селективный антагонист альдостерона инспра (эплеренон)

СЕЛЕКТИВНЫЙ АНТАГОНИСТ АЛЬДОСТЕРОНА
ИНСПРА (ЭПЛЕРЕНОН) В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ,
ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА
Продолжение. Начало в № 1(8), 2007
А.Э. БАГРИЙ, Л.В. ЛУКАШЕНКО, В.Г. ЯКОВЕНКО
Кафедра внутренних болезней и общей практики —
государственного медицинского университета им. М.
Применение антагонистов
альдостерона у больных с острым
инфарктом миокарда
и у постинфарктных больных.
Результаты исследования EPHESUS
Насколько часто у больных с острым ИМ име­
ют место снижение систолической функции ЛЖ и
клинические проявления CH? Какова их прогности­
ческая значимость? Данные об эпидемиологии си­
столической дисфункции ЛЖ и CH при ИМ представ­
лены в табл. 1.
Что в целом было продемонстрировано в иссле­
довании EPHESUS? Это исследование, опубликован­
ное в 2003 г., явилось важным шагом в формировании
наших взглядов на применение антагонистов альдо­
стерона у к а р д и о л о г и ч е с к и х б о л ь н ы х . Результаты
EPHESUS представлены в табл. 2. В этом значитель­
ном по объему (6632 больных с острым инфарктом мио­
карда) и хорошо спланированном исследовании назна­
чение селективного антагониста рецепторов альдос­
терона — эплеренона (Инспра) в небольшой дозе ( 2 5 50 мг/сут.) в дополнение к уже используемой «опти­
мальной» терапии позволяло отчетливо улучшить сердечно-сосудистый прогноз. В исследование входили
семейной
Горького
медицины Донецкого
больные в сроки от 3 до 14 дней от начала инфаркта
миокарда при условии наличия (даже транзиторных)
систолической дисфункции ЛЖ, т.е. фракции изгнания
ЛЖ < 40 %, и клинических проявлений сердечной не­
достаточности (или сахарного диабета). Положитель­
ное влияние Инспры на прогноз не зависело от нали­
чия у больного артериальной гипертензии и сахарно­
го диабета, а также от проведения тромболитической
терапии.
Насколько рано в исследовании EPHESUS прояв­
лялся благоприятный эффект препарата Инспра на
сердечно-сосудистый прогноз? По данным субанализа
EPHESUS, проведенного в 2005 г. (табл. 2), этот эф­
фект оказывался статистически значимым уже через
30 дней лечения. Уже за этот относительно короткий
период отмечено достоверное снижение общей и сер­
дечно-сосудистой смертности на фоне приема Инсп­
ры в сравнении с приемом плацебо.
Каково по выраженности было благоприятное
влияние Инспры на сердечно-сосудистый прогноз в
исследовании EPHESUS? Это влияние было весьма
значительным (табл. 2). Так, у лиц, уже получавших
комбинацию ингибитора А П Ф , (3-АБ, аспирина и статина, добавление Инспры к лечению на протяжении
только 30 дней позволяло снизить частоту внезапной
смерти на 59 % (!). У больных с исходной фракцией
изгнания ЛЖ < 30 % (имевших наиболее высокий риск)
положительное влияние препарата на прогноз было
особенно сильно выражено: общая смертность уже за
первые 30 дней лечения снижалась на 43 %, р = 0,002;
сердечно-сосудистая смертность — на 44 %, р = 0,002;
ч а с т о т а в н е з а п н о й с е р д е ч н о й смерти — на 58 %,
р = 0,008.
Как переносился больными препарат Инспра в
исследовании EPHESUS? П е р е н о с и м о с т ь Инспры
была хорошей. В связи с высокой селективностью в
отношении минералокортикоидных рецепторов и от­
сутствием стимуляции андрогенных, прогестероновых
и глюкокортикоидных рецепторов препарат Инспра не
приводил к появлению таких побочных эффектов
(присущих неселективному антагонисту альдостерона — спиронолактону), как гинекомастия, мастодиния,
патологические вагинальные кровотечения. В группе
больных, получавших Инспру, в сравнении с группой
плацебо ниже была частота гипокалиемии и выше —
гиперкалиемии (транзиторной и нефатальной).
Характеристика препарата Инспра.
Практические аспекты его
применения
Каковы основные фармакологические и клиничес­
кие особенности Инспры? Они представлены в табл. 3.
В чем состоит клиническое преимущество селек­
тивности препарата Инспра? По сравнению с не­
селективным антагонистом рецепторов альдостерона —
спиронолактоном препарат Инспра практически не
влияет на андрогеновые, прогестиновые и глюкокортикоидные рецепторы. В силу этих особенностей Ин­
спра (как продемонстрировано, например, в EPHESUS)
не увеличивает в сравнении с плацебо риск развития
гинекомастии, мастодинии, снижения либидо и разви­
тия патологических вагинальных кровотечений.
Как часто при применении Инспры следует конт­
ролировать уровни калия сыворотки крови и какова
врачебная
тактика
при
выявлении
изменений?
Стандартным подходом является контроль уровней ка­
лия до начала лечения, через неделю, через месяц и
далее — периодически (в EPHESUS — каждые 3-6 ме­
сяцев). Контроль (до, через неделю и через месяц) тре-
буется также в случаях повышения дозировки Инсп­
ры. В табл. 4 показаны рекомендуемые варианты вра­
чебной тактики при различных уровнях калия сыво­
ротки крови на фоне лечения препаратом Инспра.
Располагаем ли мы данными фармакоэкономических анализов применения Инспры? Такие данные
представлены Z. Zhang et al. в 2004 г. Показано, что в
западных странах добавление Инспры к стандартно­
му лечению больных, перенесших ИМ, позволяет в те­
чение года снизить стоимость лечения в среднем на
13 718 долларов США. Экономия столь большой сум­
мы достигается за счет уменьшения количества по­
вторных госпитализаций, случаев декомпенсации CH
и повторных ИМ, снижения расходов на препараты и
уменьшения количества дней нетрудоспособности.
Уменьшая
с
помощью Инспры
фиброзирование миокарда у больных, перенесших ИМ, не при­
водим ли мы к повышению растяжимости пост­
инфарктного рубца? Как в экспериментальных, так
и в клинических сообщениях не продемонстрировано
неблагоприятных эффектов Инспры на растяжи­
мость участка некроза при ИМ и рубца (в более позд­
ние сроки). Уменьшая степень в ы р а ж е н н о с т и не­
желательного в патофизиологическом отношении из­
быточного периваскулярного фиброзирования в
структурах интактного миокарда и периинфарктной
зоны (реактивного фиброзирования), Инспра не при­
водит к с н и ж е н и ю э ф ф е к т и в н о с т и ф о р м и р о в а н и я
рубца (репаративного или заместительного фибро­
зирования).
Каково влияние Инспры на уровни артериально­
го давления? В исследовании EPHESUS продемонст­
рированы модулирующие эффекты Инспры на АД: при
исходной тенденции к гипотензии (уровнях систоли-
ческого АД < 105 мм рт.ст.) применение Инспры при­
водило к его повышению на 5-6 мм рт.ст., в то время
как при исходном систолическом АД в пределах 1 3 0 150 мм рт.ст. применение Инспры приводило к его сни­
жению на 5-17 мм рт.ст.
Возможно ли назначение Инспры больному с ИМ
при
отсутствии эхокардиографических данных о
значении фракции изгнания ЛЖ? Да, Инспра может
быть назначена при этом в следующих случаях:
— при наличии у больного даже небольших и транзиторных клинических проявлений СИ;
— при развитии ИМ у больного, имевшего ранее
CH со сниженной систолической функцией ЛЖ.
Кроме того, имеются предпосылки для назначения
Инспры больным с достаточно большой площадью ИМ
по данным электрокардиографии (обычно отчетливое
(хотя возможно и транзиторное) снижение глобальной
систолической функции ЛЖ наблюдается при разви­
тии некроза / острой ишемии в 2 и более сегментах
ЛЖ — R A . R Weir et al., 2006). Авторитетные эксперты
(В. Greenberg et al., 2006) обращают внимание еще на
один важный момент. В исследовании EPHESUS имел мес­
то разрыв во времени между моментом рандомизации
(когда проводилась оценка фракции изгнания и кли­
нического статуса) и началом приема препарата, со­
ставивший от 3 до 7 дней. Вероятно, указывают ком­
ментаторы, что за этот период как фракция изгнания,
так и клинический статус могли уже улучшиться; та­
ким образом, «вполне возможно, что благоприятные
эффекты Инспры на прогноз имели место и у больных
с нормальной Ф И . . . » . В работе М. Hayashi et al. (2003)
благоприятные эффекты антагониста альдостерона на
ремоделирование ЛЖ присутствовали при его назна­
чении в ранние сроки ИМ (передней локализации)
больным с сохранной систолической функцией ЛЖ
(средняя фракция изгнания ЛЖ — 47 % ) .
В исследовании EPHESUS наиболее ранний срок
назначения Инспры — 3-й день от начала ИМ.
Можно ли назначать препарат раньше? В несколь­
ких сообщениях (например, М. Hayashi et al., 2003)
представлены данные о благоприятных эффектах на
раннее ремоделирование ЛЖ при очень раннем (с 1-го
дня ИМ) назначении антагониста альдостерона. По
мнению В. Greenberg et al. (2006), подобные данные
вполне могут быть основанием для начала использо­
вания Инспры даже в более ранние сроки, чем это было
в EPHESUS. Более того, полагают, что «максимально
раннее назначение могло бы обеспечить еще более
весомый положительный эффект Инспры при ИМ».
Необходимо отметить, что по возможности начало при­
менения Инспры должно быть ранним, так как в од­
ном из субанализов EPHESUS показано, что каждые 1,
дня промедления (в пределах 3-14 дней) ассоцииро­
вались с увеличением общей смертности на 21 %.
Не превосходит ли Инспра
имплантируемые
кардиовертеры-дефибрилляторы
(ИКД)
с учетом
своего выраженного благоприятного эффекта на
риск внезапной сердечной смерти при ИМ? Подоб­
ный (несколько неожиданный) вопрос действитель­
но обсуждался комментаторами исследования
EPHESUS (D. Van Veldhuisen, 2006). Известно, что у
больных с острым ИМ и у постинфарктных больных
риск внезапной сердечной смерти (BCC) аритмичес­
кого генеза весьма высок, особенно при наличии сни­
женной систолической функции ЛЖ и CH (именно эта
категория составила контингент больных в
EPHESUS). В ряде исследований (MADIT-II,
DINAMIT) было показано, что использование ИКД у
больных, перенесших ИМ и имеющих фракцию из­
гнания ЛЖ < 30 % (имплантация в сроки > 18 дней
от ИМ), позволяло снизить риск ВСС, однако это сни­
жение риска отмечалось в достаточно отдаленные
сроки — только спустя 6 месяцев после перенесен­
ного ИМ. В то же время, по данным E P H E S U S , при­
менение Инспры уже в течение первых 30 дней пос­
ле ИМ позволяло значительно уменьшить риск ВСС;
при исходных уровнях фракции изгнания ЛЖ это сни­
жение риска было особенно впечатляющим, составив
за 30 дней 58 % (!).
Следует ли использовать у больных с острым ИМ
и у постинфарктных больных из антагонистов аль­
достерона только селективный препарат Инспра
или же возможно применение и неселективного ан­
тагониста — спиронолактона? Крупные междуна­
родные эксперты (F. Zannad, 2006; В. Pitt et al., 2006)
указывают, что «хотя и Инспра, и спиронолактон бло­
кируют связывание альдостерона с минералокортикоидными рецепторами, они представляют разные мо­
лекулы и совершенно не взаимозаменяемы». Инспра
в отличие от спиронолактона в дополнение к своей се-
лективности еще и не имеет активных метаболитов, в
значительно меньшей степени связывается с белками,
что обеспечивает более устойчивое (без ундуляций)
связывание с альдостероновыми рецепторами. Необ­
ходимый
объем
данных доказательной медицины
для применения у больных с острым ИМ и у постин­
фарктных больных (при сниженной фракции изгна­
ния ЛЖ) сейчас имеется лишь для Инспры, но не
)ля спиронолактона. В отношении спиронолактона
мы располагаем данными исследования RALES, в ко­
тором препарат (в низких недиуретических дозиров­
ках) обеспечивал улучшение прогноза у больных с тя­
желой CH — при III—IV ее функциональных классах
(что и следует рассматривать как сферу применения
спиронолактона).
Обязательно ли стремиться к достижению це­
левой дозы Инспры (50 мг/сут.) у постинфарктно­
го больного или возможно ограничиться примене­
нием более низких дозировок? В соответствии с су­
ществующими рекомендациями при лечении постин­
фарктного больного препаратом Инспра следует стре­
миться к достижению целевой дозы 50 мг/сут. (кото­
рая в EPHESUS показывала наиболее значительное
улучшение прогноза). В то же время при невозможно­
сти повышения дозы (с учетом уровней калиемии или
в силу экономических соображений) следует приме­
нять менее высокие дозировки (которые также, по дан»ым EPHESUS, показывали благоприятные эффекты
на прогноз — снижение общей смертности для них
составило 34 %, р < 0,001; снижение внезапной сер­
дечной смерти — 35 %, р = 0,03). Принимая во внима­
ние существующие подходы к обеспечению лекар­
ственными препаратами, для многих наших больных,
перенесших ИМ, реальный режим приема Инспры мо­
жет состоять в применении 25 мг/сут. препарата на
протяжении хотя бы 2 месяцев, что уже позволит от­
четливо улучшить выживаемость. Естественно, что
при возможности использования Инспры в целевой
дозе и продолжительное время к этому следует все­
мерно стремиться.
Существует ли синдром отмены для Инспры?
Этот синдром для Инспры не описан, в случае отмены
препарата постепенного снижения дозировки не тре­
буется. При отмене (например, если невозможен бо­
лее д л и т е л ь н ы й п р и е м ) м о ж н о говорить л и ш ь об
уменьшении защитного эффекта медикаментозной те­
рапии в отношении сердечно-сосудистого риска.
Каково место антагонистов альдостерона в ле­
чении больных с острым инфарктом миокарда и пост­
инфарктных больных в соответствии с современ­
ными международными рекомендациями?
Эксперты
American College of Cardiology /American Heart
Association в своих рекомендациях для больных с ост­
рым ИМ с элевацией сегмента ST (2004) рассматрива­
ют антагонисты альдостерона (с учетом E P H E S U S
предпочтение следует отдавать Инспре) как «показан­
ные уже в ранние сроки инфаркта для длительного
приема больным без гиперкалиемии и значительного
снижения функции почек, п о л у ч а ю щ и м ингибитор
АПФ и имеющим уровни фракции изгнания ЛЖ < 40 %,
а также либо клинические проявления CH, либо
сахарный диабет» (этой рекомендации присвоены наи­
более весомые доказательные характеристики: класс I,
уровень А). Подобной же позиции придерживаются
и европейские эксперты. В табл. 5 представлены ос­
новные стратегические подходы (только класс I), при­
нятые в США для лечения больных, перенесших ИМ,
при наличии систолической дисфункции ЛЖ.
Имеются ли перспективы дальнейшего расши­
рения
применения
антагонистов
альдостерона
в
кардиологической практике? В настоящее время про­
водится ряд крупных исследований (табл. 6), резуль­
таты которых, возможно, приведут к расширению при­
менения препаратов этой группы в кардиологии. D