Клинические испытания лекарственных средств: история и

ОРГАНИЗАЦИЯ ФАРМАЦИИ
Клинические испытания
лекарственных средств:
Рождественский Д. А.,
Ефремова И. Н.,
Шеряков А. А.
история и современное состояние
проблемы в Республике Беларусь
РУП «Центр экспертиз
и испытаний
в здравоохранении»,
Минск
Основной задачей промышленности,
базирующейся на научных исследованиях,
является изобретение новых лекарств
Peter Cunliffe IFPMA, 1985
И
в мозг. Тяжелейшая травма, нанесенная первому лицу государства, требует немедленных
действий, и консилиум лекарей решает: подвергнуть такому же ранению 4 осужденных
преступников, дабы изучить течение раны
и выработать подходы к ее ведению [2, 3].
Только на рубеже XVIII–XIX вв. появляются первые попытки научного осмысления
процесса поиска новых лекарств, и конечно
это время – время первых успехов и первых
скандалов. В 1753 г. судовой врач J. Lind публикует свое «полевое» исследование – «Трактат
о цинге», где он подробно описывает изучение
противоцинготного действия лимонного сока
и отвара хвои у моряков во время дальнего плавания. Эта работа на 180 лет становится эталоном клинического исследования,
в котором используют контрольную группу
добровольцев – моряков, получавших раствор морской воды. В 1796 г. Edvard Jenner
открывает метод вакцинации и разрабатывает вакцину против натуральной оспы, однако,
в качестве объектов своего клинического эксперимента он выбирает своего сына и детей
соседей. Сейчас, спустя более чем 200 лет,
сложно сказать чего было больше в смелом
поступке естествоиспытателя – безрассудного риска жизнью детей или трезвого расчета человека, который представлял все ужасы
сторическая справка. Краткий исторический обзор развития и становления
клинических испытаний в мировой практике, на наш взгляд, следует начать с периода
Античной Греции. Еще в III в до н. э. врач
и философ Птолимей задавался вопросом
относительно допустимости использования
осужденных лиц как объектов для проведения
поиска новых методов лечения. Вывод философа был четким и определенным: данные
исследования допустимы только при условии получения согласия самих осужденных
на участие в данных исследованиях. Работы
ученого не затрагивали методологических
аспектов поиска новых лекарств, но, впрочем,
даже это первое обсуждение этических проблем поиска лекарств вскоре было забыто.
В течение нескольких столетий, названных
эпохой Средневековья, основой «научного поиска» становится слепое копирование
накопленного античностью опыта, а вопросы
этики при этом отодвигаются за обозримую
линию горизонта [3].
Достаточно ярким и показательным примером является в XVI в. трагическое ранение французского короля Генриха II Валуа
на рыцарском турнире. По невероятной случайности копье противника пронзает забрало
шлема короля и через глазницу проникает
«Рецепт» № 3 (59), 2008
21
Клинические испытания лекарственных средств:
оспы и ее угрозу человеческому обществу.
В 1805 г. в Японии врач-хирург Seishy Hanaoka
проводит изучение миорелаксанта tsysensana,
который он предлагает использовать для проведения операций на человеке. Лекарственное
средство, которое представляло собой смесь
6 алкалоидов, он изучает вначале в организме
животных, а затем апробирует на собственной жене. Наконец, в конце XIX в. (1899 г.)
в Бреслау автором скандала, связанного с клиническими испытаниями, становится Albert
Neisser. Известный микробиолог создает
«противосифилитическую сыворотку», которую он испытывает на группе подростков из
малоимущих семей и проститутках – у ряда
испытуемых развивается сывороточная
болезнь, а у нескольких женщин – сифилис.
Albert Neisser подвергается аресту и судебному взысканию, а его репутация надолго становится предметом общественного осуждения
и порицания [1, 3, 5].
XX век – время развития и становления
современной науки. В 1931 г. James Burns
Amberson Jr в журнале American Review of
Tuberculosis публикует результаты клинического исследования натрия ауротиосульфата
(санокризина) при лечении больных туберкулезом [9]. В этой работе был впервые применен метод рандомизации пациентов и маскирования («ослепления») исследования, который был разработан в 1879–1885 гг. Charles
Pierse и Josef Destrou. Эту временную точку
принято считать началом проведения рандомизированных контролируемых испытаний
лекарственных средств в медицине. Однако,
должен был пройти еще 61 год, чтобы в 1992 г.
David Sachet в статье «The Science of Art how
to Perform the Clinical Investigations» впервые
употребил термин «доказательная медицина» применительно к качеству медицинских
данных.
Качество клинических испытаний
и «Надлежащая клиническая практика».
Началом становления современной практики клинических испытаний следует считать
1938 г., когда Конгресс США принимает т. н.
«Акт о пищевых продуктах, лекарственных
и косметических средствах». Введению акта
1
предшествовал громкий «сульфанилмидный
скандал», связанный с тем, что одна из фармацевтических компаний США – M. E. Massengil
решает выпустить жидкую форму сульфаниламида, пригодную для детского применения.
В качестве растворителя было решено использовать диэтиленгликоль. Только после того,
как ряд детей пострадал от данного «чудодейственного эликсира», а 9 человек погибли,
компанией было разослано более 1 000 телеграмм, даны сообщения по радио и в газетах
об отзыве лекарственного средства с рынка.
После данной трагедии общепринятой законодательной нормой стало требование подтверждения безопасности лекарств, которые
допускаются в клиническую практику.
Окончательную точку в формировании
контрольно-разрешительной системы допуска
лекарственных средств на фармацевтический
рынок поставила «Талидомидовая трагедия».
Ужасы рождения детей с фокомелией, которые
явились следствием беспечности и неоправданного оптимизма при разработке лекарств,
заставили Конгресс США в 1962 г. принять
поправку Кефаувера-Харриса. Основная суть
ее сводится к тому, что внедрение лекарства
на рынок требует доказательства его эффективности, равно как и безопасности. Именно
в этот год устанавливается стандарт представления информации о побочном действии
лекарств, результатах клинического тестирования и рекламы лекарств, а Всемирная организация здравоохранения распространяет
письмо, в котором говорит о необходимости
создания новой области медицинской науки –
клинической фармакологии [6, 7].
В период с 1964 по 1977 гг. ВОЗ публикует Хельсинскую Декларацию Прав Человека,
которая определяет права пациента и этические обязательства, которые принимает
на себя врач при проведении клинических
испытаний; а также оформляются в виде рекомендаций по оценке лекарств для человека
«Правила, определяющие обязанности исследователя и спонсора» – документ, который лег
в основу «Правил Надлежащей клинической
практики» – GCP1.
В 1982 г. ВОЗ совместно с CIOMS издают
Аббревиатура англоязычного названия документа – Good Clinical Practice
22
ОРГАНИЗАЦИЯ ФАРМАЦИИ
- Закон Республики Беларусь от 20 июля
2006 г. № 161-3 «О лекарственных средствах»;
- Государственная Фармакопея Республики
Беларусь. Т. 1. Общие методы контроля качества лекарственных средств.
Биодоступность и биоэквивалентсность
генерических лекарственных средств.
2006. – С. 580–597;
- Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 20 марта
2008 г. № 52 «Об утверждении Инструкции
о порядке представления информации о
выявленных побочных реакциях на лекарственные средства и контроля за побочными реакциями на лекарственные средства».
- Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 28 марта
2008 г. № 55 «Об утверждении Положения
о комитете по этике».
Клинические испытания в Республике
Беларусь на современном этапе. De jury назначение клинических испытаний лекарственных
«Предварительные международные этические
требования к биомедицинским исследованиям с участием человека».
В нашей Республике нормативно-правовая
база, регламентирующая вопросы клинических испытаний лекарственных средств, развивается с 1993 г. и, в настоящее время, представлена следующими нормативными актами:
- Закон Республики Беларусь от 18.06.1993 г.
№ 2435-XII «О здравоохранении»;
- Приказ Министерства здравоохранения
Республики Беларусь от 3 февраля 1999 г.
№ 37 «Об утверждении кодекса врачебной
этики»;
- Приказ Министерства здравоохранения
Республики Беларусь от 13 августа 1999 г.
№ 254 «Об утверждении правил проведения клинических испытаний лекарственных средств»2;
- Ме тодиче ские
р екомен да ции
Министерства
здравоохранения
Республики Беларусь от 24.04.2000 №
57-0004 «Порядок организации и работы
комитета по этике»;
Рисунок 1
Динамика изменения количества проводимых клинических испытаний лекарственных средств.
Слева – данные по Российской Федерации, справа – данные по Республике Беларусь. За 2007 г.
приведены данные по состоянию на 1.07.07. НКИ – национальные клинические испытания, ММКИ –
международные мультицентровые клинические испытания
2
Данный национальный законодательный акт является аналогом требований «Надлежащей клинической практики»,
утвержденных 3-ей Международной Конференцией по гармонизации
«Рецепт» № 3 (59), 2008
23
Клинические испытания лекарственных средств:
Рисунок 2
Анализ структуры затрат, связанных с выводом на рынок лекарственного средства в Республике
Беларусь (РБ) и США (данные FDA). Слева представлен анализ повременных затрат на полный цикл
получения и изучения инновационного продукта. Справа – анализ доли расходов на каждую из
стадий создания лекарства. Данные McKinsey & Co и Реестра тем ГНТП, 2007
сопоставить структуру затрат времени и материальных (финансовых) ресурсов, связанных с выводом на фармацевтический рынок
отечественных и зарубежных лекарственных
средств (рисунок 2).
Наиболее продолжительными этапами в разработке лекарственного средства
за рубежом являются разработка и освоение регламента его промышленного синтеза, а также клиническое изучение, которые занимают 5–6 лет каждый. Напротив,
при разработке отечественных лекарственных средств данные этапы резко сокращены. И если сокращение процесса отработки
технологии производства лекарственного
средства еще может быть объяснено с позиций «научного задела» – т. е. имеющихся
в портфеле компании готовых технологических наработок уже на этапе планирования
темы Государственной научно-технической
программы (ГНТП), то такое сокращение
этапа клинического изучения лекарственного средства до 1,75 года вряд ли позволяет
говорить о сопоставимости и даже значимости получаемых в этих испытаниях данных
по сравнению с аналогичными результатами
зарубежных исследований. Следует отметить,
средств производилось в нашей Республике
с 1998 г., однако, процесс их выполнения
носил стихийный характер, и зачастую уже
назначенные испытания подолгу оставались
«испытаниями на полке». Организованный
контроль проведения клинических испытаний в соответствии с правилами Надлежащей
клинической практики был организован
Министерством здравоохранения через УП
«Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» в 2004 г. Надо отметить, что сложившаяся в то время ситуация de facto носила удручающий характер, особенно на фоне
имевшей место ситуации с анналогичными испытаниями в Российской Федерации
(рисунок 1). Произошедшее в 2005 г. глобальное изменение сложившейся ситуации
и рост числа клинических испытаний был
связан, очевидно, с приходом на фармацевтический рынок Республики ряда контрактноисследовательских организаций, а также интересом международных фармацевтических
корпораций, которые стали рассматривать
научный потенциал Республики в качестве
перспективной базы только после выхода
Закона о лекарственных средствах [8].
Тем более интересным представляется
24
ОРГАНИЗАЦИЯ ФАРМАЦИИ
Рисунок 3
Проблемы клинических испытаний при изучении инновационных методов лечения XXI века
невелика, а рынок ориентирован на производство генерических копий, такие затраты
не могут считаться рациональными, тем более
что за рубежом показатели данных затрат
составляют не более 10 % бюджета и занимают по времени около 1 года [4].
Ситуация с долей затрат на регистрацию
лекарства при планировании темы ГНТП
в Республике в принципе не соответствует
реальной стоимости расходов по данной статье. Расходы, связанные с получением регистрационного удостоверения и проведением
предрегистрационного контроля лекарственных средств, в реальной практике не превышают 0,5–1,5 % от всей суммы пакета стоимо-
что доля расходов на клиническое изучение
при разработке отечественного лекарственного средства составляет ≈30 %, тогда как за
рубежом – это основная и наиболее затратная статья, составляющая до ≈70 % затрат
по выводу лекарственного средства на фармацевтический рынок [4].
Неоправданно большим как по времени
(2 года), так и по доле расходов в процессе
изучения лекарственного средства (≈44 %)
является этап его доклинического изучения
в нашей Республике. Учитывая, что на рынке
Республики доля «истинно оригинальных» –
т. е. не имеющих прямых химических аналогов
в мировой практике – лекарственных средств
Таблица 1
Требования к дифференцированному объему клинических испытаний
при разработке лекарственного средства, являющегося «полным генериком»
Тест сравнительной кинетики растворения
Биоэквивалентные испытания
Постмаркетинговые испытания
Периодический отчет о безопасности
Лицензия владельца патента
«Рецепт» № 3 (59), 2008
Патентный
период
+
+
25
Постпатентный период
менее 5 лет
более 5 лет
+
+
+
+
+
+
Клинические испытания лекарственных средств:
сти разработки лекарства.
Нерешенные
проблемы
клинических испытаний в Республике Беларусь.
Современный этап становления доказательной медицины в нашей Республике имеет
не только свои перспективы развития, но
и характеризуется рядом проблем, которые
в самой ближней перспективе могут потребовать неотложных мер (рисунок 3). К сожалению, они пока не имеют какого-либо правового, этического и научного решения выступающего в роли национального стандарта.
Также неопределенной остается пробле-
ма должного объема клинического изучения
генерических продуктов. Перспективным,
на наш взгляд, может быть подход, принятый
в ряде Европейских стран, который определяет требования к объему клинических испытаний генерика в зависимости от времени его
обращения на рынке (таблица 1).
Хочется надеяться, что в ближайшее время
именно работа по решению проблем в данных
областях позволит нашей Республике не потерять свой статус и привлекательность в сфере
клинических испытаний.
„ ЛИТЕРАТУРА
1. Грэхам-Смит Д. Г., Аронсон Дж. К. Оксфордский справочник по клинической фармакологии
и фармакотерапии / Пер. с англ. – М.: Медицина, 2000. – 744 с.
2. Исследования по использованию лекарственных средств. Методы и применение / Под
ред. Н. Г. Дукеса // Региональные публикации ВОЗ, Европейская серия, М5. – Бишкек:
Кыргызстан, 1995. – 219 с.
3. Клинические испытания лекарств / Под ред. В. И. Мальцева, Т. К. Ефимцевой, Ю. Б. Белоусова,
В. Н. Коваленко. – К.: Морион, 2002. – 352 с.
4. Лопатин П. В. Основы методологии создания лекарств на основе отобранных соединений //
Ремедиум. – 2007. – № 4. – С. 16–20.
5. Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология: в 2 т. – М.: Медицина, 1991. – т.
1. – 656 с.
6. Мелихов О. Г., Прудникова Д. Н. История и основные положения правил проведения клинических испытаний // Клин. фармакология и терапия. – 1997. – № 1. – С. 54–57.
7. Планирование и проведение клинических исследований лекарственных средств // Под ред.
Ю. Б. Белоусова. М.: ООО «Издательство общества клинических исследвателей», 2000. –
579 с.
8. Филиппова И. Рынок клинических исследований: перспективы роста // Ремедиум. – 2007.–
№ 10. – С. 6–9.
9. Amberson J. B., McMahan B. T., Pinmer M. A. Clinical Trial of Sanocrysin in Pulmonary
Tuberculosis // Am. Rev. Tuberculosis. – 1931. – Vol. 24. – P. 401–435.
26