КлиничесКие испытания. составление отчетов о безопасности
advertisement
[КЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ] Клинические испытания. Составление отчетов о безопасности Максим Владимирович Белоцерковский Контрактная исследовательская организация «PSI Co Ltd», Санкт-Петербург, Россия Ольга Михайловна Голубева Контрактная исследовательская организация «PSI Co Ltd», Санкт-Петербург, Россия Ирина Александровна Тесленко Контрактная исследовательская организация «PSI Co Ltd — Украина», Киев Настоящей публикацией мы продолжаем серию статей, посвященных надлежащей клинической практике (GCP), преимущественно ее аспек­там, связанным с работой исследователей (см. «Укр. мед. часопис», 2008, 1(63): 49–56 [http://www.umj.com.ua/pdf/63/gsp.pdf])). Одна из важнейших задач исследователя — правильная и своевременная регистрация негативных проявлений, развившихся у испытуемых в ходе клинического испытания, и составление отчетов о безопасности. Как показывает опыт, для большинства исследователей эта задача является достаточно сложной и при ее выполнении совершается большое число ошибок. Дело в том, что даже в рутинной лечебной практике врачи плохо справляются с задачей сбора и регистрации информации о побочных реакциях лекарственных средств [1]. Недостаточная настороженность врачей-исследователей наблюдается и при проведении клинических испытаний лекарственных средств. Каждый исследователь должен понимать, что именно на этапе клинической разработки нового препарата накапливаются основные данные о его неблагоприятном воздействии на организм человека и принимается решение о приемлемости или неприемлемости профиля его без­опасности. Безусловно, какое бы большое количество пациентов ни принимало участие в клинических испытаниях лекарственного средства, редкие побочные реакции будут выявлены только пос­ле выхода препарата на рынок и начала его приме� нения в клинической практике. Этот факт среди прочих обусловливает необходимость работы системы фармаконадзора и сообщения о побоч� ных реакциях зарегистрированных препаратов. Требования к отчетности о негативных меди� цинских событиях, возникших во время участия пациента или здорового добровольца в клиническом исследовании, содержатся в руководствах, разрабо� танных Между­народной конференцией по гармо� низации: ICH GCP [2] (требования к исследовате� лю — раздел 4.11; требования к спонсору — раздел 5.17), ICH E2A [3] (терминология, общие принципы, требования к спонсору), а также в нормативных документах регуляторных органов каждой из стран, участвующих в проведении клинических испытаний лекарственных средств. Например, на территории Соединенных Штатов Америки требования к про� ведению клинических исследований препаратов и отчетности по без­опасности как исследуемых, так и зарегистрированных лекарственных средств устанавли­вают­ся Управлением по контролю за пи� щевыми продуктами и лекарственными средствами (������������������������������������������������� Food and­ Drug Administration�������������������� ) и изложены в доку� ментах — 21, CFR312.32, 312.33 и 312.64 [4]. Страны Европейского Союза руководствуются Директивой Европейского Парламента и Совета ЕС 2001/20/EC (ст. 16 и 17) [5] и постановлением Европейского Парламента и Совета ЕС № 726/2004 [6], а также детальными инструкциями, разработанными на основе вышеуказанных документов. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» является пе� реводом на русский язык руководства ICH GCP. В Украине в настоящее время основными докумен� тами, регламентирующими проведение клиниче� ских исследований и содержащими требования к отчетности по безопасности исследуемых препара� тов, является Порядок проведения клинических исследований, утвержденный приказом МЗ Украи� ны № 66 [7], который во многом повторяет Дирек� тиву 2001/20/ЕС и Руководство 42-7.0:2005 [8], представляющее собой перевод ICH GCP на укра� инский язык. Требования к отчетности по безопасности практически во всех указанных документах описа� ны едино­образными терминами, которые необхо� димо хорошо знать при изучении нормативно- пра� вовой базы, в практической деятельности, пони� мать и отличать их значение от терминов, принятых в обычной клинической практике [2, 3, 7–9].1 В этой статье дан перевод терминов ICH GCP на русский язык, принятый в Украине (приказ Министерства здравоохранения Украины от 13.02.2006 г. № 66). В других странах постсоветского пространства могут быть приняты другие варианты перевода. В России, например, Adverse Event — негативное проявление, Adverse Drug Reaction — побочный лекарственный эффект, Unexpected Adverse Drug Reaction — непредвиденный побочный лекарственный эффект. 1 130 www.umj.com.ua укр. мед. часопис, 3 (65) – V/VI 2008 [КЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ] Побочное явление (Adverse Event) — любое неблаго� приятное клиническое проявление, выявленное у боль� ного или испытуемого, которому в рамках клиническо� го исследования был введен препарат, независимо от наличия причинно-следственной связи с его примене� нием. Таким образом, негативным проявлением могут быть любые нежелательные или непредвиденные сим� птомы (включая патологические изменения лабора� торных показателей), жалобы или заболевания, кото� рые связаны во времени с применением лекарственно� го (исследуемого) средства, независимо от наличия причинной связи с его применением. Побочная реакция (Adverse Drug Reaction) — в рамках предрегистрационного клинического исследования нового лекарственного средства или изучения зареги� стрированного препарата при применении по новым показаниям, особенно в случае если терапевтические дозы препарата точно не установлены, к побочным ре� акциям следует относить все отрицательные или непред� виденные реакции, связанные с введением любой дозы лекарственного средства. Термин «связанные с введе� нием лекарственного средства» означает, что существу� ет хотя бы минимальная вероятность причинноследственной связи между препаратом и негативным проявлением, то есть взаимосвязь нельзя исключить. В отношении зарегистрированных лекарственных средств этот термин означает все отрицательные или непредвиденные эффекты, связанные с введением пре� парата в обычных дозах, использующихся для профи� лактики, диагностики или лечения заболеваний или в целях модуляции фи­зи­оло­гических функций. Непредвиденная побочная реакция (Unexpected Adverse Drug Reaction) — побочная реакция, характер или тяжесть которой не согласуются с имеющейся информацией о препарате (например с брошюрой исследователя в случае незарегистрированного ис� следуемого препарата или с листком-вкладышем/ инструкцией по применению в случае зарегистриро� ванного лекарственного средства). Пример 1: в брошюре исследователя в качестве возможных побочных эффектов при применении лекарственного средства указаны повышение уровня печеночных ферментов и развитие гепатита у испы� туемых. Если у испытуемого развился некроз печени, его следует считать непредвиденной побочной реак� цией в силу большей степени выраженности реакции по сравнению с описанной. Пример 2: если в брошюре исследователя в качестве возможных побочных эффектов применения препара� та указаны лишь мозговые сосудистые расстройства (без их дальнейшей спе­цификации), то тромбоэмболия мозговых сосудов или церебральный васкулит будут расценены как непредвиденные побочные реакции в силу их выявленной специфичности. Оценивая непредвиденность негативного проявле� ния, исследователь может по техническим причинам не иметь всей информации, несмотря на то что мате� риалы о безопасности данного препарата постоянно обновляются компанией — спонсором клинического исследования. Компания-спонсор, обладающая всей необходимой информацией, со своей стороны обязана дополнительно оценить, может ли зарегистрированное укр. мед. часопис, 3 (65) – V/VI 2008 негативное проявление считаться непредвиденным побочным эффектом и при необходимости предоста� вить в контрольно-разреши­тельные инстанции свою оценку вмес­те с оценкой исследователя. Серьезное побочное явление или серьезная побочная реакция (Serious Adverse Event, or Serious Adverse Drug Reaction) — любые неблагоприятные клинические проявления, которые вне независимости от дозы пре� парата: - приводят к смерти; - представляют угрозу для жизни; - требуют госпитализации или ее продления; - приводят к стойкой или выраженной нетрудо� способности/инвалидности; - являются врожденной аномалией/пороком раз� вития. Иногда возникают сложности с трактовкой тех или иных терминов. Следует учитывать, что серьезное побочное явление или серьезная побочная реакция определяются как представляю­щие угрозу для жизни, если в момент их развития существовала непосред� ственная угроза жизни пациента. Явления, которые гипо­тетически могли бы привести к смерти в случае нарастания степени их тяжести, не являются пред� ставляющими угрозу для жизни. Пример: отек Квинке представляет угрозу для жизни. Однако если у пациента возникла аллергическая реакция в виде отека мягких тканей лица по типу отека Квинке, но без отека гортани и нарушения дыхания, это состоя� ние не считается представляющим угрозу для жизни, хотя также требует неотложного лечения. Под выраженной нетрудоспособностью/инвалид� ностью понимают состояние, которое существенно нарушает течение профессиональной и повседневной деятельности данного человека. Пример: перелом пальца у пианиста, несомненно, вызовет длительную и, возможно, даже стойкую его нетрудоспособность и поэтому должен регистриро� ваться как серьезное негативное проявление. Остановимся подробнее на требованиях, предъ� являемых к исследователю в контексте регистрации и сообщения о неблагоприятных медицинских прояв� лениях руководствами ICH GCP и 42-7.0:2005: 4.11.1. Исследователь должен немедленно уведомлять спонсора обо всех серьезных негативных проявлениях, кроме определенных в протоколе или другом документе (например в брошюре исследователя) как не требующие предоставления экспресс-отчета. Вслед за немедленным уведомлением о серьезном негативном проявлении должен следовать подробный письменный отчет. Оба отчета должны идентифицировать испытуемых по их индивидуальным кодам, а не по фамилии, адресу или другим данным, позволяющим установить личность испытуемого, например по номеру карты социального страхования. Исследователь должен соблюдать действующие нормативные требования, регламентирующие предоставление отчетов о серьезных непредвиденных побочных реакциях контрольно-разрешительным инстанциям и этическим комитетом/экспертным советом медицинского учреждения (далее — ЭК). 4.11.2. В соответствии с требованиями к отчетности и в сроки, определенные спонсором в протоколе, исследователь должен сообщать спонсору о негативных www.umj.com.ua 131 [КЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ] проявлениях и/или патологических изменениях лабораторных параметров, предусмот­ренных протоколом для оценки безопасности. 4.11.3. Вместе с сообщением о смерти испытуемого исследователь должен предоставить по требованию спонсора и ЭК любую дополнительную информацию (например протокол вскрытия или посмертный эпикриз). принцип 4.11.1 Исследователь обязан немедленно уведомлять спон� сора клинического исследования обо всех серьезных побочных явлениях, в том числе обо всех серьезных побочных реакциях исследуемого препарата, а также о других важных медицинских событиях2 (other important medical events). Кроме того, в протоколе конкретного исследования может быть специально оговорено, что спонсора следует немедленно уведомлять об определен� ных побочных явлениях (в том числе отклонениях ла� бораторных показателей от нормы или изменениях инструментальных параметров при выполнении функ� циональных исследований), даже если они не соответ� ствуют критериям серьезности. Например, в зависимо� сти от специфики конкретного исследования спонсор может потребовать предоставления экспресс-сообщений об изменениях концентрации трансаминаз, начиная с определенного уровня, или об определенных измене� ниях клиренса креатинина, или об изменении фракции выброса левого желудочка даже в тех случаях, когда такие изменения не сопровождаются никакими клини� ческими симптомами. В протоколе может быть специ� ально оговорено, что некоторые побочные явления и/ или отклонения лабораторных показателей от нормы являются критичными для оценки безопасности. В ка� честве примера можно привес­ти побочные явления или побочные реакции, не являющиеся серьезными по критериям ICH E2A, но требующие модификации ле� чения, а также побочные явления/побочные реакции определенной степени тяжести (например показатели гематологической токсичности 3-й и 4-й (иногда даже 2-й) степени тяжести по общим терминологиче� ским критериям побочных явлений [10]). Разумеется, по своей сути такие явления не отвечают формализо� ванным критериям серьезного негативного проявления, но в таком исследовании для их регистрации будут действовать те же правила (в первую очередь сроки и форма отчетности), что и для регистрации серьезных побочных явлений и отчетности о них. Особое значение имеют сообщения о случаях на� ступления беременности у испытуемых или их по� ловых партнеров (в клинических исследованиях, где беременность является критерием исключения, а ис� пытуемый a priori соглашается на применение эффек� тивных методов контрацепции). В подобной ситуации исследователю необходимо получить информацию Другие важные медицинские события — это медицинские события, которые не соответствуют формальным критериям серьезного негативного проявления, но подвергают пациента риску развития серьезных последствий в случае, если ему не будет незамедлительно оказана медицинская помощь. Исследователь должен самостоятельно принять решение о том, является ли наблюдаемое медицинское событие важным. Если он пришел к такому выводу, то обязан официально сообщить об этом событии по той же схеме, которая установлена для сообщений о серьезных негативных проявлениях. 2 132 www.umj.com.ua о течении беременности и родов, состоянии ново� рожденного при рождении и в неонатальный период (наличие пороков развития и врожденных заболева� ний), состоянии матери после родов. Исследователь не должен немедленно уведомлять спонсора о серьезных негативных проявлениях, кото� рые в протоколе или брошюре исследователя опреде� лены как не требующие экспресс-отчет­ности3. принцип 4.11.2 Требования к оформлению отчетности и сроки предоставления информации должны быть установ� лены спонсором в протоколе исследования в соот� ветствии со стандартными операционными процеду� рами по фармаконадзору своей компании. Обычный срок, установленный для немедленного уведомления спонсора о серьезном негативном про� явлении, — не более 24 ч с того момента, как исследо� вателю впервые стало известно о нем, однако в зави� симости от спонсора и/или протокола клинического исследования он может быть ограничен и 12, и 72 ч. Исследователь обязан заполнить стандартную форму экспресс-отчета о серьезном негативном про� явлении и направить ее спонсору по факсу или элек� тронной почте. Допускается предварительное устное информирование о серьезном негативном проявлении по телефону, но после телефонного обсуждения ис� следователь все равно обязан незамедлительно предо� ставить спонсору (или его представителю — контракт� ной исследовательской организации) письменный отчет. Утвержденная спонсором стандартная форма экспресс-отчета о серьезном негативном проявлении и процедура первичного сообщения спонсору о таком проявлении, как правило, включаются непосредствен� но в протокол клинического исследования или сопро� водительные процедуры к нему. В стандартной форме экспресс-отчета о серьезном негативном проявлении и во всей медицинской документации, сопровождаю� щей отчет, не допускается использовать информацию, которая позволяет идентифицировать личность паци� ента (фамилию, адрес, номер истории болезни или амбулаторной карты и т.д.). Такая информация долж� на быть заменена индивидуальным числовым кодом, присвоенным пациенту в данном исследовании. принцип 4.11.3 Участвующие в исследовании специалисты по безопасности лекарственных средств имеют право за� Серьезные негативные проявления, не требующие экспрессотчетности, должны быть специально оговорены в протоколе исследования. Примерами таких событий могут быть: плановая госпитализация для выполнения рутинных лечебных манипуляций; смерть больного онкологического профиля вследствие основного заболевания и другие явления, характерные для конкретной категории испытуемых. Очевидно, что с точки зрения регуляторных органов все эти события по-прежнему являются серьезными негативными проявлениями. При составлении окончательного отчета по завершении исследования они должны быть учтены и описаны наряду с прочими серьезными негативными проявлениями. Однако из соображений практической целесообразности по согласованию с контрольно-разрешительными инстанциями [2] в отношении таких проявлений может сниматься требование о предоставлении экспресс-отчетов (в таком случае это отдельно указывается в протоколе клинического исследования). 3 укр. мед. часопис, 3 (65) – V/VI 2008 [КЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ] просить у исследователя дополнительную информа� цию, необходимую для анализа серьезного негативно� го проявления, например лабораторные отчеты, за� ключения специалистов, результаты диагностических процедур, протокол вскрытия и т.п. Исследователь должен приложить максимум усилий для того, чтобы предоставить требуемые документы, даже если пациент был госпитализирован в другое учреждение и у иссле� дователя нет прямого доступа к медицинской докумен� тации. Следует помнить, что необходимо сохранять конфиденциальность испытуемого и при направлении медицинской документации спонсору заменять иден� тифицирующую информацию (фамилию, номер исто� рии болезни и т.д.) кодом испытуемого. Вопрос — ответ 1. Что такое серьезное побочное явление и чем оно отличается от тяжелого побочного явления? Оценка серьезности побочного явления прово� дится на основании официального определения се� рьезного побочного явления. Чрезвычайно важно понимать отличие нормативного понятия «серьезное» от клинического понятия «тяжелое». Понятие «тяже� лое» преимущественно используется для описания интенсивности (клинической степени выраженности) какого-либо состояния. Понятие «серьезное» исполь� зуется для описания исхода побочного явления и/или характера медицинского вмешательства, которое по� требовалось для его устранения. Пример: головная боль может быть тяжелой, но не иметь признаков серьезного побочного явления (не требовать госпитализации, не приводить к стойкой потере трудоспособности и т.д.). В то же время инсульт легкой степени тяжести, для лечения которого по� требовалась госпитализация, является серьезным негативным проявлением. 2. Как оценить причинно-следственную связь побочного явления с приемом исследуемого препарата? Оценка причинно-следственной связи позволяет выделить побочные реакции из общей массы побоч� ных явлений. Согласно рекомендациям ICH E2 выделяют 2 уров� ня вероятности причинно-следственной связи побоч� ного явления с приемом исследуемого препарата: 1) нет связи — связь побочного явления с приемом исследуемого препарата может быть полностью ис� ключена; 2) наличие связи между побочным явлением и при� емом исследуемого препарата исключить нельзя. На практике каждая компания, проводящая кли� нические исследования, или в случае академического исследования — отдельный исследователь имеют право в научных целях разработать собственную шка� лу для более точной оценки вероятности причинноследственной связи. Однако при направлении официальных отчетов о побочном явлении в регуляторные органы оценка вероятности причинно-следственной связи всегда должна быть выражена в соответствии с требованиями международных руководств ICH. Перекодирова­ние (то есть перевод из шкалы оценки причинноследственной связи, разработанной спонсором, укр. мед. часопис, 3 (65) – V/VI 2008 в шкалу, рекомендованную ICH E2) проводят спе� циалисты, ведущие базу данных по безопасности конкретного исследуемого препарата. На практике наиболее часто используются две системы классификации вероятности причинноследственной связи: I. Нет связи (Unrelated) — побочное явление не связано с приемом исследуемого препарата. Связь маловероятна (Unlikely) — наличие связи побочного явления с приемом исследуемого препара� та вызывает сомнение. Связь возможна (Possible) — побочное явление может быть связано с приемом исследуемого препарата. Связь вероятна (Probable) — побочное явление ве� роятно связано с приемом исследуемого препарата. Связь определенно есть (Definite) — связь побоч� ного явления с приемом исследуемого препарата не вызывает сомнений. II. Нет связи (None) — связи между побочным явлением и приемом исследуемого препарата нет; явление связано с сопутствующим лечением или кли� ническим состоянием пациента. Отдаленная связь (Remote) — связь побочного явле� ния с приемом исследуемого препарата маловероятна. Возможная связь (Possible) — признаки и течение побочного явления, развивающегося после введения препарата, характерны для рассматриваемого лекар� ственного средства. Однако также существует возмож� ность, что побочное явление вызвано клиническим состоянием пациента или сопутствующим лечением. Вероятная связь (Probable) — признаки и течение побочного явления, развивающегося пос­ле введения препарата, характерны для рассматриваемого лекар� ственного средства. Реакция не может быть объясне� на клиническим состоянием пациента или вызвана сопутствующим лечением. Определенная связь (Definite) — признаки и тече� ние побочного явления, развивающегося после вве� дения препарата, характерны для этого лекарственно� го средства. Реакция повторяется после повторного введения исследуемого препарата. Какая бы система оценки вероятности причинноследственной связи побочного явления с приемом исследуемого препарата ни использовалась, она долж� на быть четко оговорена в протоколе исследования для стандартизации применения критериев оценки всеми исследователями, участвующими в данном клиническом испытании. Час­то как у исследователей, так и у опытных спе� циалистов по безопасности лекарственных средств вызывает затруднение оценка причинно-следственной связи между негативными проявлениями и приемом исследуемого лекарственного средства. Затруднения связаны прежде всего с тем, что объектом клиниче� ского исследования в большинстве случаев является новый, еще не достаточно изученный препарат. При определении вероятности причинно-след­ ственной связи большое значение имеет промежуток времени, который прошел с момента приема исследуе� мого препарата до развития нега­тивного проявления. Пример 1: через 7 дней после приема исследуе­мого препарата у пациента во время обследования было диа� www.umj.com.ua 133 [КЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ] гностировано онкологическое заболевание. В данном случае причинно-следственная связь между приемом препарата и развитием рака не прослеживается, так как после приема препарата прошло слишком мало време� ни для появления опухоли, которую можно выявить инструментальными методами обследования. Пример 2: сразу после введения исследуемого пре� парата у пациента началась рвота. Такое побочное явление вероятнее всего связано с прие­мом иссле� дуемого лекарственного средства. Также следует обязательно учитывать скорость выведения препарата из организма пациента. Пример 3: побочное явление развилось через 3 нед после окончания приема исследуемого препарата. Ранее, при проведении фармакокинетических ис� следований, было установлено, что следы препарата не обнаруживаются в организме уже через 2–3 сут после его приема. В таком случае вероятность причинно-следственной связи между побочным яв� лением и приемом препарата очень невелика. Кроме того, необходимо обращать внимание на изменения в состоянии пациента. Пример 4: пациент долгое время страдает от регу� лярных приступов мигрени, которые до начала лече� ния происходили два раза в месяц. После начала приема исследуемого препарата приступы мигрени участились и стали появляться два раза в неделю. Учащение приступов может быть зарегистрировано как изменение степени тяжести (ухудшение) имев� шегося ранее состояния. Вероятность причинноследственной связи с приемом препарата следует классифицировать как возможную. На практике для доказательства причинно-след­ ственной связи может применяться тест отмены и по� вторного введения исследуемого препарата (������� dechal� lenge/rechallenge test����������������������������� ). Если побочное явление про� ходит после отмены препарата и развивается вновь после возобновления его введения, тест считается положительным и подтверждает наличие причинноследственной связи. Разумеется, применение такого теста должно быть строго ограничено из соображений безопасности испытуемых. В случае если после приема исследуемого препа� рата развилось угрожаю­щее жизни состоя­ние, которое было успешно купировано исследователем, повторное назначение препарата для установления причинноследственной связи побочного явления с приемом исследуемого препарата недопустимо. Исследователь должен четко осознавать, что в ин� тересах безопасности испытуемого он имеет право (и обязан) прекратить прием испытуемым исследуе� мого препарата в любой момент исследования. Вопрос — ответ Что означает понятие «непредвиденное побочное явление» и в каких документах описаны побочные реакции, зарегистрированные ранее при использовании данного исследуемого препарата? Является ли побочная реакция ожидаемой (предвиденной) или непредвиденной, определяют на осно� вании имеющейся информации об исследуемом или зарегистрированном препарате. Все возможные из� 134 www.umj.com.ua вестные побочные реакции препарата должны быть перечислены в инструкции по применению лекар� ственного средства (Summary of product characteristics) для зарегист­рированных препаратов и в брошюре исследователя (��������������� Investigator’s Brochure ���������������������� — IB��������� ) для ис� следуемых лекарственных средств. Всем исследователям, участвующим в испытании данного препарата, должен быть предоставлен текст инструкции по применению лекарственного средства и/или брошюры исследователя, а также даны все не� обходимые разъяснения по их содержанию. Протокол исследования должен содержать всю известную на момент его составления информацию о возможных побочных эффектах исследуе­мого препарата и рекомен� дации по их лечению (если таковые уже разработаны). Вопрос—ответ Как проводится оценка побочных явлений в двойных слепых клинических исследованиях, когда исследователь не знает, какой именно препарат (или в какой дозировке) получает испытуемый? При оценке причинно-следст­венной связи побоч� ного явления и его непредвиденности в таком случае следует исходить из предположения, что пациент при� нимал исследуемый препарат. В случае если побочное явление будет расценено исследователем как серьез� ная, связанная с приемом исследуе­мого препарата, непредвиденная побочная реакция, код лечения тако� го пациента может быть раскрыт до окончания иссле� дования. Но сделано это может быть только в интере� сах безопасности испытуемого или при необходимости определения тактики дальнейшего лечения. Пример: у испытуемого — пациента с онко­логи­ ческим заболеванием развилось серьезное негативное явление, в связи с чем пришлось прекратить лечение в рамках исследования. Исследование проводится слепым методом, то есть исследователю неизвестно, что именно получал пациент, — препарат сравнения или исследуемое лекарственное средство. Для того чтобы выбрать препарат для дальнейшего лечения испытуе­мого вне исследования, у исследователя мо� жет возникнуть необходимость узнать, какое лекар� ственное средство получал испытуемый. Необходимость незамедлительного раскрытия кода лечения до окончания исследования — это чрезвычай� ная, редкая и нетипичная ситуа­ция, которую исследо� ватель должен обсудить с медицинским монитором проекта или представителем компании-спонсора, за исключением случаев, когда раскрытие кода необходи� мо для устранения непосредственной угрозы жизни и здоровью пациентов. В большинстве случаев необходи� мости раскрытия кодов до окончания исследования нет. Следует отметить, что с точки зрения правил статисти� ческого анализа пациенты, код лечения которых был раскрыт, не учитываются в так называемом per-protocol analysis��������������������������������������������� , то есть основном статистическом анализе лю� бого исследования, куда включают только тех пациен� тов, которые были включены, пролечены и выведены из исследования в полном соответствии с протоколом. Иными словами, необ­основанное раскрытие кода ис� следования у пациентов приводит к снижению мощ� ности, то есть достоверности статистического вывода. укр. мед. часопис, 3 (65) – V/VI 2008 [КЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ] После раскрытия кода лечения возможны три варианта регистрации серьезного негативного про� явления в зависимости от того, какой препарат по� лучал испытуемый: - если пациент получал исследуемый препарат, серьезное побочное явление классифицируется как подозреваемая непредвиденная серьез­ная побочная реакция (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction), информация о которой должна быть направлена в ре� гуляторные органы, ЭК и другим исследователям (такое информирование входит в обязанности спонсора); - если пациент получал зарегистрированное лекар� ственное средство в качестве препарата сравнения, необходимо повторно оценить непредвиденность по� бочного эффекта на основании имеющейся инфор� мации о препарате. Если явление окажется непред� виденным, о нем также следует сообщить в регулятор� ные органы и ЭК; - побочные явления, связанные с приемом плацебо, обычно не отвечают критериям серьезной побочной ре� акции (Serious Adverse Drug Reaction). Тем не менее если причинно-следственная связь между побочным явлени� ем и введением плацебо подтвердится, спонсор обязан проинформировать об этом регуляторные органы и ЭК. Процедура раскрытия кодов лечения обязательно должна быть описана в протоколе исследования. Вопрос — ответ Чем определяется ответственность компанииспонсора за составление отчетов по безопаснос­ти и уведомление регуляторных органов и ЭК? Разделы 16 «Информация по безопасности» и 17 «Сообщение о побочных эффектах лекарственных средств» гл. 5 действующей редакции руководства ICH GCP так формулируют обязанности спонсора, свя� занные с необходимостью уведомлять регуляторные органы и ЭК, а также исследователя/медицинское учреждение о новых данных по безопасности иссле� дуемого препарата: 5.16.1. Спонсор несет ответственность за оценку безопасности исследуемого препарата в течение всего клинического испытания. Комментарий: спонсор обязан незамедлительно регистрировать все сообщения исследователей о се� рьезных побочных явлениях в исследовании. Спонсор обязан сохранять информацию обо всех побочных явлениях, зарегистрированных исследователями. 5.16.2. Спонсор обязан незамедлительно уведомить исследователя/медицинское учреждение, а также регуляторные органы обо всех установленных фактах, которые могут неблагоприятно повлиять на без­опасность испытуемых, проведение исследования или решение ЭК о продолжении исследования. 5.17.1. Спонсор обязан своевременно сообщать обо всех серьезных непредвиденных побочных реакциях всем участвующим в испытании исследователям, в ЭК и, если требуется, в регуляторные органы. 5.17.2. Экспресс-отчеты о побочных эффектах лекарственных средств должны соответствовать действующим нормативным требованиям и руководству ICH «Оценка данных по клинической безопасности: терминология и стандарты экспресс-отчетности». укр. мед. часопис, 3 (65) – V/VI 2008 Комментарий: форма подачи уведомлений в регу� ляторные органы оговаривается в действующих нор� мативных документах. Например, в США рекомен� дуемой формой является FDA Form 3500A (���� Med� Watch) [11], в странах ЕС — CIOMS-I form «Suspec­ted Adverse Reaction Report���������������������������� » [12], в Украине принимают� ся отчеты о безопасности в обоих форматах. Если спонсор исследования — украинская фармацевтиче� ская компания или научное учреждение, то следует использовать специальную форму: приложение 15 к приказу МЗ Украины № 66 от 13.02.2006 г. [7]. 5.17.3. Спонсор предоставляет в регуляторные органы новые данные по безопасности исследуемого препарата и периодические отчеты в соответствии с действующими нормативными требованиями. Вопрос — ответ Каковы временные рамки, в течение которых компанияспонсор обязана уведомлять регуляторные органы, ЭК, исследователей и медицинские учреждения о зарегистрированных побочных явлениях и побочных реакциях? Срок подачи уведомлений о непредвиденных се� рьезных побочных реакциях указан в нацио­нальных нормативных документах. В большинстве стран, про� водящих клинические исследования (включая Украи� ну, Россию, страны ЕС), уведомление о смертельных или угрожающих жизни непредвиденных побочных реакциях должно быть передано в регуляторные органы в течение 7 календарных дней. Уведомление обо всех остальных непредвиденных побочных реакциях долж� но быть передано в эти инстанции в течение не более 15 календарных дней. В США спонсор обязан сообщать о непредвиденных серьезных побочных реакциях в письменном виде в течение 15 календарных дней. Об угрожающих жизни непредвиденных побочных реак� циях и непредвиденных побочных реакциях с леталь� ным исходом следует дополнительно сообщать по теле­фону или факсу в течение 7 календарных дней. Отсчет времени начинается с момента, когда спонсору впервые стало известно о непредвиденном серьезном побочном эффекте препарата, или с того момента, как серьезное побочное явление (Serious Adverse Event) решено классифицировать как непредвиденную серьез­ ную побочную реакцию (например в случае, когда в исследовании на протяжении некоторого времени за� регистрировано много однотипных серьезных побоч� ных явлений, которые в каждом случае были расцене� ны как несвязанные, однако после дополнительного анализа специалистами по безопасности сделан вывод о существовании взаимосвязи между приемом иссле� дуемого препарата и обсуждаемым побочным явлени� ем и принято решение об изменении классификации всех накоп­ленных сообщений). Спонсор обязан со� общить в регуляторные органы и ЭК дополнительную информацию о непредвиденной серьезной побочной реакции. Сроки подачи сообщения устанавливает на� циональное законодательство. Согласно европейским и украинским требованиям срок предоставления до� полнительной информации равен 8 календарным дням с момента подачи первого уведомления о непредвиден� ной серьезной побочной реакции. В США спонсор обязан сообщить дополнительную информацию сразу www.umj.com.ua 135 [КЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ] же, как только она стала ему известна. Спонсор обязан информировать всех исследователей, которые при� нимают участие во всех клинических испытаниях данного лекарственного средства, обо всех побочных реакциях препарата, которые могут повлиять на безо� пасность испытуемых. Информация может быть пред� ставлена в виде сводного перечня непредвиденных серьезных побочных реакций. Периодичность предо� ставления такого перечня зависит от особенностей клинического исследования и количества непредви� денных серьезных побочных реакций, о которых стало известно спонсору. Исследователи обязаны хранить всю новую инфор� мацию о безопасности, которую они получали в ходе проекта, в документах исследования, а также предо� ставлять копии данных документов в локальные ЭК. В тех случаях, когда вновь полученная информация существенно изменяет профиль безопасности лекар� ственного средства и может повлиять на решение ис� пытуемых продолжать свое участие в исследовании, исследователь обязан ознакомить испытуемых с этой информацией и документировать факт такого озна� комления (как правило, речь идет о пере­смотренной спонсором и одобренной ЭК новой версии информи� рованного согласия, которую необходимо предложить переподписать всем испытуемым). Пациент или здо� ровый доброволец имеет право принять решение о прекращении своего участия в исследовании после ознакомления с полученной информацией. Вопрос-ответ Каковы требования к структуре и периодичности сводного отчета по безопасности, предоставляемого спонсором клинического исследования? Цель периодического отчета о безопасности — со� общить новую информацию о безопасности, полу� ченную за отчетный период в ходе исследования данного препарата. Для международных исследова� ний следует сообщать информацию, собранную во всех странах, где проводятся какие-либо клинические исследования данного исследуемого средства (или его определенной формы). Основные разделы периодического отчета о без� опасности таковы: - отчет о безопасности испытуемых в клиническом исследовании, включая полный анализ безопасности и оценку соотношения эффективности лечения и воз� можного риска, связанного с приемом исследуемого препарата; - перечень всех серьезных побочных явлений, включая все серьезные непредвиденные побочные реакции, которые были зарегистрированы за отчет� ный период во всех странах, которые участвуют в данном исследовании; - сводная таблица всех побочных явлений, которые были зарегистрированы за время проведения исследо� вания, сгруппированных по органам и системам. Установленный срок подачи периодических от� четов указан в национальных нормативных докумен� тах. Обычно периодические отчеты подают один раз в год, при этом отчетный период начинается с даты, когда исследование (или первое из нескольких ис� 136 www.umj.com.ua следований) было одобрено регуляторными органами данной страны. Если не указано иначе, отчет должен быть подан в течение 60 дней от даты окончания от� четного периода. Согласно евро­пейским требованиям при проведении краткосрочных исследований (дли� тельностью менее 6 мес) отчет о без­опасности должен быть подан вместе с уведомлением об окончании ис� следования в течение 90 дней с момента окончания исследования. Вопрос-ответ В чем заключаются обязанности регуляторных органов в контексте оценки безопасности исследуемых лекарственных средств? Регуляторные органы обязаны регистрировать все поступившие сообщения о непредвиденных серьезных побочных реакциях исследуемого препарата и прово� дить их анализ. Если имеются основания предполагать, что в ходе исследования появляется дополнительный риск для здоровья испытуемых, регуляторные органы имеют право запросить у спонсора дополнительную информацию о безопасности исследуемого лекарствен� ного средства. Запрошенная информация должна быть предоставлена в установленные сроки, указанные в нормативных документах (в Украине — в течение 7 дней [7]). Если спонсор не предоставил информацию в указанный срок, регуляторные органы имеют право принять решение о временной или полной остановке данного клинического исследования, о чем письменно уведомляют спонсора и исследователей. Вопрос — ответ Каковы источники получения данных о побочных явлениях в клиническом исследовании? Побочное явление может быть выявлено исследо� вателем непосредственно при осмотре испытуемого. Также побочное явление может быть обнаружено в результате опроса испытуемого. При каждом визи� те испытуемого в клинику исследователь обязан ак� тивно расспросить его о жалобах, изменениях в само� чувствии, гос­питализациях, консультациях у врачей других специальностей, случаях нетрудоспособнос­ти и т.д., произошедших с момента предыдущего визита. Кроме того, о побочном явлении может сообщить сам испытуемый или его родственники. Данные дополнительных методов обследования (например лабораторных анализов, ЭКГ и т.д.) также могут отвечать критериям побочного явления. Со� гласно требованиям ICH GCP тщательная оценка данных лабораторных анализов и результатов инстру� ментальных обследований входит в обязанности ис� следователя. Вопрос — ответ Расценивать ли беременность, наступившую во время участия пациентки в клиническом исследовании, как побочное явление или серьезное побочное явление? Беременность сама по себе не является неблаго­ приятным медицинским проявлением, поэтому не долж� на расцениваться как побочное явление или серьезное побочное явление (если иное не указано в протоколе). укр. мед. часопис, 3 (65) – V/VI 2008 [КЛІНІЧНІ ВИПРОБУВАННЯ] Согласно определению, приведенному в документе ICH E2A , серьезным побочным явлением должен считаться врожденный дефект или наследственная патология. Как серьез­ные побочные явления расцениваются также само� произвольные, спонтанные или терапевтические аборты. Если зачатие произошло во время курса лечения иссле� дуемым препаратом или в течение определенного про� токолом времени после окончания курса, об этом необ� ходимо немедленно сообщить спонсору клинического исследования. В некоторых случаях для такого экстрен� ного уведомления предусматривается использование такой же формы, как и при сообщении о серьезных по� бочных явлениях, некоторые же компании просят в таких случаях заполнять специальную индивидуальную реги� страционную форму беременных. Важно помнить, что так или иначе обо всех бере� менностях испытуемых (а также сексуальных парт­ нерш испытуемых), наступивших во время учас­тия в исследовании, необходимо сообщать спонсору. Вопрос — ответ Если при пренатальном скрининге (например амниоцентезе) выявляют врожденную патологию плода, явля­ется ли это отдельным серьез­ным нежелательным явлением? Под­лежит ли такой случай срочному уведомлению или необходимо дождаться родоразрешения и подтверждения диагноза? В случае когда в результате пренатального скринин� га выявляют врожденную патологию плода, исследова� тель обязан немедленно сообщить об этом спонсору и в ЭК, поскольку такая патология является серьезным по� бочным явлением. Если в соответствии с протоколом клинического исследования беременность сама по себе расценивается как серьезное побочное явление, об ука� занном случае следует сообщить как об отдельном со� бытии. Исследователь должен отправить указанные уведомления, как только ему стали известны такие дан� ные, — ожидание родоразрешения в этом случае будет проявлением безответственности, поскольку за эти не� сколько месяцев ожидания подобные аномалии могут развиться и при других беременностях, наступивших на фоне приема исследуемого препарата. Если после родо� разрешения (срочного, досрочного или искусственного прерывания) будут выявлены новые данные об этой аномалии, о них необходимо будет сообщить спонсору и в ЭК в виде повторного уведомления. Вопрос — ответ В каком виде необходимо сообщать спонсору о случайной передозировке исследуемого препарата (является ли такое событие побочным явлением)? Сама по себе случайная передозировка исследуе� мого препарата, не сопровождающаяся клиническими или лабораторными отклонениями, не является по� бочным явлением. Однако любое неблагоприятное медицинское проявление, развившееся после случай� ной передозировки, необходимо расценивать и со� укр. мед. часопис, 3 (65) – V/VI 2008 общить о нем как о побочном явлении (или серьезном побочном явлении в зависимости от тяжести). По� скольку любая случайная передозировка исследуемо� го препарата представляет потенциальную опасность для испытуемого, его необходимо тщательно наблю� дать, все данные должны быть занесены в первичную документацию и индивидуальную регистрационную форму и переданы спонсору. Ответственный иссле� дователь должен принять решение (сам или посове� товавшись с медицинским монитором исследования) о возможности дальнейшего назначения исследуемо� го препарата испытуемому и обсудить это решение с самим пациентом. Кроме того, ответственный исследователь должен обсудить со своими коллегами и помощниками такой случай, определить его причины (поломка оборудо� вания, ошибка медицинского персонала, неправиль� ный инструктаж пациента и др.) и предпринять все необходимые меры для избежания его повторения (повторный тренинг персонала, техническое обслу� живание или внеплановая калибровка прибора, до� полнительный инструктаж пациента(-ов)). Все эти действия должны быть задокументированы в файле исследования (например в виде деловой записки, memo to file) ЛИТЕРАТУРА 1. www.who-umc.org 2. ICH Harmonized Tripartie Guideline. Guideline for Good Clinical Practice (E6). — Jan 1997. 3. ICH Harmonized Tripartie Guideline (E2A). Note for Guid� ance on Clinical Safety Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting. — Jun 1995. 4. Code of Federal Regulations (21, CFR312.32, 312.33, 312.64) [Title 21, Part 312 — Investigational New Drug Application. Sec. 312.32 — IND safety reports; Sec 312.33 — Annual reports; Sec 312.64 — Investigator reports] — 4-1-07 Edition. 5. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council. 6. Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004. 7. Порядок проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань, за� тверджений наказом Міністерства охорони здоров’я України від 13.02.2006 р. № 66. 8. Настанова 42-7.0:2005, затверджена наказом Міністерства охорони здоров’я України від 22.07.2005 р. № 373. 9. Безопасность лекарств. Руководство по фармаконад� зору/Под ред. А.П. Викторова, В.И. Мальцева, Ю.Б. Белоусо� ва — К.: МОРИОН, 2007. — 240 с. 10. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CT� CAE) v3.0 — August 9, 2006 (ctep.cancer.gov). Адрес для переписки: Тесленко Ирина Александровна 03067, Киев, бульв. Ивана Лепсе, 4 PSI Co Ltd — Украина www.umj.com.ua 137
