Иван Петрович Павлов К 100-летию присуждения
advertisement
Иван Петрович Павлов К 100-летию присуждения Нобелевской Премии. Академик РАМН, профессор В.Т.Ивашкин Оглавление - Введение - Краткая история гастроэнтерологии - Секреция пищеварительных желез - Ваготомия - Гуморальная регуляция желудочной секреции соляной кислоты - Клеточные механизмы секреции соляной кислоты - Уход ваготомии со сцены лечения пептической язвенной болезни - Протонная помпа - золотая терапевтическая мишень - Helicobacter рylori – революция в гастроэнтерологии - Заключение Недаром над всеми явлениями человеческой жизни господствует забота о хлебе насущном. …………………… В сущности нас интересует в жизни только одно наше психическое содержание. И.П. Павлов, Нобелевская речь, Стокгольм, 1904 Введение Две фразы, взятые в качестве эпиграфа из Нобелевской речи И.П. Павлова, наилучшим образом отражают его эпический труд в двух наиболее плодотворных научных направлениях всей его жизни: физиологии пищеварения и физиологии высшей нервной деятельности. Не вызывает сомнения, что второе направление не могло бы возникнуть без той экспериментальной и научной базы, которая была создана И.П. Павловым и его учениками при изучении работы главных пищеварительных желез. Нобелевская Премия была присуждена И.П. Павлову «в знак признания его работ по физиологии пищеварения, каковыми работами он в существенных частях пересоздал и расширил сведения в этой области». Достижения Павлова в изучении пищеварительной системы многими у нас в стране, в отличие от ученых и врачей на Западе, рассматривались ранее и рассматриваются поныне как нечто второстепенное по сравнению с его результатами, достигнутыми при изучении высшей нервной деятельности. Как же оценивал Иван Петрович свое место в поле обширнейших научных интересов, в поле сеятеля и жнеца достоверных фактов? В первой лекции о работе больших 2 полушарий головного мозга он писал: «Основным исходным понятием у нас является декартовское понятие, понятие рефлекса….». Говоря об инстинкте, как виде общего поведения организма, Павлов отмечает, что «… относительно этих реакций все еще нет полного согласия в отношении существенной однозначности с рефлексами… Первой мыслью, что эти реакции тоже рефлексы, физиология обязана английскому философу Герберту Спенсеру». Далее Павлов пишет: «Смелый шаг в приложении идеи рефлекса к большим полушариям не только животных, но и человека сделал, стоя на почве современной ему философии нервной системы, русский физиолог И.М. Сеченов. В брошюре «Рефлексы головного мозга» он пытался представить деятельность больших полушарий как деятельность рефлекторную, т.е. её детерминизировать. И далее Павлов кратко дает методологию и истоки своих дальнейших исследований в области физиологии высшей нервной деятельности: «… и я надумал исследовать предмет чисто объективно, с внешней стороны, т.е. точно отмечая, какое раздражение на животное падает в данный момент и следя за тем, что животное в ответ на это раздражение проявляет в виде движений или (как это было в моем случае) в виде секреции». Следовательно научной и экспериментальной платформой для его работы в области нейрофизиологии послужила философия Декарта и Спенсера, рефлекторная теория Сеченова и созданная в течение десятилетий ясная панорама рефлекторной регуляции секреторных процессов в пищеварительной системе. Павлов вплотную приступил к работе по изучению высшей нервной деятельности уже в возрасте 54 лет. 3 Павлов относил себя к «óрганным» физиологам. Отдавая должное специалистам в области клеточной физиологии, он никогда не стремился уйти с дороги «óрганной» физиологии. Открытие и описание нервной регуляции деятельности главных пищеварительных желез составляет отдельную самостоятельную главу, которую можно легко было бы назвать «нервной регуляцией функций желудочно-кишечного тракта». За этой главой последовала новая – «гуморальная регуляция функций органов желудочно-кишечного тракта», начальные разделы которой были написаны учениками Павлова Долинским, Попельским, Бабкиным, Комаровым, а далее исследования были продолжены английскими и американскими исследователями Эдкинсом, Старлингом, Бейлисом, Грегори и другими. Следует отметить важную главу в этой «книге» теоретической и практической гастроэнтерологии, которую открыл для многих хирургов большой почитатель и последователь Павлова американский физиолог и хирург Драгстедт, и которую можно было бы назвать «хирургическая и фармакологическая ваготомия как метод лечения пептической язвенной болезни». Наконец, многими исследователями и клиницистами всего мира пишется очередная глава, которую можно было бы озаглавить как «Нейроэндокринная и иммунная регуляция функций органов желудочно-кишечного тракта», в которой представлены в том числе и выдающиеся результаты, достигнутые в том направлении гастроэнтерологии, которое открыл своими работами И.П. Павлов. Таким образом, следует признать, что именно в области 4 гастроэнтерологии вековая реализация пионерских достижений И.П. Павлова дала наиболее ощутимые результаты. Секреция пищеварительных желез Во второй половине девятнадцатого столетия значительные достижения в биологической химии и физиологии, давшие большой фактологический материал о природе различных секреторных продуктов в разных отделах пищеварительного тракта, позволили приступить к изучению регуляции секреторных процессов. Огромный вклад И.П. Павлова (1849-1936) в это направление физиологии получил всемирное признание. К изучению регуляции секреции поджелудочной железы Павлов приступил в 1873 году в возрасте 24 лет. Возникновению новых научных данных предшествовала огромная оригинальной и эффективной методологии. работа по созданию В этом одно из ярчайших проявлений гения И.П. Павлова. Приводим фрагмент его Нобелевской речи: «Для того, чтобы собирать сок, производимый микроскопическими железами, расположенными непосредственно в стенке пищеварительного канала, уже издавна вырезали большие куски из стенки пищеварительного канала и делали из них искусственные, открытые кнаружи мешочки, причем дефект в пищеварительном канале, разумеется, закрывался соответственно наложенными швами. Если же в этом случае дело касалось желудка, то при приготовлении искусственно изолированного мешочка каждый раз перерезались нервы железистых клеток, чем конечно нарушалась нормальная работа. Учитывая более 5 тонкие анатомические отношения мы модифицировали операцию в том смысле, что при устройстве изолированного мешочка из стенки желудка нормальные нервные пути оставались в полной сохранности». «Мы проделали на собаках две простые операции … 1). перерезка на шее идущей изо рта в желудок трубки и изолированное вшивание обоих её концов в кожу шеи, так что теперь у животного пища не может попасть изо рта в желудок, а выпадает из верхнего конца трубки; 2). уже ранее упомянутая и издавна практикуемая операция, при которой через стенку живота в желудок вводится металлическая трубка. «Из упомянутого опыта ясно, что один акт еды, при котором пище даже не нужно попадать в желудок, обусловливает возбуждение желез желудка. Если у этой собаки перерезать на шее так называемые nervi vagi, то сколько бы времени собака ни жила и как бы прекрасно она себя ни чувствовала, мнимое кормление не повлечет за собою секреции желудочного сока. Таким образом произведенное актом еды раздражение достигает желудочных желез через посредство нервных волокон, содержащихся в nervi vagi». Теория «нервизма» И.П. Павлова стала краеугольным камнем всего дальнейшего характеризовал построения нервизм как здания физиологии. «физиологическую теорию, Сам он которая стремится доказать, что нервная система контролирует наибольшее возможное число функций организма». Один из крупнейших современных историков медицины Irvin M. Modlin (1995) так представил взгляд западных ученых на достижения И.П. 6 Павлова: «Таким образом Павлов создал простой метод для изучения цефалической фазы желудочной секреции: собак кормили и измеряли объем их желудочного секрета. Стало очевидно, что после мнимого кормления желудки собак секретировали до 700 миллилитров чистейшего желудочного сока. После выведения пищевода наружу была произведена субдиафрагмальная ваготомия и стало очевидным, что секреция желудочного сока резко уменьшалась после мнимого кормления. Павлов заключил, что раздражающие влияния на желудок при мнимом кормлении передаются по нервным каналам на желудочные железы. Окончательное подтверждение этого явления было получено посредством раздражения n.n. vagi собак электрическими импульсами и обнаружения последующего нарастания желудочной секреции». Далее Modlin пишет: «Несмотря на сверхчеловеческие усилия Павлова его труды, посвященные желудочной секреции, не сделали его богатым человеком. Однако они привели его к славе. До начала этих исследований Павлов был мало известен вне России, хотя уже публиковал результаты исследований по влиянию раздражения вагуса на сердце и поджелудочную железу. Однако его труды по физиологии желудка принесли ему международное признание, которое привело его к Нобелевской Премии». В год получения Нобелевской Премии Ивану Петровичу исполнилось 55 лет. Как отмечает Modlin (2000) Последовательная интеграция нервных и гуморальных механизмов регуляции функций пищеварительной 7 системы, обоснованных двумя физиологическими школами (Павлова и Старлинга), стала крупнейшим вкладом в гастроэнтерологию в 20 столетии». Ваготомия В январе 1943 года Lester Dragstedt из Чикагского университета произвел поддиафрагмальную перерезку вагуса у пациента с активной дуоденальной язвой. Первый пациент, которому Драгстедт произвел ваготомию, записал в своем дневнике в дни принятия решения о характере оперативного вмешательства: «Субтотальная гастрэктомия! Моему отцу сделали эту операцию и он умер! И моему брату сделали эту операцию и он чувствует себя настолько ужасно, что иногда высказывает желание умереть. Я не соглашусь на эту операцию!». Этим пациентом был 35-летний мужчина, консервативное у лечение которого, несмотря повторялись на эпизоды продолжавшееся кровотечений из дуоденальной язвы, требовавшие множественных инфузий крови. Этому молодому человеку была произведена двухсторонняя ваготомия. Сразу после операции абдоминальная боль стихла. В 1967 году Holle и Hart провели первую высоко селективную ваготомию, рассчитывая на то, что такой подход даст возможность денервировать основную массу париетальных клеток без ущерба для иннервации антрума, пилоруса и других органов желудочно-кишечного тракта. Подобная операция позволила отказаться от дренирующих процедур. Казалось, что найден золотой стандарт хирургического лечения 8 пептической язвы. Первоначально было заявлено о рецидивах язвы только у 5% больных, однако в дальнейшем было отмечено, что со временем частота рецидивов существенно возрастала и достигала 50%. В середине 1970-х представлениям о целесообразности ваготомии как метода лечения язвенной болезни был нанесен сильнейший удар введением в клинику высоко эффективных ингибиторов желудочной секреции. К 1985 году применение процедуры ваготомии в экономически развитых странах существенно уменьшилось. В 1993 году на конференции в школе Драгстедта медицины было Йельского принято университета, соглашение, что посвященной ваготомия не памяти может рассматриваться как метод выбора в лечении пептической язвенной болезни. Это соглашение было принято через 56 лет после встречи Драгстедта с И.П. Павловым в 1935 году в Ленинграде и Москве на Всемирном Конгрессе Физиологов. Гуморальная регуляция желудочной секреции соляной кислоты В 1910 году K.Schwartz выдвинул постулат «Нет кислоты, нет язвы». В 40-х годах 20-го столетия движущей силой научных исследований в выявлении причин язвенной болезни стало противоречие во взглядах ученых на первенствующую роль вагуса или химических регуляторов в избыточной продукции желудком соляной кислоты. Без понимания всей 9 системы регуляции секреции соляной кислоты не было подходов к объяснению биологии пептической язвы. Британский фармаколог J. Black после синтеза и апробации более 700 соединений сообщил в 1972 году, что соединение, в частности буримамид, имеющее в своей структуре имидазольное кольцо с более обширной боковой цепью нежели у гистамина, блокировало секреторное действие гистамина, чего не делали препараты, взаимодействующие с Н1рецепторами. Блэк постулировал существование гомогенной популяции не-Н1-рецепторов, для которых он предложил термин «Н2-рецепторы». Буримамид ингибировал секрецию соляной кислоты, стимулированную как пентагастрином, так и гистамином, и Блэк пришел к выводу, что блокада Н2-рецепторов решает давнюю дискуссию о конечном медиаторе секреции соляной кислоты в пользу гистамина. В 1988 году Сэру Джеймсу Блэку была присуждена Нобелевская премия за открытие гистаминовых Н2-рецепторов. В 1905 году английский физиолог Эдкинс впервые высказался об активной субстанции в желудке, которую он обозначил как гастрин. К несчастью для Эдкинса многие признанные исследователи привели «обстоятельные» и «безусловно неопровержимые» свидетельства в пользу того, что активная субстанция в его экстрактах была ни чем иным как гистамином, и о гастрине Эдкинса забыли. Более 25 лет научный мир не возвращался к теме гастрина, пока С.А. Комаров, работавший в лаборатории Б.П. Бабкина, не привел доказательства наличия этого гуморального фактора. 10 Комаров был убежден, что им выделен гастрин и объяснял это так: «Во всех случаях без исключения пилорический препарат … вызывал объёмную секрецию желудочного сока, который характеризовался высокой кислотностью и низкой пептической активностью; последние не изменялись даже при введении атропина в больших дозах». В дальнейшем R. Gregory и H. Tracy (Hilda Tracy) разработали метод экстракции гастрина с помощью трихлоруксусной кислоты в ацетоне. Итоги своих исследований Грэгори доложил в апреле 1962 года на конференции в Нью-Йорке, на которой Комаров был председателем. Клеточные механизмы секреции соляной кислоты В настоящее время известно, что стимуляция париетальных клеток желудка опосредуется как центральными вагусными парасимпатическими волокнами, так и энтерохромаффиноподобными гистамином, ECL - клетками, секретируемым расположенными в слизистой оболочке фундального отдела желудка. Основной мишенью гастрина служат его рецепторы на ECL – клетках – так называемые ССК-В рецепторы. происходит После взаимодействия Са++-опосредуемая гастрина секреция с ССК-В гистамина. рецепторами Последняя возрастает также под влиянием нервных импульсов, в частности ацетилхолина, взаимодействующего с М1-рецепторами, и норадреналина, связывающегося с бета-адренергическими рецепторами, расположенными на поверхности ECL- клеток. Соматостатин высвобождается из Д клеток слизистой антрального отдела в ответ на снижение рН в желудке. Данный 11 гормон ингибирует выделение гастрина из G клеток и гистамина из ECLклеток. На базолатеральной мембране париетальной клетки имеются два известных класса активирующих рецепторов: гистаминовый Н2-рецептор и мускариновый М3-рецептор. Они отличаются по своей эффективности в отношении активации кислой секреции. Гистамин связывается с рецепторами, что сопровождается изменением Gs-белка мембраны и повышением содержания циклического АМФ – главного из вторичных мессенджеров, вовлеченных в кислую секрецию. Этот процесс сопряжен также с повышением Внутриклеточное цитоплазматического повышение содержания кальция циклического (Са[I]). АМФ предшествует фазе секреции HCl. Циклический АМФ и его роль вторичного мессенджера были открыты Сазерлендом, а честь открытия Gбелков и их функций принадлежит Гилману. Оба исследователя в разные годы были удостоены Нобелевской премии. Компоненты цитоплазматической мембраны париетальной клетки, называемые тубуловезикулярным комплексом, содержат молекулы протонной помпы. При стимулирующих воздействиях тубуловезикулы цитоплазмы встраиваются в мембрану секреторных канальцев, что увеличивает их площадь в сотни раз. Слияние содержащих H+/K+-АТФ-азу тубуловезикул с поверхностью каналикулярной мембраны представляет собой центральное событие в процессе желудочной секреции. 12 Протонная помпа – «золотая» терапевтическая мишень В 1973 году американские исследователи Форте и Сакс в экспериментах на слизистой оболочке желудка обнаружили в париетальных клетках уникальный энзим – К+-стимулируемую АТФазу. Последующие работы Форте и Сакса позволили определить локализацию и характеристики этого энзима, который был признан конечным звеном секреции соляной кислоты – кислотной помпой. В 1979 году был синтезирован омепразол. Это соединение обладало более высокой стабильностью и высокой селективностью в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток. Препарат был представлен в 1988 году в Риме на Всемирном Конгрессе гастроэнтерологов. Все препараты, угнетающие желудочную Н+/К+-АТФазу, были отнесены к классу ингибиторов протонной помпы. Идентификация желудочной Н+/К+-АТФазы и создание её ингибиторов представляют в настоящее время высшее достижение биохимии, физиологии и клиники в таком важном разделе практической гастроэнтерологии, как кислотозависимые заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Helicobacter pylori – революция в гастроэнтерологии. Связь между развитием пептической язвы и одновременным наличием в желудке бактерий Helicobacter pylory привлекла внимание австралийского патолога Уоррена в 1979 году, а культура микроорганизма была получена его молодым коллегой Маршаллом в 1982 году. 13 Широкомасштабные исследования, которые развернулись во многих лабораториях мира, и ежегодные конгрессы, посвященные проблеме H. рylori, привели к более ясному пониманию патогенной роли этого микроорганизма. Был выделен H. рylori-ассоциированный хронический гастрит, который обоснованно рассматривается как предраковое заболевание. Было постулировано положение «Без кислоты и H. рylori нет язвы», поскольку данный микроорганизм обнаруживался практически у 100% больных с дуоденальной язвой и у 70% - с язвой желудка. Наиболее детально биология H. pylori была изучена на рубеже 20го и 21-го столетий Саксом и его сотрудниками. Сакс, неоднократно бывавший в России, охарактеризовал транспортные гены и общую структуру микроорганизма, включая внешнюю мембрану, клеточную стенку и периплазматическое пространство, внешнее по отношению к энергизованной внутренней мембране. В настоящее время разработаны высоко эффективные схемы эрадикации инфекции H. Pylori, включающие ингибиторы протонной помпы и антибиотики. При правильном применении подобных протоколов рецидив язвы наблюдается не более чем в 5% случаев. Таким образом, длинная цепь исследований на протяжении последнего столетия, осуществленная физиологами, гастроэнтерологами, хирургами, биохимиками, фармакологами и патологами, позволила сделать открытие, которое революционизировало клиническую практику: пептическая язва представляет собой заболевание, излечиваемое консервативными методами. Если в 1950-60-х годах оперировалось до 14 40% от общего числа пациентов с пептической язвенной болезнью, то к концу 20-го и к началу 21-го столетия это число в экономически развитых странах сократилось до 0.02%! Заключение Что мы отмечаем в 100-летнюю годовщину вручения И.П. Павлову Нобелевской премии? Только ли его научные достижения, его огромный вклад в физиологию пищеварительной системы, за что он собственно и был удостоен высокого звания – Нобелевского лауреата. Или эта годовщина дает нам повод изумиться ещё раз его человеческой душе и преданности науке на долгом пути к истине в сотрясаемой революциями и войнами России. Нобелевская премия канонизировала фигуру И.П. Павлова и, как это нередко бывало в России, исключительная ясность и глубина постижения конкретной области человеческого знания, а также собственно гигантский объём научной работы, позволяющие видеть истину и открывать законы, как бы отодвигаются на задний план. На передний же план выходит, так называемое «наследие», которое становится для огромного числа людей собственно источником существования в науке и жизни или даже теоретическим обоснованием политического направления. Личность гения многогранна, поэтому каждый из «наследников» находит для себя нечто, что в дальнейшем использует как флаг, на котором начертано имя первооткрывателя. Нобелевская предшествующим премия стала исключительно как бы водоразделом плодотворным 15 периодом между научной деятельности в области физиологии пищеварения и новым периодом изучения условных рефлексов. Именно столетнюю годовщину можно оценивать не только как знак достижения русской физиологической науки, но и как историю ухода русских физиологов с авансцены мировой науки. И.П .Павлов вероятно предвидел это. Вмешательство политики в науку Павлов считал большим злом. Вот что он говорил в связи с этим в одной из лекций по физиологии пищеварения: «Творцом физико-химического направления в физиологии был Людвиг. От него вышло много теорий, объясняющих жизненные явления с чисто физико-химической точки зрения. Большинство этих теорий было разбито главным образом Гейденгайном, и это сильно удручало Людвига. Он на моих глазах плакал, рассказывая о том, как его преследует Гейденгайн за его теории над которыми он так много работал и которые считал истинными. Надо сказать что у нас, к сожалению, под напором этой окаянной политики, вы почти не видите интереса к научным истинам… Видите, до какого жалкого состояния мы дошли, а вот у соседей человек в 70 лет плачет над тем, что его истины оказались фальшивыми истинами». Пророческими оказались слова И.П. Павлова на торжественном заседании, посвященном 100-летию со дня рождения Ивана Михайловича Сеченова, 26 декабря 1929 года: «Мы живем под господством жестокого принципа: государство, власть – все. Личность обывателя ничто. Жизнь, свобода, достоинство, убеждения, верования, привычки, возможность 16 учиться, средства к жизни, пища, жилище, одежда – все это в руках государства. А у обывателя только беспрекословное повиновение …Все обывательство превращается в трепещущую массу… На таком фундаменте нельзя построить культурное государство… Потому что государство должно состоять не из машин, не из пчел и муравьёв, а из представителей высшего вида животного царства… В каком резком противоречии при нашей республике стоит прилагательное «советское», не в его официальном, а в общеупотребительном виде! Образованные люди превращены в безмолвных зрителей и исполнителей. Они видят как беспощадно и большею частию неудачно перекраивается вся жизнь до дна, как громоздится ошибка на ошибке, но они должны молчать и делать только то, что приказано… Без Иванов Михайловичей с их чувством достоинства и долга всякое государство обречено на гибель изнутри, несмотря ни на какие Днепрострои и Волховстрои». Отношение И.П. Павлова к своим учителям подчеркивает его высокие человеческие качества. В выступлении на заседании Общества русских врачей в Санкт-Петербурге 23 октября 1897 года, посвященном памяти Гейденгайна, И.П. Павлов воздал благодарность и хвалу своим учителям: «… С именем Гейденгайна связано представление о нашем общем учителе… Наше достоинство обязывает нас быть благодарным нашему учителю и почтить его память… Его по справедливости можно сравнить с теми подвижниками, которые с юношеских лет отрекались от мира для служения богу. Гейденгайн тоже как бы отрекался от жизни, посвятив себя науке, которой и служил до смерти… Гейденгайн является 17 клеточным физиологом, представителем той физиологии, которая должна сменить нашу органную физиологию и которую можно считать предвестницей последней ступени в науке о жизни – физиологии живой молекулы… совершенно Как учитель простой, Гейденгайн внимательный, был всем чарующей и личностью, постоянно крайне интересующийся и радующийся удачам учеников… Сверх всего этого он имел еще одно бесценное свойство, он сохранил до старости свою наивную детскую душу, свою сердечную доброту настолько, что не мог отказать сколько-нибудь настойчивой просьбе. Эту редкую особенность я видел и в другом учителе – Людвиге. Как же они смогли сохранить её? Очень просто, господа! Всю свою жизнь они прожили в стенах лаборатории, среди книг, приборов и опытов, где одно достоинство, одна радость, одна привязанность и страсть – достижение истины». Мы отмечаем столетие присуждения Ивану Петровичу Павлову Нобелевской премии за работу в области физиологии пищеварения, благодаря которой было сформировано более ясное понимание жизненно важных аспектов этой проблемы. Мы чтим человека всемирного масштаба, великого патриота России, последовательного борца за честь и достоинство людей, гениального ученого, видевшего смысл жизни в постижении истины. 18
