Фазы исследования

Школа исследователей
КОНГРЕСС
ЗДРАВ 2015
Клиническое исследование в
соответствии с надлежащей
клинической практикой
к.м.н. Н.А. Кириллова
GMP
GCP
GLP
GCP
•
Применение данного стандарта выходит за область выполнения работ по проведению
клинического исследования и является комплексом современных требований к
научно-практическим, научно-исследовательским и диссертационным работам.
•
Он обязателен во всех случаях, когда субъектом исследования является человек.
Заказчик/
Спонсор
Исследователь
Монитор/
КИО
Заказчик/
Спонсор
Исследователь
Монитор/
КИО
История клинических
исследований
Первое сравнительное клиническое исследование
(6 в. до н.э.) описано в Ветхом Завете, в 1 главе Книги
пророка Даниила:
 10-дневный эксперимент с овощной диетой
Первое
задокументированное
клиническое
исследование (1747 год) проведено на борту корабля
«Солсбери» шотландским морским врачом Джеймсом
Линдом
 Опубликовано в 1753 году в работе «Лечение цинги»
Первое слепое рандомизированное исследование
(1931): Джеймс Амберсон - сравнение эффективности
лечения туберкулеза препаратами золота (санокризин) с
плацебо
Лекарственные катастрофы
Сульфаниламидная трагедия (1937 г) –
более 100 человек умерло; действующее
вещество
было
растворено
в
этиленгликоле (антифризе)
1938: В США - Закон о пищевых
продуктах, лекарствах и косметических
средствах (Federal Food, Drug, and
Cosmetic Act)
Исследования на людях нацистов (1930-е
– 1940-е гг)
1947: Нюрнбергский кодекс (Nuremberg
Code): требование добровольного
«информированного согласия»
Талидомидовая трагедия (1959—1961 гг)
в Европе - более 10 тыс. детей по всему
миру родились с фокомиелией
1962 USA: поправка КефовераХарриса: необходимы доказательства
того,
что
лекарства
являются
эффективными и безопасными
Исследование Таскиги (1932-1972) –
этические
проблемы
и
сокрытие
информации о появившемся лечении
1979 USA:
Белмонтский
отчет:
интересы индивидуума выше интересов
общества
Хельсинская Декларация
(Declaration of Helsinki)
 Принята в июне 1964 на 18-й Генеральной Ассамблее ВМА в Хельсинки
 Установила этические принципы проведения медицинских исследований с
участием человека
 Информированное согласие должно быть подтверждено документально
 Протокол должен быть одобрен независимым этическим комитетом (IRB/IEC)
 Применима ко всем исследованиям с участием человека
 9 пересмотров
 Последний пересмотр - на 64-ой Генеральной Ассамблее ВМА, Форталеза,
октябрь 2013
Основные глобальные регуляторные органы
 США
комитет по контролю качества
лекарственных
средств
пищевых
продуктов,
основан в 1906г
 Европа
Европейское Агентство
по
лекарственным
средствам
(EMA, ранее EMEA),
учреждено в 1995г
 Япония
Министерство здравоохранения,
труда и
социального
обеспечения
и
«Международная конференция по гармонизации
(ICH Guidelines)»
 Q uality – of chemical and pharmaceutical processes (Качество)
 S afety – in vitro and in vivo experiments (Безопасность)
 E fficacy – clinical trials on humans E6 (Эффективность)
 E6 – Good Clinical Practice Consolidate Guideline
 M ultidisciplinary topics (Другое)
НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ
ФЕДЕРАЦИИ
НАДЛЕЖАЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
GOOD CLINICAL PRACTICE (GCP)
ГОСТ Р 52379-2005
Минздравом России разработан проект приказа «Об утверждении правил надлежащей
клинической практики», который в настоящее время проходит общественное
обсуждение, и все заинтересованные представители профессионального сообщества
могут принять в нем участие
http://regulation.gov.ru/projects#npa=28129
Договоримся о терминах
Качественная клиническая практика
=
Доброкачественная клиническая практика
=
Добросовестная клиническая практика
=
Надлежащая клиническая практика
=
Национальный стандарт
1 принцип ICH GCP
2.1 Клинические исследования должны проводиться в соответствии с этическими
принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной Медицинской
Ассоциации и отраженными в GCP и нормативных требованиях
ГОСТ Р 52379-2005
2 принцип ICH GCP
2.2 До начала исследования должна быть проведена оценка соотношения
прогнозируемого риска и неудобств с ожидаемой пользой для субъекта исследования и
общества. Исследование может быть начато и продолжено только в том случае,
если ожидаемая польза оправдывает риск
ГОСТ Р 52379-2005
3 принцип ICH GCP
2.3 Права, безопасность и благополучие субъекта исследования имеют первостепенное
значение и должны превалировать над интересами науки и общества
Резонансные случаи пренебрежения правами отдельных людей в пользу
интересов науки
• медицинские эксперименты нацистских врачей во время Второй мировой
войны
• исследование Таскиги
ГОСТ Р 52379-2005
4 принцип ICH GCP
2.4 Информация (доклиническая и клиническая) об исследуемом продукте должна быть
достаточной для обоснования предполагаемого клинического исследования
Особое внимание должно быть уделено изучению имеющейся информации при
планировании и проведении клинических исследований
 с участием детей, особенно, новорожденных
 беременных
 а также в случаях, когда впервые планируется вводить исследуемый препарат в
организм человека (так называемые first-in-man trials)
ГОСТ Р 52379-2005
http://www.apteka.ua/archives/628/26615.html
5 принцип ICH GCP
2.5 Клинические исследования должны отвечать научным требованиям и быть чётко и
подробно описаны в протоколе
ГОСТ Р 52379-2005
6 принцип ICH GCP
2.6 Клиническое исследование должно проводиться в соответствии с протоколом,
утверждённым/одобренным Экспертным советом организации (ЭСО)/Независимым
этическим комитетом (НЭК)
 Для реализации этого принципа регулярно контролируется выполнение
исследователем требований протокола, внесение существенных поправок в
материалы испытания предварительно одобряется ЭК, спонсор осуществляет
мониторинг исследования на всем его протяжении
ГОСТ Р 52379-2005
http://www.apteka.ua/archives/629/26642.html
7 принцип ICH GCP
2.7 Ответственность за оказываемую субъекту медицинскую помощь и принятие
решений медицинского характера несёт врач
ГОСТ Р 52379-2005
8 принцип ICH GCP
2.8 Все привлекаемые к проведению исследования лица должны иметь
соответствующие образование, подготовку и опыт для выполнения возложенных на них
задач
 каждый член исследовательской команды (в том числе младший и
средний медицинский персонал, администраторы и др.) должен иметь
полное представление о тех конкретных функциях, которые ему
делегированы или могут быть делегированы на протяжении клинического
исследования
 Так, исследователи, которые проводят клинические исследования для
последующей подачи их результатов в FDA, знакомы с формой FDA 1572.
Подписывая ее, каждый исследователь берет на себя ответственность
проводить исследование в соответствии с протоколом, лично осуществлять
надзор за всеми процедурами, обеспечить выполнение сотрудниками
клинической базы всех необходимых требований и др.
ГОСТ Р 52379-2005
http://www.apteka.ua/archives/629/26642.html
9 принцип ICH GCP
2.9 Добровольное информированное согласие должно быть получено у каждого
субъекта до его включения в исследование
 Ответственность за реализацию и надзор за процессом информированного согласия
несут все стороны:
 ЭК - экспертиза формы информированного согласия
 Исследователь должен убедиться:
 что члены исследовательской группы, получили соответствующую подготовку
 что используемая форма информированного согласия была одобрена ЭК
 что письменное информированное согласие получено у каждого участника исследования или его
законного представителя до каких-либо процедур, связанных с исследованием
 Спонсор мониторирование исследования на клинических базах, для убеждения в
своевременном получении информированного согласия от каждого участника исследования
 Регуляторные органы: инспектирование всех задействованных сторон на предмет
соблюдения соответствующих регуляторных требований
ГОСТ Р 52379-2005
http://www.apteka.ua/archives/629/26642.html
10 принцип ICH GCP
2.10 Всю полученную в клиническом исследовании информацию необходимо
регистрировать, передавать и хранить таким образом, чтобы были обеспечены точность и
правильность её представления, интерпретации и верификации
•
•
Качественные данные: точные, читабельные, полные, оригинальные, записаны
одновременно с описываемым действием, есть возможность соотнесения данных с
конкретным человеком, который их документировал
Целостность данных - характеристика всего массива данных, который должен быть
надежным, внутренне согласованным и поддающимся проверке
ГОСТ Р 52379-2005
http://www.apteka.ua/archives/629/26642.html
11 принцип ICH GCP
2.11 Конфиденциальность записей, позволяющих идентифицировать субъектов
исследования, должна быть обеспечена с соблюдением права на частную жизнь и защиту
конфиденциальности в соответствии с нормативными требованиями
 Ответственностью исследователя является соблюдение процедур (в том числе
соответствующих законодательных требований), направленных на сохранение
конфиденциальности частной информации субъекта, а также контроль за их
выполнением всеми членами исследовательской группы
ГОСТ Р 52379-2005
http://www.apteka.ua/archives/629/26642.html
12 принцип ICH GCP
2.12 Производство и хранение исследуемых продуктов, а также обращение с ними
необходимо осуществлять в соответствии с правилами надлежащей производственной
практики (good manufacturing practice; GMP). Исследуемые продукты должны применяться
в соответствии с утвержденным протоколом
ГОСТ Р 52379-2005
13 принцип ICH GCP
2.13 Для обеспечения качества каждого аспекта исследования должны быть внедрены
соответствующие системы и операционные процедуры
Система контроля и обеспечения качества должна быть прописана в стандартных
операционных процедурах, внедряться всеми сторонами (спонсором, клинической базой,
ЭК, регуляторными органами) и на всех этапах планирования и проведения клинического
исследования (от разработки протокола до хранения и обработки собранных данных)
ГОСТ Р 52379-2005
Нормативная база для проведения клинических
исследований
Основные регулирующие документы
•
Международные
– ICH E6 GCP: Good Clinical Practice
– Хельсинская декларация
•
РФ
– Федеральный закон N 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в
Российской Федерации» от 21 ноября 2011 года
– Федеральный закон N 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 12
апреля 2010 года
– ГОСТ Р 52379-2005 Надлежащая клиническая практика
Федеральный закон N 323-ФЗ
«Об основах охраны здоровья граждан в
Российской Федерации» от 21 ноября 2011 года
Статья 20: условие медицинского вмешательства – дача информированного
добровольного согласия гражданина или его законного представителя на медицинское
вмешательство
Статья 26: недопустимо участие в клинических исследованиях лиц, задержанных,
заключенных под стражу, отбывающих наказание в виде ограничения свободы, ареста,
лишения свободы либо административного ареста
Федеральный закон N 61-ФЗ
«Об обращении лекарственных средств»
от 12 апреля 2010 года
Статья 39.1 регламентирует вопросы этической экспертизы, требования к составу и
порядку работы Совета по этике
Статья 40 регламентирует вопросы проведения клинических исследований
лекарственного препарата для медицинского применения
• требования к исследователю
Статья 43 Права пациентов, участвующих в клиническом исследовании лекарственного
препарата для медицинского применения
•
•
•
•
•
Добровольность
Подписание информированного согласия
Право на отказ
Участие детей
Запрет на участие отдельных групп граждан
Статья 44 Требование страхования пациентов
Фазы исследований
От молекулы к лекарству
Заявка на
регистрацию
Доклиническая
фаза
10000
молекул
~10 лет
250
молекул
Фаза I
Фаза II
Рынок
Фаза III
Фаза
IV
5
1
молекул молекула
3-6
лет
6-7лет
http://www.phrma.org
От молекулы к лекарству:
интересные факты
Затраты на создание 1 лекарственного препарата составляют:
1 300 000 000 – 1 600 000 000 $
~12 – 15 лет
~1000 участников
– C 1979 по 2005 год стоимость разработки лекарственного препарата выросла с
100 000 000 до 1 300 000 000 $
– С 1999 по 2005 год:
• количество процедур в рамках одного клинического исследования выросло с
96 до 158 (65 %)
• уровень набора пациентов в КИ упал с 75 до 59 % (21 %). Основная причина ужесточение критериев отбора
• число пациентов, завершивших КИ, снизилось с 69 до 48 % (30 %), а
длительность КИ выросла с 460 до 680 дней (70 %)
Фазы исследования.
Доклиническая фаза.
Заявка на
регистрацию
Доклиническая
фаза
•
•
•
•
•
•
Фаза I
Основное действие
Нежелательные реакции
Фармакокинетика
Токсичность
Репродукция
Иммунитет
Фаза II
Фаза III
Рынок
Фаза IV
Клинические исследования
По фазе
По задаче
Фаза I
Фармакологическое исследование
Фаза II
Установление терапевтической эффективности
Фаза III
Подтверждение терапевтической эффективности
Фаза IV
Терапевтическое применение
Фазы исследования: Фаза I
Заявка на
регистрацию
Доклиническая
фаза
•
•
•
•
•
•
•
Фаза I
Фаза II
Фаза III
Рынок
Фаза IV
Первое испытание у человека
Чаще здоровые добровольцы (исключение: онкологические заболевания, СПИД,
психиатрия)
Небольшое число пациентов (20-100)
Оценка безопасности и переносимости
Наибольшая переносимая доза
Фармакокинетика и фармакодинамика
Взаимодействие препаратов
Фазы исследования: Фаза II
Заявка на
регистрацию
Доклиническая
фаза
•
•
•
•
•
•
Фаза I
Фаза II
Большая популяция - 100-500 пациентов
Подтверждение терапевтического эффекта
Подбор эффективной дозы
Оптимальный режим дозирования
Безопасность и переносимость
Выбор формы ЛС
Фаза III
Рынок
Фаза IV
Фазы исследования: Фаза III
Заявка на
регистрацию
Доклиническая
фаза
•
•
•
•
•
Фаза I
Фаза II
Фаза III
300-3000 участников
Подтверждение безопасности и эффективности
Определение соотношения доза-ответ
Выявление взаимодействия с другими препаратами
Составление информации о препарате
Рынок
Фаза IV
Фазы исследования: Фаза III
Рекомендация к клиническому применению считается обоснованной, если
новый препарат:
•
Более эффективен, чем известные препараты аналогичного действия
•
Обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты (при одинаковой
эффективности)
•
Эффективен в тех случаях, когда лечение известными препаратами безуспешно
•
Более выгоден экономически, имеет более простую методику лечения или
более удобную лекарственную форму
•
При комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих
лекарственных средств, не увеличивая их токсичности
Фазы исследования: Фаза IV
Заявка на
регистрацию
Доклиническая
фаза
•
•
•
•
•
•
Фаза I
Фаза II
Фаза III
Оптимизация использования препарата
Выяснение взаимодействия с другими препаратами
Новые группы пациентов (возраст, раса и др.)
Смертность / выживаемость, эпидемиология
Ранее неизвестные нежелательные реакции
Эффективность / стоимость
Рынок
Фаза IV
Фазы исследования: Фаза IV
•
Если в ходе исследований IV фазы или пострегистрационных наблюдательных
исследований обнаружатся редкие, но опасные побочные эффекты, то препарат
может быть снят с продажи, его применение также может быть ограничено
Этическая экспертиза
Цель
Главная цель: Определить, с каким риском для субъекта исследования может быть
связано их участие в исследовании и оправдан ли этот риск значимостью тех новых
научных знаний, ради которых предпринимается исследование
Экспертный совет организации. Независимый
этический комитет
•
Эта структура создается и существует именно для того, чтобы проводить этическую
экспертизу
•
Это гарант соблюдения прав пациента
•
Рассматривает документы клинического исследования с точки зрения оценки риска
для пациентов, соблюдения и гарантии их прав
•
Правовой статус, состав, функции, деятельность независимых этических комитетов, а
также относящиеся к ним нормативные требования могут различаться в разных
странах, тем не менее, НЭК должны функционировать в соответствии с GCP
Состав, функции и порядок работы
ЭСО/НЭК должен иметь в своем составе достаточное число лиц, суммарно
обладающих необходимым опытом и квалификацией для оценки научных,
медицинских и этических аспектов предлагаемого исследования. Рекомендуется,
чтобы в ЭСО/НЭК входили:
a)
не менее пяти членов;
b)
как минимум один член, чьи интересы лежат вне сферы науки;
c)
как
минимум
один
член,
который
организации/исследовательского центра
не
зависит
от
Голосовать/выражать мнение по исследованию имеют право только те члены
ЭСО/НЭК, которые не зависят от исследователя и спонсора данного исследования.
ЭСО/НЭК должен вести список своих членов с указанием их квалификации
 Обязательно личное присутствие всех членов ЭСО/НЭК, принимающих
участие в голосовании!!!
 В Европейском Союзе не менее 7 членов, из них 1 – вне сферы медицинской
науки
(ГОСТ Р 52379-2005)
Обязанности
ЭСО/НЭК должен рассмотреть вопрос о проведении предлагаемого
клинического исследования в разумные сроки и документально оформить
свое мнение, четко идентифицируя исследование, рассмотренные документы и
даты при вынесении следующих решений:
 утверждения/одобрения;
 требования о внесении
утверждения/одобрения;
изменений,
необходимых
для
получения
 отрицательного заключения/неодобрения;
 отмены/приостановления данных ранее утверждения/одобрения
(ГОСТ Р 52379-2005)
Процедуры
Недопустимость включения субъектов в исследование до того, как ЭСО/НЭК выдаст
письменное утверждение/одобрение на проведение исследования
(ГОСТ Р 52379-2005)
Исследователь и ЭК
•
•
На каждое разрешение должно быть письмо заявление от исследователя
Устные заключения ЭК не имеют силы
Этический комитет
ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России
Председатель ЛЭК:
д-р мед.наук, профессор Букреева Екатерина Борисовна
Секретарь:
Кошмелева Марина Владиславова
Телефон:
8 (3822) 52-96-19
Местонахождение:
634050, Московский тракт 2г, ст. 18, ЦНИЛ, каб. 73
(3 этаж)
Время приема:
понедельник с 14.00 до 15.00
Заседания:
каждый последний понедельник месяца с 14.00 ч.
в Актовом зале ЦНИЛ (1 этаж)
http://www.ssmu.ru
Обязанности исследователя
ICH GCP § 4 Investigator
ГОСТ Р 52379-2005 § 4 Исследователь
Исследователь (investigator) - Физическое лицо, несущее ответственность за
проведение клинического исследования в исследовательском центре. В случае
проведения исследования в исследовательском центре группой лиц исследователем
(главным исследователем) является руководитель группы
Исследователь =
Главный исследователь =
Старший исследователь =
PI =
Investigator
4.1. Квалификация и обязательства исследователя
• 4.1.1. Исследователь должен иметь образование, профессиональную
подготовку и опыт, позволяющие ему принять на себя ответственность за
надлежащее проведение клинического исследования
Curriculum vitae
4.1. Квалификация и обязательства исследователя
• 4.1.3. Исследователь должен знать и соблюдать GCP и нормативные
требования
• 4.1.5. Исследователь должен вести список обладающих необходимой
квалификацией лиц, которые по его поручению осуществляют
определенную деятельность в рамках исследования
4.2. Соответствующие ресурсы
• 4.2.2. Исследователь должен иметь достаточное количество времени, чтобы
надлежащим образом провести и завершить исследование в течение
оговоренного периода.
• 4.2.3. Исследователь должен располагать достаточным количеством
квалифицированных сотрудников и материальных ресурсов
(помещения, оборудование) в период исследования для того, чтобы
провести это исследование надлежащим и безопасным образом
4.2. Соответствующие ресурсы
• 4.2.4. Исследователь отвечает за то, чтобы все занятые в клиническом
исследовании сотрудники были хорошо знакомы с протоколом и
исследуемым продуктом, а также со своими функциями и обязанностями
4.3. Оказание медицинской помощи субъектам
исследования
• 4.3.1. Являющийся исследователем или со-исследователем врач несет
ответственность за все принимаемые в рамках исследования решения
медицинского характера
 Обеспечить лечение и безопасность пациентов
4.4. Контакты с Независимым
Этическим Комитетом
• 4.4.1. Перед тем как начать исследование, исследователь/организация
должны получить письменное и датированное утверждение/одобрение
ЭСО/НЭК протокола исследования, письменной формы информированного
согласия и ее последующих редакций, мер, направленных на привлечение
субъектов к участию в исследовании, и любых других письменных
материалов, которые предполагается предоставить субъектам
4.5. Соблюдение протокола
• 4.5.1. Исследователь/организация должны проводить исследование в
соответствии с протоколом, согласованным со спонсором и, при
необходимости,
с
уполномоченными
органами,
и
утвержденным/одобренным ЭСО/НЭК
4.6. Исследуемые продукты
• 4.6.1. Ответственность за учет исследуемых продуктов в исследовательском
центре возложена на исследователя/организацию
4.7. Рандомизация и раскрытие кода
• Исследователь должен соблюдать предусмотренную в исследовании
методику рандомизации, если таковая имеется, и обеспечить раскрытие
кода только в соответствии с протоколом. Если исследование проводится
слепым методом, исследователь должен незамедлительно документально
оформить и объяснить спонсору любое преждевременное раскрытие
кода исследуемых продуктов (например, случайное раскрытие кода,
раскрытие кода в связи с серьезным нежелательным явлением)
4.8. Информированное согласие субъектов
исследования
• Ни один пациент НЕ может быть включен в исследование без добровольного
письменного согласия на участие НА ОСНОВЕ ПОЛНОЙ ИНФОРМАЦИИ
• Строгое соблюдение этических принципов при получении информированного
согласия
4.9. Записи и отчеты
• 4.9.1. Исследователь должен обеспечивать правильность, полноту,
разборчивость и своевременность предоставления спонсору данных,
содержащихся в ИРК и во всех требуемых отчетах
• 4.9.2. Данные в ИРК должны соответствовать первичной документации, из
которой они перенесены; имеющиеся расхождения должны быть объяснены
4.9. Записи и отчеты
• 4.9.3. Любые изменения или исправления в ИРК должны быть подписаны,
датированы, объяснены и не должны скрывать первоначальную запись (т.е.
должен быть сохранен "документальный след"); это относится как к
письменным, так и к электронным изменениям или исправлениям.
Исследователь должен хранить записи об этих изменениях и исправлениях
125/70
АД=70/125
15.08.2012
KTA
4.9. Записи и отчеты
• 4.9.4. Исследователь/организация должны вести документацию по
исследованию согласно разделу 8 настоящего стандарта и нормативным
требованиям. Исследователь/организация должны принимать меры,
предотвращающие случайное или преждевременное уничтожение этих
документов
• 4.9.5. Основные документы должны храниться не менее двух лет после
утверждения последней заявки на регистрацию препарата в России или
стране - участнице ICH и до тех пор, пока ни одна из заявок не будет
находиться на рассмотрении и не будет планироваться новых заявок, или не
менее двух лет после официального прекращения клинической
разработки исследуемого продукта
Школа исследователей
КОНГРЕСС
ЗДРАВ 2015
Клиническое исследование в
соответствии с надлежащей
клинической практикой
к.м.н. Н.А. Кириллова