уникальное исследование. У подопытных собак ПКС замещалась сухожильным аллотрансплантатом. Для определения динамики васкуляризации и перестройки трансплантата через определенные промежутки времени анализировались ангиоморфологические данные и морфологическая картина (рис 7). Рис 7. Микроструктура трансплантата сразу после пересадки. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 70 Исследования показали, что в костном канале сосуды прорастают в трансплантат через 1,5 месяца после операции (рис 8). Рис 8. Васкуляризация трансплантата в костном канале 1,5 мес. Во внутрисуставной его прорастание сосудов происходит части значительно позже – спустя 6 месяцев (рис 9). Рис 9. Завершение васкуляризации внутрисуставной части трансплантата к 6 мес РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 71 Тогда как полная перестройка трансплантата происходит по истечении 3 лет (рис 10). Рис 10. Врастание сосудов в бесклеточную ткань трансплантата (6 мес.) и его полная перестройка к 3 году. Выводы На основании результатов приведенного выше исследования пациентам, перенесшим операцию по поводу повреждений ПКС, следует рекомендовать: применение реконструкции ПКС в реабилитационный период: o ограничение осевой нагрузки в течение 1,5 месяцев; o в течение 1 года полностью исключить травмаопасные виды спорта (футбол, сноуборд, хоккей). Это обусловлено тем, что в указанные сроки налаживается питание трансплантата, завершается его первичная перестройка. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 72 Биополимерный гетерогенный гидрогель Сферо®ГЕЛЬ– инъекционный имплантат нового поколения для заместительной и регенеративной медицины. Перова Н.В., Севастьянов В.И. Институт медико-биологических исследований и технологий (ИМБИИТ) 123557, г. Москва, Б. Тишинский переулок, д. 43/20 стр.2 Тел. +7 499 252 2422, http://www.imbiit.com ФГБУ «ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова» Минздрава России (ФНЦТИО) 1, Щукинская ул., Москва 123182 Тел. +7 4955441800, http://transpl.ru/ Введение Вопросы сохранения органов и тканей в их анатомической норме становятся наиболее актуальными при любом даже незначительном хирургическом вмешательстве. Организм, включая гомеостаз, находится в некотором балансе, который корректируется возрастными изменениями, продиктованные экологическими факторами, снижением уровня гормонов, отсутствием полноценного питания и стрессовой обстановкой. Происходит обеднение тканей и как следствие, невозможность полноценного восстановления, особенно это касается эстетических аспектов. Процессы биосовместимости стоят наиболее остро в трансплантологии и имплантологии, где достигнуты интересные результаты, которые будут полезны не только в хирургии. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 73 На сегодняшний день появляются биоматериалы нового поколения на основе природных биорезорбируемых полимеров (биополимеров) с набором уникальных качеств, позволяющих целенаправленно осуществлять мобилизацию собственных ресурсов организма на восстановление поврежденных органов и тканей [1]. К таким относятся продукты гиалуроновой, полимолочной, гликолиевой кислот, коллаген и другие природные компоненты. Основные требования, предъявляемые к таким материалам – это биосовместимость изделия и продуктов его деструкции; регулируемое время биодеградации; способность к неоваскуляризации и неоинервации; способность быть носителем, питательной средой и субстратом для клеточных культур; обладать биостимулирующими свойствами; возможность стерилизации без изменения медико-технических свойств. Однако имплантатов с полным набором перечисленных свойств практически не существует. Поэтому предлагаются материалы с узким направленным действием, например: для временного поддержания объема тканей или внесение витаминного комплекса для стимулирования метаболических процессов. Целью настоящей работы является экспериментальноклиническое обоснование применения нового имплантируемого биодеградируемого материала в инъекционной гелевой форме - «Сферо®ГЕЛЬ в хирургии. Материалы Композиция гетерогенного имплантируемого геля Сферо®ГЕЛЬ – линия имплантатов - разработана на основе научно обоснованного биоинженерного подхода к созданию инъекционных гетерогенных биополимерных гидрогелей, РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 74 обладающих регулируемой резорбцией. Сферо®ГЕЛЬ получают из гидролизата эмбриональных или постнатальных коллагенсодержащих тканей животного происхождения, исключая человека [2]. Он состоит из двух составляющих: твердой - микрочастиц из сшитого гидролизата и жидкой - из исходного гидролизата, взятых в определенном соотношении. Для увеличения времени биодеградации Сферо®ГЕЛЬ микрочастицы изготавливают из коллагена животного происхождения не ниже VII типа, что исключает проявление нежелательных иммунных реакций. Формирование гетерогенной структуры гидрогеля позволило увеличить время его биодеградации до нескольких месяцев по сравнению с биоимплантатами из коллагена, рассасывающихся в течение 3-4 недель и повышающих риск формирования рубцовой ткани [3]. Конечный продукт Сферо®ГЕЛЬ представляет собой находящийся в шприце стерильный прозрачный, слегка опалесцирующий, вязкий, рН сбалансированный вязкоупругий гидрогель, имеющий, в ряде случаев видимую зернистую структуру. Содержание связанной воды в Сферо®ГЕЛЬ не менее 32,8 ± 0,5 мас.%, набухаемость – не ниже 86,6 ± 3,0 мас.%. Методы Изучение структуры и свойств имплантата для восстановительной медицины производили физикохимическими методами; безопасность была изучена согласно требованиям международных стандартов серии ГОСТ Р ИСО 10993 «Медицинские изделия. Оценка биологического действия» методами in vitro и in vivo. Проверены параметры цитотоксичности на клеточных культурах, изучены: постимплантационное действие на ткани животных, РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 75 сенсибилизируещее и аллергезирующее мутагенность и канцерогенность. действие; Эффективность имплантатов линейного ряда продукции Сферо®ГЕЛЬ была подтверждена на целом ряде экспериментальных моделей на животных: перерыв спинного мозга, перерыв периферического нерва, артроз, ожоговые и механические раны и т.д. Результаты Сферо®ГЕЛЬ имеет зернистую структуру с размерами частиц от 30 до 300 микрометров и обладает развитой структурой диффузионных пор, что позволяет клеткам свободно прикрепляться к поверхности микрочастиц (Рис. 1). А Б Рис. 1. А. Структура Сферо®ГЕЛЬ, сканирующая электронная микроскопия [3, 4] Б. Культивирование фибробластоподобных мезенхимальных стволовых клеток костного мозга крыс на образце Сферо®ГЕЛЬ, оптическая микроскопия Данное свойство обусловило появление целой серии работ по использованию Сферо®ГЕЛЬ в качестве матрикса при создании тканеинженерных конструкций хрящевой ткани, нервной ткани, печени и поджелудочной железы [5-21]. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 76 Варьируя степень сшивки, размер микрочастиц в геле и отношение твердой (микрочастицы) и жидкой фаз был создан линейный ряд имплантатов, отличающихся временем биодеградации: Сферо®ГЕЛЬ light (30 мкм) – от 3 недель до 1 месяца; Сферо®ГЕЛЬ – medium – от 1 до 3 месяцев и Сферо®ГЕЛЬ - long – от 6 месяцев до 1 года реологическими свойствами (Таблица 1). Были изучены вязко-упругие свойства серии имплантата и получено, что Сферо®ГЕЛЬ, таблица 1. Таблица 1 Характеристика средних размеров микрочастиц и реологических свойств Сферо®Гель № Шифр партии образца Средний размер частиц, мкм Модуль упругости, Па Модуль вязкости, Па 1 Light 145.79 ± 0.09 1170 ±12 62.9 ± 7.9 2 Medium 78.54 ± 0.06 97.0 ± 8.9 13.3 ± 2.4 3 Long 96.52 ± 0.11 49.1 ± 4.7 17.7 ± 3.1 Для всех партий Сферо®ГЕЛЬ величина модуля упругости значительно превосходит величину модуля вязкости, т.е. образцы в большей степени обладает упругими, чем вязкими свойствами. Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что имплантат не мигрирует в тканях, а находится в месте имплантации до полной резорбции, что было доказано в РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 77 эксперименте на крысах при имплантации в подкожножировую клетчатку (рис. 2.). А Б Рис. 2. Деградация Сферо®ГЕЛя при имплантации в подкожно-жировую клетчатку крысы [3]. А. Гистологическая картина после имплантации в подкожножировую клетчатку на сроке 1 месяц. (Ув. Х 200) гематоксилин – эозин. Б. Гистологическая картина после имплантации в подкожножировую клетчатку на сроке 3 месяца. (Ув.Х 200) гематоксилин – эозин. Имплантаты были изучены в лаборатории, аккредитованной для доклинических испытаний медицинских изделий и показали себя как безопасные и биосовместимые медицинские изделия, не вызывающие как общетоксических эффектов, так и специфических видов токсичности. Более того, при исследовании на клеточных культурах in vitro Сферо®ГЕЛЬ не только не проявил цитотоксичности, но были выявлены его свойства как полноценной культуральной среды, что в свою очередь подтвердило его пролиферативные свойства. В экспериментах in vitro на стволовых клетках из жировой ткани человека было получено достоверное увеличение количества РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 78 дифференцированных клеток, которые собственный внеклеточный матрикс рис. 3. А продуцировали Б Рис. 3. Дифференцировка мезенхимальных стволовых клеток (II пассаж) из жировой ткани человека в матриксе Сферо®ГЕЛЬ [15, 21]. А. 14 дней. Б. 28 дней. Окрашивание гематоксилином и эозином Доказательством регенерирующих свойств Сферо®ГЕЛЬ явились разработанные экспериментальные модели на животных, например модель повреждения центральной и периферической нервной системы [6, 10, 11]. Главным препятствием на пути регенерирующих нервных волокон является зона рубца между концами сшитого нерва. Основой успешной регенерации является прорастание нервных волокон проксимального фрагмента в дистальный, с минимальной потерей аксонов на линии шва. С целью уменьшения плотности рубца в области пересечения была предложена имплантация Сферо®ГЕЛЬ В опыте на крысах с экспериментальной травмой центральной и периферической нервной системы был применен Сферо®ГЕЛЬ [10, 11]. Экспериментальные исследования выполняли на самках нелинейных крыс, весом 200 – 250 гр. В опыте 20 оперативных РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 79 вмешательств на обеих задних конечностях на седалищных нервах. По характеру вмешательства все животные были разделены на две группы: 1 (контроль) – перерезка седалищного нерва без введения каких-либо средств; 2 – перерезка седалищного нерва с введением в зону операции «Сферо®ГЕЛЬ». Для того, чтобы гель не мигрировал из зоны имплантации, место перерыва было обернуто мембраной из полиоксибутирата. Животных выводили из эксперимента на 21 и 101 сутки путем передозировки теопенталового наркоза. После вскрытия извлекали участок оперированного нерва с прилежащими тканями и подвергали морфологической обработке. Выбор времени окончания эксперимента определяется тем, что на 21 день завершаются дегенеративные процессы периферического нерва (Валлеровская дегенерация), а на 101 день заметно формирование восстановительниых процессов. Препараты прокрашивали методами по Ван-Гизону и гематоксилин-эозином. Рубец в области перерезки нерва был представлен грубой соединительной тканью, содержащей клеточные элементы (фибробласты, фиброциты, шванновские клетки). Среди волокон соединительной ткани рубца определялись регенерирующие аксоны. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 80 1 2 А Соединительнотканные волокна рубца нерва с клеточными прослойками после перерезки. 21-е сутки послеоперационного периода: 1–кровеносный сосуд; 2–соединительнотканные волокна; 3–фибробласт; 4–шванновская клетка. 3 1 4 Ван-Гизон. х 400. Б 1 2 Сосуды соединительнотканного рубца седалищного нерва при применении имплантата «СфероГель» в области перерезки. 21-е сутки после операции: 1–кровеносные сосуды; 2–эритроциты. Гемотоксилин и эозин. х 400. Рис. 4. Рубцовая ткань в зоне перерыва седалищного нерва [10, 11]. При введении геля «Сферо®ГЕЛЬ» в область шва нерва создаются предпосылки для формирования более рыхлой РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 81 рубцовой ткани и улучшения прорастания аксонов через область анатомического повреждения нерва (Рис. 4.). Таким образом, доклиническими методами была доказана безопасность и эффективность Сферо®ГЕЛЬ. В качестве медицинского изделия Сферо®Гель зарегистрирован на территории Российской Федерации с 2006 года. Основные направления в клинической практике: - биоактивная искусственная синовиальная жидкость при лечении деформирующих артрозов коленных суставов; - лечение эрозий роговицы при синдроме «сухого» глаза; - профилактика формирования грубых послеоперационных рубцовых тканей; - создание объема тканей при хирургическом лечении синдромальных больных с липодистрофией; - ревитализация кожи для создания омолаживающего и косметического эффекта; - хирургическое лечение травм периферических нервов и сухожилий; - носитель и депо биологически активных веществ при лечении заболеваний печени, щитовидной и поджелудочной желез, мочевого пузыря; Обладая высокими биостимулирующими свойствами, Сферо®ГЕЛЬ может оказаться перспективным препаратом в борьбе с возрастными изменениями. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 82 Список литературы 1. Шумаков В.И., Севастьянов В.И. Биополимерные матриксы для искусственных органов и тканей. Здравоохранение и медицинская техника, 2003, №4, 30-32. 2. Патент РФ № 2433828. Севастьянов В.И., Перова Н.В.Инъекционный гетерогенный биополимерный гидрогель для заместительной и регенеративной хирургии и способ его получения. Опубл. 20.11.2011, бюл. №32. 3. Перова Н.В., Порунова Ю.В., Урьяш В.Ф., Фаминская Л.А., Крашенинников М.Е., Расулов М.Ф., Онищенко Н.А., Севастьянов В.И., Шумаков В.И. Биодеградируемый коллагенсодержащий матрикс Сферо®ГельТМ для биоискусственных органов и тканей. Вестник трансплантологии и искусственных органов, 2003, № 4, 46-49. 4. Перова Н.В., Порунова Ю.В., Урьяш В.Ф., Фаминская Л.А., Крашенинников М.Е., Расулов М.Ф., Онищенко Н.А., Севастьянов В.И., Шумаков В.И. Биодеградируемый коллагенсодержащий матрикс Сферо®ГЕЛЬ для клеточной трансплантации. Перспективные материалы, 2004, № 2, 52-59. 5. Sevastianov V.I. Research and development of bioartificial organs and tissues by using biopolymer materials. J. Guangdong Non-Ferrous Metals, 2005, v. 15, №2-3, pp.53-59. 6. Brukhovetski A., Yaryghin V., Karakhan V., Lavrentyev A., Mentkevich O., Dolgopolov I., Polyakov V., Chekhonin V., Savchenko E., Sevastianov V., Perova N., Zaytsev A. Tissue engineering and autologous stem cells in severe SCI treatment in human. Abstract of the 9th Congress of the European Federation of Neurological Societies. In:European J. of Neurology, 2005, v. 12, Suppl. 2, p.26. 7. Sevastianov V.I., Lubyako A.A., Perova N.V., Grishin S.M., etc. First trial usage of the biodegradable matrix Sphero®GEL in the reconstructive surgery. Материалы IX РоссийскоКитайского симпозиума «Новые материалы и технологии». В РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 83 журнале: «Перспективные материалы (специальный выпуск)», 2007, т.1, стр. 147-152. 8. Севастьянов В.И. Биоматериалы, системы доставки лекарственных веществ и биоинженерия. Вестник трансплантологии и искусственных органов, 2009, Т. XI, № 3, С. 69-80. 9. Sevastianov V.I., Vasilets V.N., Agapov I.I. Biopolymer implants for high-technology assistance in the field of replacement and regenerative medicine. Rare metals, 2009, V. 28, pp. 84-86. 10. Федяков А.Г., Древаль О.Н., Кузнецов А.В., Севастьянов Ф.И. , Перова Н.В., Чапандзе Г.Н., Немец Е.А., Сатанова Ф.С. Экспериментальное обоснование применения гелевого имплантата «Сферо®Гель» и пленочного имплантата «ЭластоПОБ®» при травме периферической нервной системы в эксперименте. Вестник трансплантологии и искусственных органов, 2009, Т. XI, № 4, стр. 75-80. 11. А. Г. Федяков, О. Н. Древаль, В. И. Севастьянов, Н. В. Перова, А. В. Кузнецов, Г. Н. Чапандзе. Экспериментальноклиническое обоснование применения биодеградируемых имплантатов в хирургическом лечении поражений периферических нервов. Журнал “Вопросы нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко”, 2010, №3, с. 15-18. 12. Севастьянов В.И., Перова Н.В., Немец Е.А., Сургученко В.А., Пономарева А.С. Примеры экспериментально-клинического применения биосовместимых материалов в регенеративной медицине. В книге: Биосовместимые материалы (учебное пособие). Под ред. В.И. Севастьянова и М.П. Кирпичникова. Изд-во «МИА», М., 2011 г., Часть II, глава 3, с. 237-252. 13. Shagidulin M., Onishchenko N., Krasheninnikov M., Volkova E., Avramov P., Iljinsky I., Mogeiko N., Luneva O., Pulin A., Gorkun A., Saburina I., Demura T., Perova N., Sevastjanov V., Gautier S. Treatment of chronic liver failure by transplantation РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 84 of liver cells and bone marrow stem cells: 1 year experience. Proceeding of the European Society for Surgical Research, ESSR 2012, 47th Annual Congress (6-9 June 2012, Lille, France), 2012, p.77-81. 14. Готье С.В., Шагидулин М.Ю., Онищенко Н.А., Крашенинников М.Е., Ильинский И.М., Можейко Н.П., Люндуп А.В., Волкова Е.Н., Петраков К.В., Аврамов П.В., Перова Н.В., Севастьянов В.И. Коррекция хронической печеночной недостаточности при трансплантации клеток печени в виде суспензии и клеточно-инженерных конструкций (экспериментальное исследование). Вестник РАМН, 2013, №4, с. 44-51. 15. Сургученко В.А., Пономарева А.С.. Кирсанова Л.А, Бубенцова Г.Н., Скалецкий Н.Н., Севастьянов В.И. Формирование тканеинженерной конструкции хрящевой ткани в условиях in vitro. Вестник трансплантологии и искусственных органов, 2013, т. XV, №3, С. 66-72. 16. Севастьянов В.И., Перова Н.В. Биополимерный гетерогенный гидрогель Сферо®ГЕЛЬ – инъекционный биодеградируемый имплантат для заместительной и регенеративной медицины. Практическая медицина. 2014; 8 (84):120-126. 17. Шагидулин М.Ю., Горкун А.А., Онищенко Н.А., Крашенинников М.Е., Ильинский И.М., Можейко Н.П., Башкина Л.В., Сабурина И.Н., Севастьянов В.И., Готье С.В. Использование МСК различной онтогенетической зрелости для коррекции хронического фиброзирующего повреждения печени. Вестник трансплантологии и искусственных органов, 2013, т. XV, №3, С.73-82. 18. Кирсанова Л.А., Баранова Н.В., Бубенцова Г.Н., Скалецкая Г.Н., Перова Н.В., Севастьянов В.И., Скалецкий Н.Н. Влияние микроструктурированного коллагенсодержащего гидрогеля на культуры островковых клеток поджелудочной РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 85 железы. Вестник трансплантологии и искусственных органов, 2014; 16(1): 29-33. 19. Севастьянов В.И. Технологии тканевой инженерии и регенеративной медицины. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2014; 16(3): 93-108. 20. Севастьянов В.И., Духина Г.А., Григорьев А.М., Перова Н.В., Кирсанова Л.А., Скалецкий Н.Н., Ахаладзе Д.Г., Готье С.В. Функциональная эффективность биомедицинского клеточного продукта для регенерации суставного хряща (экспериментальная модель остеоартроза). Вестник трансплантологии и искусственных органов, 2015; 17(1): 8696. 21. Surguchenko V.A., Ponomareva A.S., Kirsanova L.A., Skaleckij N.N., Sevastianov V.I. The cell-engineered construct of cartilage on the basis of biopolymer hydrogel matrix and human adipose tissue-derived mesenchymal stromal cells (in vitro study). J. Biomed. Mater. Res. Part A, 2015; 103A (2): 463– 470. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 86 Применение биополимерных гелей в практике травматолога-ортопеда Соловьёва И.В. Больница Научного центра РАН в Черноголовке. 42432, Московская область, г. Черноголовка, Институтский проспект, д.7а Введение При лечении повреждений тканей организма основной задачей является достижение полной регенерации зоны дефекта с ранним восстановлением нарушенной функции. Реабилитация пациента начинается сразу после постановки диагноза и основными её принципами являются: раннее начало, преемственность, этапность, индивидуальный подход, комплексность проводимых мероприятий. Многочисленные доклинические и клинические исследования, проводимые с препаратами гиалуроновой кислоты (ГК) с различным молекулярным весом, процентом, способами сшивки показывают о положительном действии данных препаратов на ткани организма, так как ГК является одним из главных компонентов внеклеточного матрикса и синовиальной жидкости. Также считается, что внутрисуставное введение ГК может стимулировать образование эндогенного полноценного гиалуроната [1]. Действие хорошее, но непродолжительное. Препараты дорогие, вводить их нужно достаточно часто (исключением является профилактическое внутрисуставное введение ГК после травмы, лечебно-диагностической артроскопии). Композиция гетерогенного биополимерного гидрогеля Сферо®ГЕЛЬ (АО «БИОМИР сервис», ФСР 2012/13033 от 01.02.2012 г.), включает практически все компоненты внеклеточного матрикса эмбриональных и постнатальных РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 87 коллагенсодержащих тканей. В его состав входят как основные (пептиды частично гидролизованного коллагена, гликопротеины и уроновые кислоты), так и множество других биологически активных веществ, в том числе и факторы роста, необходимых для жизнедеятельности окружающих клеток и синтеза экзогенных уроновых кислот, протеогликанов, коллагена II типа. Экспериментально доказаны и клинически подтверждены в множестве исследований биосовместимые и биостимулирующие свойства данного биополимерного импланта, способствующего регенеративным процессам в местах повреждения тканей и препятствующего формированию грубоволокнистой соединительной ткани [2-3]. Сферо®ГЕЛЬ долго сохраняется в тканях (зависит от вида препарата и места его введения), при введении в сустав его компоненты инициируют и непосредственно участвуют в процессах восстановления гиалинового хряща, синовиальной оболочки и связочного аппарата сустава. Также он повышает вязкость синовиальной жидкости, восстанавливая её смазывающие, демпферные и фильтрующие свойства. Влияет на факторы развития воспаления как напрямую, так и опосредованно, за счёт демпфирования механической нагрузки на суставные поверхности и восстановления повреждённых тканей. Сферо®ГЕЛЬ пролонгирует и потенцирует действие других лекарственных препаратов, введённых вместе с ним, а также является стабилизатором для гиалуроната и жидкокристаллических соединений за счёт образования между ними и коллагеном водородных связей [4]. При лечении травм и заболеваний опорно-двигательного аппарата в практике было предложено применение двух типов биополимерных гелей (БГ): 1,6% раствор гиалуроната натрия и композиции имплантируемого гетерогенного геля ® Сферо ГЕЛЬ в двух его формах (light; medium) (таблица 1). За период с ноября 2011 года по апрель 2015 года по такой схеме пролечено 352 пациента. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 88 Результаты клинических наблюдений Введение Сферо®ГЕЛЯ сопровождалось более частым (в сравнении с препаратами ГК) развитием реактивного синовита при его внутрисуставном введении. По сравнению с гиалуроновой кислотой синовит был зафиксирован у 7 человек, что составило 11% из них 2 человека с псориатической артропатией. При комбинированном внутрисуставном введении ® Сферо ГЕЛЯ и ГК, роль ГК в основном сводится к удержанию молекул воды и участии в синтезе протеогликанов из компонентов Сферо®ГЕЛЯ. Однако, гиалуроновая кислота вводилась самостоятельно или в комбинации с Сферо®ГЕЛЕМ только в полость суставов, тогда как Сферо®ГЕЛЬ применялся как при оперативном лечении (вводился в сухожильное влагалище, параневрально), так и в окружающие ткани при вялозаживающих ранах, субакромиальную сумку и надостную мышцу при impingement синдроме плеча, в проекцию подкожного разрыва сухожилий (диагноз был подтвержден клинически и УЗИ). После внесуставном введении Сферо®ГЕЛЯ отмечалась небольшая болезненность во время введения, но признаков воспаления после введения отмечено не было. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 89 Таблица 1. Количество пролеченных пациентов с заболеваниями и травмами опорно-двигательного аппарата с ноября 2011 года с применением биополимерных гелей. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Всего 9 24 21 292 31 16 без БГ 4 3 13 64 3 7 9 28 228 8 21 5 Сферо®ГЕЛЬ+гиал уронат натрия всего с БГ 3 8 1 гиалуронат натрия 1 10 5 195 24 0 8 Тазобедренный сустав, диспластический ОА 1 Состояние после лечебнодиагностической артроскопии коленного сустава 0 Коленный сустав, первичный ОА 28 1 9 Коленный сустав, вторичный ОА (псориатическая, пирофосфатная артропатия) 0 Коленный сустав, посттравматический ОА 3 Локтевой сустав, посттравматический ОА 2 нозология Сферо®ГЕЛЬ количество пациентов Страница 90 РНЦ МРиК и ИМБИИТ 5 1 6 6 25 2 10 3 4 45 11 2 0 2 1 6 23 27 2 1 6 1 3 1 4 5 5 2 18 2 2 1 4 3 1 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 4 4 1 0 18 3 0 0 0 0 1 0 Частичное повреждение собственной связки надколенника Повреждения разгибателя пальца на уровне дистального межфалангового сустава(консервативное лечение) 0 Повреждение сухожилия глубокого сгибателя пальца кисти (двухэтапная пластика) 0 Повреждение сухожилия глубокого сгибателя пальца кисти (вторичный шов сухожилия) 0 Лучезапястный сустав, посттравматический ОА 1 Акромиально-ключичный сустав, ОА 0 Адгезивный капсулит плечевого сустава 2 Плечевой сустав, посттравматический ОА 2 Состояние после лечебнодиагностической артроскопии плечевого сустава 1 Тазобедренный сустав, посттравматический ОА 4 Тазобедренный сустав, асептический некроз головки бедренной кости Страница 91 9 3 4 527 7 2 175 1 2 2 2 352 0 0 0 2 1 0 0 0 50 Всего 269 Туннельный синдром (рассечение карпальной связки, невролиз срединного нерва) 2 Повреждение срединного/локтевого нерва (шов нерва) 32 Вялозаживающая рана Рис. 1 Фото раны пациентки К. в периоды посещения: а)Вид раны 12.02.2015 РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 92 б) Вид раны 27.04.2015 в) Вид раны 18.05.2015 Клинический случай №1 лечения пациентки К. с дефектом мягких тканей в проекции ахиллова сухожилия (Рис. 1а-1в). Пациентка 67 лет, была прооперирована в 2004 году по поводу подкожного разрыва ахиллова сухожилия; в послеоперационном периоде спустя 8 месяцев, появились лигатурные свищи, после удаления лигатур образовался обширный дефект кожи над сухожилием. Была произведена пластика расщеплённым кожным лоскутом. В 2011 году на месте пластики появилась рана, дном которой являлось сухожилие. Несмотря на проводимую терапию, рана не РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 93 эпителизировалась. Сахарного диабета у пациентки нет; принимает постоянно эутирокс по 75 мг в сутки по поводу гипотиреоза. Клинический, биохимический анализы крови без патологии. Пульсация на a.dorsalis pedis и a. tibialis posterior cохранены, чувствительность пальцев не нарушена. При осмотре 12 февраля 2015 года рана размерами 6,0х8,0 см. по задней поверхности правой голени, дном которой является ахиллово сухожилие, тусклое, бледно-жёлтого цвета. Вокруг раны плотный валик из рубцовой ткани, гиперемия, отёчность мягких тканей (рис.1а). Назначены: перевязки с Мупироцином (основываясь на данные бактериологического посева) в течение 7 дней, затем перевязки с Поливиноксом ещё 3 недели; дополнительно назначены дарсонвализация (10 дней) затем магнито-лазерная терапия (10 дней). Перевязки с БГ в виде Сферо®ГЕЛЯ, местная оксигенотерапия, микроциркуляны применялись с конца марта. 27.04.15 в края раны до подкожно-жировой клетчатки введён Сферо®ГЕЛЬ light однократно. В последующем рана закрывалась мембраной из бактериального соплимера полиоксибутирата в виде ЭластоПОБа®, на который наносился Сферо®ГЕЛЬ medium и обогощённая тромбоцитами плазма, активированная хлоридом кальция 10%. Перевязки производились каждые 3 дня (рис.1б). При осмотре 18.05.15 рана 0,8 х0,5 см, дном является гранулирующая ткань (рис.1в). После полной эпителизации раны планируется провести пациентке пластику полнослойным кожным лоскутом на сосудистой ножке. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 94 Клинический случай №2 лечения пациента Н. 64 лет с дефектом мягких тканей на тыльной поверхности предплечья (Рис.2). В анамнезе сахарный диабет II типа в течение Рис. 2 Фото раны пациента Н.: А) Вид раны 28.03.2013, две недели после травмы. б) Вид раны 04.04.2015, неделя после некрэктомии и введения Сферо®ГЕЛЯ light последних 14 лет. Пациент, находился на лечении по поводу рваной раны правого предплечья. Повредил верхнюю РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 95 конечность болгаркой. Первичная хирургическая обработка с ушиванием раны проводилась через 40 минут после травмы, также произведена профилактика столбняка. Назначены в)Вид раны 20.04.2015 перевязки с Левомеколью через день. При осмотре спустя 2 недели после травмы по тыльной поверхности правого предплечья рана звёздчатой формы 8,0х7,0х3,0х5,0 см, дном которой являлась некротизированная подкожно-жировая клетчатка(рис.2а). Произведена некрэктомия, затем по краям и в толщу подкожно-жировой клетчатки введён Сферо®ГЕЛЯ light с последующей перевязкой Сферо®ГЕЛЬ medium и инсулином, сеткой Атравман Ag. Проводилась: дарсонвализация (10 дней) затем магнито-лазерная терапия(10 дней) на рану. Перевязки проводились через день (Рис.2б). Полная эпителизация раны через 3 недели после некрэктомии( Рис.2в). Клинический случай №3. Пациент М. 69 лет (Рис.3), страдающий постоянными болями в правом плечевом суставе до 50 мм. по Визуальной Аналоговой Шкале (ВАШ) в покое и РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 96 до 85 мм при физической нагрузке. Травма 11 лет назад: упал на правое плечо с высоты собственного роста. Произведено оперативное вмешательство: закрытая репозиция акромиального конца правой ключицы с накостным металлоостеосинтезом пластиной, пластика трапециевидной связки. При осмотре: гипотрофия надостной, дельтовидной мышц справа, ступенькообразная деформация в проекции акромиально-ключичного сочленения, боль при пальпации клювовидного отростка, большого и малого бугорков плечевой кости. Движения в плечевом суставе резко ограничены (отведение 65°, приведение 10°, разгибание 30°, сгибание 120°, внутренняя ротация 10°, наружная 30°). После проведенного лечения: лечебная физкультура, плавание, массаж, один сеанс ударно-волновой терапии с последующей магнито-лазерной терапией, пероральный приём миорелаксантов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), локальное применения мазей с капсаицином и НПВП, двукратная блокада бетаметазона 7 мг (с промежутками между введениями 12 дней) субакромиальной сумки и триггерных точек, двукратное введение в полость плечевого сустава 2 мл ГК и 2 мл. Сферо®ГЕЛЬ medium (с промежутками между введениями 14 дней), удалось добиться полного прекращения болей в покое и значительного уменьшения (до 25 мм. по ВАШ) при физической нагрузке. Объём движений в суставе восстановился полностью. При лечении пациентов с остеоартрозом суставов необходимо учитывать все этиологические факторы, которые могут приводить к данной патологии. Чаще всего они сочетаются между собой (Рис.3). РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 97 ИЗБЫТОЧНАЯ НАГРУЗКА • • • • • + НЕ ИЗМЕНЁННЫЙ ХРЯЩ избыточный вес ОСТЕОАРТРОЗ ортопедические аномалии травма профессия, спорт изменённый нестабильность сустава •эндокринная патология ОБЫЧНАЯ НАГРУЗКА + + Остеопороз хрящ + •системные аутоимунные заболевания •воспаление Гиподинамия, • старение •лекарственные препараты иммобилизация •нарушение кровоснабжения •недостаток витамина К, Д •хронические гемартрозы •наследственность •нервные нарушения с потерей чувствительности •метаболические заболевания (подагра, хондрокальциноз) Рис.3 Причины нарушения баланса между катаболическими и анаболическими процессами в гиалиновом хряще Хроническая боль при ОА является одним из пусковых механизмов возникновения у пациентов кардиоваскулярных событий и прогрессирования заболеваний сердечнососудистой и нервной систем, а также одним из ключевых факторов, влияющих на продолжительность и качество жизни пациентов. Эндопротезирование является важнейшим элементом при лечении ОА суставов. В 2011 году группой авторов был проведён опрос 1294 пациентов, перенёсших тотальное эндопротезирование тазобедренного (ЭТБС), и коленного (ЭКС) суставов. Результаты показали, что из опрошенных 278 (44%) после ЭКС, и 178 (27%) после ПТС пациентов испытывают постоянные послеоперационные боли различной степени тяжести; 95(15%) больных после ЭКС и 39( 6%) больных после ЭТБС описали эти боли как экстремальные [5]. Это ещё раз указывает на то, что боль при ОА не всегда можно искоренить протезом, особенно, если не лечить причину возникновения самого ОА. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 98 I этап Когда пациентам отказывают в проведении эндопротезирования из-за серьёзных сопутствующих заболеваний, или сам больной «боится», хирургического вмешательства, врач должен максимально облегчить страдание пациента другими, доступные ему и пациенту (тоже немало важно в связи с немалой стоимостью препаратов) способами (Рис.4). Локальные средства : НПВП, капсаицин Образовательные программы,психологическая поддержка,применение хондропротекторов (пиаскледин,диацерин,хондроитина сульфат, глюкозамина сульфат, витамины К, Д ) III этап II этап Дулоксетин, Прегабалин, Милнаципран,Габапентин при фобромиалгии Ингибиторы сигнальных молекул, моноклонеальные антитела к провосполительным цитокинам, ингибиторы рецепторов провоспалительных цитокинов Артроскопия, коррегирующая остеотомия, применение не фиксирующегося (free-floating ) межмыщелкового устройства Лечение остеопороза Оценка тяжести воспаления и боли При синовите, энтезопатии введение глюкокортикоидов Купирование синовита Немедикаментозные методы(трость,костыли, ортезы,суппинаторы), снижение массы тела. ЛФК,физиотерапия Миорелаксанты при мышечном спазме, Парацетамол, НПВП или ингибитор ЦОГ-2, трамал, залдиар,флупиртин,в зависимости от степени риска и боли; ингибиторы протонной помпы при необходимости внутрисуставное введение гиалуронана , Сферо®ГЕЛЯ , клеточная терапия Оперативное лечение Эндопротезирование Рис.4 Схема-алгоритм лечения остеоартрозов. При схемах лечения ОА, в которые входят БГ, потребность пациентов в приёме анальгетиков, НПВП значительно снижается, что сказывается на уменьшении количества нежелательных явлений, вызванных приёмом данных препаратов, усилении приверженности пациентов к лечению, снижения стоимостью лечения. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 99 Ниже приведена примерная схема введения БГ для лечения ОА в зависимости от видов сустава, практики и рекомендацией производителей (Рис.5). Таким образом, показана целесообразность применения биополимерных гелей Сферо®ГЕЛЬ и гиалуронат натрия в комплексном лечении пациентов с повреждениями и дегенеративными заболеваниями опорно-двигательного аппарата, что заметно снижает сроки реабилитации этих пациентов, улучшает исход заболевания, повышает качество лечебных мероприятий. При противопоказаниях к эндопротезированию сустава, внутрисуставные инъекции Сферо®ГЕЛЯ и ГК в комбинации с не медикаментозными методами лечения и применением НПВП, могут уменьшить или купировать явления неспецифического воспаления в суставе, уменьшить боль и увеличить объём движения в нём, тем самым облегчить страдания пациентов. РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 100 «Сферо®ГЕЛЬ»,light-СГЛ «Сферо®ГЕЛЬ»medium -СГC Гиалуроновая кислота-ГК Сферо®ГЕЛЬ+Гиалуроновая кислота СГЛ 2 мл+ ГК 2 мл через 14 дней СГЛ 2 мл + ГК 2 мл .; трёхкратно; через 3 мес .СГО 1 мл + ГК 2 через 6 мес СГC 2 мл . + ГК 2 мл мл . однократно, В последующем каждые 6 в последующем каждые 6 мес. мес. СГC 1мл . + ГК 2 мл. СГC 2 мл . + ГК 2 мл. СГЛ 0,5 мл+ ГК 2 мл СГЛ 1 мл+ ГК 2 мл через СГЛ 1 мл+ ГК 2 мл через 14 через 14 дней 14 дней трёхкратно; дней трёхкратно; трёхкратно; через 6 мес СГC 1 мл . + через 6 мес СГC 1 мл . + ГК 2 через 6 мес СГC 1 мл . + ГК 2 мл однократно, мл однократно, ГК 2 мл однократно, в последующем в последующем каждые 6 в последующем каждые каждые 6 мес. СГC 1 мл мес. СГC 1 мл + ГК 2 мл. 6 мес. СГC 1 мл + ГК 2 + ГК 2 мл. мл. СГЛ 1 мл+ ГК 2 мл через СГЛ 0,5 мл+ ГК 2 мл 14 дней трёхкратно; СГЛ 1 мл+ ГК 2 мл через 14 через 14 дней через 6 мес СГC 1 мл . + дней трёхкратно; трёхкратно; ГК 2 мл однократно, через 6 мес СГC 1 мл . + ГК 2 через 6 мес СГC 1 мл . + в последующем мл однократно, ГК 2 мл однократно, каждые 6 мес. СГC 1 мл в последующем каждые 6 в последующем каждые + ГК 2 мл. мес. СГC 1 мл + ГК 2 мл. 6 мес. СГC 1 мл + ГК 2 мл. СГЛ 2 мл+ ГК 2 мл через 14 дней СГЛ 2 мл + ГК 2 мл .; трёхкратно; через 3 мес .СГО 1 мл + ГК 2 через 6 мес СГC 2 мл . + ГК 2 мл мл . однократно, В последующем каждые 6 в последующем каждые 6 мес. мес. СГC 1мл . + ГК 2 мл. СГC 2 мл . + ГК 2 мл. СГЛ 2 мл+ ГК 2 мл через 14 дней СГЛ 2 мл + ГК 2 мл .; трёхкратно; через 3 мес .СГО 1 мл + ГК 2 через 6 мес СГC 2 мл . + ГК 2 мл мл . однократно, В последующем каждые 6 в последующем каждые 6 мес. мес. СГC 1мл . + ГК 2 мл. СГC 2 мл . + ГК 2 мл. Страница 101 РНЦ МРиК и ИМБИИТ нозолог ия деформирующий остеоартроз суставов сустав коленный тазобедренный голеностопный плечевой локтевой СГЛ 1 мл + ГК 2 мл СГЛ 2 мл + ГК 2 мл однократно, СГЛ 1 мл+ ГК 2 мл через 14 СГЛ 2 мл + ГК 2 мл однократно, однократно, через 6 мес СГО 1мл +ГК дней трёхкратно; через 6 мес: через 6 мес СГО 1мл +ГК 2 мл 2 мл однократно. через 6 мес СГC 1 мл . + ГК 2 СГC 2 мл +ГК 2 мл однократно. в последующем мл однократно, в последующем каждый год. в последующем каждый год. каждый год. СГC 1мл . + в последующем каждые 6 СГЛ 0,5 мл+ ГК 2 мл 1 ст СГC 2 мл +ГК 2 мл каждые 6 мес СГC 1мл . + ГК 2 мл. ГК 2 мл. мес. СГC 1 мл + ГК 2 мл. СГЛ 0,5 мл+ ГК 2 мл СГЛ 1 мл+ ГК 2 мл через СГЛ 1 мл+ ГК 2 мл через 14 через 14 дней 14 дней трёхкратно; дней трёхкратно; трёхкратно; через 6 мес СГC 1 мл . + через 6 мес СГC 1 мл . + ГК 2 через 6 мес СГC 0,5мл . + ГК 2 мл однократно, мл однократно, ГК 2 мл однократно, в последующем в последующем каждые 6 в последующем каждые каждые 6 мес. СГC 1 мл мес. СГC 1 мл + ГК 2 мл. 6 мес. СГC 0,5 мл + ГК 2 + ГК 2 мл. мл. 2 ст 3 ст 4 ст Рис. 5 Схема лечения различных суставов с применением гиалуроновой кислоты и Сферо®ГЕЛЯ 1. Doherty M. «Condor-protection» by nonsteroidal anti– inflammatory drugs. Ann Rheum Dis., 1989, V.48: 619–621 p. 2. Севастьянов В.И., Перова Н.В., Немец Е.А, Сургученко В.А., Пономарёва А.С. Примеры экспериментальноклинического применения биосовместимых материалов в регенеративной медицине. В кн.: Севастьянов В.И. Кирпичников М.П. ред. Биосовместимые материалы. М.: ООО Медицинское информационное агентство; 2011, 237-252 с. 3. Sevastianov V.I., Lubyako A.A., Perova N.V., GrishinS.M.etc. First trial usage of the biodegradable matrix Sphero®GEL in the reconstructive surgery. Promising matters.M: 2007.V.1-С.147-152 p. 4. Сайковский Р.С., Савенкова Н.А., Аверьянов А.В., Лисица А.В. Эффективность применения препарата Сферогель для лечения гонартроза. Клиническая практика 2013;(3): 4-10 с. 5. Persistent pain after joint replacement: Prevalence, sensory qualities, and postoperative determinants.Vikki Wyldea, Sarah Hewlettb, Ian D. Learmontha, Paul Dieppec PAIN®Volume 152, Issue 3, March 2011, Pages 566–572 РНЦ МРиК и ИМБИИТ Страница 102