Нозологическая стратегия лучевой диагностики опухолей печени
advertisement
ФГБНУ «РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР» имени Н.Н.БЛОХИНА На правах рукописи МЕДВЕДЕВА Бэла Михайловна Нозологическая стратегия лучевой диагностики опухолей печени 14.01.12 – онкология 14.01.13 – лучевая диагностика и лучевая терапия ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Лукьянченко Александр Борисович г. Москва, 2015 2 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ ………………………………………………………………………………3 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА ……....10 Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ………... 61 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТОДИК ДВ-МРТ И ДИНАМИЧЕСКОЙ МРТ С ГЕПАТОТРОПНЫМ МРКС У БОЛЬНЫХ С ОПУХОЛЯМИ И ОПУХОЛЕПОДОБНЫМИ ОБРАЗОВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ…………………………………………………………………………75 3.1. МРТ семиотика новообразований печени ………………………………….75 3.1.1. Семиотика первичных злокачественных опухолей ……….…………75 3.1.2. Семиотика метастатического поражения ……….…………………...100 3.1.3. Семиотика доброкачественных опухолей …………………………...116 3.1.4. Семиотика опухолеподобных поражений печени …………………..133 3.2. Особенности графического отображения контрастирования опухолей и опухолеподобных образований печени при использовании гепатотропного МРКС….141 3.3. Роль ДВ-МРТ в дифференциальной диагностике опухолей печени ……..149 3.4. Возможности МРТ в оценке функционального состояния печени …........154 Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВОЗМОЖНОСТЕЙ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ В ВЫЯВЛЕНИИ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ НОВООБРАЗОВАНИЙ ПЕЧЕНИ ………………………………………………………………………164 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ………………………………………………………………………....180 ВЫВОДЫ …………………………………………………………………………....194 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ………………………………………………..197 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………………………………………………………..199 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ……………………………...…………………………...200 3 ВВЕДЕНИЕ За последние годы, благодаря внедрению в клиническую практику более совершенной диагностической аппаратуры и широкому применению различных контрастных препаратов при ультразвуковой томографии (УЗТ), рентгеновской компьютерной томографии (РКТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ), значительно повысились возможности корректной диагностики и дифференциальной диагностики различных новообразований печени (в том числе, при размерах очагов менее 1 см). По данным мировой литературы чувствительность и специфичность упомянутых методов в настоящее время достигает 88-97% [431, 445]. Однако, у пациентов с сопутствующим циррозом печени, по-прежнему существуют проблемы дифференциальной диагностики регенераторных, диспластических узлов и гепатоцеллюлярного рака [192, 224, 465]. Кроме того, хорошо известны определенные трудности обнаружения новообразований печени на фоне диффузного или отграниченного жирового гепатоза [205, 233]. Одной из сложных задач считается также и уточненное распознавание гепатоцеллюлярной аденомы [62-65, 84, 98, 125, 189]. Как известно, при планировании оперативного лечения у пациентов с первичными и метастатическими опухолями печени, немаловажное значение имеет оценка ее функционального состояния. При этом, лишь единичные исследователи указывают на возможность количественной оценки функции печени, используя парамагнитные гепатобилиарные контрастные препараты [457]. Отдельные авторы отмечают, что индекс контрастного усиления печени в гепатоспецифическую фазу хорошо коррелирует со стадией печеночного фиброза, в то время как диффузионно-взвешенная МРТ (ДВ-МРТ) является менее надежной методикой оценки ее функциональных параметров [447]. По 4 мнению других авторов, измеряемый коэффициент диффузии (ИКД) при ДВМРТ у пациентов с фиброзом печени значительно выше, чем в регенераторных узлах при ее цирротической трансформации, что может служить альтернативной (по отношению к биопсии) и неинвазивной методикой оценки состояния печеночной паренхимы [310]. Изучение анатомических и функциональных особенностей печени на современном уровне основано на применении целого комплекса различных методов и методик, корректное использование которых может обуславливать предельно возможную точность диагноза. Однако, несмотря на значительное количество соответствующих публикаций, возможности каждого из вышеперечисленных лучевых методов визуализации, а также целесообразность и результативность их сочетанного применения с нашей точки зрения изучены недостаточно. В литературе нет единого мнения о том, какой же из методов наилучшим образом отображает состояние печени и позволяет характеризовать выявленные в ней изменения. Таким образом, проблемы своевременной и уточненной диагностики новообразований печени, а также корректной оценки ее функционального состояния сохраняют свою актуальность и в настоящее время, а необходимость проведения настоящего исследования представляется обоснованной. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Цель настоящего исследования заключалась в разработке нозологической стратегии диагностики и уточненной дифференциальной диагностики различных, наиболее распространенных новообразований печени, позволяющей максимально возможно морфологическому диагнозу. приблизить радиологическое заключение к 5 Для достижения этой цели нами были поставлены следующие тактические задачи: ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1) Уточнить возможности современных МРТ технологий, в частности, диффузионно-взвешенной МРТ и динамической МРТ с гепатотропным контрастным препаратом в диагностике и дифференциальной диагностике различных, наиболее распространенных новообразований печени. 2) На основании полученных данных определить комплекс дифференциально-диагностических признаков, позволяющих уверенно характеризовать выявленные новообразования в печени на «морфологическом уровне». 3) Определить возможности МРТ в оценке функционального состояния печени при анализе особенностей ее отображения в различные фазы внутривенного контрастирования с помощью гепатотропных контрастных препаратов. 4) Оценить информативность УЗТ, РКТ и МРТ в диагностике различных новообразований печени на основе сопоставления соответствующих предоперационных результатов с интраоперационными находками и данными морфологических исследований. 5) Разработать и внедрить в клиническую практику стандартизированный протокол исследований печени с использованием комплекса современных МРТ-методик. 6 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Изучение современных возможностей УЗТ, РКТ, МРТ и ПЭТ/КТ в выявлении и дифференциальной диагностике очаговых поражений печени выполнено на основе проспективной оценки результатов комплексного обследования 422 пациентов, проходивших лечение в ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» с 2011 по 2014 гг. У 58 из 422 больных (13,75 %) данные лучевых методов исследования были сопоставлены с интраоперационными находками и результатами гистологических исследований, у 264 из 422 больных (62,55%) - с данными пункционной цитобиопсии. У 100 из 422 пациентов (23,7%) наши диагностические предположения были полностью подтверждены дальнейшим динамическим наблюдением. УЗТ и МРТ с использованием гепатотропного контрастного препарата (динатриевой соли гадоксетовой кислоты) в сочетании с ДВ-МРТ были выполнены у всех наших 422 пациентов. У 205 из 422 человек выполнена МРТ с экстрацеллюлярными МРКС. РКТ исследование с внутривенным контрастированием неионными рентгеноконтрастными препаратами проведено у 67 из 422 человек. У 10 пациентов выполнена ПЭТ/КТ с 18 F-фтордезоксиглюкозой и 18 F-холином. В соответствии с задачами данной работы, весь наш клинический материал представлен в виде четырех групп наблюдений: пациенты с первичными злокачественными доброкачественными опухолями печени, новообразованиями метастатическими и неопухолевыми опухолями, поражениями печени. НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые в крупномасштабного, мировой литературе проспективного, представлены одноцентрового результаты исследования, 7 позволяющие с помощью разработанного нами комплекса дифференциальнодиагностических МРТ-критериев, основанных на применении новейших методик, включая ДВ-МРТ и исследование с внутривенным контрастированием гепатотропным препаратом гадоксетовой кислоты, уверенно диагностировать большинство наиболее распространенных новообразований печени на «морфологическом уровне». ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ На примере доказанной эффективности Diffusion Weighted Imaging (ДВ-МРТ) и МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным препаратом, теоретическая значимость диссертационной работы заключается в демонстрации оправданных и конструктивных перспектив применения в абдоминальной радиологии новейших разработок в области МРТ-технологий, таких как Abdominal SWI (Susceptibility-Weighted Imaging), Liver BOLD (Blood Oxygenation Level-Dependent) MRI, ASL (Arterial Spin Labelling). Полученные нами результаты имеют также и непосредственное практическое значение. На основе проведенных клинических исследований нами была разработана нозологическая стратегия лучевой диагностики опухолей печени, позволяющая корректно определять характер различных, наиболее распространенных новообразований печени в большинстве случаев без необходимости их последующей морфологической верификации, что значительно сокращает период обследования пациентов и позволяет отказаться от применения других менее информативных диагностических процедур. Возможности оценки функционального состояния печени, основанные на расчете индекса контрастного усиления, позволяют дифференцировать неизмененную паренхиму, фиброз и цирротическую трансформацию печени, не прибегая к инвазивным методам диагностики, что может иметь важное клиническое значение у ряда пациентов (например, с тромбоцитопенией и пр.). 8 ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Разработан и внедрен в клиническую практику стандартизированный протокол МРТ исследований печени, включающий комплекс современных методик ДВ-МРТ гепатотропным и МРТ с внутривенным МР-контрастным препаратом контрастированием динатриевой соли гадоксетовой кислоты. 2. Выявлен комплекс дифференциально-диагностических признаков, позволяющий уверенно характеризовать наиболее часто встречающиеся опухолевые и опухолеподобные образования печени. 3. Уточнены и конкретизированы показания к применению гепатотропного МР-контрастного препарата динатриевой соли гадоксетовой кислоты. 4. Установлено, что МРТ с внутривенным контрастированием гепатотопным контрастным препаратом динатриевой соли гадоксетовой кислоты в сочетании с методикой ДВ-МРТ является оптимальным методом, обеспечивающим уверенную нозологическую диагностику наиболее распространенных новообразований печени без необходимости их морфологической верификации. 5. Доказано, что МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным препаратом гадоксетовой кислоты и УЗТ-эластометрия являются равно эффективными методами в выявлении фиброза и цирроза печени. 6. Разработаны практические рекомендации, оптимизирующие процесс поиска и дифференциальной диагностики различных, наиболее распространенных новообразований печени, позволяющие в большинстве 9 случаев не прибегать к использованию других менее продуктивных диагностических процедур. СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ Крупное и статистически значимое количество клинических наблюдений, включенных в исследование, а также применение самых современных методов визуализирующей диагностики с углубленным анализом соответствующих результатов и их математической обработкой обеспечивают необходимую достоверность полученных данных. Конкретная реализация сформулированных в работе положений осуществляется в ежедневной работе рентгенологического отделения Научно-исследовательского института клинической и экспериментальной радиологии ФГБНУ «РОНЦ имени Н.Н. Блохина». С целью дальнейшего внедрения в клиническую практику результатов нашей работы, полученные нами данные были опубликованы в целом ряде научных журналов и представлялись в виде докладов на различных международных симпозиумах и конференциях как в России, так и зарубежом в 2013-2015гг. Кроме того, основные положения нашей работы были отображены в монографии «Современная тактика распознавания новообразований печени» (издательство «Практическая медицина», Москва, 2015 г). Автор считает своим долгом выразить глубокую признательность и искреннюю благодарность своим строгим учителям и наставникам – академику РАН Давыдову Михаилу Ивановичу, член-корр. РАН Долгушину Борису Ивановичу и профессору Патютко Юрию Ивановичу за идеологическую и практическую поддержку настоящего исследования. 10 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА. Болезни печени являются одними из самых распространенных заболеваний пищеварительной системы, неуклонный рост которых называют «второй эпидемией нашего века (Bedogni G. et al , 2005). Особое место среди заболеваний печени занимают разнообразные опухоли и опухолеподобные поражения. Ввиду достаточно большого объема обсуждаемой темы, обзор литературных данных мы сочли цеесообразным подразделить на несколько составных частей, посвященных проблемам диагностики гепатоцеллюлярной карциномы, прочим первичным злокачественным опухолям печени, ее метастатическому поражению, а также распознаванию доброкачественных новообразований печени. Гепатоцеллюлярная карцинома. Ежегодно в мире регистрируется более 12,7 млн. случаев злокачественных заболеваний различных органов и тканей, при этом гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) занимает шестое место среди всех опухолей, составляя около 7 % всех видов рака, и является третьей по частоте причиной смертности от злокачественных опухолей. Среди первичного рака печени ГЦК составляет более 90% [210, 224, 342]. Тенденция к росту заболеваемости и смертности от ГЦК прослеживается во всем мире. Так, по оценкам Интернационального агентства по изучению рака (IARC Liver Cancer, 2013), к 2020 г в Европе ожидается повышение упомянутого уровня с 65000 и 21 000 до 78000 и 27000 случаев соответственно. 11 Несмотря на такую высокую распространенность ГЦК, процент выявления данной патологии на ранних стадиях остается весьма низким, что, вероятно, связано с недостаточно эффективной программой скрининга пациентов, входящих в группу риска. Этиология ГЦК является, как правило, многофакторной. Как известно, любое хроническое поражение печени повышает риск развития опухоли. Особенно это касается пациентов с цирротической трансформацией печени на фоне хронических вирусных гепатитов, возникающей в течение последних 20 лет у 20-30% пациентов. Ведущей причиной развития ГЦК в странах Африки и Азии является хронический гепатит В (ХГВ), а у населения Европы, Японии и Северной Америки – хронический гепатит С (ХГС) [71, 81, 264]. У пациентов с циррозом печени возможность развития первичного рака печени в течение последующих пяти лет колеблется от 5 до 30% [141, 284], при этом генотипы ХГС 1а и 3а, по данным ряда авторов, значительно увеличивают риск возникновения опухоли [26, 206, 353]. Другими общеизвестными факторами риска ГЦК являются: воздействие алкоголя и афлатоксинов, гематохроматоз, дефицит альфа 1-антитрипсина, воздействие винилхлорида, применение пероральных контрацептивов или андрогенов [128, 211, 421]. Ожирение, диабет и жировая дистрофия печени также могут служить факторами риска развития ГЦК, хотя механизмы этой реализации остаются пока неизвестными [136, 285]. Эпидемиологические данные о связи курения и возникновения ГЦК весьма противоречивы, тем не менее заядлые курильщики имеют более высокие шансы развития ГЦК, чем некурящие [136]. Как известно, заболеваемость ГЦК повышается с возрастом, достигая пика к 70 годам [134]. При этом в китайской и африканской популяциях средний возраст больных ГЦК заметно меньше, что резко контрастирует с Японией, где 12 возрастной показатель заболеваемости является самым высоким (70-79 лет) [277]. У мужчин ГЦК развивается в 4-6 раз чаще, чем у женщин [41]. Среди пациентов страдающих ГЦК, лишь около 30% могут быть кандидатами на хирургическое лечение, включающее трансплантацию, резекцию и абляцию. При этом 5-летняя выживаемость у них может достигать 40% - 75% [431, 465]. Именно поэтому особо важное значение следует придавать корректной диагностике ГЦК на ранних стадиях заболевания [276, 452]. Клиническая картина ГЦК довольно полиморфна. К общеизвестным проявлениям гепатоцеллюлярной карциномы относят ряд неспецифических симптомов: желтуху, недомогание, потерю аппетита, похудание, боли в подреберье, которые выявляются обычно уже на поздней стадии заболевания, в то время как на ранних стадиях процесс может протекать и бессимптомно. [26, 41]. Лабораторные данные. Определение уровня сывороточного α-фетопротеина (АФП) долгое время относилось к основным лабораторным тестам в диагностике ГЦК. АФП является онкофетальным гликопротеином, нормальный уровень которого в сыворотке крови взрослых составляет от 0 до 5 нг/мл. При развитии рака, активация онкогенов, являющихся по сути заблокированными в норме эмбриональными ферментов, генами, которые пролиферацию приводит к обеспечивают клеток. Примером продукции аутокринную действия такого эмбриональных регуляцию механизма форм роста и является экспрессия АФП раковыми клетками [120]. Диагностически значимыми считаются показатели, превышающие 400 нг/мл [142]. Однако, как было показано рядом авторов, при анализе более 1150 наблюдений ГЦК только у 18 % больных уровень АФП был выше 400 нг/мл, в то время как у 46 % пациентов его концентрация в плазме оказалась 13 ниже 20 нг/мл [140]. По данным других исследователей, повышение уровня АФП на ранних стадиях ГЦК наблюдается только у 10-20% пациентов [433, 458]. К тому же, повышение уровня АФП встречается и при холангиокарциномах, опухолях желчного пузыря, колоректальных метастазах, эмбрионально- клеточных опухолях и пр.[41, 77, 323, 326, 346]. Поэтому в настоящее время отношение к данному тесту сдержанное. В обновленных рекомендациях Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (AASLD, 2010 г) уровень АФП не имеет диагностической значимости [81]. Тем не менее, АФП с успехом применяется главным образом в странах Востока как предиктор выживаемости и рецидивов ГЦК у пациентов после резекции печени, трансплантации и локорегионарных методов лечения [258]. Ряд других опухолевых маркеров в диагностике ГЦК считаются еще менее чувствительными. Так, повышение уровня дес-γ-карбоксипротромбина (дес- γКПТ) до 100 нг/мл и выше может указывать на наличие ГЦК, однако чувствительность его недостаточно высока при опухолях небольших размеров. Повышение концентрации сывороточного ферритина (СФ) может наблюдаться при любом активном печеночно-клеточном поражении и не обязательно свидетельствать о наличии ГЦК. [41, 81]. Биохимические показатели крови у пациентов с ГЦК могут не отличаться от таковых у пациентов с циррозом печени и отображаться в виде повышения щелочной фосфатазы, сывороточных трансаминаз, уровня γ- и α2-фракций глобулинов. Гематологические изменения у обсуждаемой группы больных, как правило, неспецифичны и, в ряде случаев, могут проявляться в виде нейтрофилеза, тромбоцитоза (при неосложненном циррозе) и эритроцитоза [41, 81]. Морфологические исследования. Как известно, морфологическое исследование тканей печени считается одним из важнейших этапов диагностического процесса у соответсвующего 14 контингента пациентов. В ряде случаев биопсия печени является решающим и заключительным моментом в процессе обследования больных. При этом морфологические данные дифференцировать в большинстве различные типы позволяют опухолевого с уверенностью процесса, фиброз и цирротическую трансформацию печени [26, 79]. Широко известна возможность развития ГЦК из предраковых образований, при этом ключевой особенностью хронических заболеваний печени является фиброз, характеризующийся накоплением коллагена и других макромолекул внеклеточного матрикса. По мере прогрессирования фиброза в паренхиме печени образуются рубцовые ткани, которые в дальнейшем увеличиваются в размерах, нарушая ее нормальную архитектонику. Переход в цирроз характеризуется появлением узлов регенерации с избыточным отложением внеклеточного матрикса внутри и вокруг них. Отложение фиброзной ткани по ходу синусоидов нарушает диффузию питательных веществ из сосудов в клетки печени, что приводит к развитию «порочного круга», когда гепатоциты без питания гибнут и тем самым поддерживают фиброгенез, который еще больше нарушает трофику гепатоцитов. В ряде случаев, на фоне сформированного цирроза, регенераторные узлы реформируются в диспластические (с мелкоклеточной дисплазией), а последние – в ранний гепатоцеллюлярный рак, который прогрессирует в распространенные формы [322, 421]. Макроскопически ГЦК может проявляться весьма разнообразно. В основном выделяют опухоли трех типов: узловые, массивные и диффузные [107, 429]. Узловой тип ГЦК представляет собой хорошо ограниченные образования и часто ассоциирован с циррозом. Массивный тип ГЦК проявляется в виде крупных фокусов поражения с возможным наличием сателлитных узлов в окружающей паренхиме печени (обычно – без признаков цирроза). 15 Более редкий диффузный тип ГЦК характеризуется формированием множественных мелких нечетких очагов по всей паренхиме печени, сливающихся в единый конгломерат. Микроскопически ГЦК представляет собой злокачественную эпителиальную опухоль, развивающуюся из гепатоцитов и варьирующую от хорошо дифференцированных до высоко анапластических форм [152, 414]. Согласно цитологическим гистологических форм роста признакам, ГЦК: выделяют трабекулярную, шесть основных псевдожелезистую, цирротическую, солидную, фиброламеллярную, веретеноклеточную [223]. К более редким формам относят смешанную, преимущественно светлоклеточную и пелиоидную (в последнем случае, макроскопически опухоль напоминает крупную кавернозную гемангиому) [83, 129, 212, 251]. Следует отметить, что все названные варианты не имеют однотипного отображения с точки зрения диагностической радиологии. Согласно данным мировой литературы, гистологическая верификация ГЦК рекомендуется во всех случаях выявления новообразования в неизмененной паренхиме печени и в неопределенных диагностических ситуациях у пациентов с сопутствующим циррозом [196]. В тоже время, некоторые исследователи в международных рекомендациях утверждают, что пункционная биопсия не является обязательным условием верификации ГЦК и в 2-3% случаев может привести к обсеменению злокачественными клетками с развитием имплантационных метастазов [26, 30, 196]. Абсолютным противопоказанием к проведению пункционной биопсии печени считается выраженная тромбоцитопения (менее 70х109/л) [18]. Чувствительность результатов биопсии может зависеть от расположения и размера опухоли, а также и опыта врача, выполняющего эту манипуляцию. Определенные сложности гистологической диагностики возникают при пункции узелков малых размеров (до 2 см) ввиду неоднозначности морфологических критериев [150, 367]. Так, в одном из проспективных исследований первичная 16 биопсия ГЦК была положительной только в 60% случаев опухолей размером менее 2 см. [150]. Иными словами, как общеизвестно, отрицательные результаты биопсии не могут исключить злокачественности выявленного образования. Лучевая диагностика. В настоящее время наиболее распространенными и высокоэффективными методами диагностики опухолей печени считаются ультразвуковая томография, рентгеновская компьютерная томография и магнитно-резонансная томография. Ультразвуковую томографию (УЗТ) брюшной полости в текущий период времени рассматривают как метод скрининга ГЦК у пациентов с хроническими заболеваниями печени [82, 83, 128]. Однако, несмотря на высокую специфичность (97%), чувствительность метода в данной группе пациентов остается достаточно низкой (60%), что позволяет ряду авторов отдавать предпочтение рентгеновской компьютерной и магнитно-резонансной томографии с внутривенным контрастированием [110, 128]. Ряд исследователей утверждает, что показатели чувствительности и специфичности УЗТ зависят от размеров и локализации опухоли. Так, в частности, выявление опухолевых узлов размерами ≤ 1,0 см возможно лишь в 36,4% случаев, в то время как корректная диагностика ГЦК размером более 2,0 см достигает 93,9% и в среднем составляет 78,5% [270]. Другие авторы в своих исследованиях указывают, что разработанные методики внутривенного контрастирования при УЗТ позволяют уверенно дифференцировать ранние формы ГЦК и незлокачественные узловые образования печени при циррозах, повышая чувствительность, специфичность и точность метода до 90,2%, 80,8 % и 86% соответственно [152, 453]. При использовании эхоконтрасных препаратов второго поколения точность диагностики ГЦК у пациентов с циррозом достигает уже 89,3% при размерах 17 опухоли менее 2 см и 100% - при размерах более 2 см, что сопоставимо с данными рентгеновской компьютерной томографии [162]. Следует отметить, что в данном исследовании изучались возможности УЗТ диагностики лишь солитарных узловых образований. По данным Antonio Giorgio, при УЗТ обследовании 74 пациентов с ГЦК, в 60,8% (45/74) случаев ГЦК выглядела как гипоэхогенное образование с четкими контурами, в 21,6% (16/74) - эхогенность опухоли была смешанной, в 9,5% (7/74) - повышенной и в 5,4% (4/74) – изоэхогенной. При этом гипоэхогенный ободок выявлялся в 100% случаев. При исследованиях с внутривенным контрастированием было также замечено, что гиперваскулярность опухолевых узлов напрямую зависит от их размера: узлы размером менее 2 см гиперваскулярны только в 53,6% (15/28), в то время как узлы более 2 см - в 91,3% (42/46) случаев [162]. Одним из признаков, позволяющих при УЗТ с внутривенным контрастированием дифференцировать злокачественные и доброкачественные процессы считается симптом «отрицательного усиления» или «вымывания». Гиперваскулярный узел ГЦК выглядит гиперэхогенным по отношению к окружающей печеночной паренхиме в артериальную фазу, однако, эхогенность печени через несколько секунд повышается и гиперваскулярная опухоль выглядит как гиповаскулярное образование (симптом «вымывания»). Данный симптом считается наиболее важной особенностью диагностического алгоритма, свидетельствующий, как правило, о злокачественности процесса. Тем не менее, данный симптом все-таки нельзя назвать сугубо специфичным. В ряде случаев симптом «вымывания» отсутствует в хорошо дифференцированных ГЦК и может присутствовать в аденомах и фокальных узловых гиперплазиях. Чувствительность данного симптома составляется 97%, в то время как специфичность только 64% [60, 207, 235, 309]. 18 В связи с вышесказанным, по нашему мнению потенциальные возможности УЗТ, как скрининга ГЦК в настоящее время требуют дополнительного обсуждения. Рентгеновская компьютерная томография (РКТ) с внутривенным контрастированием, как известно, играет важную роль в диагностике ГЦК. В большинстве случаев ГЦК является гиперваскулярной опухолью, которая лучше всего визуализируется в артериальную фазу характеризуется диффузным, гетерогенным «усилением». исследования и В венозную и отсроченную фазы происходит «вымывание» контрастного вещества из опухоли и контрастирование капсулы, что считается классическим отображением ГЦК [55, 76, 150, 182, 191, 267, 300, 303, 331]. Наличие и сочетание указанных признаков при многофазовых РКТ исследованиях позволяют морфологический уверенно верификации. При диагностировать атипичных ГЦК даже проявлениях без ГЦК рекомендуется пункционная биопсия, в частности, при ее гипо- или изоваскулярных вариантах [128, 268, 315]. В тоже время, следует отметить, что степень контрастного «усиления» как печени, так и опухоли зависит от целого ряда факторов - сердечного выброса, веса пациента, скорости введения контрастного вещества и концентрации йода в рентгеноконтрастном препарате [173, 177, 234, 249, 303]. В частности, было замечено, что при скорости введения РКП равной 3 мл/сек выявляется на 1/3 опухолевых узлов меньше, чем при скорости введения равной 5 мл/сек (100 против 145). При этом, большинство очагов размером около 1 см и менее визуализируются лишь при более высоких скоростях введения РКП (33 против 16 [382]. До сих пор нет единого мнения о том, сколько фаз внутривенного контрастирования при РКТ следует считать достаточным для уверенной диагностики ГЦК. Так, по данным отдельных авторов, сочетанное 19 использование поздней артериальной и отсроченной фаз при двухфазном исследовании обеспечивает наибольшую информативность, чем комбинация артериальной, венозной и равновесной фаз при трехфазном исследовании [192]. В настоящее компьютерных время возможности томографов современных позволяют значительно мультидетекторных сократить время исследования, и, буквально, за 4-10 сек, получить отображение двух артериальных фаз контрастирования печеночной паренхимы [194, 236, 306, 307]. При сравнении целесообразности их сочетанного применения было определено, что в позднюю артериальную фазу в печени визуализируется гораздо больше очагов ГЦК, чем в раннюю [382]. Не менее важным фактором корректной диагностики ГЦК является и размер опухолевых образований. Так, чувствительность в обнаружении ГЦК различных размеров у пациентов с циррозом при РКТ по литературным данным составляет 55 - 65% (и не превышает 40% для узлов <2 см), в то время как специфичность метода достигает 77 - 96% [111, 463]. Магнитно-резонансную томографию (МРТ) можно по праву считать одним из лучших методов диагностики ГЦК, особенно у пациентов с хроническими заболеваниями печени [128, 155, 169, 212-213]. Как и при РКТ, диагностика и дифференциальная диагностика новообразований печени при МРТ основана в первую очередь на оценке особенностей их васкуляризации и не мыслима без использования соответствующих контрастных средств (МРКС), рынок которых в России (на текущий период времени) представлен двумя типами препаратов с различными механизмами действия. Наиболее распространенными в настоящее время являются внеклеточные контрастирующие агенты, представляющие собой хелаты гадолиния, которые при внутривенном введении распределяются как во внеклеточных пространствах паренхимы печени, так и в опухолевых очагах (но в различной степени, что способствует их выявлению и дифференциальной диагностике). 20 Вторая группа гепатобилиарным контрастных препаратом препаратов Gd-EOB-DTPA, в России представлена который поглощается гепатоцитами (составляющими около 80% паренхимы печени) и экскретируется в желчь при участии переносчиков органических анионов. В результате внутри гепатоцитов создается высокая концентрация контрастного препарата, обладающего парамагнитными свойствами, что в свою очередь приводит к значительному сокращению времени релаксации в Т1 и повышению МР-сигнала от функционально активной паренхимы печени [381, 441]. Обладая двойным механизмом действия, Gd-EOB-DTPA первоначально ведет себя аналогично внеклеточным контрастным средствам, содержащим хелат гадолиния и быстро распределяется в кровеносном русле, но затем, в отличие от них, поглощается гепатоцитами. При этом почечная экскреция совмещается с экскрецией в желчевыделительную систему [174]. В последнее время в мировой литературе отмечается значительный рост публикаций, указывающих на высокую чувствительность и специфичность МРТ с использованием Gd-EOB-DTPA в диагностике ГЦК [114, 155, 358]. Тем не менее, у больных с циррозом все еще не разработаны стандартные критерии интерпретации очаговых изменений в печени, выявляемых в гепатобилиарную фазу исследования [465]. Некоторые авторы утверждают, что индекс контрастного усиления печени в гепатоспецифическую фазу хорошо коррелирует со стадией печеночного фиброза [447], что в свою очередь может способствовать более корректной оценке ее функционального состояния и влиять на выбор лечебной тактики больных ГЦК. Пик накопления Gd-EOB-DTPA в неизмененной паренхиме печени приходится приблизительно на 20-ую минуту после внутривенного введения препарата и может оставаться в состоянии плато еще около 2 часов, в то время как выведение контрастного вещества наблюдается уже на 5-10 мин [114, 174]. желчевыделительной системой 21 У пациентов с формирующимся или хорошо компенсированным циррозом, фармакокинетика и фармакодинамика Gd-EOB-DTPA аналогичны таковым в нецирротической печени. Однако в случаях распространенного или декомпенсированного цирроза может отмечаться уменьшение или замедление степени контрастирования печеночной паренхимы с одновременной задержкой желчной экскреции Gd-EOB-DTPA [114]. Данный факт обусловлен сокращением количества функциональных гепатоцитов в цирротической печени, а также нарушением работы АТФ-зависимого органического аниона транспортирующего полипептид 1 (OATP1), доставляющего Gd-EOB-DTPA из внеклеточного пространства в гепатоциты, и канальцевого мультиспецифического переносчика органических анионов (cMOAT), способствующего выведению контрастного препарата в желчные пути [114]. Согласно рекомендациям компании-производителя, объем вводимого Gd-EOB-DTPA зависит от веса пациента. При этом указанная дозировка (0,025 ммоль/кг) составляет лишь четверть рекомендованной стандартной дозы обычных внеклеточных контрастных агентов на основе гадолиния, в результате чего отмечается более короткий пик артериальной перфузии, что усложняет выбор адекватной задержки сканирования, и, как следствие - слабое контрастирование гиперваскулярных образований в артериальную фазу, затрудняющее их визуализацию и дифференциальную диагностику [187, 213, 356]. Поэтому увеличение дозировки Gd-EOB –DTPA с 0,025 ммоль/кг до 0,0375-0,05 ммоль/кг, по мнению I. Cruite et al. [114], может способствовать улучшению диагностики различных гиперваскулярных новообразований, в том числе и ГЦК. Для получения артериальной фазы большинство исследователей использует фиксированную задержку между началом введения контрастного вещества и сбором данных равную 15-20 сек [114, 155]. Однако, по мнению S. Goshima [379], оптимальной задержкой начала сканирования для визуализации гиперваскуляризированных ГЦК в артериальную фазу следует считать 7-12 сек 22 после пика контрастирования аорты. Гепатоспецифическая фаза наступает на 10 мин, и, как показывает практика, ее следует повторять и на 20 мин (в момент максимального различия степени контрастирования паренхимы печени и тканей ГЦК) [114, 155, 379]. Одной из важных и перспективных методик в диагностике новообразований печени в настоящее время считается диффузионно-взвешенная МРТ (ДВ-МРТ). Физические принципы ДВ-МРТ представлены еще в 1965 году Е.О. Stejskal и J.E.Tanner и основаны на выявлении отличий в подвижности свободных молекул воды в различных тканях. Целым рядом авторов была показана ценность данной методики в диагностике различных патологических процессов. Однако значение и возможности ДВ-МРТ в диагностике ГЦК еще не определены [246, 268]. В настоящее время в хирургической гепатологии принято считать, что стратегия лечения низкодифференцированной ГЦК должна быть изменена из-за более высокой частоты внутрипеченочного и отдаленного метастазирования по сравнению с ее высоко- и умеренно дифференцированными формами [328, 329]. Но, как было показно, данные ИКД-карт при ДВ-МРТ не коррелируют со степенью злокачественности ГЦР, хотя и отмечается некоторое повышении интенсивности отображения опухолей по мере возрастания упомянутой степени. Следовательно, предсказывать уровень дифференцировки опухолей только по данным ДВ-МРТ на дооперационном этапе не представляется возможным [313]. В то же время Koike N. et al. [246] утверждают, что истинный коэффициент диффузии значительно ниже в злокачественных образованиях, по сравнению доброкачественными способствует (кистами более и гемангиомами), корректной что в дифференциальной свою очередь диагностике новообразований печени. В целом, чувствительность и специфичность МРТ в диагностике ГЦК даже без использования ДВ-МРТ превосходит соотвтетствующие показатели при РКТ 23 и по литературным данным составляют 68-91% и 87-97,7% против 55-65% и 72%-77% соответственно [111, 176, 237, 431, 463]. Возможности позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в диагностике ГЦК еще недостаточно чувствительность изучены. метода (в По зависимости данным от мировой литературы применения различных радиофармпрепаратов) составляет от 47 до 87% [181, 225, 360, 365, 456]. При этом выраженный захват высокодифференцированных ГЦК, глюкозы в то происходит время как именно визуализация в ее низкодифференцированных форм крайне затруднена или невозможна [432]. Таким образом, по данным литературы, преимущество МРТ перед УЗТ, РКТ и ПЭТ в диагностике ГЦК у пациентов с хроническими заболеваниями печени представляется очевидным. Прочие злокачественные опухоли печени. Внутрипеченочная холангиокарцинома (ВПХ) считается второй по частоте после ГЦК первичной злокачественной опухолью печени [227, 363]. ВПХ может возникать в любой части внутрипеченочного билиарного тракта, начиная от мельчайших желчных протоков. ВПХ обычно наблюдается у лиц пожилого возраста, несколько чаще у мужчин [311]. Примерно 50-70% всех холангиокарцином развиваются в области ворот печени, в то время как 20-30 % – в дистальных отделах общего желчного протока и лишь 5-15 % – внутрипеченочно [45, 363, 420, 412]. Холангиокарцинома, развивающаяся в правом или левом желчных протоках, либо в области их конфлюенса упоминается как воротная (хилярная) холангиокарцинома, часто называемая также «опухолью Клацкина». Полагают, что она является внепеченочным поражением, хотя дифференцировать воротную холангиокарциному от внутрипеченочной, развившуюся внутрипеченочных желчных протоков обычно невозможно [311]. из крупных 24 К этиологическим склерозирующий факторам холангит, ВПХ относят поликистоз, клонорхоз, желчный первичный папилломатоз и гепатолитиаз [40, 135, 138, 139]. Последние данные мировой литературы также свидетельствуют о том, что хронические вирусные гепатиты с формированием цирроза или без него могут являться причиной развития ВПХ, несмотря на то, что цирроз, ассоциированный с хроническими гепатитами В и С по-прежнему является ведущим фактором развития ГЦК [126, 185, 226, 227, 241, 265, 393, 404]. Клиническая картина злокачественных при опухолях ВПХ печени. напоминает В частности, таковую при возможны других ощущения дискомфорта в области печени и потеря веса, в некоторых случаях – желтуха [40]. Лабораторные данные. Специфичность СА 19-9 в диагностике ВПХ по данным литературы составляет 50-98%, однако подобной чувствительности и специфичности маркер может достигать при холангите, а также у больных раком поджелудочной железы, толстой кишки и желудка. Повышение уровня α-феторотеина в сыворотке крови, как правило, не наблюдается. [41, 227]. Морфология. Установление корректного морфологического диагноза считается непростой задачей, т.к. внутрипеченочная холангиокарцинома является недифференцированной или плохо дифференцированной аденокарциномой, внешне схожей со склерозирующим типом гепатоцеллюлярного рака или метастатической билиарного аденокарциномой эпителия и [367]. Креатинин обнаруживается в служит маркером 90% случаев холангиокарциномы [167]. Макроскопически выделяют три типа опухоли: узловой, с перидуктальной инфильтрацией и интрадуктальный (с внутрипротоковым ростом) [311]. 25 Узловые опухоли представляют собой объемные образования в печеночной паренхиме, серовато-белого цвета, солидного строения. Перидуктальные опухоли, распространяясь по портальным трактам, вызывают сужение пораженных протоков, что приводит к соответствующему расширению периферических желчных протоков и холангит. Интрадуктальные опухоли выглядят в виде полиповидных или сосочковых образований внутри расширенного просвета желчного протока, представляя собой злокачественную прогрессию внутрипротоковой сосочковой опухоли (IPN). Эти три типа могут сочетаться в одном и том же клиническом наблюдении [311]. Микроскопически большинство ВПХ являются аденокарциномами различной степени дифференцировки и фиброплазии. Среди возможных гистологических вариантов ВПХ выделяют: железисто-плоскоклеточную и плоскоклеточную карциномы, муцинозную карциному, перстневидноклеточную карциному, светлоклеточную карциному, мукоэпидермоидную карциному, лимфоэпителиоподобную карциному и саркоматозную ВПХ [311]. Прогноз для больных с неоперабельной холангиокарциномой неблагоприятный. Медиана выживаемости не превышает 3,9 - 12 месяцев [340, 247]. Противоопухолевая химиотерапия несколько увеличивает продолжительность жизни больных с нерезектабельными формами ВПХ [130], однако при ослабленном состоянии больных, вследствие быстро прогрессирующего опухолевого процесса, польза химиотерапии представляется сомнительной [435]. Единственным методом лечения больных с ВПХ, позволяющим существенно продлить их жизнь, являестя резекция печени. Тем не менее, резектабельность ВПХ возможна лишь в 15-20% случаев [90, 105], при этом 5-летняя 26 выживаемость соответствующих пациентов обычно не превышает 20-40% [29, 40]. Лучевая диагностика. При УЗТ проявления ВПХ, как правило, неспецифичны. В большинстве случаев опухоль отображается в виде гомогенной массы с неровными, четкими контурами. В 35% случаев визуализируется гипоэхогенный ободок, являющийся отображением сжатой печеночной паренхимы. Опухоли более 3,0 см в диаметре имеют повышенную эхогенность, в то время как опухоли менее 3,0 см – гипоили изоэхогенны [451]. РКТ с внутривенным контрастированием рассматривают в качестве одного из ведущих диагностических методов, позволяющих дифференцировать большинство очаговых образований в печени. По данным литературы, внутрипеченочные холангиокарциномы могут выявляться при РКТ в виде образования пониженной плотности с неровными, четкими контурами, наличием центрального «рубца», неравномерным периферическим «усилением» в артериальную фазу и прогрессирующим центропетальным контрастированием в венозную и отсроченную фазы. В ряде случаев может определяться втяжение капсулы печени [100, 103, 230, 231, 256, 409, 410, 412, 451]. В 5-27% случаев причиной развития ВПХ является гепатолитиаз, характеризующийся образованием пигментных камней во внутрипеченочных желчных протоках, повторяющимися приступами абдоминальных болей, лихорадкой, ознобом и желтухой [339]. Гистологически гепатолитиаз проявляется воспалительными и фиброзными изменениями в стенках желчных протоков, перипортальных пространств печеночной паренхимы, приводя к развитию стриктуры желчных протоков. Было отмечено, что при наличии минимум 3 из 5 нижеперечисленных признаков у больных с гепатолитиазом (повышение плотности тканей вдоль желчных протоков, утолщение желчных протоков в области желчной стриктуры, асцит, тромбоз воротной вены, 27 увеличение лимфатических узлов) вероятность развития холангиокарциномы равна 100% [339]. При локализации опухоли вблизи ворот печени может наблюдаться симптом «transient hepatic attenuation difference» (THAD) или (как вариант перевода) преходящее различие плотности (отдельных участков) печени. Данный симптом отображается в виде выявляемых только при внутривенном контрастировании локальных различий «плотности» отдельных участков паренхимы печени, напрямую не связанных с понятием новообразования [202]. Однако этот симптом при ВПХ, по некоторым данным, может считаться непрямым признаком сосудистой инвазии и наблюдается в 29-45% случаев [467]. Ряд авторов отмечает, что особенности контрастирования ВПХ зависят от их размеров, в частности, упоминается о минимальном или гомогенном «усилении» в артериальную фазу некоторых опухолей размерами менее 3см [230, 231, 412]. Определенные особенности контрастирования узлов ВПХ наблюдаются и на фоне цирротической трансформации печеночной паренхимы. Так, по данным Kim S. J. et al., 2007, неоднородное повышение плотности опухолевых тканей в артериальную фазу отмечалось лишь в 21% случаев, в 10,7% опухолевые узлы представлялись изоплотными, в 67,9% - низкоплотными. В венозную фазу 96,4% опухолей были пониженной плотности и лишь 3,6 % - изоплотны окружающей печеночной паренхиме. Характерные признаки, отличающие ВПХ от ГЦК – тонкий периферический ободок в артериальную фазу и центрипетальное контрастирование в отсроченную фазу, выявляются только в опухолевых узлах размером более 3,0 см [231]. В целом, чувствительность РКТ в диагностике ВПХ по некоторым данным составляет 81% (при этом в узлах размером более 1,0 см достигает 91% и не превышает 56% в узлах менее 1,0 см) [253]. При МРТ исследованиях интенсивность отображения ВПХ на Т1 томограммах как правило понижена, а на Т2-томограммах - незначительно повышена (в зависимости от количества фиброзных тканей и муцина) [358]. 28 Необходимость применения внутривенного контрастирования для оценки особенностей васкуляризации любого новообразования в печени (в различные фазы исследования) в настоящее время в литературе даже и не обсуждается. В типичных случаях в артериальную фазу узловой тип ВПХ характеризуется выраженным периферическим «усилением» в виде тонкого неравномерного ободка. В венозную и отсроченную фазы наблюдается дальнейшее центростремительное контрастирование за счет множества фиброзных тканей, присутствующих в опухоли. В гепатоспецифическую фазу (при использовании соответствующих препаратов) контрастирование центральных отделов опухоли сохраняется, но в 94% случаев опухоль выглядит менее интенсивно, чем окружающая печеночная паренхима и лишь в 4 % - гиперинтенсивно [215, 247, 358, 409, 410]. При этом относительное «усиление» опухолевых тканей в гепатоспецифическую фазу выше в умеренно дифференцированных опухолях (66,4 % ± 42,1), чем в низкодифференцированных ( 36,84 % ± 21,5, р = 0,039 ) [215]. В случаях перидуктальной формы роста отмечается диффузное утолщение соответствующих тканей с аномальным расширением или сужением желчных протоков [358]. Чувствительность и специфичность МРТ в диагностике ВПХ достигает 95% и 100% соответственно [358]. ПЭТ/КТ. Чувствительность и специфичность данного метода зависят от морфологических характеристик, локализации и типа опухолевого роста [372]. Чувствительность в диагностике узлового типа ВПХ составляет около 92 % [204, 240], однако в случае перидуктальной формы роста не превышает 18% [47]. Специфичность метода по данным разных авторов достигает 94-100 % [204, 240]. ПЭТ/КТ считантся полезной в обнаружении метастатически измененных лимфатических узлов: точность, чувствительность и специфичность достигают 86%, 43% и 100% соответственно, превосходя данные РКТ и МРТ [391]. 29 Смешанная (гепатоцеллюлярная+холангиоцеллюлярная) карцинома составляет 0,4-15,5% первичных опухолей печени и имеет общие для обоих типов опухолей клетки-предшественники [228, 156, 203, 392, 427, 455, 459, 466]. У 20% пациентов с бифенотипом выявляется цирроз и у 10% больных - наличие вирусных гепатитов [209, 460]. Сочетание типичных особенностей контрастирования ГЦК и холнагиокарциномы, а также повышение маркеров АФП и СА 19-9 является одним из ключевых моментов дифференциальной диагностики данной опухоли. В 90% случаев опухоль имеет повышенную интенсивность отображения в Т2 и в 85% случаев пониженную интенсивность отображения в Т1. Периферическое контрастирование наблюдается у 52-63% пациентов, а повышение интенсивности отображения при ДВ-МРТ отмечается в 94% случаев. Тем не менее, для окончательного диагноза целесообразно использовать морфологическую верификацию [151, 156, 203, 209, 228, 245, 392, 427, 455, 459, 460, 462, 466]. Саркомы печени. Первичные саркомы печени встречаются крайне редко, составляя, по данным разных авторов, менее 1,8 % от всех злокачественных опухолей печени [46, 449]. Ангиосаркома опухоль, представляет состоящую из собой злокачественную веретеноклеточных или мезенхимальную плеоморфных клеток, формирующих плохо организованные сосуды. Ангиосаркома среди прочих сарком встречается наиболее часто и возникает на шестом-седьмом десятке жизни, преимущественно у мужчин и имеет плохой прогноз (летальный исход в течение одного года с момента ее выявления) [46, 229, 383]. Основными этиологическими факторами развития ангиосаркомы следует считать воздействие винилхлорида, стероидов, радия и мышьяка [41, 383]. При гистологическом исследовании опухоли выявляют заполненные кровью кавернозные синусы, которые выстланы злокачественными анаплазированными 30 эндотелиальными клетками. Высокодифференцированные опухоли могут напоминать пелиоз печени [41]. Выделяют 4 типа проявления ангиосаркомы: в виде множественных узлов, в виде крупного одиночного образования, смешанные формы и, редко, в виде диффузного инфильтрирующего микронодулярного поражения [85]. При УЗТ большинство сарком печени отображаются в виде гиперэхогенных образований с анэхогенными областями и зонами некрозов. В ряде случаев эхогенность может быть гомогенно повышенной или гомогенно пониженной [75]. РКТ-варианты отображения ангиосарком также могут быть очень разнообразными. При нативной РКТ ангиосаркомы визуализируются в виде низкоплотных или смешанной плотности очагов (за счет кровоизлияний различной давности) [85]. При внутривенном контрастировании, в случае многоузловой формы опухоли, большинство узлов остаются низкоплотными, но с возможным наличием очажков «глобулярного усиления» (как у гемангиом), затрудняя тем самым их опухолевого дифференциальную образования диагностику. можно При наблюдать наличии его солитарного гетерогенное и прогрессирующее «усиление» [250]. При МРТ интенсивность отображения ангиосаркомы можно сравнивать с отображением гемангиом [85], а при неоднородности внутренней структуры – с ГЦК [250]. В целом ангиосаркомы печени нужно дифференцировать с метастазами, гемангиомами, ВПХ и ГЦК. Недифференцированная (эмбриональная) саркома является редкой злокачественной опухолью печени, возникающей у лиц молодого возраста [87, 364]. Гистологически представляет собой быстро растущую, недифференцированную опухоль миксоидного вида с частыми митозами и клеточным полиморфизмом. Макроскопически варьирует от солидных до 31 крупных кистозных образований с кровоизлияниями и некрозами, в ряде случаев с наличием псевдокапсулы [383]. Основными клиническими проявлениями данного заболевания являются лихорадка и наличие пальпируемой опухоли в правом подреберье. Возможно развитие гипогликемии [41]. Прогноз - неблагоприятный. Течение заболевания быстропрогрессирующее, продолжительность жизни, как правило, не превышает 2 мес [41]. В тоже время пятилетняя выживаемость после своевременного оперативного вмешательства с последующей химиолучевой терапией может достигать 15% [383]. Спектр радиологических находок в недифференцированных саркомах разнообразен. При УЗТ опухоль может выглядеть в виде массивного объемного образования солидной структуры с анэхогенными (кистозными) полостями [87]. При РКТ и МРТ визуализируются крупные (до 25 см) преимущественно кистозные массы с неравномерно утолщенными перегородками, при этом доля кистозного компонента в опухоли может достигать 89%. В ряде случаев отмечается наличие псевдокапсулы [87, 364]. Другие мезенхимальные саркомы печени (рабдомиосаркома, лейомиосаркома, липосаркома, саркома Капоши и пр.) встречаются исключительно редко и описаны в виде отдельных наблюдений. Их дифференциальная диагностика (с помощью различных методов) считается крайне трудной и практически невозможной. В целом, УЗТ, РКТ и МРТ отображения мезенхимальных опухолей у взрослых весьма разнообразны и могут напоминать друг друга, поэтому заключительный диагноз должен быть основан на морфологических данных [229]. Первичная лимфома печени. Первичная лимфома печени впервые была описана в 1965 году Ata A. [50]. В 1986 году Caccamo D. et al. [92] охарактеризовали ее как изолированное поражение печени при отсутствии иных проявлений опухолевого процесса, в 32 том числе, увеличенных лимфатических узлов, селезенки, нарушений гематологических показателей и/или признаков поражения костного мозга, в течение как минимум шести месяцев после выявления поражения печени. Первичная лимфома печени - крайне редкое заболевание, составляющее лишь 0,016% от всех неходжкинских лимфом (НХЛ), 0,4% среди экстранодальных НХЛ [154] и 1,1% от всех первичных злокачественных опухолей печени [104]. Опухоль может возникать в любом возрасте и в четыре раза чаще встречаться у лиц мужского пола [383, 464]. Этиология возникновения первичной лимфомы печени до сих пор считается не ясной. По мнению ряда авторов, развитие опухоли может быть связано с различными аутоиммунными заболеваниями, хроническими вирусными гепатитами (HBV, HCV), вирусами иммунодефицита человека и Эпштейн-Барра [44, 57, 378, 383]. Клинические проявления не специфичны и разнообразны. В 50% случаев выявляются, так называемые, «В-симптомы»: лихорадка, потеря веса и выраженное ночное потоотделение. Также больные жалуются на боли в животе, слабость и тошноту [389, 417]. В биохимическом анализе крови может отмечаться повышение уровня печёночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, общего и прямого билирубина, лактатдегидрогеназы. Гиперкальциемия наблюдается у 40 % пациентов [44], а уровни АФП и ракового эмбрионального антигена остаются, как правило, в пределах нормы [290, 417]. При обследовании в дебюте заболевания у трети больных первичной лимфомой печени выявляется одиночный опухолевый узел, у трети - 2 и более узла, у остальных - имеет место диффузное поражение печеночной паренхимы [378, 383]. При гистологическом исследовании отмечается достаточно выраженный ядерный полиморфизм: опухолевые ткани состоят из атипичных клеток с 33 небольшой базофильной цитоплазмой, крупными везикулярными ядрами, неравномерной ядерной мембраной и множеством мелких ядрышек [112, 161]. При иммуногистохимическом исследовании опухолевые клетки позитивны по CD20, CD5, CD45 и BCL6 [290]. Низкий уровень заболеваемости первичной лимфомой печени является причиной отсутствия стандартного лечебного подхода. В настоящее время отдается предпочтение иммунотерапии (в проведению зависимости полихимиотерапии от либо иммуноморфологического таргетной варианта лимфомы). В ряде случаев возможна хирургическкая резекция [383]. Медиана выживаемости в группе больных первичной лимфомой печени не высока и в среднем составляет 15,3 мес. При этом отмечена взаимосвязь между продолжительностью жизни больных и иммуноморфологическим вариантом лимфомы [166, 417, 464]. Показана значительная разница между показателями одно - и 3-х летней общей выживаемости при лимфоме в группах больных с очаговым поражением печени - 70% и 57% и диффузным поражением – 38% и 18% соответственно [137]. Благодаря своим метастатической лимфомы клиническим аденокарциномой, печени зачастую и рентгенологическим корректная происходит уже сходствам диагностика после с первичной оперативного вмешательства [417]. При УЗТ каких-либо специфических признаков первичной лимфомы печени не выявлено. Опухоль выглядит в виде гипоэхогенного или изоэхогенного образования [161]. При нативной РКТ плотность такой опухоли понижена, структура может быть несколько негомогенной, иногда, с кальцинатами. При внутривенном контрастировании отмечается небольшое усиление опухоли по периферии в виде «ободка». В целом опухоль представляется гиповаскулярной [161, 290, 417]. Особенности контрастирования опухоли при МРТ не отличаются от таковых при РКТ. В гепатоспецифическую фазу (при использовании Gd-EOB-DTPA) 34 опухоль выглядит гипоинтенсивной по отношению к гиперинтенсивной печеночной паренхиме [281, 417]. В целом, диагностика первичных лимфом печени только с помощью лучевых методов исследования представляется крайне сложной задачей и, как правило, требует дополнительных гистологических и иммуногистохимических исследований. Метастатические опухоли печени. Согласно общеизвестным литературным данным [21, 37, 41], у одной трети всех онкологических больных (независимо от первичной локализации опухолевого процесса) выявляется метастатическое поражение печени, а при раке толстой кишки, желудка, молочной железы и легких метастазы в печени наблюдаются более чем в 50% случаев [28, 184, 406] . Средняя продолжительность жизни пациентов с метастазами колоректального рака в печень (не получавших специального лечения) составляет 12-16,5 месяцев [261, 368, 380, 413, 416]. Больные с метастазами в печени других исходных локализаций имеют значительно худший прогноз: медиана выживаемости не превышает 2-12 месяцев [218, 219]. Следует отметить, что в настоящий период развития онкологии метастатическое поражение печени уже не рассматривается как фатальный прогностический фактор. Существующие и развивающиеся методы и методики лечения соответствующих больных позволяют добиваться хороших непосредственных и отдаленных результатов. К наиболее метастатическим радиочастотную широко применяемым поражением абляцию, печени системную методам следует лечения пациентов отнести химиотерапию, с резекцию, криохирургию и трансартериальную химиоэмболизацию [33, 214, 405, 443]. При этом резекция печени, по мнению большинства авторов, считается единственным методом лечения, существенно увеличивающим продолжительность жизни этой 35 категории бльных. В первую очередь это касается пациентов с метастазами колоректального рака, у которых резекции печени являются методом выбора [9, 53, 195, 461]. При этом пятилетняя выживаемость оперированных пациентов колеблется от 16 до 50% [28, 32, 93, 149, 160]. Общая пятилетняя выживаемость больных подвергнутых резекциям печени по поводу метастазов у каждого четвертого неколоректальных опухолей достигает 20 % [32]. В тоже время, следует упомянуть, что соответствующего больного во время операции приходится увеличивать предполагаемый объем резекции, а у каждого восьмого – отказаться от нее вследствие выявления большего количества метастазов [41], что еще раз подчеркивает важность проблемы своевременной и уточненной диагностики метастатического поражения печени. Клинические проявления метастатического поражения печени зависят от ряда факторов: величины опухолевых узлов, их количества, локализации, скорости роста, наличия сопутствующих заболеваний печени, а также от характера и локализации первичной опухоли, вида лечения и объема перенесенного оперативного вмешательства [4, 21]. В частности, при опухолях ЖКТ и забрюшинного пространства клинические проявления первичных опухолей и перенесенное оперативное вмешательство могут нивелировать симптоматику метастазов в печени [21]. Наиболее частыми жалобами больных с метастатическим поражением печени являются недомогание, повышенная утомляемость, уменьшение массы тела. На фоне общего истощения организма печень может увеличиваться, выступая из подреберья, край ее становится плотным и болезненным при пальпации [4, 32, 37, 41]. Однако, выраженная болезненность для метастазов печени все же не характерна. При раке молочной железы и яичников метастатические очаги довольно часто располагаются на поверхности печени и длительное время клинически не проявляются [4]. 36 Солитарные и единичные внутрипеченочные метастазы небольших размеров могут иметь весьма скудную и неспецифическую симптоматику [4, 32, 37]. Появление желтушной окраски склер глазного яблока и кожных покровов наблюдается в 12-13,1% случаев [4, 21]. Этот признак обусловлен сдавлением опухолевыми узлами крупных желчных протоков и является весьма неблагоприятным в прогностическом отношении. Среди ассоциированных с опухолью антигенов, наибольшее практическое значение в диагностике метастатического поражения печени имеют раковоэмбриональный антиген (РЭА) и гликопротеид СА 19-9. РЭА является наиболее известным маркером колоректального рака, однако у 40% больных раком толстой кишки он не выявляется, но при этом может обнаруживаться и при других злокачественных опухолях (рак молочной железы, поджелудочной железы, легкого, яичников и саркомах), а также при некоторых неонкологических процессах (гидронефроз, желчекаменная болезнь). СА 19 -9 также не обладает высокой специфичностью и используется одновременно с определением уровня РЭА [41]. В целом, как клинические, так и лабораторные данные специфическими для печеночных метастазов не являются. Именно поэтому наибольшее практическое значение в диагностике метастатического поражения печени в настоящий момент принадлежит лучевым методам исследования. Ультразвуковая томография, компьютерная томография и магнитно- резонансная томография являются неинвазивными и высокоэффективными методами диагностики Дополнительное вторичных использование опухолевых специальных образований контрастных печени. препаратов в некоторых случаях позволяет выявлять «скрытые» очаги в печени [254, 389], не определяемые при нативном бесконтрастном исследовании благодаря увеличению разницы в плотности (интенсивности или эхогенности) между нормальными и патологическими измененными тканями [19, 31, 32]. При этом оценка особенностей кровоснабжения является одним из ключевых моментов в 37 дифференциальной диагностике очаговых поражений печени [236], поскольку понятно, что гемодинамика в патологических очагах не может быть идентична гемодинамике в неизмененной паренхиме. УЗТ заслуженно относят к наиболее доступным, относительно простым и информативным методам диагностики метастатического поражения печени. В то же время в некоторых крупных клиниках, располагающих компьютерными и магнитно-резонансными томографами, обычная УЗТ не рассматривается как метод поиска и верификации метастатического поражения печени [143], что объясняется большим количеством (до 50%) ложноотрицательных результатов и невозможностью в некоторых случаях дифференцировать доброкачественные и злокачественные новообразования в ней. С помощью УЗТ можно выявлять очаговые образования печени размерами от 1 см. Однако из-за чисто физических ограничений метода (недостаточная разрешающая способность), весьма затруднительно отчетливо визуализировать более мелкие эхоструктуры и проводить дифференциальную диагностику уже обнаруженных очагов в силу их сходной эхогенности [15]. Внедрение новых методик УЗ-исследования, таких как вторая гармоника, трехмерная и панорамная эхография, энергетическая допплерография и УЗТ с внутривенным контрастированием (о котором упоминалось ранее) значительно расширяет диагностические возможности метода. Использование специальных эхоконтрастных препаратов позволяет получать уникальную диагностическую информацию об особенностях васкуляризации того или иного органа и патологического образования в нем, что сопоставимо по информативности с результатами болюсного контрастного усиления при РКТ и МРТ. О значительном увеличении чувствительности УЗТ с внутривенным контрастированием (от 71 до 100%) сообщают многие авторы [68, 178, 289], в то время как чувствительность нативной УЗТ не превышает 55,6-80% [119, 124]. 38 Кроме того, на основе анализа особенностей характера усиления допплеровского сигнала и воздействия контрастного препарата на цветовое изображение возможно проводить дифференциальную диагностику очаговых поражений печени [418]. Все известные на сегодняшний день контрастные препараты для ультразвукового исследования (за исключением «Эховиста») состоят из микропузырьков газа размерами от 2 до 8 микрон. Столь маленький размер микропузырьков обеспечивает их прохождение через легочные капилляры и попадание в большой круг кровообращения при внутривенном введении. Стабильность (время оболочкой денатурированного из существования) микропузырьков альбумина, липидного обеспечивается слоя и слоя поверхностно активных веществ [2, 14, 450]. Эхоконтрастный препарат последнего поколения NC 100100 (Sonazoid), состоящий из микросфер перфторбутана, по сравнению со своим предшественником SH U 508a (Levovist), обладает еще более мелким размером микропузырьков (в среднем - около 2,6 мкм), замедленное разрушение которых позволяет более длительный период визуализировать метастатические очаги в режиме реального времени. При этом симптом «вымывания», как уже отмечалось [60, 207, 235, 309], не является специфическим в дифференциальной диагностике очаговых образований печени (чувствительности и специфичность равны 97% и 64% соответственно). Но, по данным D. Bhayana et al [60], скорость «вымывания» отчетливо коррелирует с природой опухолевых очагов: быстрое «вымывание» (до 75 сек) характерно для метастазов и холангиоцеллюлярной карциномы, в то время как доброкачественные новообразования «вымываются» более медленно (после 75 сек). Следует отметить, что эхоконтрастные препараты имеют определенное преимущество перед РКС, т.к. не содержат йод и не вызывают аллергических реакции у пациентов. 39 Эхогенность метастазов в основном зависит от их васкуляризации и дегенеративных изменений внутри метастатического очага [5, 15, 450]. Гиперэхогенные очаги, как правило, присущи гиперваскулярным метастазам рака почки. Гипоэхогенные метастазы одинаково характерны для опухолей ЖКТ, почек, хориокарциномы, карциноида и лимфомы. Кистозные (анэхогенные) метастазы наиболее типичны для лейомиосаркомы ЖКТ, цистаденокарциномы яичников и поджелудочной железы, карциномы толстой кишки и сквамозной карциномы [5, 16]. муцинозной Изоэхогенные метастазы можно идентифицировать лишь при обнаружении вокруг них гипоэхогенного ободка - «halo». Однако в некоторых метастатических очагах (метастазы карциноида), гипоэхогенный ободок может и не определяться, что крайне затрудняет их выявление [5]. При УЗТ в раннюю артериальную фазу (10-15 сек) в периферических отделах некоторых гиперваскулярных метастазов отмечается контрастное «усиление» в виде «ободка». К 15-20 сек. внутривенного контрастирования отдельные гиперваскулярные метастазы могут уже заканчивать накопление контрастного вещества центрипетально (центростремительно), в то время как в метастазах гиповаскулярного типа возможно лишь единичное точечное контрастирование по периферии и/или в их центральных отделах. Центрипетальный (центростремительный) характер контрастирования может также наблюдаться и у гемангиом типа “high-flow” [450]. Следует отметить, что некоторые гиперваскулярные метастазы в артериальную фазу отличаются хаотичным характером контрастирования, наблюдаемым также в гепатоцеллюлярной аденоме, узловой гиперплазии и первичном раке печени [14, 179]. В капиллярную фазу (20-25 сек.) большинство гиперваскулярных метастазов характеризуются максимальным контрастированием в виде широкого «ободка» с расплывчатыми контурами [59, 124, 450], вследствие чего размеры их кажутся уменьшенными [418]. 40 Центральные участки некроза, наиболее характерные для метастазов колоректального рака, карциноида и рака легких не контрастируются. В венозную фазу (30-90 сек.) отчетливо визуализируются гиповаскулярные метастазы: на фоне более эхогенной печени метастатические очаги выглядят как участки с «негативным контрастированием». Подобным образом могут отображаться фиброзированные и тромбированные гемангиомы, что в свою очередь значительно затрудняет их дифференциальную диагностику [450]. Множественные метастазы всегда следует дифференцировать с первичномножественным раком, в редких случаях - с регенераторными узлами на фоне цирроза печени. Но следует заметить, что в отличие от первичного рака печени, метастатические опухоли редко наблюдаются у больных с циррозом. Одна из причин этого заключается в развитии портокавальных шунтов вследствие внутрипеченочной блокады: опухолевые клетки из портальной системы легче попадают в кавальную циркуляцию, чем в печень [4, 450]. В целом, применение методик внутривенного контрастирования при УЗТ значительно повышает чувствительность, специфичность и точность метода в диагностике метастатического поражения печени, однако целесообразность его применения, по нашему опыту, должна ограничиваться лишь целями дифференциальной диагностики отдельно взятых очаговых образований в силу высокой скорости накопления и вымывания контрастного препарата [27]. РКТ в настоящее время считается одним из классических методов диагностики метастатического поражения печени [24, 171]. Как известно, кровоснабжение печени на 30% обеспечивается печеночной артерией и на 70% воротной веной [299]. В то же время, большинство метастатических опухолей печени кровоснабжаются из печеночной артерии, и, в зависимости от степени их васкуляризации, могут выявляться либо преимущественно в артериальную, либо преимущественно в венозную фазу исследования [195, 275, 299]. 41 В артериальную фазу пик насыщения аорты и печеночной артерии наступает к 20-30 сек (от начала введения контрастного препарата) [171]. В эту фазу по периферии большинства метастатических очагов происходит неравномерное накопление контрастного вещества в виде «ободка», в то время как нормальная паренхима печени еще «усилена» минимально. Поэтому, именно эта фаза контрастирования, по мнению большинства авторов, считается наиболее результативной в выявлении всех гиперваскулярных очаговых образований [171, 299, 344, 438], в частности, метастазов рака почки, щитовидной железы, молочной железы, карциноида, островковоклеточных опухолей поджелудочной железы, лейомиосаркмы, феохромоцитомы, хориокарциномы и меланомы [4, 299, 386]. Однако подавляющее количество метастазов считаются гиповаскулярными и наиболее отчетливо выявляются в венозную фазу исследования, которая наступает приблизительно через 60 сек от момента начала внутривенного введения контрастного препарата [171, 389, 437]. В эту фазу происходит максимальное «усиление» паренхимы печени, в то время как из метастазов контрастное вещество постепенно «вымывается». Отсроченная (или равновесная) фаза наступает примерно через 2 минуты после внутривенной инъекции контрастного препарата. За счет его постепенного «вымывания» различие между степенью контрастирования паренхимы печени и очаговыми образованиями в ней в большинстве случаев становится минимальным. Считается, что в отсроченную фазу контрастируются отечные, воспалительные и фиброзно измененные ткани [389]. Применение контрастного «усиления» в компьютерной томографии позволяет выделить целый ряд симптомов, позволяющих в большинстве случаев правильно распознать метастатический характер очаговых изменений в печени. Симптом гиперплотного, непрерывного «ободка», как правило, наблюдается при злокачественных очаговых поражениях печени [329, 440]. Считается, что он отображает перфузионную жизнеспособность опухоли по периферии очага. 42 Данный симптом наиболее характерен для гиперваскулярных метастатических очагов, хотя наблюдается также и в некоторых гиповаскулярных метастазах (в артериальную фазу контрастирования) [171]. Специфичность этого симптома составляет 93%, а прогностическая ценность 98% [320]. Следует отметить, что симптом гиперплотного непрерывного «ободка» может наблюдаться также и в печеночных абсцессах [320]. В частности, в амебных абсцессах «ободок» отображает грануляционную ткань [18]. В некоторых метастазах можно наблюдать периферическую низкоплотную зону «вымывания», окружающую контрастированный центр очага в отсроченную фазу исследования. Полагают, что это обусловлено «вымыванием» контрастного вещества из жизнеспособной периферии опухоли, в то время как в экстрацеллюлярном пространстве центральных отделов очага контрастное вещество все еще сохраняется [308]. Некоторые гиперваскулярные метастазы в артериальную фазу исследования могут «усиливаться» гомогенно. При этом они бывают трудно отличимы от маленьких (до 2-3 см) гемангиом, небольших очагов нодулярной гиперплазии и гепатоцеллюлярной карциномы [175, 307, 320, 387]. В отдельных случаях некоторые гиперваскулярные метастазы в артериальную фазу исследования характеризуются негомогенным (диффузным) характером контрастирования [15, 171]. Центростремительное усиление (от периферии к центру) наблюдается в метастазах, ВПХ и гемангиомах, при этом полное или почти полное контрастирование всего очага наиболее характерно для гемангиом [24, 171, 175, 275]. Несмотря на то, что высоко специфичным для гемангиом является признак периферического «глобулярного усиления» (84-100%) [271, 272, 320], в литературе имеются сообщения, что особенности контрастирования метастазов меланомы при КТ могут быть идентичными «глобулярному усилению» гемангиом [183]. В этом случае, по мнению некоторых авторов [320], целесообразно применять МРТ. 43 Как мы упоминали ранее, большинство гиперваскулярных метастазов наилучшим образом определяется именно в артериальную фазу внутривенного контрастирования [70, 182, 330]. При этом одни авторы сообщают о том, что большинство гиперваскулярных опухолей визуализируется в позднюю артериальную фазу (примерно через 35 сек.), причем ее сочетание с ранней артериальной фазой (примерно через 20сек.) обеспечивает выявление их максимального количества [70, 318]. Однако другие авторы [198] утверждают, что ранняя артериальная фаза у большинства пациентов не улучшает выявления гиперваскулярных опухолей печени ни количественно, ни субъективно. Венозная фаза внутривенного контрастирования обеспечивает выявление максимального количества гиповаскулярных опухолей печени [396, 440] и способствует их дифференциальной диагностике [75]. В то же время отдельные авторы [254] оценивая чувствительность венозной фазы контрастирования у больных со злокачественными опухолями печени, пришли к выводу, что при очагах менее 1см в диаметре чувствительность метода составляет всего лишь 56%, в то время как в более крупных очагах, чувствительность достигает 91%. Для улучшения дифференциальной диагностики очаговых образований печени некоторые авторы [440] рекомендуют дополнять артериальную и венозную фазы РКТ исследования отсроченной фазой. МРТ по праву можно считать одним из лучших методов диагностики метастатического поражения печени [88, 114, 190, 212, 358-359, 383, 389], чувствительность и специфичность которого по данным литературы превосходят ПЭТ/КТ и составляют 91% и 100% против 76% и 91% соответственно [248]. Как и при РКТ, классической картиной отображения метастазов в печени при МРТ считается наличие одиночных или множественных очаговых образований различной величины, расположенных как по отдельности, так и сливающихся между собой, преимущественно с нечеткими контурами и сравнительно однородной структурой. Крупные метастазы могут иметь и неоднородную 44 внутреннюю структуру за счет элементов распада. Форма очагов может быть округлой, овальной или неправильной [78, 117, 171, 262, 286, 384, 389, 415]. При нативных исследованиях метастатические очаги, как правило, умеренно гипоинтенсивны в Т1 (но нередко могут быть и изоинтенсивны). На Т2томограммах изображениях метастазы обычно умерено гиперинтенсивны, но также могут быть изо- и даже гипоинтенсивны [22, 117]. Применение современных внеклеточных контрастных препаратов при МРТ позволяет отобразить кинетику васкуляризации опухоли, в частности, перфузию и диффузию препарата через капилляры во внеклеточные пространства. Поэтому анализ особенностей кинетической кривой контрастировования опухолевых тканей (на наш взгляд) может способствовать их успешной дифференциальной диагностике. Благодаря идентичному механизму контрастирования (при использовании экстрацеллюлярных контрастных препаратов) семиотические признаки внутрипеченочных метастазов при РКТ и МРТ представляются сходными. Дополнительная информация о характере очаговых образований в печени может быть получена при использовании внутриклеточных (гепатотропных) МР-контрастных препаратов, позволяющих более уверенно дифференцировать гепатоцеллюлярные и негепатоцеллюлярные образования. Кроме того, согласно ряду опубликованных работ, применение указанных контрастных препаратов облегчает выявление мелких метастазов в паренхиме печени [25, 186]. Следует упомянуть и о применении методики диффузионно-взвешенных изображений (ДВ-МРТ) в выявлении метастатического поражения печени. Согласно ряду публикаций, чувствительность данной методики в диагностике печеночных метастазов достаточно высока и достигает 82-86%, а специфичность – 94% [244, 314]. В типичных случаях, «нелеченые» внутрипеченочные метастазы гиперинтенсивны при различных значениях «b-value», но гипоинтенсивны на ИКД-картах. В то же время, некротически измененные метастатические очаги и 45 «леченые» метастазы (т.е. после соответствующей химиотерапии) могут быть еще более интенсивны как при различных значениях «b-value», так и на ИКДкартах [88, 115, 244, 428]. Необходимо подчеркнуть, что в литературе уже освещены первые результаты использования ДВ-МРТ при оценке возможной эффективности химиотерапии у пациентов с метастазами в печень. Отмечено, что у пациентов с метастазами колоректального рака усредненные показатели истинного коэффициента диффузии (ИКД) увеличивались в очагах даже с частичным ответом (по критериям RECIST) на проводимую химиотерапию через 3-7 дней после начала лечения. Проводимая химиотерапия при внутрипеченочных метастазах колоректального рака с высокими значениями ИКД до начала лечения была малоэффективной (по-видимому, за счет того, что некротически измененные метастазы являются более химиорезистентными) [88, 115, 244, 428]. Полагают, что некроз метастазов вызывается снижением степени их перфузии (кровоснабжения), что в свою очередь приводит к снижению их чувствительности к химиотерапии. Таким образом, показатели ИКД в метастатических очагах могут рассматриваться как потенциальные диагностические предикторы эффективности химиотерапии и выявления ранних признаков ответа на нее [88, 115, 244, 428]. ПЭТ/КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой является высокоинформативным методом диагностики метастазов рака толстой кишки, желудка и пищевода, чувствительность которого по данным литературы достигает 90-97 %, а специфичность – 75% [66, 239, 248, 257]. Данный метод также с успехом может использоваться для динамического наблюдения за пациентами в процессе различных видов проводимой терапии (но чувствительность метода после лечения снижается, что, скорее всего, связано с вторичным снижением метаболизма) [373]. 46 Доброкачественные опухоли печени. Гемангиомы являются самыми частыми доброкачественными опухолями печени, встречающимися в различных возрастных группах. Обычно гемангиомы не проявляются клинически и сравнительно чаще выявляются у женщин. При УЗТ, РКТ, МРТ и на аутопсиях гемангиомы обнаруживаются в 5-20% случаев [11, 74, 199, 200, 216, 355, 389]. Кавернозные гемангиомы встречаются чаще, чем капиллярные, в ряде случаев имеет место смешанный тип [355, 389]. В современной классификации опухолей пищеварительной системы (ВОЗ, 2010), гемангиомы в печени относят к доброкачественным сосудистым опухолям мезенхимального происхождения [72]. Макроскопически гемангиомы имеют губчатое строение и представляют собой хорошо отграниченные образования красного или красно-бурого цвета за счет кавернозного сосудистого компонента. На разрезе крупные гемангиомы почти всегда имеют гетерогенную структуру с участками фиброза, некроза и кистозных изменений. В некоторых гемангиомах кавернозные пространства крупные и широко открытые, в других – узкие и сжатые, в виде каналов [316]. Микроскопически ткань гемангиомы представляет собой множественные кавернозные сосудистые каналы (различных размеров и формы), стенки которых состоят из фиброзных стромальных перегородок, выстланных одним слоем уплощенных эндотелиальных клеток без признаков цитологической атипии или митотической активности. Могут присутствовать зоны склероза (иногда – весьма обширные), а также тромбированные полости [200]. При увеличении размеров гемангиом в их структуре могут наблюдаться различной степени выраженности тромбоз, внутренние кровоизлияния, фиброз, кальцинация или миксоматозные изменения. Описаны наблюдения значительного (до 8 раз) увеличения объема гемангиом от исходного уровня [316]. В подобных случаях (менее 1 % наблюдений) может потребоваться хирургическая резекция (возможные варианты – пункционное склерозирование, артериальная или локальная ферромагнитная эмболизация) [10, 11, 34, 316]. 47 При УЗТ небольшие (до 3,0 см) гемангиомы выглядят как однородные гиперэхогенные образования с четкими контурами. В ряде случаев эхогенность гемангиом может быть снижена, а контуры выглядеть размыто. В некоторых гемангиомах может отчетливо визуализироваться псевдокапсула в виде гипоэхогенного ободка [422], что затрудняет их дифференциальную диагностику с метастазами. внутривенное В неоднозначных контрастирование случаях целесообразно специальными применять эхоконтрастными препаратами [74]. При РКТ гемангиомы выглядят как округлые образования пониженной плотности с четкими, ровными или волнистыми контурами. Без внутривенного контрастирования дифференциальная диагностика с другими очаговыми новообразованиями печени практически невозможна [20, 23]. Однако при внутривенном контрастировании можно обнаружить очень характерные для гемангиом признаки [355]: 1. Одномоментное «усиление» всего объема опухоли без последующего «вымывания» (характерно для гемангиом менее 1,5 см) 2. Периферическое центропетальным «глыбчатое усиление» контрастированием всего с дальнейшим массива опухоли (возможно в гемангиомах любых размеров) 3. Периферическое «глыбчатое усиление» с неполным центропетальным контрастированием (отсутствие контрастирования центрального рубца, характерно для крупных гемангиом размером более 5,0 см). При МРТ гемангиомы, как правило, однородно гипоинтенсивны в Т1 и однородно гиперинтенсивны в Т2 (но в меньшей степени, чем кисты). Так же, как и при РКТ, контуры их четкие, ровные или волнистые [190, 355]. Характер контрастирования гемангиом при использования стандартных экстрацеллюлярных препаратов идентичен таковому при РКТ. Однако в случаях применения гепатотропных контрастирующих агентов степень «усиления» 48 гемангиом во время венозной фазы снижается, а в гепатоспецифическую фазу становится ниже окружающей печеночной паренхимы [424]. Другими словами, пролонгированное «усиление» гемангиом отсутствует. Эти факты могут затруднять распознавание некоторых (high-flow) гемангиом, гиперваскулярных метастазов и гепатоцеллюлярного рака, что, разумеется, необходимо учитывать в дифференциальной диагностике очаговых образований в печени [357, 424]. При диффузионно-взвешенной МРТ гемангиомы обычно отображаются в виде гиперинтенсивных очагов при различных значениях b-value (в частности, 50; 400; 800), в то время как на ИКД-картах интенсивность их отображения может быть различной, по некоторым данным, от высоко- до низкоинтенсивной [144, 428]. Можно подчеркнуть, что знание упомянутых особенностей их отображения при ДВ-МРТ может быть весьма полезным при распознавании характера мелких очагов в печени. Точность МРТ в диагностике гемангиом по данным литературы достигает 94-100% [190]. Говоря о диагностике и дифференциальной диагностике гемангиом, следует упомянуть о высокой информативности радионуклидного метода с использованием меченых эритроцитов. С помощью данного метода возможно уверенное распознавание (в зависимости от их локализации в печени) гемангиом от 1-2,5см в диаметре [42, 43]. Применение тонкоигольной биопсии для диагностики гемангиом в настоящее время считается нерациональным. Фокальная узловая гиперплазия (ФУГ) считается вторым (после гемангиом) наиболее распространенным доброкачественным новообразованием печени, встречающимся у 0,9-5% населения. В подавляющем большинстве случаев ФУГ выявляется у женщин репродуктивного возраста и лишь в 10-20% случаев - у мужчин, у 5-20% пациентов она может сочетаться с кистами и гемангиомами [190, 355, 383]. Множественные ФУГ выявляются у 10-20% пациентов [383]. 49 Согласно Классификации опухолей печени и внутрипеченочных желчных протоков ВОЗ (Лион, 2010) ФУГ (по сути, не являясь опухолью, а регенеративным процессом) включена в группу доброкачественных гепатоцеллюлярных опухолей эпителиальной природы. Патогенез ФУГ не вполне ясен [157, 291, 294, 327, 446]. В качестве возможного механизма развития рассматривают гиперпластический ответ печеночной паренхимы на предсуществующую сосудистую мальформацию [446]. В вопросе влияния гормональных препаратов на формирование и рост ФУГ мнения авторов в настоящий момент расходятся. Есть данные как за [201, 266], так и против [293] такой возможности. Во время беременности размеры ФУГ остаются стабильными и никак не влияют на вынашивание и роды [294]. ФУГ не склонна к кровоизлияниям и не имеет злокачественного потенциала [197, 355, 383, 397]. Обычно эта «опухоль» является случайной находкой при различных диагностических исследованиях. Узлы малых размеров, как правило, бессимптомны. Крупные опухоли могут вызывать абдоминальные боли, обусловленные растяжением капсулы Глиссона или местным воздействием на прилежащие органы или сосудистые структуры [95, 304, 398]. Морфологически ФУГ делится на два типа: классический (80%) и неклассический (20%). В последнем выделяют три подтипа: 1) телеангиоэктатический 2) с цитологической атипией 3) смешанный, гиперпластический и аденоматозный. Последний подтип встречается крайне редко, примерно в 2 % наблюдений. Классический тип ФУГ характеризуется узловой трансформацией печеночной архитектоники, сосудистой мальформацией и пролиферацией желчных протоков. В ФУГ неклассического типа отсутствует один из первых двух признаков [317]. 50 Следует отметить, что телеангиоэктатический вариант, ассоциированный с синдромом множественных ФУГ, с 2005 г. рассматривают как вариант аденомы печени (т.н. T-FNH вариант) [280, 336]. Макроскопически ФУГ представляет собой четко отграниченное не инкапсулированное узловое образование желто-коричневого цвета, дольчатой структуры c радиально расположенными внутренними фиброзными перегородками, отходящими от центрального рубца (при его наличии) [136, 140, 444]. Микроскопически опухоль представлена всеми типами клеток, которые характеры для нормальной паренхимы печени, но с изменением их структурной организации. Аномально расположенные гепатоциты обычно содержат повышенное количество гликогена и триглицеридов. Также в опухоли присутствуют пролиферирующие желчные ходы, не связанные с желчными протоками окружающей паренхимы, фиброзная строма и клетки Купфера [197, 355, 383, 397]. В 45,4% - 70% случаев в ФУГ выявляется центральный рубец звездчатой формы, но в отличие от фиброламеллярной карциномы он не является истинным и состоит из скопления мальформированных толстостенных кровеносных сосудов различного калибра, включений жира, гликогена и желчных протоков. Несколько рубцов в ФУГ встречается в 3,6% случаев, а в 51% наблюдений рубец и вовсе может отсутствовать [188, 317, 383, 400]. Кровоснабжение ФУГ осуществляется гипертрофированной питающей артерией. Проходя от периферии к центру образования она сначала делится в области рубца на конечные ветви, которые затем направляются в толще фиброзных септ от центра к периферии. Ветви воротной вены и центральные вены в новообразовании отсутствуют [86]. Отток крови осуществляется через синусоиды в печенечные и центральные вены печени [157]. В 1-2% в ФУГ могут встречаться кальцинаты [96]. 51 Лучевая диагностика. При нативной УЗТ ФУГ в большинстве случаев визуализируются с трудом, отображаясь в виде участка округлой формы с четкими контурами, изоэхогенной или незначительно гипо- или гиперэхогенной структуры. Появление эхоконтрастных препаратов второго поколения значительно расширило возможности УЗ - метода, позволяя дифференцировать различные типы опухолей, определяя характер их васкуляризации, что, как известно, имеет фундаментальное значение в дифференциальной диагностике очаговых поражений печени [91, 106, 113, 122, 319, 351, 453]. После введения эхоконтрастного препарата в 85—97,7% случаев ФУГ гомогенно усиливается в артериальную фазу. Повышенная васкуляризация «опухоли» в сочетании с характерным рисунком «колеса со спицами» считается патогномоничным признаком ФУГ (71,4%), при этом частота обнаружения «питающей» артерии опухоли увеличивается до 98%. В портальную и паренхиматозную фазы ФУГ становится изоэхогенной или слегка гиперэхогенной (77—95,4%). Сохранение степени «усиления» в портальную и паренхиматозную фазы нехарактерно для гепатоцеллюлярного рака и аденом, поэтому этот признак является одним из ключевых в дифференциальной диагностике всех названных новообразований. Центральный рубец остается гипоэхогенным в артериальную и портальную фазы. Чувствительность и специфичность УЗИ с применением внутривенного контрастирования в диагностике ФУГ достигают 83 и 98% соответственно [36, 123, 434, 442]. При РКТ в нативную фазу исследования ФУГ представляет собой достаточно гомогенное гипо - или изоденсное образование. Примерно в трети наблюдений в центральных отделах опухоли визуализируется отграниченный гиподенсный рубец [292, 394]. Благодаря выраженному артериальному кровоснабжению ФУГ интенсивно накапливает контрастное вещество в артериальную фазу исследования, становясь гиперденсной по сравнению с окружающей паренхимой [292]. Контрастирование узла происходит равномерно, за исключением 52 центрального рубца и фиброзных септ (в тех случаях, когда они присутствуют). В портальную фазу степень контрастирование опухоли уменьшается, и она становится практически изоденсной. В отсроченную фазу отмечается усиление центрального рубца [222]. В паренхиматозную или отсроченную фазу вокруг «опухоли» может изредка определяться ободок «усиления» в виде псевдокапсулы [304], что считается отображением компрессии окружающей паренхимы и периопухолевых сосудов [188]. При нативной МРТ ФУГ изо- или слегка гипоинтенсивна в Т1 и изо- или слегка гиперинтенсивнв Т2 [188, 266, 280, 295]. Центральный рубец, который выявляется при МРТ в 50— 75% наблюдений, имеет пониженную интенсивность в Т1 и повышенную в Т2 (за счет наличия сосудистых каналов и желчных протоков) [295]. Характер контрастирования ФУГ при МРТ не отличается от такового при РКТ. Однако в некоторых ФУГ могут встречаться несколько атипичных особенностей, значительно затрудняющих их распознавание. В частности, отдельные узлы с выраженной псевдокапсулой могут быть гиперинтенсивны в Т2, иметь гипоинтенсивный в Т2 центральный рубец и негомогенно контрастироваться в артериальную фазу. В этих случаях возможно применение специальных гепатотропных контрастных препаратов, обладающих способностью аккумулироваться в деформированных гепатоцитах и аномально дренирующих желчных ходах «опухоли», сохраняя длительное (до 20 мин) контрастирование ее тканей, свидетельствующее о гепатоцеллюлярной природе образования [125], что повышает точность диагностики ФУГ до 97,1–100% [350]. Чувствительность экстрацеллюлярных и специфичность контрастных препаратов МРТ с составляют использованием 70 и 98% соответственно [98]. В современной литературе данные об использовании ПЭТ/КТ в диагностике ФУГ представлены лишь единичными наблюдениями, демонстрирующими 53 небольшое усиление метаболизмы глюкозы в некоторых узловых образованиях [51, 252]. Гепетоцеллюлярная аденома (ГЦА) – сравнительно редкая доброкачественная опухоль, которая в большинстве случаев выявляется у женщин детородного возраста. Этиология ГЦА и механизмы ее злокачественной трансформации остаются неизвестными. Однако существуют предположения о влиянии на развитие и рост опухоли беременности и пероральных контрацептивов, экзогенных андрогенов, дисбаланса эндогенных половых гормонов. У пациентов с гликогенозом I типа чаще других выявляются множественные аденомы, склонные к озлокачествлению [139, 145, 170, 220, 283, 312, 423]. Клинически, течение ГЦА (равно как и ФУГ) в большинстве случаев бессимптомное [350]. Тем не менее, абдоминальные боли и внутриопухолевые кровотечения встречаются приблизительно в 29% случаев [99]. При размерах опухоли от 5 см и более или субкапсулярным ее расположении угроза возможного кровотечения увеличивается [65, 125]. Макроскопически ГЦА представляет собой хорошо отграниченное солитарное образование, в ряде случаев – с кровоизлияниями и некрозом. Микроскопически ГЦА состоит из пролиферирующих плеоморфных гепатоцитов, разделенных расширенными синусоидами, между которыми отсутствуют желчные протоки, портальные тракты и центральные вены [189]. Внутриопухолевые гепатоциты обычно имеют повышенное содержание гликогена, что позволяет предположить тесную взаимосвязь между развитием опухоли и гликогенозом (болезнью Гирке) [347, 369]. Купферовские клетки в ГЦА выявляют в небольших количествах, функция которых значительно ограничена. Ключевая гистологическая особенность ГЦА – отсутствие желчных протоков, что позволяет отличать ее от ФУГ [189]. В некоторых случаях у пациентов выявляются множественные аденомы. Термин «аденоматоз печени» был предложен Flejou J. F. и соавторами в 1985 г., 54 и употребляется в случае выявления 10 и более аденом у пациентов, не имеющих известных факторов риска [145]. Аденоматоз печени является самостоятельным заболеванием, хотя гистологическая картина таких аденом сходна с проявлением типичных ГЦА [69, 354, 423]. Будучи прогрессирующим заболеванием, аденоматоз печени зачастую приводит к нарушению функции печени, геморрагиям и, возможно, злокачественной трансформации [170]. Другие авторы предполагают, что аденомы печени и аденоматоз печени – разные проявления одного и того же заболевания [189]. При УЗТ ГЦА обычно выглядит как солитарное гетерогенное образование с четкими контурами различной степени эхогенности: 20-40% аденом представляются гипоэхогенными, 30% - гипоэхогенными, что обусловлено наличием жировых включений в тканях опухоли [168, 296]. При использовании ЦДК в ряде случаев выявляются периферические перитуморальные и внутриопухолевые сосуды. При РКТ в типичных (неосложненных) случаях, ГЦА визуализируется в виде четко очерченного узлового образования, обычно изоплотного в нативную фазу, быстро и однородно «усиливающегося» в артериальную фазу и также быстро «вымывающегося» до исходного состояния в венозную и отсроченную фазы исследования, напоминая, тем самым, ФУГ. По данным литературы, никаких достоверных различий между плотностью ГЦА и ФУГ в нативную фазу не существует (56,3 ± 7,8 Н и 51,2 ± 5,9 Н соответственно). Однако уже в артериальную фазу исследования выявляются статистически значимые различия между степенью контрастирования опухолей тканей (80,1 ± 10,5 Н против 117,9 ± 15,1 Н). В венозную фазу различия между степенью повышения плотности в опухолях нивелируется [371]. МРТ является важным диагностическим инструментом в дифференциальной диагностике ГЦА. При нативном исследовании интенсивность МР-сигнала ГЦА в Т1 вариабельна (гипо-, изо- или гиперинтенсивна), в Т2 в 47-74% случаев структура опухоли – повышенной интенсивности [163]. 55 Отображение b-Catenin–мутированной и других неклассифицированных ГЦА не имеет специфических признаков. Структура опухоли может быть гомогенной или гетерогенной в зависимости от наличия геморрагических и/или некротических участков [63, 218]. При внутривенном контрастировании обычно наблюдается интенсивное «усиление» опухоли в артериальную фазу, которое сохраняется в венозную и отсроченную фазы (чувствительность 85, специфичность 87 %) [263, 273]. В последние годы гепатоспецифические использование уточненной МР-контрастные которых гепатоцеллюлярной для и позволяет диагностики препараты (типа различать очаговые негепатоцеллюлярной дифференциально-диагностический ГЦА признак – применяют Gd-EOB-DTPA), образования природы. Ключевой отсутствие накопления контрастного препарата в очагах, не содержащих нормально функционирующие гепатоциты. Точные механизмы поглощения гепатотропных препаратов гепатоцитами в ГЦА не вполне ясны, но, ввиду отсутствия в опухоли желчных ходов, экскреция в желчную систему опухоли невозможна, что может объяснять ее гипоинтенсивность в гепатоспецифическую фазу, значительно увеличивая чувствительность (91,6%) и специфичность (100%) метода [94, 350, 384]. В то же время следует отметить, что различить доброкачественные и хорошо дифференцированные злокачественные гепатоцеллюлярные образования с помощью гепатотропных контрастных препаратов считается невозможным [62, 375]. Значение ПЭТ/КТ в диагностике ГЦА еще предстоит изучить, однако в существующих публикациях нам встретились неоднократные упоминания о ложно-позитивных результатах исследований с использованием 18 F-фтордезоксиглюкозы [84, 419]. Эпителиоидная гемангиоэндотелиома является редкой первичной опухолью печени низкой или промежуточной степени злокачественности, состоящей из дендритных и эпителиоидных клеток. 56 Опухоль впервые была описана Weis и Enzinger в 1982 г и получила свое название из-за заметной гистологической схожести с более злокачественной ангиосаркомой и доброкачественной гемангиомой [448]. При гистологическом исследовании в дифференциальный диагноз могут быть включены метастатические аденокарциномы, холангиокарциномы, скиррозные формы ГЦК и склерозированные гемангиомы [61]. Этиология и патогенез развития опухоли до сих пор остаются неизвестными. Эпителиоидная гемангиоэндотелиома встречается несколько чаще у женщин, средний возраст которых составляет 41,7 лет (3 - 86 лет) [298]. Клинические проявления опухоли разнообразны: в диапозоне от полного их отсутствия до симптомов, связанных с признаками портальной гипертензии и печеночной недостаточности (боли в правом подреберье, гепатомегалия, снижение веса; в лабораторных показателях - увеличение щелочной фосфатазы, глутамилтранспептидазы, трансаминаз и билирубина). При этом большинство опухолевых маркеров (α-фетопротеин, РЭА и CA 19-9) остаются в пределах нормы [298]. При УЗТ узлы эпителиоидной гемангиоэндотелиомы, как правило, имеют повышенную эхогенность. В случае гипо- или изоэхогенности структуры опухоли по периферии может визуализироваться гипоэхогенный ободок (halo) [85]. При РКТ степень опухолевого поражения отображается наилучшем образом при нативном исследовании. В 75% случаев опухолевые узлы расположены в периферических отделах печени, вызывая очаговую атрофию и ретракцию капсулы. В 20% можно наблюдать включения кальцинатов [85, 279, 301]. При МРТ опухолевые ткани гипоинтенсивны в Т1 и гетерогенно гиперинтенсивны в Т2. Некоторые из обсуждаемых опухолей в Т2 могут напоминать «мишень»: центральные участки пониженной интенсивности могут соответствовать участкам кровоизлияний, коагуляционному некрозу или 57 кальцинации, а периферическая зона высокой интенсивности - отечной соединительной ткани и «живой» опухоли. При внутривенном контрастировании можно наблюдать периферическое усиление и тонкое, неконтрастирующееся кольцо, соответствующее узкой аваскулярной зоне между нормальной печенью и опухолевым узлом [279]. В настоящий момент не существует стандартной терапевтической стратегии в отношении этой редко встречающейся опухоли. Резекция печени и трансплантации считаются наиболее перспективными методами лечения, 5летняя выживаемость при которых достигает 75% [180, 298]. ПЕКома, согласно Классификации опухолей печени ВОЗ (Лион, 2010), относится к доброкачественным опухолям мезенхимальной природы. Тем не менее, отдельные авторы утверждают, что злокачественный потенциал опухоли еще не вполне определен [148] и выдвигают возможные критерии ее злокачественной трансформации (размер более 5 см, высокое количество митозов, сосудистая инвазия, ядерная атипия и некроз), однако подобные утверждения пока еще не нашли всеобщего признания [67, 147]. Этиология ПЕКом остается неопределенной. Подобные опухоли чаще встречаются у молодых женщин и не вызывают каких-либо выраженных клинических проявлений. У отдельных пациентов может определяться пальпируемое внутрибрюшное образование [101, 349]. К наиболее распространенным опухолям из семейства ПЕКом относят ангиомиолипомы и лимфангиоэндотелиомы легких, которые одинаково часто выявляются у пациентов с туберозным склерозом [148]. Нам встретились лишь немногочисленные упоминания о локализации ПЕКом в матке, вульве, прямой кишке, сердце, мочевом пузыре, брюшной стенке, поджелудочной железе и забрюшинном пространстве [138, 333]. На долю внутрипеченочных ПЕКом приходится менее 20 наблюдений во всей мировой литературе [67]. 58 Микроскопически, ПЕКома состоит из периваскулярных эпителиоидных клеток, предшественниками которых могут быть гладкомышечные клетки и перициты [287]. Гладкомышечный компонент опухоли имеет необычный морфологический фенотип, который может быть эпителиоидноклеточным, светлоклеточным, онкоцитарным или веретеноклеточным. Иммуногистохимия ПЕКом характеризуется сочетанной экспрессиией меланоцитов и мышечных маркеров. Лучевая диагностика. Большинство ПЕКом не имеют каких-либо характерных особенностей ни при РКТ, ни при МРТ исследованиях. Контуры опухоли, как правило, четкие, характер контрастирования – гетерогенный [425, 426]. Опухоли могут локализоваться вблизи круглой и серповидной связок печени и на момент обнаружения иметь достаточно крупные размеры [425, 426]. Мультифокальное поражение печени и внутрилегочные метастазы – описаны лишь в единичных случаях [425, 426]. Хирургическая резекция является единственным адекватным методом лечения этой редкой опухоли, сочетающей в себе признаки доброкачественности и злокачественности одновременно [146]. Обсуждая вопросы диагностики и лечения опухолей печени, считаем необходимым напомнить их современную классификацию ВОЗ (Лион, 2010). По мере развития онкологической науки и, в частности, углубления представлений о патогенетических механизмах возникновения и формирования опухолей, подходы к классификации новообразований печени изменяются. На сегодняшний день широко используемой является классификация опухолей ВОЗ (Лион, 2010 г). Классификация опухолей печени ВОЗ (Лион, 2010) Эпителиальные опухоли: гепатоцеллюлярные Доброкачественные Гепатоцеллюлярная аденома 59 Фокальная узловая гиперплазия Ассоциированные со злокачественностью и предзлокачественные образования Крупноклеточные изменения (прежде – «дисплазия») Мелкоклеточные изменения (прежде – «дисплазия») Диспластические узлы (Low grade и High grade) Злокачественные Гепатоцеллюлярная карцинома Гепатоцеллюлярная карцинома (фиброламеллярный вариант) Гепатобластома, эпителиальный вариант Недифференцированная саркома Эпителиальные опухоли: билиарные Доброкачественные Перибилиарная железистая гамартома Микрокистозная аденома Билиарная аденофиброма Предзлокачественные образования Билиарная интраэпителиальная неоплазия, grade 3 (BillN-3) Внутрипротоковая папиллярная опухоль с низкой или промежуточной степенью внутриэпителиальной неоплазии Внутрипротоковая папиллярная опухоль с высокой степенью внутриэпителиальной неоплазии Муцинозная кистозная опухоль с низкой или промежуточной степенью внутриэпителиальной неоплазии 60 Муцинозная кистозная опухоль с высокой степенью внутриэпителиальной неоплазии Злокачественные Внутрипеченочная холангиокарцинома Внутрипротоковая папиллярная опухоль с ассоциированной инвазивной карциномой Муцинозная кистозная опухоль с ассоциированной инвазивной карциномой Злокачественные опухоли смешанной природы или неопределенного происхождения Кальцифицирующая карционосаркома Комбинированная гепатоцеллюлярная холангиокарцинома Гепатобластома смешанная эпителиально-мезенхимальная Гнездно-эпителиальная стромальная На наш взгляд, обновленная версия Международной классификации опухолей печени и внутрипеченочных желчных протоков (Лион, 2010) является рабочим инструментом, использование которой в практической и научной работе можно считать вполне оправданным. Подводя итоги анализа литературных данных можно отметить, что дифференциальная диагностика опухолей печени остается сложной и во многом еще нерешенной проблемой, требующей дальнейшего изучения. Увеличение количества различных диагностических методов и методик в совокупности с расширяющимся ассортиментом контрастных препаратов требует более глубокого осмысления получаемых результатов, систематизация и обобщение которых является актуальной задачей, способствующей нозологической стратегии лучевой диагностики опухолей печени. формированию 61 Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ Изучение современных возможностей УЗТ, РКТ, МРТ и ПЭТ/КТ в выявлении и дифференциальной диагностике очаговых поражений печени выполнено на основе проспективной оценки результатов комплексного обследования 422 пациентов, проходивших лечение в ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» с 2011 по 2014 гг. В соответствии с задачами данной работы, весь наш клинический материал мы сочли целесообразным разделить на четыре группы наблюдений: пациенты с первичными злокачественными опухолями, доброкачественными опухолями печени, метастатическими новообразованиями и неопухолевыми поражениями печени (в нашей работе мы использовали обновленную версию Международной классификации опухолей печени и внутрипеченочных желчных протоков - Лион, 2010). Распределение больных в зависимости морфологического типа опухоли представлено в табл. 1. Таблица 1. Морфологические типы опухолевого поражения Группа № п/п Морфологический N=422 % тип новообразования I ГЦК 181 42,9 Первичные ВПХ 8 1,9 злокачественные ГЦК+ХЦК 5 1,2 опухоли ПЗМО 2 0,4 196 46,4 (эпителиоидная гемангио- эндотелиома, саркома) Всего от 62 продолжение таблицы 1 КРР 29 7,0 Метастатические рак почки 6 1,4 опухоли РМЖ 12 2,8 меланома 5 1,1 нейроэндокринные опухоли 7 1,7 ХЦК 6 1,4 ГЦК 14 3,3 гемангиоэндотелиома 1 0,2 лейомиосаркома надпочечника 1 0,2 рак пищевода 1 0,2 забрюшинная липосаркома 1 0,2 83 19,5 II Всего III ФУГ 65 15,4 Доброкачественные ГЦА 10 2,3 новообразования ПЕКома (ангиомиолипома) 3 0,8 Гемангиома 26 6,2 104 24,7 Всего IV Цирроз 29 7,0 Неопухолевые Сливной фиброз 2 0,5 поражения печени Жировая дистрофия 3 0,7 Абсцесс 2 0,47 Альвеококк 1 0,23 Киста 2 0,5 Всего 39 9,4 Итого 422 100 Как видно из табл. 1, злокачественные поражения печени были выявлены у 279 из 422 человек (66,1%), доброкачественные образования – у 104 из 422 63 (24,6%), при этом среди первичных злокачественных опухолей преобладала ГЦК (181 из 196 / 42,89%), в группе с вторичными поражениями – метастазы колоректального рака (29 из 83 / 7,0%), а среди доброкачественных новообразований – ФУГ (65 из 104 / 15,4%). Неопухолевые (опухолеподобные) поражения печени выявлены в 39 из 422 случаев (9,2%). Варианты подтверждения диагноза у пациентов с очаговыми поражениями печени представлены в табл. 2. Таблица Варианты 2. верификации диагноза пациентов с очаговыми поражениями печени Метод I группа II группа III группа IV группа N=83 N=104 N=39 верификации N=196 Послеоперацион. % % % % 16 8,2 27 32,5 13 12,5 2 5,1 158 80,6 50 60,2 49 47,1 7 17,9 22 11,2 6 7,3 42 40,4 30 77 гистология Пункционная биопсия Динамическое наблюдение Как видно из табл. 2, морфологические исследования были выполнены у 322 из 422 человек, у остальных 100 человек, наши диагностические предположения были подтверждены дальнейшим динамическим наблюдением. Отсутствие цитобиопсии у выше упомянутых 100 пациентов объяснялось уверенным заключением о доброкачественном характере выявленных внутрипеченочных новообразований. У 34 из 39 пациентов IV группы (у которых по данным УЗТ не исключалось диффузное опухолевое поражение печени), при МРТ были выявлены цирроз, сливной фиброз и жировая дистрофия. С учетом фоновой патологии, контрольные исследования в этой группе выполнялись в течение последующих 64 3-24 мес. При этом у 3 больных на фоне цирроза в процессе наблюдения были выявлены ГЦК малых размеров (около 1 см). Пол и возраст наших пациентов соответствовали общеизвестным среднестатистическим показателям (табл. 3-6). Таблица 3. Распределение по полу и возрасту пациентов с первичными злокачественными опухолями печени Группа Возраст Мужчины N=151 Первичные злокачественные опухоли печени Женщины % N=45 % 16- 30 лет 4 2,6 2 4,5 31-40 лет 7 4,6 4 8,9 41-50 лет 14 9,3 4 8,9 51-60 лет 56 37,1 14 31,1 61-70 лет 61 40,4 20 44,4 71-87 лет 9 6 1 2,2 Таблица 4. Распределение по полу и возрасту пациентов с метастатическим поражением печени Группа Возраст мужчины N=37 Женщины % N=46 % 16-30 лет 4 10,8 2 4,3 Метастатические 31-40 лет 2 5,4 5 10,9 опухоли печени 41-50 лет 4 10,8 5 10,9 51-60 лет 11 29,8 13 28,3 61-70 лет 12 32,4 14 30,4 71-87 лет 4 10,8 7 15,2 65 Таблица 5. Распределение по полу и возрасту пациентов с доброкачественными новообразованиями печени Группа Возраст мужчины N=15 Женщины % N=89 % 16-30 лет 2 13,3 8 9 Доброкачественные 31-40 лет 5 33,4 36 40,4 41-50 лет 3 20 24 27 51-60 лет 2 13,3 15 16,8 61-70 лет 3 20 6 6,8 новообразования печени Таблица 6. Распределение по полу и возрасту пациентов с неопухолевыми поражениями печени Группа Возраст мужчины N=26 Неопухолевые поражения печени Женщины % N=13 % 31-40 лет 3 11,5 3 23 41-50 лет 4 15,4 5 38,5 51-60 лет 10 38,5 4 30,8 61-70 лет 7 26,9 1 7,7 71-87 лет 2 7,7 0 0 Как видно из табл.3-6, возраст пациентов, вклеченных в наше исследование, составлял от 16 до 87 лет (медиана 51 год). Основной контингент больных с первичными злокачественными опухолями печени, равно как и ее метастатическим поражением, составляли пожилые люди в возрасте от 61 до 70 лет, в то время как доброкачественные новообразования чаще встречались у 66 лиц среднего возраста (от 31 до 40 лет). Неопухолевое поражение печени наблюдались преимущественно у пациентов 41 - 60 лет. Среди пациентов с первичными злокачественными опухолями печени преобладали мужчины (3:1), а с доброкачественными новообразованиями женщины (6:1). В целом, общее количество мужчин незначительно преобладало над количеством женщин (227 против 195). Клинические симптомы поражения печени представлены в табл. 7. Таблица7. Клинические симптомы, выявляемые при различных поражениях печени. I II III IV (n =196) (n =83) (n =104) (n =39) абс Боли в правом 112 Абс % абс % абс % % 57,1 18 21,7 4 3,9 24 61,5 89 45,4 23 27,7 2 1,95 13 33,3 массы 65 33,2 44 53,1 1 0,9 4 10,2 Желтуха 36 18,4 6 7,2 0 0 6 15,4 Лихорадка 11 5,6 5 6 1 0,9 1 2,6 Диспептические 27 13,8 14 16,9 2 1,95 9 23,1 9 4,6 6 7,2 94 90,4 0 0 подреберье Слабость Потеря тела явления Отсутствие жалоб Как видно из табл.7, основными жалобами у пациентов с первичными злокачественными опухолями печени являлись боли в правом подреберье (112 из 67 196 - 57,1%) и слабость (89 из 196 - 45,4%), в то время как у пациентов с метастатическим поражением печени – потеря массы тела (44 из 83 – 53,1%) и слабость (23 из 83 - 27,7%). Подавляющая часть пациентов с доброкачественными новообразованиями печени (94 из 104 - 90,4%) жалоб не предъявляла. Из лабораторных показателей у наших пациентов мы изучали следующие: 1) определение уровня АФП, СА 19-9 2) общий и биохимический анализ крови 3) наличие вирусных гепатитов У пациентов I группы уровень АФП был оценен в 175 из 196 случаев (89,3%), из них – у 172 пациентов с ГЦК, у 2 – со смешанным фенотипом опухоли и у одного - с ВПХ. Однако, диагностически значимыми (более 400 нг/мл) оказались соответствующие результаты лишь у 25 пациентов с ГЦК (рис.1). 25 из 181 (13,8%) 9 из 181 (5%) 39 из 181 (21,5%) 53 из 181 (29,3%) 55 из 181 (30,4%) Рисунок 1. Значения уровня АФП у больных ГЦК. Во II и III группах оценка уровня АФП была выполнена лишь у четверти больных. Каких-либо значимых отклонений от референтных значений выявлено не было, за исключением одной пациентки с ФУГ (в последующем прооперированной), у которой было отмечено повышение АФП до 14369 нг/мл, 68 обусловленное выявленой в дальнейшем синхронной гепатоцеллюлярной карциномой яичников. В IV группе показатели АФП отслежены у 30 из 39 пациентов. Повышение АФП от 25 до 150 нг/мл было зафиксировано у 6 пациентов с циррозом. В данном случае увеличение АФП было, вероятно, обусловлено нарушением клеточно-матриксных взаимодействий гепатоцитов вследствие усиления фиброзообразования тканей печени [1]. В тоже время в современной литературе имеются данные о прямой корреляции между степенью фиброза печени, уровнем АФП и формированием ГЦК [121, 165, 242], что и было подтверждено нашими наблюдениями: у 3 пациентов IV группы, страдающих диффузными заболеваниями печени (с повышенными значениями АФП), спустя несколько месяцев были выявлены ГЦК малых размеров. Поэтому, по нашему мнению, именно у этой категории пациентов оценка уровня АФП может являться важной составляющей скринига ранней диагностики первичного рака печени. Исследования уровня СА 19-9 у наших пациентов выполнялось лишь в отдельных случаях. При этом подъем показателей от 37 до 219 МЕ/мл наблюдался в следующих ситуациях: у 7 пациентов с ВПХ, у 2 - с комбинированным раком, у одного - с ГЦК, у 7 - с метастазами и у 2 - с циррозом без выявленной первичной опухоли. Изменения биохимических показателей крови коррелировали, как правило, со степенью нарушения наших пациентов функции печени и не являлись специфичными для каких-либо типов опухолевого поражения. В I группе наблюдений, среди которых преобладали пациенты с ГЦК (181 из 196-92,3%), изменения биохимических и гематологических показателей были наиболее выраженными. Повышение уровня трансаминаз наблюдалось у 130 из 181 больных (71,8%), повышение билирубина – у 21 из 181 (11,6%), снижение тромбоцитов – у 62 из 181 (34,2%). 69 Во II и III группах наблюдений (у пациентов с метастазами и первичными доброкачественными опухолями печени) существенных отклонений от референтных значений не отмечено. В IV группе пациентов биохимические и гематологические показатели нами не анализировались (ввиду отсутствия опухолевой патологии пациенты продолжали наблюдение и лечение в других клиниках). Как известно, любое хроническое поражение печени повышает риск развития опухоли. Особенно это касается пациентов с цирротической трансформацией печени на фоне хронических вирусных гепатитов. Наличие различной фоновой патологии у больных с первичными опухолями печени представлено на рис.2, 3. 3% 52% 66,8% Рисунок 2. Сочетание хронических заболеваний печени и первичного рака печени. Как видно из рис.2, на момент обнаружения первичной злокачественной опухоли печени у 102 из 196 пациентов (52%) были выявлены вирусные гепатиты, более чем у половины пациентов (131 из 196 - 66,8%) определялся цирроз, при этом его ассоциация с вирусной инфекцией была выявлена в 92 из 131 случаев (70,2%). У 39 из 131 пациентов (29,8%) с циррозом вирусные гепатиты не определялись, а у 10 из 196 пациентов (5,1%) наличие вирусной инфекции не сочеталось с цирротической трансформацией. 70 59,8% N=102 37,2% 1% 1% 1% Рисунок 3. Типы вирусных гепатитов, выявляемых у пациентов с первичными злокачественными опухолями печени. Как видно из рис.3, среди вирусных гепатитов преобладал ВГС – у 61 из 102 больных (59,8%), ВГВ был выявлен у 38 из 102 (37,3%), смешанные формы – у 3 из 102 пациентов (2,9%). Методы комплексной диагностики очаговых образований печени соответствующих пациентов представлены в табл.8. Таблица 8. Методы комплексной диагностики опухолевого поражения печени I II III IV (n =196) (n =83) (n =104) (n =39) абс % абс УЗТ без в/в контраст. 196 100 83 100 104 100 39 100 МРТ с в/в контраст. 196 100 83 100 104 100 39 100 106 54,1 51 61,4 44 42,3 4 10,2 36 18,4 17 20,5 8 7,5 6 16,2 3,6 2 2,4 1 1 0 0 % абс % абс % (гепат. пр-т) +ДВ-МРТ МРТ с в/в контраст. (экстрацеллюляр.пр-т) РКТ с в/в контраст. ПЭТ 18F-холин +18F- 7 фтордезоксиглюкоза у 71 Как видно из табл.8, МРТ с гепатотропным контрастным препаратом гадоксетовой кислоты в сочетании с методикой ДВ-МРТ была выполнена всем 422 пациентам (100%), у которых по данным первичной УЗТ предполагалось наличие опухолевого поражения печени. Для сравнительной оценки возможностей различных контрастирующих агентов, 205 из 422 пациентов (48,6%) выполнена МРТ с использованием стандартных экстрацеллюлярных контрастных препаратов, 67 из 422 пациентов (15,8%) - РКТ с неионными РКП. ПЭТ/КТ исследования были выполнены 10 пациентам с применением 18F- фтордезоксиглюкозы и 18F -холина. УЗТ брюшной полости проводилась всем пациентам на аппарате «Sonolain Elegra» и «AcusonS2000» (Siemens) в режиме серой шкалы и импульсной допплерографии конвексным мультичастотным датчиком без применения методик внутривенного контрастирования. УЗТ исследования с внутривенным контрастированием нами не выполнялись из-за отсутствия в России (в период набора материала) соответствующих эхоконтрастных препаратов. У 24 пациентов дополнительно использовалась методика акустической импульсноволновой эластометрии (SWV). РКТ брюшной полости было выполнена 67 пациентам с применением методики 4-фазного внутривенного контрастирования. Исследования выполнялись на мультиспиральных компьютерных томографах «Somatom Emotion 6» и «Somatom Sensation 4» (Siemens). Сначала проводилось нативное (бесконтрастное) сканирование с тощиной среза и индексом реконструкции равными 5 мм. Время задержки сканирования для получения артериальной фазы определялось с помощью методики тестового болюса и, как правило, составляло 25-35 сек. Венозная фаза выполнялась через в 80-90 сек, отсроченная – спустя 510 мин. В качестве контрастного вещества нами использовались неионные рентгеноконтрастные препараты Омнипак (йогексол) – «GE Healthcare», Ультравист (йопромид) – Bayer и Оптирей (йоверсол) - Mallinckrodt в концентрации 350 -370 мг/мл, вводимые в локтевую вену с помощью 72 автоматического инъектора «Medrad» в объеме 100 -150 мл со скоростью 2,03,0 мл/сек. МРТ органов брюшной полости выполнялась на аппаратах «Magnetom Harmony» (1,0T), «Magnetom Avanto» (1,5T), «Magnetom Espree» (1,5T) и «Magnetom Skyra» (3,0 Т) (Siemens). В процессе нативного сканирования использовались стандартные Т1 и Т2 протоколы, а также ДВ-МРТ с 3 показателями «b-value» = 50, 400 и 800 сек/мм2, на основании которых строились карты истинного коэффициента диффузии (ИКД-карты). После завершения нативного исследования пациенту вводилось МРКС (в объеме, рекомендованным производителем) и сразу же выполнялась первая серия сканирования, соответствующая артериальной фазе. Для получения венозной фазы серия МР-срезов повторялась через 40-60 сек. Равновесная фаза оценивалась спустя 3 мин, а отсроченная – через 5, 10 и 20 мин (в зависимости от типа применяемого контрастного вещества). В нашем исследовании были использованы следующие контрастные препараты: Омнискан (гадодиамид) – Amersham Health: стандартный экстрацеллюлярный препарат, Оптимарк (гадоверсетамид) – Mallinckrodt: стандартный экстрацеллюлярный препарат и Примовист (динатриевая соль гадоксетовой кислоты) – Bayer: гепатоспецифичный (гепатотропный) препарат гибридного действия, обеспечивающиий двухэтапное контрастирование печени. На I этапе - (в артериальную, венозную и равновесную фазы) препарат действовал аналогично хорошо известным и широко распространенным внеклеточным контрастным веществам. На II этапе - гадоксетовая кислота активно поглощалась гепатоцитами, что приводило к последовательному нарастанию интенсивности отображения паренхимы и усилению степени контрастности между тканью печени и негепатоцеллюлярными новообразованиями. Отсроченная (гепатоспецифическая) фаза оценивалась дважды: спустя 10 и 20 мин. В некоторых случаях (для улучшения восприятия топографического расположения 73 опухоли) в протокол исследования включались Т1 и Т2 последовательности во фронтальной или сагиттальной плоскостях. В случае выявления диффузных изменений печени, у отдельных пациентов применялись последовательности in-phase и out-of-phase. После завершения исследования выполнялось построение графиков накопления и вымывания контрастного препарата в опухолевых очагах и печеночной паренхиме. Применяемый нами стандартный протокол МРТ-исследования печени представлен в табл.9 Таблица 9. Стандартный протокол МРТ-исследования печени Программа-последовательность Ориентация срезов Т2 TSE с задержкой дыхания или синхронизированное с Аксиальные дыхательным циклом. Т2 сверхбыстрое спиновое эхо HASTE с задержкой дыхания Коронарные или синхронизированное с дыхательным циклом Т1 сверхбыстрое градиентное эхо TurboFLASH с задержкой Аксиальные дыхания DWI (b=50сек/мм2, 600сек/мм2, 800сек/мм2) с задержкой Аксиальные дыхания или синхронизацией с дыхательным циклом. Динамическое исследование: Т1 сверхбыстрое градиентное Аксиальные эхо TurboFLASH с задержкой дыхания: артериальная фаза (20-25 сек сразу после введения МРКС), венозная фаза (40-60 сек) и равновесная фаза (120-160 сек). Т1 сверхбыстрое град. эхоTurboFLASH с задержкой дыхания. Коронарные Т1 сверхбыстрое градиентное эхо TurboFLASH с задержкой Аксиальные дыхания на 10 и 20 мин. после введения МРКС. 74 С целью дифференциальной диагностики опухолевого поражения печени нами также рассчитывался истинный коэффициент диффузии опухоли (ИКД опухоли): ИКД = [ln(S1) – ln(S2)]/(b800 – b50) х10-3 мм2/сек, где S1 интенсивность МР-сигнала при b=50 сек/мм2 и S2 - интенсивность МР-сигнала при b=800 сек/мм2 [232]. Для уточнения функционального сотояния печени (помимо ИКД печени) мы использовали индекс контрастного усиления (ИКУ). Для рассчета индекса контрастного усиления (ИКУ) применялась рекомендованная в литературе формула: ИКУ= SIpost/SIpre, где SIpost = SI печени в гсф/SI мышцы в гсф, SIpre = SI печени в нф/SI мышцы в нф [447]. ПЭТ/КТ исследования были выполнены на аппарате Biograph m CT (40) с применением 18F- фтордезоксиглюкозы и 18F - холина. В своем исследовании на примере немногочисленных пациентов (N=10) мы попытались отобразить возможности данного метода с использованием различных радиофармпрепаратов, не претендуя на получение каких-либо статистически значимых результатов. 75 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ МЕТОДИК ДВ-МРТ И ДИНАМИЧЕСКОЙ МРТ С РАЗЛИЧНЫМИ МРКВ У БОЛЬНЫХ С ОПУХОЛЯМИ И ОПУХОЛЕПОДОБНЫМИ ОБРАЗОВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ 3.1. МРТ семиотика новообразований печени 3.1.1. Семиотика первичных злокачественных опухолей Разработанные нами методологические подходы, основанные на использовании современных МР-технологий, по совокупности характерных семиотических признаков позволяют в большинстве случаев уверенно определять характер новообразований печени, не прибегая к использованию инвазивных методов морфологическо верификации. При описании МРТ проявлений различных опухолей печени мы пользовались разработанным нами перечнем основных МРТ - симптомов, представленных в табл.10. Таблица 10. МРТ-симптомы первичного опухолевого поражения печени ГЦК ВПХ ГЦК+ ХЦК Эпител. Саркома гемангио- из дендр. эндотели- клеток ома Количество узлов: солитарные множественные Абс % n=181 Абс % n=8 Абс % n=5 Абс % n=1 Абс % n=1 46 25,4 7 87,5 2 40 - 1 100 110 60,8 0 0 3 60 1 100 - 76 продолжение таблицы 10 диффузная инфильтрация Локализация: правая доля левая доля обе доли Размеры до 1 см 1-3 см более 3 см Контуры четкие нечеткие частично четкие частично нечетк. ровные неровные Интенсивность Т1гипер 25 13,8 1 12,5 - - - 117 64,6 2 25 2 40 - - 31 17,1 33 18,2 5 2,7 5 62,5 1 12,5 - 2 40 1 20 - - - 1 100 - 1 100 - 62 34,2 114 63 150 82,9 - 1 100 - - 8 100 6 75 1 20 4 80 4 80 1 100 1 100 1 100 10 5,5 21 11,6 1 12,5 1 12,5 - - - 1 20 - - 121 66,8 60 33,2 11 6,1 - - - - 8 100 - 5 100 - 1 100 - 1 100 - Т1 гипо 143 77,9 8 100 4 80 1 100 1 100 Т1 изо 27 14,9 103 57 4 2,2 - 1 20 4 80 - - - 1 100 - 1 100 - Т2 гипер Т2 гипо 8 100 - 77 продолжение таблицы 10 Т2 изо Структура Однородная в 74 40,8 19 10,5 - - - - 1 20 - - - 162 88,9 8 100 5 100 1 100 1 100 177 97,8 8 100 5 100 1 100 1 100 4 2,2 - - - - - 6 75 1 20 1 100 - Т1+Т2 Неоднородная в Т1+Т2 Характер контрастирования гетерогенный равномерный центропетальный непрерывный «ободок» в - 7 87,5 1 20 - - в 109 60,2 - 1 20 - - - 4 50 2 40 - - 4 2,2 6 75 2 40 1 100 - 177 97,8 108 60 73 40 9 4,9 3 37,5 8 100 - 3 60 5 100 - 1 100 1 100 - 1 100 1 100 - 1 12,5 - - - ранние фазы «ободок» поздние фазы периферическое «вымывание» нарастание интенсивности к ГСФ гипоинт. в ГСФ гиперинт. на ДВ-МРТ изоинтен. на ДВ-МРТ тромбоз воротн.вены 78 Как видно из табл.10, гепатоцеллюлярной карциноме в большинстве наших случаев были свойственны мультифокальность поражения (110 из 181 - 60,8%) с преимущественной локализацией опухоли в правой доле (117 из 181 – 64,6%), гипоинтенсивность отображения в Т1 (143 из 181 – 77,9%) и гиперинтенсивность в отображения Т2 (103 из 181 – 57%), в то время как внутрипеченочная холангиокарцинома чаще определялась в левой доле (5 из 8 – 62,5%), имела повышенную интенсивность отображения в Т2 и пониженную в Т1 (8 из 8 – 100%). Для всех типов первичных злокачественных опухолей было характерно диффузное гетерогенное контрастирование опухолевых тканей в ранние фазы исследования (192 из 196 – 97,9%) и гипоинтенсивность их отображения новообразований в гепатоспецифическую фазу (185 из 196 – 94,4%). «Периферическое вымывание» МРКС встречалось лишь у внутрипеченочных холангиокарцином и в комбинированных раках печени (6 из 196 – 3,1%), а периферический «ободок», отображающий псевдокапсулу опухоли, выявлялся в поздние фазы в ГЦК и комбинированных раках (110 из 196 – 56,1%), но не определялся в остальных злокачественных новообразованиях. Выраженная интенсивность опухолевых тканей при разных значениях фактора «b» была выявлена у всех пациентов с внутрипеченочной холангиокарциномой, комбинированным раком и мезенхимальными опухолями, но не наблюдалась у 108 из 181 (60%) больных с гепатоцеллюлярной карциномой. Гипоинтенсивность в ГСФ была характерна для большинства первичных злокачественных опухолей (185 из 196 – 94,4%). У комбинированных форм первичного рака отмечалось наличие признаков, характерных как для ГЦК, так и для ВПХ. В качестве примеров приводим следующие наблюдения (рис.4-9). 79 У больного К. 44 лет с циррозом печени (в исходе ВГС) по данным УЗТ была заподозрена опухоль ее правой доли. С целью дообследования выполнена МРТ и пункционная биопсия, по результатам которой подтверждена ГЦК. а б г в д е Рисунок 4. Аксиальные МР-томограммы б-го К. 44 лет. ГЦК на фоне цирроза. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. В правой доле печени определялось узловое образование округлой формы 5х3,5 см, изоинтенсивное в Т2 (а), Т1 (б) и на ДВ-МРТ (д) при всех значениях bvalue - стрелки. В артериальную фазу (в) отмечалось диффузное гетерогенное «усиление» всего гепатоспецифическую массива образования фазу по (г) периферии (головка узла стрелки). В визуализировался гиперинтенсивный «ободок», отображающий псевдокапсулу опухоли (штрихпунктирная стрелка). контрастирования На опухоли графике в (е) определялся артериальную фазу единственный (типичный пик для гепатоцеллюлярных опухолей) и максимальный пик контрастирования печени в ГСФ-1 (по нашим данным характерный для цирротической трансформации печени) . 80 Таким образом, даже с использованием ДВ-МРТ идентифицировать выявленное образование как ГЦК без внутривенного контрастирования не представлялось возможным. В то же время характерные симптомы отображения этой опухоли при внутривенном контрастировании позволили нам безошибочно распознать истинный характер опухолевого процесса. У больного П. 70 лет при плановом обследовании по месту жительства было выявлено новообразование правой доли печени. С целью дообследования выполнены УЗТ, АГ, МРТ, ПЭТ/КТ. После оперативного вмешательства при гистологическом исследовании установлено, что крупный узел соответствует низкодифференцированной ГЦК, мелкий – умереннодифференцированной ГЦК. Признаков цирроза печени не выявлено. а б в г д е 81 ж з к и л м Рисунок 5. Комплексное обследование (МРТ, АГ, УЗТ, ПЭТ/КТ) б-го П. 70 лет. ГЦК (два смежных узла разной степени дифференцировки). Внутривенное контрастирование при МРТ с препаратом гадоксетовой кислоты, при АГ – с йогексолом. ПЭТ/КТ с – 18 F-фтордезоксиглюкозой и 18F-холином. На МР-томограммах в правой доле печени определялось опухолевое образование, состоящее из 2 узлов с частично четкими, частично нечеткими контурами общим размером 4х3 см, гипоинтенсивное в Т1 (а), умеренно гиперинтенсивное в Т2 (д) и при ДВ-МРТ (е) при всех значениях b-value. При внутривенном контрастировании препаратом гадоксетовой кислоты, отмечалось диффузное гетерогенное «усиление» обоих узлов в ранние фазы (б, в), причем умереннодифференцироанная ГЦК контрастировалась более интенсивно (стрелка), чем низкодифференцированная (головка стрелки). В ГСФ (г) отмечалось «вымывание» гепатотропного МРКС из обоих опухолевых узлов. Два пика контрастирования печени (в ВФ и ГСФ-2) соответствовали ее неизмененной структуре (ж). 82 При УЗТ в режиме энергетической допплерографии (з) в мелком (умереннодифференцированном) узле отмечался более выраженный кровоток (штрихпунктирная стрелка). При АГ (и) в артериальную фазу определялся гиперваскулярный опухолевый узел с интенсивным неравномерным контрастированием, более выраженным в медиальных отделах (стрелка). ПЭТ/КТ: ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (к) – опухолевые узлы не визуализировались. ПЭТ с 18F-холином (л) - отчетливо определялся только один мелкий умереннодифференцированный узел (стрелка). Совмещенная ПЭТ/КТ с 18F - холином (м) – картина прежняя. При оценке графиков контрастирования опухолевых узлов (ж) было замечено, что пик контрастирования умереннодифференцированного компонента фиксировался уже в артериальную фазу, а низкодифференцированного – в равновесную, при этом «более злокачественный» (низкодифференцированный) выриант отличается более пологой кривой. Таким образом, умереннодифференцированный компонент ГЦК на всех представленных изображениях (кроме ПЭТ/КТ с 18F-фтордезоксиксиглюкозой) отображался значительно васкуляризации интенсивнее за (низкодифференцированный счет более компонент на выраженной ПЭТ/КТ не определялся при использовании обоих радиофармпрепаратов). Больную Т. 17 лет в течение 2 лет беспокоили боли в правом подреберье. При дообследовании выявлена тромбоцитопения, анемия. Вирусных гепатитов не обнаружено. По данным УЗТ – объемное образование в правой доле печени. С целью дообследования выполнена МРТ, по результатам которой диагностирована фиброламеллярная карцинома, в дальнейшем подтвержденная данными послеоперационного гистологическолго исследования. 83 Рисунок 6. а б д е Аксиальные в г ж МР-томограммы б-ой Т. 17 лет. ГЦК (фиброламеллярный вариант). Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. В правой доле печени определялся многоузловой опухолевый конгломерат размером 12х8 см, с частично четкими, частично нечеткими контрурами, изоинтенсивный в Т2 (а) и Т1 (б). В артеральную фазу (в) отмечалось выраженное диффузное контрастирование всего массива опухоли (стрелка) и постепенное равномерное «вымывание» контрастного препарата в последующие фазы исследования (г, д). На ДВ-МРТ (е) при всех значениях b -value опухоль была едва отличима от окружающей печеночной паренхимы. Два умеренно выраженных пика контрастирования печени (в АФ и ГСФ-1) соответствовали ее неизмененной структуре (ж). Единственный пик контрастирования опухоли в АФ (ж), по нашим данным, был типичен для эпителиальных гепатоцеллюлярных опухолей и, в частности, для фиброламеллярной карциномы. Таким образом, характерные симптомы отображения опухоли в различные фазы внутривенного контрастирования и знание анамнеза (молодой возраст, отсутствие цирроза и вирусных гепатитов) позволили нам безошибочно 84 диагностировать прогностически более благоприятный тип опухоли еще на дооперационном этапе и без пункционной биопсии. Далее приводим еще один пример успешной дооперационной диагностики, позволившей по данным МРТ корректно установить характер выявленной в печени опухоли. Больная З. 54 лет обратилась с жалобами на боли в правом подреберье, небольшую желтушность кожных покровов. По данным УЗТ – опухолевое поражение печени. С целью дообследования была выполнена МРТ, позволившая диагностировать наличие ВПХ, что было подтверждено последующей пункционной биопсией. а б в г д е ж з и Рисунок 7. Аксиальные МР-томограммы б-ой З. 54 лет. ВПХ. Внутривенное контрастирование препаратом гадоксетовой кислоты. В правой доле печени (с переходом на медиальные отделы левой доли) определялось крупное узловое образование неоднородной структуры с четкими 85 неровными контурами 10х6 см, несколько повышенной интенсивности в Т2 (а) и пониженной в Т1 (б). В артериальную (в) и венозную (г) фазы было выявлено диффузное гетерогенное контрастирование всей опухолевой массы (стрелки). В последующем контрастное вещество начинало «вымываться» из периферических отделов опухоли (головки стрелок), в то время как ее центральные отделы (штрихпунктирные стрелки) становились более интенсивными (д, е). На ДВ-МРТ при всех значениях b-value определялась выраженная гиперинтенсивность опухоли (ж), на ИКД-карте – гетерогенность ее структуры (з). Опухоль инфильтрировала ветви воротной вены и долевые желчные протоки, вызывая незначительную дилятацию их проксимальных отделов (а). Отличительная особенность контрастирования ВПХ (и) максимальный пик контрастного усиления в гепатоспецифическую фазу. Сочетание симптомов гетерогенного контрастного «усиления» опухоли в артериальную фазу, периферического «вымывния» и центропетального контрастирования в более поздние фазы, в сочетании с признаками билиарной гипертезии, позволили нам установить корректный диагноз ВПХ еще до биопсии опухоли. Два следующих примера демонстрирует сложности диагностики комбинированного рака печени. Пациент Г. 66 лет в течение нескольких лет по месту жительства наблюдался по поводу гемангиом печени. В последние месяцы отмечен рост узлов в левой доле. В анамнезе - гепатит С. АФП в пределах нормы. При дообследовании в РОНЦ по данным УЗТ: в левой доле печени – злокачественный опухолевый конгломерат. По данным МРТ: в левой доле определялись два рядом расположенных опухолевых узла, один из которых – ГЦК, другой – атипичная ФУГ или злокачественная опухоль. В правой доле – гемангиомы. Выполнена левостороняя гемигепатэктомия. Морфологические находки: в ткани печени определяется два рядом расположенных узловых образования: первый (2,5х2х1см) - плотной консистенции, белесоватого цвета, без отчетливой 86 капсулы, второй (2,8х2х1см) - мягкой консистенции, окружен капсулой, серожелтого цвета с участками некрозов. Первый узел железистоподобной структуры с солидными участки в десмопластической строме, с содержанием слизи, второй – с крибрознными, железистоподобными, солидными трабекулярными структурами с очагами некрозов, кровоизлияний, лимфоидной инфильтрацией: комбинированный гепатоцеллюляный рак - холангиокарцинома (классический тип). №1 ж №2 а б в г д е з и к 87 л м №1 о №2 р Рисунок 8. н с т Аксиальные МР-томограммы б-го Г. 66 лет. Комбинированный вариант первичного рака печени (ГЦХ+ХЦК). Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. В левой доле печени определялось два рядом расположенных опухолевых узла общим размером 5х2 см, гиперинтенсивных в Т2 (б, в), на ДВ-МРТ (д, е) при всех значениях b-value и гипоинтенсивных в Т1 (ж, л). Узел №1 (б) имел нечеткие, неровные контуры, узел №2 (в) – четкие и ровные. В артериальную фазу отмечалось выраженное и почти гомогенное контрастирование узла №1 (з), в то время как в узле №2 (м) – контрастирование диффузное негомогенное. В венозную и гепатоспецифическую фазы отмечалось неравномерное «вымывание» контрастного препарата из обоих узлов, причем в узеле №2 в венозную фазу и гепатоспецифическую фазу (н, о) отчетливо визуализировалась псевдокапсула (гиперинтенсивный «ободок»), а в узле №1 – периферическое «вымывание» (к). Кроме того, в правой доле печени определялась гемангиома (стрелка) гиперинтенсивная в Т2 (а) и при ДВ-МРТ (г). Кривые контрастирования узлов сочетали в себе признаки обоих типов опухолей (т). Макропрепарат удаленных узлов (р, с). 88 Характер кривой контрастирования печени (замедленная аккумуляция МРКС паренхимой) и ее индекс контрастного усиления (ИКУпечени = 1,46) соответствовали начальным проявления фиброза – F1, что в дальнейшем и было подтверждено данными послеоперационного морфологического исследования: «…в паренхиме печени определяется сближение триад, умеренно выраженный фиброз, очаговая дистрофия гепатоцитов (преимущественно стеатоз). Оценка фиброза по шкале Metavir – F1». Как видно из представленного наблюдения, определенные трудности всетаки наблюдались с диагностикой узла №1: неровные контуры и выраженное контрастирование в артериальную фазу не позволяли нам полностью исключить наличия ФУГ, однако при ретроспективной оценке выявление симптома «периферического опухолям), Данный вымывания» (свойственного только злокачественными заставило полностью отказаться от упомянутого предположения. факт еще раз подчеркивает выжность применения мультифазного внутривенного контрастирования, позволяющей методики детально оценить особенности васкуляризации опухолевых тканей, способствуя тем самым их корректной дифференциальной диагностике. Больная О. 70 лет обратилась с жалобами на слабость и боли в правом подреберье. По данным УЗТ – опухолевое поражение правой доли. С целью уточнения его характера и степени распространенности опухолевого процесса выполнены РКТ, МРТ и ПЭТ/КТ. После оперативного вмешательства при гистологическом исследовании установлено, что опухоль имеет строение комбинированного варианта (низкодифференцированной ГЦК+ХЦК). первичного рака печени 89 а б в г д е ж з и к л м 90 н о п Рисунок 9. Комплексное обследование (РКТ, МРТ, ПЭТ/КТ) б-ой О. 70 лет. Комбинированный вариант первичного рака печени (низкодифференцированная ГЦК+ХЦК). Внутривенное контрастирование при РКТ – с йогексолом, при МРТ – с препаратом гадоксетовой кислоты. ПЭТ с 18F - фтордезоксиксиглюкозой и 18F-холином. При МРТ в правой доле печени было выявлено два рядом расположенных опухолевых узла неоднородно гиперинтенсивных в Т2 (а) и неоднородно гипоинтенсивных в Т1 (б). В центральных отделах одного из узлов (стрелка) зона дегенеративных изменений, обусловленная кровоизлиянием и некрозом (а, б, з). В артериальную фазу наблюдалось диффузное гетерогенное контрастирование опухолевых тканей (в). В венозную (г), равновесную (д) и гепатоспецифическую (е) фазы в периферических отделах узлов определялся гиперинтенсивный «ободок» (головки стрелок). На ДВ-МРТ (ж) интенсивность отображения опухоли была повышена при всех значениях b-value, на ИКД – карте – гетерогенной (з). Характер контрастирования при РКТ (н, о) существенно не отличался от такового при МРТ. При ПЭТ/КТ с 18F-холином (и) опухолевые ткани визуализировались крайне неоотчетливо, в то время как с 18F-фтордезоксиглюкозой (к) выглядели достаточно ярко (что по литературным данным характерно для ХЦК) – штрихпунктирная стрелка. На совмещенной ПЭТ/КТ с 18F- фтордезоксиглюкозой (л) – картина прежняя. В центральных отделах удаленной опухоли (м) зона кровоизлияния (стрелка). График контрастирования опухоли (п) отображал 2 пика - в АФ и ГСФ-1, что было, на наш взгляд, характерно для бифенотипа. При этом более выраженный 91 пик контрастирования опухоли в ГСФ косвенно свидетельствовал о преобладании холангиоцеллюлярного компонента (что также не противоречило данным ПЭТ/КТ с 18F- фтордезоксиглюкозой и результатам морфологического исследования). Характер кривой контрастирования печени (раннее «усиление» с дальнейшим нарастанием его степени к ГСФ и ИКУ = 2,09) свидетельствовали о неизмененной паренхиме, что и было определено при морфологическом исследовании удаленного макропрепарата. Таким образом нами было замечено, что только в комбинированных формах первичного рака печени наблюдается 2 пика контрастирования: первый – в артериальную фазу (что более характерно для гепатоцеллюлярных опухолей) и второй – в ГСФ (что отмечалось нами в ВПХ). Однако, ввиду малого количества наблюдений (N=5), этот признак на данном этапе статистически значимым не является. Как мы уже упоминали ранее, процент выявления первичного рака печени на ранних стадиях остается достаточно низким. Данный факт объясняется не только сложностью визуализации опухолей малых размеров, развивающихся, как правило, на фоне диффузно измененной паренхимы, но и сложностями интерпретации данных пункционной биопсии (либо невозможностью ее выполнения из-за выраженной тромбоцитопении у пациентов с декомпенсированными формами цирроза). В 1995 г Международной рабочей группой (International Working Party) была предложена классификация, согласно которой узловые образования у пациентов с хроническими заболеваниями печени следует разделять на регенераторные узлы (LRN), диспластические (LG-DN и HG-DN) и ГЦК [153]. LG-DN представляют собой неинкапсулированные гиповаскулярные узлы размером менее 1 см (в ряде случаев с включением депозитов железа), в которых сохраняются портальные тракты, но в меньшем количестве, чем в окружающей ткани печени. Размеры HG-DN достигают 1-2 см, имеют более выраженную цитологическую и архитектурную атипию и при макроскопическом 92 исследовании практически неотличимы от ГЦК малых размеров. Единственным признаком, позволяющим дифференцировать их при микроскопическом исследовании, является отсутствие стромальной инвазии. HG-DN, как правило, гипо или изоваскулярные и не имеют капсулы. Согласно данным, полученным в результате множества аутопсий большинство узлов ГЦК размером менее 1см являются хорошо дифференцированными карциномами, в то время как 40% узлов размером от 1 до 3 см состоят более чем из 2 видов различно дифференцированных опухолей [153, 224, 288, 414]. Менее дифференцированные опухолевые ткани всегда окружены более дифференцированными, что проявляется в виде симптома «узла в узле». По мере роста хорошо дифференцированный компонент опухоли уменьшается и полностью замещается умеренно дифференцированным. Поскольку большинство ГЦК развиваются на фоне цирроза, внешне опухоль представляет собой экспансивно растущее образование с фиброзной капсулой и внутриопухолевыми перегородками. В то же время опухоли, возникающие в неизмененной паренхиме, достигают крупных размеров и не имеют капсулы. И все-таки, по нашему мнению, диагностика ГЦК размерами менее 1см является хотя и сложной, но вполне разрешимой задачей. В качестве примера приводим следующие наблюдения (рис.10,11). Пациент К. 40 лет, страдающий компенсированным циррозом (в исходе ВГС) перед началом противовирусной терапии обратился в РОНЦ для исключения опухолевого поражения печени. По данным УЗТ и РКТ опухолевой патологии не обнаружено. Однако по данным МРТ в правой доле печени выявлен диспластический узел несколько неоднородной структуры, подозрительный в отношении формирующейся ГЦК. При пункционной биопсии – гиперплазия гепатоцитов. При контрольном МРТ исследовании через 3 мес было выявлено видоизменение структуры диспластического узла и заподозрена ГЦК малых размеров (0,6см), что в дальнейшем было подтвержденно данными послеоперационного гистологического исследования. 93 а б в д ж г е з и л к м Рисунок 10. Комплексное РКТ и МРТ исследование б-го К. 40 лет. Развитие ГЦК из диспластического узла. Внутривенное контрастирование при РКТ йогексолом, при МРТ – препаратом гадоксетовой кислоты. 94 При РКТ в нативную (а), артериальную (б), венозную (в) и отсроченную (г) фазы патологических изменений в паренхиме печени не выявлено. При МРТ в ГСФ (д) в правой доле печени крайне нечетко определялся диспластический узел размером 1,5 х1см с несколько неоднородной внутренней структурой. При контрольной МРТ через 3 мес: в Т2 (ж) - диспластический узел изоинтенсивен паренхиме печени, в Т1 (з) - в центральных отделах изоинтенсивного узла появился участок пониженной интенсивности МР-сигнала (стрелка), который нивелировался в артериальную фазу (и), вновь появился в венозную (к) и сохранился в ГСФ (л). Размеры гипоинтенсивной центральной зоны за 3 мес увеличились с 2 мм до 6 мм. При первичной МРТ кривая контрастирования диспластического узла (е) практически не отличалась от кривой контрастирования неизмененной паренхимы печени, однако спустя 3 мес конфигурация кривой изменилась за счет появления достаточно выраженного пика контрастного усиления опухоли в венозную фазу (м). Характер кривой контрастирования печени (м) и ИКУ = 1,36 свидетельствовали о сформированном цирроз печени, что было в дальнейшем доказано при морфологическом исследовании. Следующее трансформацией динамическое печени не наблюдение менее пациентки убедительно с цирротической демонстрирует процесс формирования ГЦР из диспластического узла. Пациентка Б. 65 лет страдающая циррозом в исходе ВГС в связи с ростом уровня АФП обратилась в РОНЦ для исключения опухолевого поражения печени. При дообследовании по данным МРТ в левой доле печени выявлен узел ГЦК, помимо которого в обеих долях определялось множество регенераторных и диспластических узлов. Пациентке выполнена радиочастотная абляция ГКЦ левой доли печени. 95 13.03.14 (АФП 570 нг/мл) а б в г д 11.09.14 (АФП 1400 нг/мл) е ж и з к л 96 Рисунок 11. Аксиальные МР-томограммы б-ой Б. 65 лет. ГЦК на фоне выраженного цирроза. Динамика регенераторных, диспластических узлов и ГЦК малых размеров. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. В правой доле печени в ГСФ (а-в) определялись узловые образования, размером от 0,5 до 0,9 см: гиперинтенсивынй регенераторный узел (стрелка), гипоинтенсивный диспластический узел (головка стрелки) и еще один диспластический гипоинтенсивный узел (штрихпунктирная стрелка). Пунктиром (а) указана ГЦК левой доли до РЧА. На ДВ-МРТ при всех значениях b-value, регенераторный узел - умеренно гипоинтенсивен (г), диспластический узел – также умеренно гипоинтенсивен (д), второй диспластический узел умеренно гиперинтенсивен (е), что позволяет предположить его озлокачествление. При динамическом наблюдении и контрольном исследовании через 6 мес, регенераторный узел (ж) и диспластический узел (з) не изменились, в то время как на месте второго (озлокачествленного) узла видна сформированная ГЦК (и). На графиках представлены особенности контрастирования узловых образований: в регенераторном узле отмечался первый, умеренно выраженный пик контрастирования в равновесную фазу (3 мин) с дальнейшим увеличением интенсивности отображения (к) – что характерно для проявлений цирроза, в то время как в озлокачествленном диспластическом узле (л) пик контрастирования наблюдался в венозную фазу с постепенным снижением интенсивности отображения. Кривые контрастирования печени (к, л) и ИКУ = 1,2 свидетельствовали о сформированном циррозе. Таким образом, на примере представленных наблюдений можно проследить динамику развития ГЦК из диспластических узлов, наглядно отображенную в изменении графиков их контрастирования (появление выраженных пиков в ранние фазы со стремительным снижением в более поздние). В отдельных 97 случаях можно заметить повышение интенсивности отображения озлокачествленных узлов на ДВ-МРТ. Как уже упоминалось ранее, первичные злокачественные мезенхимальные опухоли печени (ПЗМО) встречаются крайне редко [449]. В наших 2 наблюдениях ПЗМО имели четкие контуры, неоднородную внутреннюю структуру, преимущественно гиперинтенсивую в Т2 и на ДВ-МРТ, не имели капсулу. Васкуляризация опухолей была умеренная, интенсивность их отображения нарастала к РФ или ГСФ, а затем снижалась. Отличительной особенностью эпителиоидной гемангиоэндотелиомы от прочих опухолей была подкапсульная локализация множественных узлов неправильно треугольной формы. В качестве примера приводим следующее наблюдение (рис.12). Пациент К. 27 лет обратился в РОНЦ для уточнения характера образования в печени, выявленного по месту жительства (по данным УЗТ не исключались гемангиома или ГЦК). С целью дообследования была выполнена МРТ, по характеру контрастирования опухоль была расценена нами как злокачественная (лимфома или мезенхимальная опухоль). При первом цитологическом исследовании – саркома, после повторной биопсии и уточняющей ИГХ – эпителиоидная гемангиоэндотелиома. а б в 98 г д ж е з и Рисунок 12. Аксиальные МР-томограммы б-го К. 27 лет. Эпителиоидная гемангиоэндотелиома. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. В периферических отделах печени определялись множественные узлы неправильно треугольной формы, с четкими контурами, гиперинтенсивные в Т2 (а) и при ДВ-МРТ (ж), но гипоинтенсивные в Т1 (б). На ИКД-карте (з) структура опухоли была гетерогенной. В артериальную фазу (в) отмечалась неравномерность контрастирования опухолевых узлов, постепенно нарастающая в венозную (г), равновесную (д) и ГСФ - 2 (е). На графике контрастирования (и) максимальное накопление МРСК в опухоли отмечено в ГСФ-2, что свидетельствовало о ее мезенхимальной природе (а отсутствие периферического «вымывания», по нашим данным, исключало холангиоцеллюлярный характер процесса). 99 Как видно из представленных наблюдений, особенности отображения первичных злокачественных опухолей печени, выявленные нами на ДВ-МРТ и при внутривенном контрастировании гепатотропным МРКС, в ряде случаев имели решающее значение в их дифференциальной диагностике. Так, в частности, для всех типов первичных злокачественных опухолей было характерно диффузное контрастирование опухолевых тканей в ранние фазы исследования (192 из 196 – 97,9%) и гипоинтенсивность в гепатоспецифическую фазу (185 из 196 – 94,4%). В тоже время, «периферическое вымывание» МРКС встречалось лишь у первичных билиарных опухолей и комбинированного рака печени (6 из 196 – 3,1%), а периферический «ободок», отображающий псевдокапсулу опухоли, выявлялся в поздние фазы у ГЦК и комбинированного рака печени (110 из 196 – 56,1%), но не определялся в других, изученных нами злокачественных новообразованиях. Выраженная интенсивность отображения опухолевых тканей при разных значениях фактора «b» была выявлена у всех пациентов с ВПХ, комбинированным раком и мезенхимальными опухолями, но не наблюдалась у 108 из 181 (60%) больного ГЦК. Таким образом, неинвазивная диагностика первичных злокачественных опухолей печени является не простой, но вполне решаемой задачей. 100 3.1.2. Семиотика метастатических опухолей печени Как уже упоминальнось ранее, печень является наиболее частой локализацией гематогенных метастазов различных первичных опухолей [21, 28, 37, 41, 184]. При этом разнообразие морфологического строения и степени васкуляризации внутрипеченочных метастазов обусловливает определенные различия в их отображении, что не всегда укладывается в привычные и общепринятые представления об их внешних проявлениях, и, таким образом, несколько «размывает» классическую картину метастатического поражения печени, описанную многими авторами. В наше исследованиие были включены 83 пациента с метастатическим поражением печени, из них: с метастазами КРР - 29 больных, РМЖ – 12 больных, нейроэндокринных опухолей – 7 больных, ХЦК – 6 больных, ГЦК – 14 больных, меланомы – 5 больных, рака почки – 6 больных, гемангиоэндотелиомы, лейомиосаркомы надпочечника, пищевода, забрюшинной липосаркомы – по одному больному. При описании МРТ проявлений метастатического поражения печени мы пользовались разработанным нами перечнем основных симптомов, представленных в табл.11. Таблица 11. МРТ-симптомы метастатического поражения печени Абсол (n=83) % 11 13,2 множественные 71 85,5 диффузная 1 1,2 28 33,7 7 8,4 Количество: солитарные инфильтрация Локализация: правая доля левая доля 101 продолжение таблицы 11 обе доли 48 57,8 5 6 1-3 см 44 53 более 3 см 34 40,9 48 57,8 нечеткие 9 10,8 частично четкие 26 31,3 ровные 7 8,4 неровные 76 91,6 1 1,2 Т1 гипо 77 92,8 Т1 изо 5 6 Т2 гипер 77 92,8 Т2 гипо - - Т2 изо 6 7,2 3 3,6 80 96,4 Размеры до 1 см Контуры четкие частично нечетк. Интенсивн. отображ. Т1гипер Структура однородная в Т1+Т2 неоднородная в Т1+ Т2 102 продолжение таблицы 11 Характер 78 94 равномерный 3 3,6 центропеталь- 16 19,3 72 86,7 5 6 59 71,1 12 14,5 83 100 81 97,6 очаги 2 2,4 очаги - - контрастирования гетерогенный ный непрерывный «ободок» в ранние фазы «ободок» в поздние фазы периферическое «вымывание» нарастание интенсивн. к ГСФ гипоинтенсивность в ГСФ ДВ-МРТ: очаги гиперинтенсивны ДВ-МРТ: изоинтенсивны ДВ-МРТ: гипоинтенсивны Как видно из табл. 11, внутрипеченочные метастазы представляли собой гетерогенную группу опухолевых образований, обладающих различными тканевыми характеристиками и типами контрастного усиления. 103 Множественные метастазы в наших наблюдениях встречались значительно чаще, чем солитарные (71 из 83 - 85,5% против 11 из 83 - 13,2%). У одного пациента был выявлен диффузный тип метастатического поражения. Билобарное метастатическое поражение у наших пациентов преобладало над монолобарным (у 48 з 83 - 57,8% против 35 из 83 - 42,2%), при этом поражение правой доли встречалось чаще, чем левой (у 28 из 83 – 33,75% против 7 из 83 – 8,45%). Поражение обеих долей было выявлено у 48 из 83 (57,8%) пациентов. На момент выявления метастатического поражения печени размеры опухолевых узлов превышали 3 см в диаметре у 33 из 83 пациентов (40,9%). Метастатические очаги размерами до 1 см удалось выявить лишь у 5 из 83 пациентов (6%). Симптом «ободка», определяемый в ранние фазы внутривенного контрастирования и расцениваемый в литературе как «патогномоничный» для всех типов метастатического поражения был выявлен нами у 72 из 83 пациентов (86,7%) с метастазами и у 8 из 196 пациентов (4,1%) с первичным раком печени. Симптом «периферического вымывания», считающийся специфичным для метастатического поражения печени, в наших наблюдениях отмечен у 59 из 83 пациентов (71,7%) с метастазами, а также у ряда пациентов с ВПХ и комбинированным первичным раком (6 из 196 случаев – 3,0%). При внутривенном контрастировании с гепатотропным контрастным препаратом гипоинтенсивность отображения метастатических очагов в ГСФ наблюдалась в 100% случаев. На ДВ-МРТ (с различными значениями b-value) гиперинтенсивность отображения метастазов отмечалась в подавляющем большинстве наблюдений (81 из 83 – 97,6%). В качестве примера приводим следующее наблюдение (рис 13). У пациента К. 43 лет (с опухолью толстой кишки) по данным УЗТ в правой доле печени были выявлены крупные метастатические узлы. Перед оперативным вмешательством для уточненной оценки распространенности опухолевого процесса пациенту была выполнена МРТ с внутривенным контрастированием. 104 а б в г д е ж з Рисунок 13. Аксиальные МР-томограммы б-го К. 43. Метастазы рака толстой кишки в печень. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. В правой доле печени определялись два рядом расположенных крупных метастаза, структура которых представлялась неоднородно гиперинтенсивной в Т2 (а) и неоднородно гипоинтенсивной в Т1 (б) за счет центрально расположенных зон некроза (стрелки). В артериальную фазу (в) отмечалось 105 минимальное и негомогенное контрастирование всего массива опухолевых тканей, постепенно нарастающее к ГСФ -1(г). На ДВ-МРТ (д) интенсивность отображения метастазов была повышена, на ИКД карте (е) – снижена. График особенностей контрастирования метастаза (ж) отобразил пик накопления МРКС в ГСФ-1 с постепенным снижением этого уровня к ГСФ-2. Макропрепарат удаленной опухоли (з). В целом, крупные метастатические узлы с четкими и неровными контурами, негомогенной структурой и участками некроза в центральных отделах нам чаще всего встречались у пациентов с КРР. Интенсивность отображения подобных метастазов на ДВ-МРТ была достаточно выраженная. В 9 из 29 случаев (31%) у этой категории пациентов максимальный пик накопления гепатотропного МРКС наблюдался в ГСФ-1 (что не отмечалось в метастазах других опухолей). Как упоминалось поражения печени гиперинтенсивного ранее, классическим считается выявление «ободка», симптомом в метастатического артериальную отображающего фазу перфузионную жизнеспособность периферических отделов опухоли [171, 320, 440]. В нашем исследовании данный симптом был выявлен у 72 из 83 (86,7%) пациентов независимо от типа первичной локализации опухоли. В качестве примера приводим следующее наблюдение (рис.14). Пациентка Г., 74 лет 10 лет назад была прооперирована по поводу рака желудка. При плановом обследовании в правой доле печени выявлено два рядом расположенных метастаза, а в теле поджелудочной железы – метахронная опухоль. 106 а б г в д е Рисунок 14. Аксиальные МР-томограммы б-ой Г.74 лет. Метастазы протоковой низкодифференцированной аденокарциномы поджелудочной железы в печени. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. На границе S8,7 правой доли печени определялись два рядом расположенных метастатических узла, гипоинтенсивных в Т1, тесно прилежащих к правой печеночной вене (а). В артериальную фазу (б) в периферических отделах опухолевых узлов выявляется тонкий гиперинтенсивный «ободок» (штрихпунктирная стрелка), толщина которого в венозную фазу несколько увеличивалась, а интенсивность контрастного вещества контрастирования в метастаза - снижалась (в). В ГСФ (г) аккумуляции опухолевых (е) тканях отображает отсутствует. максимальное График насыщение опухолевых тканей МРКС в венозную фазу. Зона регионального нарушения перфузии (стрелка), определяемая в артериальную фазу (б) и при ДВ-МРТ (д), была обусловлена фиброзом портальных трактов с лимфоидной инфильтрацией (реактивным гепатитом), выявленных при последующем морфологическом исследовании. 107 Как известно и уже упоминалось ранее, кровоснабжение печени на 30% обеспечивается печеночной артерией и на 70% воротной веной [299], поэтому в случае снижения венозного кровопритока происходит компенсаторное повышение артериального, что отображается в виде локального транзиторного усиления печеночной паренхимы в артериальную фазу исследования (transient hepatic signal intensity difference – THID) [49, 108, 109, 159, 260, 352]. Подобные нарушения перфузии могут быть связаны с различными патологическими процессами. В частности, участки повышения интенсивности МР-сигнала треугольной формы по периферии опухолевых узлов могут являться следствием снижения венозной перфузии из-за тромбоза, компрессии или опухолевой инфильтрации вен печени. Подобные изменения также могут встречаться у пациентов с абсцессами, холангитами, артерио-венозными шунтами при циррозе, а также после биопсии и РЧА [49, 108, 109, 159, 260, 352], представляя собой перифокальную десмопластическую реакцию, воспалительноклеточную инфильтрацию или опухолевую реваскуляризацию [390]. В наших клинических наблюдениях региональное нарушение перфузии было выявлено у 7 пациентов с метастазами различных опухолей. Симптом «периферического вымывания» был выявлен у 59 из 83 пациентов (71,1%) и наблюдался в равновесную и отсроченную фазы исследования (рис. 15). Данный симптом обусловлен «вымыванием» контрастного препарата из жизнеспособной периферии опухоли, в то время как в экстрацеллюлярном пространстве центральных отделов контрастное вещество все еще сохраняется [308]. а б в 108 г д е Рисунок 15. Аксиальные МР-томограммы б-го О. 52 лет. Метастазы ХЦР. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. В обеих долях печени - множество метастатических узлов неоднородно гиперинтенсивных в Т2 (а) и гипоинтенсивных в Т1 (б). В артериальную фазу (в) в периферических отделах метастазов выявлялся тонкий гиперваскулярный ободок, отображающий перфузионную жизнеспособность опухолевой ткани (стрелка). В равновесную фазу (г) отмечалось «периферическое вымывание» контрастного препарата из очагов (штрихпунктирная стрелка). На ДВ-МРТ (д) при всех значениях b-value очаги были гиперинтенсивны. На графике контрастирования метастазов (е) было выявлено 2 пика накопления гепатотропного МРКС – в артериальную фазу и ГСФ-1 (подобным образом контрастировалась и первичная опухоль печени - ВПХ). Следует отметить, что симптом «периферического вымывания» в наших наблюдениях встречался только в злокачественных опухолях печени (а именно – в метастазах, ВПХ и комбинированном первичном раке), что еще раз подчеркивает важность этого симптома в дифференциальной диагностике очагового поражения печени. Как известно, процесс метастатического поражения печени может иметь весьма многоликие и неожиданные проявления [22]. Именно поэтому, отсутствие классических симптомов метастазов, выявляемых при РКТ и МРТ, может послужить основой ошибочных заключений. В качестве примеров приводим клинические случаи атипичных метастатических поражений, которые напоминали проявления гемангиомы (рис.16), кисты (рис.17) и ГЦР (рис.18). 109 а б в г д е ж з Рисунок 16. Аксиальные МР-томограммы б-ой С.72 лет. Метастаз в печени забрюшинной липосаркомы. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. В правой доле печени - крупный (около 2см в диаметре) очаг с довольно четкими, ровными контурами и сравнительно однородной внутренней структурой, умеренно гиперинтенсивной в Т2 (а) и гипоинтенсивной в Т1 (б). В артериальную фазу (в) отмечалось выраженное, гомогенное контрастирование очага, сохраняющее свою гиперинтенсивность и в равновесную фазу (г). В ГСФ очаг гипоинтенсивен относительно печеночной паренхимы (д). На ДВ-МРТ (при 110 различных значениях b-value) очаг гиперинтенсивен (е), на ИКД-карте – несколько повышенной интенсивности (ж). Максимальный пик контрастирования очага был отмечен в венозной фазе (з). ИКД метастаза = 1,47х10-3 мм2/сек. Как известно, подобная картина весьма характерна для гемангиом. Однако, по данным Taouli B. at el (2003 г) ИКД гемангиом должен значительно превышать ИКД метастазов (2,95×10−3 мм2/сек ± 0,67 против 0,94×10−3 мм2/сек ± 0,60). В нашем случае ИКД был существенно ниже, поэтому данный очаг был расценен как метастаз, что в дальнейшем и было подтверждено данными пункционной цитобиопсии. Таким образом, рассчет ИКД в сложных диагностических ситуациях может иметь важное клиническое значение. Следующий пример показывает сложности диагностики кистозных внутрипеченочных метастазов (рис. 17). а г б д в е 111 ж з Рисунок 17. Аксиальные МР - томограммы и РКТ - томограммы б-го П. 54 лет. Внутрипеченочный метастаз рака толстой кишки со слизеобразованием. Внутривенное контрастирование при МРТ с препаратом гадоксетовой кислоты, при РКТ – с йогексолом. В правой доле печени - очаг с ровными, четкими контурами, гиперинтенсивный в Т2 (а), гипоинтенсивный в Т1 (б), без видимой аккумуляции контрастного препарата в артериальную (в), венозную (г) и гепатоспецифическую (д) фазы исследования. Формальная картина – простой кисты печени. Однако, на графике контрастирования (е) отчетливо определялось небольшое накопление МРКС в венозную фазу. ИКД очага было равным 2,1х10−3 мм2/сек, что также не соответствовало показателям, характерным для кисты: по данным Taouli B. at el (2003 г) ИКД простых кист составляет 3,63×10−3 мм2/сек ± 0,56. При динамическом наблюдении с помощью РКТ спустя 3 мес очаг увеличился в размерах (ж), а структура его стала более солидной, с признаками умеренно выраженного контрастирования периферических отделов в артериальную фазу - стрелка (з). Таким образом, лишь детальная оценка характера кривой контрастирования очага позволила нам сделать правильное диагностическое заключение о его 112 метастатическом характере, что было подтверждено данными цитобиопсии и дальнейшим динамическим контролем. Как известно, на фоне жировой инфильтрации некоторые метастатические очаги становятся изоплотными при КТ и изоинтенсивными при МРТ исследованиях. При этом в ряде случаев вокруг метастазов может выявляться перифокальная зона повышенной плотности (интенсивности) с четко очерченными контурами в виде тонкого гиперплотного (гиперинтенсивного) ободка. Выявление подобного «ободка», сохраняющего контрастирование в венозную и отсроченную фазы в нашем исследовании было выявлено у 5 из 83 (6%) пациентов. Примером тому служит следующий клинический случай (рис.18). а г б в д е Рисунок 18. Аксиальные МР-томограммы б-ой Ж. 58 лет. Метастаз рака почки в печень. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. Через 5 лет после нефрэктомии при плановом обследовании в правой доле печени на фоне жировой дистрофии был выявлен очаг с четкими контурами, не внолне однородной структурой, преимущественно гиперинтенсивной в Т2 (а) и гипоинтенсивной в Т1 (б), с тонким гиперинтенсивным в Т1 ободком в нативную 113 фазу (стрелка). В артериальную фазу (в) отмечалось гомогенное контрастирование очага. В гепатоспецифическую (г) фазу наблюдалось вымывание МРКС из очага, в то время как гиперинтенсивный ободок (стрелка) сохранялся. На ДВ-МРТ (д) при всех значениях b-value очаг представлялся гиперинтенсивным. График контрастирования очага (е) отображал выраженный пик накопления контрастного препарата в артериальную фазу. Такми образом, представленное наблюдение еще раз демонстрирует многоликость проявления метастатического поражения печени. Структура и характер контрастирования очага в данном случае в большей степени напоминали проявления ГЦК и лишь зание анамнеза позволило нам усомниться в последнем, подтвердив предположения о его метастатической природе данными пункционной цитобиопсии. Несмотря на то, что симптом «ободка» в поздние фазы контрастирования, отображающий псевдокапсулу опухоли считается патогномоничным для ГЦК [212], следует помнить, что подобный «ободок» также может наблюдаться и в метастатических очагах у пациентов на фоне жировой дистрофии печени из-за локального уменьшения количества жировых клеток, вследствие микроинвазии портальных венул гематогенными метастазами [205]. Таким образом, в сложных диагностичсеких случаях, когда визуальная оценка характера очаговых образований в печени (с использованием методик внутривенного контрастирования) остается не вполне ясной (неоднозначной), следует прибегать к более углубленной оценке проявлений очагов, а именно вычислению ИКД и построению графиков контрастирования и только при отсутствии ясности в диагнозе – к морфологической верификации. Современные возможности мультипараметрического подхода, включающего совокупность нативных анатомичесикх изображений, ДВ-МРТ и динамического контрастирования в разные фазы исследования в ряде случаев позволили нам выявить внутрипеченочные метастазы на самых ранних стадиях, когда размеры очагов не превышали 1,0 см. Соответствующий пример приводим ниже (рис. 19). 114 Пациенту С. 19 лет с меланомой кожи, для исключения метастатического поражения органов брюшной полости была выполнена УЗТ, по данным которой выявлены диффузные изменения печени. С целью уточнения их характера пациенту была выполнена МРТ с внутривенным контрастированием. а г б в д е ж з Рисунок 19. Аксиальные МР-томограммы б-го С. Метастазы меланомы кожи в печень. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. При нативном исследовании в Т2 (а) и Т1 (б) очаговых образований в печени не определялось. В артериальную фазу (в) в правой доле были обнаружены два гиперинтенсивных очага размером до 0,6 см (стрелки), которые нивелировались в венозную фазу (г), тем самым напоминая очаги ФУГ. Однако в ГСФ (д) очаги вновь стали гипоинтенсивными, что свидетельствовало об их 115 негепатоцеллюлярной природе (стрелки). На ДВ-МРТ (е) при всех значениях bvalue очаги были умеренно гиперинтенсивны (стрелки). На ИКД – карте (ж) очаги отчетливо не визуализировались. График контрастирования очагов (з) отображал 2 практически равнозначных пика усиления, что не было характерно для ФУГ. Данное наблюдение еще раз демонстрирует возможности выявления и дифференциальной диагностики мелких очагов в печени с помощью современных методик МРТ в тех случаях, когда другие методы диагностики оказываются нерезультативными. Таким образом, в наших наблюдениях внутрипеченочные метастазы представляли собой гетерогенную группу опухолей, обладающих различными тканевыми характеристиками и типами контрастного усиления. При этом симптом «ободка», контрастирования, выявляющийся отображающий в ранние фазы паразитическое внутривенного кровоснабжение периферических отделов опухоли и считающийся патогномоничным для всех типов метастатического поражения [262, 302] в наших наблюдениях был выявлен у 72 из 83 пациентов (86,7%) с внутрипеченочными метастазами. В тоже время этот симптом определялся и у пациентов с первичным раком печени в 8 из 196 случаев (4,1%). Симптом «периферического вымывания» по литературным данным достигает 100% специфичности в диагностике метастатического поражения печени [282]. В наших наблюдениях он встречался в 59 из 83 случаев (71,7%), но кроме того, определялся у пациентов с ВПХ и комбинорованным первичным раком (6 из 196 случаев – 3,1%). В целом следует отметить, что лишь комплексный подход, основанный на использовании современных методик контрастирования, ДВ-МРТ (а в ряде случаев и на математическом рассчете ИКД и оценке характера кинетической кривой), позволяет нам уверенно дифференцировать метастатическое поражение печени, что мы, разумеется, и применяем в нашей ежедневной клинической практике. 116 3.1.3. Семиотика доброкачественных опухолей Как известно, использование современных методов лучевой диагностики с применением методик внутривенного контрастирования несомненно расширяет возможности выявления различного рода образований в печени, в том числе и доброкачественных. При этом, у молодых женщин подобные новообразования встречаются значительно чаще, чем у мужчин, а клинические проявления в большинстве случаев отсутствуют. Среди доброкачественных опухолей печени чаще других выявляют гемангиомы, фокальные узловые гиперплазии и аденомы [64, 255, 361, 370]. Среди 422 наших пациентов, включенных в данное исследование, доброкачественные новообразования печени выявлены у 104 больных, среди которых преобладали женщины (6:1) в возрасте от 31 до 40 лет. При описании МРТ проявлений доброкачественных опухолей печени мы пользовались разработанным нами перечнем основных МРТ симптомов, представленных в табл.12. Таблица 12. МРТ-симптомы доброкачественных опухолей печени Количество: солитарные множественные Локализация: правая доля левая доля обе доли Размеры до 1 см ФУГ ГЦА Гемангиомы ПЕКомы Абс % n=65 Абс % n=10 Абс % n=26 Абс % n=3 59 90,8 4 40 12 46,1 1 33,3 6 9,2 26 40 6 60 3 30 14 53,9 20 76,9 2 66,7 1 33,3 36 55,4 3 4,6 5 7,7 2 20 5 50 2 20 2 7,7 4 15,4 2 7,7 1 33,3 1 33,3 1 33,3 117 продолжение таблицы 12 1-3 см более 3 см Контуры четкие нечеткие частично четкие частично нечетк. ровные неровные Интенсивность отображения 43 66,1 17 26,2 63 96,9 5 50 4 40 9 90 22 84,6 2 7,7 26 100 2 66,7 3 100 - - - - 2 3,1 1 10 - - 6 9,2 59 90,8 3 4,6 8 80 2 20 1 10 6 23,1 20 76,9 - 3 100 - 4 6,1 58 89,3 18 27,7 1 1,5 46 70,8 55 84,6 6 60 3 30 4 40 - 26 100 - 3 100 - 25 96,1 - 3 100 - 6 60 6 60 1 3,9 23 88,5 - 10 15,4 44 67,7 3 4,6 4 40 1 10 8 80 3 11,5 1 3,8 - - Т1гипер Т1 гипо Т1 изо Т2 гипер Т2 гипо Т2 изо Структура однородная неоднородная Центральный рубец Характер контрастир. гетерогенный 1 33,3 2 66,7 2 66,7 118 продолжение таблицы 12 равномерный 62 95,4 2 20 4 15,4 1 33,3 центропеталь- - - 22 84,6 - - 3 30 - - - 9 90 26 100 3 100 57 87,7 - - - 8 12,3 1 10 - - 58 89,2 4 40 26 100 2 66,7 7 10,8 5 50 - - - 1 10 - 1 33,3 ный, глыбчатый «ободок» в ранние фазы гипоинтенсивность очагов в ГСФ гиперинтенсивность очагов в ГСФ изоинтенсивность очагов в ГСФ гиперинтенсивность очагов на ДВ-МРТ изоинтенсивность очагов на ДВ-МРТ гипоинтенсивность очагов на ДВ-МРТ Как видно из табл. 12, среди доброкачественных новообразований печени в наших наблюдениях чаще всего встречались фокальные узловые гиперплазии (65 из 104 62,5%). В большинстве случаев (59 из 65 - 90,8%) узлы были солитарные, размерами 13 см (43 из 65 - 66,1%), с преимущественной локализацией в левой доле (36 из 65 55,4%). 119 В 63 из 65 случаев (96,9%) ФУГ имели четкие контуры, сравнительно однородную внутреннюю структуру, изоинтенсивную в Т1 (58 из 65 - 89,3%) и изоинтенсивную в Т2 (46 из 65 -70,8%). Независимо от размеров ФУГ, центральные рубцы в них были выявлены в 44 из 65 наблюдений (67,7%). При ДВ-МРТ у 58 из 65 пациентов (89,2%) ФУГ были умеренно гиперинтенсивны при различных значениях b-value. Характерной особенностью контрастирования ФУГ было диффузное гомогенное накопление контрастного препарата всей массой узла в артериальную фазу (у 62 из 65 пациентов - 95,4%) за исключением центрального рубца (при его наличии), который становился гиперинтенсивным к равновесной фазе. В ГСФ у 57 из 65 пациентов (87,7%) ФУГ оставались гиперинтенсивными и у 8 из 65 пациентов (12,3%) изоинтенсивными. В 20 из 26 случаев (76,9%) гемангиомы локализовались в правой доле, размеры большинства узлов составляли 1-3 см (22 из 16 - 84,6%). Практически все выявленные нами гемангиомы имели пониженную интенсивность в Т1 (26 из 26 -100%) и повышенную - в Т2 (25 из 26 - 96,1%). Центропетальный «глыбчатый» характер контрастирования мы наблюдали в 22 из 26 узлов (84,6%) Гипоинтенсивность в ГСФ и гипреинтенсивность на ДВ-МРТ при разных значениях b-value – в 26 из 26 случаев (100%). Гепатоцеллюлярные аденомы в 4 из 10 случаев (40%) были солитарные, в 6 из 10 (60%) – множественные. У 9 из 10 пациентов (90%) контуры опухоли были четкие. В большинстве случаев (в 6 из 10 – 60%) интенсивность отображения аденом в Т1 была умеренно пониженной, в Т2 - практически изоинтенсивной относительно окружающей печеночной паренхимы. В половине случаев (5 из 10 - 50%) отмечалась изоинтенсивность отображения опухоли при различных значениях b-value. В 8 из 10 случаев (80%) наблюдалось диффузное гетерогенное контрастирование всего массива опухоли в артериальную фазу, что напоминало проявления ГЦК. ПЕКомы характеризовались диффузным гетерогенным контрастированием опухолевых тканей в артериальную фазу и «вымыванием» МРКС в ГСФ у всех 3 120 больных. При этом в 2 из 3 наблюдений опухоли были гиперинтенсивны на ДВ-МРТ при всех значениях b-value. Примеры уверенной диагностики различных доброкачественных опухолей печени приводим ниже (рис.20 -25). а б в г д е ж з и Рисунок 20. Комплексное исследование (МРТ и АГ) пациента П. 35 лет с ФУГ. Внутривенное контрастирование при МРТ с препаратом гадоксетовой кислоты, при АГ – с йогексолом. При МРТ в центральных отделах печени (на границе S7,8,4,1) определялся массивный узел с четкими, неровными контурами, умеренно гиперинтенсивный в Т2 (а) и умеренно гипоинтенсивный в Т1 (б). В артериальную фазу (в) 121 отмечалось выраженное гомогенное контрастирование всего массива опухоли с незначительным вымыванием МРКС в венозную фазу (г) и сохранением ее гиперинтенсивности вплоть до ГСФ (д), за исключением гипоинтенсивного центрального рубца (б-д), указанного стрелкой. На ДВ-МРТ (е) при всех значениях b-value интенсивность отображения ФУГ была незначительно повышена, на ИКД-карте – изоинтенсивна (ж). При АГ в венозную фазу (з) отмечалось интенсивное и довольно однородное контрастирование всего узла, за исключением рубца в ее центральных отделах (штрихпунктирная стрелка). График контрастирования (и) отображал кривую, характерную для ФУГ (выраженное «усиление» всего массива новообразования в артериальную фазу с последующим плато), котороая была также выявлена в 60 из 65 (92,3%) наших наблюдений. При этом следует отметить, что в 11 из 65 случаев (16,9%) ФУГ сочеталась с другими первичными опухолями: у 3 больных - с РМЖ, у 2 – с меланомой, у 3 – с гемангиомой, по одному больному - с КРР, с забрюшинной неорганной шванномой, с ангиолипомами печени и почек (туберозный склероз). В качестве примера можно привести следующее наблюдение (рис.21). У пациентки Б. 53 лет (с КРР), по данным УЗИ в обеих долях печени были выявлены немногочисленные узловые образования, напоминающие проявления метастазов. С целью уточнения характера узлов была выполнена МРТ с гепатотропным МРКС, по результатам которой выявленных узлов являются ФУГ. установлено, что 3 из 4 Характер еще одного узла оставался не вполне ясным. Поэтому было принято решение об оперативном удалении всех выявленных новообразований. При морфологическом удаленные узлы оказались фокальной узловой гиперплазией. исследовании все 122 а б г в д ж е з Рисунок 21. Аксиальные МР-томограммы б-ой Б. 53 лет. Фокальная узловая гиперплазия. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. В правой доле печени - практически изоинтенсивное в Т2 (а) и Т1 (б) образование, интенсивно накапливающее контрастный препарат в артериальную (в) фазу (стрелка). В венозную (г) и гепатоспецифическую (д) фазы структура узлового образования оставалась несколько повышенной интенсивности относительно печеночной паренхимы. На ДВ-МРТ (е) при различных значениях b-value интенсивность узла была незначительно повышена. Ж – на график контрастирования ФУГ характеризовалась пиком «усиления» в артериальную фазу с последующим плато. 123 Таким образом, можем сделать вывод, что преимущесвенная изоинтенсивность отображения структуры узлов при нативных исследованиях и при ДВ-МРТ, выраженное гомогенное контрастирование в артериальную фазу, наличие рубца, сохранение интенсивности в ГСФ в совокупности с характерным графиком контрастирования позволяют безошибочно диагностировать ФУГ, не прибегая к пункционной цитобиопсии. Гемангиомы в наших наблюдениях были выявлены у 26 из 104 пациентов (25%) с доброкачественными опухолями. В целом, классические проявления гемангиом на МР-томограммах, представленные нами в I главе, позволяют практически безошибочно диагностировать данный вид патологии, независимо от размеров опухолевых узлов (рис.22). У пациента К. 48 лет, по данным УЗТ на фоне жировой дистрофии в печени было выявлено умеренно гипоэхогенное узловое образование размером около 1 см, которое следовало дифференцировать между ФУГ и метастазом. С целью уточнения характера данного узла была выполнена МРТ с внутривенным контрастированием, по результатам которой была диагностирована гемангиома. а б в г д е 124 ж з и Рисунок 22. Комплексное исследование (УЗТ, МРТ) пациента К. 48 лет. Гемангиома печени. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. При УЗТ (а) в правой доле печени определялось умеренно гипоэхогенное образование с четкими контурами (стрелка). При МРТ структура данного образования была гиперинтенсивна в Т2 (б) и гипоинтенсивна в Т1 (в) - стрелки. В артериальную фазу (г) в периферических отделах образования визуализировалась аккумуляция МРКС в виде глыбок, в равновесную фазу (д) очаг был практически не отличим от окружающей печеночной паренхимы (штрихпунктирная стрелка). В ГСФ (е) интенсивность очага вновь снижалась. На ДВ-МРТ (ж) при всех значениях b-value и на ИКД-карте (з) интенсивность очага была повышенной (головки стрелок). График контрастирования (и) отображал пик накопления МРКС в венозную фазу. Таким образом, классические проявления гемангиом (гиперинтенсивность в Т2, при различных значениях b-value на ДВ-МРТ и ИКД-карте в сочетании с центропетальным глыбчатым контрастированием опухолевых тканей) позволили нам в подавляющем большинстве случаев (25 из 26) безошибочно диагностировать внутрипеченочные гемангиомы. Как правило, гемангиомы в печени редко проявляются клинически, за исключением абдоминального болевого синдрома, связанного с некрозом, инфарктом или тромбозом опухоли, наблюдаемых в гемангиомах размером более 10,0 см [374]. посттравматическим Осложнения, разрывом связанные опухоли могут со спонтанным вызывать или кровотечения, 125 тромбоцитопению, коагулопатию и острый геморрагический шок [61]. В качестве соответствующего примера приводим следующее наблюдение (рис. 23). У пациентки Д. 48 лет, по месту жительства при УЗТ в правой доле печени выявлено массивное опухолевое образование гиперэхогенной структуры с гипоэхогенными округлыми участками и множеством внутренних сосудов. Больная предьявляла жалобы на слабость, боли в правом подреберье, повышение температуры тела до 38,7о, периодические ознобы. С целью уточнения диагноза в РОНЦ были выполнены РКТ и МРТ с внутривенным контрастированием. а б в г д е ж з и 126 к л Рисунок 23. Комплексное исследование (РКТ, МРТ) пациентки Д. 48 лет. Осложненная кавернозная гемангиома печени. Внутривенное контрастирование при РКТ – с йогексолом, при МРТ с препаратом гадоксетовой кислоты. При РКТ: в правой доле печени в нативную фазу исследования (а) определялось опухолевое образование неоднородно пониженной плотности без четких контуров размером 20х10 см (стрелки). В артериальную фазу (б) отмечалось хаотичное накопление РКС преимущественно в периферических отделах опухоли, степень которого нарастала к венозной (в) фазе. При МРТ в Т1 (г) структура опухоли была неоднородно гипоинтенсивной с гиперинтенсивными участками кровоизлияний (штрихпунктирная стрелка). В артериальную фазу (д) характер контрастирования опухоли был идентичен таковому при РКТ. В ГСФ (е) опухоль негомогенно гипоинтенсивна относительно печеночной паренхимы. В Т2 (ж), на ДВ-МРТ при различных значениях b-value (з) и на ИКД-карте (и) опухоль была неоднородно гиперинтенсивна (наиболее крупный участок кровоизлияния указан штрихпунктирной стрелкой). График контрастирования опухоли (к) отображал максимальный пик контрастирования в венозную фазу. Макропрепарат удаленной опухоли (л): опухолевое образование имело строение кавернозной гемангиомы с кровоизлияниями и обширными некрозами. В данном наблюдении отсутствие классического «глыбчатого» контрастирования опухоли в сочетании с множественными кровоизлияниями изначально не позволило нам точно высказаться о нозологической принадлежности опухоли, тем не менее, особенности ее контрастирования и 127 характера кинетической кривой были не типичны для большинства эпителиальных новообразований, что в дальнейшем и было подтверждено результатами морфологического исследования. Гепатоцеллюлярные аденомы в наших наблюдениях выявлены у 10 женщин в возрасте от 20 до 53 лет (в среднем - 41,6 лет). В 4 случаях опухоли были солитарные, в 6 – множественные. Согласно литературным данным, возникновение ГЦА связано с повышением уровня эндогенного беременностью контрацептивов. или или экзогенного длительным При этом, во эстрогена, приемом время гликогенозом высоких беременности доз у I типа, пероральных пациенток с гормонозависимыми аденомами может происходить быстрый рост опухоли, в ряде случаев приводящий к ее спонтанным разрывам, внутрибрюшным кровотечениям и злокачественной трансформации новообразования [125, 132, 321, 362, 407]. В качестве примера можно привести соответствующее наблюдение. У пациентки Б. 32 лет, во время беременности при контрольной УЗТ была выявлена стремительно увеличивающаяся в размерах опухоль левой доли печени. Для уточнения характера опухоли после родов пациентке выполнена МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным контрастным препаратом и установлен диагноз «аденома», что в дальнейшем и было подтверждено при морфологическом исследовании после левосторонней гемигепатэктомии (рис. 24). 128 а б в д е ж з и к Рисунок 24. Аксиальные МР-томограммы больной Б. 32 лет. Аденома печени. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. В левой доле печени определялась массивная опухоль с четкими, ровными контурами и сравнительно однородной внутренней структурой, гиперинтенсивной в Т2 (а) и практически изоинтенсивной в Т1 (б) - стрелки. В артериальную фазу (в) отмечалось равномерное контрастирование всей опухолевой массы, в венозную (г) и равновесную (д) фазы происходило вымывание МРКС. В ГСФ (е) структура опухоли представлялась гипоинтенсивной относительно печеночной паренхимы. На ДВ-МРТ (ж) при различных значениях b-value и на ИКД-картах (з) опухолевый массив был 129 умеренно повышенной интенсивности. Макропрепарат удаленной опухоли (и). График контрастирования (к) отображал максимальное контрастирование опухолевых тканей в артериальную фазу. Данный выявленных клинический пример семиотических демонстрирует признаков сложности опухоли. С трактовки одной стороны, максимальный пик «усиления» опухолевых тканей в артериальную фазу и «вымывание» МРКС в ГСФ могут свидетельствовать о гепатоцеллюлярной и, возможно, злокачественной природе опухоли. С другой стороны – достаточно ровные, четкие контуры, гомогенная структура и отсутствие периферического «ободка» контрастирования при таких крупных размерах новообразования являются весомыми аргументами в пользу его доброкачественности. Умеренно повышенная интенсивность отображения на ДВ-МРТ при всех значениях b-value говорит скорее о ее злокачественном характере, в то время как практически изоинтенсивность на ИКД-картах – о доброкачественности процесса. Поэтому решающим фактором в диагностике данной опухоли явились всетаки данные анамнеза – стремительный рост образования у молодой пациентки на фоне гормональной перестройки организма, обусловленной беременностью. Таким образом, на примере данного наблюдения и нашего клинического опыта в целом можно утверждать, что МР-диагностика гепатоцеллюлярных аденом является сложной, но в большинстве случаев решаемой задачей. В качестве следующего примера, отображающего трудности диагностики доброкачественных новообразований печени, приводим клиническое наблюдение редко встречающейся мезенхимальной опухоли – ПЕКомы (рис.25). Следует отметить, что среди наших пациентов с доброкачественными опухолями, ПЕКомы (ангиомиолипомы) были обнаружены и верифицированы у 3-х больных. 130 Пациентка К., 37 лет, 2 года назад (в 2012 г) заметила уплотнение в области левого подреберья, которое постепенно увеличивалось. Спустя 2 года, появились абдоминальные боли, которые усиливались после еды и физической нагрузки. По месту жительства под контролем УЗТ была выполнена цитобиопсия опухоли в левой доле печени, по данным которой была диагностирована «гемангиома смешанного генеза». Для уточнения диагноза пациентка обратилась в РОНЦ, где при РКТ и МРТ с гепатотропным МРКС в левой доле печени был выявлен опухолевый конгломерат размером до 18 см, с включением крупных кальцинатов. Опухоль была расценена нами как ПЕКома, что в дальнейшем было подтверждено при гистологическом исследования резецированной печени. а б в г д е ж з и 131 к л м Рисунок 25. Комплексное (РКТ и МРТ) исследование больной К. 37 лет. ПЕКома печени. Внутривенное контрастирование при РКТ – с йогексолом, при МРТ – с препаратом гадоксетовой кислоты. При нативной РКТ (а, б) в левой доле печени - крупный опухолевый массив без четких границ (стрелки), с неоднородной внутренней структурой за счет крупных кальцинатов (штрихпунктирная стрелка). При внутривенном контрастировании в артериальную фазу (в) отмечалось диффузное усиление преимущественно периферических отделов опухоли, нарастающее к венозной фазе (г). При нативной МРТ опухоль также имела гетерогенную структуру в Т2 (д) и Т1 (е). При внутривенном контрастировании в артериальную фазу (ж) характер усиления опухоли представлялся идентичным таковому при РКТ. На ДВ-МРТ при различных значениях b-value (и) и на ИКД-картах (к) отображение структуры опухоли имело смешанную интенсивность. Простая киста в правой доле печени (д) указана головкой стрелок. График контрастирования опухоли (л) отображает пик ее усиления в венозную фазу с «вымыванием» контрастного препарата в равновесную фазу и последующим формированием плато в ГСФ. Макропрепарат удаленной опухоли (м): после проведения уточняющего ИГХ исследования обнаружено, что иммунофенотип опухоли соответствует злокачественной ангиомиолипоме (ПЕКоме). Таким образом, негомогенная структура опухоли, крупные кальцинаты, отсутствие капсулы, своеобразный характер контрастирования при МРТ с гепатотропным МРКС позволили нам высказать предположение о 132 мезенхимальной природе опухоли (ПЕКоме), что и было подтверждено данными ИГХ исследования. Как видно из представленных наблюдений, корректная диагностика первичных доброкачественных опухолей должна базироваться на комплексном подходе, включающем: 1) визуальную оценку выявленных новобразований при различных МРТ последовательностях 2) анализ особенностей контрастирования опухолей в разные фазы исследования (в т.ч. и в гепатоспецифическую фазу) 3) методику ДВ-МРТ Соблюдение указанных рекомендаций позволило нам в подавляющем большинстве случаев уточнить характер выявленных новообразований, в частности, дифференцировать ФУГ, кисты и гемангиомы без необходимости их последующей биопсии. Так, в частности, четкие и неровные контуры опухоли, наличие центрального рубца, изоинтенсивность в Т1, Т2, на ИКД-карте и ДВ-МРТ при всех значениях b-value в совокупности с выраженным контрастированием в артериальную фазу и гиперинтенсивностью в ГСФ однозначно свидетельствовали о наличие ФУГ, а повышение интенсивности отображения опухоли в Т2, на ДВ-МРТ при всех значениях b-value и на ИКД-карте в совокупности с «глыбчатым» характером контрастирования – о гемангиоме. Дифференциальная диагностика аденом и ПЕКом являлась более сложной задачей и, в ряде случаев, требовала морфологической верификации. 133 3.1.4. Семиотика опухолеподобных поражений печени IV группа наших наблюдений включала 39 пациентов, у которых по данным УЗТ были обнаружены очаговые и диффузные изменения печени, не исключающие их злокачественный характер. Для уточнения природы выявленной при УЗТ патологии пациенам была выполнена МРТ брюшной полости с внутривенным контрастированием гепатотропным МРКС и ДВ-МРТ. Разработанный нами подход и признаки дифференциальной диагностики очаговых и очаговоподобных образований в печени позволили нам диагностировать у 29 из 39 пациентов этой группы цирроз, у 2 – сливной фиброз, у 3 – жировую дистрофию, у 2 –абсцессы и у одного – альвеококк. В разделе, посвященном семиотике первичных злокачественных опухолей, нами уже были освещены вопросы дифференциальной диагностики регенераторных и диспластических узлов у пациентов с циррозом. Однако, ряд патологических состояний, напоминающих опухолевое поражение печени, требуют, на наш взгляд, более детального обсуждения. Абсцессы печени, как известно, представляют собой гнойно-деструктивные образования, возникающие в результате воспаления с формированием полостей, содержащих гной. В большинстве случаев абсцессы печени являются осложнением гнойного холангита, возникающего при желчнокаменной болезни или раке внепеченочных желчных протоков. При РКТ и МРТ пиогенные абсцессы обычно проявляются в виде объемных образований, центральные отделы которых имеют жидкостную структуру, не контрастируются, но могут увеличиваться в размерах в течение 2 недель. По периферии подобных образований может выявляться тонкий «ободок», усиливающийся при внутривенном контрастировании [477-480]. Однако, у пациентов с хроническими гранулематозными заболеваниями восприимчивыми к микроорганизмам, продуцирующим каталазу (золотистый 134 стафилококк, Aspergillus и пр.), как правило, не происходит формирования «классических» абсцессов с образованием центральных полостей распада. Структура этих абсцессов со временем приобретает вид ячеек, разделенных контрастирующимися перегородками. В 50% случаев такие абсцессы протекают бессимптомно, либо сопровождаются только лихорадкой [97, 116, 131, 287, 366, 385]. Несомненно, подобные типы абсцессов представляют наибольшие сложности в дифференциальной диагностике новообразований печени. В качестве примера мы сочли целесообразным привести следующее клиническое наблюдение (рис.26). У пациентки С., 56 лет, в июне 2012 г наблюдался эпизод повышения температуры тела до 40оС и появление сухого кашля, по поводу чего проводилась консервативная терапия. Однако в последующие 3 месяца стала нарастать выраженная слабость, отмечена потеря массы тела на 8 кг. В результате обследования по месту жительства по данным КТ выявлено объемное образование в печени, расцененное как ГЦК. Для возможного лечения больная обратились в РОНЦ, где по данных уточняющей МРТ с внутривенным контрастированием данное образование было расценено как абсцесс. В последующем пациентка была прооперирована. При морфологическом исследовании резецированного фрагмента печени элементов опухоли не выявлено. Удаленное образование имело строение пиогенного абсцесса без отчетливых границ, окруженного фиброзной и грануляционной тканью с выраженной инфильтрацией лимфоцитами и сегментоядерными нейтрофилами, с обширными полями некрозов, фибрина, массивной инфильтрацией сегментоядерными нейтрофилами. 135 а б в г д е ж з Рисунок 26. Аксиальные МР-томограммы больной С. 56 лет. Пиогенный абсцесс печени. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. В правой доле печени (а) определялось образование без четких контуров, изоинтенсивное в Т2 (стрелка) с умеренно гиперинтенсивной периферической зоной воспалительной инфильтрации (штрихпунктирная стрелка). В Т1 (б) образование было умеренно гипоинтенсивно. В артериальную фазу (в) отмечалось негомогенное контрастирование его периферических отделов, нарастающее к венозной фазе (г). В ГСФ (д) образование представлялось гипоинтенсивным с выраженной ячеистой структурой. На ДВ-МРТ (е) интенсивность образования была негомогенно повышена при всех значениях bvalue, на ИКД-картах – заметно снижена. График контрастирования (з) 136 отображал минимальное увеличение степени усиления новообразования в венозную фазу, что не противоречило проявлениям абсцесса. Таким образом, ячеистая структура образования, выраженная зона перифокальной воспалительной инфильтрации, гипоинтенсивность на ИКДкарте при умеренной гиперинтенсивности на ДВ-МРТ и слабовыраженное контрастирование в совокупности с данными анамнеза позволили нам безошибочно диагностировать внутрипеченочный абсцесс. Достаточно редкой и не менее сложной в диагностическом плане патологией печени считается альвеококкоз, являющийся природноочаговым заболеванием, распространенным главным образом в западной Сибири, на дальнем Востоке, республиках Средней Азии и Закавказья [3, 6, 39, 52]. Внешне альвеококк имеет вид плотной опухоли белесовато-желтого цвета мелкоячеистого строения [7, 39]. Медленный инфильтрирующий рост альвеококка может приводить к развитию многочисленных осложнений, наиболее частыми из которых являются формирования полостей распада с последующим нагноением, развитие механической желтухи, инвазия печеночно-дуоденальной связки, кавальных ворот, НПВ и прилежащих органов [3, 7, 13, 39]. При этом, в отличие от злокачественных опухолей, у большинства пациентов с альвеококкозом симптомы интоксикации отсутствуют [13]. Согласно литературным данным, при УЗТ паразитарный узел представляет собой образование, в котором чередуются эхонегативные и эхопозитивные участки [38]. При РКТ и МРТ в тканях альвеококка могут наблюдаться мелкие обызвествления, а также участки грануляционной ткани и фиброза, «усиление» которых умеренно нарастает к отсроченной фазе. В центральных отделах крупных очагов могут встречаться полости распада, контрастирования которых не наблюдается [52]. В качестве примера приводим следующее наблюдение (рис.27). 137 Пациентка З., 36 лет, предъявляла жалобы на боли в правом подреберье, похудание за 3 месяца на 6 кг. В анализах крови отмечалось снижение уровня гемоглобина и небольшое повышение количества эозинофилов. По данным УЗТ в правой доле печени выявлено крупное аваскулярное образование, формально напоминающее опухоль. При АГ данное образование было расценено как лимфовенозная или кавернозная гемангиома, а при МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным препаратом - как хронический абсцесс. При цитобиопсии выявлены гепатоциты, некроз, фиброз и лимфогистиоцитарная инфильтрация. С предположительным диагнозом «опухоль печени» пациентка была прооперирована. При макроскопическом исследовании удаленный опухолеподобный узел представлял собой альвеококк, состоящий из фиброзной соединительной ткани и множества, тесно прилегающих друг к другу, мелких (до 5 мм в диаметре) пузырьков, содержащих бесцветную жидкость. В центральных отделах альвеококка наблюдалась массивная полость распада. а г б д в е 138 з ж Рисунок 27. Аксиальные МР-томограммы б-ой З. 36 лет. Альвеококк печени. Внутривенное контрастирование с препаратом гадоксетовой кислоты. На Т2 изображениях (а) в правой доле печени определялось массивное опухолевидное образование гетерогенной структуры с гиперинтенсивной полостью распада в центральных отделах. В Т1 (б) образование было неоднородно гипоинтенсивно. В артериальную фазу (в) отмечалось минимальное накопление МРКС в периферических отделах образования, в венозную (г) и гепатоспецифическую (д) фазы интенсивность его отображения существенно не менялась. На ДВ-МРТ (е) при всех значения b-value структура периферических отделов образования была практически изоинтенсивная, центральных отделов – негомогенная за счет множества гиперинтенсивных включений. На графике контрастирования (ж) накопления контрастного препарата в образовании практически не наблюдалось (признак аваскулярности). З – макропрепарат удаленного альвеококка. Таким образом, отсутствие признаков васкуляризации, «пористая» структура узла, массивный некроз в центре и данные анамнеза позволили нам исключить опухолевый процесс и высказаться в пользу абсцесса, однако паразитарный характер новообразования нами не был установлен, что еще раз подчеркивает сложность дифференциальной диагностики опухолей и опухолеподобных образований печени. Диффузные изменения печени, такие как фиброз и цирроз, могут симулировать опухолевую патологию, о которой уже упоминалось ранее. 139 Диагностика жировой дистрофии печени в большинстве случаев также не вызывает каких-либо затруднений, однако, в качестве непростой диагностической ситуации можем привести следующее наблюдение (рис.28). У пациентки Ж. 56 лет при обследовании по месту жительства по данным УЗТ и РКТ была выявлена «диффузная кистозно-солидная опухолевая инфильтрация печени». Больная жаловалась на выраженную слабость, потерю аппетита, снижение массы тела. Для уточнения диагноза пациентка обратилась в РОНЦ. При МРТ были выявлены изменения, злокачественный характер которых вызывал сомнение (выраженное снижение интенсивности отображения инфильтрата на ДВ-МРТ при всех значениях b-value приктически исключало опухолевый процесс и наводило на мысль о жировой дистрофии печени). С целью уточнения была выполнена РКТ. а г б д в е Рисунок 28. Комплексное (МРТ и РКТ) исследование б-ой Ж. 56 лет. Стеатогепатит с исходом в цирроз. Внутривенное контрастирование при МРТ с препаратом гадоксетовой кислоты. В обеих долях увеличенной в размерах печени (за исключением заметно уменьшенного объема S4) определялись массивные сливные образования с 140 частично четкими, частично нечеткими контурами, умеренно гиперинтенсивные в Т2 (а) и гипоинтенсивные в Т1 (б) - стрелки. При внутривенном контрастировании в венозную фазу (в) отмечалось маловыраженное накопление МРКС в инфильтрате, однако, деформации венозных сосудов, проходящих в толще измененной паренхимы, выявлено не было. При ДВ-МРТ (г) при всех значениях b-value была отмечена выраженная гипоинтенсивность образований (сопоставимой с интенсивностью отображения прилежащей жировой клетчатки) – стрелки. График контрастирования (д) отображал кривую с максимальным пиком усиления в венозную фазу и постепенным ее снижением к ГСФ. На нативных РКТ (е) – коэффициент абсорбции инфильтрата имел отрицательные значения (-15 ед НU), что подтверждало наше предположение о жировой дистрофии печени. Отмечено также наличие асцита. В биохимических анализах крови было обнаружено 2-кратное повышение трасаминаз, тромбоцитопения (что в целом свидетельствовало о цирротической трансформации печени). Таким образом, хронические диффузные заболевания печени иногда могут вызывать определенные диагностические сложности, либо затрудняющие выявление опухолевых процессов либо наоборот, подозревать наличие его инфильтративных форм (таких как ГЦР или метастатическое поражение). Поэтому, в ряде случаев, для уточненной диагностики характера диффузноинфильтративного поражения печени может потребоваться применение целого комплекса диагностических методов и методик. В обязательном порядке, на наш взгляд, следует использовать МРТ-последовательности in-phase и out-of-phase, позволяющие даже без применения внутривенного дифференцировать различные типы диффузных контрастирования заболеваний печени (в частности, жировую дистрофию, гемохроматоз, талассемию и пр). 141 3.2. Особенности графического отображения контрастирования опухолей и опухолеподобных образований печени при использовании гепатотропного МРКС. Особенности графического отображения контрастирования опухолей и опухолеподобных образований печени при использовании гепатотропного МРКС (Примовист, «Bayer») были детально оценены нами у всех 422 пациентов. На основании анализа полученных нами данных мы выявили закономерности, характерные для отдельных (наиболее распространенных) гистологических типов опухолевых поражений. Следует отметить, что в доступной нам обширной литературе мы не встретили ни одной работы, осветившей особенности кривых контрастирования опухолей печени при использовании гепатотропных контрастных препаратов. В наших наблюдениях эпителиальные гепатоцеллюлярные опухоли, как правило, характеризовались (артериальную или максимальным венозную) фазы, в то «усилением» время как в ранние эпителиальные холангиоцеллюлярные – в отсроченную (ГСФ-1). Нами было выделено 4 типа контрастирования ГЦК. Так, в частности, I тип контрастирования ГЦК (единственный пик контрастирования в артериальную фазу с дальнейшим снижением аккумуляции МРКС) выявлен у 80 из 181 пациента (44,2%) – см. рис.29 а. II тип контрастирования ГЦК (единственный пик контрастирования в венозную фазу с дальнейшим снижением аккумуляции МРКС) отмечен у 91 из 181 пациента (50,3%) – см. рис.29 б. III тип контрастирования ГЦК (единственный пик контрастирования в равновесную фазу с дальнейшим снижением аккумуляции МРКС) выявлен у 6 из 181 пациента (3,3%) – см. рис. 29 в. 142 IV тип контрастирования ГЦК (единственный пик контрастирования в равновесную фазу с незначительным нарастанием аккумуляции МРКС к ГСФ -2) выявлен у 4 из 181 пациента (2,2%) – см. рис. 29 г. а б в г Рисунок 29. 4 типа контрастирования ГЦК: а - I тип, б - II тип, в - III тип, г - IV тип. Во внутрипеченочных холангиокарциномах нами было выявлено 2 различных типах накопления и вымывания МРКС (рис.30). а б Рисунок 30. 2 типа контрастирования внутрипеченочных ХЦК: а – I тип, б – II тип. 143 I тип контрастирования ВПХ с единственным пиком контрастирования в ГСФ-1 выявлен у 6 из 8 пациентов (75%). II тип, с двумя пиками контрастирования (в венозную фазу и ГСФ-1, с преобладанием последнего) отмечен у 2 из 8 пациентов (25%). Ограниченное количество обнаруженных ВПХ (n=8), к сожалению, не позволило нам статистически значимо оценить специфичность характера кривой контрастирования данного типа опухоли, однако следует заметить, что среди прочих первичных злокачественных опухолей печени кривые с подобными характеристиками не встречались. У пациентов с бифенотипом первичного рака печени нами было выявлено 2 типа контрастирования (рис.31). а б Рисунок 31. 2 типа контрастирования бифенотипа первичного рака печени (ГЦК+ХЦК). Как видно из рис. 31, I тип (а), отображающий два пика контрастирования, в артериальную фазу и ГСФ-1 (с преобладанием последнего), выявлен у 3 из 5 пациентов (60%). II тип (б) характеризовался разными видами кривых в различных отделах опухоли, выявленных у 2 из 5 пациентов (40%): одна из кривых была идентична кривой ГЦК, вторая – ХЦК (б). Таким образом, в 5 наших наблюдениях комбинированного рака печени отмечено сочетание двух ранее представленных типов кривых, характерных для 144 ГЦК и ХЦК. Тем не менее, ввиду малого количества соответствующих наблюдений данный факт требует более детального и дальнейшего изучения. Графическое отображение особенностей контрастирования метастатических опухолей было весьма многообразным, при этом, I тип контрастирования с единственным пиком усиления в ГСФ-1 отмечен только в метастазах КРР (у 9 из 29 пациентов – 31%) – см. рис. 32а. II тип контрастирования, напоминающий букву М, был наиболее общим для всех типов метастатического поражения печени и не встречался в первичных опухолях (за исключением единичных случаев комбинированного рака печени) – см. рис.32 б. III тип - с маловыраженным пиком контрастирования в венозную фазу и максимальным насыщением в ГСФ-2 также не был характерным для какого-либо гистологического типа первичных опухолей и наблюдался нами в метастазах КРР, ВПХ, РМЖ. – см. рис. 32 в. IV тип - с единственным пиком контрастирования в артериальную фазу был характерен для гиперваскулярных метастазов ГЦК, рака почки, нейроэндокринных опухолей – см. рис. 32 г. V тип - с единственным пиком контрастирования в венозную фазу встречался в метастазах гемангиоэндотелиомы, лейомиосаркомы надпочечника, забрюшинной липосаркомы и рака поджелудочной железы – см. рис. 32 д. VI тип - с 2 пиками контрастирования в артериальную фазу и ГСФ-1 наблюдался в метастазах ВПХ и ГЦК – см. рис. 32 е. а б 145 в г д е Рисунок 32. 6 типов контрастирования внутрипеченочных метастазов: а – I тип, б – II тип, в – III тип, г – IV тип, д – V тип, е – VI тип. Большинство доброкачественных мезенхимальных опухолей (гемангиомы, ПЕКомы) наиболее ярко «усиливались» в венозную и равновесную (3 мин) фазы, но в отличие от гемангиом (рис.33 а-в), ПЕКомы характеризовались небольшим подъемом кривой в ГСФ-2 (рис.34 а-в). а б в Рисунок 33. 3 типа контрастирования гемангиом: а – I тип, б – II тип, в – III тип. Как видно из рис.33, I тип (а) с пиком контрастирования в равновесную фазу (3 мин) был характерен для большинства гемангиом (независимо от размера и визуальных особенностей контрастирования) и наблюдался в 21 из 26 случаев 146 (80,8%). II тип (б) с пиком контрастирования в венозную фазу наблюдался в 3 из 26 случаев (11,5%). III тип (в) с пиком контрастирования в артериальную фазу встречался только в мелких капиллярных гемангиомах - у 2 из 26 пациентов (7,7%). Таким образом, нами отмечено, что для большинства гемангиом типичным было равномерное накопление и вымывание МРКС с пиком контрастирования в равновесную фазу (80,8%). а б в Рисунок 34. 3 типа контрастирвания ПЕКом/ангиомиолипом: а- I тип ПЕКома (злокачественная ангиомиолипома), б – II тип ПЕКома (без признаков озлокачествления), в – III тип ангиомиолипома. При анализе графиков контрастирования ПЕКом (ангиомиолипом) нами было установлено, что во всех трех случаях пик контрастирования приходился на венозную фазу с постепенным снижением к ГСФ-1 и повторным подъемом в ГСФ-2. Однако следует заметить, что слишком малая выборка представленного типа опухолей не позволяет статистически достоверно оценить специфичность данного признака. При оценке особенностей проявлений ФУГ нами было выявлено 2 типа контрастирования тканей данных новообразований. При этом наиболее характерным следует считать именно I тип контрастирования, отображающий выраженное «усиление» всего массива новообразования в артериальную фазу с последующим плато (в 60 из 65 случаев - 92,3%) – см. рис. 35 а. 147 II тип контрастирования ФУГ (в 5 из 65 случаев – 7,7%) был идентичен II типу контрастирования ВПХ, что иногда могло затруднять их дифференциальную диагностику – см. рис. 35 б. а б Рисунок 35. 2 типа контрастирования ФУГ: а – I тип, б – II тип. Графики контрастирования аденом были схожи с графическим отображением контрастирования ГЦК (рис. 36). а б в Рисунок 36. 3 типа контрастирования гепатоцеллюлярных аденом. Так, I тип контрастирования аденом с пиком усиления в артериальную фазу и небольшим подъемом в ГСФ-2 был выявлен в 5 из 10 случаев (50%) – см. рис. 36 а. II тип контрастирования аденом с пиком контрастирования в артериальную фазу и плато вплоть до ГСФ-1 наблюдался в 2 из 10 случаев (20%) – см. рис. 36 б. III тип контрастирования аденом с пиком усиления в венозную фазу наблюдался у 3 из 10 пациентов (30%) – см. рис. 36 в. 148 Обобщая представленные нами данные об особенностях усиления различных новообразований печени можно сделать вывод, что только I тип контрастирования ФУГ имеет отличную от всех остальных соответствующую кривую, позволяющую со 100% точностью диагностировать этот тип новообразований. Во всех остальных наших наблюдениях анализ особенностей графического отображения контрастирования прочих опухолей имел лишь вспомогательное значение. В целом, следует отметить, что эпителиальные гепатоцеллюлярные опухоли, как правило, характеризуются максимальным «усилением» в раннюю (артериальную или венозную) фазу, в то время как эпителиальные билиарные – в отсроченную (ГСФ-1). Большинство доброкачественных мезенхимальных опухолей (гемангиомы, ПЕКомы) наиболее выраженно «усиливаются» в равновесную и венозную фазы, но в отличие от гемангиом, в ПЕКомах наблюдался небольшой подъем кривой в ГСФ-2. Графическое отображение особенностей контрастирования метастатических опухолей весьма многообразно, при этом II тип контрастирования, напоминающий букву М, можно считать наиболее общим для всех метастазов различного происхождения. 149 3.3. Роль ДВ-МРТ в дифференциальной диагностике опухолей печени Как известно, методика ДВ-МРТ основана на оценке степени подвижности молекул воды в исследуемых тканях. При этом опухолевый процесс приводит к увеличению количества клеток в определенном (отдельно взятом) объеме и соответствующему уменьшению межклеточных пространств, что внешне отображается при ДВ-МРТ в виде очагов повышенной интенсивности (King et al., 2007, Nakai et al., 2008, Bondt et al., 2009, Mizukami et al., 2011). В процессе постобработки возможен рассчет ИКД, показатель которого обратно пропорционален плотности клеток в структуре опухолевой ткани. По мнению ряда авторов, ИКД можно использовать в качестве неинвазивного диагностического биомаркера клеточной плотности (Katsuhiro et al., 2004, Koh et al., 2007, Haider et. аl., 2009, Figueiras et al., 2010). Поэтому количественный анализ результатов применения ДВ-МРТ с помощью измерения истинного коэффициента диффузии (ИКД) может считаться перспективной методикой, повышающей качество дифференциальной диагностики опухолей печени [232]. В доступной нам литературе встретились лишь единичные работы, авторы которых приводили статистически значимые результаты, позволяющие дифференцировать доброкачественные и злокачественные новообразования печени [313, 338, 429]. Так, в работе B. Taouli еt аl. (2003) упомянуты различные значения ИКД, характерные для тех или иных видов опухолей. По данным этих авторов, метастатическому поражению печени соответствовал ИКД = 0,94×10−3 мм2/сек ± 0,60, ГЦК - 1,33×10−3 мм2/сек ± 0,13, доброкачественным гепатоцеллюлярным образованиям - 1,75×10−3 мм2/сек ± 0, гемангиомам 2,95×10−3 мм2/сек ± 0,67 и 3,63×10−3 мм2/сек ± 0,56 - простым кистам. При этом отмечалась значительная разница между доброкачественными (2,45 × 10−3 мм2/сек ± 0,96) и злокачественными (1,08 × 10−3мм2/сек ± 0,50) заболеваниями (P <0.01). T.Parikh еt аl. (2008) также отмечают, что при использовании значений ИКД 1,60 × 10−3 мм2/сек и ниже, чувствительность 150 диагностики злокачественного поражения печени составляет 74,2%, специфичность – 77,3%, точность of 75,3%. Для определения показателей ИКД в нашей работе мы пользовались формулой, рекомендованной SY Kim et al. (2010): ИКД = [Ln(S1) – Ln(S2)]/(b800 – b50) х10-3 мм2/сек, где S1 - интенсивность МР-сигнала при b=50 сек/мм2 и S2 - интенсивность МР-сигнала при b=800 сек/мм2. В качестве примера приводим расчет ИКД для гепатоцеллюлярной карциномы (рис.37). а б в г Рисунок 37. Расчет ИКД для гепатоцеллюлярной карциномы. а - ДВ-МРТ при b=50 сек/мм2 б – ДВ-МРТ при b=800 сек/мм2 в – ИКД ИКД = [Ln(S1) – Ln(S2)]/(b800 – b50) х10-3 мм2/сек ИКД = [Ln84 – Ln45]/(800 – 50) = 4,4 - 3,8 / 750 = 0,8х10-3 мм2/сек В нашей работе мы не пользовались автоматическим измерением показателей ИКД с помощью ROI на ИКД-картах, поскольку в ряде случаев из-за выраженой неоднородности структуры опухолей на смежных срезах значения ИКД значительно различались (рис.37 в, г) и не соответствовали значениям, рассчитанным нами с помощью упомянутой выше формулы вручную и упомянутым выше литературным данным. Результаты расчета показателей ИКД различных новообразований печени представлены в табл.13. 151 Таблица 13. Значения ИКД новообразований печени N ИКД (х10-3 мм2/сек) ГЦК 62 0,5-1,55 ВПХ 8 0,76-1,25 ГЦК+ВПХ (бифенотип) 5 0,92-1,66 Эпителиоидная 1 1,67 1 0,9 32 0,6-2,1 18 0,81-1,43 10 1,06-1,5 Гемангиома 19 1,3-2,6 ПЕКома 2 1,1-1,2 Ангиомиолипома 1 0,25 Киста 2 2,1-3 Абсцесс 2 0,46-1,6 Альвеококк 1 1,9 гемангиоэндотелиома Саркома из дендритных клеток Метастазы Фокальная узловая гиперплазия Гепатоцеллюлярная аденома Как видно из табл.13, максимальные показатели ИКД были выявлены преимущественно в доброкачественных новообразованиях – кистах, гемангиомах и в альвеококке (1,3-3,0 х10-3 мм2/сек). Минимальное значение ИКД отмечалось у ангиомиолипомы достаточно вариабельны (0,25х10-3 мм2/сек). ИКД метастазов были (подобные значения ИКД встречались как в злокачественных, так и в доброкачетсвенных опухолях: 0,6-2,1х10-3 мм2/сек). Дифференцировать первичные злокачественные и доброкачественные опухоли с учетом ИКД было крайне затруднительно, а в ряде случаев – невозможно. Тем 152 не менее, при статистической обработке полученных результатов было выявлено, что различия показателей ИКД в зависимости от характера очаговых образований являются статистически значимыми. Для статистической обработки полученных результатов применялись методы непараметрического сравнения независимых переменных. При сравнении множественных независимых выборок мы использовали метод Kruskal Wallis H. a,b Test Statistics ИДК_все Chi-Square 56,377 df 13 Asymp. Sig. ,000 a. Kruskal Wallis Test b. Grouping Variable: Группа При сравнении нозологических групп между собой применялся метод U Mann-Whitney (табл.14-20). Таблица 14. Сравнение показателей ИКД ГЦК и ФУГ при пороговом значении ≤1,2 и >1,2 х10-3 мм2/сек, р=0,0021 (Кси квадрат с поправкой Ейтса на непрерывность) чувствительность 75.81 % 63.25 % - 85.77 % специфичность 60.00 % 40.61 % - 77.32 % Таблица 15. Сравнение показателей ИКД ГЦК и гемангиом при пороговом значении 1,2 х10-3 мм2/сек, р<0,001 (Fisher) чувствительность 75.81 % 63.25 % - 85.77 % специфичность 100.00 % 82.20 % - 100.00 % Таблица 16. Сравнение показателей ИКД ХЦК и гемангиом при пороговом значении ≤1,25 х10-3 мм2/сек, р<0,001 (Fisher) чувствительность 87.50 % 47.38 % - 97.93 % специфичность 100.00 % 82.20 % - 100.00 % 153 Таблица 17. Сравнение показателей ИКД ХЦК и гемангиом при пороговом значении ≤1,2 х10-3 мм2/сек, р<0,001 (Fisher) чувствительность 75.00 % 35.05 % - 96.07 % специфичность 100.00 % 82.20 % - 100.00 % Таблица 18. Сравнение показателей ИКД метастазов и гемангиом при пороговом значении <1,4 х10-3 мм2/сек , р<0,001 (Fisher) чувствительность 81.25 % 63.55 % - 92.75 % специфичность 84.21 % 60.40 % - 96.43 % Таблица 19. Сравнение показателей ИКД ФУГ и гемангиом при пороговом значении ≤1,43 х10-3 мм2/сек, р<0,001 (Fisher) чувствительность 100.00 % 81.32 % - 100.00 % специфичность 73.68 % 48.80 % - 90.75 % Таблица 20. Сравнение показателей ИКД ГЦА и гемангиом при пороговом значении ≤1,4 х10-3 мм2/сек, р=0,0017 (Fisher) чувствительность 90.00 % 55.46 % - 98.34 % специфичность 73.68 % 48.80 % - 90.75 % Согласно данным нашего статистического анализа, наивысшие показатели чувствительности и специфичности отмечались в группе сравнения ИКД ГЦК и гемангиом при пороговом значении 1,2 х10 3 мм2/сек – 75,81% и 100 % (р<0,001), в группе сравнения ИКД ХЦК и гемангиом при пороговом значении ≤1,25 х10-3 мм2/сек - 87,5% и 100% (р<0,001) и в группе сравнения ИКД ФУГ и гемангиом при пороговом значении ≤1,43 х10-3 мм2/сек - 100% и 73,68% (р<0,001). Таким образом, вычисление ИКД в ряде случаев может способствовать улучшению чувствительности и специфичности ДВ-МРТ. 154 3.4. Оценка функционального состояния печени . Как уже было упомянуто ранее, цирроз печени является одним из факторов высокой степени хирургического риска, повышающим частоту послеоперационных осложнений и летальность, поэтому при планировании оперативного лечения у пациентов с первичными и метастатическими опухолями печени немаловажное значение имеет оценка ее функционального состояния. В мировой практике современные ультразвуковые технологии, отображающие механические свойства тканей (эластография и эластометрия), широко применяются у пациентов с вирусными гепатитами и цирротической трансформацией печени [172, 217]. При проведении рутинных МР-исследований сходные методики так и не нашли широкого применения. Альтернативной МР-эластометрии можно считать оценку индекса контрастного усиления (ИКУ) печени в ГСФ, что, по мнению некоторых авторов, хорошо коррелирует со степенью фиброза печени [447]. В связи с чем, нами было выполнено сравнение возможностей МРТ (с внутривенным контрастированием гепатотропным контрастным препаратом гадоксетовой кислоты) и УЗТ – эластографии в стадировании фиброза печени у 24 пациентов (18 мужчин и 6 женщин в возрасте от 30 до 72 лет), которым планировалось хирургическое вмешательство по поводу опухолевого поражения печени. Хирургические резекции в различных объемах были выполнены 18 пациентам (по поводу гепатоцеллюлярной карциномы – 11 больным, комбинированного первичного рака печени - 2 больным, холангиоцеллюлярного рака, фокальной узловой гиперплазии, метастаза рака прямой кишки, гепатоцеллюлярной аденомы и пекомы – по одному больному). У 6 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой выполнение оперативного вмешательства представлялось нецелесообразным из-за выраженных цирротических изменений в печени 155 (подтвержденных данными тонкоигольной пункционной биопсии) и обширной распространенности опухолевого процесса. Перед оперативным вмешательством всем пациентам проводились УЗТ с оценкой эластичности тканей печени и МРТ с внутривенным контрастированием препаратом гадоксетовой кислоты, с дальнейшим подсчетом индекса контрастного усиления (ИКУ). Для расчета индекса контрастного усиления использовалась (ИКУ) рекомендованная в литературе формула: ИКУ= SIpost/SIpre, где SIpost = SI печени в ГСФ/SI мышцы в ГСФ, SIpre = SI печени в НФ/SI мышцы в НФ [447]. Стадии фиброза печени при гистологическом исследовании оценивались по шкале METAVIR (табл.21). Таблица 21. Стадирование фиброза печени по данным УЗТ и МРТ METAVIR УЗТ МРТ скорость сдвиговой индекс контрастного волны усиления N=24 F0 (норма) 4 0,8-1,8 1,5-2,34 F1 (фиброз) 3 1,3-1,9 1,5-1,7 F2 (фиброз) 2 1,4-1,5 1,5-1,6 F3 (фиброз) 3 1,1-3,3 1,38-1,62 F4 (цирроз) 12 2,0-5,0 0,9-1,45 Как видно из табл.21, при отсутствии фиброза в печени значения скорости сдвиговой волны при УЗТ были минимальными (в среднем - 1,18 м/с), в то время как при его наличии (в среднем 2,89) – максимальными. В отличие от УЗТ, при МРТ - значения ИКУ в неизмененной паренхиме печени достигали максимально возможных значений (в среднем - 2,01), а при его наличии – минимальных (в среднем - 1,31). С учетом порогового значения соответствующих результатов МРТ исследований, которое позволяет предполагать развитие фиброза, сначала мы 156 разделили больных на две группы по показателю 1,7 и более и менее 1,7 (табл.22). Таблица 22. Сравнение F0 и F1-4 по данным МРТ при пороговом значении 1,7. Метод Fisher двусторонний р=0,0018 показатель МРТ F0 F1-4 1,7 и более 5 2 менее 1,7 1 18 Далее, с учетом порогового значения УЗТ, которое позволяет предполагать развитие фиброза, больных разделили по показателю 1,3 и менее и более 1,3 (табл. 23). Таблица 23. Сравнение F0 и F1-4 по данным УЗТ при пороговом значении 1,3. Метод Fisher двусторонний р=0,0018 Показатель УЗТ F0 F1-4 более 1,3 1 18 1,3 и менее 5 2 При сравнении F0 и F4 мы получили данные, представленные в табл. 24 и 25. Таблица 24. Сравнение F0 и F4 по данным МРТ при пороговом значении 1,3. Метод Fisher двусторонний р=0,005 показатель МРТ F0 F4 1,7 и более 5 1 менее 1,7 1 10 157 Таблица 25. Сравнение F0 и F4 по данным УЗТ при пороговом значении 1,3. Метод Fisher двусторонний р=0,001 Показатель УЗТ F0 F1-4 более 1,3 1 11 1,3 и менее 5 0 Таким образом, с учетом выше приведенных статистически обработанных данных мы пришли к выводу, что при увеличении скорости сдвиговой волны от 1,3 м/с и выше при УЗТ-эластографии и снижение ИКУ при МРТ от 1,7 и ниже, можно с уверенностью диагностировать фиброз печени. При показателях ИКУ от 1,3 и ниже и увеличении скорости сдвиговой волны от 3,3 м/с и выше – цирроз. Для оценки функционального состояния печени, помимо рассчета ИКУ (CEI), нами также был выполнен анализ кривых контрастирования печеночной паренхимы (рис.38 – 42). Показатели интенсивности печеночной паренхимы нами были оценены в нативную, артериальную, венозную, равновесную и 2 отсроченные гепатоспецифические фазы исследования (на 10 и 20 мин соответственно). Применение двух отсроченных гепатоспецифических фаз нам представлялось необходимым для выявления фиброзных и цирротических изменений печений, при котороых аккумуляция гепатотропного МРКС представлялась замедленной. Таким образом, у 2 из 4 (50%) пациентов с неизмененной паренхимой первоначально кривая контрастирования повышалась в артериальную фазу и у других 2 из 4 (50%) пациентов – в венозную, затем нескольно снижалась с снова нарастала вплоть до ГСФ (рис. 38). 158 Рисунок 38. F0 (здоровая печень). МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным контрастным препаратом. A – нативная фаза, расчет SI pre. B – гепатоспецифическая фаза, рассчет SI post. C – график контрастирования паренхимы печени, рассчет ИКУ (CEI). D – УЗ-эластография: оценка показателя скорости сдвиговой волны. У пациентов с фиброзом печени графики контрастирования печени были схожими: первый пик контрастирования наблюдался в венозную фазу у 6 из 8 (75%) пациентов и в равновесную – у 2 из 8 (25%) пациентов. Дальнейшее снижение и подъем кривой были менее выраженными (рис. 39-41). 159 Рисунок 39. F1 (фиброз). МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным контрастным препаратом. A – нативная фаза, рассчет SI pre. B – гепатоспецифическая фаза, рассчет SI post. C – график контрастирования паренхимы печени, рассчет ИКУ (CEI). D – УЗ-эластография: оценка показателя скорости сдвиговой волны. 160 Рисунок 40. F2 (фиброз). МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным контрастным препаратом. A – нативная фаза, рассчет SI pre. B – гепатоспецифическая фаза, рассчет SI post. C - график контрастирования паренхимы печени, рассчет ИКУ (CEI). D – УЗ-эластография: оценка показателя скорости сдвиговой волны. 161 Рисунок 41. F3 (фиброз). МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным контрастным препаратом. A – нативная фаза, рассчет SI pre. B – гепатоспецифическая фаза, рассчет SI post. C - график контрастирования паренхимы печени, рассчет ИКУ (CEI). D – УЗ-эластография: оценка показателя скорости сдвиговой волны. У пациентов с циррозом печени первый пик контрастирования отмечался еще позже: у 2 из 12 (16,7%) –в венозную фазу, у 6 из 12 (50%) – в равновесную и у 4 из 12 (33,3%) – в ГСФ-1. Дальнейшее нарастание интенсивности отображения паренхимы наблюдалось у одного из 12 больных (8,3%), снижение – у 5 из 12 (41,7%) и плато - у 6 из 12 больных (50%) (рис. 42). 162 Рис.42. F4 (цирроз). МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным контрастным препаратом. A – нативная фаза, рассчет SI pre. B – гепатоспецифическая фаза, рассчет SI post. C - график контрастирования паренхимы печени, рассчет ИКУ (CEI). D – УЗ-эластография: оценка показателя скорости сдвиговой волны. На основании полученных нами данных можно сделать заключение, что по мере увеличения степени выраженности фиброза печени, первоначальное повышение контрастирования ее тканей происходит в более поздние фазы. В отсроченные фазы у пациентов с фиброзом печени подъем кривых контрастирования происходит менее выраженно, чем у здоровых пациентов, а в случае развития цирроза - стремится к плато или снижению. Таким образом, при оценке функционального состояния печени налицо практически полное соответствие диагностических результатов УЗТ и МРТ, что позволяет нам сделать следующий вывод - оба метода практически равно эффективны в выявлении фиброза и цирроза печени. 163 Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ ВЫЯВЛЕНИИ И ОЦЕНКА ЛУЧЕВОЙ ВОЗМОЖНОСТЕЙ ДИАГНОСТИКИ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ В ДИАГНОСТИКЕ НОВООБРАЗОВАНИЙ ПЕЧЕНИ С учетом существующих сложностей диагностики опухолевого поражения печени, для повышения вероятности установления правильного диагноза, обычно используют несколько диагностических методов. Однако понятно, что для сокращения периода обследования больных и уменьшения соответствующих экономических затрат, необходимо применять наиболее информативные из них. Цель данных сопоставлений заключалась в определении рационального алгоритма оценки состояния печени у онкологических больных на основе изучения сравнительной результативности методов УЗТ, РКТ и МРТ. УЗТ брюшной полости была выполнена всем 422 пациентам в режиме серой шкалы и импульсной допплерографии конвексным мультичастотным датчиком без применения методик внутривенного контрастирования (ввиду отсутствия в России на момент набора материала соответствующих эхоконтрастных препаратов). РКТ брюшной полости была выполнена 67 из 422 пациентам с применением методики 4-фазного внутривенного контрастирования. В качестве контрастного вещества нами использовались неионные рентгеноконтрастные препараты в концентрации 350 -370 мг/мл, вводимые в локтевую вену с помощью автоматического инъектора в объеме 100 -150 мл со скоростью 2,0-3,0 мл/сек. МРТ органов брюшной полости нами были выполнены с использованием стандартных экстрцеллюлярных МРКС в объеме 15 - 20 мл у 205 из 422 пациентов и с применением гепатотропного МРКС (Примовист, Bayer) в объеме 10 мл + ДВ-МРТ у всех 422 больных. 164 ПЭТ/КТ исследования были выполнены 10 пациентам с применением 18Fфтордезоксиглюкозы и 18F-холина. В своем исследовании мы попытались отобразить возможности данного метода с использованием различных радиофармпрепаратов на примере немногочисленных пациентов, не претендуя на какие-либо статистически значимые результаты. В целом нами было отмечено, что ГЦК при исследовании с 18F- фтордезоксиглюкозой как правило, не визуализировались (но определялись при исследовании с 18F-холином). ВПХ напротив, наиболее отчетливо визуализировались при исследовании с 18Fфтордезоксиглюкозой. Во избежание некорректности оценки сравнительных возможностей упомянутых выше методов, при анализе соответствующих заключений мы использовали сравнение суммарной информативности каждого метода относительно количества, характера и локализации очаговых изменений в печени в предоперационном периоде и интраоперационно (если оперативное вмешательство имело место). Достоверность анализа основана на сопоставлении предоперационных данных лучевых методов визуализации с интраоперационными находками и гистологическими исследованиями у 58 из 422 пациентов (13,7%) и с данными пункционной цитобиопсии у 264 из 422 пациентов (62,5%). У 100 из 422 больных (23,7%), наши диагностические предположения были подтверждены дальнейшим динамическим наблюдением за пациентами. Отсутствие цитобиопсии у выше упомянутых 100 пациентов объяснялось нашим уверенным заключением о доброкачественной природе выявленных внутрипеченочных образований. В своей работе мы использовали общеизвестные определения эффективности диагностических исследований. Истинно положительные (ИП) результаты – это результаты у людей действительно больных данной болезнью. положительные 165 В нашем исследовании ИП результаты при УЗТ выявлены в 384 из 422 случаев (91%), при РКТ с внутривенным контрастирвоанием неионным РКП в 59 из 67 случаев (88,1%), при МРТ с внутривенным контрастированием экстрацеллюлярным МРКС в 188 из 205 случаев (91,7%) и при МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным МРКС в сочетании с ДВМРТ - в 383 из 422 случаев (91%). Таким образом, наибольшее количество ИП результатов получено с помощью УЗТ и МРТ с применением гепатотропного МРКС и ДВ-МРТ. Истинно отрицательные (ИО) результаты – это отрицательные результаты у людей действительно не больных данной болезнью. В нашем исследовании ИО результаты при УЗТ выявлены в 10 из 422 случаев (2,4%), при РКТ с внутривенным контрастированием неионным РКП - в 4 из 67 случаев (6%), при МРТ с внутривенным контрастированием экстрацеллюлярным МРКС – в 8 из 205 случаев (3,9%) и при МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным МРКС в сочетании с ДВ-МРТ - в 34 из 422 случаев (8,1%). Таким образом, наибольшее количество ИО результатов выявлено с помощью МРТ с применением гепатотропного МРКС и ДВ-МРТ. Ложно положительные (ЛП) результаты – это положительные результаты у людей, данной болезнью не больных. В нашей работе ЛП результаты при УЗТ выявлены в 17 из 422 случаев (4,3%), при РКТ с внутривенным контрастирвоанием неионным РКП в одном из 67 случаев (1,5%), при МРТ с внутривенным контрастированием экстрацеллюлярным МРКС в 2 из 205 случаев (0,9%) и при МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным МРКС в сочетании с ДВ-МРТ - в 3 из 422 случаев (0,7%). Таким образом, наибольшее количество ЛП результатов было получено при УЗТ. Данный факт, на наш взгляд, может быть обусловлен отсутствием позволяющего возможностей более внутривенного корректно контрастирования дифференцировать при различные УЗТ, типы 166 новообразований печени. При УЗТ в 5 случаях за метастатическое поражение были приняты диффузные изменения печени (цирроз, фиброз и жировая дистрофия), в 2 случаях - ФУГ и в 2 случаях - аденомы. За ГЦК в 3 случаях были приняты ФУГ, аденома, эпителиоидная гемангиоэндотелиома, абсцесс, альвеококк и осложненная гемангиома – по одному случаю. Наименьшее количество ЛП результатов было получено при использовании МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным МРКС в сочетании с ДВ-МРТ. За первичную злокачественную мезенхимальную опухоль была принята осложненная гемангиома, за лимфому – эпителиоидная гемангиоэндотелиома, за абсцесс – альвеококк. Ложно отрицательные (ЛО) результаты - это отрицательные результаты у больных людей. В нашей работе ЛО результаты при УЗТ выявлены в 11 из 422 случаев (2,6%), при РКТ с внутривенным контрастирвоанием неионным РКП в 3 из 67 случаев (4,5%), при МРТ с внутривенным контрастированием экстрацеллюлярным МРКС в 7 из 205 случаев (3,4%) и при МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным МРКС в сочетании с ДВ-МРТ - в 2 из 422 случаев (0,5%). Наибольшее количество ЛП результатов было получено при РКТ с внутривенным контрастирвоанием неионным РКП (у 2 пациентов были пропущены метастазы и у одной пациентки аденомы размером до 1,0 см). Наименьшее количество ЛО результатов было выявлено при МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным МРКС в сочетании с ДВМРТ: в обоих случаях были пропущены метастазы до 1,0 см (в одном случае – из-за наложения артефакта). Следует отметить, что немалое количество ЛО отрицательных результатов было также получено при УЗТ и МРТ с внутривенным контрастированием экстрацеллюлярными МРКС. При УЗТ было пропущено 6 небольших (до 1,5 см) ГЦК на фоне цирротической трансформации печени, 3 ФУГ и 2 метастаза на 167 фоне жировой дистрофии. При МРТ – 5 метастазов, одна ГЦК и одна ГЦА до 1,0 см. Подводя некоторые итоги можно отметить, что большинство пропущенных опухолевых узлов при использовании различных методов визуализации имели малые (до 1 см) размеры, что затрудняло их выявление на фоне диффузных изменений печени. Наиболее полно вышеуказанных задачам методов оценки отвечают диагностических такие понятия возможностей как точность, чувствительность, специфичность, прогностическая ценнность положительного результата (ПЦПР) и прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР): Чувствительность — это способность диагностического метода давать правильный результат, положительных который результатов определяется среди всех как доля истинно проведенных тестов (чувствительность = ИП/ИП+ЛО 100 %). Специфичность — это способность диагностического метода не давать при отсутствии заболевания ложноположительных результатов и определяется долей истинно отрицательных результатов (специфичность = ИО/ИО+ЛП 100 %). Точность — это доля правильных результатов теста (т.е. сумма истинно положительных и истинно отрицательных результатов) среди всех результатов (точность = ИП+ИО/общее количество больных 100 %). Прогностическая прогностическая ИП/ИП+ЛП; ценость ценность метода оценивалась положительного по результата формулам: (ПЦПР) = прогностическая ценность отрицательного результата (ПЦОР) = ИО/ИО+ЛО. 168 На основании проведенного нами сравнительного анализа нами составлена следующая таблица (табл.26). Таблица 26. Диагностическая эффективность выявления опухолевых поражений печени с помощью УЗТ, РКТ и МРТ Результат УЗТ РКТ МРТ МРТ без в/в + + + контраст. неионный экстрацел. гепатотр. пр. РКП Препарат + ДВ-МРТ n=67 n=205 n=422 n=422 ИП 384 59 188 383 ИО 10 4 8 34 ЛП 17 1 2 3 ЛО 11 3 7 2 Чувствительность 97,2% 95,2% 96,4% 99,5% Специфичность 37,1% 80% 80% 91,9% Точность 93,4% 94% 95,6% 98,8% ПЦПР 95,8% 98,3% 98,9% 99,2% ПЦОР 47,6% 57,1% 53,3% 94,4% Как видно из табл. 26, наивысшие показатели диагностических возможностей отмечены при МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным контрастным препаратом гадоксетовой кислоты в сочетании с методикой ДВМРТ. 169 Выявляемые особенности кровоснабжения опухолевых узлов в различные фазы внутривенного контрастирования способствовали их правильной дифференциальной диагностике при РКТ с внутривенным контрастированием в 63 из 67 случаев (94%), при МРТ с внутривенным контрастированием экстрацеллюлярным перпаратом в 196 из 205 случае (95,6%) и при МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным препаратом в сочетании с методикой ДВ-МРТ в 417 из 422 случаев (98,8%). С целью сравнительной оценки диагностических возможностей различных типов МРКС и ДВ-МРТ в оценке опухолевых поражений печени нами был выполнен статистических анализ весовых коэффициентов информативности (ВКИ), основанный на построении решающих правил (метод Байеса). Частота правильного определения групп (с учетом 95%-го доверительного интервала) служила оценкой качества решающего правила. Для решения статистических задач использованы программы STATISTICA (версия 7.0, Statsoft Inc. США). Многофакторный анализ признаков проводился пакетом программ «АСТА», созданным лабораторией медицинской кибернетики ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» для обработки медико-биологических данных. Для вычисления коэффициентов решающих правил использовались результаты 383 МРТ исследований с применением гепатотропного МРКС в сочетании с ДВ-МРТ, а также данные 205 наблюдений с использованием стандартных экстрацеллюлярных МРКС. В дальнейшем при обработке нашего материала была оценена информативность семиотических признаков лишь статистически значимых и наиболее часто встречающихся опухолей печени: ГЦК, метастазов, гемангиом и ФУГ. Весовые коэффициенты информативности каждого признака определялись частотой его встречаемости в 2 указанных группах. Доверительные интервалы вычислялись с помощью биноминального распределения. Доверительный 170 интервал для «лучшего правила из N» определялся по методу Бонферрони (учет «многократных сравнений»). Также вычислялись коэффициенты информативности Вапника-Червоненкиса. Тесты хи-квадрат и точный критерий Фишера использовались для проверки достоверности различий значений признаков в группах. МРТ С В/В КОНТРАСТИРОВАНИЕМ ЭКСТРАЦЕЛЛЮЛЯРНЫМИ МРКС ГЦК: Было испытано 4 решающих правила, использующих различные наборы признаков. Лучшим оказалось правило, основанное на 2 признаках, имеющее точность = 94,9% (95% -й доверительный интервал: 78,9 % - 99,7%) – табл. 27. Таблица 27. Показатели информативности МРТ с внутривенным контрастированием экстрацеллюлярными МРКС в диагностике ГЦК значение коэффициента коэффициент информативности* Байесовского решающего правила гипоинтенсивность 0,7768 (р˃0,1f) -153 0,5335 (р˂0,001f) -415 отображения опухоли в Т1 диффузное гетерогенное контрастирование опухоли в артериальную фазу * f-точный критерий Фишера Чувствительность = 100% (82,2-100%), специфичность = 84,6% (47%-99,1%). Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов экзаменационной выборки = 94,9%. Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов обучающей выборки = 92,4%. 171 Метастазы: Было испытано 6 решающих правил, использующих различные наборы признаков. Лучшим оказалось правило, основанное на 2 признаках, имеющее точность = 94,9% (95% -й доверительный интервал: 77,98 % - 99,7%) – табл. 28. Таблица 28. Показатели контрастированием информативности экстрацеллюлярными МРТ МРКС с внутривенным в диагностике метастатического поражения печени значение коэффициента коэффициент информативности* Байесовского решающего правила вымывание контрастного 0,3541 (р˂0,001x) +231 0,4074 (р˃0,1x) +227 препарата из опухоли в отсроченную фазу симптом «ободка» в артериальную фазу *х-критерий хи-квадрат Чувствительность = 90,9% (48,2-99,9%), специфичность = 96,4% (75,7%99,9%). Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов экзаменационной выборки = 94,9%. Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов обучающей выборки = 92,4%. ФУГ: Было испытано 8 решающих правил, использующих различные наборы признаков. Лучшим оказалось правило, основанное на 2 признаках, имеющее точность = 98,0% (95% -й доверительный интервал: 84,9%-99,9%) – табл. 29. 172 Таблица 29. Показатели информативности МРТ с внутривенным контрастированием экстрацеллюлярными МРКС в диагностике ФУГ значение коэффициента коэффициент информативности* Байесовского решающего правила изоинтенсивность 0,4213 (р˂0,001f) +362 0,4948 (р˂0,001f) +344 отображения опухоли в Т1 гомогенное контрастирование всего объема новообразования в артериальную фазу *f-точный критерий Фишера Чувствительность = 100% (56,1-100,0%), специфичность = 97,4% (81,3%99,9%). Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов экзаменационной выборки = 98,0%. Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов обучающей выборки = 96,9%. Гемангиомы: Было испытано 9 решающих правил, использующих различные наборы признаков. Лучшим оказалось правило, основанное на 3 признаках, имеющее точность = 97,6% (95% -й доверительный интервал: 81,9%-99,9%) – табл. 30. 173 Таблица 30. Показатели информативности МРТ с внутривенным контрастированием экстрацеллюлярными МРКС в диагностике гемангиом значение коэффициента коэффициент информативности* Байесовского решающего правила гиперинтенсивность 0,0218 (р=0,0024f) +77 0,0108 (р˃0,1f) -16 0,1462 (р˂0,001f) +471 отображения опухоли в Т2 гипоинтенсивность отображения опухоли в Т1 глыбчатое контрастирование опухолей * f-точный критерий Фишера Чувствительность = 100% (5,3-100,0%), специфичность = 97,4% (81,3%99,9%). Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов экзаменационной выборки = 97,6%. Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов обучающей выборки = 99,3%. 174 МРТ С В/В КОНТРАСТИРОВАНИЕМ ГЕПАТОТРОПНЫМ МРКС + ДВ-МРТ ГЦК: Было испытано 2 решающих правила, использующих различные наборы признаков. Лучшим оказалось правило, основанное на 4 признаках, имеющее точность = 97,1% (95% -й доверительный интервал: 88,7%-99,8%) – табл. 31. Таблица Показатели 31. информативности МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным МРКС + ДВ-МРТ в диагностике ГЦК значение коэффициента коэффициент информативности* Байесовского решающего правила гипоинтенсивность 0,0195 (р˃0,1x) -15 0,1455 (р˂0,001f) -48 0,5469 (р˂0,001f) +187 0, 0229 (р=0,013f) +11 отображения опухоли в Т1 гиперинтенсивность отображения опухоли при ДВ-МРТ диффузное гетерогенное контрастирование всей опухоли в артериальную фазу гипоинтенсивность отображения опухоли в ГСФ *х-критерий хи-квадрат, f-точный критерий Фишера Чувствительность = 100% (90,7-100,0%), специфичность = 91,7% (70,2%99,2%). 175 Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов экзаменационной выборки равна 97,1%. Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов обучающей выборки равна 97,1%. Метастазы: Было испытано 3 решающих правила, использующих различные наборы признаков. Лучшим оказалось правило, основанное на 4 признаках, имеющее точность = 95,7% (95% -й доверительный интервал: 85,8%-99,4%) – табл. 32. Таблица 32. Показатели контрастированием информативности гепатотропным МРКС + МРТ с ДВ-МРТ внутривенным в диагностике метастатического поражения печени значение коэффициента коэффициент информативности* Байесовского решающего правила гиперинтенсивность 0,1142 (р˂0,001f) +43 в 0,5025 (р˂0,01x) +288 из 0,3734 (р˂0,001x) +286 0,0006 (р˃0,1f) +1 отображения метастазов при ДВ-МРТ симптом «ободка» артериальную фазу вымывание опухолевых МРКС очагов в отсроченную фазу гипоинтенсивность отображения метастазов в ГСФ *х-критерий хи-квадрат, f-точный критерий Фишера 176 Чувствительность = 100,0% (79,6-100,0%), специфичность = 93,8% (80,2%99,1%). Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов экзаменационной выборки равна 95,7%. Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов обучающей выборки равна 95,7%. ФУГ: Было испытано 4 решающих правила, использующих различные наборы признаков. Лучшим оказалось правило, основанное на 4 признаках, имеющее точность = 98,8% (95% -й доверительный интервал: 91,8%-99,9%) – табл. 33. Таблица Показатели 33. информативности МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным МРКС + ДВ-МРТ в диагностике ФУГ значение коэффициента коэффициент информативности* Байесовского решающего правила изоинтенсивность 0,2793 (р˂0,001x) +194 0,4956 (р˂0,001f) +516 0,5198 (р˂0,001f) +348 0,5969 (р˂0,001f) +527 отображения ФУГ в Т1 умеренная гиперинтенсивн.отображения ФУГ при ДВ-МРТ гомогенное контрастирование ФУГ в артериальную фазу пик контрастирования ФУГ в артериальную фазу и последующее плато *х-критерий хи-квадрат, f-точный критерий Фишера 177 Чувствительность = 100% (71,3%-100,0%), специфичность = 98,6% (90,0%99,9%). Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов экзаменационной выборки равна 98,8%. Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов обучающей выборки равна 98,8%. Гемангиомы: Было испытано 5 решающих правил, использующих различные наборы признаков. Лучшим оказалось правило, основанное на 4 признаках, имеющее точность = 98,7% (95% -й доверительный интервал: 90,5%-99,9%) – табл. 34. Таблица 34. Показатели контрастированием информативности гепатотропным МРКС + МРТ с ДВ-МРТ внутривенным в диагностике метастатического поражения печени значение коэффициента коэффициент информативности* Байесовского решающего правила гиперинтенсивность 0,109 (р˂0,001f) +107 0,0095 (р=0,049f) +15 0,2983 (р˂0,001f) +513 0,2485 (р˂0,001f) +352 отображения очагов в Т2 гипоинтенсивность отображения очагов в Т1 глыбчатое контрастирование новообразования пик контрастирования новообразования в равновесную фазу * f-точный критерий Фишера 178 Чувствительность = 83,3% (25,4 -99,9%), специфичность = 100,0% (92,6%100,0%). Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов экзаменационной выборки равна 98,7%. Суммарная по всем группам частота правильной классификации объектов обучающей выборки равна 99,1%. Подводя определенные итоги, можно сделать вывод, что при сравнении статистически значимых групп чувствительность, специфичность и точность диагностики при использовании МРТ с гепатотропным МРКС в сочетании с ДВМРТ выше на 3% - 9% в группах ГЦК, метастазов и ФУГ, в то время как в группах с гемангиомами результаты диагностики остаются равнозначными. Обобщив представленные сведения о сравнительной эффективности различных методов визуализации в диагностике опухолевого поражения печени можно отчетливо видеть, что информативность МРТ существенно превосходит таковую при РКТ и УЗТ за счет: 1. базовых принципов МРТ, позволяющих получать диагностические изображения на основе как минимум 4 различных физических принципов (в частности: времен релаксации Т1 т Т2, протонной плотности и химического сдвига) в отличие от других диагностических методов визуализации, реализующих только один, базовый для них физический параметр. 2. Больших возможностей в дифференциальной диагностике опухолей и опухолеподобных образований печени (преимущественно за счет использования гепатотропного МРКС). 3. Сравнительно большего количества выявляемых очагов в печени (преимущественно за счет ДВ-МРТ, за исключением ГЦК, визуализация которой при всех значениях фактора b не превышала 60% - 108 из 181 пациентов). 179 Надо отметить, что указанные преимущества МРТ ни в коей мере не умоляют общеизвестных достоинств УЗТ и РКТ, с чем, разумеется, мы согласны. При оценке функционального состояния печени, возможности современных методик УЗТ и МРТ являются практически равноэффективными в выявлении фиброза и цирроза печени. На основании нашего опыта использования МР-контрастного препарата гадоксетовой кислоты (Примовист, Bayer) у 422 пациентов, мы сочли целесообразным сформулировать показания к применению данного препарата. Показания к применению гепатотропного МРКС примовист 1. У всех пациентов с первично выявленными новообразованиями печени неустановленной природы (для уточнения их характера и количества). 2. У пациентов с циррозом печени – для оценки состояния ее паренхимы и дифференциальной диагностики регенераторных узлов и ГЦР. 3. У пациентов с первичным или метастатическим ГЦР на фоне цирроза – для контроля эффективности применения химиотерапии и различных видов локорегиональной терапии (абляции и химиоэмболизации). 4. У пациентов с гепатоцеллюлярными аденомами – для динамической оценки состояния выявленных опухолевых узлов. 180 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Нозологическая стратегия лучевой диагностики опухолей печени представляет собой модель действий, предназначенных для достижения максимальной точности радиологического заключения, сопоставимого с данными морфологического исследования. Достижение этой цели просто немыслимо без осознанного понимания этиологии и патогенеза заболевания, учета клинических данных, результатов лабораторных методов исследования, знания современных морфологических классификаций и особенностей отображения опухолевых образований печени в различные фазы внутривенного контрастирования. Таким образом, современное исследование печени представляет собой целый комплекс различных методов и методик, целесообразность и результативность когорых в ряде случаев еще недостаточно изучены. В литературе нет единого мнения о том, какой же из методов наилучшим образом отображает анатомическое состояние печени и позволяет выявлять ее очаговые поражения. Несмотря на тот факт, что чувствительность и специфичность диагностики опухолевого поражения печени по данным лучевых методов исследования приблизились к 88-97% [431, 445], существуют серьезные проблемы дифференциальной диагностики регенераторных узлов и гепатоцеллюлярного рака у пациентов общепринятые с сопутствующим диагностические гепатоцеллюлярную аденому и циррозом критерии, не определены позволяющие различать 465], гепатоцеллюлярный рак. Определенные сложности существуют и в распознавании новообразований печени на фоне диффузного или отграниченного жирового гепатоза, а также в оценке ее функционального состояния [233, 310,447, 457]. В связи с чем, актуальность нашего исследования представляется обоснованной. 181 Исходя из вышесказанного, цель настоящего исследования заключалась в разработке нозологической дифференциальной стратегии диагностики диагностики различных, наиболее и уточненной распространенных новообразований печени, позволяющей максимально возможно приблизить радиологическое заключение к морфологическому диагнозу. Для достижения этой цели нами были поставлены следующие тактические задачи: 1) Уточнить возможности современных МРТ технологий, в частности, диффузионно-взвешенной МРТ и динамической МРТ с гепатотропным контрастным препаратом в диагностике и дифференциальной диагностике различных, наиболее распространенных новообразований печени. 2) На основе полученных данных определить комплекс дифференциальнодиагностических признаков, позволяющих уверенно характеризовать выявленные новообразования в печени на «морфологическом уровне». 3) Определить возможности МРТ в оценке функционального состояния печени при анализе особенностей ее отображения в различные фазы внутривенного контрастирования с помощью гепатотропных контрастных препаратов. 4) Оценить информативность УЗТ, РКТ и МРТ в диагностике различных новообразований печени на основе сопоставления соответствующих предоперационных результатов с интраоперационными находками и данными морфологических исследований. 182 5) Разработать и внедрить в клиническую практику стандартизированный протокол исследований печени с использованием комплекса современных МРТ-методик. Для решения поставленных задач нами были изучены и систематизированы результаты УЗТ, РКТ, МРТ и ПЭТ/КТ исследований 422 пациентов с очаговым поражением печени, проходивших обследование и лечение в ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» с 2011 по 2014 год. В соответствии с задачами данной работы, весь наш клинический материал мы сочли целесообразным разделить на четыре группы наблюдений: пациенты с первичными злокачественными опухолями, метастатическим поражением, доброкачественными опухолями и опухолеподобными образованиями печени. Первая группа состояла из 196 пациентов (ГЦК – 181, ВПХ – 8, ГЦК+ХЦК -5, эпителиоидная гемангиома и саркома из дендритных клеток – по одному). Вторая группа пердставляла собой 83 пациента с метастатическим поражением печени различных первичных локализаций. Третья группа включала 104 пациентов с доброкачественными новообразованиями (ФУГ – 65, ГЦА – 10, ПЕКома/ангиомиолипома – 3, гемангиома – 26). Четвертая группа состояла из пациентов, у которых по данным УЗТ не исключалось опухолевое поражение печени. В процессе уточнной диагностики было выявлено, что у 29 из 39 имелся цирроз, у 2 – сливной фиброз, у 3 – диффузная жировая дистрофия, у 2 – абсцесс, у 2 -кисты и у одного – альвеококк. Таким образом, злокачественное поражение печени было выявлено у 279 из 422 человек (66,1%), доброкачественные опухоли – у 104 из 422 (24,6%), неопухолевое поражение печени – у 39 из 422 (9,3%). При этом среди первичных злокачественных опухолей преобладала ГЦК (42,89%), в группе с вторичным поражением – метастазы колоректального доброкачественных – ФУГ (15,4%). рака (6,87%), а среди 183 Достоверность проводимого нами анализа основана на сопоставлении предоперационных диагностических данных лучевых методов визуализации с интраоперационными находками и гистологическим исследованием у 58 из 422 пациентов (13,7%) и с данными пункционной цитобиопсии у 264 из 422 пациентов (62,5%). У 100 из 422 больных (23,7%), наши предположения были подтверждены дальнейшим динамическим наблюдениям этих пациентов. Отсутствие цитобиопсии у выше упомянутых 100 пациентов объяснялось нашим уверенным заключением о доброкачественной природе выявленных внутрипеченочных образований. При контрольном обследовании пациентов IV группы у 3 из 37 больных в течение последующих 3-24 месяцев были выявлены ГЦК малых размеров (около 1,0 см). Пол и возраст среднестатистическим наших пациентов показателям. соответствововали Основной общеизвестным контингент больных с первичными злокачественными опухолями печени и ее метастатическим поражением составляли пожилые люди в возрасте от 61 до 70 лет, в то время как доброкачественные новообразования печени чаще встречались у лиц среднего возраста (от 31 до 40 лет). Диффузные заболевания печени наблюдались преимущественно у пациентов 51 - 60 лет. Среди пациентов с первичными злокачественными опухоями преобладали мужчины (3:1), а с доброкачественными новообразованиями - женщины (6:1). Соотношение пациентов с метастатическим поражением было практически равным. В целом, общее количество мужчин незначительно преобладало над количеством женщин (227 против 195). Клинические симптомы опухолевого поражения печени также не отличались от общеизвестных проявлений. Основными жалобами у пациентов с первичными злокачественными опухолями печени являлись боли в правом подреберье и слабость (57,1% и 45,4%), в то время как у пациентов с метастатическим поражением печени – потеря массы тела и слабость (53,1% и 27,7%). 91,7% 184 пациентов с доброкачественными новообразованиями жалоб не предъявляли вообще. У наших пациентов мы изучали следующие лабораторные данные: общий и биохимический анализ крови, наличия вирусных гепатитов, определение уровня АФП, СА 19-9. В нашем исследовании у пациентов I группы уровень АФП был оценен у 175 из 196 пациентов (89,3%), при этом наиболее выраженное повышение наблюдалось у больных ГЦК (оценено 172 из 181 пациентов - 95%). Повышение уровня АФП до 200 нг/мл наблюдалось также у одного пациента с ВПХ и у двух – со смешанным фенотипом опухоли. Диагностически значимыми (более 400 нг/мл) оказались результаты лишь у 25 из 181 (13,8%) пациентов. Во II и III группах оценка уровня АФП была выполнена лишь у четверти больных. Каких-либо значимых отклонений от референтных значений выявлено не было, за исключением одной пациентки с ФУГ, у которой было отмечено повышение АФП до 14369 нг/мл, обусловленное выявленой синхронной гепатоцеллюлярной карциномой яичников. В IV группе показатели АФП отслежены у 30 из 37 пациентов. Повышение АФП 25 до 150 нг/мл было зафиксировано у 6 пациентов с циррозом. Исследовнвания СА 19-9 у наших пациентов выполнялось лишь в отдельных случаях. При этом подъем показателей от 37 до 219 МЕ/мл наблюдался в следующих ситуациях: у 7 пациентов с ВПХ, у 2 - с комбинированным раком, у одного - с ГЦК, у 7 - с метастазами и у 2 - с циррозом без выявленной первичной опухоли. Изменения биохимических показателей крови коррелировали, как правило, со степенью нарушения наших пациентов фунции печени и не являлись специфичными для каких-либо типов опухолевого поражения. На момент верификации первичной злокачественной опухоли у 102 из 196 пациентов (52%) были выявлены вирусные гепатиты и более чем у половины 185 пациентов (131 из 196 - 66,8%) определялся цирроз, при этом его ассоциация с вирусной инфекцией была отмечена в 92 из 131 случаев (70,2%). У 39 из 131 пациентов (29,8%) с циррозом вирусные гепатиты не определялись, а у 10 из 196 пациентов (5,1%) наличие вирусной инфекции не сочеталось с цирротической трансформацией. При этом среди вирусных гепатитов преобладал ВГС - 61 из 102 больных (59,8%), ВГВ был выявлен у 38 из 102 (37,3%), смешанные формы – у 3 из 102 (2,9%). МРТ с гепатотропным контрастным препаратом гадоксетовой кислоты в сочетании с методикой ДВ-МРТ была выполнена всем 422 пациентам (100%), у которых по данным УЗТ предполагалось наличие опухолевого поражения печени. Для сравнительной оценки возможностей различных контрастирующих агентов, 205 из 422 пациентам (48,6%) выполнена МРТ с использованием стандартных экстрацеллюларных контрастных препаратов, 67 из 422 пациентов (15,8%) - РКТ с неионными РКП. ПЭТ/КТ исследования были выполнены 10 пациентам с применением 18F- фтордезоксиглюкозы и 18F -холина. Изучение МРТ семиотики опухолевого поражения печени проводились по разработанным нами протоколам, в соответствии с выделенными и систематизированными признаками опухолевого процесса. Гепатоцеллюлярной карциноме в большинстве наших случаев были свойственны мультифокальность поражения (110 из 181 - 60,8%) с преимущественной локализацией опухоли в правой доле (117 из 181 – 64,6%), гипоинтенсивность в Т1 (143 из 181 – 77,9%) и гиперинтенсивность в Т2 (103 из 181 – 57%), в то время как внутрипеченочная холангиокарцинома чаще определялась в левой доле (5 из 8 – 62,5%), имела повышенную интенсивность в Т2 и пониженную в Т1 (8 из 8 – 100%). Для всех типов первичных злокачественных опухолей было характерно диффузное гетерогенное 186 контрастирование опухолевых тканей в ранние фазы исследования (192 из 196 – 97,9%) и гипоинтенсивность отображения новообразований в гепатоспецифическую фазу (185 из 196 – 94,4%). «Периферическое вымывание» МРКС встречалось лишь у внутрипеченочных холангиокарцином и в комбинированных раках печени (6 из 196 – 3,1%), а периферический «ободок», отображающий псевдокапсулу опухоли, выявлялся в поздние фазы в ГЦК и комбинированных раках (110 из 196 – 56,1%), но не определялся в остальных злокачественных новообразованиях. Выраженная интенсивность опухолевых тканей при разных значениях фактора «b» была выявлена у всех пациентов с внутрипеченочной холангиокарциномой, комбинированным раком и мезенхимальными опухолями, но не наблюдалась у 108 из 181 (60%) больных с гепатоцеллюлярной карциномой. Гипоинтенсивность в ГСФ была характерна для большинства первичных злокачественных опухолей (185 из 196 – 94,4%). Внутрипеченочные метастазы представляли собой гетерогенную группу опухолевых образований, обладающих различными тканевыми характеристиками и типами контрастного усиления. Множественные метастазы в наших наблюдениях встречались значительно чаще, чем солитарные (71 из 83 - 85,5% против 11 из 83 - 13,2%). У одного пациента был выявлен диффузный тип метастатического поражения. Билобарное метастатическое поражение у данных пациентов преобладало над монолобарным (у 48 з 83 - 57,8% против 35 из 83 - 42,2%), при этом поражение правой доли встречалось чаще, чем левой (у 28 из 83 – 33,75% против 7 из 83 – 8,45%). Поражение обеих долей было выявлено у 48 из 83 (57,8%) пациентов. 187 На момент выявления метастатического поражения печени размеры опухолевых узлов превышали 3 см в диаметре у 33 из 83 пациентов (40,9%). Метастатические очаги размерами до 1 см удалось выявить лишь у 5 из 83 пациентов (6%). Симптом «ободка», определяемый в ранние фазы внутривенного контрастирования и расцениваемый в литературе как «патогномоничный» для всех типов метастатического поражения был выявлен нами у 72 из 83 пациентов (86,7%) с метастазами и у 8 из 196 пациентов (4,1%) с первичным раком печени. Симптом «периферического вымывания», считающийся специфичным для метастатического поражения печени в наших наблюдениях отмечен у 59 из 83 пациентов (71,7%) с метастазами, а также у пациентов с ВПХ и комбинированным первичным раком (6 из 196 случаев – 3,1%). При внутривенном контрастировании с гепатотропным контрастным препаратом гипоинтенсивность отображения метастатических очагов в ГСФ наблюдалась в 100% случаев. На ДВ-МРТ (с различными значениями фактора «b») гиперинтенсивность отображения метастазов отмечалась в подавляющем большинстве наблюдений (81 из 83 – 97,6%). Среди доброкачественных новообразований печени в наших наблюдениях чаще всего встречались фокальные узловые гиперплазии (65 из 104 - 62,5%). В большинстве случаев (59 из 65 - 90,8%) узлы были солитарные, размерами 1-3 см (43 из 65 - 66,1%), с преимущественной локализацией в левой доле (36 из 65 - 55,4%). В 63 из 65 случаев (96,9%) ФУГ имели четкие контуры, сравнительно однородную внутреннюю структуру, изоинтенсивную в Т1 (58 из 65 - 89,3%) и изоинтенсивную в Т2 (46 из 65 -70,8%). Независимо от размеров ФУГ, центральные рубцы в них были выявлены в 44 из 65 случаев (67,7%). При ДВ-МРТ у 58 из 65 пациентов (89,2%) ФУГ были умеренно гиперинтенсивны при различных значениях фактора «b». 188 Характерной особенностью контрастирования ФУГ было диффузное гомогенное накопление контрастного препарата всей массой узла в артериальную фазу (у 62 из 65 пациентов - 95,4%) за исключением центрального рубца (при его наличии), который становился гиперинтенсивным к равновесной фазе. В ГСФ у 57 из 65 пациентов (87,7%) ФУГ оставались гиперинтенствными и у 8 из 65 пациентов (12,3%) изоинтенсивными. Гемангиомы были выявлены у 26 из 104 (25%) пациентов с доброкачественными опухолями. В 20 из 26 случаев (76,9%) гемангиомы локализовались в правой доле, размеры большинства узлов составляли 1-3 см (22 из 16 - 84,6%). Практически все выявленные нами гемангиомы имели пониженную интенсивность в Т1 (26 из 26 -100%) и повышенную - в Т2 (25 из 26 - 96,1%). Центропетальный «глыбчатый» характер контрастирования мы наблюдали в 22 из 26 узлов (84,6%) Гипоинтенсивность в ГСФ и гипреинтенсивность на ДВ-МРТ при разных значениях фактора «b» – в 26 из 26 случаев (100%). Гепатоцеллюлярные аденомы нами выявлены у 10 женщин. В 4 из 10 случаев (40%) опухоли были солитарные, в 6 из 10 (60%) – множественные. У 9 из 10 пациентов (90%) контуры опухоли были четкие. В большинстве случаев (в 6 из 10 – 60%) интенсивность отображения аденом в Т1 была умеренно пониженной, в Т2 - практически изоинтенсивной относительно окружающей печеночной паренхимы. В половине случаев (5 из 10 - 50%) отмечалась изоинтенсивность отображения опухоли при различных значениях фактора «b». В 8 из 10 случаев (80%) наблюдалось диффузное гетерогенное контрастирование всего массива опухоли в артериальную фазу, что напоминало проявления ГЦК. ПЕКомы являются крайне редкими опухолями печени и, подобно аденомам, в наших 3 наблюдениях характеризовались диффузным гетерогенным контрастированием опухолевых тканей в артериальную фазу и «вымыванием» 189 МРКС в ГСФ (у всех 3 больных). При этом в 2 из 3 случаев опухоли были гиперинтенсивны на ДВ-МРТ при всех значениях фактора «b». В целом, следует отметить, что дифференциальная диагностика аденом и ПЕКом была весьма сложной задачей и, в ряде случаев, требовала морфологической верификации. У пациентов четвертой группы при первичных УЗТ-исследованиях в печени были выявлены диффузные и опухолеподобные изменения. При уточняющей МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным МРКС и ДВ-МРТ у 29 из 39 пациентов этой группы был обнаружен цирроз, у 2 – сливной фиброз, у 3 – жировая дистрофия, у 2 – абсцессы, у 2 – кисты и у одного – альвеококк. При этом наибольшие сложности в плане дифференциальной диагностики представляли пациенты с пиогенным абсцессом и альвеококкозом. В первом случае ячеистая структура воспалительной умеренной образования, инфильтрации, гиперинтенсивности выраженная гипоинтенсивность на зона на ДВ-МРТ и перифокальной ИКД-карте при слабовыраженое контрастирование в совокупности с данными анамнеза позволили нам безошибочно диагностировать внутрипеченочный абсцесс. Однако альвеококкоз нам всетаки распознать не удалось. Тем не менее, отсутствие васкуляризации, «пористая» структура узла, массивный некроз в центре и данные анамнеза позволили нам исключить опухолевый процесс и высказаться в пользу абсцесса. Особенности контрастирования опухолей и опухолеподобных образований печени с использованием гепатотропного МРКС (Примовист, Bayer) были детально оценены у всех 422 пациентов. На основании анализа полученных данных нами были выявлены 4 типа контрастирования ГЦК, 2 типа контрастирования ВПХ, 2 типа контрастирования комбинированного рака 190 печени, 6 типов контрастирования метастазов, 2 типа контрастирования ФУГ, по 3 типа контрастирования аденом, ПЕКом и гемангиом. Эпителиальные гепатоцеллюлярные опухоли характеризовались, как правило, максимальным «усилением» в раннюю (артериальную или венозную) фазу, в то время как эпителиальные билиарные – в отсроченную (ГСФ-1). Большинство доброкачественных мезенхимальных опухолей (гемангиомы, ПЕКомы) наиболее ярко «усиливались» в венозную и равновесную фазы, но в отличие от гемангиом, ПЕКомы всегда показывали небольшой подъем кривой в ГСФ-2. Графическое отображение контрастирования метастатических опухолей было весьма многообразным, при этом II тип контрастирования, напоминающий букву М, являлся наиболее общим для всех типов метастатического поражения и не встречался в первичных опухолях (за исключением единичных случаев комбинированного рака печени). Обобщая представленные данные, мы пришли к выводу, что только I тип контрастирования контрастирования, ФУГ имел отличную позволяющую от практически всех со остальных 100% кривую точностью диагностировать этот тип опухоли. Во всех остальных случаях анализ особенностей графического отображения контрастирования опухолей имел лишь вспомогательное значение. С целью повышения достоверности дифференциальной диагностики опухолей печени нами был рассчитан индекс контрастного усиления, по мнению авторов улучшающий качество диагностики [232]. Для определения показателей ИКД в нашей работе мы пользовались формулой, рекомендованной SY Kim et al. (2010): ИКД = [Ln(S1) – Ln(S2)]/(b800 – b50) х10-3 мм2/сек, где S1 интенсивность МР-сигнала при b=50 сек/мм2 и S2 - интенсивность МР-сигнала при b=800 сек/мм2. 191 Максимальные показатели ИКД были выявлены преимущественно у доброкачественных новообразований – кист, гемангиом и альвеококка (1,3-3,0 х10-3 мм2/сек). Минимальное значение ИКД отмечалось у ангиомиолипомы (0,25х10-3 мм2/сек). ИКД метастазов были достаточно вариабельны (подобные значения ИКД встречались как в злокачественных, так и в доброкачетсвенных опухолях: 0,62,1х10-3 мм2/сек). Однако дифференцировать первичные злокачественные и доброкачественные опухоли только с учетом ИКД было крайне затруднительно, а в ряде случаев - невозможно. Тем не менее в целом можно отметить, что оценка ИКД способствовала улучшению чувствительности и специфичности метода в целом. Сравнение возможностей МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным контрастным препаратом гадоксетовой кислоты и УЗТ – эластографии в стадировании фиброза печени было выполнено у 24 пациентов (18 мужчин и 6 женщин в возрасте от 30 до 72 лет), которым планировалось хирургическое вмешательство по поводу опухолевого поражения печени. Резекции печени в различных объемах были выполнены 18 пациентам (по поводу гепатоцеллюлярной карциномы – 11 больным, комбинированного первичного рака печени - 2 больным, холангиоцеллюлярного рака, фокальной узловой гиперплазии, метастаза рака прямой кишки, гепатоцеллюлярной аденомы и пекомы – по одному больному). На основе полученных нами данных у 6 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой оперативное вмешательство представлялось неоправданным из-за выраженных цирротических изменений в печени (подтвержденных данными тонкоигольной пункционной биопсии) и обширной распространенности опухолевого процесса. Перед оперативным вмешательством всем данным пациентам проводилась УЗТ с оценкой эластичности тканей печени и МРТ с внутривенным контрастированием препаратом гадоксетовой кислоты, с дальнейшим подсчетом 192 индекса контрастного усиления (ИКУ). Для расчета индекса контрастного усиления (ИКУ) использовалась рекомендованная в литературе формула: ИКУ= SIpost/SIpre, где SIpost = SI печени в ГСФ/SI мышцы в ГСФ, SIpre = SI печени в НФ/SI мышцы в НФ [447]. Стадии фиброза печени при гистологическом исследовании оценивались по шкале METAVIR. На основании полученных нами результатов было установлено, что при увеличении скорости сдвиговой волны от 1,3 м/с и выше при УЗИ-эластографии и снижение ИКУ при МРТ от 1,7 и ниже, можно с уверенностью диагностировать фиброз печени. При показателях ИКУ от 1,3 и ниже и увеличении скорости сдвиговой волны от 3,3 м/с и выше – цирроз. Согласно данным статистического анализа была отчетливо видна схожесть обсуждаемых результатов при УЗТ и МРТ, что позволило нам сделать вывод о практически равной эффективности обеих методик в выявлении фиброза и цирроза печени. Для оценки функционального состояния печени, помимо рассчета ИКУ, нами также был выполнен анализ кривых контрастирования печеночной паренхимы. Детальный анализ полученых данных позволил нам сделать заключение, что по мере увеличения степени фиброза печени, первоначальное повышение контрастирования ее тканей происходит в более поздние фазы. В отсроченные фазы подъем кривых контрастирования происходит менее выражено, а в случае развития цирроза печени стремится к плато или снижению. При сравнении диагностической эффективности выявления опухолевого поражения печени с помощью УЗТ, РКТ и МРТ нами было установлено, что наивысшие показатели диагностических возможностей имела МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным контрастным препаратом гадоксетовой кислоты в сочетании с методикой ДВ-МРТ. Особенности контрастного «усиления» выявленных новообразований печени способствовали их правильной дифференциальной диагностике при РКТ с внутривенным контрастированием в 63 из 67 случаев (94%), при МРТ с внутривенным контрастированием экстрацеллюлярным перпаратом в 196 из 205 случае (95,6%) 193 и при МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным препаратом в сочетании с методикой ДВ-МРТ в 417 из 422 случаев (98,8%). Статистический анализ весовых коэффициентов информативности, основанный на постороении решающих правил (метод Байеса), позволил нами выделить основные семиотические симптомокомплексы, позволяющие с максимальной точностью дифференцировать наиболее часто встречающиеся опухолевые образования печени. При сравнении статистически значимых групп нами также было выявлено, чувствительность, специфичность и точность диагностики при использовании МРТ с гепатотропным МРКС в сочетании с ДВ-МРТ на 3% - 9% выше в группах ГЦК, метастазов и ФУГ, в то время как в группах с гемангиомами результаты диагностики остаются равнозначными. Таким образом, результаты проведенных нами исследований позволяют сделать заключение, опухолевого что поражения контрастированием наиболее эффективным печени является гепатотропным препаратом методом МРТ с диагностики внутривенным гадоксетовой кислоты в сочетании с методикой ДВ-МРТ, специфичность, чувствительность и точность которой составили 99,5, 91,9 и 98,8 % соответственно 194 ВЫВОДЫ 1) Возможности динамической МРТ с гепатотропным контрастным препаратом в сочетании с ДВ-МРТ в большинстве случаев обеспечивают корректное распознавание, т.е. нозологическую диагностику наиболее распространенных очаговых изменений в печени без необходимости их морфологической верификации (чувствительность и специфичность метода составили 99,5% и 91,9% соответственно). 2) Разработанный признаков нами позволяет комплекс уверенно дифференциально-диагностических характеризовать наиболее часто встречающиеся новообразования печени: Гепатоцеллюлярная карцинома: гипоинтенсивность в Т1 (р˃0,1), гиперинтенсивность гетерогенное при ДВ-МРТ контрастирование всего (р˂0,001), объема диффузное опухоли в артериальную фазу (р˂0,001) и гипоинтенсивность отображения опухоли в ГСФ (р=0,013). Чувствительность = 100%, специфичность = 91,7%, точность = 97,1%. Метастазы: гиперинтенсивность их отображения при ДВ-МРТ (р˂0,001), наличие симптома «ободка» в артериальную фазу (р˂0,001) и «вымывание» МРКС в отсроченную фазу (р˂0,001) при их гипоинтенсивности в ГСФ (р˃0,1). Чувствительность = 100%, специфичность = 93,8%, точность = 95,7%. Фокальная узловая гиперплазия: изоинтенсивность отображения узлов в Т1 (р˂0,001) при их умеренной гиперинтенсивности на ДВ- 195 МРТ (р˂0,001), гомогенное контрастирование всего объема опухоли в артериальную фазу с соответствующим пиком «усиления» и последующим плато (р˂0,001). Чувствительность = 100%, специфичность = 98,6%, точность = 98,8%. Гемангиомы: гиперинтенсивность их отображения в Т2 (р˂0,001) при гипоинтенсивности в Т1 (р=0,049), а также глыбчатое контрастирование опухолей (р˂0,001) с пиком «усиления» в равновесную фазу (р˂0,001). Чувствительность = 83,3%, специфичность = 100,0%, точность = 98,7%. 3) МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным препаратом гадоксетовой кислоты и УЗТ-эластометрия являются равноэффективными методами в выявлении фиброза и цирроза печени. Фиброз печени можно с уверенностью диагностировать как при УЗТ-эластографии (при увеличении скорости сдвиговой волны от 1,3 м/с и выше), так и при МРТ (при снижении ИКУ от 1,7 и ниже), р=0,0018. Тогда как для цирроза печени при МРТ характерны показатели ИКУ от 1,3 и ниже (р=0,005), а при УЗТ - увеличение скорости сдвиговой волны от 3,3 м/с и выше (р=0,001). 4) При сравнении результативности применения методов УЗТ, РКТ и МРТ у пациентов с очаговыми изменениями в печени, МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным препаратом гадоксетовой кислоты в сочетании с ДВ-МРТ следует считать наиболее ценным уточняющим диагностическим методом, обеспечивающим корректной информацией о локализации, характере и местной распространенности различных новообразований печени (точность диагностики при УЗТ составила 93,4%, при РКТ с внутривенным контрастированием - 94%, при МРТ с 196 внутривенным контрастированием гепатотропным препаратом в сочетании с методикой ДВ-МРТ - 98,8%). 5) УЗТ – высокоэффективный метод выявления очаговой патологии печени (чувствительность = 97,2%, специфичность = 37,1%), уточнение характера которой может потребовать обязательного применения методик внутривенного контрастирования с соответствующими эхоконтрастными препаратами, либо последующего использования РКТ и/или МРТ с внутривенным контрастированием. 6) РКТ является высокоинформативным методом оценки состояния паренхимы печени и распознавания выявленных в ней новообразований (чувствительность = 95,2%, специфичность = 80%), он может быть использован для уточнения предварительных данных УЗТ в случае невозможности выполнения МРТ. 7) Разработанный нами стандартизированный протокол МРТ исследования печени у всех пациентов с подозрением на опухолевое или опухолевидное ее поражение при первичном обследовании должен включать оценку нативных и Т1 внутривенным Т2 изображений, динамическое контрастированием исследование гепатотропным с препаратом гадоксетовой кислоты и последующей оценкой состояния как паренхимы печени, так и выявленных новообразований в ней в артериальную, венозную, равновесную и две гепатоспецифические фазы (на 10 и 20 мин), с дополнительным построением и анализом графиков их контрастирования. Обязательным этапом следует считать применение методики ДВ-МРТ при различных значениях фактора b (в частности, равным 50, 400 и 800 сек/мм2) с последующим расчетом показателя ИКД выявленного новообразования. 197 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ На основе анализа полученных нами данных мы разработали практические рекомендации, позволяющие оптимизировать процесс поиска и дифференциальной диагностики опухолей и опухолеподобных образований печени, отказавшись в большинстве случаев от использования инвазивных или других менее продуктивных диагностических процедур. 1. УЗТ является доступным и неинвазивным методом оценки состояния печени у всех онкологических больных. Поэтому, предварительные результаты о наличии или отсутствии опухолевого поражения печени, на наш взгляд, должны быть получены именно при УЗТ. 2. В случае уверенности в метастатическом характере множественного билобарного поражения печени по данным УЗТ, применение дальнейших диагностических мероприятий представляется, как правило, нецелесообразным. 3. При выявлении при УЗТ или РКТ единичных метастатических очагов в печени, необходимо проведение МРТ с внутривенным контрастированием + ДВ-МРТ (с целью возможного выявления дополнительных очагов и определения их характера). Использование гепатотропного МРКС при первичном обследовании можно считать предпочтительным. 4. В случае обнаружения у ранее необследованных пациентов при УЗТ или РКТ солитарных или единичных новообразований печени не вполне ясной этиологии, необходимо выполнение МРТ с гепатотропным МРКС+ 198 ДВ-МРТ. 5. В случае отсутствия по данным УЗТ явных опухолевых изменений в печени у пациентов с фоновой патологией (фиброз или цирроз), для подтверждения полученных результатов, целесообразно проведение МРТ с внутривенным контрастированием гепатотропным МРКС +ДВ-МРТ. 6. РКТ с внутривенным контрастированием может заменять МРТ с внутривенным контрастированием только в случаях противопоказаний к проведению МРТ. 7. Определение роли и места ПЭТ/КТ в выявлении и дифференциальной диагностике опухолевого поражения печени требует дополнительных исследований. 8. Морфологическая верификация выявленных новообразований в печени необходима во всех неопределенных и сложных диагностических ситуациях. 199 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ ангиография АФП α-фетопротеин ВПХ внутрипеченочная холангиокарцинома ВГБ вирусный гепатит В ВГС вирусный гепатит С в/в внутривенно ГЦК гепатоцеллюлярная карцинома ДВ-МРТ диффузионно взвешенная магнито-резонансная томография ИКД измеряемый (истинный) коэффициент диффузии ИО истинно отрицательный результат ИП истинно-положительный результат КРР колоректальный рак ЛО ложно отрицательный результат ЛП ложно положительный результат МРКС магнитно-резонансные контрастные средства МРТ магнитно-резонансная томография ПЗМО первичные злокачественные мезенхимальные опухоли РКП рентгеноконтрастный препарат РКТ рентгеновская компьютерная томография РМЖ рак молочной железы УЗТ ультразвуковая томография ХЦК холангиоцеллюлярная карцинома 200 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ: 1. Абелев, Г. И. Альфа-фетопротеин: биология, биохимия, молекулярная генетика / Г. И. Абелев. Иммунология. – 1994, № 3. – С. 4−10. 2. Абельская, И. С. Клинические приложения контрастной ультразвуковой технологии / И. С. Абельская, Л. И. Никитина, Г. В. Чиж // Материалы научнопрактической конференции - Новые технологии в медицине: диагностика, лечение, реабилитация. Минск 21-22 ноября 2002г. - Т. 1. – С. 10-12. 3. Альперович, Б.И. Альвеококкоз / Б. И. Альперович. - Якутск. – 1967. - 233с. 4. Ахмедов, Б. П. «Метастатические опухоли». Москва, Медицина 1984г, С.5- 14, 62-85. 5. Биссет, Р. Дифференциальный диагноз при абдоминальном ультразвуковом исследовании / Р. Биссет, А. Хан // Витебск, Белмедкнига. – 1997. – С. 18-56. 6. Брегадзе, И. Л. Альвеолярный эхинококкоз / И. Л. Брегадзе, В. М. Константинов // М: Медицина. – 1963. - 223 с. 7. Веронский, Г. И. Хирургическое лечение альвеококкоза печени / Г. И. Веронский. Анналы хирургической гепатологии. – 1997. - Т. 2. – С. 15-19. 8. Габуния Р. И. Компьютерная томография в клинической диагностике / Р. И. Габуния, Е. К. Колесникова // Медицина. – 1995. – С. 134-153. 9. Гранов, А. М. Интервенционная радиология в лечении первичного и метастатического рака печени. / А. М. Гранов. Материалы Европейской школы онкологии. – 1997. 10. Гранов, А. М. Артериальная эмболизация в лечении кавернозных 201 гемангиом печени / А. М. Гранов, П. Г. Таразов, В. Н. Полысалов / Хирургия. – 1999. - №4. – С.13-17. 11. Гранов, А. М. Гемангиомы печени / А. М. Гранов. Санкт-Петербург. – 1999. 12. Данильченко, С. А. Морфология гемангиом, гемангиоперицитом и гемангиоэндотелиом: Автореферат дисс. канд. мед. наук / С. А. Данильченко, Донецк. – 1974. 13. Журавлев, В. А. Одномоментные и этапные радикальные операции у больных альвеококкозом печени, осложненным механической желтухой / В. А. Журавлев / Вестник хирургии. – 1980. - N 6. – С. 42-46. 14. Зубарев, А. В. Диагностический ультразвук / А. В. Зубарев. – 1999. – С. 9- 12, 15. 15. Зубарев, А. В. Методы медицинской визуализации – УЗИ, КТ, МРТ – в диагностике опухолей и кист печени / А. В. Зубарев. Москва, Видар – 1995. 16. Зубарев, А. В. Новые возможности ультразвука в диагностике очаговых поражений печени / А. В. Зубарев. Кремлевская медицина. Клинический вестник. – 1999. - № 3. 17. Зубарев, А. В. Современная ультразвуковая диагностика: теория и практика / А. В. Зубарев. Радиология - Практика. – 2008, № 5. – С. 4-14. 18. Ильченко, Л. Ю. Биопсия печени. Методика проведения. Методические рекомендации / Л. Ю. Ильченко, И. П. Дьякова, Б. Д. Комаров и др. // Москва, 2004. 19. Кармазановский, Г. Г. Компьютерная томография печени и желчных путей / Г. Г. Кармазановский, М. Ю. Вилявин, Н. С. Никитаев // 1997. – С. 67-81, 84-93. 20. Кармазановский, Г.Г. Гемангиомы печени: компьютерно-томографические и морфологические сопоставления / Г. Г. Кармазановский, И. О. Тинькова, А. И. Щеголев // Медицинская визуализация. – 2003. - № 4. – С. 37-45. 202 21. Комов, Д. В. Первичные и метастатические опухоли печени. Автореферат д.м.н. / Д. В. Комов. – Москва., 1984. – С. 1-2, 29-51. 22. Лукьянченко, А. Б. Метастатическое поражение печени: многоликие проявления. Медицинская визуализация / Лукьянченко А. Б., Медведева Б. М. // Медицинская Визуализация. – 2006. - №2. – С. 10-18. 23. Лукьянченко, А. Б. МРТ в диагностике и дифференциальной диагностике очаговых поражений печени / А. Б. Лукьянченко, Б. М. Медведева / Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. – 2004. - №1. – C. 68-72. 24. Лукьянченко, А. Б. Материалы VIII Всероссийского съезда рентгенологов и радиологов. Москва 29.05.2001 – 01.06.2001 / А. Б. Лукьянченко, Б. И. Долгушин // 2001. – С. 291-294. 25. Лукьянченко, А. Б. Первый опыт применения гепатотропного МР- контрастного препарата гадоксетовой кислоты (Gd-EOB-DTPA) у больных с метастазами колоректального рака в печень / А. Б. Лукьянченко, Б. М. Медведева, Д. В. Подлужный // Вестник РОНЦ РАМН. – 2009. – Т. 20. - № 3. – С. 56-60. 26. Майер, К. П. Гепатит и последствия гепатита / К. П. Майер. – 2004. – С. 577-612. 27. Медведева, Б. М. Сравнительные возможности методик внутривенного контрастирования при ультразвуковой, рентгеновской компьютерной и магнитно – резонансной томографии у больных с метастатическим поражением печени: дис. канд. мед. наук: 14.00.14, 14.00.19 / Медведева Бэла Михайловна. – Москва. 2004. 28. Патютко, Ю. И. Выбор объема резекиии печени при метастазах колоректального рака / Ю.И. Патютко, Л.Н. Поляков, И.В. Сагайдак, А.Г. Котельников, Д.В. Подлужный, А.Д. Гахраманов // Анналы хирургической гепатологии – 2012. – N 3. – С.8– 16. 203 29. Патютко, Ю. И. Хирургическое лечение первичного рака печени / Ю. И. Патютко, И. В. Сагайдак, Е. С. Чучуев и др. // Практическая онкология. – 2008. – Т. 9, № 4. – С. 197-201. 30. Пек, М. Диагностика, стадирование и лечение гепатоцеллюлярной карциномы (междисциплинарные рекомендации) / М. Пек. Фарматека. Специальный выпуск. – 2012. – С. 50-56. 31. Петтерсон, Х. Общее руководство по радиологии. – 1996. - Т. 2. – С. 1027- 1041. 32. Подлужный, Д. В. Хирургическое лечение больных с метастазами неколоректальных опухолей в печень: автореферат к.м.н. / Д. В. Подлужный. – Москва, 2001. – С. 1-2, 5-23. 33. Поликарпов, А. А. Рентгеноэндоваскулярные вмешательства в лечении больных с нерезектабельными метастазами неколоректального рака в печень / А. А. Поликарпов, П. Г. Таразов, Д. А. Гранов и др. // Анналы хирургической гепатологии. – 2010. – Т. 15, № 4. – С. 33-41. 34. Полысалов, В. Н. Хирургическое лечение гемангиом печени: зависимость хирургической тактики от формы заболевания / В. Н. Полысалов, Д. А. Гранов / Вопросы онкологии. – 2003. - №5. – С. 630-635. 35. Синицын В. Е. Применение ионных рентгеноконтрастных средств в современной лучевой диагностике. Вопросы клинической эффективности, безопасности и фармакоэкономики / В. Е. Синицын. Медицинская визуализация. – 2003. - №1. – С. 121-127. 36. Скипенко, О. Г. Фокальная нодулярная гиперплазия печени / О. Г. Скипенко, Н. К. Чардаров, Г. А. Шатверян и др. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. – 2012. - № 6. – С. 74-83. 37. Трапезников, Н. Н. Справочник по онкологии / Н. Н. Трапезников, И. В. Поддубная // Москва, 1996. 204 38. Устинов, Г. Г. Ультразвуковая диагностика объемных образований печени / Г. Г. Устинов, М. Ф. Солощенко, Е. Г. Прохорова // Сборник тезисов Международной конференции по ультразвуковой диагностике, приуроченный к 10-летию кафедры ультразвуковой диагностики РМАПО МЗ РФ. – 2002. - № 2. – С. 215. 39. Черемисинов, О. В. Возможности рентгеновской и магнитно-резонансной томографии в диагностике альвеококкоза печени / О. В. Черемисинов. Медицинская визуализация. – 2003. - № 4. – С. 46-52. 40. Чиссов, В. П. Рак печени / В. П. Чиссов, С. Л. Дарьялова, Ю. И. Патютко и др. // Руководство по Онкологии. – 2008. – С. 454-497. 41. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули // 2002. – С. 602-621. 42. Ширяев, С. В. Эмиссионная томография в комплексной диагностике опухолевых поражений печени: Автореферат дисс. докт. Мед. наук / С. В. Ширяев. – М. – 2009. 43. Ширяев, С. В. Дифференциальная диагностика гемангиом при комплексном лучевом обследовании больных с очаговыми поражениями печени: Тезисы докл. 2-го съезда Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине / С. В. Ширяев, Г. Т. Миронова, В. Н. Шолохов, А. Б. Лукьянченко. – 16-17 июня, 1995. – C.11. 44. Agmon–Levin, N. Primary hepatic lymphoma: a case report and review of the literature / N. Agmon–Levin, I. Berger, M. Shtalrid, et al. // Age Ageing. – 2004. – Vol. 33. – P. 637–40. 45. Ahrendt, S. A. Biliary tract. / S. A. Ahrendt, H. A. Pitt // Sabiston Textbook of Surgery, The Biological Basis of Modern Surgical Practice. Section X. Abdomen. – 2001. – P.1076–1111. 205 46. Alrenga, D. P. Primary angiosarcoma of the liver / D. P. Alrenga // Int Surg. – 1975. – Vol. 60. – P. 198-203. 47. Anderson, C. D. Fluorodeoxyglucose PET imaging in the evaluation of gallbladder carcinoma and cholangiocarcinoma / C. D. Anderson, M. H. Rice, C. W. Pinson et al. // Gastrointest Surg. – 2004. – Vol. 8. – P. 90–97. 48. Aoki, K. Combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma: clinical features and computed tomographic findings / K. Aoki, K. Takayasu, T. Kawano et al. // Hepatology. – 1993. – Vol. 18. – P. 1090 -1095. 49. Arai, K. Nakahama Dynamic CT of acute cholangitis: early inhomogeneous enhancement of the liver / K. Arai, K. Kawai, W. Kohda et al. // AJR. - 2003. – Vol. 181. P. 115-118. 50. Ata, A. A. Primary reticulum cell sarcoma of the liver. A case report / A. A. Ata, I. A. Kamel // J Egypt Med Assoc. – 1965. – Vol. 48. – P. 514-521. 51. Aznar, D. L. Focal nodular hyperplasia (FNH): a potential cause of false- positive positron emission tomography / D. L. Aznar, R. Ojeda, E. U. Garcia // Clin Nucl Med. – 2005. Vol. 30, N 9. – P. 636, 637. 52. Baert, A. L. The encyclopedia of medical imaging. - 2000. – Vol. 4. – P. 178- 180. 53. Baker, M. E. Hepatic metastases: basic principles and implications for radiologists // M. E. Baker, R. Pelley // Radiology. – 1995. Vol. 197. – P. 329-337. 54. Balci, N. C. Pyogenic hepatic abscesses: MRI findings on T1- and T2-weighted and serial gadolinium-enhanced gradient-echo images / N. C. Balci, R. C. Semelka, T. C. Noone et al. // J Magn Reson Imaging. – 1999. – Vol. 9. – P. 285-290. 55. Baron, R. L. Hepatocellular carcinoma: evaluation with biphasic, contrast- enhanced, helical CT / R. L. Baron, J. H. Oliver, G. D. Dodd // Radiology. – 1996. – Vol. 199. – P. 505-511. 206 56. Barreda, R. Diagnostic imaging of liver abscess / R. Barreda, P. R. Ros // Crit Rev Diagn Imaging. – 1992. – Vol. 33. – P. 29-58. 57. Bauduer, F. Primary non-Hodgkin’s lymphoma of the liver in a patient with hepatitis B, C, hiv infections / F. Bauduer, F. Marty, M. C. Gemain et al. // Am J Hematol. – 1997. Vol. 54. – P. 265. 58. Ben-Izhak, O. Hepatic angiomyolipoma in childhood: association with tuberous sclerosis / O. Ben-Izhak, G. Groissman, C. Lichtig et al. // Pediatr. Pathol. Lab. Med. – 1995. Vol. 15. – P. 213–217. 59. Bertolotto, M. Characterization of unifocal liver lesions with pulse inversion harmonic imaging after Levovist injection: preliminary results / M. Bertolotto, L. Dalla Palma, E. Quaia et al. // Eur Radiol. – 2000. – Vol. 10, N 9. – P. 1369-1376. 60. Bhayana, D. Hypervascular Liver Masses on Contrast-Enhanced Ultrasound: The Importance of Washout / D. Bhayana, T. K. Kim, H-J. Jang // American Journal of Roentgenology. – 2010. – Vol. 194. – P. 977-983. 61. Bioulac-Sage, P. Benign and malignant vascular tumors of the liver in adults / P. Bioulac-Sage, H. Laumonier, C. Laurent et al. // Semin Liver Dis. – 2008. Vol. 28, N 3. – P. 302–314. 62. Bioulac-Sage, P. Hepatocellular adenoma management and phenotypic classification: the Bordeaux experience / P. Bioulac-Sage, H. Laumonier, G. Couchy et al. // Hepatology. – 2009. – Vol. 50, N 2. – P. 481–489. 63. Bioulac-Sage, P. Hepatocellular adenoma: what is new in 2008 / P. Bioulac- Sage, H. Laumonier, C. Laurent et al. // Hepatol Int. – 2008. – Vol. 2, N 3. – P. 316– 321. 64. Bioulac-Sage, P. Laennec and Elves groups. Pathological diagnosis of liver cell adenoma and focal nodular hyperplasia: Bordeaux update / P. Bioulac-Sage, C. Balabaud, P. Bedossa et al. // J Hepatol. – 2007. – Vol. 46, N 3. – P. 521– 527. 207 65. Bioulac-Sage, P. Subtype classification of hepatocellular adenoma / P. Bioulac- Sage, C. Balabaud, J. Zucman-Rossi // Dig Surg. – 2010. – Vol. 27, N 1. – P. 39–45. 66. Bipat, S. Colorectal liver metastases: CT, MR imaging, and PET for diagnosis— meta-analysis / S. Bipat, M. S. van Leeuwen, E. F. Comans, et al. // Radiology. 2005. – Vol. 237. – P. 123–131. 67. Bleeker, J. S. ‘Malignant’ perivascular epithelioid cell neoplasm: risk stratification and treatment strategies / J. S. Bleeker, J. F. Quevedo, A. L. Folpe // Sarcoma. – 2012. - Vol. 2012. 68. Blomely, M. J. Improved detection of metastatic liver lesions using pulse inversion harmonic with Levovist: a multicenter study / M. J. Blomely, T. Albrecht, S. R. Wilson et al. // Radiology.- 1999. – Vol. 213. – P. 1685. 69. Bluemke, D. A. Helical (spiral) CT of the liver / D. A. Bluemke, P. Soyer, E. K. Fishman // Radiol Clin North Am. – 1995. – Vol. 33. – P. 863-866. 70. Bonaldi, V. M. Helical CT of the liver: value of an early hepatic arterial phase / V. M. Bonaldi, P. M. Bret, C. Reinhold et al. // Radiology. – 1995. – Vol. 197. – P. 357-363. 71. Bosch, F. X. Epidemiology of primary liver cancer / F. X. Bosch, J. Ribes, J. Borràs // Semin Liver Dis. – 1999. – Vol. 19, N 3. – P. 271-85. 72. Bosman, F. T. WHO classification of tumours of the digestive system / F. T. Bosman // IARC Press. - 2010. 73. Brancatelli, G. Focal Confluent Fibrosis in Cirrhotic Liver: Natural History Studied with Serial CT / G. Brancatelli, R. L. Baron, M. P. Federle, et al // American Journal of Roentgenology. – 2009. – Vol. 192. – P. 1341-1347. (статья про фиброз) 74. Brannigan, M. Blood flow patterns in focal liver lesions at microbubble- enhanced US / M. Brannigan, P. N. Burns, S. R. Wilson // RadioGraphics. -2004. Vol. 24. - P. 921–935. 208 75. Bree, R. L. The Gray Scale Sonographic Appearance of Intra-Abdominal Mesenchymal / R. L. Bree, B. Green // Sarcomas Radiology. – 1978. – Vol. 128. – P. 193-197. 76. Breedis, C. The blood supply of neoplasms in the liver / C. Breedis, G. Young // Am J Pathol. – 1954. – Vol. 30. – P. 969-977. 77. Brenner, T. Tumour Biology / N. Brenner, A Zielinski, O. Abramsky et al. // The Journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine. – 1984. Vol. 5, N 5. – P. 263-274. 78. Brown, E. D. Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging of the Abdomen / E. D. Brown, R. C. Semelka // Magnetic Resonance Quartely. – 1994. – Vol. 10, N 2. – P. 97-124. 79. Brown, M. Liver Biopsy: Indications, Technique, Complications and Interpretation / M. Brown, E. Kyle et al. // Liver Disease. Diagnosis and Management. - 2000. 80. Bruegel, M. Characterization of focal liver lesions by ADC measurements using a respiratory triggered diffusion-weighted single-shot echo-planar MR imaging technique / M. Bruegel, K. Holzapfel, J. Gaa et al. // Eur Radiol. – 2008. – Vol. 18. – P. 477–485. 81. Bruix, J. American Association for the Study of Liver Diseases.: Management of hepatocellular carcinoma: an update / J. Bruix, M. Sherman // Hepatology. – 2011. – Vol. 53, N 3. – P. 1020-1022. 82. Bruix, J. Clinical management of hepatocellular carcinoma: conclusions of the Barcelona –2000 EASL conference / J.Bruix, M.Sherman, J. Llovet et al. // J Hepatol. - 2001. - Vol. 35. – P. 421–430. 83. Bruix, J. Management of hepatocellular carcinoma / J. Bruix, M. Sherman // Hepatology. – 2005. – Vol. 42. – P. 1208 –1236. 209 84. Buc, E. Positive PET-CT scan in hepatocellular adenoma with concomitant benign liver tumors / E. Buc, A. Dupre, C. Golffier, et al. // Gastroentérologie clinique et Biologique. – 2010. – Vol. 34, N 4-5. – P. 338-341. 85. Buetow, P. C. Malignant vascular tumors of the liver: radiologic–pathologic correlation / P. C. Buetow, J. L. Buck, P. R. Ros et al. // RadioGraphics. – 1994. – Vol. 14. – P. 153–166. 86. Buetow, P.C. Focal nodular hyperplasia of the liver: radiologic-pathologic correlation / P. C. Buetow, L. Pantongrag-Brown, J. L. Buck et al. // Radiographics. – 1996. – Vol. 16, N 2. – P. 369 – 388. 87. Buetow, P. C. Undifferentiated (embryonal) sarcoma of the liver: pathologic basis of imaging findings in 28 cases / P. C. Buetow, J. L. Buck, L. Pantongrag-Brown et al. // Z D Goodman Radiology. – 1997. – Vol. 203. – P. 779-783. 88. Buijs, M. Chemoembolization of hepatic metastases from ocular melanoma: assessment of response with contrast-enhanced and diffusion-weighted MRI / M. Buijs, J. A. Vossen, K. Hong et al. // AJR. – 2008. – Vol. 191. – P. 285–289. 89. Burger, I. Transcatheter arterial chemoembolization in unresectable cholangiocarcinoma: initial experience in a single institution / I. Burger, K., Hong, R. Schulick et al. // J Vasc Interv Radiol. - 2005. Vol. 16. – P. 353-361. 90. Burke, E. C. Hilar Cholangiocarcinoma: patterns of spread, the importance of hepatic resection for curative operation, and a presurgical clinical staging system / E. C. Burke, W. R. Jarnagin, S. N. Hochwald et al. // Ann Surg. – 1998. – Vol. 228. – P. 385-394. 91. Burns, P. N. Focal liver masses: enhancement patterns on contrast-enhanced images—concordance of US scans with CT scans and MR images / P. N. Burns, S. R. Wilson // Radiology. – 2007. Vol. 242. – P. 162–174. 210 92. Caccamo, D. - Primary lymphoma of the liver in the acquired immunodeficiency syndrome / D. Caccamo, N. K. Pervez, A. Marchevsky// Arch Pathol Lab Med. – 1986. Vol. 110. – P. 553-555. 93. Cady, B. Technical and biological factors in disease-free survival after hepatic resection for colorectal cancer metastases / B. Cady, M. D. Stone, W. V. McDermott Jr et al. // Arch.Surg. – 1992. - Vol. – 127. – P. 561. 94. Campos, J. T. Focal hepatic lesions in Gd-EOB-DTPA enhanced MRI: the atlas / J. T. Campos, C. B. Sirlin, J. Y. Choi // Insights Imaging. – 2012. - Vol. 3, N 5. - P. 451–474. 95. Carlson, S. K. CT of focal nodular hyperplasia of the liver / S. K. Carlson, C. D. Johnson, C. E. Bender et al. // Am J Roentgenol (AJR). – 2000. – Vol. 174. – P. 705712. 96. Caseiro-Alves, F. Calcification in focal nodular pyperplasia: a new problem for differentiation from fibrolamellar hepatocellular carcinoma / F. Caseiro-Alves, M. Zins, A. E. Mahfouz et al. // Radiology. – 1996. – Vol. 198, N 3. – P. 889 – 892. 97. Chen, L. E. Cut it out: managing hepatic abscesses in patients with chronic granulomatous disease / L. E. Chen, R. K. Minkes, P. G. Shackelford et al. // J Pediatr Surg. – 2003. – Vol. 38. – P. 709-713. 98. Cherqui, D. Management of focal nodular hyperplasia and hepatocellular adenoma in young women: a series of 41 patients with clinical, radiological, and pathological correlations / D. Cherqui, A. Rahmouni, F. Charlotte et al. // Hepatology. – 1995. – Vol. 22, N 6. – P. 1674—1681. 99. Cho, S. W. Surgical management of hepatocellular adenoma: take it or leave it? / S. W. Cho, J. W. Marsh, J. Steel et al. // Ann Surg Oncol. – 2008. – Vol. 15. – P. 2795–2803. 100. Choi, B. Peripheral cholangiocarcinoma and clonorchiasis: CT findings / B. 211 Choi, J. H. Park, Y. Kim et al. // Radiology. – 1988. – Vol. 169. – P. 149-153. 101. Choi, C. W. Perivascular epithelioid cell tumor (PEComa) of abdominal cavity from falciform ligament: a case report / C. W. Choi, T. O. Kim, K. Y. Kim et al. // Journal of Korean Medical Science. – 2009. – Vol. 24, N 2. – P. 346–349. 102. Choi, J.S. Diffusion-weighted MR imaging of liver on 3.0-Tesla system: effect of intravenous administration of gadoxetic acid disodium / J. S. Choi, M. J. Kim, J. Y. Choi et al. // Eur Radiol. – 2010. – Vol. 20. – P. 1052 –1060. 103. Chung, Y. E. Varying Appearances of Cholangiocarcinoma. RadiologicPathologic Correlation / Y. E. Chung, M-J. Kim, Y. N. Park et al. // Radiographics. – 2009. – Vol. 29, N 3. – P. 683-700. 104. Civardi, G. Focal liver lesions in non-Hodgkin´s lymphoma: investigation of their prevalence, clinical significance and the role of Hepatitis C virus infection / G. Civardi, D. Vallisa, R. Berte et al. // Eur J Cancer. – 2002. – Vol. 38. – P. 2382-2387. 105. Clary, B. Hilar cholangiocarcinoma / B. Clary, W. Jarnigan, H. Pitt et al. // J. Gastrointest. Surg. – 2004. – Vol. 8, N 3. – P. 298-302. 106. Claudon, M. Guidelines and good clinical practice recommendations for contrast enhanced ultrasound (CEUS): update 2008 / M. Claudon, D. Cosgrove, T. Albrecht et al. // Ultraschall Med. – 2008. – Vol. 29. – P. 28–44. 107. Clavien, P-A. Tumors: Current and Emerging Therapies (ed. 3). – 2010. 108. Colagrande, S. Transient Hepatic Attenuation Differences / S. Colagrande, N. Centi, G. L. Villa, et al. // American Journal of Roentgenology. – 2004. – Vol. 183. – P. 459-464. 109. Colagrande, S. Transient Hepatic Intensity Differences: Part 1, Those Associated with Focal Lesions / S. Colagrande, N. Centi, R. Galdiero, et al. // American Journal of Roentgenology. – 2007. – Vol. 188. – P. 154-159. 212 110. Colli, A. Accuracy of ultrasonography, spiral CT, magnetic resonance, and αfetoprotein in diagnosing hepatocellular carcinoma: a systematic review / A. Colli, M. Fraquelli, G. Casazza et al. // Am J Gastroenterol. – 2006. –Vol. 101 – P.513 –523. 111. Colli, A. Alpha-fetoprotein and hepatocellular carcinoma / A. Colli, M. Fraquelli, D. Conte // Am J Gastroenterol. – 2006. – Vol. 101. – P. 1939, 1940-1941. 112. Collins, M. H. Primary hepatic B-cell lymphoma in a child / M. H. Collins, A. Orazi, M. Bauman // Am J Surg Pathol. – 1993. – Vol. 17. – P. 1182–1186. 113. Cosgrove, D. Liver tumors: evaluation with contrast-enhanced ultrasound / D. Cosgrove, M. Blomley // Abdom Imaging. – 2004. – Vol. 29. – P. 446 –454. 114. Cruite, I. Gadoxetate Disodium–Enhanced MRI of the Liver: Part 2, Protocol Optimization and Lesion Appearance in the Cirrhotic Liver / I. Cruite, M. Schroeder, M. Elmar, et al // American Journal of Roentgenology. – 2010. – Vol. 195. – P. 29-41. 115. Cui, Y. Apparent diffusion coefficient: potential imaging biomarker for prediction and early detection of response to chemotherapy in hepatic metastases / Y. Cui, X. P. Zhang, Y. S. Sun et al. // Radiology. – 2008. – Vol. 248. – P. 894–900. 116. Curnutte, J.T. Chronic granulomatous disease: the solving of a clinical riddle at the molecular level / J. T. Curnutte // Clin Immunol Immunopathol. – 1993. – Vol. 67. – P. 2-15. 117. Danet, I-M. Spectrum of MRI Appearances of Untreated Metastases of the Liver / I-M. Danet, R. C. Semelka, P. Leonardou, et al. // AJR. – 2003. – Vol. 181. – P. 809817. 118. Decadt, B. Radiofrequency ablation of liver tumours: systematic review / B. Decadt, A. K. Siriwardena // Lancet Oncol. – 2004. – Vol. 5. – P. 550–560. 119. Del Frate, C. Comparing Levovist-Enhanced Pulse Inversion Harmonic Imaging and Ferumoxides-Enhanced MR Imaging of Hepatic Metastases / C. Del Frate, C. Zuiani, V. Londero et al. // AJR. – 2003. – Vol. 180. – P. 1339-1346. 213 120. Deutsch, H. F. Chemistry and biology of alpha-fetoprotein. Adv. Canc. Res. – 1991. – Vol. 56. – P. 253-312. 121. Di Bisceglie, A. M. Elevations in serum alpha-fetoprotein levels in patients with chronic hepatitis B / A. M. Di Bisceglie, J. H. Hoofnagle // Cancer. – 1989. – Vol. 64, N 10. – P. 2117−2120. 122. Dietrich, C. F. Characterisation of focal liver lesions with contrast enhanced ultrasonography. Eur J Radiol 2004. – Vol. 51. – P. 9 –17. 123. Dill-Macky, M. J. Focal hepatic masses: enhancement patterns with SH U 508A and pulse-inversion US / M. J. Dill-Macky, P. N. Burns, K Khalili et al. // Radiology. – 2002. – Vol. 222, N 1. – P. 95—102. 124. Ding, H. Detection of tumor parenchymal blood flow in hepatic tumors: value of second harmonic imaging with a galactose-based contrast agent / H. Ding, M. Kudo, K. Maekawa et al. // Hepatol Res. – 2001. – Vol. 21, N 3. – P. 242-251. 125. Dokmak, S. A single-center surgical experience of 122 patients with single and multiple hepatocellular adenomas / S. Dokmak, V. Paradis, V. Vilgrain, et al // Gastroenterology. – 2009. – Vol. 137, N 5. – P. 1698–1705. 126. Donato, F. Intrahepatic cholangiocarcinoma and hepatitis C and B virus infection, alcohol intake, and hepatolithiasis: a case-control study in Italy / F. Donato, U. Gelatti, A, Tagger, et al // Cancer Causes Control. – 2001. – Vol. 12. – P. 959-964. 127. D'Souza, M. M. Prospective evaluation of CECT and 18F-FDG-PET/CT in detection of hepatic metastases / M. M. D'Souza, R. Sharma, A. Mondal et al. // Nucl Med Commun. – 2009. – Vol. 30. – P. 117–125. 128. EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma // Journal of Hepatology. – 2012. - Vol. 56. - P. 908-943. 129. Ebara, M. Small hepatocellular carcinoma: relationship of signal intensity to histopathologic findings and metal content of the tumor and surrounding hepatic 214 parenchyma / M. Ebara, H. Fukuda, Y. Kojima, et al // Radiology. – 1999. – Vol. 210. – P. 81-88. 130. Eckel, F. Chemotherapy in advanced biliary tract carcinoma: a pooled analysis of clinical trials / F. Eckel, R. M. Schmid // British Journal of Cancer. – 2007. – Vol. 96. – P. 896–902. 131. Eckert, J. W. The surgical implications of chronic granulomatous disease / J. W. Eckert, S.L. Abramson, J. Starke, et al // Am J Surg. – 1995. – Vol. 169. – P. 320-323. 132. Edmondson, H. A. Regression of liver cell adenomas associated with oral contraceptives / H. A. Edmondson, T. B. Reynolds, B. Henderson // Ann. Intern. Med. – 1977. – Vol. 86, N 2. – P. 180–182. 133. Edmondson, H. A. Tumors of the liver and intrahepatic bile ducts / H. A Edmondson // Armed Forces Institute 134. El-Serag, H. B. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States / H. B. El-Serag, A. C. Mason // N Engl J Med. – 1999. – Vol. 340. - P. 745– 750. 135. El-Serag, H. B. Risk factors for the rising rates of primary liver cancer in the United States / H. B. El-Serag, A. C. Mason // Arch. Intern. Med. – 2000. – Vol. 160. – P. 3227. 136. El-Serag, H. B. The role of diabetes in hepatocellular carcinoma: a case–control study among United States Veterans / H. B. El-Serag, P. A. Richardson, J. E. Everhart // Am J Gastroenterol. – 2001. – Vol. 96. – P. 2462–2467. 137. Emile, J. F. Primary non-Hodgkin´s lymphomas of the liver with nodular and diffuse infiltration patterns have different prognoses / J. F. Emile, D. Azoulay, J. M. Gornet, et al // Ann Oncol. – 2001. – Vol. 12. – P. 1005-1010. 138. Fang, S. H. Perivascular epithelioid cell tumor of the liver: a report of two cases and review of the literature / S. H. Fang, L. N. Zhou, M. Jin, et al. // World Journal of Gastroenterology. – 2007. - Vol. 13, N 41. – P. 5537–5539. 215 139. Farges, O. Malignant transformation of liver adenoma: an analysis of the literature / O. Farges, S. Dokmak // Dig. Surg. – 2010. – Vol. 27. – P. 32–38. 140. Farinati, F. Diagnostic and prognostic role of alpha-fetoprotein in hepatocellular carcinoma: both or neither? / F. Farinati, D. Marino, M. De Giorgio, et al // Am J Gastroenterol. – 2006. – Vol. 101. – P. 524-532. 141. Fattovich, G. Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in western European patients with cirrhosis type B. The EUROHEP Study Group on Hepatitis B Virus and Cirrhosis. / G. Fattovich, G. Giustina, S.W.Schalm et al. // Hepatology. – 1995. - Vol. 21. – N 1. – P. 77-82. 142. Feldman, M. Sleisenger and Fordtran's gastrointestinal and liver disease: pathophysiology, diagnosis, management / M. Feldman, B. F. Scharnschmidt et al. // Saunders. – 1998. – P. 2046 -2050. 143. Ferrucci, J. T. Liver Tumor Imaging: Current Concepts / J. T. Ferrucci // AJR. – 1990. – Vol. 155. – P. 473. 144. Feuerlein, S. Pitfalls in Abdominal Diffusion-Weighted Imaging: How Predictive is Restricted Water Diffusion for Malignancy / S. Feuerlein, S. Pauls, M. S. Juchems // AJR. -2009. - Vol. 193. - P. 1070–1076. 145. Flejou, J. F. Liver adenomatosis: an entity distinct from liver adenoma / J. F. Flejou, J. Barge, Y. Menu, et al // Gastroenterology. – 1985. – Vol. 89. – P. 11321138. 146. Folpe, A. L. Clear cell myomelanocytic tumor of the falciform ligament/ligamentum teres: a novel member of the perivascular epithelioid clear cell family of tumors with a predilection for children and young adults / A. L. Folpe, Z. D. Goodman, K. G. Ishak et al. // American Journal of Surgical Pathology. – 2000. – Vol. 24, N 9. – 1239–1246. 147. Folpe, A. L. Perivascular epithelioid cell neoplasms of soft tissue and gynecologic origin: a clinicopathologic study of 26 cases and review of the literature / 216 A. L. Folpe, T. Mentzel, H.-A. Lehr et al. // American Journal of Surgical Pathology. – 2005. – Vol. 29, N 12. – P. 1558–1575. 148. Folpe, A. L. Perivascular epitheloid cell neoplasms: pathology and pathogenesis / A. L. Folpe, D. J. Kwiatkowski // Human Pathology. - 2009. – Vol. 41, N 1. – P. 1– 15. 149. Fong, Y. Liver resection for colorectal metastases / Y. Fong, A. M. Cohen, J. G. Fortner, et al // J Clin. Oncol. – 1997. – Vol. 15. – P. 938-946. 150. Forner, A. Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: Prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma / A. Forner, R. Vilana, C. Ayuso, et al // Hepatology. – 2008. – Vol. 47. – P. 97. 151. Fowler, K. J. Combined Hepatocellular and Cholangiocarcinoma (Biphenotypic) Tumors: Imaging Features and Diagnostic Accuracy of Contrast-Enhanced CT and MRI / K. J. Fowler, A. Sheybani, R. A. Parker, et al // American Journal of Roentgenology. – 2013. – Vol. 201. – P. 332-339. 152. Fracanzani, A. L. Contrast-enhanced Doppler ultrasonography in the diagnosis of hepatocellular carcinoma and premalignant lesions in patients with cirrhosis / A. L. Fracanzani, L. Burdick, M. Borzio, et al // Hepatology. – 2001. – Vol. 34. – P. 1109 1112. 153. Fred, T. WHO Classification of tumours of the digestive system / F. T. Bosman, F. Carneiro, R. H. Hruban, et al // Internacional agency for research on cancer. - 2010. – P. 195-278. 154. Freeman, C. Occurrence and prognosis of extranodal lymphomas / C. Freeman, J. W. Berg, S. J. Cutler // Cancer. – 1972. – Vol. 29. – P. 252-260. 155. Frericks, B. B. Qualitative and Quantitative Evaluation of Hepatocellular Carcinoma and Cirrhotic Liver Enhancement Using Gd-EOB-DTPA / B. B. 217 Frericks, C. Loddenkemper, A. Huppertz et al. // American Journal of Roentgenology. – 2009. – Vol. 193. – P. 1053-1060. 156. Fujii, H. Genetic classification of combined hepatocellular-cholangiocarcinoma / H. Fujii, X. G. Zhu, T. Matsumoto, et al // Hum. Pathol. – 2000. – Vol. 31. P. 1011– 1017. 157. Fukukura, Y. Angioarchitecture and blood circulation in focal nodular hyperplasia of the liver / Y. Fukukura, O. Nakashima, A. Kusaba, et al // J Hepatol.1998. – Vol. 29. – P. 470-473. 158. Fukukura, Y. Combined hepatocellular and cholangiocarcinoma: correlation between CT findings and clinicopathological features / Y. Fukukura, J. Taguchi, O. Nakashima // J Comput. Assist. Tomogr. – 1997. – Vol. 21. – P. 52 -58. 159. Gabata, T. Dynamic CT of hepatic abscess: significance of transient segmental enhancement / T. Gabata, M. Kadoya, O. Matsui et al. // AJR. – 2001. – Vol. 176. – P. 675-679. 160. Garden, O. J. Liver Metastases. Biology, diagnosis and treatment / O. J. Garden, J. G. Geraghty, D. M. Nagorney // Springer. - 1998. 161. Gazelle, G. S. US, CT, and MRI of primary and secondary liver lymphoma / G. S. Gazelle, M. J. Lee, P. F. Hahn, et al // J Comput. Assist. Tomogr. – 1994. – Vol. 18. – P. 412–415. 162. Giorgio, A. Contrast-Enhanced Sonographic Appearance of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Cirrhosis: Comparison with Contrast-Enhanced Helical CT Appearance / A. Giorgio, G. Ferraioli, L. Tarantino et al. // American Journal of Roentgenology. – 2004. – Vol. 183. – P. 1319-1326. 163. Giovanoli, O. MRI of hepatic adenomatosis: initial observations with gadoxetic acid contrast agent in three patients / O. Giovanoli, M. Heim, L. Terracciano et al. // AJR Am J Roentgenol. – 2008. – Vol. 190, N 5. – W290-3. 218 164. Goldberg, S. N. Imageguided tumor ablation: standardization of terminology and reporting criteria / S. N. Goldberg, C. J. Grassi, J. F. Cardella, et al // J Vasc. Interv. Radiol. – 2005. –Vol. 16. – P. 765–778. 165. Goldstein, N.S. Serum alpha-fetoprotein levels in patients with chronic hepatitis C. Relationships with serum alanine aminotransferase values, histologic activity index, and hepatocyte MIB-1 scores / N.S. Goldstein, D.E. Blue, R. Hankin et al. // Am. J. Clin. Pathol. – 1999. - Vol. 111, N 6. – Р. 811−816. 166. Gomyo, H. Primary Hepatic Follicular Lymphoma: A case report and discussion and Outcomes / H. Gomyo, Y. Kagami, H. Kato, et al // J Clin. Exp. Hematop. – 2007. – Vol. 47. – P. 73-77. 167. Goodman, Z. D. Combined hepatocellular – cholangiocarcinoma: a histology and immunohistochemical study / Z. D. Goodman, K. G. Ishak, J. M. Langloss, et al // Cancer. - 1985. Vol. 55. – P. 124. 168. Grazioli, L. Hepatic adenomas: imaging and pathologic findings / L. Grazioli, M. P. Federle, G. Brancatelli // Radiographics. Vol. 21, N 4. – P. 877-892. 169. Grazioli, L. Cirrhosis and pre-neoplastic lesions / L. Grazioli, L. Olivetti, E. Orlando // Abdom Imaging. – 2012. – Vol. 37. – P. 188–214. 170. Grazioli, L. Liver adenomatosis: clinical, pathologic, and imaging findings in 15 patients / L. Grazioli, M. P. Federle, T. Ichikawa // Radiology. – 2000. – Vol. 216. – P. 395-402. 171. Gregory, T. CT and MR Imaging of Hepatic Metastases / T. G. Sica, J. Hoon, R. Pablo, et al // AJR. – 2000. – Vol. 174. – P. 691-698. 172. Grgurevic, I. Noninvasive assessment of liver fibrosis with acoustic radiation force impulse imaging: increased liver and splenic stiffness in patients with liver fibrosis and cirrhosis / I. Grgurevic, I. Cikara, J. Horvat et al. // Ultraschall. Med. – 2011. – Vol. 32, N 2. – P. 160-166. 219 173. Haenninen, E. L. Detection of focal liver lesions at biphasic spiral CT: randomized double-blind study of the effect of iodine concentration in contrast materials / E. L. Haenninen, T. J. Vogl, R. Felfe, et al // Radiology. – 2000. – Vol. 216. – P. 403-409. 174. Hamm, B. Phase I clinical evaluation of Gd-EOB-DTPA as a hepatobiliary MR contrast agent: safety, pharmacokinetics, and MR imaging / B. Hamm, T. Staks, A. Muhler, et al // Radiology. – 1995. – Vol. 195. - P. 785–792. 175. Hanafusa, K. Hepatic hemangioma: findings with two-phase CT / K. Hanafusa, I. Ohashi, Y. Himeno, et al // Radiology. – 1995. – Vol. 196. – P. 465-469. 176. Hecht, E. M. Hepatocellular carcinoma in the cirrhotic liver: gadoliniumenhanced 3D T1-weighted MR imaging as a stand-alone sequence for diagnosis / E. M. Hecht, A. E. Holland, G. M. Israel, et al // Radiology. – 2006. – Vol. 239. – P. 438-447. 177. Heiken, J. P. Dynamic incremental CT: effect of volume and concentration of contrast material and patient weight on hepatic enhancement / J. P. Heiken, J.A. Brink, B. L. McClennan, et al // Radiology. – 1995. – Vol. 195. – P. 353-357. 178. Herbay, A. Late-Phase Pulse-Inversion Sonography Using the Contrast Agent Levovist: Differentiation Between Benign and Malignant Focal Lesions of the Liver / A. Herbay, C. Vogt, D. Häussinger // AJR. – 2002. – Vol. 179. – P. 1273-1279. 179. Herbay, A. Pulse Inversion Sonography in the Early Phase of the Sonographic Contrast Agent Levovist. Differentiation Between Benign and Malignant Focal Liver Lesions / A. Herbay, C. Vogt, D. Häussinger // J Ultrasound Med. – 2002. - Vol 21. – P. 1191-1200. 180. Hertl, M. Liver transplantation for malignancy / M. Hertl, A. B. Cosimi // Oncologist. – 2005. – Vol. 10. – P. 269-281. 220 181. Ho, CL. C-acetate PET imaging in hepatocellular carcinoma and other liver masses / C. L. Ho, S. C. Yu, D. W. Yeung // J Nucl. Med. – 2003. – Vol. 44. – P. 213– 221. 182. Hollett, M. D. Dual-phase helical CT of the liver: value of arterial phase scans in the detection of small (1.5 cm) malignant hepatic neoplasms / M. D. Hollett, R. B. Jeffrey Jr, M. Nino-Murcia, et al // AJR. – 1995. – Vol. 164. – P. 879-884. 183. Honda, H. Differential diagnosis of hepatic tumors (hepatoma, hemangioma, and metastasis) with CT: value of two-phase incremental imaging / H. Honda, Y. Matsuura, H. Onitsuka // AJR. – 1992. – Vol. 159, N 4. – P. 735-740. 184. Horton, K. M. Spiral CT of colon cancer: imaging features and role in management / K. M. Horton, R. A. Abrams, E. K. Fishman // Radiographics. – 2000. – Vol. 20. – P. 419-430. 185. Hui, C. K. Cholangiocarcinoma in liver cirrhosis / C. K. Hui, M. F. Yuen, W. K. Tso // J Gastroenterol. Hepatol. - 2003. – Vol. 18. – P. 337-341. 186. Huppertz, A. Improved Detection of Focal Liver Lesions at MR Imaging: Multicenter Comparison of Gadoxetic Acid-enhanced MR Images with Intraoperative Findings / A. Huppertz, T. Balzer, A. Blakeborough, et al // Radiology. – 2004. – Vol. 230. – P. 266-275. 187. Huppertz, A. Enhancement of focal liver lesions at gadoxetic acid-enhanced MR imaging: correlation with histopathologic findings and spiral CT—initial observations / A. Huppertz, S. Haraida, A. Kraus, et al // Radiology. – 2005. – Vol. 234. – P. 468– 478. 188. Hussain, S. M. Focal nodular hyperplasia: findings at state-of-the-art MR imaging, US, CT, and pathologic analysis / S. M. Hussain, T. Terkivatan, P. E. Zondervan, et al // Radiographics. -2004. – Vol. 24, N 1. – P. 3—17. 221 189. Hussain, S. M. Hepatocellular adenoma: Findings at State-of-the-Art MR Imaging, US, CT, and Pathologic Analysis / S. M. Hussain, I. C. Van den Bos, R. S. Dwarkasing, et al // Eur. Radiol. – 2006. – Vol. 16. – P. 1873-1876. 190. Hussain, S. M. Liver MRI Correlation with Other Imaging Modalities and Histopathology / S. M. Hussain // Springer. – 2006. 191. Hwang, G. J. Nodular hepatocellular carcinoma: detection with arterial-, portaland delayed-phase images at spiral CT / G.J. Hwang, M.J. Kim, H. S. Yoo, et al // Radiology. – 1997. – Vol. 202. – P. 383-388. 192. Hyun-Jung, J. Characterization of 1-to 2-cm Liver Nodules Detected on HCC Surveillance Ultrasound According to the Criteria of the American Association for the Study of Liver Disease: Is Quadriphasic CT Necessary? / H. J. Jang, T. K. Kim, K. Khalili, et al // American Journal of Roentgenology. – 2013. – Vol. 201. - P. 314-321. 193. Ichikawa, T. Fibrolamellar hepatocellular carcinoma: imaging and pathologic findings in 31 recent cases / T. Ichikawa, M. P. Federle, L. Grazioli, et al // Radiology. – 1999. – Vol. 213. – P. 352-361. 194. Ichikawa, T. Hypervascular hepatocellular carcinoma: can double arterial phase imaging with multidetector CT improve tumor depiction in the cirrhotic liver? / T. Ichikawa, T. Kitamura, H. Nakajima, et al // AJR. – 2004. – Vol. 179. – P. 751-758. 195. Inaba, Y. Revealing Hepatic Metastases from Colorectal Cancer. Value of Combined Helical CT during Arterial Portography and CT Hepatic Arteriography with a Unified CT and Angiography System / Y. Inaba, Y. Arai, M. Kanematsu // AJR. – 2000. – Vol. 174. – P. 955-961. 196. International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia. Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: a report of the international consensus group for hepatocellular neoplasia // Hepatology. – 2009. – Vol. 49. – P. 658–664. 222 197. International Working Party. Terminology of nodular hepatocellular lesions // Hepatology. – 1995. – Vol. 22. – P. 983-993. 198. Isaac, R. Multidetector CT of the Liver and Hepatic Neoplasms: Effect of Multiphasic Imaging on Tumor Conspicuity and Vascular Enhancement / R. I. Francis, R. H. Cohan, N. J. McNulty, et al // AJR. – 2003. – Vol. 180. – P. 1217-1224. 199. Ishak K. G. Benign tumors of the liver / K. G. Ishak, L. Rabin // Med. Clin. North Am. - 1975. - Vol. 59. - P. 995–1013. 200. Ishak K.G. Benign Mesenchymal Tumors and Pseudotumors // Atlas of Tumor Pathology, AFIP/Tumors of the Liver and Intrahepatic Bile Ducts. - 2001. - P. 87. 201. Ishak K.G. Hepatic lesions caused by anabolic and contraceptive steroids // Semin. Liver Dis. – 1981. – Vol. 1. – P. 116—128. 202. Itai, Y. Transient hepatic attenuation differences on dynamic computed tomography / Y. Itai, J. Hachiya, K. Makita, et al // J Comput. Assist. Tomogr. – 1987. – Vol. 11. – P. 461-465. 203. Itoyama, M. Expression of both hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma phenotypes in hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma components in combined hepatocellular and cholangiocarcinoma / M. Itoyama, M. Hata, K. Yamanegi, et al // Med. Mol. Morphol. – 2012. – Vol. 45. – P. 7–13. 204. Jadvar, H. Fluorodeoxyglucose positron emission tomography and positron emission tomography: computed tomography in recurrent and metastatic cholangiocarcinoma / H. Jadvar, R. W. Henderson, P. S. Conti // J Comput. Assist. Tomogr. – 2007. – Vol 31. – P. 223–228. 205. Jae-Joon, C. Fat Sparing of Surrounding Liver From Metastasis in Patients with Fatty Liver: MR Imaging with Histopathologic Correlation / J. J. Chung, M. J. Kim, J. H. Kim. Et al // AJR. – 2003. – Vol. 180. – P. 1347-1350. 223 206. Jahan, S. Role of HCV Structural Genes in HCV Pathogenesis / S. Jahan // Lambert. – 2013. – P. 152. 207. Jang, H. J. Enhancement patterns of hepatocellular carcinoma at contrastenhanced US: comparison with histologic differentiation / H. J. Jang, T. K. Kim, P. N. Burns, et al // Radiology. – 2007. – Vol. 244. – P. 898–906. 208. Jaques, D. P. Hepatic metastases from soft tissue sarcoma / D. P. Jaques, D. Coit, E. Casper, et al // Ann. Surg. – 1995. – Vol. 221. – P. 392-397. 209. Jarnagin, W. R. Combined hepatocellular and cholangiocarcinoma: demographic, clinical and prognostic factors / W. R. Jarnagin, S. Weber, S. K. Tickoo, et al // Cancer. – 2002. – Vol. 94. – P. 2040–2046. 210. Jemal, A. Global cancer statistics / A.Jemal, F.Bray, M.Center, et al // CA Cancer J Clin. - 2011. - Vol. 61. - Р.69-90. 211. Jemal, A. Cancer statistics, 2010 / A. Jemal, R. Siegel, J. Xu // CA Cancer J Clin. – 2010. – Vol. 60. – P. 277-300. 212. Jeong, Y. Y. Hepatocellular Carcinoma in the Cirrhotic Liver with Helical CT and MRI: Imaging Spectrum and Pi`alls of Cirrhosis-Related Nodules / Y. Y. Jeong, N. Y. Yim, H. K. Kang // AJR. – 2005. - Vol. 185. - P. 1024–1032. 213. Jung, G. Imaging characteristics of hepatocellular carcinoma using the hepatobiliary contrast agent Gd-EOB-DTPA / G. Jung, J. Breuer, L. W. Poll, et al // Acta. Radiol. – 2006. – Vol. 47. – P. 15–23. 214. Kanas, G. P. Survival after liver resection in metastatic colorectal cancer: review and meta-analysis of prognostic factors / G. P. Kanas, A. Taylor, J.N Primrose // Clin. Epidemiol. – 2012. – Vol. 4. – P. 283–301. 215. Kang, Y. Cholangiocarcinoma: Enhancement Patterns on Gadoxetic Acid– enhanced MR Images / Y. Kang, J. M. Lee, S. H. Kim // Radiology. – 2012. – Vol. 264. – P. 751-760. 224 216. Karhunen, P. J. Benign hepatic tumors and tumor-like conditions in men // J Clin. Pathol. - 1986. - Vol. 39. - P. 183–188. 217. Karlas, T. Acoustic radiation force impulse imaging (ARFI) for non-invasive detection of liver fibrosis: examination standards and evaluation of interlobe differences in healthy subjects and chronic liver disease / T. Karlas, C. Pfrepper, J. Wiegand et al. // Scand. J. Gastroenterol. – 2011. – Vol. 46, N 12. – P. 1458-1467. 218. Katabathina, V. S. Genetics and Imaging of Hepatocellular Adenomas: 2011 Update / V. S. Katabathina, C. O. Menias, A. K. Shanbhogue // Radiographics. – 2011. – Vol. 31. – P. 1529-1543. 219. Kavolius, J. Surgical resection of metastatic liver tumors / J. Kavolius, Y. Fong, L. H. Blumgart, et al // Surg. Oncol. Clinics. – 1996. – Vol. 5. – P. 337-352. 220. Kawakatsu, M. Association of multiple liver cell adenomas with spontaneous intrahepatic portohepatic shunt / M. Kawakatsu, V. Vilgrain, J. Belghiti, et al // Abdom. Imaging. – 1994. – Vol. 19. – P. 438-440. 221. Kawamoto, S. Nonneoplastic liver disease: evaluation with CT and MR imaging / S. Kawamoto, P. A. Soyer, E. K. Fishman // RadioGraphics. – 1998. – Vol. 18. – P. 827-848. 222. Kehagias, D. Focal nodular hyperplasia: immaging findings / D. Kehagias, L. Moulopoulos, A. Antoniou, et al. // Eur. Radiol. – 2001. – Vol. 11, N 2. – P. 202— 212. 223. Kelekis, N. L. Hepatocellular Carcinoma in North America: A Multiinstitutional Study of Appearance on TI -Weighted, T2-Weighted, and Serial GadoliniumEnhanced Gradient-Echo Images / N. L. Kelekis, R. C. Semelka, et al // AJR. – 1998. – Vol. 170. – P. 1005-1013. 224. Kenmochi, K. Relationship of histologic grade of hepatocellular carcinoma (HCC) to tumor size, and demonstration of tumor cells of multiple different grade 225 HCC / K. Kenmochi, S. Sugihara, M. Kojiro, et al // Liver. – 1987. – Vol. 7. – P. 18– 26. 225. Khan, M. A. Positron emission tomography scanning in the evaluation of hepatocellular carcinoma / M. A. Khan, C. S. Combs, E. M. Brunt, et al // J Hepatol. – 2000. – Vol. 32. – P. 792–797. 226. Khan, S. A. Changing international trends in mortality rates for liver, biliary and pancreatic tumours / S. A. Khan, S. D. Taylor-Robinson, M. B. Toledano, et al // J Hepatol. – 2002. – Vol. 37. – P. 806-813. 227. Khan, S. A. Epidemiology, risk factors, and pathogenesis of cholangiocarcinoma / S. A. Khan, M. B. Toledano, S. D. Taylor-Robinson // HPB (Oxford). – 2008. Vol. 10, N 2. – P. 77–82. 228. Kim, H. Primary liver carcinoma of intermediate (hepatocyte-cholangiocyte) phenotype / H. Kim, C. Park, K. H. Han, et al // J Hepatol. – 2004. – Vol. 40. – P. 298– 304. 229. Kim, K. A. Unusual Mesenchymal Liver Tumors in Adults: Radiologic– Pathologic Correlation / K. A. Kim, K. W. Kim, S. H. Park, еt аl // AJR. – 2006. – Vol. 187. – P. 481–489. 230. Kim, S. A. Intrahepatic Mass-forming Cholangiocarcinomas: Enhancement Patterns at Multiphasic CT, with Special Emphasis on Arterial Enhancement Pattern Correlation with Clinicopathologic Findings / S.A. Kim, J. M. Lee, K. B. Lee, et al // Radiology. – 2011. – Vol. 260, N 1. – P. 148-157. 231. Kim, S. J. Peripheral Mass–Forming Cholangiocarcinoma in Cirrhotic Liver / S. J. Kim, J. M. Lee, J. K. Han // AJR. – 2007. – Vol. 189. – P. 1428-1434. 232. Kim, S. Y. Malignant Hepatic Tumors: Short-term Reproducibility of Apparent Diffusion Coefficients with Breath-hold and Respiratory-triggered Diffusion-weighted 226 MR Imaging / S. Y. Kim, S. S. Lee, J. H. Byun // Radiology. – 2010. - Vol. 255. – P.815-823. 233. Kim, S.Y. Doppler sonography to diagnose venous congestion in a modified right lobe graft after living donor liver transplantation / S.Y.Kim, K.W.Kim, Seung Soo Lee at el. // American Journal of Roentgenology. – 2008. – Vol. 190. – Р. 1010– 1017. 234. Kim, T. Effects of injection rates of contrast material on arterial phase hepatic CT / T. Kim, T. Murakami, S. Takahashi, et al // AJR. – 1998. – Vol. 171. – P. 429432. 235. Kim, T. K. Focal nodular hyperplasia and hepatic adenoma: differentiation with low-mechanical-index contrast-enhanced sonography / T. K. Kim, H. J. Jang, P. N. Burns, et al // AJR. – 2008. – Vol. 190. – P. 58 –66. 236. Kim, T. Small hypervascular hepatocellular carcinoma revealed by double arterial phase CT performed with single breath-hold scanning and automatic bolus tracking / T. Kim, T. Murakami, M. Hori, et al // AJR. – 2002. – Vol. 178. – P. 899904. 237. Kim, Y. K. Three-dimensional dynamic liver MR imaging using sensitivity encoding for detection of hepatocellular carcinomas: comparison with superparamagnetic iron oxide-enhanced MR imaging / Y. K. Kim, C. S. Kim, H. S. Kwak, et al // J Magn. Reson. Imaging. – 2004. – Vol. 20. – P. 826-837. 238. Kim, Y. К. Three-Phase Dynamic CT of Pelioid Hepatocellular Carcinoma / Y. K. Kim, K. Y. Jang, B. H. Cho, et al // AJR. – 2007. – Vol. 189. – P. 160-162. 239. Kinkel, K. Detection of hepatic metastases from cancers of the gastrointestinal tract by using noninvasive imaging methods (US, CT, MR imaging, PET): a metaanalysis / K. Kinkel, Y. Lu, M. Both et al. // Radiology. – 2002. – Vol. 224. – P. 748– 756. 227 240. Kluge, R. Positron emission tomography with Fluoro-2-deoxy-D-glucose for diagnosis and staging of bile duct cancer / R. Kluge, F. Schmidt, K. Caca, et al // Hepatology. – 2001. – Vol. 33. – P. 1029–1035. 241. Kobayashi, M. Incidence of primary cholangiocellular carcinoma of the liver in Japanese patients with hepatitis C virus–related cirrhosis / M. Kobayashi, K. Ikeda, S. Saitoh, et al // Cancer. – 2000. – Vol. 88. – P. 2471-2477. 242. Kobayashi, M. Natural history of compensated cirrhosis in the Child-Pugh class A compared between 490 patients with hepatitis C and 167 with B virus infections / M. Kobayashi, K. Ikeda, T. Hosaka et al. // J. Med. Virol. – 2006. – Vol. 78, N 4. – P. 459−465. 243. Koh, D. M. Colorectal liver metastases: evaluation using MnDPDP enhanced MR imaging and breath-hold single-shot echo-planar diffusion-weighted MR imaging / D. M. Koh, G. Brown, A. Riddell // Eur. Radiol. Suppl. – 2005. – Vol. 15. – P. 144. 244. Koh, D. M. Predicting response of colorectal hepatic metastasis: value of retreatment apparent diffusion coefficients / D. M. Koh, E. Scurr, D. Collins, et al // AJR. – 2007. – Vol. 188. – P. 1001–1008. 245. Koh, K. C. Clinicopathologic features and prognosis of combined hepatocellular cholangiocarcinoma / K. C. Koh, H. Lee, M. Choi et al. // Am J Surg. – 2005. – Vol. 189. – P. 120–125. 246. Koike, N. Role of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in the differential diagnosis of focal hepatic lesions / N. A. Koike, A. Cho, K. Nasu et al. // World J Gastroenterol. – 2009. – Vol. 15. – P. 5805–5812. 247. Kondo, S. Guidelines for the management of biliary tract and ampullary carcinomas: surgical treatment / S. Kondo, T. Takada, M. Miyazaki et al. // J Hepatobiliary Pancreat Surg. – 2008. – Vol. 15. – P. 41–54. 228 248. Kong, G. The use of 18F-FDG PET/CT in colorectal liver metastases: comparison with CT and liver MRI / G. Kong, C. Jackson, D. M. Koh et al. // Eur J Nucl Med Mol Imaging. – 2008. – Vol. 35. – P. 1323–1329. 249. Kormano, M. Dynamic contrast enhancement of the upper abdomen: effect of contrast medium and body weight / M. Kormano, K. Partanen, S. Soimakallio et al. // Invest Radiol. – 1983. – Vol. 18. – P. 364-367. 250. Koyama, T., J. G. Fletcher, C. D. Johnson et al. - Primary hepatic angiosarcoma: findings at CT and MR imaging / T. Koyama, J. G. Fletcher, C. D. Johnson et al. // Radiology. – 2002. – Vol. 222. – P. 667–673. 251. Krinsky, G. A. MR imaging of cirrhotic nodules / G. A. Krinsky, V. S. Lee // Abdom Imaging. – 2000. – Vol. 25. – P. 471-482. 252. Kurtaran, A. 18F-fluorodeoxyglucose (FDG)-PET features of focal nodular hyperplasia (FNH) of the liver / A. Kurtaran, A. Becherer, F. Pfeffel et al. // Liver. – 2000. – Vol. 20, N 6. – P. 487-490. 253. Kuszyk, B. S. American Portal-phase contrast-enhanced helical CT for the detection of malignant hepatic tumors: sensitivity based on comparison with intraoperative and pathologic findings / B. S. Kuszyk, D. A. Bluemke, B. A. Urban // Journal of Roentgenology. – 1996. Vol. 166. – P. 91-95. 254. Kuszyk, B. S. Portal-phase contrast-enhanced helical CT for the detection of malignant hepatic tumors: sensitivity based on comparison with intraoperative and pathologic findings / B. S. Kuszyk, D. A. Bluemke, B. A. Urban et al. // AJR. – 1996. – Vol. 166. – P. 91-95. 255. Labrune, P. Hepatocellular adenomas in glycogen storage disease type I and III: a series of 43 patients and review of the literature / P. Labrune, P. Trioche, I. Duvaltier et al. // J Pediatr Gastroenterol Nutr. – 1997. – Vol. 24, N 3. – P. 276–279. 256. Lacomis J.M. Cholangiocarcinoma: delayed CT contrast enhancement patterns / J.M. Lacomis., R.L. Baron, J.H. Oliver et al. // Radiology 1997. Vol. 203, №1. – P. 98- 229 104. 257. Lai, D. T. The role of whole-body positron emission tomography with [18F] fluorodeoxyglucose in identifying operable colorectal cancer metastases to the liver / D. T. Lai, M. Fulham, M. S. Stephen, et al. // Arch Surg. – 1996. – Vol. 131. – P. 703– 707. 258. Lai, Q. Alpha-Fetoprotein and Novel Tumor Biomarkers as Predictors of Hepatocellular Carcinoma Recurrence after Surgery: A brilliant star raises again / Q. Lai, F. Melandro, R. S. Pinheiro et al. // International Journal of Hepatology. – 2012. 259. Landis, S. H. Cancer statistics 1998 / S. H. Landis, T. Murrey, S. Bolden et al. // CA Cancer J. Clin. – 1998. Vol. 48, N 6. – P. 6-29. 260. Lane, M. J. Spontaneous in trahepatic vascular shunts / M. J. Lane, R. B. Jr Jeffrey, D. S. Katz // AJR. – 2000. – Vol. 174. – P. 125-131. 261. Lange J.F. Резекция метастазов печени при колоректальных опухолях. Русский медицинский журнал. – 1997. - Т. 5, №4. 262. Larson, R. L. Hypervascular malignant liver lesions: comparison of various MR imaging pulse sequences and dynamic CT / Larson R. L., R. C. Semelka, A. S. Bagely et al. // Radiology. – 1994. – Vol. 192. – P. 393 –399. 263. Laumonier, H. Hepatocellular adenomas: magnetic resonance imaging features as a function of molecular pathological classification / H. Laumonier, P. Bioulac-Sage, C. Laurent et al. // Hepatology. – 2008. – Vol. 48, N 3. – P. 808–818. 264. Lawrence, S. P. Advances in the treatment of hepatitis C. Adv Intern Med. – 2000. – Vol. 45. – P. 65-105. 265. Lazaridis, K. N. Cholangiocarcinoma / K. N. Lazaridis, H. J. Gores // Gastroenterology. – 2005. – Vol. 128. – P. 1655-1667. 230 266. Leconte, I. Focal nodular hyperplasia: natural course observed with CT and MRI / I. Leconte, B. E. Van Beers, M. Lacrosse et al. // J Comput Assist Tomogr. – 2000. – Vol. 24, N 1. – P. 61—66. 267. Lee, H. M. Hepatic lesion characterization in cirrhosis: significance of arterial hypervascularity on dual-phase helical CT / H. M. Lee, D. S. K. Lu, R. M. Krasny et al. // AJR. – 1997. – Vol. 169. – P. 125-130. 268. Lee, J. M. Imaging Diagnosis and Staging of Hepatocellular Carcinoma / J. M. Lee, F. Trevisani, V. Vilgrain et al. // Liver Transplantation. – 2011. – Vol. 17, N 10. – P. 34-43. 269. Lee, J. M. Switching monopolar radiofrequency ablation technique using multiple, internally cooled electrodes and a multichannel generator: ex vivo and in vivo pilot study / J. M. Lee, J. K. Han, H. C. Kim et al. // Invest Radiol. – 2007. – Vol. 42. – P. 163 –171. 270. Lee, M. W. Targeted Sonography for Small Hepatocellular Carcinoma Discovered by CT or MRI: Factors Affecting Sonographic Detection / M. W. Lee, Y. J. Kim, H. S. Park, et al // AJR. – 2010. - Vol. 194, N 5. – P. 396-400. 271. Leslie, D. F. Distinction between cavernous hemangiomas of the liver and hepatic metastases on CT: value of contrast enhancement patterns / D. F. Leslie, C. D. Johnson, C. M. Johnson et al. // AJR. – 1995. – Vol. 164. – P. 625-629. 272. Leslie, D. F. Single-pass CT of hepatic tumors: value of globular enhancement in distinguishing hemangiomas from hypervascular metastases / D. F. Leslie, C. D. Johnson, R. L. MacCarty et al. // AJR. – 1995. – Vol. 165. – P. 1403-1406. 273. Lewin, M. Liver adenomatosis: classification of MR imaging features and comparison with pathologic findings / M. Lewin, A. Handra-Luca, L. Arrivé et al. // Radiology. – 2006. – Vol. 241, N 2. – P. 433–440. 231 274. Libbrecht, L. Focal lesions in cirrhotic explant livers: pathological evaluation and accuracy of pretransplantation imaging examinations / L. Libbrecht, D. Bielen, C. Verslype et al. // Liver Transpl. – 2002. – Vol. 9. – P. 762-764. 275. Lin, G. Postmortem examination of the blood supply and vascular pattern of small liver metastases in man / G. Lin, A. Lunderquist, I. Hagerstrand et al. // Surgery. – 1984. – Vol. 96, N 3. – P. 517-526. 276. Llovet, J. M. Resection and liver transplantation for hepatocellular carcinoma / J. M. Llovet, M. Schwartz, V. Mazzaferro // Semin Liver Dis. – 2005. Vol. 25. – P. 181-200. 277. Lok, A. S. Prevention of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. – 2004. – Vol. 127. – P. 303–309. 278. Lublin, M. Hepatic abscess in patients with chronic granulomatous disease / M. Lublin, D. L. Bartlett, D. N. Danforth et al. // Ann Surg. – 2002. – Vol. 235. – P. 383391. 279. Lyburn, I. D. Hepatic epithelioid hemangioendothelioma: sonographic, CT, and MR imaging appearances / I. D. Lyburn, W. C. Torreggiani, A. C. Harris et al. // AJR. – 2003. – Vol. 180. – P. 1359–1364. 280. Maha, G. So-Called Telangiectatic Focal Nodular Hyperplasia A Newly Recognized Variant of Hepatic Adenoma / G. Maha // Pathology Case Reviews. – 2007. – Vol. 12. – P. 154 –159. 281. Maher, M. M. Imaging of primary non-Hodgkin’s lymphoma of the liver / M. M. Maher, S. R. McDermott, H. M. Fenlon // Clin Radiol. – 2001. – Vol. 56. – P. 295– 301. 282. Mahfouz, A.E. Peripheral washout: a sign of malignancy on dynamic gadolinium-enhanced MR images of focal liver lesions / A. E. Mahfouz, B. Hamm, K. J. Wolf // Radiology. – 1994. 232 283. Maillette de Buy Wenniger, L. Focal nodular hyperplasia and hepatic adenoma: epidemiology and pathology / L. Maillette de Buy Wenniger, V. Terpstra, U. Beuers // Dig Surg. – 2010. – Vol. 27. – P. 24–31. 284. Mair, R. D. Incidence of hepatocellular carcinoma among US patients with cirrhosis of viral or nonviral etiologies / R. D. Mair, A. Valenzuela, N. B. Ha et al // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2012. – Vol. 10. - N 12. - P. 1412. 285. Marrero, J. Alcohol tobacco and obesity are synergistic risk factors for hepatocellular carcinoma / J. Marrero, R. Fontana, S. Fu et al. // J Hepatol. – 2005. Vol. – 42. – P. 218–224. 286. Marti-Bonmati, L. MR imaging characteristics of hepatic tumors. Eur. Radiol. – 1997. – Vol. 7. – P. 249-258. 287. Martignoni, G. Comas: the past, the present and the future / G. Martignoni, M. Pea, D. Reghellin, et al // Virchows Archiv. – 2008. - Vol. 452, N 2. – P. 119–132. 288. Masamichi, K. Pathology of Hepatocellular Carcinom. Blackwell publishing. – 2006. – P. 51-61. 289. Mascazumi, F. Color Doppler sonography of hepatic tumors with a galactosebased contrast agent: correlation with angiographic findings / F. Mascazumi, M. Fuminori, K. Kojinishi et al. // AJR. – 1994. – Vol. 163. – P. 1099-1104. 290. Masood, A. Primary non-Hodgkin lymphoma of liver / A. Masood, S. Kairouz, K. H. Hudhud, A. Z. Hegazi et al. // Curr Oncol. – 2009. – Vol. 16, N 4. – P. 74–77. 291. Mathieu, D. Benign liver tumors / D. Mathieu, V. Vilgrain, A. E. Mahfouz et al. // Magn Reson Imaging Clin N Am. – 1997. – Vol. 5. – P. 255-288. 292. Mathieu, D. Hepatic adenomas and focal nodular hyperplasia: dynamic CT study / D. Mathieu, J. N. Bruneton, J. Drouillard et al. // Radiology. – 1986. – Vol. 160, N 1. – P. 53—58. 233 293. Mathieu, D. Oral contraceptive intake in women with focal nodular hyperplasia of the liver / D. Mathieu, H. Kobeiter, D. Cherqui et al. // Lancet. – 1998. – Vol. 352, N 9141. – P. 1679—1680. 294. Mathieu, D. Oral contraceptive use and focal nodular hyperplasia of the liver / D. Mathieu, H. Kobeiter, P. Maison et al. // Gastroenterology. – 2000. – Vol. 118, N 3. – P. 560—564. 295. Mattison, G.R. MR imaging of hepatic focal nodular hyperplasia: characterization and distinction from primary malignant hepatic tumors / G. R. Mattison, G. M. Glazer, L. E. Quint et al. // AJR Am J Roentgenol. – 1987. – Vol. 148, N 4. – P. 711—715. 296. Mazzaferro, V. Liver Transplantation for the Treatment of Small Hepatocellular Carcinomas in Patients with Cirrhosis / V. Mazzaferro, E. Regalia, R. Doci, et al // N Engl J Med. – 1996. – Vol. 334, N 11. – P. 693. 297. McGahan, J. P., Goldberg B. B. Diagnostic ultrasound. Informa Health Care. – 2008. 298. Mehrabi, A. Primary malignant hepatic epithelioid hemangio-endothelioma: a comprehensive review of the literature with emphasis on the surgical therapy / A. Mehrabi, A. Kashfi, H. Fonouni // Cancer. – 2006. – Vol. 107. – P. 2108-2121. 299. Miller, F. H. Using triphasic helical CT to detect focal hepatic lesions in patients with neoplasms / F. H. Miller, R. S. Butler, F. L. Hoff et al. // AJR. - 1998. – Vol. – 171. – P. 643-649. 300. Miller, G. The use of imaging in the diagnosis and staging of hepatobiliary malignancies / G. Miller, L. H. Schwartz, M. D'Angelica // Surg Oncol Clin N Am. – 2007. – Vol. 16. – P. 343-368. 301. Miller, W. J. Epithelioid hemangioendothelioma of the liver: imaging findings with pathologic correlation / W. J. Miller, G. D. Dodd, M. P. Federle, et al. // American Journal of Roentgenology. – 1992. – Vol. 159. – P. 53-57. 234 302. Mitchell, D. G. Hepatic metastases and cavernous hemangiomas: distinction with standard- and triple-dose gadoteriol-enhanced MR imaging / D. G. Mitchell, S. Sani, J. Weinreb et al. // Radiology. – 1994. – Vol. 193. – P. 49-57. 303. Mitsuzaki, K. Multiple-phase helical CT of the liver for detecting small hepatomas in patients with liver cirrhosis: contrast-injection protocol and optimal timing / K. Mitsuzaki, Y. Yamashita, I. Ogata et al. // AJR. – 1996. – Vol. 167. – P. 753-757. 304. Mortele, K. J. CT and MR imaging findings in focal nodular hyperplasia of the liver: radiologic-pathologic correlation / K. J. Mortele, M. Praet, H. Van Vlierberghe et al. // AJR Am J Roentgenol. – 2000. – Vol. 175, N 3. – P. 687—692. 305. Mortele, K. J. The infected liver: radiologic-pathologic correlation / K. J. Mortele, E. Segatto, P. R. Ros // RadioGraphics. – 2004. – Vol. 24. – P. 937-955. 306. Murakami, T. Hepatocellular carcinoma: multidetector row helical CT / T. Murakami, T. Kim, S. Takahashi et al. // Abdom Imaging. – 2002. – Vol. 27. – P. 139146. 307. Murakami, T. Hypervascular hepatocellular carcinoma: detection with double arterial phase multi-detector row helical CT / T. Murakami, T. Kim, M. Takamura et al. // Radiology. – 2001. – Vol. 218. – P. 763-767. 308. Muramatsu, Y. Peripheral low-density area of hepatic tumors: CT-pathologic correlation / Y. Muramatsu, K. Takayasu, N. Moriyama et al. // Radiology. – 1986. – Vol. 160. – P. 49-52. 309. Murphy-Lavallee, J. Are metastases really hypovascular in the arterial phase? The perspective based on contrast-enhanced ultrasonography / J. Murphy-Lavallee, H. J. Jang, T. K. Kim et al. // J Ultrasound Med. – 2007. – Vol. 26. – P. 1545 –1556. 235 310. Mwangi, I. Apparent diffusion coefficient of fibrosis and regenerative nodules in the cirrhotic liver at MRI / I. Mwangi, R. F. Hanna, N. Kased et al. // American Journal of Roentgenology. – 2010. – Vol. 194. – Р.1515–1522. 311. Nakanuma, Y. Intrahepatic cholangiocarcinoma / Y. Nakanuma, M. P. Curado, S. Franceschi et al. // WHO Classification of Tumours of the Digestive System. – 2010. – P. 217-225. 312. Nakasaki, H. Congenital absence of the portal vein / H. Nakasaki, Y. Tanaka, M. Ohta et al. // Ann Surg. – 1989. – Vol. 210. – P. 190-193. 313. Nasu, K. Diffusion-Weighted Imaging of Surgically Resected Hepatocellular Carcinoma: Imaging Characteristics and Relationship Among Signal Intensity, Apparent Diffusion Coefficient, and Histopathologic Grade / K. Nasu, Y. Kuroki, T. Tsukamoto et al. // American Journal of Roentgenology. – 2009. – Vol. 193. – P. 438444. 314. Nasu, K. Hepatic metastases: diffusion-weighted sensitivity-encoding versus SPIO-enhanced MR imaging / K. Nasu, Y. Kuroki, S. Nawano et al. // Radiology. – 2006. – Vol. 239. – P. 122–130. 315. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Hepatobiliary Cancers Version 2.2011, NCCN.org 316. Nghiem, H.V. Cavernous Hemangiomas of the Liver: Enlargement over Time / H. V. Nghiem, G. A. Bogost, J. A. Ryan// AJR. – 1997. – Vol. 169. – P. 137-140. 317. Nguyen, B. N. Focal nodular hyperplasia of the liver: a comprehensive pathologic study of 305 lesions and recognition of new histologic forms / B. N. Nguyen, J. F. Flejou, B. Terris et al. // Am J Surg Pathol. – 1999. – Vol. 23, N 12. – P. 1441–1454. 318. Nicolau, C. Characterization of focal liver lesions with contrast-enhanced ultrasound / C. Nicolau, V. Catala, C. Bru // Eur.Radiol. - 2003. – Vol. 13. – P. 70-78. 236 319. Nicolau, C. Focal liver lesions: evaluation with contrast-enhanced ultrasonography / C. Nicolau, C. Bru // Abdom Imaging. – 2004. – Vol. 29. – P. 348 – 359. 320. Nino-Murcia, M. Focal Liver Lesions: Pattern-based Classification Scheme for Enhancement at Arterial Phase CT / M. Nino-Murcia, E. W. Olcott, R. J. Brooke Jr et al. // Radiology. – 2000. – Vol. 215. – P. 746-751. 321. Noels, J. E. Management of hepatocellular adenoma during pregnancy / J. E. Noels, S. M. van Aalten, D. J. van der Windt et al // J Hepatol. – 2011. – Vol. 54, N 3. – P. 553–558. 322. Noltenius, H. Hepatocellular carcinoma. Human oncology: pathology and clinical characteristics. – 1988. – P. 373-375. 323. Nomura, F. Clinical features and prognosis of hepatocellular carcinoma with reference to serum alpha-fetoprotein levels: analysis of 606 patients / F. Nomura, K. Ohnishi, and Y. Tanabe // Cancer. – 1989. – Vol. 64, N 8. – P. 1700–1707. 324. Nonomura, A. Angiomyolipoma of the liver: a collective review / A. Nonomura, Y. Mizukami, N. Kodaya // J. Gastroenterol. – 1994. – Vol. 29. – P. 95–105. 325. Oe, A. A case of diffuse hepatic angiosarcoma diagnosed by FDG-PET / A. Oe, D. Habu, J. Kawabe // Ann Nucl Med. – 2005. – Vol. 19. – P. 519-521. 326. Ohkawa, K. Overcoming effect of antibody against rat alpha-fetoprotein (AFP) on the growth of daunorubicin-resistant mutant rat ascites hepatoma cell line AH66 / K. Ohkawa, Y. Tsukada, T. Abe et al. // Int J Cancer. – 1989. – Vol. 44, N 3. – P. 489– 493. 327. Ohno, Y. A histopathological analysis of five cases of adenomatous hyperplasia containing minute hepatocellular carcinoma / Y. Ohno, J. Shiga, R. Machinami // Acta Pathol Jpn. – 1990. – Vol. 40. – P. 267–278. 237 328. Oishi, K. Clinicopathological features of poorly differentiated hepatocellular carcinoma / K. Oishi, T. Itamoto, H. Amano et al. // J Surg Oncol. – 2007. – Vol. 95. – P. 311 –316. 329. Okusaka, T. Satellite lesions in patients with small hepatocellular carcinoma with reference to clinicopathological features / T. Okusaka, S. Okada, H. Ueno et al. // Cancer. – 2002. – Vol. 95. – P. 1931 –1937. 330. Oliver, J. H. 3rd. Helical biphasic contrast-enhanced CT of the liver: technique, indications, interpretation, and pitfalls / J. H. 3rd Oliver, R. L. Baron // Radiology. – 1996. – Vol. 201. – P. 1-14. 331. Oliver, J. H. Detecting hepatocellular carcinoma: value of unenhanced or arterial phase CT imaging or both used in conjunction with conventional portal venous phase contrast-enhanced CT imaging / J. H. Oliver, R. L. Baron, M. P. Federle et al. // AJR. – 1996. – Vol. 167. – P. 71-77. 332. Olnes, M. J. A review and update on cholangiocarcinoma / M. J. Olnes, R. Erlich // Oncology. – 2004. – Vol. 66. – P. 167 –179. 333. Paiva, C. E. Perivascular epithelioid cell tumor of the liver coexisting with a gastrointestinal stromal tumor / C. E. Paiva, C. E. F. A. M. Neto, A. Agaimy et al. // World Journal of Gastroenterology. – 2008. – Vol. 14, N 5. – P. 800–802. 334. Paley, M.R. Hepatic metastases / M. R. Paley, P. R. Ros // The Radiologic Clinics of North America (Hepatic Imaging). – 1998. – Vol. 36, N 2. – P. 349-363 335. Paradis, V. Clonal analysis of macronodules in cirrhosis / V. Paradis, I. Laurendeau, M. Vidaud et al // Hepatology. – 1998. – Vol. 28. – P. 953–958. 336. Paradis, V. Telangiectatic focal nodular hyperplasia: a variant of hepatocellular adenoma. / V. Paradis, A. Benzekri, D. Dargиre et al. // Gastroenterology. – 2004. – 126. – P. 1323-1329. 337. Paran, T. S. Hepatic Tumors in Childhood / T. S. Paran, M. P. LaQuaglia // 238 Pediatric Surgery. – 2009. – P. 734. 338. Parikh, T. Focal liver lesion detection and characterization with diffusion- weighted MR imaging: comparison with standard breath-hold T2-weighted imaging / T. Parikh, Drew SJ, Lee VS, et al. // Radiology 2008. - Vol.246, №3. – P. 812–822. 339. Park, H. S. CT Differentiation of Cholangiocarcinoma from Periductal Fibrosis in Patients with Hepatolithiasis / H. S. Park, J. M. Lee, S. H. Kim, et al// American Journal of Roentgenology. – 2006. – Vol. 187. – P. 445. 340. Park, J. Natural history and prognostic factors of advanced cholangiocarcinoma without surgery, chemotherapy, or radiotherapy: a large-scale observational study / J. Park, M. H. Kim, K. P. Kim et al. // Gut Liver. – 2009. – Vol. 3. – P. 298-305. 341. Park, S. Original Research. Radiofrequency Ablation of Hepatic Metastases After Curative Resection of Extrahepatic Cholangiocarcinoma / S. Park, J. H. Kim, H. J. Won // American Journal of Roentgenology. – 2011 –Vol. 197. – P. 1129-1134. 342. Parkin, D. M. Global cancer statistics / D.M. Parkin, F. Bray, J.Ferlay, et al // CA Cancer J Clin. – 2005. –Vol. 55. – P. 74–108. 343. Partridge, S. C. Apparent Diffusion Coefficient Values for Discriminating Benign and Malignant Breast MRI Lesions: Effects of Lesion Type and Size / S. C. Partridge, C. D. Mullins, B. F. Kurland et al. // American Journal of Roentgenology. – 2010. – Vol. 194. – P. 1664-1673. 344. Paulson, E. K. Carcinoid metastases to the liver: role of triple-phase helical CT / E. K. Paulson, V. G. McDermott, M. T. Keogan et al. // Radiology. – 1998. – Vol. 206. – P. 143-150. 345. Pedro, M. S. MR imaging of hepatic metastases / M. S. Pedro, R. C. Semelka, L. Braga // Magn Reson Imaging Clin N Am. – 2002. – Vol. 10. – P. 15-29. 239 346. Piantino, P. Alpha-fetoprotein in hepatic pathology and hepatocarcinoma / P. Piantino, A. Arrigoni, M. R. Brunetto, et al. // J Nucl Med Allied Sci. – 1989. – Vol. 33. – P. 34–38. 347. Prasad, S. R. - Fat-containing lesions of the liver: radiologic–pathologic correlation / S. R. Prasad, H. Wang, H. Rosas et al. // Radiographics. – 2005. – Vol. 25. – P. 321–331. 348. Primary liver cancer in Japan: clinicopathologic features and results of surgical treatment / Liver Cancer Study Group of Japan // Ann Surg. – 1990. – Vol. 221. – P. 277 -287. 349. Priola, A. M. Acute abdomen as an unusual presentation of hepatic PEComa. A case report / A. M. Priola, S. M. Priola, A. Cataldi et al. // Tumori. – 2009. – Vol. 95, N 1. – P. 123–128. 350. Purysko, A. S. Characteristics and Distinguishing Features of Hepatocellular Adenoma and Focal Nodular Hyperplasia on Gadoxetate Disodium–Enhanced MRI / A. S. Purysko, E. M. Remer, C. P. Coppa et al. // American Journal of Roentgenology. – 2012. – Vol. 198. – P. 115-123. 351. Quaia, E. Characterization of focal liver lesions with contrast-specific US modes and a sulfur hexafluoride–filled microbubble contrast agent: diagnostic performance and confidence / E. Quaia, F. Calliada, M. Bertolotto et al. // Radiology. – 2004. – Vol. 232. – P. 420–430. 352. Quiroga, S. Improved diagnosis of hepatic perfusion disorders: value of hepatic arterial phase imaging during helical CT / S. Quiroga, C. Sebastia, E. Pallisa et al. // RadioGraphics. – 2001. – Vol. 21. – P. 65-81. 353. Raimondi, S. Hepatitis C virus genotype 1b as a risk factor for hepatocellular carcinoma development: a meta-analysis / S. Raimondi, S. Bruno, M. U. Mondelli et al. // J Hepatol. – 2009. – Vol. 50. – P. 1142–1154. 240 354. Reddy, K. R. Approach to a liver lesion / K. R. Reddy, E. Schiff // Semin Liver Dis. – 1993. – Vol. 13. – P. 423-435. 355. Reimer, P. Clinical MR Imaging. A Practical Approach / P. Reimer, P. M. Parizel, F. A. Stichnoth // Springer. – 2006. – P. 597. 356. Reimer, P. Enhancement characteristics of liver metastases, hepatocellular carcinomas, and hemangiomas with Gd-EOB-DTPA: preliminary results with dynamic MR imaging / P. Reimer, E. J. Rummeny, H. E. Daldrup et al. // Eur Radiol. – 1997. – Vol. 7. – P. 275–280. 357. Reimer, P. Hepatobiliary contrast agents for contrast-enhanced MRI of the liver: properties, clinical development and applications / P. Reimer, G. Schneider, W. Schima // Eur Radiol. - 2004. - Vol. 14. - P. 559–578. 358. Ringe, K. I. Gadoxetate Disodium–Enhanced MRI of the Liver: Part 1, Protocol Optimization and Lesion Appearance in the Noncirrhotic Liver / K. I. Ringe, D. B. Husarik, C. B. Sirlin, et al. // American Journal of Roentgenology. – 2010. – Vol. 195. – P. 13-28. 359. Ringe, K. I. Review. Gadoxetate Disodium–Enhanced MRI of the Liver: Part 1, Protocol Optimization and Lesion Appearance in the Noncirrhotic Liver / K. I. Ringe, D. B. Husarik, C. B. Sirlin et al. // American Journal of Roentgenology. – 2010. – Vol. 195. – P. 13-28. 360. Roh, M. S. Diagnostic utility of GLUT1 in the differential diagnosis of liver carcinomas / M. S. Roh, J. S. Jeong, Y. H. Kim et al. // Hepatogastroenterology. – 2004. – Vol. 51. – P. 1315–1318. 361. Ronald, M. Hepatic adenomas in male patients / M. Ronald, J. Woodfield, J. McCall et al. // HPB. – 2004. – Vol. 6, N 1. – P. 25–27. 362. Rooks, J. B. Epidemiology of hepatocellular adenoma. The role of oral contraceptive use / J. B. Rooks, H. W. Ory, K. G. Ishak et al. // JAMA. – 1979. – Vol. 242, N 7. – P. 644–648. 241 363. Ros, P. R. Intrahepatic cholangiocarcinoma: radiologic-pathologic correlation / P. R. Ros, J. L. Buck, Z. D. Goodman et al. // Radiology. – 1988. – Vol. 167. – P. 689693. 364. Ros, P. R. Undifferentiated (embryonal) sarcoma of the liver: radiologicpathologic correlation / P. R. Ros, W. W. Olmsted, A. H. Dachman et al. // Radiology. – 1986. – Vol. 161. – P. 141-145. 365. Rose, A.T. Hepatocellular carcinoma outcomes based on indicated treatment strategy / A. T. Rose, D. M. Rose, C. W. Pinson et al. // Am Surg. – 1998. – Vol. 64. – P. 1128–1134. 366. Rosenzweig, S. D. Phagocyte immunodeficiencies and their infections / S. D. Rosenzweig, S. M. Holland // J Allergy Clin Immunol. – 2004. – Vol. – 113. – P. 620626. 367. Roskams, T. Pathology of early hepatocellular carcinoma: conventional and molecular diagnosis / T. Roskams, M. Kojiro // Semin Liver Dis. – 2010. – Vol. 30. – P. 17–25. 368. Rougier, P. Prospective study of prognostic factors in patients with unresected hepatic metastases from colorectal cancer / P. Rougier, C. Milan, F. Lazorthes et al. // Br J Surg. – 1995. – Vol. 82. – P. 1397-1400. 369. Rubin R., Strayer D. S., Rubin E. Rubin's Pathology, clinicopathologic foundations of medicine. – 2008. 370. Rungsinaporn, K. Frequency of abnormalities detected by upper abdominal ultrasound / K. Rungsinaporn, T. Phaisakamas // J Med Assoc Thai. – 2008. – Vol. 91, N 7. – P. 1072–1075. 371. Ruppert-Kohlmayr, A. J. Focal Nodular Hyperplasia and Hepatocellular Adenoma of the Liver / A. J. Ruppert-Kohlmayr, M. M. Uggowitzer, C. Kugler, et al. // American Journal of Roentgenology. – 2001. – Vol. 176. – P. 1493-1498. 242 372. Sacks, A. Review. Value of PET/CT in the Management of Primary Hepatobiliary Tumors, Part 2 / A. Sacks, P. J. Peller, D. S. Surasi et al. // American Journal of Roentgenology. – 2011. Vol. 197. – P. 260-265. 373. Sacks, A. Value of PET/CT in the Management of Liver Metastases, Part 1 / A. Sacks, P. J. Peller, D. S. Surasi et al. // American Journal of Roentgenology. – 2011. – Vol. 197. – P. 256-259. 374. Saegusa, T. Enlargement of multiple cavernous hemangioma of the liver in association with pregnancy / T. Saegusa, K. Ito, N. Oba et al. // Intern Med. – 1995. – Vol. 34, N 3. – P. 207–211. 375. Sahani, D. V. Contrast-enhanced MRI of the liver with mangafodipir trisodium: imaging technique and results. D. V. Sahani, M. E. O’Malley, S. Bhat, et al. // J. Comput. Assist. Tomogr. – 2002. – Vol. 26. – P. 216–222. 376. Sakamoto, M. Early stages of multistep hepatocarcinogenesis: adenomatous hyperplasia and early hepatocellular carcinoma / M. Sakamoto, S. Hirohashi, Y. Shimamoto // Hum. Pathol. – 1991 – Vol. 22. – P. 172–178. 377. Salomao, M. Recent advances in the classification of hepatocellular carcinoma / M. Salomao, E. McMillen, J. H. Lefkowitch // Diagnostic Histopathology. – 2012. Vol. 18, N 1. – P. 37-45. 378. Santos, E. S. Primary hepatic non- Hodgkin´s lymphoma: a case report and review of the literature / E. S. Santos, I. E. Raez, J. Salvatierra, et al. // Am J Gastroenterol. – 2003. – Vol. 98. – P. 2789-2793. 379. Satoshi, G. Evaluation of Optimal Scan Delay for Gadoxetate Disodium– Enhanced Hepatic Arterial Phase MRI Using MR Fluoroscopic Triggering and Slow Injection Technique / G. Satoshi, K. Masayuki, K. Hiroshi, et al. // American Journal of Roentgenology. – 2013. - Vol. 201. – P. 578-582. 243 380. Scheele, J. Hepatic metastases from colorectal carcinoma: Impact of surgical resection on the natural history / J. Scheele, R. Stang, A. Altendorf-Hofmann // Br J Surg. – 1990. – Vol. 77. – P. 1241-1246. 381. Schering, A. G. Primovist, Product monograph. – 2005. – P. 1-40. 382. Schima, W. Quadruple-Phase MDCT of the Liver in Patients with Suspected Hepatocellular Carcinoma: Effect of Contrast Material Flow Rate / W. Schima, R. Hammerstingl, C. Catalano, et al. // American Journal of Roentgenology. – 2006. – Vol. 186. – P. 1571-1579. 383. Schneider, G. MRI of the Liver. Imaging Techniques, Contrast Enhancement, Differential Diagnosis / G. Schneider, L. Grazioli, S. Saini, et al. // Springer. – 2006. – P. 412. 384. Seale, M. K. Hepatobiliary-specific MR Contrast Agents: Role in Imaging the Liver and Biliary Tree / M. K. Seale, O. A. Catalano, S. Saini, et al // RadioGraphics. – 2009. – Vol. 29. – P. 1725–1748. 385. Segal, B. H. Genetic, biochemical, and clinical features of chronic granulomatous disease / B. H. Segal, T. L. Leto, J. I. Gallin, et al. // Medicine (Baltimore). – 2000. – Vol. 79. – P. 170-200. 386. Semelka, R. C. Contrast Agents for MR Imaging of the Liver / R. C. Semelka, T. K. G. Helmberger // Radiology. – 2001. – Vol. 218. – P. 27-38. 387. Semelka, R. C. Hepatic hemangiomas: a multi-institutional study of appearance on T2-weighted and serial gadolinium-enhanced gradient-echo MR images / R. C. Semelka, E. D. Brown, S.M. Ascher, et al. // Radiology. – 1994. – Vol. 192. – P. 401. 388. Semelka, R. C. Liver / R. C. Semelka, L. Braga, D. Armao, et al. // Wiley-Liss. - 2002. - P.101-134. 389. Semelka, R. C. MRI of the Abdomen and Pelvis / R. C. Semelka, S. M. Ascher, C. Reinhold // Wiley-Liss. - 1997. - P.30-40. 244 390. Semelka, R. C. Perilesional Enhancement of Hepatic Metastases: Correlation between MR Imaging and Histopathologic Findings-Initial Observations / R. C. Semelka, S. M. Hussain, H. B. Marcos, et al // Radiology. – 2000. – Vol. 215. – P. 8994. 391. Seo, S. Fluorine-18 fluorodeoxyglucose positron emission tomography predicts lymph node metastasis, P-glycoprotein expression, and recurrence after resection in mass-forming intrahepatic cholangiocarcinoma / S. Seo, E. Hatano, T. Higashi, et al. // Surgery. – 2008. – Vol. 143. – P. 769–777. 392. Seok J. Y. A fibrous stromal component in hepatocellular carcinoma reveals a cholangiocarcinoma-like gene expression trait and epithelial-mesenchymal transition / J. Y. Seok, D. C. Na, H.G. Woo, et al. // Hepatology. – 2012. – Vol. 55. – P. 1776– 1786. 393. Shaib, Y. H. Risk factors of intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States: a case-control study / Y. H. Shaib, H. B. El-Serag, J. A. Davila // Gastroenterology. – 2005. – Vol. 128. – P. 620-626. 394. Shamsi, К. Focal nodular hyperplasia of the liver: radiologic findings / K. Shamsi, A. de Schepper, H. Degryse // Abdom. Imaging. – 1993. – Vol. 18, N 1. – P. 32—38. 395. Sharma K. V. Hepatic Arterial Chemoembolization for Management of Metastatic Melanoma / K.V. Sharma, J. E. Gould, J. W. Harbour // American Journal of Roentgenology. – 2008. – Vol. 190. – P. 99-104. 396. Sheafor, D. H. Comparison of unenhanced, hepatic arterial–dominant and portal venous–dominant phase helical CT for the detection of liver metastases in women with breast carcinoma / D. H. Sheafor, M. G. Frederick, E. K. Paulson // AJR. – 1999. – Vol. 172. – P. 961 –968. 397. Shen, Y. H. Focal nodular hyperplasia of the liver in 86 patients / Y.H. Shen, J. Fan, Z.Q. Wu, et al // Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. – 2007. – Vol. 6. – P. 52-57. 245 398. Shirkhoda, A. Hepatic focal nodular hyperplasia: CT and sonographic spectrum / A. Shirkhoda, M.C Farah, E. Bernacki, et al // Abdom Imaging. – 1994. – Vol. 19. – P. 34-38. 399. Sica, G. T. CT and MR Imaging of Hepatic Metastases / G. T. Sica, H. Ji, P. R. Ros // AJR. – 2000. – Vol. 174. – P. 691-698. 400. Siegelman. E. S. Body MR techniques and MR of the liver / E. S. Siegelman // Elsevier Saunders. – 2005 – P. 1–63. 401. Silva, M. A. Needle track seeding following biopsy of liver lesions in the diagnosis of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis / M. A. Silva, B. Hegab, C. Hyde, et al // Gut. – 2008. – Vol. 57. – P. 1592–1596. 402. Singh, A. D. Incidence of uveal melanoma in the United States: 1973-1997 / A. D. Singh, A. Topham // Ophthalmology. – 2003. – Vol. 110. – P. 956-961. 403. Singh, A. D. Metastatic uveal melanoma / A. D. Singh, E. C. Borden // Ophthalmol. Clin. North Am. – 2005. – Vol. 18. – P. 143-150. 404. Singh, P. Advances in the diagnosis, evaluation and management of cholangiocarcinoma / P. Singh, T. Patel // Curr. Opin. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 22. – P. 294-299. 405. Siperstein, A. E. Survival after radiofrequency ablation of colorectal liver metastases: 10-year experience / A. E. Siperstein, E. Berber, N. Ballem, et al // Ann. Surg. – 2007. –Vol. 246, N 4. – P. 559. 406. Smith, I. E. Recurrent disease / J. R. Harris, S. Hellman, I. C. Henderson // Lippincott. – 1987. – P. 369 –384. 407. Soe, K. L. Liver pathology associated with the use of anabolic-androgenic steroids / K. L. Soe, M. Soe, C. Gluud // Liver. – 1992. – Vol. 12, N 2. – P. 73–79. 246 408. Sofocleous, C. T. Radiofrequency Ablation in the Management of Liver Metastases from Breast Cancer / C. T. Sofocleous, R. G. Nascimento, M. Gonen et al. // American Journal of Roentgenology. – 2007. – Vol. 189. – P. 883-889. 409. Soyer, P. Imaging of Intrahepatic Cholangiocarcinoma: 1. Peripheral Cholangiocarcinoma / P. Soyer, D. A. Bluemke, R. Reichle, et al // AJR. – 1995. – Vol. 165. – P. 1427-1431. 410. Soyer, P. Imaging of Intrahepatic Cholangiocarcinoma: 2. Hilar Cholangiocarcinoma / P. Soyer, D. A. Bluemke, R. Reichle, et al // AJR. – 1995. – Vol. 165. – P. 1433-1436. 411. Springolo, E. Hepatology. – 1989. – Vol. 9, N 1. – P. 116-120. 412. Stain, S. C. Current management of hilar cholangiocarcinoma / S. C. Stain, H.L.I. Baer, A. R. Dennison // Surg. Gynecol. Obstet. – 1992. – Vol. 1, N 75. – P. 579588. 413. Stangl, R. Factors influensing the natural history of colorectal liver metastases / R. Stangl, A. Altendorf-Hofmann, R. M. Charnley, et al // Lancet. – 1994. – Vol. 343. – P. 1405-1410. 414. Stanley, R. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System / S. R. Hamilton, L. A. Aaltonen // IARCPress Lyon. - 2000. - Р.158-217. 415. Stark, D. D. Hepatic metastases; randomized, controlled comparison of detection with MR imaging and CT / D. D. Stark, J. Wittenberg, T. J. Butch // Radiology. – 1987. – Vol. 165. – P. 399-406. 416. Steele Jr, G. A prospective evaluation of hepatic resection for colorectal carcinoma metastases to the liver: gastrointestinal tumor study group protocol / G. Steele Jr, R. Bleday, R. J. Mayer, et al // J.Clin.Oncol. – 1991. – Vol. 9. – P. 1105. 247 417. Steller, E. J. A. Primary lymphoma of the liver - A complex diagnosis World / E. J. A. Steller, S. M. Van Leeuwen, R. Van Hillegersberg, et al // J Radiol. – 2012. – Vol. 4, N 2. – P. 53–57. 418. Initial Stephanie R. W. Harmonic Hepatic US with Microbubble Contrast Agent: Experience Showing Improved Characterization of Hemangioma, Hepatocellular Carcinoma, and Metastasis / S. R. Wilson, P. N. Burns, D. Muradali // Radiology. – 2000. – Vol. 215. – P. 153-161. 419. Stephenson, J. A. Uptake of FDG by a Hepatic Adenoma on Positron Emission Tomography / J. A. Stephenson, T. Kapasi, O. Al-Taan // Case Reports in Hepatology. – 2011. - Vol. 2011. 420. Sugiharaw, S. Pathology of cholangiocarcinoma / S. Sugihara, M. Kojiro // Tokyo: Springer-verlag. – 1987. 421. Szklaruk, J. Imaging in the Diagnosis, Staging, Treatment, and Surveillance of Hepatocellular Carcinoma / J. Szklaruk, P. M. Silverman, C. Charnsangavej // AJR. – 2003. – Vol. 180. – P. 441-454. 422. Takayasu, K. Atypical radiographic findings in hepatic cavernous hemangioma: correlation with histologic features / K. Takayasu, N. Moriyama, Y. Shima, et al // American Journal of Roentgenology. – 1986. – Vol. 146. – P. 1149-1153. 423. Talente, G. Glycogen storage disease in adults / G. Talente, T. Coleman, C. Alter, et al // Ann. Intern. Med. – 1994. –Vol. 120. – P. 218-226. 424. Tamada, T. Hepatic Hemangiomas: Evaluation of Enhancement Patterns at Dynamic MRI with Gadoxetate Disodium / T. Tamada, K. Ito, A. Yamamoto // AJR. 2011. - Vol. 196. - P. 824–830. 425. Tan, Y. Hepatic perivascular epithelioid cell tumor (PEComa): dynamic CT, MRI, ultrasonography, and pathologic features-analysis of 7 cases and review of the literature / Y. Tan, E. H. Xiao // Abdominal Imaging. – 2012. - Vol. 37, N 5. – P. 781– 248 787. 426. Tan, Y. Perivascular epithelioid cell tumour: dynamic CT, MRI and clinicopathological characteristics-Analysis of 32 cases and review of the literature / Y. Tan, H. Zhang, and E. H. Xiao // Clinical Radiology. – 2013. – ol. 68, N 6. – P. 555–561. 427. Tanaka, S. Potentiality of combined hepatocellular and intrahepatic cholangiocellular carcinoma originating from a hepatic precursor cell: immunohistochemical evidence / S. Tanaka, T. Yamamoto, H. Tanaka, et al // Hepatol. Res. – 2005. – Vol. 32. – P. 52–57. 428. Taouli, B. Diffusion-weighted MR Imaging of the Liver/ B. Taouli, D. M. Koh // Radiology. - 2010. - Vol. 1. - P. 47-66. 429. Taouli, B. Evaluation of liver diffusion isotropy and characterization of focal hepatic lesions with two single-shot echo-planar MR imaging sequences: prospective study in 66 patients / B. Taouli, V. Vilgrain, E. Dumont // Radiology. – 2003. – Vol. 226, N 1. – P. 71–78. 430. Taouli, B. Parallel imaging and diffusion tensor imaging for diffusion-weighted MRI of the liver: preliminary experience in healthy volunteers / B. Taouli, A. J. Martin, A. Qayyum, et al . // AJR. – 2004. – Vol. 183. – P. 677-680. 431. Thomas, C. L. Gadolinium-Enhanced MRI for Tumor Surveillance Before Liver Transplantation / C.L.Thomas, C. L., S. Khalil, M. Roger et al // American Journal of Roentgenology. - 2007. – Vol. 189. – Р.663-670. 432. Torizuka, T. In vivo assessment of glucose metabolism in hepatocellular carcinoma with FDG-PET / T. Torizuka, N. Tamaki, T. Inokuma, et al // J. Nucl. Med. – 1995. – Vol. 36. – P. 1811–1817. 433. Trevisani, F. Serum α-fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: influence of HBsAg and anti-HCV status / F. 249 Trevisani, P. E. D'Intino, A. M. Morselli-Labate et al // Journal of Hepatology. – 2001. - Vol. 34, N 4. – P. 570–575. 434. Uggowitzer, M. Sonographic evaluation of focal nodular hyperplasias (FNH) of the liver with a transpulmonary galactose-based contrast agent (Levovist) / M. Uggowitzer, C. Kugler, R. Groll, et al. // Br. J. Radiol. – 1998. – Vol. 71, N 850. – P. 1026— 1032. 435. Valle, J. W. Gemcitabine alone or in combination with cisplatin in patients with advanced or metastatic cholangiocarcinomas or other biliary tract tumours: a multicentre randomised phase II study / J. W. Valle, H. Wasan, P. Johnson, et al. // British Journal of Cancer. – 2009. – Vol. 101. – P. 621–627. 436. Valls, C. Helical CT versus CT arterial portography in the detection of hepatic metastasis of colorectal carcinoma / C. Valls, E. Lopez, A. Guma // AJR. – 1998. – Vol. 170. – P. 1341-1347. 437. Valls, C. Hepatic Metastases from Colorectal Cancer: Preoperative Detection and Assessment of Resectability with Helical CT / C. Valls, E. Andía, A. Sánchez // Radiology. – 2001. – Vol. 218. – P. 55-60. 438. Valls, C. Hyperenhancing focal liver lesions: differential diagnosis with helical CT / C. Valls, E. Andia, A. Sanchez // AJR. – 1999. – Vol. 173. – P. 605-611. 439. Van Leeuwen D. J. Imaging in hepatobiliary and pancreatic diseases. A practical cliical approach / D. J. Van Leeuwen, et al // Harcourt Publishers. - 2000. – P. 525. 440. Van Leeuwen, M. S. Focal liver lesions: characterization with triphasic spiral CT/ M. S. Van Leeuwen, J. Noordzij, M. A. Feldberg, et al // Radiology. – 1996. – Vol. 201. – P. 327-336. 441. Van Montfoort, J. E. Hepatic uptake of the magnetic resonance imaging contrast agent gadoxetate by the organic anion transporting polypeptide Oatp1 / J. E. 250 Van Montfoort, B. Stieger, D. K. Meijer, et al // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1999. – Vol. 290. - P. 153-157. 442. Venturi, A. Diagnosis and management of hepatic focal nodular hyperplasia /A. Venturi, A. C. Piscaglia, G. Vidili, et al // Journal of Ultrasound. – 2007. – Vol. 10. – P. 116—127. 443. Vogl, T. J. Repetitive transarterial chemoembolization (TACE) of liver metastases from gastric cancer: local control and survival results / T. J. Vogl, T. Gruber-Rouh, K. Eichler, et al // Eur J Radiol. – 2013. – Vol. 82, N 2. – P. 258. 444. Volk, M. L. Early detection of liver cancer: diagnosis and management / M. L. Volk, J. A. Marrero // Curr. Gastroenterol. Rep. – 2008. – Vol. 10. – P. 60-66. 445. Wagnetz, U. Intraoperative Ultrasound of the Liver in Primary and Secondary Hepatic Malignancies: Comparison with preoperative 1.5-T MRI and 64-MDCT / U. Wagnetz, M.Atri, C.Massey at al // American Journal of Roentgenology. – 2011. – Vol. 196. – Р.562-568. 446. Wanless, I. R. On the pathogenesis of focal nodular hyperplasia of the liver / I. R. Wanless, C. Mawdsley, R. Adams // Hepatology. – 1985. – Vol. 5. – P. 1194-1200. 447. Watanabe, H. Staging Hepatic Fibrosis: Comparison of Gadoxetate Disodium– enhanced and Diffusion-weighted MR Imaging—Preliminary Observations / H. Watanabe, M. Kanematsu, S. Goshima at el. // Radiology. – 2011. – Vol. 259. – Р.142150. 448. Weis, S. W. Epithelioid hemangioendothelioma: a vascular tumor often mistaken for a carcinoma / S. W. Weis, F. M. Enzinger // Cancer. – 1982. – Vol. 50. – P. 970-981. 449. Weitz, J. Management of Primary Liver Sarcomas / J. Weitz, D.S. Klimstra, K. Cymes // CANCER. – 2007. – Vol. 109, №7. - Р.1391-1396. 251 450. Wermke, W. Tumour Diagnostics of the Liver with Echo Enhancers / W. Wermke, B. Gabmann // Color Atlas. – 1998. 451. Wibulpolprasert, B. Peripheral cholangiocarcinoma: sonographic evaluation / B. Wibulpolprasert, T. Dhiensiri // J. Clin. Ultrasound. – 1992. – Vol. 20, N 5. – P. 303–314. 452. Willatt, J. M. MR Imaging of hepatocellular carcinoma in the cirrhotic liver: challenges and controversies / J. M. Willatt, H. K. Hussain, S. Adusumilli // Radiology. – 2008. – Vol. 247. – P. 311-330. 453. Wilson, R. An Algorithm for the Diagnosis of Focal Liver Masses Using Microbubble Contrast-Enhanced Pulse-Inversion Sonography Stephanie / R. Wilson, Peter N. Burns // American Journal of Roentgenology. – 2006. – Vol. 186. – P. 14011412. 454. Wilson, S. R. An algorithm for the diagnosis of focal liver masses using microbubble contrast-enhanced pulse-inversion sonography / S. R. Wilson, P. N. Burns // AJR. – 2006. – Vol. 186. – P. 1401 –1412. 455. Woo, H. G. Identification of a cholangiocarcinoma-like gene expression trait in hepatocellular carcinoma / H. G. Woo, J. H. Lee, J. H. Yoon // Cancer Res. – 2010. – Vol. 70. – P. 3034–3041 456. Wudel, L. J. The role of fluorodeoxyglucose positron emission tomography imaging in the evaluation of hepatocellular carcinoma / L. J. Wudel, D. Delbeke, D. Morris, et al. // Am Surg. – 2003. – Vol. 69. – P. 117–124. 457. Yamada, A. Quantitative Evaluation of Liver Function with Use of Gadoxetate Disodium–enhanced MR Imaging / A. Yamada, T. Hara, F. Li et al. // Radiology. – 2011. - Vol.260. – Р.727-733. 458. Yamashita, T. EpCAM and α-fetoprotein expression defines novel prognostic subtypes of hepatocellular carcinoma / T. Yamashita, M. Forgues, W. Wang, et al. // 252 Cancer Research. – 2008. – Vol. 68, N 5. – P. 1451–1461. 459. Yano, H. A human combined hepatocellular and cholangiocarcinoma cell line (KMCH-2) that shows the features of hepatocellular carcinoma or cholangiocarcinoma under different growth conditions / H. Yano, A. Lemura, M. Haramaki, et al // J Hepatol. – 1996. – Vol. 24. – P. 413–422. 460. Yano, Y. Combined hepatocellular and cholangiocarcinoma: a clinicopathologic study of 26 resected cases / Y. Yano, J. Yamamoto, T. Kosuge, et al. // Jpn. J Clin. Oncol. – 2003. – Vol. 33. – P. 283–287. 461. Yasui, K. Major anatomical hepatic resection with regional lymph node dissection for liver metastases from colorectal cancer / K. Yasui, T. Hirai, T. Kato, et al // J Hepatobiliary Pancreat. Surg. – 1995. – Vol. 2. – P. 103 -107. 462. Yin, X. Combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma: clinical features, treatment modalities, and prognosis / X. Yin, B. H. Zhang, S. J. Qiu, et al. // Ann Surg. Oncol. – 2012. – Vol. 19. – P. 2869–2876. 463. Yu, N. C. CT and MRI improve detection of hepatocellular carcinoma, compared with ultrasound alone, in patients with cirrhosis / N. C. Yu, V. Chaudhari, S. S. Raman et al. // Clinical Gastroenterology and Hepatology. – 2011. – Vol. 9. - P. 161–167. 464. Zafar, S. H. Analytical report / S. H. Zafar, S. Aggarwal, S. Bhalla // 2012. – Vol. 8, N 1. – P. 114-116. 465. Zech C. J. Consensus Report of the Fifth International Forum for Liver MRI. / C. J. Zech, C. Bartolozzi, P. Bioulac-Sage et al. // American Journal of Roentgenology. – 2013. – Vol. 201. – P. 97-107. 466. Zhang, F. Combined hepatocellular cholangiocarcinoma originating from hepatic progenitor cells: immunohistochemical and double-fluorescence 253 immunostaining evidence / F. Zhang, X. P. Chen, W. Zhang, et al // Histopathology. – 2008. – Vol. 52. – P. 224–232. 467. Zhang, Y. Intrahepatic peripheral cholangiocarcinoma: comparison of dynamic CT and dynamic MRI / Y. Zhang, M. Uchida, T. Abe, et al // J Comput. Assist Tomogr. – 1999. – Vol. 23. – P. 670-677.
