Фармакология и клиническая фармакология адренонегативных

Рождественский Д.А., Бокий В.А.
УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»
УО «Белорусский государственный медицинский университет»
Фармакология и
клиническая фармакология
адренонегативных средств
(Часть III)
На дне каждого сердца есть осадок.
К. Прутков. Плоды раздумья.
Мысли и афоризмы. № 64
β1-адреноселективные антагонисты
Метопролол (Metoprolol, Betaloc, Spesicor, Egiloc)
O
H 3C
CH3
O
OH
N
H
CH3
Механизм действия. Отличается β1-адреноселективным блокирующим действием (в 20 раз избирательнее связывается и блокирует
β1-адренорецепторы по сравнению с β2-популяцией рецепторов). Обладает мембраностабилизирующей активностью, но выраженной значительно менее ярко, чем у пропранолола.
Особенности фармакокинетики и фармакодинамики. Метопролол
имеет достаточно низкую липофильность, однако, подобно пропранололу, в значительной мере подвергается пресистемному метаболизму в
печени, поэтому его биодоступность не превышает 50%.
По величине отрицательного хронотропного и инотропного эффекта метопролол сопоставим с неселективными β1,β2-адреноблокаторами,
однако, по гипотензивному действию (особенно по способности снижать диастолическое артериальное давление) он превосходит неселективные β-адреноблокаторы. Считают, что такая особенность – отличительная черта всех β1-адреноселективных блокаторов.
Особенности применения и режим дозирования. Метопролол применяют в основном в кардиологической практике в расчете на его антиангинальный, антиаритмический и гипотензивный эффекты. При внекардиальной патологии он менее эффективен, что связано с участием
14
Повышение квалификации
β2-адренорецепторов в патогенезе этих заболеваний (тогда как метопролол лишь минимально влияет на данный вид рецепторов).
ƒ При стенокардии напряжения метопролол назначают по 50–100 мг
2–3 раза в день, либо в виде ретардированных форм по 100–200 мг/
сут в 1 прием.
ƒ В раннем периоде инфаркта миокарда (в первые 24 часа) метопролол
вводят внутривенно болюсом по 5 мг трижды с интервалом 2 мин, затем переходят на пероральный прием в дозе 50 мг 4 раза в день в
течение 2 дней, в последующем по 100 мг 2 раза в день еще 2 недели.
ƒ При артериальной гипертензии лечение начинают с дозы 100 мг/сут
в 1–2 приема, которую при необходимости постепенно повышают
до 450 мг/сут.
ƒ При начальных стадиях хронической сердечной недостаточности,
особенно на фоне тахикардии используют минимальные дозы метопролола: 5 мг 2 раза в день очень осторожно (на 5 мг/нед), повышая
дозу до максимально переносимой, но не более 50–100 мг/сут.
Нежелательные эффекты. В целом для метопролола характерны те
же нежелательные эффекты, что и для других β-адреноблокаторов, но
благодаря кардиоселективности, он крайне редко вызывает эффекты,
обусловленные действием на β2-адренорецепторы:
ƒ значительно реже провоцирует бронхоспазм, повышение тонуса
миометрия;
ƒ существенно не ухудшает кровоток в сосудах конечностей;
ƒ не провоцирует гипогликемические реакции у лиц с сахарным диабетом;
ƒ по сравнению с неизбирательными β1,β2-адреноблокаторами он
меньше влияет на кровоток в коже, печени и почках.
Как правило, при использовании метопролола на первое место выходят нежелательные эффекты, обусловленные блокадой β1адренорецепторов: брадикардия, блокада, снижение силы сердечных
сокращений (вплоть до сердечной недостаточности). Тем не менее,
следует помнить, что β1-ареноселективность метопролола относительная. При использовании высоких доз лекарства может проявиться его
взаимодействие с β2-адренорецепторами и могут возникнуть все нежелательные эффекты, характерные для пропранолола.
Формы выпуска: таблетки по 50 и 100 мг; таблетки продленные
Betaloc durules 200 мг, Toprol XL 50, 100 и 200 мг содержащие эфиры
метопролола, Metoprolol OROS по 190 и 285 мг, покрытые полупроницаемой мембраной для медленного высвобождения по осмотическому
градиенту; раствор 0,1% в ампулах по 5 мл.
Атенолол (Atenolol, Atkardil, Tenormin)
H2N
CH3
O
O
N
H
CH3
OH
Механизм действия. Представляет собой β1-селективный адреноблокатор, полностью лишенный внутренней симпатомиметической и
«Рецепт» № 3 (65), 2009
15
Фармакология и клиническая фармакология адренонегативных средств (часть III)
мембраностабилизирующей активности. По селективности атенолол
сопоставим с метопрололом.
Особенности фармакокинетики и фармакодинамики. Атенолол отличается высокой гидрофильностью, поэтому он практически не проникает через ГЭБ и лишен нейротропных эффектов. Метаболизм и экскреция
атенолола, как и любого гидрофильного вещества протекает, в основном,
в почках, роль печени в этом процессе составляет менее 10%.
За исключением нейротропной активности эффекты атенолола аналогичны таковым у метопролола. Следует отметить, что несмотря на
обширную доказательную базу метопролола (его эффект был изучен
более чем в 30 многоцентровых клинических испытаниях) и практически полное отсутствие таковой у атенолола (его действие изучали в
5 рандомизированных клинических испытаниях), лидером продаж на
отечественном фармацевтическом рынке является именно атенолол. В
первую очередь это обусловлено низкой стоимостью лекарственного
средства и его доступностью широким слоям населения. Однако, как
было показано во всех исследованиях, посвященных оценке действия
атенолола, он не обладает никакими преимуществами не только перед
липофильными β1-адреноблокаторами, но даже и перед неселективными β1,β2-адреноблокаторами.
Применение и режимы дозирования. Атенолол применяют в основном в кардиологической практике:
ƒ при лечении стенокардии начальная доза составляет 50 мг/сут в 1
прием, при необходимости она может быть постепенно повышена
до 200 мг/сут в 1–2 приема;
ƒ лечение артериальной гипертензии начинают с дозы 25–50 мг/сут,
которую при необходимости можно увеличить до 50–100 мг/сут.
Нежелательные эффекты. Для атенолола характерны те же особенности в развитии нежелательных эффектов, что и для метопролола. Интересно отметить, что несмотря на высокую гидрофильность и плохое
поступление атенолола через ГЭБ в ЦНС в исследовании STOP (1993)
было показано, что кошмарные сновидения и депрессия при его использовании возникают чаще, чем при использовании липофильного
метопролола.
Формы выпуска: таблетки по 25, 50 и 100 мг.
Талинолол (Talinolol, Cordanum)
Является кардиоселективным β1-адреноблокатором, лишенным
мембраностабилизирующей активности. По своей активности уступает
пропранололу и обладает слабо выраженной внутренней симпатомиметической активностью в отношении β1-адренорецепторов.
H
N
H
N
CH3
O
O
N
H
CH3
CH3
OH
В медицинской практике талинолол применяют по тем же показаниям,
что и атенолол. Обычная терапевтическая доза составляет 200–600 мг/
16
Повышение квалификации
сут в 2–3 приема. Инъекционную форму талинолола применяют иногда
для купирования пароксизмов аритмий по 10 мг внутривенно очень
медленно или в дозе 30–60 мг капельно.
Нежелательные эффекты талинолола аналогичны эффектам метопролола. Благодаря внутренней симпатомиметической активности в
отношении β1-адренорецепторов он реже вызывает блокады и брадиаритмии, меньше снижает ЧСС в покое и оказывает слабое кардиодепрессивное действие.
Формы выпуска: драже по 50 мг, раствор 0,2% в ампулах по 5 мл.
Бисопролол (Bisoprolol, Concor)
H3 C
O
O
CH3
CH3
O
N
H
CH3
OH
Бисопролол отличается высокой кардиоселективностью и активностью. Он в 75 раз избирательнее блокирует β1-субпопуляцию рецептора, по сравнению с другими β-адренорецепторами.
Бисопролол является липофильным соединением и достаточно хорошо проникает через гистогематические барьеры, концентрируясь в
липидах клеточных мембран, это своеобразное мембранное депо бисопролола обеспечивает его длительное и мягкое действие на протяжении 24–36 часов. Продлению эффекта бисопролола способствует его
свойство в ходе метаболизма образовывать несколько активных метаболитов, сохраняющих кардиоселективность.
Бисопролол в основном применяют при лечении артериальной гипертензии, особенно он показан т.н. «забывчивым» пациентам, поскольку имеет удобный режим дозирования и не вызывает синдрома отмены,
благодаря очень медленному и постепенному снижению концентрации
в организме. Обычно бисопролол назначают в дозе 2,5–10 мг/сут в один
прием. Возможно повышение дозы до 20 мг/сут.
Нежелательные эффекты. В целом, спектр нежелательного действия бисопролола напоминает эффекты метопролола. Характерными особенностями лекарства является крайне низкая частота возникновения нежелательных эффектов, обусловленных блокадой β2адренорецепторов, и отсутствие синдрома отмены.
Формы выпуска: таблетки по 5 и 10 мг.
Бетаксолол (Betaxolol, Kerlon, Lokren)
O
CH3
O
N
H
CH3
OH
Обладает высокой селективностью в отношении β1-адренорецепторов
(в 35 раз избирательнее блокирует β1-адренорецепторы по сравнению с β2адренорецепторами), лишен внутренней симпатомиметической и мембра«Рецепт» № 3 (65), 2009
17
Фармакология и клиническая фармакология адренонегативных средств (часть III)
ностабилизирующей активности. По своей липофильности незначительно уступает пропранололу, поэтому чрезвычайно хорошо всасывается и
проникает через гистогематические барьеры. Характерной особенностью
бетаксолола является минимальный эффект первого прохождения через
печень, что не свойственно другим липофильным β-адреноблокаторам.
Биодоступность бетаксолола составляет 80–89%.
Поскольку бетаксолол не имеет мембраностабилизирующей активности, он не оказывает местноанестезирующего действия и может применяться в виде глазных капель для снижения внутриглазного давления
при открытоугольной глаукоме.
Особенности применения и режим дозирования. Бетаксолол применяют в кардиологической практике для лечения артериальной гипертензии и стенокардии. Подобно бисопрололу для него характерно плавное и длительное действие (эффект сохраняется около 24–28 часов).
Иногда бетаксолол назначают в расчете на его нейротропное действие
для лечения мигрени, синдрома сцены, эссенциального тремора.
Обычно начальная доза бетаксолола составляет 5 мг/сут в один прием. При необходимости каждые 2 недели ее можно повышать на 5 мг,
доводя до 20–40 мг.
Нежелательные эффекты. В целом аналогичны метопрололу, хотя и
развиваются достаточно редко.
Формы выпуска: таблетки по 10 и 20 мг.
Эсмолол (Esmolol, Brevibloc)
β-адреноблокирующее средство, обладающее относительно низкой
активностью (в 2 раза слабее пропранолола), но весьма гидрофильное
и селективное (в 20 раз избирательнее блокирует β1-адренорецепторы,
чем β2-адренорецепторы). Эсмолол лишен мембраностабилизирующей
и внутренней симпатомиметической активности.
O
H3C
O
CH3
O
N
H
CH3
OH
Особенности фармакокинетики. Для эсмолола характерно ультракороткое действие – его эффект продолжается после однократного введения около 30 мин. Это связано с тем, что эсмолол быстро подвергается
в крови ферментативному расщеплению под влиянием эстераз эритроцитов. В процессе гидролиза образуется дезметоксиэсмолол и метиловый спирт, которые не обладают β-адреноблокирующими свойствами
(способность дезметоксиэсмолола блокировать β-адренорецепторы в
1500 раз ниже, чем у самого эсмолола).
В медицинской практике эсмолол применяют в ургентных ситуациях:
для купирования гипертонического криза при артериальной гипертензии,
пароксизмов мерцания и трепетания предсердий. Для этого прибегают к
внутривенному введению эсмолола в разведении на глюкозе или физра-
18
Повышение квалификации
створе (не рекомендуется вводить внутривенно растворы с концентрацией более 10 мг/мл, т.к. при этом легко может развиться флебит).
Предварительно рекомендуется оценить переносимость лекарства
путем внутривенного введения 6 возрастающих доз эсмолола (50, 100,
150, 200, 250 и 300 мкг/кг/мин) в течение 30 мин. Если переносимость
эсмолола удовлетворительная, то приступают к купированию ургентного состояния: вводят болюс эсмолола 500 мкг/кг (≈3–5 мл 1% раствора)
после чего начинают инфузию раствора со скоростью 50 мкг/кг/мин в
течение 4 мин. Если эффект не достигнут, то вводят повторный болюс
500 мкг/кг и скорость инфузии увеличивают до 100 мкг/кг/мин в течение 4 мин. В последующем при отсутствии эффекта дозу эсмолола повышают на 25–50 мкг/кг/мин каждые 4 мин (максимально до 300 мкг/кг/
мин). После достижения эффекта инфузию не следует продолжать более
24–48 часов, а пациента необходимо перевести на прием пероральных
β-адреноблокаторов.
Нежелательные эффекты эсмолола аналогичны таковым у других
β1-селективным адреноблокаторам.
Формы выпуска: раствор 1% во флаконах по 10 мл и 25% в ампулах
по 10 мл.
Небиволол (Nebivolol, Nebilet)
F
F
O
N
H
OH
O
OH
Механизм действия. Небиволол представляет собой рацемическую
смесь 2 изомеров, которая обладает двойственным действием:
ƒ Небиволол выступает в роли суперселективного блокатора β1адренорецепторов (его индекс селективности β1:β2 составляет 300:1),
причем β-блокирующими свойствами обладают l- и d-изомеры небиволола.
ƒ l-изомер небиволола при взаимодействии с эндотелием сосудов
способствует выбросу из него оксида азота (NO) – мощного сосудорасширяющего фактора.
Небиволол лишен внутренней симпатомиметической активности и
мембраностабилизирующей активности.
Особенности фармакокинетики. Небиволол является высоколипофильным соединением, он быстро абсорбируется из ЖКТ и интенсивно
связывается с белками крови (>98%). Благодаря высокой липофильности и достаточно прочному взаимодействию с рецепторами, гемодинамическое действие небиволола сохраняется около 30 часов, что позволяет применять его 1 раз в сутки.
К сожалению, существенным недостатком небиволола является его
вариабельная биодоступность – у различных пациентов она колеблется
от 10 до 90%.
Особенности фармакодинамики. Для небиволола характерны те же
гемодинамические эффекты, что и для других β-адреноблокаторов –
«Рецепт» № 3 (65), 2009
19
Фармакология и клиническая фармакология адренонегативных средств (часть III)
он оказывает
антиангинальное, противоаритмическое и гипотензивное действие. Однако они отличаются от эффектов прочих
β-адреноблокаторов следующими существенными особенностями.
ƒ Несмотря на снижение ЧСС, небиволол не вызывает одновременного снижения силы сердечных сокращений и сердечного выброса.
Это связано с тем, что он существенно снижает ОПСС за счет опосредованной оксидом азота вазодилятации и уменьшения нагрузки
на миокард.
ƒ К гемодинамическим эффектам небиволола не развивается толерантность даже при его длительном введении.
ƒ Отмена небиволола не сопровождается развитием синдрома рикошета.
Показания к применению и режимы дозирования. Небиволол используют при лечении артериальной гипертензии. Обычно его назначают по
2,5–5,0 мг/сут в 1 прием.
Нежелательные эффекты. Небиволол отличается хорошей переносимостью. Он не влияет на липидный спектр крови, не провоцирует
гипогликемии у больных сахарным диабетом. В процессе III фазы клинических испытаний небиволола, выполненной более чем на 5 000 пациентов, частота нежелательных эффектов при назначении небиволола
не отличалась от таковой при назначении плацебо. Наиболее частыми
являются неврологические симптомы – головокружение, слабость, парестезии, которые отмечают 2,6–4,8% пациентов.
Формы выпуска: таблетки по 5 мг.
Гибридные α, β-адренергические
антагонисты
Лабеталол (Labetalol, Trandate)
HO
CH3
H 2N
O
N
H
O
OH
Механизм действия. Представляет собой рацемическую смесь 4 изомеров SS, RS, SR и RR. Первые 2 изомера фармакологически инертны. RR
изомер является неизбирательным β1, β2-адреноблокатором, при этом
он обладает слабой мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью в отношении β2-адренорецепторов (парциальный агонист β2-адренорецепторов). SR изомер лабеталола лишен
β-адреноблокирующей активности, но является α1-адреноблокатором.
Таким образом смесь изомеров лабеталола оказывает α1, β1 и β2адреноблокирующее действие.
По силе α-адреноблокирующего действия лабеталол в 2–7 раз уступает фентоламину, а по β-адреноблокирующей активности – в 5–15 раз
20
Повышение квалификации
слабее пропранолола. Соотношение α:β-адреноблокирующего действия в коммерческом препарате составляет 1:3–7.
Особенности фармакокинетики. Лабеталол имеет умеренную липофильность, что позволяет ему достаточно хорошо абсорбироваться
в ЖКТ, но он подвергается интенсивному пресистемному метаболизму в
тканях кишечника и печени.
Особенности фармакодинамики. Лабеталол обладает гипотензивным,
антиаритмическим и противоишемическим (антиангинальным) действием, в целом, аналогичным эффектам других β-адреноблокаторов. Однако за счет дополнительных α-адреноблокирующих свойств лабеталола
его гипотензивный эффект потенцирован и проявляется по ортостатическому типу (т.е. понижение АД в положении лежа и стоя происходит в
равной мере).
В отличие от классических β-адреноблокаторов лабеталол не только не оказывает атерогенного действия, но и способен несколько понижать уровень атерогенных фракций липопротеинов.
Применение и режим дозирования. Лабеталол применяют как для
планового лечения артериальной гипертензии, так и для купирования
гипертонических кризов.
Для купирования гипертонического криза прибегают к сублингвальному введению лабеталола в дозе 400 мг с последующим переходом на
его пероральный прием по 200 мг 4 раза в день. В тяжелых случаях и
при кризах I порядка используют внутривенное введение лекарства:
вначале вводят болюс в 20 мг (0,25 мг/кг), затем повторяют болюсное
введение в дозах 40 и 80 мг еще 2 раза с интервалом 10 мин, либо переходят на инфузионное введение со скоростью 2 мг/мин до достижения
дозы 50–300 мг.
При плановом лечении артериальной гипертензии лабеталол назначают вначале по 100 мг 2 раза в день и затем каждые 2–3 дня дозу повышают на 100 мг/сут до достижения эффективной (обычно 200–500 мг
2 раза в день).
Нежелательные эффекты. В целом для лабеталола характерны те же
нежелательные эффекты, что и у пропранолола. Отличительной особенностью лабеталола является возможность развития ортостатической
гипотензии при его введении, что связано с α-адреноблокирующим
компонентом в спектре действия лекарства.
Формы выпуска: таблетки по 100, 200 и 300 мг; раствор 0,5% в ампулах по 5 мл.
Проксодолол (Proxodolol)
CH3
H3C
O
N
N
O
CH3
CH3
N
H
OH
O
Механизм действия. В отличие от лабеталола обладает в 30 раз более выраженной способностью блокировать β-адренорецепторы и в
«Рецепт» № 3 (65), 2009
21
Фармакология и клиническая фармакология адренонегативных средств (часть III)
несколько раз сильнее блокирует α-адренорецепторы. Соотношение
α:β-блокирующей способности у проксодолола составляет 1:100. В отличие от лабеталола не обладает внутренней симпатомиметической
активностью.
Для проксодолола характерны все фармакологические эффекты,
присущие классическим β-адреноблокаторам. Проксодолол оказывает
выраженное вазодилятирующее действие, которое обусловлено как его
способностью блокировать α-адренорецепторы, так и прямым миотропным действием. Вазодилятирующее действие проксодолола преобладает в сосудах сердца и легких, тогда как вазодилятирующий эффект лабеталола более выражен в сосудах почек, селезенки и скелетных мышц.
Вазодилятирующий эффект проксодолола потенцирует гипотензивное
действие лекарства. В отличие от лабеталола, имеет более кратковременное гипотензивное действие – эффект сохраняется 6–8 часов.
В расчете на гипотензивный эффект проксодолол применяют при
лечении следующих состояний.
1. Купирование гипертензивных кризов при артериальной гипертензии, феохромоцитоме, синдроме отмены клонидина. Проксодолол
вводят внутривенно по 10–20 мг болюсом каждые 5 минут (максимальная доза 50 мг) либо в дозе 50 мг внутривенно капельно медленно.
2. При плановом лечении артериальной гипертензии проксодолол назначают по 10–80 мг 3 раза в день.
3. Лечение открытоугольной формы глаукомы – закапывают в глаза 2
раза в день по 1–2 капли.
Нежелательные эффекты. В целом по частоте и характеру нежелательных эффектов проксодолол напоминает лабеталол, однако, в отличие от него, он редко вызывает ортостатическую гипотензию.
Формы выпуска: таблетки по 10 и 40 мг, раствор 1% в ампулах по 5 мл,
капли глазные 1–2% в тюбиках-капельницах по 1,5 мл и флаконах по 5 мл.
Адренонегативные средства
непрямого действия (симпатолитики)
Гуанетидин (Guanethidine, Octadine, Isobarine)
NH
N
N
H
NH2
Механизм действия. Является стереоструктурным аналогом норадреналина. После введения в организм он проникает в симпатические
синапсы и оказывает тройственное действие.
ƒ Гуанетидин конкурирует с норадреналином за механизм обратного
нейронального захвата, при этом количество медиатора, который
возвращается в нейрон прогрессивно снижается, т.к. вместо него
начинает транспортироваться гуанетидин.
22
Повышение квалификации
ƒ
После того как гуанетидин поступит в варикозное расширение, он
проникает в везикулы и вытесняет из них норадреналин в цитоплазму, где он подвергается расщеплению МАО. Т.о. в нейроне постепенно снижается запас медиатора.
ƒ Кроме того, гуанетидин связывается с белками Са2+-каналов пресинаптической мембраны нейрона и нарушает их работу. В результате во время прохождения потенциала действия ионы Са2+ не поступают в пресинаптическое волокно и выделение медиатора в синапс уменьшается.
В итоге под влиянием гуанетидина нарушается процесс передачи
импульсов в нейронах симпатического отдела нервной системы.
Норма
Резерпин
Гуанетидин
Схема 1
Механизмы действия симпатолитиков.
Слева показана работа адренергического синапса в нормальных
условиях. Существует баланс между выделением и обратным захватом
медиатора в синапсе. В центре изменение работы синапса под влиянием
резерпина: происходит уплотнение мембраны везикул и выделение
медиатора прекращается, при этом его запасы в везикулах быстро
истощаются. Справа – работа синапса при воздействии гуанетидина:
гуанетидин нарушает процесс обратного захвата медиатора и уплотняет
пресинаптическую мембрану, что препятствует выделению медиатора из
синапса, но его запасы в синапсе при этом истощаются крайне медленно,
несмотря на снижение выделения медиатора в щель.
Фармакокинетика. Гуанетидин содержит оснóвный атом азота,
его рКа = 11,4, поэтому при физиологических значениях рН = 7,4 более
99,99% гуанетидина находится в ионизированном состоянии и чрезвычайно плохо проникает через ГЭБ. Биодоступность гуанетидина непостоянна и у различных людей колеблется от 3 до 50%.
Фармакологические эффекты. Гаунетидин вызывает десимпатизацию (прекращение поступления симпатических импульсов) внутренних органов и сосудов. Вначале возникает расширение емкостных сосудов (вен) и снижается ОЦК, затем происходит расширение
резистивных сосудов (артерий) и снижается ОПСС. Результатом всего
вышеописанного является стойкое гипотензивное действие гуанетидина, которое развивается через 48–72 часа после приема, достигает
максимума к 5–7 дню и сохраняется 7–10 дней после прекращения
введения лекарства.
Гуанетидиновая гипотензия носит ортостатический характер (т.е.
выражена в одинаковой степени, не зависимо от положения тела в про«Рецепт» № 3 (65), 2009
23
Фармакология и клиническая фармакология адренонегативных средств (часть III)
странстве), во многом это связано с выключением периферического звена барорефлекса гуанетидином. У лиц с повышенным АД гипотензивный
эффект гуанетидина выражен ярче, чем при нормальном давлении.
За счет десимпатизации миокарда гуанетидин вызывает преобладание парасимпатических влияний на клетки миокарда, что сопровождается развитием брадикардии и снижением силы сердечных сокращений. Безусловно, что с одной стороны, это усиливает гипотензивный
эффект лекарства, но с другой стороны – часто провоцирует развитие
хронической застойной сердечной недостаточности.
Поскольку непременным условием реализации гипотензивного эффекта гуанетидина является его перенос в варикозные утолщения симпатических нервов по механизму обратного нейронального захвата,
то все лекарственные средства, подавляющие этот механизм (кокаин,
амфетамин, трициклические антидепрессанты, фенотиазиновые нейролептики) будут ослаблять гипотензивное действие гуанетидина.
С другой стороны, на фоне десимпатизации гуанетидин вызывает
резкое повышение плотности адренорецепторов на постсинаптических мембранах внутренних органов (как компенсаторную реакцию на
недостаток катехоламинов). В таких условиях будет резко усиливаться
действие адренергических агонистов (эпинефрина, фенилэфрина, эфедрина).
Показания к применению и режимы дозирования. Гуанетидин применяют иногда для лечения артериальной гипертензии. Терапию начинают
с дозы 12,5 мг/сут в один прием. Каждую неделю дозу можно повышать
на 12,5 мг до оптимальной. Эффективная доза колеблется от 25 мг/сут
при умеренной до 50–150 мг/сут при тяжелой гипертонии.
Нежелательные эффекты. Основная часть нежелательных эффектов при лечении гуанетидином связана с относительным повышением тонуса парасимпатической нервной системы на фоне симпатоплегии:
ƒ со стороны сердечно-сосудистой системы отмечается брадикардия,
нарушение AV-проводимости, снижение силы сердечных сокращений с развитием хронической сердечной недостаточности и появлением отеков;
ƒ со стороны органов зрения – сужение зрачков, циклоспазм;
ƒ со стороны органов дыхания – бронхоспазм;
ƒ со стороны ЖКТ – изжога, образование язвы желудка или 12перстной кишки, диарея.
Ортостатический характер снижения артериального давления при
введении гуанетидина может спровоцировать постуральную гипотензию, вплоть до коллапса. Вызванная гуанетидином симпатоплегия
нейронов подчревного и подвздошного сплетения у мужчин приводит
к задержке и ретроградной эякуляции. Гуанетидин может ухудшить кровообращение в печени, почках и головном мозге особенно у лиц с атеросклеротическим поражением сосудов.
Специфичным для гуанетидина является способность вызывать отек
тканей околоушной слюнной железы, что сопровождается достаточно
выраженной болью, которая увеличивается при жевании и пальпации
железы.
Формы выпуска: таблетки по 25 мг.
24
Повышение квалификации
Резерпин (Reserpine, Rausedyl, Serpasil)
Представляет собой алкалоид корня лианы Rauwolfia serpentina, распространенной в странах Южной Азии.
CH3
O
H3C
O
O
O
O
CH3
H 3C
O
O
O
H
CH3
H
H
O
N
H3 C
N
H
Механизм действия. Резерпин при введении в организм путем пассивной диффузии поступает в пресинаптические везикулы. Затем он
связывается с Mg2+-зависимой АТФ-азой везикул и нарушает захват моноаминов в них, а также процесс депонирования медиаторов в везикуле. Постепенно, по мере работы синапса запасы медиатора в везикулах
истощаются и его выделение в синапс прекращается.
Влияние резерпина на мембрану везикул необратимо и возобновление синаптической передачи возможно только после того, как синтезируются новые везикулы и Mg2+-АТФ-аза в нейроне.
Фармакокинетика. Молекулы резерпина высоколипофильны. Он
хорошо всасывается в ЖКТ и быстро распределяется во все ткани и органы. Хорошо проникает через ГЭБ. Период полуэлиминации резерпина всего 5 часов, однако его действие сохраняется значительно дольше,
что связано с необратимостью его влияния на ткани-мишени. Элиминация резерпина происходит главным образом печенью.
Фармакологические эффекты.
1. Гипотензивное действие. Резерпин вызывает десимпатизацию сосудов и внутренних органов. Однако, в отличие от гуанетидина, он
не вызывает расширения вен и действует только на артериальные
сосуды, способствуя снижению ОПСС.
Гипотензивное действие резерпина усиливается за счет его способности снижать активность ренина плазмы путем понижения секреции
этого фермента юкстагломерулярным аппаратом почек. Это приводит
к нарушению конверсии ангиотензиногена в ангиотензин I и понижает активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в целом.
Резерпин не влияет на реализацию барорецепторных механизмов контроля АД, поэтому его применение не сопровождается ортостатическим коллапсом.
Снижение АД на фоне резерпина происходит постепенно. Эффект
после перорального применения появляется к 5–7 дню и достигает максимума ко 2–3 неделе. После прекращения применения эффект сохраняется до 2 недель.
2. Резерпин устраняет симпатические влияния на миокард, приводя к
брадикардии и снижению силы сердечных сокращений.
«Рецепт» № 3 (65), 2009
25
Фармакология и клиническая фармакология адренонегативных средств (часть III)
3. В дозах в 2–3 раза превышающих гипотензивные резерпин оказывает антипсихотическое (подавляет бред и галлюцинации) и седативное действие за счет истощения запасов моноаминов в нейронах
ЦНС.
Показания к применению и режимы дозирования. Ранее резерпин
достаточно широко применялся в кардиологической практике для лечения мягкой и умеренной гипертензии. Обычно его назначают в дозе
50–100 мкг/сут после еды, постепенно повышая дозу до 250 мкг/сут. Раствор для инъекций иногда применяли для купирования гипертонических кризов. В этом случае его вводили внутривенно и внутримышечно
по 1–2,5 мг. Эффект развивался через 2–4 часа после инъекции.
В настоящее время в экономически развитых странах резерпин еще
используют эпизодически для комбинированной антигипертензивной
терапии совместно с диуретиками и вазодилятаторами.
Крайне редко резерпин используют в психиатрической практике
для лечения вялотекущей и малопрогредиентной формы шизофрении
в дозах 1–2 мг/сут.
Нежелательные эффекты. Для резерпина характерны те же нежелательные эффекты, что и при приеме гуанетидина. Однако он крайне
редко провоцирует ортостатическую гипотензию. Помимо общего с
гуанетидином у резерпина имеется специфическое нежелательное действие, связанное с опустошением запасов норадреналина, серотонина
и дофамина в ЦНС:
снижение запасов норадреналина и
серотонина в лимбической системе
снижение запасов норадреналина и
серотонина в ядрах шва головного мозга
снижение запасов норадреналина и
серотонина в ядрах гипоталамуса
снижение запасов дофамина
в экстрапирамидной системе
в гипоталамо-гипофизарной системе
седативное действие, депрессия, суицидальные
попытки
кошмарные сновидения, бессонница
повышение аппетита, высвобождение АДГ с
развитием отеков, повышением массы тела
лекарственный паркинсонизм
неконтролируемая секреция пролактина,
аменорея-галакторея у женщин, гинекомастияимпотенция у мужчин
Весьма специфическим эффектом резерпина является его способность провоцировать отек слизистой оболочки полости носа и вызывать затруднение дыхания.
В целом, следует отметить, что при лечении симпатолитиками частота нежелательных эффектов достаточно высока (≈20% лиц, принимающих лекарства данной группы), а сами эффекты в значительной степени
снижают социальную, сексуальную и психическую активность пациента
(т.е. его качество жизни). Разработка сопоставимых по эффективности,
но более безопасных лекарственных средств в настоящее время привела к тому, что сейчас симпатолитики имеют весьма ограниченное применение.
Формы выпуска: таблетки по 100 и 250 мкг, раствор 0,1 и 0,25% в ампулах по 1 мл.
26
Повышение квалификации
Таблица
Сравнительная характеристика симпатолитиков
Параметр
Происхождение
Гуанетидин
Резерпин
Синтетический стереоструктурный
Алкалоид лианы Rauwolfia
аналог норадреналина.
serpentina.
Фармакокинетика
Гидрофильный, молекулы
Высоколипофильное
высокоионизированы и не
неполярное соединение.
проникают через ГЭБ. Элиминация Хорошо проникает через ГЭБ.
на 50% печенью и 50% почками.
Элиминируется печенью.
Пассивной диффузией.
Поступление в
Активным транспортом, по
варикозные утолщения
механизму обратного захвата
нейронов
моноаминов.
Нарушает процесс
Механизм действия
Нарушает захват и выделение
медиатора, вытесняет медиатор из депонирования медиатора.
депо.
Характер действия
Начало через 48–72 часа, максимум
Начало через 5–7 дней,
к 5–7 дню, длительность 7–10 дней.
максимум ко 2–3 неделе,
длительность до 14 суток.
Влияние на сосуды
Расширяет венозные и
Действует только на
артериальные сосуды.
артериальные сосуды.
Ортостатическая
Вызывает.
Не вызывает.
гипотензия
Нейротропные
Отсутствуют.
Депрессия.
эффекты
Эндокринотропные
Не вызывает.
Гиперпролактинемия,
эффекты
снижение концентрации
ренина.
„ ЛИТЕРАТУРА
1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия.
Рук-во для врачей. 2-е изд. – М.: Универсум Паблишинг, 2000. – 539 с.
2. Венгеровский А.И. Лекции по фармакологии для врачей и провизоров. – Томск: STT, 1998. –
480 с.
3. Грэхам-Смит Д.Г., Аронсон Дж.К. Оксфордский справочник по клинической фармакологии
и фармакотерапии. Пер с англ. – М.: Медицина, 2000. – 514 с.
4. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. Пер с англ. – М.,СПб.: Бином, Невский Диалект, 1998. – Т. 1. – 612 с., Т. 2. – 670 с.
5. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Учебник. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – 528 с.
6. Маркова И.В., Неженцев М.В. Фармакология. Учебник для студентов педиатрических факультетов медицинских институтов. – СПб.: Сотис, 1994. – 455 с.
7. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. Рук-во для врачей. – СПб.: Фолиант, 2001. – 736 с.
Полный список литературы находится в редакции
«Рецепт» № 3 (65), 2009
27