Расчёты доз внутреннего облучения нано-, микро

Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
Расчёты доз внутреннего облучения нано-, микро- и макро-биоструктур
электронами, бета-частицами и квантовым излучением различной энергии
при разработках и исследованиях новых РФП в ядерной медицине
Степаненко В.Ф., Яськова Е.К., Белуха И.Г., Петриев В.М., Скворцов В.Г.,
Колыженков Т.В., Петухов А.Д., Дубов Д.В.
МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, Обнинск
Разработан универсальный подход, позволяющий проводить расчёты поглощённых доз при
внутреннем облучении нано-, микро- и макро-биоструктур электронами, бета-частицами и
квантовым излучением в широком диапазоне энергий, практически полностью охватывающий диапазон энергий излучений радионуклидов, применяемых в экспериментальной и клинической ядерной медицине. Представлены полиномиальные функции, описывающие распределение поглощённой энергии в биологической ткани вокруг точечных изотропных источников электронного и квантового излучения в диапазоне энергий от 0,1 кэВ до 10 МэВ для
электронов и от 10 кэВ до 4 МэВ для квантового излучения. Интегрирование этих функций по
объёмам биоструктур – «источников» и «мишеней» – позволяет проводить расчёты распределения поглощённой энергии при внутреннем облучении нано-, микро- и макро-биоструктур
электронами, бета-частицами, характеристическими и гамма-квантами, излучаемыми различными радионуклидами, применяемыми в экспериментальной и клинической ядерной медицине. Разработанный метод расчёта доз внутреннего облучения применён для изучения
распределения поглощённой дозы в объёме опухоли (перевиваемая карцинома Эрлиха) при
экспериментальных исследованиях радиофармпрепарата (РФП) на основе альбуминовых
153
микросфер, содержащих
Sm. Продемонстрирована значительная неравномерность распределения дозы при введении РПФ в центр опухоли и оценена возможность снижения этой
153
неравномерности. Полученные данные показывают, на примере Sm, что выбор места локализации препарата в объёме опухоли играет важное значение для достижения максималь153
ного радиационного воздействия на все клетки опухоли. Так, в случае
Sm продемонстрировано, что распределение источника излучения по периферии опухоли с радиусом 0,8 см
позволяет заметно выровнять распределение дозы внутри опухоли по сравнению со случаем
расположения источника в центральной части опухоли. С применением разработанного метода получены данные об уровнях облучения субклеточных микроструктур (ядро, цитоплаз51
67
111
123 125 77
ма и мембрана клетки) радионуклидами Cr, Ga,
In,
I,
I, Br, являющимися каскадными излучателями Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига и создающими высокую
локальную плотность ионизации в биоструктурах нанометрических размеров. В результате
дано обоснование для выделения следующих Ожэ-излучателей, перспективных для разработки РФП с целью избирательного радиационного воздействия на ДНК опухолевых клеток:
123 125 77
111
I, I, Br, In. Показано также, что при каждом акте фотоэффекта на присоединённых к
молекуле ДНК стабильных атомах йода и брома, а также на нативном фосфоре ДНК, в результате каскадного излучения электронов малой энергии в объёме с диаметром около 100
нанометров вокруг атома поглощается энергия от 0,3 кэВ до 0,8 кэВ. Эта энергия сравнима с
125
величиной поглощённой энергии при распаде радиоактивного
I. Результаты оценок ожидаемых величин относительной биологической эффективности (ОБЭ) при фотоэффекте на
присоединённых к ДНК клеток меланомы В16 атомах йода или брома обосновывают перспективность дальнейших исследований этого явления для разработки методов бинарной
радиотерапии, с использованием фотоэффекта на тяжёлых экзогенных атомах (например,
таких как йод или бром), присоединённых к ДНК опухолевых клеток.
Ключевые слова: дозиметрия внутреннего облучения, нано-дозиметрия, микродозиметрия, ядерная медицина, конверсионные электроны, электроны Ожэ, электроны КостераКронига, бета-частицы, характеристическое квантовое излучение, гамма-кванты, радионуклиды, радиофармпрепараты, микросферы альбумина, ДНК, йододеокосиуридин,
бромодеоксиуридин.
Степаненко В.Ф.* – зав. лаб., д.б.н., проф.; Яськова Е.К. – в.н.с., к.б.н.; Белуха И.Г. – с.н.с., к.б.н.; Петриев В.М. – в.н.с., д.б.н.;
Скворцов В.Г. – зав. лаб., к.б.н.; Колыженков Т.В. – ст.н.с., к.б.н.; Петухов А.Д. – м.н.с.; Дубов Д.В. – ст.н.с, к.б.н. МРНЦ им. А.Ф. Цыба
– филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России.
*Контакты: 249036, Калужская обл., Обнинск, ул. Королева, 4. Тел.: +7 (484) 399-70-02; e-mail: mrrc@mrrc.obninsk.ru.
35
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
Введение
Разработка, испытание и применение противоопухолевых радиофармпрепаратов (РФП),
излучающих электроны, бета-частицы, кванты, протоны и альфа-частицы разных энергий, требует наличия простого в применении, в то же время достаточно универсального, т.е. применимого для различных радионуклидов и биологических структур, метода расчёта доз внутреннего
облучения. Биоструктуры, представляющие интерес при таких расчётах, могут весьма различаться – опухоли и метастазы разных размеров, включая микрометастазы, нормальные органы
и ткани организма лабораторных животных и человека, микроструктуры органов и тканей, клетки, а также субклеточные и внутриядерные наноструктуры. В связи с этим актуальным является
разработка универсального подхода, основанного на использовании функций, описывающих
распределение поглощённой энергии в биологической ткани вокруг точечных источников ионизирующего излучения различного вида и энергии. Представление этих функций в едином аналитическом виде позволяет проводить расчёты поглощённых доз в биоструктурах – «источниках» и «мишенях» разных размеров и форм путём их аналитического или численного интегрирования по объёму структур. Такой универсальный подход к расчётам поглощённых доз внутреннего облучения особенно удобен на этапах разработки и испытаний новых радиофармпрепаратов и методов радиотерапии с применением излучателей каскадных электронов малых
энергий, когда необходимо исследовать распределение доз не только между различными органами и тканями, но и для их структур, а также на микро- и наноуровнях.
Материалы и методы
Расчёт распределения поглощённой энергии в биологической ткани при внутреннем облучении источниками электронного и квантового излучения проведён методом Монте-Карло с использованием программы MCNP-4B [1]. Принятый состав биологической ткани: H (10,1%),
C (11,1%), O (76,2%), N (2,6%) [2]. Статистическая погрешность при проведении расчётов методом Монте-Карло не превышала 3% (1σ). Численные характеристики распределения величин поглощённой энергии в объёме, окружающем точечные источники электронов и квантов различных
энергий, аппроксимированы методом наименьших квадратов полиномиальными функциями с использованием программы Microcal (TM) Origin, Version 6,0. Microcal Software, Inc., NY, USA. Принята схема и формализм, предложенные Medical Internal Radiation Dose Committee (MIRD) [3].
Результаты
Метод расчёта доз внутреннего облучения нано-, микро- и макробиоструктур электронами, бета-частицами и квантовым излучением
различной энергии
Величина накопленной дозы в рассматриваемой биоструктуре («структура-мишень») при
её облучении «структурами-источниками» определяется следующим соотношением:
HT = k∑Ns∑fiEiФi(T←S)Qi / mT,
(1)
где HT – накопленная поглощённая доза в структуре-мишени «T» (мГр); k – константа, которая
-10
приводит в соответствие все использованные в соотношении (1) единицы, 1,60210
(мГркг)/(БксМэВ); NS – число распадов, которые произошли за некоторый период времени в
36
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
структуре-источнике «S» (1 распад равен 1 Бкс); fi – доля излучения определённого типа с
энергией Ei, излучённая за один акт снятия энергетического возбуждения (или распада) нуклида; Ei – энергия излучения i (МэВ); Фi(T←S) – доля энергии, поглощённая в структуре-мишени
«T» по отношению ко всей энергии, излучённой структурой-источником «S»; Qi – фактор качества для излучения i (мЗв/мГр), здесь следует отметить, что для электронного, бета- и квантового
излучения фактор качества равен единице; mT – масса органа-мишени (кг).
Первая сумма в соотношении (1) суммирует вклады в дозу от всех органов-источников по
индексу S, вторая сумма в соотношении (1) суммирует вклады в дозу от всех энергий излучения
по индексу i.
Как следует из (1), для расчёта поглощённой дозы в структуре-мишени необходимо знать
величину Фi(T←S) – долю энергии, поглощённой в структуре-мишени «T» по отношению к энергии, излучённой структурой-источником «S».
При вычислениях величины Фi(T←S) для биологических структур с конечными размерами
в каждом конкретном случае необходимо применение метода Монте-Карло. Однако задачу
можно существенно упростить, если для расчётов применить подход, заключающийся в использовании распределений поглощённой энергии вокруг точечных источников электронного
или квантового излучения. Расчёт этих распределений производится один раз с применением
метода Монте-Карло, а затем они могут быть применены в качестве универсальных базовых
элементов для вычислений величин Фi(T←S).
В настоящей работе полученные методом Монте-Карло численные характеристики распределения величин поглощённой энергии в объёме, окружающем точечные источники электронов и квантов различной энергии [4], были аппроксимированы аналитической функцией,
имеющей общий для электронов и квантов полиномиальный вид. Эта функция обозначена как
F(X/X99) – см. ниже соотношение (2). Наличие аналитической функции, имеющей полиномиальный вид, позволяет проводить расчёты величин Фi(T←S) для биоструктур – «источников» и
«мишеней» разных размеров и форм путём аналитического или численного интегрирования
этой функции по объёму структур (например, с использованием «воксельного» подхода), не
прибегая при этом каждый раз к более сложному методу стохастического моделирования. Непосредственно величина Фi(T←S) является двойным интегралом от функции F(X/X99) по объёмам структуры-источника «S» и структуры-мишени «T» соответственно.
Изоэнергетическая функция точечных изотропных источников имеет следующий универсальный вид, применимый как для электронного, так и для квантового излучений различной
энергии:
n  11
F (X / X
99
) 

Pn  ( X / X
99
)
n 1
,
(2)
n 1
где F(X/X99) – доля от полной энергии, излучённой точечным источником электронного или
квантового излучения, поглощённая в пределах тканеэквивалентной сферы с радиусом X, окружающий точечный источник, расположенный в центре этой сферы; X/X99 – отношение радиального расстояния (X) от точечного источника к радиусу тканеэквивалентной сферы (X99), где
37
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
поглощается 99% излучённой точечным источником энергии; Pn – коэффициенты полиномиальной аппроксимации; n – показатель степени в полиноме.
Для получения аналитической функции вида (2) рассчитанные методом Монте-Карло
распределения поглощённой энергии вокруг точечных источников электронного или квантового
излучения [4] были аппроксимированы методом наименьших квадратов. Исходные для аппроксимации данные для электронного и квантового излучений и каждого значения начальной энергии этих излучений были представлены в виде массивов полученных методом Монте-Карло величин поглощённой энергии вокруг точечных источников соответствующего излучения на различных радиальных расстояниях от точечного источника (по 21 точке от нулевого расстояния
до расстояния, где поглощается 99% излучённой точечным источником энергии – X99) [4]. При
проведении аппроксимации этих численных значений функцией вида (2) степени полиномов Pn,
а также значащие цифры в величинах Pn подбирались таким образом, чтобы значения полиномиальных функций (их «изгибы») в промежутках между аппроксимируемыми точками отличались не более, чем на 1% от соответствующих (в этих же промежутках) кусочно-линейных аппроксимаций для каждого из 41 рассмотренных значений начальной энергии электронов и 20
рассмотренных значений начальной энергии квантового излучения. Величины Pn для 41 значения энергии электронов в диапазоне от 0,1 кэВ до 10 МэВ и 20 значений энергии квантового излучения в диапазоне от 10 кэВ до 4 МэВ приведены в табл. 1 и 2 соответственно (там же приведены и соответствующие значения X99). Аппроксимация полиномиальными функциями рассчитанных методом Монте-Карло численных значений F(X/X99) проведена в диапазоне изменения величин F(X/X99) от 1 до 0,01 при соответствующем изменении значений X/X99 от 0 до 1. Построенные на основе данных табл. 1 и 2 графические зависимости величин X99 от энергии электронов и квантового излучения приведены на рис. 1 и 2 соответственно.
Изоэнергетическая функция точечных изотропных источников F(X/X99) (2), а также соответствующие значения Pn и X99 применены в разработанном нами программном обеспечении
[5-8], используемом при расчётах величин Фi(T←S) для протяжённых биологических структур.
Там же приведены и имеющие весьма сложный вид аналитические выражения для интегралов
функции F(X/X99) по объёмам сферических и структур в виде слоев конечной величины.
Поскольку функция F(X/X99) (2) представлена в относительных величинах и в зависимости
от аргумента X/X99, также выраженного в относительных величинах, то значения F(X/X99) слабо
варьируют с изменением энергии электронного и квантового излучений. Эта вариабельность не
превышает 0,5% для двух любых соседних значений энергии из табл. 1 и 2. Поэтому значения
функции F(X/X99) для энергий ионизирующего излучения, не совпадающих с энергиями, представленными в табл. 1 и 2, с весьма удовлетворительной точностью (<1%) можно определять
методом линейной интерполяции между двумя величинами, соответствующими двум соседним
значениям энергий, приведённых в этих таблицах. Значения X99 для энергий электронного и
квантового излучений, не совпадающих с энергиями, представленными в табл. 1 и 2, также
можно определять методом линейной интерполяции между двумя величинами, соответствующими двум соседним значениям энергий, приведённым в этих таблицах (см. также рис. 1 и 2,
где приведены графические зависимости величин X99 от энергии электронов и квантов).
38
39
Энергия
электронов,
МэВ
0,00010
0,00015
0,00020
0,00030
0,00040
0,00050
0,00060
0,00080
0,0010
0,0015
0,0020
0,0030
0,0040
0,0050
0,0060
0,0080
0,010
0,015
0,020
0,030
0,040
0,050
0,060
0,080
0,10
0,15
0,20
0,30
0,40
0,50
0,60
0,80
1,0
1,5
2,0
3,0
4,0
5,0
6,0
8,0
10
n=1
1,000115582
1,000115582
1,000115582
1,000115582
1,000115582
1,000115582
1,000007312
1,000048421
0,999985197
1,000106111
1,000047820
1,000008676
1,000036597
0,999965380
0,999930335
0,999864129
0,999928670
0,999913403
0,999941633
0,999952837
0,999860469
0,999985010
1,000583899
0,999900827
1,000166875
1,000050275
0,999897429
0,999771329
0,999914713
0,999880849
0,999897759
0,999628146
0,999911697
0,999932488
0,999975667
0,999994962
0,999973108
1,000014247
1,000134696
0,999924382
1,000210174
n=2
-0,602907591
-0,602907591
-0,602907591
-0,602907591
-0,602907591
-0,602907591
-0,557162161
-0,549009812
-0,521857374
-0,541913156
-0,537863770
-0,515244199
-0,514390367
-0,521983712
-0,494385364
-0,480432563
-0,495076153
-0,493371016
-0,497902425
-0,517309191
-0,504836056
-0,533412334
-0,574098624
-0,544341745
-0,635396176
-0,589868719
-0,573181871
-0,588199060
-0,611552432
-0,615567603
-0,641296973
-0,623606947
-0,692396003
-0,728218313
-0,766332806
-0,805024773
-0,826943605
-0,845928853
-0,876734709
-0,850635359
-0,914969168
n=3
-0,264298883
-0,264298883
-0,264298883
-0,264298883
-0,264298883
-0,264298883
-0,964536748
-0,808834852
-1,234274070
-0,868106184
-0,790904538
-1,008830702
-0,963214339
-0,625635009
-1,138716092
-1,314971787
-0,998176254
-0,986223353
-0,853832674
-0,573132087
-0,780757520
-0,344446209
-0,492810371
-0,274179182
1,517478420
0,168476162
-0,404686567
-0,395584453
-0,380208535
-0,570754795
-0,387917098
-1,030610657
-0,298895025
-0,419668952
-0,296752524
-0,291385347
-0,253222215
-0,289166185
0,030180952
-0,808164866
0,114617359
n=4
n=5
n=6
n=7
n=8
n=9
n=10
n=11
-3,132054574
-3,132054574
-3,132054574
-3,132054574
-3,132054574
-3,132054574
1,755850176
0,271658732
3,292773279
0,889315475
-0,013359717
1,473178070
1,347638528
-1,683815700
2,392247733
3,730477153
1,502972794
1,745563422
1,172023591
0,202719556
1,001763813
-1,363588694
1,743906086
-2,180090512
-15,157131940
-4,439156521
0,096393242
-0,447584811
-0,309150320
0,542612858
-0,335846267
2,689855061
-1,069360341
0,171140209
-0,376377574
-0,113749876
-0,739965876
-0,127698141
-2,122259280
3,614433116
-2,615892125
11,498589890
11,498589890
11,498589890
11,498589890
11,498589890
11,498589890
-7,494070130
-1,106401731
-11,309731050
-4,741804589
0,146929909
-4,418476363
-3,917720451
9,212755273
-6,518206430
-10,883902260
-2,428986072
-3,119509382
-1,815007427
-3,238370444
0,472739472
5,784465648
1,554658594
12,697202290
58,015591800
19,706562460
0,880303283
3,786216069
3,673391471
3,542665626
4,582338988
1,782664314
7,867972665
1,769135687
2,356676321
0,042875461
3,742936772
0,624227792
6,212741609
-11,045994860
8,465536001
-31,701997300
-31,701997300
-31,701997300
-31,701997300
-31,701997300
-31,701997300
14,489366730
0,142326048
16,203229180
9,259307838
-3,805316810
3,354098008
2,513017264
-28,075179470
5,529022526
13,678416100
-3,307073719
-2,633560232
-3,379190042
19,359038860
-9,782582244
-10,622878890
-32,834933460
-34,783240530
-115,436307500
-48,432239670
-1,752966621
-5,882419970
-9,116721475
-17,389879610
-13,051839900
-31,437749770
-19,994279010
-4,038839910
-2,804285760
5,522644650
-5,438070442
2,433422700
-4,006307610
16,096496440
-12,919063080
57,174716700
57,174716700
57,174716700
57,174716700
57,174716700
57,174716700
-15,970143260
1,243287597
-5,988873236
-9,478555760
8,160475040
2,029368579
0,983958294
40,949751880
0,398769751
-9,006475310
8,272393247
8,415214341
6,285121510
-64,780986010
9,077704759
-4,353738290
69,718262530
35,626358900
102,657907300
56,801202200
-12,855130530
-14,502710950
-0,541589999
25,177724460
9,235380440
76,023105200
18,467287010
-1,866445536
-2,882682630
-16,143837920
2,893620861
-7,321069140
-8,212268443
0,896402707
14,239716130
-60,176861700
-60,176861700
-60,176861700
-60,176861700
-60,176861700
-60,176861700
13,287301060
3,259779910
-7,231925351
6,984003769
-4,611878855
-1,856928839
2,401926143
-26,447631260
-0,693601134
5,416396697
-1,658726182
-3,488675459
-0,083954070
100,839622900
8,099068065
20,389486450
-61,107627300
-5,385267007
-14,465853140
-31,115242710
29,825714080
39,463860000
16,325329670
-18,662198490
3,087649144
-92,062846700
-4,984450259
6,067981352
2,220042870
12,412805610
-6,229248399
0,718586737
10,599599260
-34,481322630
-18,644071160
34,907089400
34,907089400
34,907089400
34,907089400
34,907089400
34,907089400
-7,160649550
-5,579504400
8,509514323
-2,492298516
0,461803603
-0,047284229
-4,162755620
6,201917164
-0,465116739
-2,129462156
-2,895354040
-0,429466329
-1,817387118
-70,359170230
-11,835603950
0,083078681
25,482426070
-9,787585975
-30,744414020
8,556132064
-20,278061680
-29,325908340
-12,172534650
10,656146960
-3,382396296
60,348315070
0,579328259
-0,151047181
5,456785148
1,813439990
10,963637350
8,534307073
-0,783754126
39,220954380
17,410819650
-8,692438169
-8,692438169
-8,692438169
-8,692438169
-8,692438169
-8,692438169
1,623948714
2,136801763
-2,708743996
0
0
0
1,321506683
0
0
0
1,018060474
0
0
18,077651280
3,262386668
-18,133704100
-4,480338585
3,640961588
13,258273970
-1,646172889
4,071605264
6,902496740
2,143035678
-3,670756047
-0,096051254
-16,678983670
-0,865123090
-1,793994444
-3,897087310
-3,427933995
-5,102751910
-4,716642663
-1,831174052
-13,632075590
-6,126582404
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
8,104727592
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Научные статьи
Радиус сферы
99% поглощения энергии
электронов
(X99), см
0,0000004000
0,0000005000
0,0000006200
0,0000009500
0,000001420
0,000001835
0,000002419
0,000003728
0,000005300
0,00001019
0,00001631
0,00003189
0,00005193
0,00007558
0,0001028
0,0001679
0,0002471
0,0005026
0,000834
0,001703
0,002818
0,004158
0,005703
0,009324
0,01353
0,02627
0,04161
0,07813
0,1191
0,1633
0,2095
0,3054
0,4046
0,6676
0,9260
1,430
1,959
2,452
2,959
3,962
4,962
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Таблица 1
Коэффициенты полиномов (Pn) и величины X99 в функции F(X/X99) для электронов
различных энергий в биологической ткани
40
Радиус
сферы 99%
поглощения
энергии
квантов (X99),
см
1,25
3,281
7,212
17,49
26,75
33,8
38,88
45,51
49,77
56,38
60,55
66,94
71,11
75,54
79,98
87,52
94,55
110,54
124,76
178
Энергия
квантов,
МэВ
0,010
0,015
0,02
0,03
0,04
0,05
0,06
0,08
0,1
0,15
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,8
1
1,5
2
4
n=1
1,000084654
1,000084654
1,000521734
1,000723313
1,000497579
1,00013958
0,999557297
0,999633742
0,999214030
0,999543984
0,999604778
1,000208189
0,999887816
1,000034322
0,999874185
0,999903925
0,999867796
0,999922456
1,000150584
1,000150584
n=2
-0,8636909114
-0,8636909114
-0,7372875146
-0,4587926020
-0,2816028069
-0,1954701289
-0,1551743954
-0,1396967565
-0,1420520061
-0,1794517640
-0,2118616448
-0,2740862995
-0,3083122205
-0,3433791076
-0,3663308475
-0,4079066012
-0,4379715951
-0,4938169866
-0,5364366891
-0,5364366891
n=3
0,3099433084
0,3099433084
0,1771717248
-0,0740496510
-0,1535810468
-0,1545396488
-0,1462987343
-0,1115427741
-0,1016704613
-0,07348191931
-0,06168130992
-0,02550593277
-0,02150300396
-0,00067058426
0,003583192655
0,02481335144
0,03186452261
0,05769149262
0,0854853644
0,0854853644
n=4
-0,03508963502
-0,03508963502
0,01627798188
0,12410090570
0,11637030490
0,08241188680
0,06751106272
0,03995390296
0,03866912571
0,02944392471
0,03006674523
0,01568256982
0,02329909404
0,01513386262
0,01916487809
0,01294838174
0,01860776949
0,0171762007
0,00899380961
0,00899380961
n=5
n=6
n=7
-0,01321196434
-0,01321196434
-0,01446199764
-0,04691938167
-0,0338032361
-0,01604876231
-0,012583461930
-0,003948667937
-0,005927748000
0,003892610480
-0,005103385283
-0,0003578150259
-0,004110220000
-0,001612892604
-0,003651085270
-0,001811622129
-0,005152760230
-0,006689869013
-0,005229740782
-0,005229740782
0,005860318795
0,005860318795
0,000224272278
0,008959150761
0,005311510288
0,000938461951
0,001162926281
-0,000334159404
0,000574590658
0,0001765777712
0,000492769510
-0,000554412744
0,0002691345677
-0,000204085478
0,0001889727317
-0,0002256331019
0,0005021205378
0,0009303624438
0,0007538490449
0,0007538490449
-0,0009012752313
-0,0009012752313
0,001026523988
-0,000883710753
-0,0004444009382
0,0001444517636
-0,00004509757941
0,0001102347984
-0,00005550164331
0,000004793959301
-0,00003546248818
0,0000999571334
-0,00000005710120572
0,00004638656697
0,00001110749947
0,00006021913187
-0,00001330124542
-0,0000588466691
-0,00004498501021
-0,00004498501021
n=8
0,00005109686977
0,00005109686977
-0,0002156920572
0,0000356981193
0,00001550215392
-0,00002592262947
-0,0000001455053671
-0,000009401923771
0,000004732460461
-0,0000004872192628
0,000002151903217
-0,000007105839364
-0,0000005008900631
-0,000002302586908
-0,000001080807901
-0,000003322836986
-0,0000004544946414
0,000001323851516
0,0000008014832493
0,0000008014832493
n=9
0
0
0,00001377714178
0
0
0,000001179318699
0,0000000362071538
0,0000002834056685
-0,0000001826384001
0
-0,00000007150570957
0,000000186893789
0
0
0
0
0
0
0
0
n=10
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
n=11
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Таблица 2
Коэффициенты полиномов (Pn) и величины X99 в функции F(X/X99) для квантового излучения
различной энергии в биологической ткани
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
Научные статьи
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
Рис. 1. Зависимость величин X99 (см. табл. 1) для электронов в биологической ткани
от энергии электронного излучения (E, МэВ).
Рис. 2. Зависимость величин X99 (см. табл. 2) для квантового излучения в биологической
ткани от энергии квантов (E, МэВ).
При расчётах поглощённых доз в протяжённых биологических структурах различных размеров при внутреннем облучении электронами или квантовым излучением полиномиальную
функцию (1) необходимо интегрировать по объёмам структуры-источника и структуры-мишени.
Полиномиальный вид функции (1) позволяет проводить такое интегрирование аналитически
для биоструктур, моделируемых сферическими объёмами или же объёмами в виде плоскости
конечной толщины [5-8]. Для структур произвольной формы применяется воксельная версия
моделирования биологических объёмов трёхмерной пространственной матрицей, то есть, аппроксимация объёмов кубическими вокселами со сторонами размером 0,01X99 и с центрами
вокселов, находящихся в узлах трёхмерной пространственной матрицы. Каждый из этих центров представляет собой точечный источник электронного излучения, соответствующего спектру излучений рассматриваемого радионуклида. Расчёт суммарной поглощённой энергии осуществляется последовательным вычислением, суммированием и усреднением энергетических
вкладов от каждого точечного источника, распределённого в объёме рассматриваемой биологической структуры.
Такого рода аналитическое интегрирование для биоструктур, моделируемых сферическими объёмами, показало, что в случае самооблучения, т.е. когда структура-источник и струк41
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
тура-мишень совпадают, величины Фi в (1) могут быть представлены в универсальном виде,
если их значения выразить в зависимости от R/Х99, где R – радиус сферической биоструктуры, а
Х99 – радиус тканеэквивалентной сферы, где поглощается 99% излучённой точечным источником энергии – см. выше соотношение (2).
На рис. 3 приведена зависимость величины Ф (т.е. аналитического интеграла от функции
точечного источника (2) по всему объёму окружающей её сферической структуры) от значений
R/Х99 для нано-, микро- и макро-биоструктур сферической формы с радиусом R (диапазон ве-7
личин R от 10 см до 10 см), в объёме которых равномерно распределены источники электронного излучения с энергией от 0,1 кэВ до 10 МэВ. Соответствующее аналитическое выражение
Ф(R/Х99) имеет следующий вид:
p
Ф(R/Х99)=(А1-А2)/[1+((R/X99)/X0) ]+A2,
(3)
где А1=0,02800,0099; А2=0,98780,0016; p=1,39050,020; X0=0,71990,013.
2
При этом R =0,9977 (n=133).
Рис. 3. Универсальная функция, описывающая зависимость величин Ф от R/Х99 для нано-, мик-7
ро- и макро-биоструктур сферической формы с радиусом R (диапазон величин R от 10 см до
10 см), в объёме которых равномерно распределены источники электронного излучения с энергией от 0,1 кэВ до 10 МэВ.
На рис. 4 приведена зависимость величин Ф (т.е. аналитического интеграла от функции
точечного источника (2) по всему объёму окружающей её сферической структуры) от значений
R/Х99 для биоструктур сферической формы с радиусом R (диапазон величин R от 0,1 см до 10
см), в объёме которых равномерно распределены источники квантового излучения с энергией
от 10 кэВ до 4 МэВ. Соответствующее аналитическое выражение для Ф(R/Х99) имеет следующий вид:
p
Ф(R/Х99)=(А1-А2)/[1+((R/X99)/X0) ]+A2,
(4)
где А1=0,01320,0046; А2=1,02200,030; X0=0,37060,019; p=1,35140,051.
2
При этом R =0,98246 (n=211).
42
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
Рис. 4. Универсальная функция, описывающая зависимость величин Ф от R/Х99 для биоструктур сферической формы с радиусом R (диапазон величин R от 0,1 см до 10 см), в объёме которых равномерно распределены источники квантового излучения с энергией от 10 кэВ до 4 МэВ.
Универсальные соотношения (3) и (4) могут быть использованы для расчётов поглощённых доз при внутреннем облучении биологических структур электронами, бета-частицами и
гамма-квантами в широком диапазоне их энергий и при различных размерах биоструктур, моделируемых сферическими объёмами.
Применение разработанного метода расчёта доз внутреннего облучения
для оценки неравномерности распределения поглощённой дозы в объёме
опухоли при экспериментальных исследованиях радиофармпрепарата
на основе микросфер альбумина, содержащих 153Sm
В экспериментальных исследованиях РФП на основе микросфер альбумина (МСА), меченых различными радионуклидами, препарат вводился в виде инъекции в опухоль (перевиваемая карцинома Эрлиха) [9, 10]. Радионуклид
153
Sm обладает сложным спектром корпускулярно-
го и квантового излучения, состоящим из бета-частиц и квантов различной энергии и интенсивности (табл. 3-7, рис. 5), обладающих разной проникающей способностью – в соответствии с
данными табл. 1 и 2, рис. 1 и 2, величины X99 находятся в пределах от 0,075 мкм до десятых
долей миллиметра для бета-частиц и электронов и от 1 см до десятков сантиметров для квантового излучения. Поэтому степень неравномерности поглощённой дозы в опухоли может быть
весьма значимой, если учесть высокую степень удержания меченых микросфер альбумина в
месте инъекции [9, 10]. Именно поэтому в данном разделе предметом рассмотрения является
оценка степени неравномерности распределения поглощённой дозы внутреннего облучения
опухоли после однократной внутриопухолевой инъекции препарата. Препарат в виде взвеси
меченых альбуминовых микросфер диаметром 306 мкм (SD) в физиологическом растворе
вводился внутрь солидной опухоли, привитой в бедро задней конечности мыши. Вводилось 0,1
мл взвеси МСА. Расчёт распределения дозы вокруг места введения препарата в опухоль проведён при следующих условиях [11]: после введения физраствор, в котором взвешены МСА,
выводится из опухолевой ткани в течение нескольких минут, при этом микросферы весьма
43
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
прочно удерживаются в месте введения, так как их диаметр достаточно велик (306 мкм); радиус глобулы, в которой содержатся МСА, принят равным 0,9 мм. Опухоль была представлена в
виде шарового объёма со средним радиусом 0,80,1 см (SD) [9]. Использован метод расчёта
доз внутреннего облучения электронным и квантовым излучением, изложенный в данной работе выше. Непрерывный энергетический спектр бета-частиц
153
Sm был оцифрован в виде 20 мо-
ноэнергетических линий различной интенсивности (см. рис. 5 и табл. 5). При расчётах использовали адаптируемый математический фантом лабораторного животного (в данном случае –
мышь с массой тела 30 г), представленный в работе [12]. Расчёты величин Фi(T←S) для биоструктур, органов и тканей разных размеров и форм проведены путём численного интегрирования функции (2) (с параметрами, представленными в табл. 1 и 2) по объёму этих структур с использованием воксельного подхода, т.е. при аппроксимации объёмов биоструктур кубическими
вокселами, как это указано в статье выше. В центре каждого воксела расположены точечные
изотропные источники электронов и гамма-квантов соответствующей энергии (см. соотношение
(2) и параметры в табл. 1, 2).
Общие характеристики излучения
T1/2, ч
Тип излучения
46,5
Корпускулярное излучение:
бета-частицы
электроны
бета-частицы и электроны суммарно
Квантовое излучение
По данным табл. 3 при каждом распаде
153
Таблица 3
Sm [13]
Интенсивность излучения, частиц или
квант/распад
Средняя энергия, МэВ
1,00
1,38
2,38
1,09
0,228
0,0319
0,114
0,0577
153
Sm в окружающий этот радионуклид объём из-
лучаются бета-частицы и электроны с суммарной энергией Etotкорп=0,271 МэВ и кванты с суммарной энергией Etotквант=0,0629 МэВ.
Сумма энергий корпускулярного и квантового излучения равна:
Etot=Etotкорп + Etotквант=0,334 МэВ.
(5)
Средняя энергия и интенсивность различных бета-частиц, излучаемых
Средняя энергия,
E, МэВ
0,0253
0,027
0,0304
0,0339
0,0468
0,0473
0,2003
0,2218
0,2261
0,2282
0,2652
Интенсивность,
частиц/распад
-4
1,5410
-4
2,5610
-4
2,510
-4
1,0910
-4
7,0010
-4
6,5010
-1
3,2210
-4
3,6010
-1
4,9610
-3
4,1010
-1
1,7510
44
Таблица 4
Sm
153
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
Рис. 5. Непрерывный спектр суммарного бета-излучения
Оцифрованный спектр суммарного бета-излучения
(20 энергетических линий – см. рис. 5)
Энергия, Е
(МэВ)
0,0204
0,0613
0,1021
0,1430
0,1838
0,2247
0,2655
0,3064
0,3472
0,3881
0,4289
0,4698
0,5107
0,5515
0,5923
0,6332
0,6741
0,7149
0,7557
0,7966
153
153
Sm.
Таблица 5
Sm
Интенсивность, N,
частиц/распад
-1
1,0310
-1
1,0310
-1
1,0110
-2
9,7610
-2
9,3210
-2
8,7410
-2
8,0410
-2
7,2410
-2
6,3510
-2
5,4110
-2
4,4410
-2
3,4910
-2
2,5810
-2
1,7710
-2
1,0910
-3
6,0210
-3
2,9210
-3
1,2710
-4
4,8610
-5
7,2410
Спектр электронного излучения
Вид излучения
Энергия, E, МэВ
L ece-K ece-K ece-K eK ece-K ece-K ece-L ece-K ece-K e-
0,0047
0,0057
0,0212
0,0269
0,0337
0,0349
0,0410
0,0461
0,0484
0,0489
45
153
Sm
Интенсивность,
частиц/распад
0,5400
0,0002
0,2170
0,0022
0,0452
0,0044
0,0036
0,0001
0,0001
0,0022
Таблица 6
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
Вид излучения
Энергия, E, МэВ
ce-K ece-L ece-L ece-M ece-N+ ece-L ece-L ece-M ece-N+ ece-M ece-L ece-L ece-M ece-N+ ece-K e-
0,0547
0,0616
0,0674
0,0679
0,0693
0,0753
0,0814
0,0816
0,0830
0,0877
0,0894
0,0951
0,1014
0,1028
0,1243
Интенсивность,
частиц/распад
0,4320
0,0354
0,0004
0,0077
0,0022
0,0021
0,0007
0,0005
0,0001
0,0001
0,0003
0,0644
0,0139
0,0040
0,0002
Спектр квантового излучения
Вид
излучения
LX
K2 X
K 2 X
K X













Энергия, E, МэВ
0,00585
0,0409
0,04154
0,047
0,06967
0,07542
0,08337
0,08949
0,09743
0,10318
0,15162
0,17285
0,4636
0,5314
0,5332
0,5391
0,5967
153
Таблица 7
Sm
Интенсивность,
квант/распад
0,1180
0,1740
0,3140
0,1230
0,0485
0,0035
0,0019
0,0017
0,0085
0,2980
0,0001
0,0008
0,0001
0,0006
0,0003
0,0002
0,0001
Расчёты с использованием функции (3) для энергий и спектров корпускулярного излучения
153
Sm (табл. 5, 6) показывают, что суммарная энергия всех бета-частиц и электронов
153
Sm,
поглощаемая в месте инъекции препарата (в пределах глобулы с радиусом 0,9 мм), составляет
96,6% от полной энергии корпускулярного и квантового излучения, излучаемой точечным источником
153
Sm (Etot – см. (5)).
E0,9ммкорп=Etot0,966=0,3340,966 МэВ=0,323 МэВ,
(6)
где Etot=0,334 МэВ – см. (5).
Следовательно, опухоль в месте инъекции облучается, в основном, бета-частицами и
электронами. Расчёт с использованием функции (4) для квантового излучения
ет, что суммарная энергия всех квантов
153
Sm показыва-
153
Sm, поглощаемая в месте инъекции препарата (в
пределах глобулы с радиусом 0,9 мм), равна всего лишь 3,34% от полной энергии корпускулярного и квантового излучения, излучаемой точечным источником
46
153
Sm (Etot – см (5)):
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
E0,9ммквант=Etot0,034=0,3340,034 МэВ=0,011 МэВ,
(7)
где Etot=0,334 МэВ – см. (5).
Отсюда следует, что в месте инъекции вклад в поглощённую дозу за счёт квантового излучения очень мал (3,4%) и, соответственно, что весь объём опухоли вне места инъекции облучается, в основном, более проникающим квантовым излучением
153
Sm. Следовательно, иссле-
дование распределения поглощённой дозы в объёме опухоли от квантового излучения
153
Sm
представляет непосредственный интерес для оценки оптимальных активностей РФП, вводимого с терапевтическими целями. С этой целью рассмотрены два гипотетических сценария нахождения РФП в опухоли: источник в центре опухоли и источник распределён в тонком слое на
периферии объёма опухоли.
На рис. 6 приведены результаты расчёта распределения мощности поглощённой дозы
квантового излучения
153
Sm по объёму опухоли с радиусом 0,8 см. Предполагалось, что источ-
ник облучения радиусом 0,9 мм находится в центре опухоли. Расчёты проведены с использованием описанного выше метода. Мощность поглощённой дозы квантового излучения выражена в
относительных единицах (Dотн) – долях от максимальной величины мощности поглощённой дозы в месте инъекции, расположенном в центре опухоли, и обусловленной суммарным корпускулярным и квантовым излучением
153
Sm.
Рис. 6. Результаты расчёта распределения мощности поглощённой дозы от
153
квантового излучения Sm по объёму опухоли с радиусом 0,8 см.
Источник облучения с радиусом 0,9 мм находится в центре опухоли. Ось абсцисс – расстояние от центра
опухоли в см, Х. По оси ординат обозначена мощность поглощённой дозы квантового излучения, которая
выражена в относительных единицах (Dотн) – долях от максимальной величины мощности поглощённой
дозы в центре опухоли (т.е. в месте инъекции), обусловленной как корпускулярным, так и квантовым излу153
чением Sm. Для сравнения пунктиром обозначена величина мощности поглощённой дозы, усреднённая
по объёму опухоли вне места инъекции (т.е. вне глобулы радиусом 0,9 мм). Усреднённая мощность дозы
также выражена в единицах Dотн.
Рисунок 6 демонстрирует очень большую неравномерность распределения дозы по объёму опухоли при расположении источника в её центре. Так, отношение максимальной мощности
дозы к усреднённой по объёму опухоли мощности дозе равно 51,6. Отсюда следует, что при
создании в центре опухоли терапевтической дозы периферия опухоли получает в десятки раз
меньшую дозу.
47
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
На рис. 7 приведены результаты расчёта распределения мощности поглощённой дозы
квантового излучения
153
Sm по объёму опухоли с радиусом 0,8 см в предположении, что источ-
ник облучения распределён в тонком слое (0,2 мм) на периферии объёма опухоли (снаружи
опухоли). Расчёты выполнены с помощью описанного выше метода. Мощность поглощённой
дозы квантового излучения выражена в относительных единицах (Dотн) – долях от максимальной величины мощности поглощённой дозы в области нахождения источника и обусловленной
суммарным корпускулярным и квантовым излучением
153
Sm.
Рис. 7. Результаты расчёта распределения мощности поглощённой дозы от квантового
153
излучения Sm по объёму опухоли с радиусом 0,8 см в предположении, что источник облучения распределён в тонком слое (0,2 мм) на периферии объёма опухоли (снаружи опухоли).
Ось абсцисс – расстояние от центра опухоли в см, Х. По оси ординат обозначена мощность поглощённой
дозы квантового излучения, которая выражена в относительных единицах (Dотн) – долях от максимальной
величины мощности поглощённой дозы в области нахождения источника и обусловленной суммарным
153
корпускулярным и квантовым излучением
Sm. Для сравнения пунктиром обозначена величина мощности поглощённой дозы от квантового излучения источника, усреднённая по объёму опухоли вне места нахождения источника. Усреднённая мощность дозы также выражена в единицах Dотн.
Из рис. 7 следует, что если объём опухоли облучается со всех сторон, в данном случае –
от распределённого по периферии опухоли источника, то распределение мощности дозы по её
объёму оказывается более равномерным. Так, на рис. 7 отношение максимальной мощности
дозы к усреднённой по объёму опухоли мощности дозе равно 1,5.
Таким образом, продемонстрирована значительная неравномерность распределения дозы при введении радиофармпрепарата в центр опухоли и оценена возможность снижения этой
неравномерности.
Полученные данные показывают, на примере
153
Sm, что выбор места локализации препа-
рата в объёме опухоли имеет важное значение для достижения максимального радиационного
воздействия на все клетки опухоли. Так, в случае
153
Sm продемонстрировано, что распределе-
ние источника излучения по периферии опухоли с радиусом 0,8 см позволяет заметно выровнять распределение дозы внутри опухоли по сравнению со случаем расположения источника в
центральной части опухоли.
48
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
Применение разработанного метода расчёта доз внутреннего облучения
для исследования дозиметрических факторов внутреннего облучения
субклеточных нано- и микроструктур каскадными излучателями
Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига
Для дозиметрических расчётов при внутреннем облучении каскадными излучателями
электронов субклеточных нано- и микроструктур был использован подход и методы, изложенные выше в данной работе. В качестве модели опухолевой клетки была выбрана сфера с диаметром 10 мкм и расположенным по центру сферическим ядром диаметром 8 мкм. Для расчётов были выбраны различные радионуклиды, в спектрах излучения которых присутствуют интенсивные линии (каскады) Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига с малыми энергиями
и нано-, микрометрическими длинами пробега, что может привести к высокой плотности ионизации в месте нахождения радионуклида. Если эти радионуклиды находятся вблизи молекулы
ДНК, то весьма вероятны биологические эффекты, сравнимые с таковыми, вызываемыми плотноионизирующим альфа-излучением. Спектры Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига
для этих радионуклидов, приведены в табл. 8 [14-16].
Таблица 8
Спектры Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига для различных
радионуклидов – каскадных излучателей электронов малой энергии
(E – энергия, Y – интенсивность, частиц/распад)
51
67
Cr
Электроны
E, эВ
KLL
KLX
KXY
LLX
LMM
LMX
LXY
MMX
MXY
NNX
NXY
4,75∙103
5,29∙103
5,84∙103
6,14∙101
5,04∙102
3,60∙102
3,60∙101
-
Y,
расп-1
5,2∙10-1
1,2∙10-1
7,5∙10-3
1,7∙10-1
1,4∙100
2,3∙10-2
2,3∙100
-
111
Ga
E, эВ
8,00∙103
9,05∙103
1,3∙10-1
9,50∙101
1,01∙103
1,05∙103
1,16∙103
5,48∙101
1,15∙101
-
Y,
расп-1
4,8∙10-1
1,3∙10-1
2,25∙104
3,0∙10-1
1,7∙100
2,8∙10-2
1,5∙10-4
2,1∙100
2,2∙100
-
123
In
E, эВ
1,93∙104
2,25∙104
2,57∙104
2,47∙102
2,60∙103
3,06∙103
3,54∙103
1,03∙101
3,28∙102
2,68∙101
5,18∙101
125
I
Y,
расп-1
9,8∙10-2
4,4∙10-2
4,1∙10-3
1,5∙10-2
8,0∙10-1
1,8∙10-1
1,1∙10-2
8,6∙10-1
2,1∙100
1,5∙100
3,6∙10-1
E, эВ
2,36∙104
2,76∙104
3,16∙104
3,10∙102
3,21∙103
3,84∙103
4,50∙103
1,20∙102
4,84∙102
2,62∙101
2,93∙101
Y,
расп-1
7,5∙10-2
3,4∙10-2
3,7∙10-3
1,4∙10-1
7,2∙10-1
2,2∙10-1
1,6∙10-2
8,2∙10-1
1,9∙100
2,2∙100
6,5∙100
77
I
E, эВ
2,36∙104
2,76∙104
3,16∙104
3,15∙102
3,22∙103
3,85∙103
4,51∙103
1,20∙103
4,84∙102
2,63∙101
2,94∙101
Y,
расп-1
1,2∙10-1
5,4∙10-2
5,8∙10-3
2,5∙10-1
1,2∙100
3,6∙10-1
2,6∙10-2
1,4∙100
3,2∙100
3,7∙100
Br
E, эВ
1,02∙104
1,16∙104
1,31∙104
8,97∙101
1,32∙103
1,41∙103
1,55∙103
6,00∙101
4,53∙101
-
Y,
расп-1
1,9∙10-1
5,9∙10-2
4,6∙10-3
1,5∙10-1
8,9∙10-1
5,5∙10-2
1,3∙10-3
1,0∙100
2,6∙100
-
В табл. 9 приведены результаты расчётов поглощённых доз для различных радионуклидов, излучающих каскады Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига и для различных субклеточных структур. Расчёты доз проведены для микроструктур – «мишеней» в предположении
равномерного распределения радионуклидов в микроструктурах – «источниках».
Таблица 9
Результаты расчётов поглощённой дозы для различных радионуклидов, излучающих
Ожэ-электроны и электроны Костера-Кронига и для различных субклеточных структур*
«Источник«Источник«Источник«Источник«Источникмишень»:
мишень»:
мишень»:
мишень»:
мишень»:
клетка-клетка,
клетка-мембрана
ядро-ядро,
ядро-цитоплазма,
ядро-мембрана
Гр/(Бкс)
клетки, Гр/(Бкс)
Гр/(Бкс)
Гр/(Бкс)
клетки, Гр/(Бкс)
51
Cr
1,1∙10-3
5,4∙10-4
2,0∙10-3
1,4∙10-4
2,5∙10-8
67
Ga
1,9∙10-3
9,9∙10-4
3,4∙10-3
6,3∙10-4
2,6∙10-4
111
In
1,5∙10-3
8,0∙10-4
2,7∙10-3
3,0∙10-4
1,9∙10-4
123
-3
-4
-3
-4
I
1,6∙10
8,4∙10
2,9∙10
2,7∙10
1,4∙10-4
125
I
3,5∙10-3
1,9∙10-3
6,6∙10-3
5,9∙10-4
2,6∙10-4
77
Br
1,9∙10-3
7,0∙10-4
3,7∙10-3
5,3∙10-4
2,0∙10-4
* Расчёты дозы проведены для микроструктур-«мишеней» в предположении равномерного распределения радионуклидов в микроструктурах-«источниках» и выражены в Гр/(Бкс), то есть в Гр/распад.
Радионуклид
49
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
Данные, представленные в табл. 9, в частности, величина поглощённой дозы при самооблучении ядра, в расчёте на единицу распада рассматриваемых радионуклидов, может быть
весьма полезной для оценки пригодности тех или иных каскадных излучателей электронов как
потенциальных терапевтических РФП [17].
Вместе с тем, необходимо понимать, что из-за малости пробега Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига, основные события происходят на уровне ДНК (при условии, что радионуклид присоединён к молекуле ДНК). Поэтому представляет интерес оценка числа двойных разрывов ДНК при распаде рассматриваемых радионуклидов. Для такой оценки была использована модель ДНК, а вероятность образования двойных разрывов ДНК на единицу поглощённой в ней энергии ионизирующего излучения была обоснована в работах [18, 19].
В табл. 10 приведены рассчитанные с использованием данных работы [18, 19] количества
двойных разрывов ДНК в расчёте на 100 распадов присоединенных к ДНК различных радионуклидов. Указаны только те радионуклиды, которые, по результатам расчёта, создают более 50
двойных разрывов ДНК на 100 распадов находящихся вблизи ДНК радиоактивных атомов –
111
In,
77
123
I,
125
I. Расчёт проведён для цилиндрического объёма диаметром 2 нм вокруг нити ДНК
Br,
(в соответствии с моделью [19]).
Таблица 10
Рассчитанное число двойных разрывов ДНК в расчёте на 100 распадов
123 111
77
125
присоединенных к ДНК атомов I, In, Br, I*
Число двойных разрывов ДНК в расчёте на 100 распадов присоединенных к молекуле ДНК
излучателей Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига
123
111
77
125
I
In
Br
I
50-55
60-70
70-80
80-100
* Расчёт проведён для цилиндрического объёма диаметром 2 нм в биологической среде с единичной
плотностью.
Как следует из табл. 10, при 100 распадах присоединенных к ДНК радионуклидов, излучающих каскады Ожэ-электронов и электронов Костера-Кронига, за счёт высокой локальной
передачи энергии от испускаемых практически одновременно электронов малой энергии, происходит от 50 до 100 двойных разрывов ДНК, тогда как для достижения такого же эффекта требуется около одной тысячи или более -частиц. При этом короткий пробег Ожэ-электронов и
электронов Костера-Кронига обеспечивает низкую поглощённую дозу на окружающие биологические структуры.
Имеется большое количество радионуклидов, излучающих интенсивные каскады Ожээлектронов и электронов Костера-Кронига, что может обусловить высокую локальную плотность
ионизации на микро и нанометрическом уровне:
(Т1/2=78,26 ч),
сут),
113m
75
Se (Т1/2=118,45 сут),
In (Т1/2=99,4 мин),
(Т1/2=4,33 сут),
195m
115m
Cr (Т1/2=27,73 сут),
77
Br (Т1/2=57,036 ч),
In (Т1/2=4,486 ч),
Pt (Т1/2=4,02 сут),
51
201
123
Tl (Т1/2=73,5 ч),
99m
55
Fe (Т1/2=2,7 года),
Tc (Т1/2=55,5 мин),
I (Т1/2=13,3 ч),
125
67
Ga
111
In (Т1/2=2,802
I (Т1/2=59,89 сут),
193m
Pt
203
Pb (Т1/2=52,1 ч) и др.
Из указанных выше радионуклидов наиболее подходящими по такому параметру как период физического полураспада (Т 1/2) следует признать те, которые обладают не очень большой,
но и не очень малой величиной Т 1/2 и высоким выходом двойных разрывов ДНК на один распад
(табл. 10):
123
I,
125
I,
77
Br,
111
In.
50
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
Высокая плотность ионизации в нанометрическом объёме может быть создана не только
в результате излучения каскадов электронов малых энергий радиоактивными атомами, но и при
снятии энергетического возбуждения стабильного атома в результате фотоэффекта при взаимодействии с этим атомом квантового излучения [20, 21]. Снятие энергии возбуждения стабильного атома также сопровождается излучением каскадов электронов малых энергий – Ожээлектронов и электронов Костера-Кронига. Здесь представлены результаты расчётов величины
энергии ионизирующего излучения, поглощённой в микрообъёмах нанометрических размеров в
результате фотоэффекта на нативных атомах ДНК, а также на более тяжёлых атомах брома и
йода, которые могут присоединяться к молекуле ДНК в составе галоидированных аналогов пиримидиновых оснований (бромдезоксиуридин и йоддезоксиуридин). Положение максимума сечения фотоэффекта на К-оболочках атомов брома и йода существенно отличается от такового
для более лёгких нативных элементов ДНК. Это позволяет достичь избирательности фотоэффекта на атомах брома или йода путём соответствующего подбора энергии внешнего фотонного излучения. В качестве идеального источника рассмотрено низкоэнергетичное фотонное излучение с энергиями, соответствующими максимумам сечения фотоэффекта на К-оболочках
брома и йода (13,474 и 33,17 кэВ соответственно). Полагали, что первичный фотоэффект происходит лишь на К- и L-оболочках атомов, так как для рассматриваемых энергий квантов вероятность фотоэффекта на более удалённых оболочках пренебрежимо мала. Абсолютные выходы Ожэ-электронов определяли по данным, представленным в работах [14-16]. Расчёты проводили для электронов Ожэ, возникающих в результате заполнения вакансий на К-, L- и Моболочках. Энергии излучаемых электронов определяли по соотношениям, приведённым в этих
же работах, при этом производили усреднение для групп электронов, образованных при переходах с различных подоболочек в одной и той же оболочке (т.е. для электронов КостераКронига). В табл. 11 приведены энергии и выходы электронов, излучаемых в результате фотоэффекта при взаимодействии квантов различных энергий с атомами брома, йода и нативными
атомами ДНК.
Таблица 11
Энергии и выходы Ожэ-электронов, излучаемых в результате фотоэффекта на атомах
брома, йода и нативных атомах ДНК
ЭлекЙод
троны
1
KLL
0,12
KLX
0,054
KXY 0,0058
LMM
1,2
MXY
6,9
2
24
28
23
3,2
0,6
Бром
1
2
0,40
10
0,13
12
0,0156
13
1,94
1,3
4,0
0,25
Фосфор
1
2
0,96
1,8
0,19
2,00
–
–
2,2
0,123
4,5
0,01
Кислород
1
2
0,99
0,50
–
–
–
–
2,0
0,01
–
–
Азот
1
2
0,99
0,38
–
–
–
–
2,0
0,01
–
–
Углерод
1
2
0,99
0,27
–
–
–
–
2,0
0,01
–
–
Примечания: 1 – выходы электронов, частиц/акт фотоэффекта; 2 – их энергии, кэВ.
Выходы электронов Ожэ, рассчитанные на каждый акт фотоэффекта, слабо изменяются в
зависимости от энергии первичных квантов и поэтому приведённые в табл. 11 значения применимы в пределах указанных значащих цифр для иных энергий квантового излучения. Из приведённых в табл. 11 данных следует, что наиболее интенсивно испускаются электроны с наименьшей энергией и соответственно с наименьшим пробегом. Вследствие этого поглощённая
энергия вблизи места локализации атома должна превышать таковую на некотором расстоянии
51
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
от него. Спектры электронов, излучаемых разными атомами, существенно отличны друг от друга. Аналогичным образом могут различаться и величины энергии, передаваемой электронами
окружающим их нано- и микрообъёмам. В связи с этим представляет интерес оценка величины
энергии, передаваемой каждым из рассматриваемых атомов локусам внутри ядра клетки. В качестве таких локусов можно рассматривать нано- и микрообъёмы в виде сферы с диаметром не
более 100 нм, что существенно меньше диаметра микрофибриллы хромосомы. Соответствующие данные приведены в табл. 12. Расчёт энергии, поглощённой при внутреннем облучении
тканеэквивалентной сферы с диаметром 100 нм электронами различных энергий (табл. 12),
проведён с использованием подходов и методов, изложенных выше в данной статье.
Таблица 12
Величина энергии (E, кэВ/акт фотоэффекта), передаваемой Оже-электронами,
излучаемыми в результате фотоэффекта на нативных атомах ДНК или же на
присоединённых к молекуле ДНК атомах брома или йода, находящихся в центре
сферического объёма с диаметром 100 нм
Атомы
Йод
Бром
Фосфор
Кислород
Азот
Углерод
E
0,3
0,8
0,35
0,14
0,14
0,17
Достаточны ли приведённые в табл. 12 величины энергии для существенного воздействия на молекулу ДНК? Анализ результатов экспериментов по облучению клеток млекопитающих альфа-частицами и по облучению электронами малых энергий ядер клеток китайского хомячка показывает, что если внутриядерному объёму с размерами около 100 нанометров одномоментно передается энергия ≈ 0,3 кэВ или более, то вероятность образования двунитиевого
(плохо репарируемого) разрыва ДНК составляет от 0,8 до 1,0 в расчёте на один распад, а вероятность гибели клетки – около 0,17 на распад для клеток млекопитающих [18, 19]. Следовательно, если исходить из величин переданной энергии, приведённых в табл. 12, то биологическая эффективность актов фотоэффекта на присоединённых к ДНК атомах брома и йода, а
также на нативных атомах фосфора должна быть сравнима с эффективностью распада радиоактивного
125
I, присоединённого к ДНК.
Оценку ожидаемой биологической эффективности при актах фотоэффекта на присоединённых к ДНК опухолевых клеток атомах брома и йода проводили для культуры клеток меланомы В16, параметры кривых выживаемости которых взяты из работы [22]. Оценку относительной
биологической эффективности (ОБЭ) проводили по величинам поглощённых доз, соответствующих 68% уровню выживаемости с учётом числа актов фотоэффекта на рассматриваемых
атомах, приходящихся на единицу средней поглощённой энергии в сфере единичной плотности
диаметром 10 мкм. Предполагали, что дополнительное действие фотоэффекта на присоединённых к ДНК атомах брома или йода проявляется в увеличении коэффициента при линейном
члене в показателе экспоненциальной функции кривой выживаемости. Результаты расчётов
оценок величин ОБЭ при фотоэффекте на атомах брома и йода, присоединённых к молекуле
ДНК клеток меланомы В16, представлены в табл. 13.
52
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
Таблица 13
Величины ОБЭ при фотоэффекте для 68%-ного уровня выживаемости клеток
меланомы В16 в зависимости от произведения концентрации присоединённых к ДНК
атомов йода или брома (К, процент от массы ДНК) и вероятности летального исхода
при одном акте фотоэффекта на броме или йоде (Р)
KP
0,07
0,17
0,34
ОБЭ
при квантовом облучении
33,17 кэВ
(йод в составе ДНК)
1,2
1,5
2,0
ОБЭ
при квантовом облучении
13,474 кэВ
(бром в составе ДНК)
2,0
3,6
6,2
Важной проблемой является включение в молекулу ДНК максимально возможного числа
атомов брома или йода. Если вероятность летального исхода при одном акте фотоэффекта
принять равной 0,17 (то же, что и при распаде
125
I), то из табл. 13 следует, что для достижения
ОБЭ=1,5 молекула ДНК должна содержать брома около 0,4 весовых процента при облучении
фотонами 13,474 кэВ, а йода – около одного весового процента при облучении фотонами с
энергией 33,17 кэВ.
Выше показано, что при каждом акте фотоэффекта на атоме фосфора в составе ДНК в
центре сферы с диаметром около 100 нанометров реализуется энергия 0,35 кэВ. Следовательно, каждый акт фотоэффекта на атоме фосфора должен вызывать, как минимум, один двунитиевый разрыв ДНК. Вероятность фотоэффекта на К-оболочке атома фосфора резко возрастает с уменьшением энергии внешнего фотонного излучения и достигает максимума при 2,144
кэВ. Следовательно, можно сделать вывод, что фотоэффект на фосфоре – одна из весьма существенных причин, приводящих к двунитиевым разрывам ДНК и, вероятно, к гибели клетки
при малых энергиях внешнего фотонного излучения. Соответственно, в области малых энергий
(вплоть до нижней границы 2,144 кэВ) уменьшение энергии фотонного излучения должно приводить к повышению его биологической эффективности. При энергии менее 2,144 кэВ величина
ОБЭ должна резко уменьшаться.
Рассмотрим вопрос о точности проведённых выше расчётов спектров Ожэ-электронов
при фотоэффекте. Число и энергии связи электронных уровней и подуровней атомов вещества
в конденсированных средах несколько отличаются от таковых у свободных атомов, для которых
были произведены расчёты. Вместе с тем эта неопределённость в значениях энергий не имеет
существенного значения в пределах принятого приближения, заключающегося в том, что при
расчётах энергий и выходов Ожэ-электронов проводилось усреднение для групп электронов,
образованных при переходах с различных подоболочек одной и той же оболочки. Более подробный расчёт с учётом всех подоболочек существенно более сложен. На данном этапе исследований необходимость в таком расчёте отсутствует: принятое приближение вполне допустимо
для оценки «по минимуму». Действительно, дополнительный учёт всех возможных электронных
переходов для всех подоболочек приведёт лишь к тому, что в расчётном спектре электронов
появятся линии электронов с меньшими энергиями и меньшими пробегами при неизменной
суммарной энергии, излучённой атомом. Отсюда следует, что определённые на данном этапе
исследования величины энергии, переданной объёму с диаметром около 100 нанометров при
каждом акте фотоэффекта на присоединённых к ДНК атомах, являются несколько заниженны53
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
ми. Это, однако, не уменьшает реальности сделанного вывода о том, что при каждом акте фотоэффекта на присоединённых к ДНК атомах брома, йода или на нативном атоме фосфора в
составе ДНК, энергия, переданная объёму с диаметром около 100 нанометров, достаточна для
производства одного двунитиевого разрыва ДНК.
Таким образом, на основании проведённых исследований получены данные об уровнях
облучения субклеточных структур (ядро, цитоплазма и мембрана клетки) радионуклидами
67
Ga,
111
In,
123
I,
125
I,
77
51
Cr,
Br, являющимися каскадными излучателями Ожэ-электронов и электронов
Костера-Кронига и создающими высокую локальную плотность ионизации на микро- и нанодозиметрическом уровнях. В результате дано обоснование для выделения следующих Ожэизлучателей, перспективных для разработки РФП с целью избирательного воздействия на ДНК
опухолевых клеток:
123
I,
125
77
I, Br,
111
In.
При фотоэффекте на присоединённых к молекуле ДНК стабильных атомах брома и йода,
а также нативном фосфоре в сферическом микрообъёме с диаметром около 100 нанометров
вокруг атома поглощается энергия от 0,3 кэВ до 0,8 кэВ, что достаточно для производства одного двунитиевого разрыва ДНК. Если исходить из рассчитанной величины переданной в нанообъёме энергии, то фотоэффект на нативном фосфоре ДНК – одна из весьма существенных
причин, приводящих к двунитиевым разрывам ДНК и, вероятно, к гибели клетки при малых
энергиях внешнего фотонного излучения. Соответственно, в области малых энергий (вплоть до
2,144 кэВ, что является ниже границ быстрого спада сечения фотоэффекта на K-оболочке
фосфора) уменьшение энергии фотонного излучения должно приводить к повышению его биологической эффективности. При энергии менее 2,144 кэВ величина ОБЭ должна резко уменьшаться. Если исходить из величин поглощённой в сферическом микрообъёме с диаметром около 100 нанометров энергии, то биологическая эффективность актов фотоэффекта на присоединенных к ДНК атомах брома и йода (максимумы сечения фотоэффекта на К-оболочках –
13,474 кэВ и 33,17 кэВ для брома и йода соответственно), а также на нативных атомах фосфора (максимум сечения фотоэффекта на К-оболочке фосфора – 2,144 кэВ) должна быть не менее той, что выделяется при распаде радиоактивного
125
I в составе ДНК.
Результаты оценок ожидаемых величин ОБЭ при фотоэффекте на присоединённых к ДНК
клетках меланомы В16 атомах йода или брома обосновывают перспективность дальнейших
исследований этого явления для разработки методов бинарной радиотерапии, с использованием фотоэффекта на тяжёлых экзогенных атомах (например, таких как йод или бром), присоединённых к ДНК опухолевых клеток.
Заключение
Разработан универсальный подход, позволяющий проводить расчёты поглощённых доз
при внутреннем облучении нано-, микро- и макро-биоструктур электронами, бета-частицами и
квантовым излучением в широком диапазоне энергий, практически полностью охватывающем
диапазон энергий излучений радионуклидов, применяемых в экспериментальной и клинической
ядерной медицине. Получены аналитические функции, описывающие распределение поглощённой энергии в биологической ткани вокруг источников электронного и квантового излучения
в широком диапазоне энергии: от 0,1 кэВ до 10 МэВ для электронов и от 10 кэВ до 4 МэВ для
квантового излучения. Интегрирование изоэнергетических функций точечных изотропных источников по объёмам биоструктур-«источников» и «мишеней» позволяет проводить расчёты
54
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
распределения поглощённой энергии при внутреннем облучении нано-, микро- и макробиоструктур электронами, бета-частицами, характеристическими и гамма-квантами, излучаемыми различными радионуклидами, применяемыми в экспериментальной и клинической ядерной медицине.
Разработанный метод расчёта доз внутреннего облучения применён для изучения распределения поглощённой дозы в объёме опухоли (перевиваемая карцинома Эрлиха) при экспериментальных исследованиях радиофармпрепарата на основе альбуминовых микросфер,
содержащих
153
Sm. Продемонстрирована значительная неравномерность распределения дозы
при введении радиофармпрепарата в центр опухоли и оценена возможность снижения этой
неравномерности. Полученные данные показывают, на примере
153
Sm, что выбор места лока-
лизации препарата в объёме опухоли имеет важное значение для достижения максимального
радиационного воздействия на все клетки опухоли. Так, в случае
153
Sm продемонстрировано,
что распределение источника излучения по периферии опухоли с радиусом 0,8 см позволяет
заметно выровнять распределение дозы внутри опухоли по сравнению со случаем расположения источника в центральной части опухоли.
С применением разработанного метода получены данные об уровнях облучения субклеточных микроструктур (ядро, цитоплазма и мембрана клетки) радионуклидами
123
I,
125
I,
77
51
Cr,
67
Ga,
111
In,
Br, являющимися каскадными излучателями Ожэ-электронов и электронов Костера-
Кронига и создающими высокую локальную плотность ионизации на микро- и нанодозиметрическом уровнях. В результате дано обоснование для выделения следующих Ожэ-излучателей,
перспективных для разработки РФП с целью избирательного воздействия на ДНК опухолевых
клеток:
123
I,
125
I,
77
Br,
111
In.
С применением этого же метода показано, что при фотоэффекте на присоединённых к
молекуле ДНК стабильных атомах брома и йода, а также нативном фосфоре в сферическом
микрообъёме с диаметром около 100 нанометров вокруг атома поглощается энергия от 0,3 кэВ
до 0,8 кэВ, что достаточно для производства одного двунитиевого разрыва ДНК. Если исходить
из величин поглощённой в сферическом микрообъёме с диаметром около 100 нанометров
энергии, то биологическая эффективность актов фотоэффекта на присоединенных к ДНК атомах брома и йода, а также на нативных атомах фосфора должна быть не меньше той, что выделяется при распаде радиоактивного
125
I в составе ДНК. Результаты оценок ожидаемых вели-
чин ОБЭ при фотоэффекте на присоединённых к ДНК клеток меланомы В16 атомах йода или
брома обосновывают перспективность дальнейших исследований этого явления для разработки методов бинарной радиотерапии, с использованием фотоэффекта на тяжёлых экзогенных
атомах (например, таких как йод или бром), присоединённых к ДНК опухолевых клеток.
55
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
Литература
1.
Briemeister J.F. MCNP – a general Monte-Carlo n-particle transport code. Version 4B. Los Alamos, 1997.
2.
Report on the Task Group on Reference Man //ICRP Publication no. 23. Chapter 2. Elsevier Ltd, 1975.
P. 335-365.
3.
Bolch W.E., Eckerman K.F., Sgouros G., Thomas R. MIRD Pamphlet No. 21: A Generalized Schema for Radiopharmaceutical Dosimetry-Standardization of Nomenclature //J. Nucl. Med. 2009. V. 50, N 11. P. 477-484.
4.
Степаненко В.Ф. Радиобиологическая значимость электронов малых энергий при внутреннем гаммаэлектронном облучении (радиационные аспекты): дис. … канд. биол. наук. Обнинск, 1978. 219 с.
5.
Степаненко В.Ф., Яськова Е.К., Белуха И.Г., Дубов Д.В. Расчёт распределения поглощённой энергии в нано-, микро- и макро-биоструктурах, моделируемых сферическими объёмами, при внутреннем
облучении электронами и бета-частицами (sphere-electron). Авторское свидетельство № 2012619812
о государственной регистрации программы для ЭВМ от 31 октября 2012 г. М.: Федеральная служба
по интеллектуальной собственности и патентам (Роспатент), 2012.
6.
Степаненко В.Ф., Белуха И.Г., Яськова Е.К., Дубов Д.В. Расчёт распределения поглощённой энергии в нано-, микро- и макро-биоструктурах, моделируемых объёмами в виде слоя конечной толщины,
при внутреннем облучении электронами и бета-частицами (layer-electron). Авторское свидетельство
№ 2013610046 о государственной регистрации программы для ЭВМ от 9 января 2013 г. М.: Федеральная служба по интеллектуальной собственности и патентам (Роспатент), 2013.
7.
Степаненко В.Ф., Яськова Е.К., Белуха И.Г., Дубов Д.В. Расчёт распределения поглощённой энергии в биоструктурах, моделируемых сферическими объёмами, при внутреннем облучении гаммаквантами (sphere-gamma). Авторское свидетельство № 2013618419 о государственной регистрации
программы для ЭВМ от 9 сентября 2013 г. М.: Федеральная служба по интеллектуальной собственности и патентам (Роспатент), 2013.
8.
Степаненко В.Ф., Белуха И.Г., Яськова Е.К., Дубов Д.В. Расчёт распределения поглощённой энергии в биоструктурах, моделируемых объёмами в виде слоев, при внутреннем облучении гаммаквантами (layer-gamma). Авторское свидетельство № 2013619974 о государственной регистрации
программы для ЭВМ от 26 августа 2013 г. М.: Федеральная служба по интеллектуальной собственности и патентам (Роспатент), 2013.
9.
Скворцов В.Г., Степаненко В.Ф., Петриев В.М., Орлов М.Ю., Яськова Е.К., Крюкова И.Г., Соколов В.А., Борышева Н.Б., Ширяева В.К., Орленко С.П., Хайлов А.М, Цыб А.Ф. Фармакокинетические и дозиметрические характеристики нового радиофармпрепарата
103
Pd микросферы альбумина
//Радиационная биология. Радиоэкология. 2010. Т. 15, № 6. С. 703-711.
10. Степаненко В.Ф., Петриев В.М., Орлов М.Ю., Крюкова И.Г., Соколов В.А., Цыб А.Ф., Скворцов
В.Г. Дозы внутреннего облучения организма в экспериментальных исследованиях нового препарата
на основе
103
Pd и микросфер альбумина для радионуклидной терапии //Труды регионального конкур-
са научных проектов в области естественных наук. Вып. 15. Калуга: КНЦ АКО РФФИ, 2010. С. 171180.
11. Орлов М.Ю., Степаненко В.Ф., Петриев В.М., Скворцов В.Г., Борышева Н.Б., Волков Д.М. Особенности распределения дозы облучения биологических тканей после введения в опухоль альбуминовых микросфер с
103
Pd //Медицинская физика. 2011. Т. 51, № 3. C. 47-51.
12. Яськова Е.К., Степаненко В.Ф., Петриев В.М., Скворцов В.Г., Соколов В.А., Крюкова И.Г., Ширяева В.К., Белорукова Н.В., Калашникова Е.Е., Дубов Д.В., Цыб А.Ф. Оценка поглощённых доз
56
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
внутреннего облучения лабораторных животных при введении радиофармпрепаратов, меченных
99m
Тс и
188
Re //Радиация и риск. 2010. Т. 19, № 4. C. 50-57.
13. Dillman L.T., Von der Lage. Radionuclide decay schemes and nuclear parameters for use in radiation-dose
estimation. MIRD Pamphlet № 10. NY: MIRD, 1975. 117 p.
14. Stepanek J., Larsson B., Weinreich R. Auger-electron spectra of radionuclides for therapy and diagnostics
//Acta Oncologica. 1996. V. 35, N 7. P. 863-868.
15. Stepanek J., Ilvonen S.A., Kuronen A.A., Lampinen I.S., Savolainen E., Valimaki P.J. Radiation spectra
of
111
In,
113m
In,
114m
In //Acta Oncologica. 2000. V. 39, N 6. P. 667-671.
16. Lee B.Q., Kibedi T., Stuchbery A.E., Robertson K.A. Atomic radiations in the decay of medical radioisotopes: a physics perspective //Computational and Mathematical Methods in Medicine. Volume 2012 (2012).
Article ID 651475. 14 p.
17. Степаненко В.Ф., Петриев В.М., Орлов М.Ю., Скворцов В.Г., Белуха И.Г., Дубов Д.В., Яськова
Е.К., Цыб А.Ф. Каскадные излучатели электронов малой энергии для разработки новых терапевтических радиофармпрепаратов //Медицинская физика. 2013. T. 58, № 2. С. 15-19.
18. Charlton D.E., Humm J.L. A method of calculating initial DNA strand breakage following the decay of incorporated
125
I //Int. J. Radiat. Biol. 1988. V. 53. P. 353-365.
19. Datta K., Weinfeld M., Neumann R.D. Determination and analysis of site-specific
125
I decay-induced DNA
double-strand break end-group structures //Radiation Research. 2007. V. 167. P. 152-166.
20. Степаненко В.Ф., Белуха И.Г., Дубов Д.В., Яськова Е.К. Нанодозиметрическое обоснование избирательного радиационного воздействия на хромосомы каскадными излучателями электронов малой
энергии //Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2012. Т. 57, № 6. C. 5-8.
21. Степаненко В.Ф., Белуха И.Г., Дубов Д.В., Яськова Е.К., Цыб А.Ф. Нанодозиметрическое обоснование повышения биологической эффективности низкоэнергетичного гамма-излучения с терапевтическими целями //Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии,
медицине, фармакологии: сборник статей Четвёртой Международной научно-практической конференции. СПб.: Из-во Политехнического университета. 2012. T. 1. С. 118-120.
22. Sastry R.S.R. Biological effects of the Auger emitter
125
I: a review. Report no. 1 of AAPM Nuclear Medicine
Task Group no. 6 //Med. Phys. 1992. V. 19. P. 1361-1370.
57
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
Научные статьи
The calculation of internal irradiation of nano-, micro- and macro-biostructures
by electrons, beta particles and quantum radiation of different energy for the
development and research of new radiopharmaceuticals in nuclear medicine
Stepanenko V.F., Yaskova E.K., Belukha I.G., Petriev V.M., Skvortsov V.G.,
Kolyzhenkov T.V., Petukhov A.D., Dubov D.V.
A. Tsyb MRRC, Obninsk
The universal approach for calculations of absorbed doses of internal exposure of nano-, microand macro- biostructures by electrons, beta particles and quantum radiation in a wide energy
range, almost completely covering the energy range of radiation from radionuclides used in experimental and clinical nuclear medicine, is developed. The polynomial functions that describe the distribution of absorbed energy in biological tissue around point isotropic sources of electrons and
quantum radiation in a wide energy range: from 0.1 keV to 10 MeV for electrons and from 10 keV to
4 MeV for quantum radiation, are presented. Integration of these functions over the volume of
biostructures-«sources» and «targets» allows to carry out calculations of distribution of absorbed
energy in a case of internal exposure of nano-, micro- and macro-biostructures by electrons, beta
particles, and gamma quanta, which emitted by different radionuclides used in experimental and
clinical nuclear medicine. The developed method was applied in order to calculate the distribution of
absorbed dose in the volume of transplantable Erlikh-carcinoma (radius of tumor is equal to 0.8
153
cm), which irradiated by
Sm-albumin microspheres radiopharmaceutics. The significant nonuniformity of dose distribution within tumor’s volume in case of location of the radiopharmaceutics in
the center of the tumor was demonstrated. The possibility of reducing the dose variability was evaluated. The obtained data show, that proper choice of the localization of the radiopharmaceutics in
the tumour’s volume is essential in order to reach the maximum radiation exposure of all tumor
153
cells. It was demonstrated in a case of Sm the distribution of the radiation source on the periphery of the tumor helps to reduce essentially the nonhomogeneity of dose distribution within the tumor in comparison with the case of the source location in the central part of the tumor. The developed method was applied for estimations of exposure of subcellular microstructures (nucleus, cyto51
67
111
123 125 77
plasm and cell membrane) in a case of internal irradiation by Cr, Ga, In, I, I, Br, which
are cascade emitters of Auger electrons and Coster-Kronig electrons. These emitters are able to
produce high local ionization density in biostructures of nanometric dimensions. As a result, the following Auger emitters were selected as promising radionuclides for the development of radiophar123 125
maceuticals, which are able to produce selective radiation effects on the DNA of cells:
I,
I,
77
111
Br, In. It was also shown that at each act of photoelectric effect on attached stable atoms of iodine or bromine to the DNA, as well as on native phosphorus of DNA, the cascade emission of lowenergy electrons resulted in absorption of 0.3-0.8 keV a volume with a diameter of about 100 nanometers around the atom. This energy is comparable to the value of the absorbed energy in a
125
case of radioactive I decay. Results of estimates of expected values of RBE at the photoelectric
effect on the atoms of iodine or bromine attached to the DNA of cells of melanoma B16 provides
the rationale for further studies of this phenomenon to develop the methods of binary radiotherapy,
using the photoelectric effect on heavy atoms (such as iodine or bromine) attached to the DNA of
tumor cells.
Key words: dosimetry of internal irradiation, nano-dosimetry, microdosimetry, nuclear medicine,
conversion electrons, Auger electrons, Coster-Kronig electrons, beta-particles, characteristic quantum radiation, gamma-rays, radionuclides, radiopharmaceuticals, albumin microspheres, DNA,
iododeoxyuridine, bromodeoxyuridine.
References
1.
Briemeister J.F. MCNP – a general Monte-Carlo n-particle transport code. Version 4B. Los Alamos, 1997.
2.
Report on the Task Group on Reference Man. ICRP Publication no. 23. Chapter 2. Elsevier Ltd, 1975,
рp. 335-365.
3.
Bolch W.E., Eckerman K.F., Sgouros G., Thomas R. MIRD Pamphlet no. 21: A Generalized Schema for
Radiopharmaceutical Dosimetry-Standardization of Nomenclature. J. Nucl. Med., 2009, vol. 50, no. 11,
pp. 477-484.
Stepanenko V.F.* – Head of Lab., D.Sc., Biol., Prof.; Yaskova E.K. – Lead. Researcher, C. Sc., Biol.; Belukha I.G. – Senior Researcher,
C. Sc., Biol.; Petriev V.M. – Lead. Researcher, D.Sc., Biol.; Skvortsov V.G. – Head of Lab, C. Sc., Biol.; Kolyzhenkov T.V. – Senior Researcher,
C. Sc., Biol.; Petukhov A.D. – Researcher; Dubov D.V. – Senior Researcher, C. Sc., Biol. A. Tsyb MRRC.
*Contacts: 4 Korolyov str., Obninsk, Kaluga region, Russia, 249036. Tel.: +7 (484) 399-70-02; e-mail: mrrc@mrrc.obninsk.ru.
58
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
4.
Научные статьи
Stepanenko V.F. Radiobiologicheskaja znachimost' elektronov malyh jenergij pri vnutrennem gammaelektronnom obluchenii (radiacionnye aspekty). Diss. dokt. biol. nauk. [Radiobiological significance of lowenergy electrons at internal gamma-electron irradiation (radiation aspects). Dr. biol. sci. diss.]. Obninsk,
1978. 219 p.
5.
Stepanenko V.F., Yaskova E.K., Belukha I.G., Dubov D.V. Raschet raspredeleniya pogloshchennoy
energii v nano-, mikro- i makro-biostrukturakh, modeliruemykh sfericheskimi ob"emami, pri vnutrennem
obluchenii elektronami i beta-chastitsami (sphere-electron) [The calculation of distribution of absorbed energy in nano-, micro- and macro-biostructures, simulated by spherical volumes, at internal irradiation by electrons and beta particles (sphere-electron)]. Author's copyright certificate no. 2012619812 on the state registration of the computer program. Moscow, Federal Service on Intellectual Property and Patents (Rospatent),
2012.
6.
Stepanenko V.F., Belukha I.G., Yaskova E.K., Dubov D.V. Raschet raspredeleniya pogloshchennoy
energii v nano-, mikro- i makro-biostrukturakh, modeliruemykh ob"emami v vide sloya konechnoy tolshchiny,
pri vnutrennem obluchenii elektronami i beta-chastitsami (layer-electron) [The calculation of distribution of
absorbed energy in nano-, micro- and macro-biostructures, simulated by volumes in a layer of finite thickness, at internal irradiation by electrons and beta particles (layer-electron)]. Author's copyright certificate no.
2013610046 on the state registration of the computer program. Moscow, Federal Service on Intellectual
Property and Patents (Rospatent), 2013.
7.
Stepanenko V.F., Yaskova E.K., Belukha I.G., Dubov D.V. Raschet raspredeleniya pogloshchennoy
energii v biostrukturakh, modeliruemykh sfericheskimi ob"emami, pri vnutrennem obluchenii gammakvantami (sphere-gamma) [The calculation of distribution of absorbed energy in the biostructures, simulated
by spherical volumes, at internal irradiation by gamma-quanta (sphere-gamma)]. Author's copyright certificate no. 2013618419 on the state registration of the computer program. Moscow, Federal Service on Intellectual Property and Patents (Rospatent), 2013.
8.
Stepanenko V.F., Belukha I.G., Yaskova E.K., Dubov D.V. Raschet raspredeleniya pogloshchennoy
energii v biostrukturakh, modeliruemykh ob"emami v vide sloev, pri vnutrennem obluchenii gamma-kvantami
(layer-gamma) [The calculation of distribution of absorbed energy in the biostructures, simulated volumes in
the form of layers, at internal irradiation by gamma-quanta (layer-gamma)]. Author’s copyright certificate no.
2013619974 on the state registration of the computer program. Moscow, Federal Service on Intellectual
Property and Patents (Rospatent), 2013.
9.
Skvortsov V.G., Stepanenko V.F., Petriev V.M., Yaskova E.K., Kryukova I.G., Sokolov V.A., Borysheva
N.B., Shiriaeva V.K., Orlenko S.P., Khailov A.M., Tsyb A.F. Farmakokineticheskie i dozimetricheskie
kharakteristiki novogo radiofarmpreparata
103
acteristics of a new radiopharmaceutical
Pd mikrosfery al'bumina [Pharmacokinetic and dosimetric char103
Pd microspheres of albumin]. Radiatsionnaya biologiya.
Radioekologiya – Radiation Biology. Radioecology, 2010, vol. 15, no. 6, pp. 703-711.
10. Stepanenko V.F., Petriev V.M., Orlov M.Yu., Kryukova I.G., Sokolov V.A., Tsyb A.F. Dozy vnutrennego
oblucheniya organizma v eksperimental'nykh issledovaniyakh novogo preparata na osnove
103
Pd i mikrosfer
al'bumina dlya radionuklidnoy terapii [The internal doses of the organism in experimental studies of a new
radiopharmaceutics on the basis of
103
Pd and albumin microspheres for radionuclide therapy]. Trudy
regional'nogo konkursa nauchnykh proektov v oblasti estestvennykh nauk [Issues of the regional competition of scientific projects in the field of natural sciences]. Kaluga, KSC AKO RFBR, vol. 15, pp. 171-180.
11. Orlov M.Yu., Stepanenko V.F., Petriev V.M., Skvortsov V.G., Borysheva N.B., Volkov D.M. Osobennosti
raspredeleniya dozy oblucheniya biologicheskikh tkaney posle vvedeniya v opukhol' al'buminovykh mikrosfer
s
103
Pd [Features of the distribution of doses in biological tissues after injection into the tumor albumin mi-
crospheres with
103
Pd]. Meditsinskaya fizika – Medical Physics, 2011, vol. 51, no. 3, pp. 47-51.
12. Yaskova E.K., Stepanenko V.F., Petriev V.M., Skvortsov V.G., Sokolov V.A., Kryukova I.G., Shiriaeva
V.K., Belorukova N.V., Kalshnikova E.E., Dubov D.V., Tsyb A.F. Otsenka pogloshchennykh doz
vnutrennego oblucheniya laboratornykh zhivotnykh pri vvedenii radiofarmpreparatov, mechenykh
59
99m
Tc i
Радиация и риск. 2015. Том 24. № 1
188
Научные статьи
Re [Evaluation of absorbed doses of internal exposure of laboratory animals at the injection of radiophar-
maceuticals labeled by
99m
Tc and
188
Re]. Radiatsiya i risk – Radiation and Risk, 2010, vol. 19, no. 4,
pp. 50-57.
13. Dillman L.T., Von der Lage. Radionuclide decay schemes and nuclear parameters for use in radiation-dose
estimation. MIRD Pamphlet no. 10. NY, MIRD, 1975. 117 p.
14. Stepanek J., Larsson B., Weinreich R. Auger-electron spectra of radionuclides for therapy and diagnostics. Acta Oncologica, 1996, vol. 35, no. 7, pp. 863-868.
15. Stepanek J., Ilvonen S.A., Kuronen A.A., Lampinen I.S., Savolainen E., Valimaki P.J. Radiation spectra
of
111
In,
113m
In,
114m
In. Acta Oncologica, 2000, vol. 39, no. 6, pp. 667-671.
16. Lee B.Q., Kibedi T., Stuchbery A.E., Robertson K.A. Atomic radiations in the decay of medical radioisotopes: a physics perspective. Computation and Mathematical Methods in Medicine, Hindawi Publishing Corporation, 2012, vol. (2012). Article ID 651475. 14 p.
17. Stepanenko V.F., Petriev V.M., Orlov M.Yu., Skvortsov V.G., Belukha I.G., Dubov D.V., Yaskova E.K.,
Tsyb A.F. Kaskadnye izluchateli elektronov maloy energii dlya razrabotki novykh terapevticheskikh
radiofarmpreparatov [Cascade emitters of low-energy electron for the development of new therapeutic radiopharmaceuticals]. Meditsinskaya fizika – Medical Physics, 2013, vol. 58, no. 2, pp. 15-19.
18. Charlton D.E., Humm J.L. A method of calculating initial DNA strand breakage following the decay of incorporated
125
I. Int. J. Radiat. Biol., 1988, vol. 53, pp. 353-365.
19. Datta K., Weinfeld M., Neumann R.D. Determination and analysis of site-specific
125
I decay-induced DNA
double-strand break end-group structures. Radiation Research, 2007, vol. 167, pp. 152-166.
20. Stepanenko V.F., Belukha I.G., Dubov D.V., Yaskova E.K. Nanodozimetricheskoe obosnovanie
izbiratel'nogo radiatsionnogo vozdeystviya na khromosomy kaskadnymi izluchatelyami elektronov maloy
energii [Nanodosimetry rationale of selective irradiation of chromosomes by cascade emitters of low-energy
electrons]. Meditsinskaya radiologiya i radiatsionnaya bezopasnost' – Medical Radiology and Radiation
Safety, 2012, vol. 57, no. 6, pp. 5-8.
21. Stepanenko V.F., Belukha I.G., Dubov D.V., Yaskova E.K., Tsyb A.F. Nanodozimetricheskoe
obosnovanie povysheniya biologicheskoy effektivnosti nizkoenergetichnogo gamma izlucheniya s
terapevticheskimi tselyami [Nanodosimetry rationale of increasing the biological effectiveness of low-energy
gamma radiation for therapeutic purposes]. Sbornik statey Chetvertoy Mezhdunarodnoy nauchnoprakticheskoy konferentsii «Vysokie tekhnologii, fundamental'nye i prikladnye issledovaniya v fiziologii,
meditsine, farmakologii» [Issues of the Fourth International scientific-practical conference «High technologies, fundamental and applied research in physiology, medicine, pharmacology»]. Saint-Petersburg,
Polytechnical University, 2012, vol. 1, pp. 118-120.
22. Sastry R.S.R. Biological effects of the Auger emitter
125
I: a review. Report no. 1 of AAPM Nuclear Medicine
Task Group no. 6. Med. Phys., 1992, vol. 19, pp. 1361-1370.
60