Клинико-дозиметрические аспекты химиолучевой терапии
advertisement
Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи Шонус Дарья Харлампиевна КЛИНИКО-ДОЗИМЕТРИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ МЕДУЛЛОБАСТОМЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный рукововодитель: д.м.н., профессор О.И. Щербенко Москва - 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ. Стр Список сокращений………………………………………………. Введение........................................................................................ 5 7 Глава 1.Современное состояние проблемы лечения медуллобластомы у детей. (Обзор литературы).......................................................... 12 Глава 2. Материалы и методы. 2.1.Общая характеристика больных…………………………… 48 2.2.Объем предварительного обследования пациентов………. 51 2.3.Методика предлучевой подготовки и лучевой терапии…... 51 2.3.1. Этапы предлучевой подготовки…………………... 51 2.3.2. Составление плана лучевой терапии……………… 53 2.4.Формирование зон облучения, фракционирование и суммарные дозы лучевой терапии................................................. 58 2.5. Адъювантная химиотерапия………………………………… 62 2.6. Сопроводительная терапия при лечении медуллобластомы…………………………………………… 2.7.Контрольное наблюдение за пациентами…………………… 62 64 2.8. Источники получения информации и способы статистической обработки…………………………………. 64 Глава 3. Результаты и их обсуждение. 3.1. Сравнительный дозиметрический анализ различных методик лучевой терапии……………………………………… 65 3 3.1.1.Анализ дозиметрических параметров при различных вариантах тотального облучения головного мозга на гамма установке и на линейном ускорителе…………………………. 65 3.1.2. Анализ дозиметрических параметров при различных вариантах облучения задней черепной ямки на гамма установке и на линейном ускорителе………………………….. 70 3.1.3. Анализ дозиметрических параметров при различных вариантах облучения оболочек спинного мозга на гамма установке и на линейном ускорителе………………………….. 78 3.1.4. Проблема равномерности распределения дозы при при облучении спинного мозга…………………………………. 84 3.2. Реакции и осложнения при использовании различных вариантов химиолучевой терапии………………………………. 87 3.2.1. Местные реакции………………………………………….. 88 3.2.2. Реакции всего организма на проводимое химиолучевое лечение…………………………………………… 90 3.2.2.1 Гематологическая токсичность различных схем терапии………………………………………………………. 91 3.2.2.2. Микробные и грибковые инфекции у детей получавших послеоперацинное химиолучевое лечение по поводу медуллобластмы…………………………………….. 93 3.3. Рецидивирование опухоли после химиолучевого лечения медуллобластомы………………………………………. 94 4 3.4. Зависимость сроков выявления рецидивов от некоторых клинических факторов……………………………….. 101 3.4.1. Зависимость сроков выявления рецидивов от стадии заболевания. …………………………………………… 101 3.4.2. Сроки выявления рецидива опухоли в зависимости данных люмбальной пункции………………………………….. 103 3.4.3. Показатели безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от вида адъювантной химиотерапии……………. 105 3.4.4. Сроки выявления рецидива в зависимости от объема хирургического вмешательства………………………… 109 Заключение………………………………………………………. 111 Выводы…………………………………………………………… 127 Практические рекомендации……………………………………. 128 Список литературы……………………………………………… 129 5 Список сокращений. АД - артериальное давление. ВДХТ - высокодозная химиотерапия. ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения. Гр - Грей. ЗЧЯ - задняя черепная ямка. ИГХ - иммуногистохимия. КСО -краниоспинальное облучение. КСФ - колониестимулирующий фактор. КТ - компьютерная томография. ЛТ - лучевая терапия. ЛУЭ - линейный ускоритель электронов. МБ - медуллобластома. МРТ - магнитно-резонансная томография. МТС - метастазы. МэВ - мегаэлектронвольт. ОГМ - опухоли головного мозга. ПНЭО - примитивная нейроэктодермальная опухоль. ПХТ - полихимиотерапия. ПЭТ - позитронно-эмисионная томография. РИП - расстояние источник-поверхность. 6 РОД - разовая очаговая доза. СМЖ - спинномозговая жидкость. СОД - суммарная очаговая доза. ТКМ - трансплантация костного мозга. ЦНС - центральная нервная система. CCNU - ломустин. MLC - многолепестковый коллиматор. MTX- метотрексат. Nf - нейрофиламенты. NSE - нейроспецифическая энолаза. OS - общая выживаемость. PFS - безрецидивная выживаемость. Sn - синаптофизин. VCR - винкристин.з Vm - виментин. 7 ВВЕДЕНИЕ. Актуальность проблемы. В последние две декады 20 века и первую декаду 21 века проблема детской онкологии привлекает большое внимание не только специалистов, но и широкой общественности. За эти годы были достигнуты впечатляющие успехи в лечении таких, ранее неизлечимых, заболеваний как острый лимфобластный лейкоз, лимфома Ходжкина, опухоль Вилмса, нейробластома. Это стало возможным благодаря разработке новых химиопрепаратов, совершенствованию технических средств и методик операций, и лучевой терапии, разработке методов и средств сопроводительного лечения. Но пока далеко не все проблемы решены. При некоторых локализациях опухолей достижения не столь значительны. Это в первую очередь касается таких относительно часто встречающихся новообразований как опухоли мозга. Особенности локализации этих опухолей, выражающихся в их тесном соседстве с нервными центрами, ограничивают возможности радикального удаления, в связи с чем во многих случаях приходится прибегать к использованию далеко не безвредных для детского организма методов цитотоксического лучевого и лекарственного лечения. Совершенствование технических средств лучевой терапии расширило возможности оптимизации распределения дозы излучения в пораженном отделе мозга. Но, как показывает опыт, далеко не все проблемы решаются только техническими средствами. Не менее важным представляется рациональное планирование лечения, основанное на учете клинических данных и знании закономерностей распространения опухоли. В решении задачи оптимизации условий и методик лечения важная роль принадлежит критическому анализу уже накопленного опыта, изучению причин неудач и разработке путей их предупреждению. Детское рентгенорадиологическое отделение РНЦРР располагает опытом использования лучевой терапии более чем у 3500 детей и подростков 8 больных различными опухолями мозга. На разных этапах использовались различные технические средства лучевой терапии и разные методики лечения. В настоящее время назрела необходимость критической оценки разных подходов и методик для выработки стратегии дальнейшего улучшения результатов лечения этой категории больных. Данная работа посвящена анализу физико-дозиметрических и клинических аспектов лучевого и химиолучевого лечения одной из наиболее часто встречающихся нозологических форм опухолей мозга – медуллобластомы. За последние 20 лет в отделении наблюдалось более 200 пациентов с этой локализацией опухоли. За эти годы существенной трансформации подверглись технические средства лучевой терапии, разработаны новые схемы адъювантной химиотерапии. Назрела необходимость критического анализа накопленного опыта для дальнейшего повышения эффективнсти терапии, что мы и попытались сделать в данной работе. К сожалению, нам удалось проследить течение заболевания только у 94 из них. Большую помощь в этом мониторинге нам оказала куратор программы М2000 профессор Желудкова О.Г., за что мы выражаем ей искреннюю благодарность. Надеемся, что полученные нами данные будут полезны для дальнейшего улучшения результатов лечения этой категории детей. Цель настоящего исследования: Повышение эффективности лечения детей и подростков больных медуллобластомой. Задачи исследования: 1. Провести критический анализ физико-дозиметрических параметров при использовании различных методик облучения и источников излучения, используемых для лучевой терапии медуллобластомы. Оценить дозовые нагрузки на критические органы и наметить пути к их минимизации. 9 2. Изучить переносимость медуллобластомы. и результаты Сформировать химиолучевой программу терапии сопроводительной терапии. 3. Определить зоны комплексного риска рецидивирования опухоли после лечения медуллобластомы и предложить пути к их предупреждению. 4. Оценить значение адекватной оценки распространенности опухоли для результатов лечения. Новизна исследования: 1. Впервые проведен сравнительный анализ физико-дозиметрических параметров различных вариантов дистанционной лучевой терапии медуллобластомы. 2. Определены зоны наиболее частого возникновения рецидивов медуллобластомы и предложены пути к минимизации риска возврата заболевания. 3. Доказана важность полноценного стадирования процесса до начала адъювантной химиолучевой терапии. 4. Изучены переносимость и результаты разных вариантов химиолучевого лечения и возникающие при этом реакции и осложнения. Практическая значимость. В работе дано физико-дозиметрическое обоснование применения ускоренных электронов для облучения спинномозгового пространства у детей, выявлены преимущества использования фотонного излучения линейных ускорителей, оснащенных многолепестковой диафрагмой, для облучения структур головного мозга в сравнении с гамма-излучением. Определены зоны, физика-дозиметриста требующие особого внимания врача-радиолога и при планировании лучевой терапии. Показано 10 отсутствие значимого клинического эффекта при интенсификации адъювантной химиотерапии за счет введения в ее схему CCNU. Доказана эффективность и переносимость дополнительного прицельного облучения зоны определяемых метастазов. Положения, выносимые на защиту. 1. В целях оптимизации физико-дозиметрических условий облучения послеоперационная лучевая терапия детей больных медуллобластомой должна проводиться на ускорителях электронов с использованием фотонного излучения и формированием поля при помощи многолепесткового коллиматора для облучения структур головного мозга и ускоренных электронов для облучения спинно-мозгового пространства. 2. При планировании лучевой терапии особое внимание должно быть уделено подведению канцероцидных доз к зонам риска рецидивов: области первичной опухоли, выявленных метастазов, базальных отделов лобных долей, мест стыков полей. 3. Интенсификация адъювантной химиотерапии за счет добавления к винкристину CCNU увеличивает гематологическую токсичность и не приводит к значимому снижению риска рецидивирования опухоли. 4. Оценка распространенности опухоли до начала химиолучевой терапии должна быть обязательным компонентом программы лечения. Внедрение результатов исследования. Результаты внедрены в практику работы детского рентгенорадиологического отделения РНЦРР. Апробация работы. Материалы работы, ее основные положения и выводы были представлены в рамках научно-практического конгресса радиологов с международным 11 участием «Рентгенорадиология в онкологии», г. Москва, 2011г, научнопрактического конгресса радиологов с международным участием «Рентгенорадиология в России. Перспективы развития» г. Москва, 2012г., на научно-практической конференции в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии», г. Москва, 2013г., а также в рамках V Межрегионального совещания НОДГО «Достижения и перспективы детской гематологии-онкологии», г. Москва, 2014г. Апробация диссертации состоялась на совместном заседании научнопрактической конференции и совета по апробации кандидатских диссертаций ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России 3 февраля 2014г. Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ в медицинских журналах, из них 2 в журналах, рецензируемых ВАК. Объем и структура диссертации. Диссертация построена по классическому типу, состоит из введения, обзора литературы, 2 главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами, 50 рисунками. Литературный указатель включает в себя 31 отечественных и 161 зарубежных источника. 12 Глава 1. Современное состояние проблемы лечения медуллобластомы у детей (обзор литературы). Первичные опухоли центральной нервной системы (ЦНС) составляют 16-20% от всех новообразований у детей в возрасте до 14 лет, уступая по частоте только гемобластозам, будучи самыми частыми солидными опухолями в этой возрастной группе (рис. 1). В 95% случаев это опухоли головного мозга (ОГМ). В России ежегодно в среднем выявляется 24 случая ОГМ на 100 000 детского населения [9,10,20,115]. Рис. 1. Структура заболеваемости детей и подростков в РФ злокачественными новообразованиями [5] Локализация и морфологические формы опухолей головного мозга (ОГМ) у детей имеют ряд особенностей по сравнению с аналогичной патологией у взрослых. В частности, в возрасте до 18 лет наблюдается относительно большая частота инфратенториально расположенных новообразований, которые составляют 70% опухолей ЦНС у детей. При этом среди нозологических форм преобладают эмбриональные опухоли, 13 эпендимомы, глиомы ствола головного мозга и астроцитомы различной степени дифференцировки [4, 5, 7, 10,11,20, 21, 27] (Табл. 1, рис. 2). Таблица 1. Относительная частота морфологических форм и пики заболеваемости опухолями мозга у детей [5]. Гистологическая форма опухоли Астроцитома I-II дифференцировки: Относительная частота (%) Возрастной пик заболеваемости степени 35 В том числе Супратенториальная Инфратенториальная 22 До 6 лет 13 2-10 лет Злокачественная глиома 8 (Анапластическая астроцитома, мультиформная глиобластома) До 1 года и после 6 лет Глиома ствола головного мозга 8 От 3 до 9 лет Олигодендроглиома 2 Старше 6 лет Медуллобластома 20 От 3-х до 4-х и от 8-и до 9-и лет Эпендимома 8 Супратенториальная 5 Старше 6 лет Инфратенториальная 3 От 1 до 5 лет Герминативно-клеточные опухоли и 4 опухоли пинеальной области До 2 лет и старше 6 лет Опухоли сосудистого сплетения 2 До 1 года Краниофарингиома 7 От 8 до 14 лет Другие ганглиглиома, менингиома, <2 каждая нейробластома, примитивная нейроэктодермальная опухоль 14 Около 25% опухолей ЦНС у детей обладают потенцией к метастазированию [10, 41, 64, 118], к ним относятся такие опухоли как: медуллобластома (МБ); примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО); эпендимобластома, атипичная тератоид-рабдоидная опухоль, медуллоэпителиома, герминома, пинеобластома, нейробластома [4, 20, 25, 108, 150, 181]. Степень их злокачественности различается несущественно (Табл. 2). Таблица 2. Распределение по степени злокачественности некоторых метастазирующих опухолей головного мозга у детей [1, 128]. Морфологический вариант Степень злокачественности Медуллобластома • Десмопластическая/узловая МБ • МБ классическая 3(Grade) 3 • Анапластическая МБ • Крупноклеточная МБ ПНЭО 4 4 4 Нейробластома 4 Ганглионейробластома 4 Медуллоэпителиома 4 Эпендимобластома 4 Атипичная тератоид-рабдоидная опухоль 4 Пинеобластома 4 Высокая склонность метастазирующих опухолей ЦНС к лептоменигеальному распостранению требует у большинства больных использования трехкомпонентного противоопухолевого лечения: операции в виде тотального или (чаще) субтотального удаления основного очага, лучевой терапии и химиотерапии. 15 В настоящем обзоре мы остановимся на вопросах классификации, гистогенеза, диагностики, клинических проявлений, и методах лечения одной из часто встречающихся метастазирующих ОГМ у детей – медуллобластомы (МБ), которая представляет около 40% опухолей задней черепной ямки (рис.2). Рис. 2. Относительная частота гистологических форм опухолей задней черепной ямки у детей [4]. Эпидемиология. Медуллобластома (МБ)составляет около 20% всех опухолей ЦНС в детском возрасте. с частотой встречаемости 0,5-0,7 случаев на 100 000 детского населения до 15 летнего возраста в США [52] и 0,6-0,8 случаев на 1 000 000 детского населения в Европе [132] . Пик заболеваемости приходится на возраст 5-7 лет. По заболеваемости соотношение девочек и мальчиков составляет 1,1 :1,7. У взрослых медуллобластома встречается преимущественно в возрасте от 21 до 40 лет и чаще всего представлена десмопластическим вариантом [20, 22, 52, 64]. 16 Морфологическая диагностика Впервые термин «медуллобластома» использовали Бейли и Кушинг в 1925 году, когда описали плюрипонтентную эмбриональную опухоль мозжечка [17, 25, 26, 27, 92]. В настоящее время МБ относится к семейству примитивных нейроэктодермальных опухолей, понятие о которых было впервые введено в 1973 году Hart и Earle для описания мелких круглоклеточных опухолей полушарий головного мозга [16, 20, 22, 27, 95]. В настоящее время существует две гипотезы гистогенеза МБ. В соответствии с первой МБ происходит из клеток наружного гранулярного слоя мозжечка, развивающихся во время эмбриогенеза из недифференцированных клеток крыши четвертого желудочка путем миграции на поверхность мозжечка, с формированием внутренних гранулярных нейронов. Другая гипотеза базируется на так называемой «ПНЭО концепции», в соответствии с которой МБ развивается из клеток субэпендимарного матрикса центральной нервной системы эмбриона. Согласно этой гипотезе, ПНЭО и МБ происходят из общей клетки-предшественницы [16, 17, 27, 62, 95]. Микроскопическая картина МБ мелких округлых эмбриональных клеток с представлена низкодифференцированных скоплением пролиферирующих тонкой цитоплазмой и гиперхромным ядром. Эти клетки способны в последующем дифференцироваться в спонгиобласты и нейробласты [25, 93, 164]. В соответствии с классификацией ВОЗ 2007 года выделяют 4 варианта МБ (рис. 3-5, табл. 3). Нодулярную и десмопластическую МБ относят к прогностически благоприятным вариантам. Крупноклеточная/анапластическая МБ - это крайне агрессивный вариант опухоли, ассоциирующийся с высоким риском метастазирования. 17 Рис. 3. Нодулярная медуллобластома [142] Рис. 4. Десмопластическая медуллобластома. [142] Рис. 5. Крупноклеточная медуллобластома. [142] 18 Таблица 3. Морфологические варианты медуллобластомы и их иммуногистохимические особенности по классификации опухолей ЦНС, предложенной ВОЗ [1, 129]. Варианты МБ Гистологические особенности ИГХ* Анапластическая Высокая плотность клеток, Vm, Sn множество митозов, гиперхроматичные ядра, скудная цитоплазма Узловатая с Узлы с одинаковыми ядрами нейрональной клетки,напоминающие нейроцитому; редкий вариант дифференцировкой NSE, Sn, Nf «мозжечковая нейробластома» Десмопластическая Узлы, свободные от ретикулина NSE, Sn, Nf («бледные острова») с одинаковыми клетками с низким митотическим уровнем, окруженные ретикулином митотически активными гиперхроматичными необычными клетками Крупноклеточная Участки круглых клеток с Vm, Sn плеоморфными ядрами, проминирующими нуклеолами, обильной цитоплазмой, большим количеством митозов, апоптозом, некрозом; может наблюдаться анаплазия ИГХ - иммуногистохимическая характеристика, Vm - виментин, Sn - синаптофизин, NSE – нейронспецифическая энолаза, Nf- нейрофиламенты 19 Для точной морфологической диагностики важным является тот факт, что клетки МБ нейронспецифическую локально на диффузно энолазу, виментин, иммунореактивны синаптофизин, глиально-кислый р-тубулин протеин и III на класса, нестин, при отрицательной экспрессии ЕМА, актина, цитокератина и ядерного INI1 (Baf 47) [3, 19, 20]. Использование методов молекулярной биологии позволило выявить молекулярные аномалии, характерные для МБ (табл.4). Таблица 4. Наиболее частые молекулярные аномалии у больных МБ [128, 129]. Параметр trkC Частота Клиническая ассоциация 48% случаев МБ Низкая экспрессия - ERBB-2/HER2 84% случаев МБ Амплификация MYCC, 10-42% случаев МБ/ПНЭО MYCN РТСН 8-10% случаев МБ неблагоприятный Высокая экспрессия прогноз неблагоприятный Высокая экспрессия прогноз неблагоприятный Мутация -t развитие прогноз спорадической и неспорадической десмопластической МБ 17р 35-50% случаев МБ Делеция - плохой прогноз Аккумуляция р-катенина - Хороший прогноз Экспрессия HDAC5/9 - Плохой прогноз 20 Современные возможности молекулярной генетики позволяют клиницистам дифференцированно выбирать тактику терапии больного медуллобластомой [9, 20]. А в некоторых случаях при помощи составления профиля экспрессии онкогенов возможно индивидуально прогнозировать исход заболевания у конкретного пациента с МБ [182]. Клинические проявления и диагностика медуллобластомы Медуллобластома в 80% случаев возникает в черве мозжечка, и в 20% в его полушариях [2]. Первичная опухоль нередко распространяется в четвертый желудочек и через Сильвиев водопровод супратенториально. В процесс могут вовлекаться дно четвертого желудочка, ствол мозга, ножки мозга и мостомозжечковый угол. Локализация медуллобластомы определяет манифестацию клинической картины. Чаще всего наблюдаюся симптомы внутричерепной гипертензии, которые, в связи с особенностями строения черепа у детей раннего возраста (пластичность костей черепа, эластичность сосудов), могут длительное время оставаться компенсированными. Это затрудняет своевременную диагностику [92, 94]. Примерно у 50% детей диагноз медуллобластомы устанавливается более чем через 4 недели с момента начала клинической симптоматики [78], а иногда и на более поздних этапах, когда больной поступает в стационар в коме. К моменту выявления опухоли нередко достигают значительных размеров, занимая червь, полушарие мозжечка и IV желудочек, инфильтрируя стволовые отделы головного мозга, становясь недоступными для тотального хирургического удаления. Общемозговые симптомы МБ, как правило, на первых этапах доминируют над очаговыми и выражаются утренней головной болью, рвотой [2, 59, 94]. Причиной этих явлений служит повышение внутричерепного давления за счет блокады ликворных опухолью.Удетей школьного возраста могут быть путей растущей утомляемость, 21 раздражительность, снижение показателей успеваемости в школе или изменение личностных особенностей. Расстройства мозжечковых функций могут быть разными по интенсивности и проявляться нарушением координации, статики, походки. В результате расширения Сильвиева водопровода, смещения в тенториальное отверстие образований возникновением мозжечка отека со вследствие сдавлением нарушения среднего мозга и ликвороциркуляции и кровообращения, или инфильтрации опухолью ствола мозга развиваются стволовые симптомы (спонтанный нистагм, снижение корнеальных рефлексов, парезы взора, нарушение конвергенции, снижение глоточного рефлекса). дисфонией, Очаговая симптоматика дисфагией. При может проявляться дизартрией, опухолевой инфильтрации менингеальных оболочек или прорастании опухоли в большую цистерну мозга могут быть менингеальные симптомы [2, 20, 186]. Нарушения зрения в виде вторичной атрофии зрительных нервов развиваются в результате застоя на глазном дне и кровоизлияний в сетчатку. Общая клиническая симптоматика, характерная для любого опухолевого процесса, может так же дополнять неврологическую картину и характеризоваться повышением температуры вплоть до фебрильных цифр, анорексией, истощением, атрофией и сухостью кожи [191]. При метастазировании в костную систему появляются боли [159], реже – припухлость в области поражения. У детей младшего возраста отмечаются отставание в физическом развитии или потеря уже приобретенных навыков, отставание роста размеров окружности головы [20]. Диагностика МБ базируется на клинических данных, дополняемых современными методами нейровизуализации – компьютерной, магнитнорезонансной и позитронно-эмиссионной томографией. 22 Нейрорадиографические характеристики. При МРТ ЦНС в режиме Т1 солидный компонент опухоли обычно имеет низкий сигнал, который усиливается при контрастировании. В Т2 режиме солидный компонент выглядит как промежуточный сигнал между серым и белым веществом. На FLAIR снимках (в сосудистом режиме) сигнал бывает изоинтенсивным серому веществу. В отличие от картины МРТ при МБ, при большинстве других опухолей ЦНС в Т2 и FLAIR-режимах сигнал бывает ярче серого вещества [112, 132, 147]. Как правило, максимальный размер опухоли 3-5 см. У старших детей и подростков МБ чаще диагностируется в полушариях мозжечка или в цистерне мостомозжечкового угла [112, 132, 147]. Не характерны для изображений МБ кисты или большие участки некроза и кровоизлияний в опухоль. На КТ МБ имеет гиперденсивный сигнал, сравнимый с сигналом ткани мозжечка. Однако, в 10% случаев обнаруживаються кальцинаты и кровоизлияния [115, 121] (Рис. 6). Рис. 6. Медуллобластома с кровоизлиянием в опухоль (тонкой стрелкой отмечена опухоль, а толстой стрелкой кровоизлияние). [112] 23 Как правило, на МРТ или КТ при МБ выявляется тривентрикулярная гидроцефалия различной степени выраженности. Метастазы МБ обычно выявляют в режиме Т1 при контрастировании в виде единичных или множественных узлов или стелющихся по оболочкам спинного и головного мозга накоплений контрастного средства. Метастазы могут обнаруживаться и без контрастного усиления в виде деформации субарахноидального пространства (Рис. 7). Рис. 7. Метастазы медулллобластомы по оболочкам ЦНС. [112] Распространение клеток по ликвору и оболочкам очень характерно для медуллобластомы [10, 21, 28, 29, 83, 94, 132]. Чаще всего метастазы выявляются в субарахноидальном пространстве, спинномозговом канале или супратенториально. Метастазы в вещество головного и спинного мозга также возможны [8, 22, 94, 132]. Метастазы вне ЦНС крайне редко встречаются на момент первичной диагностики [20]. Описаны случаи метастазирования МБЛ по ходу вентрикулоперитонеального шунта [164]. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) является еще одним потенциально полезным методом диагностики опухолей головного мозга. Для определения метаболизма белка используется 11-С-метионин [42, 61, 94, 24 111, 132]. ПЭТ позволяет определить степень злокачественности опухоли с помощью оценки ее общей метаболической активности. Высокая степень поглощения 11-С-метионина указывает на высокую степень злокачественности опухоли [42]. У больных, получивших лечение, ПЭТ позволяет отличить опухолевую ткань (рецидивную или остаточную) от радиационного некроза. Стадирование при медуллобластоме. Корректное определение стадии процесса очень важно для выработки правильной терапевтической тактики. Оптимальным является сочетание дооперационной МРТ ЦНС нативно и с КУ с МРТ ЦНС в первые 24-72 часа после операции, поскольку при более поздних исследованиях послеоперационные изменения сложно дифференцировать от остаточной опухоли [20, 22, 118]. Единодушным медуллобластомы является мнение, прогностически что важным для является локализованной тотальное или субтотальное удаление опухоли [15, 33, 94, 107]. Однако различные авторы указывают на разный объем остаточной опухоли, который может быть прогностически значимым: 1,5 см² [147, 192], более 1,5 см² [65, 94, 132, 180], менее половины исходного массива опухоли [36], или даже полное отсутствие остаточной опухоли [91]. Для определения стадии заболевания Chang С.Н. в 1969 г. была предложена классификация (Табл. 5), в которой учитываются данные предоперационного изображения и данные, полученные во время операции. Данная классификация используется и в настоящее время, поскольку позволяет выделить группу пациентов высокого риска, имеющих метастазы на момент установления диагноза [22, 94]. 25 Таблица 5. Классификация медуллобластом по системе ТNМ, предложденная Chang 1969г. Категория Т1 Т2 Характеристика Опухоль менее 3 см в диаметре, располагается в пределах червя мозжечка или крыши IV желудочка Опухоль более 3 см в диаметре, прорастает в соседние структуры или частично заполняет IV желудочек. Опухоль более 3 см в диаметре с прорастанием либо в область Т3А водопровода мозга, либо в отверстия Люшка и Мажанди, что вызывает развитие гидроцефалии Т3В Опухоль более 3 см в диаметре с прорастанием в ствол мозга Опухоль более 3 см в диаметре, которая вызывает гидроцефалию за Т4 счёт перекрытия путей оттока ликвора (либо водопровода мозга, либо отверстий Люшка и Мажанди) и прорастает в ствол мозга М0 М1 М2 М3 М4 Метастазы не выявлены При цитологическом исследовании ликвора выявляются клетки опухоли. Метастазы в пределах оболочек и вещества головного мозга Метастазы в субарахноидальном пространстве или в веществе спинного мозга Метастазы за пределами центральной нервной системы 26 Прогностическое значение стадии Ml по Chang, при которой обнаруживаются опухолевые клетки в спинномозговой жидкости (СМЖ) и нет визуализируемых отсевов в оболочках, на сегодня пока дискутируется [144]. Хотя несколько исследований показали, что пациенты с Ml стадией заболевания имеют худший прогноз, чем с МО [79, 122, 135, 192]. Наличие М2 или МЗ стадии к моменту первичной диагностики свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания [15, 54, 94]. Поскольку метастазы экстраневральной локализации, в том числе костные и костномозговые крайне редко встречаются при первичной диагностике, при отсутствии симптомов нет необходимости в проведении обследовании органов и структур вне ЦНС [20]. На основании размеров остаточной опухоли, выявления клеток в ликворе и /или метастазов и возраста пациенты распределяются на группы стандартного и высокого риска [15, 76, 94, 118, 132, 146]. Таблица 6. Распределение больных МБ по группам риска [94, 132]. Параметры Группа стандартного риска Распространенность Отсутствие Группа высокого риска опухолевых Наличие опухолевых клеток клеток в СМЖ, МРТ без в патологии. СМЖ, наличие визуализируемых метастазов в оболочках или вещстве головного и/или спинного мозга (стадии М1-М4) Размер остаточной опухоли Размер опухоли <1,5 см² после Размер опухоли >1,5 см² хирургического лечения Возраст пациента Старше 4-х лет Младше 4-х лет 27 Ухудшение прогноза у детей младшего возраста отмечено не во всех исследованиях [118], но по данным большинства авторов это действительно так, поскольку у детей младшего возраста чаще выявляются метастазы [66], они реже подвергаются лечению стандартными дозами лучевой терапии [132, 169], и у них чаще возможно только частичное удаление опухоли [69]. Лечение медуллобластомы. К концу 20 века 10-летняя выживаемость детей с МБ была на уровне 35% [10, 76, 177]. С введением современной нейрохирургической техники и методов химиолучевой терапии выживаемость больных МБ улучшилась до 50-60% [4, 8, 10, 132]. А добавление трехкомпонентной адьювантной химиотерапии привело к повышению показателя выживаемости для больных без исходно определяемых метастазов до 80% [10, 29, 132, 134, 150, 153]. Хирургическое лечение До конца 70-х годов ведущим методом в лечении МБ у детей являлся хирургический метод в сочетании с лучевой терапией. В последние 30 лет хирургический метод становится все более безопасным для детей с МБ, хотя могут быть различные осложнения: инфекционные, геморрагические, у двоих из десяти больных развивается синдром мутизма после хирургического вмешательства на ЗЧЯ [2, 72, 76, 92, 157]. Развитие современной нейрохирургии и стремление к радикальному удалению опухоли требует более точных определений локализации опухоли, ее распространения, отношения к соседним структурам. Это достигается совершенствованием до и интраоперационной диагностики с использованием различных лучевых и функциональных методик исследования [75, 132, 188]. 28 Учитывая локализацию МБ и частую гидроцефалию, у ряда больных на первом этапе выполняется вентрикулостомия под местной анестезией. Во время этой манипуляции желателен забор ликвора на цитологическое исследование. Если симптоматика гидроцефалии уменьшается при внутривенном введении кортикостероидов, трепанационное отверстие можно сделать и в день резекции опухоли в зоне затылочной кости с установкой наружного дренажа [126]. Больной чаще всего оперируется в позиции лежа на животе: с предпочтительной краниотомией в связи с возможным развитием послеоперационного отека в задней черепной ямке. Иногда, требуется удаление задней дужки первого шейного позвонка для получения доступа к миндаликам мозжечка. Используя операционный микроскоп, миндалины мозжечка осторожно отделяются после вскрытия мозговой оболочки. Определяется дно четвертого желудочка и защищается хлопковым тампоном. Большинство МБ происходит из этого региона и можно уточнить их прикрепление. Затем массу опухоли резецируют, расщепляя червь и втягивая полушария мозжечка. Можно освобождении от использовать обструкции ультразвуковой нижних отделов аспиратор. третьего При желудочка необходимо соблюдать осторожность, т.к. возможно чрезмерное рассечение крыши третьего желудочка и развитие пареза глазодвигательных нервов. Рассечение области соединения ножек мозжечка со стволом головного мозга может вызвать появление феномена послеоперационного мутизма [157]. Радикальное удаление опухоли единым блоком не всегда возможно, особенно при разветвленной сети нижней мозжечковой артерии или обширном вовлечении ствола головного мозга [60]. При условии отсутствия лептоменингеального распространения заболевания необходимо пытаться удалить весь объем опухоли. Если первично выявляется наличие метастазов, то нет необходимости стремиться 29 к тотальному удалению при наличии риска развития тяжелых неврологических дефицитов. Среди послеоперационных дефицитов наиболее часто, кроме мутизма, отмечают развитие атаксии, гемипарезов, парезов шестой пары черепномозговых нервов, которые обычно разрешаются с течением времени [50]. До 60-75% пациентов с тотальным или субтотальным не нуждаются в удалением опухоли постоянном шунтировании. В остальных случаях обычно возникает необходимость оставлять наружный дренаж на 5-7 дней после операции до санации ликвора от крови. МБ, располагающиеся в мостомозжечковом угле (как правило, десмопластический вариант), удаляются латеральным доступом с проведением краниотомии. Эти опухоли обычно тотально удалимы, поскольку они не распространяются в четвертый желудочек. Лучевая терапия. Тотальное облучение головного и спинного мозга, дополненное локальным воздействием на первичный очаг и химиотерапией внедренное в практику с конца 60-х годов, увеличило выживаемость больных с 20% до 5070 % в группе пациентов с высоким риском и > 80% в группе пациентов со стандартным риском диссеминации [6, 10, 77, 94]. Мотивом к увеличению суммарных доз облучения явился высокий риск диссеминации опухоли в пределах ЦНС. Чаще всего используются стандартные дозы для детей старше 3 лет: 30-35 Гр на весь объем ЦНС и до 54- 55 Гр на первичный очаг. Длительность курса облучения составляет 6-8 недель. В последнее время предпринимаются попытки отложить и по возможности даже исключить применение лучевой терапии у детей младше 3-х лет. В соответствии с наиболее часто используемой программой лечения HIT 2000/2008 ЛТ сочетается с адъювантной химиотерапией винкристином. 30 Методики проведения лучевой терапии. Разработанные в 70-е годы методики дучевой терапии при лечении метастазирующих опухолей ЦНС претерпели лишь небольшие изменения, несмотря на внедрение в широкую практику новых источников излучения и накоплением клинического опыта. Стандартный вариант, применяемый в большинстве лечебных учреждений нашей страны и мира предусматрвиает облучение всего объема ЦНС в суммарной дозе 35 Гр и дополнительное прицельное облучение зоны первичной опухоли 55 Гр. В доступных публикациях не освещены вопросы тактики радиолога при наличии определемых метастазов и других нестандартных ситуациях. Облучение головного мозга При облучении головного мозга у больных медуллобластомой задача подведения необходимых доз к зонам явного или теоретически возможного наличия опухоли пересекается с проблемой защиты критических органов от излишнего радиационного воздействия. Наиболее критичными зонами в плане риска рецидивов являются периферические отделы головного мозга (в первую очередь лобные доли) и область решетчатой пластинки. В плане риска радиационных повреждений критичными являются такие структуры как хрусталики глаз, среднее и внутреннее ухо. Выбор методики облучения головного мозга базируется на учете этих двух взаимно ограничивающих друг друга обстоятельств [94]. Наиболее популярной методикой является при котором головной мозг двухпольное облучение, и верхний отдел спинного мозга до уровня нижнего края С3-С4 (в зависимости от длины шеи и возможности исключения из зоны облучения плечевых суставов) облучаются с двух параллельных боковых полей в положении лежа на боку или на животе. Для защиты передних отделов глаза большинство авторов используют защитные блоки. Краниальное поле должно быть достаточно велико, чтобы обеспечить 31 включение в зону 90% изодозы периферические отделы головного мозга и иметь возможность без изменения смещения зоны стыка головного и спинального полей изоцентра. Положение и размеры границы между краниальным и спинальным полями определяются радиологом совместно с дозиметристами на основании данных трехплоскостного планирования с использованием результатов компьютерной томографии. Прилегающие края краниального и спинального полей могут соприкасаться по линии разметки в средней сагиттальной плоскости. Некоторые врачи, однако, оставляют зазор между краниальным и спинальным полями в 0,5-1 см [4]. Поскольку объем шеи меньше чем объем головы то доза на верхние 2-3 сегмента спинного мозга будет примерно на 10% выше, чем на центр краниального поля, что должно учитываться при определении суммарных доз [4]. Формирование объемов облучения осуществляется с помощью индивидуальных защитных блоков. Теоретически лучшие условия распределения дозы можно создать с помощью многолепесткового коллиматора (MLC), техника применения которого при этой локализации пока недостаточно разработана. Возможно, что MLC позволит в лучшей мере, чем при использовании защитных блоков, защитить хрусталики глаз и обеспечить необходимую дозу облучения на решетчатую пластинку, Известно, что в этой анатомической области риск оседания клеток опухоли особенно велик в силу законов гравитации, так как операция выполняется при положении больного лицом вниз [4, 94]. Некоторые врачи используют специальное переднее поле для облучения электронами или фотонами в качестве дополнения облучения решетчатой пластинки. Но такое переднее поле часто создает проблему гомогенности облучения в зонах контакта с боковыми полями [4]. Методика, применяемая для облучения ЗЧЯ, зависит от технических возможностей. Чаще всего используются два встречных боковых полей, расположение которых, корректируется с помощью боковых рентгенограмм, центрированных на зону ската. Верхняя граница зоны облучения на уровне мозжечкового намета, нижняя – по наружной поверхности затылочной 32 кости. Чтобы включить нижнюю и заднюю границы, края полей располагаются за скатом [4]. Недостатком такой методики является значительная лучевая нагрузка на структуры внутреннего и среднего уха, что может привести к снижению слуха, в связи с чем, представляется насущным усовершенствование методики облучения этой области опять-таки с помощью MLC. Таким образом, широко применяемая методика облучения головного мозга нуждается в совершенствовании с использованием новых технических возможностей планирования и формирования зон облучения. Для облучения спинного мозга чаще всего используется методика, при которой пациент лежит на животе, с вытянутым вперед подбородком, чтобы исключить риск выхода верхнего спинального поля через рот [4]. Облучение, как правило, осуществляется с прямых задних полей. Дискутабельным является вопрос о возможности облучения спинального кнала с 2-х полей под углами. Нижняя граница зоны облучения спинномозгового пространства находится по нижнему краю S2 или на нижнем уровне оболочечного мешка, определяемого по данным МР-томографии. Верхняя граница спинального поля располагается на уровне С3-4, в зависимости от положения границы краниального поля. Технические возможности радиотерапевтических аппаратов позволяют проводить облучение спинного мозга у маленьких детей с одного спинального поля. Для определения глубины расположения спинного мозга и точного расчета дозы в зазоре между полями возможно выполнение боковых рентгенограммы позвоночника с центрацией на изоцентр каждого из полей [4]. Но более точным и перспективным является использование для этих целей спиральной компьютерной томографии, данные которой позволяют выполнить трехмерное планирование лучевой терапии. 33 Дискутабельным остается вопрос об оптимальной ширине спинальных полей. Некоторые радиологи берут ширину спинального поля соответственно ширине спинно-мозгового канала, другие предпочитают включать в зону 90% изодозы участки проникновения мягкой мозговой оболочки в межпозвонковые отверстия. Обычно это соответствует совпадению края светового поля с вершинами поперечных отростков позвонков. Нижний отдел зоны облучения должен быть достаточно широким, чтобы охватывать места выхода корешков крестцовых нервов. Перед блокированием ширина нижнего поля составляет 6-8 см [4]. При использовании нескольких полей для облучения спинного мозга для устранения возможной негомогенности распределения дозы в пределах спинномозгового канала используется методика смещающихся границ полей. При данной методике проведения КСО границы соседних полей несколько раз за курс смещаются книзу или кверху [4]. В качестве источников излучения для облучения спинно-мозгового пространства подавляющее большинство авторов используют фотонное излучение ускорителей. Недостатком этого являются значительные лучевые нагрузки на органы и ткани, находящиеся кпереди от спинного мозга по ходу пучка излучения. Теоретически более подходящим вариантом для облучения детей представляется использование ускоренных электронов, которому в доступной литературе практически не уделено внимания. По данным Luther W. et al [48], облучение ускоренными электронами с задних полей имеет преимущества в виде минимизация выходной дозы и за счет этого уменьшение токсичности терапии. Остается неясным, возможно ли использовать ускоренные электроны у всех детей, или же при наличии конкретных условий. Кроме методики облучения спинномозгового пространства в положении больного на животе, применяется также методика при положении пациента на спине с направлением пучка излучения снизу через стол. Pavel 34 Slampa et al [173] в своем исследовании применили методику с фиксацией пациента в позиции «лежа на спине» в вакуумном матраце с применением термопластичной маски. Преимуществами данной методики являются: 1) комфортное положение пациента; 2) минимизация осложнений, связанных с проведением ЛТ под наркозом. К недостаткам методики следует отнести отсутствие визуального контроля за положением поля и связанный с этим риск неадекватной локализации зоны облучения [127, 152]. Дозирование при лучевой терапии медуллобластомы Стандартным вариантом дозирования при лучевой терапии медуллобластомы является использование разовых очаговых доз 1,8-2 Гр и суммарных доз на весь объем ЦНС 35 Гр, на ЗЧЯ 54-55 Гр. Накопленный опыт показал, что применение полных доз лучевой терапии у детей вызывает развитие эндокринопатии [10, 18, 24, 65, 67, 90, 92, 94, 132], отставание в росте [10, 24, 40, 94, 132, 151, 160], интеллектуальный дефицит, проблемы при обучении [10, 24, 31, 39, 47, 65, 77, 90, 94, 132, 151, 170, 183]. Это побудило многие авторские коллективы к поиску путей к снижению суммарных доз облучения. Однако при этом возникли вполне обоснованные опасения снижения эффективности лучевой терапии [4, 30, 43, 92, 119, 123, 178]. Группой CCG [66] было начато исследование для больных со стандартным риском (МО, субтотальная резекция, без вовлечения ствола мозга). Всем пациентам проводилась ЛТ на ЗЧЯ в дозе 54 Гр. Часть пациентов получила стандартные дозы КСО, другие - редуцированную до 23,4 Гр дозу на краниоспинальную ось. Через 16 месяцев у больных, получивших редуцированные дозы ЛТ, зафиксирован рецидив в 31% случаев в отличие от 15% без редукции. В связи с этим данное исследование было прекращено. Протокол Вailey с соавторами [36] для больных стандартного риска так же доказал нецелесообразность использования редуцированных доз ЛТ (при стандартной ЛТ выживаемость была 75%, с редукцией дозы - 41%). 35 Однако некоторые исследователи не нашли существенных различий в выживаемости при использовании краниоспинальных редуцированных и стандартных доз ЛТ [4, 92]. В последних двух исследованиях при оценке эффективности лечения у больных стандартной группы риска применили адьювантную химиотерапию (винкристин, CCNU, цисплатин) после ЛТ. 3летняя бессобытийная выживаемость у 65 включенных в исследование больных составила 86%, а 5-летняя - 79%. С 2004 года исследовательская группа COG проводит протокол ACNS0331, в котором редуцированы краниоспинальные дозы, а вместо всей ЗЧЯ облучается только ложе опухоли [134]. Эти исследования предполагают, что использование адьювантной ПХТ после ЛТ с редуцированными дозами позволит сохранить высокие показатели выживаемости у больных МБ стандартной группы риска и уменьшить количество случаев развития отдаленных осложнений, связанных с использованием стандартных доз ЛТ. В последнее время, с целью снижения частоты ранних и поздних осложнений лучевой терапии, предалагается гиперфракционированная методика облучения [85, 92, 102, 123, 124, 163]. При локальном облучении применяют 1-1,2 Гр 2 раза в день до суммарной дозы 72-78 Гр. Этот метод позволяет также повышать общую дозу на опухоль без увеличения токсичности. Опубликованы результаты нескольких протоколов, в которых использовалась гиперфракционированная ЛТ. Allen et al (1989-1995) [35]: у 15 больных МБ стандартной и 8 - высокой группы риска использовали гиперфракционированную ЛТ (36 Гр на КСО по 1 Гр 2 раза в день и 72 Гр на ЗЧЯ за 72 фракции) с последующей адьювантной ПХТ в течение 9 месяцев. 5-летняя выживаемость составила 95% у больных стандартной группы риска, из 7 пациентов высокой группы риска 5 погибли от рецидива [34]. Marymont et al., 1996 у 13 пациентов высокой группы риска (11 с медуллобластомой, 2 гиперфракционированная с супратенториальной ЛТ с ПХТ. Это ПНЭО) использована исследование показало 36 принципальную возможность использования гиперфракционированной ЛТ при краниоспинальном облучении [131]. Группа авторов Ricardi et al., (1997 г.) у 23 больных использовала гиперфракционированное КСО в дозе 30 Гр и 66 Гр на ЗЧЯ. Было показано, что доза в 30 Гр не предотвращает развития лептоменингеального рецидива, даже если применяется ПХТ [163]. Prados et al (1999) у 25 больных с МБ, 5 c супратенториальной ПНЭО, 1 – 5 с ПНЭО спинного мозга использовали гиперфракционированное облучение в дозах 72 Гр на ЗЧЯ, краниоспинально - 30 Гр. ПХТ не проводилась больным со стандартным риском, пациенты группы высокого риска получили адьювантную ПХТ (винристин, ломустин, цисплатин). 3летняя выживаемость 16 больных со стандартным риском составила 63%, 9 больных высокого риска - 56%. В данном исследовании было показано, что гиперфракционированное облучение в объеме КСО в дозе 30 Гр без адьювантной химиотерапии не позволяет контролировать распространение заболевания по оболочкам ЦНС [158]. В исследование HIT-SIOP PNET, 2008 за период с 2001 по 2006 гг. были включены 339 больных из 10 стран Европы, 3-21 лет, 85% -пациентов были с классической МБ, 168 больных получили гиперфракционированную ЛТ (36/60/36 Гр на головной мозг/3ЧЯ/спинной мозг) и 171 больных стандартную ЛТ (23,4/54/23,4 Гр) с последующими 8 циклами поддерживающей ПХТ (VCR/CCNU/Cisplatin). 2-х летняя бессобытийная выживаемость составила 87±2% [123, 124]. Разнообразие результатов, получаемых при использовании гиперфракционированных режимов ЛТ, требует дальнейших исследований в этом направлении. Пока создается впечатление о получаемых результатах как идентичных достигаемым при обычном фракционировании. В отношении 37 сравнительной выраженности отдаленных последствий обычного и мультифракционного облучения пока сведений в литературе нет. В доступной литературе нам не встретилось работ, посвященных дополнительному прицельному облучению выявляемых первично метастазов, безопасности и эффективности его, особенно при локализации в оболочках спинного мозга, обладающего большей радиочувствительностью по сравнению с головным мозгом и структурами ЗЧЯ. Соблюдение точности исполнения и продолжительности терапии при проведении КСО очень важно, т.к. это может влиять на выживаемость больных. По данным североамериканских и французских кооперированных групп по лечению эмбриональных опухолей ЦНС у детей отклонения от протокола при проведении ЛТ составляет до 30%. В этом случае возрастает риск неудач [49, 153]. Кроме того, удлинение сроков проведения ЛТ более 50 дней в сравнении с планируемыми 45-47 днями облучения также значительно ухудшает прогноз заболевания, что было доказано в исследованиях SIOP PNET-3 [179]. Повторная лучевая терапия при рецидивах медуллобластомы. Как и при любой злокачественной опухоли, возврат заболевания после комплексного лечения медуллобластомы ставит сложные задачи. С одной стороны, известная радио- и химиочувствительность медуллобластомы позволяет надеяться на успех реиндукционной терапии, с другой – в условиях истощенных предыдущим лечением резервов организма в целом и тканей в зонах облучения риск развития радиационных реакций и повреждений резко повышается. Тем не менее, в немногочисленных публикация авторы применяют повторную лучевую терапию. В основном это локальное облучение на отдельные очаги, оставшиеся после реиндукционной полихимиотерапии [85, 132, 138]. Остается нерешенной проблема 38 допустимых пределов дозы и оптимальных объемов при повторном облучении. Варианты источников излучения, используемых при лечении медуллобластом. Кроме гаммаизлучателей, фотонного излучения ускорителей электронов авторами работы [89, 101] у больных с остаточной опухолью или рецидивом МБ был применен метод стереотаксической радиохирургии, в том числе и фракционированным способом. Это улучшило выживаемость у некоторых пациентов, особенно у тех, которые получали этот вид терапии как один из составляющих при начальном лечении [155, 164]. Однако больших рандомизированных исследований с использованием стереотаксической радиохирургии не проводилось. В последние годы в комплексном лечении медуллобластом применется протонное облучение с целью уменьшения нейротоксического ототоксического эффектов [46, 57, 125, 137, 172]. В исследованиях и Howell RM et al [100] указано, что при проведении КСО протонами доза в облучаемом объеме распределяется более гомогенно, чем при облучении фотонами, патогенное воздействие на такие органы как пищевод, сердце, легкие, щитовидную железа, печень и почки, а также риск развития отдаленных осложнений ниже. По данным Jones B. et al. [109, 172], применение редуцированных доз ЛТ протонным пучком для пациентов со стадией заболевания М0, может привести к «недооблучению» очагов и к более частому рецидивированию. Из этого следует вывод, что дозы КСО при облучении протонами должны быть еще определены. Несмотря на значительный срок, прошедший с момента начала использования лучевой терапии при МБ, вопросы рациональной и индивидуализированной методики облучения, фракционирования дозы, величины разовых и суммарных доз в зависимости от возраста, 39 распространенности опухоли и ее степени злокачественности остаются недостаточно решенными. Их решение должно не только увеличить показатели безсобытийного течения процесса и безрецидивной выживаемости, но и привести к меньшему числу отдаленных последствий и, следовательно, улучшению качества жизни больных. Химиотерапия. Дополнение XT к операции и ЛТ улучшило результаты лечения МБ. Благодаря использованию химиотерапии, при МБ увеличилась выживаемость в группе больных высокого риска и у детей в возрасте до 3 лет [8, 10, 51, 84, 88, 93]. В последние годы активно обсуждается вопрос об оптимальной последовательности применения ПХТ и лучевой терапии в комплексном лечении опухолей ЦНС у детей [10, 13, 30, 33, 92, 107, 119, 156]. Мнения по этому поводу существенно различаются. Ряд авторов указывает на улучшение результатов лечения непосредственно после при проведении ПХТ хирургического лечения [35, 82], перед облучением. В то же время есть указания на повышение риска диссеминации или локального рецидивирования опухоли по мере увеличения длительности предлучевой химиотерапии [86, 92]. В 1994 году в США Packer с коллегами опубликовали данные о проведении ПХТ для пациентов стандартной группы риска (63 ребенка) [149]. Использовалась следующая схема лечения: операция с последующей лучевой терапией и 8-ю циклами химиотерапии (винкристин 1,5 мг/м21 день 1, 2, 3 недели, цисплатин по 75 мг/м2 1 день, CCNU 68 мг/м2 1 день). 5-летняя PFS в группе стандартного риска составила 85%. В последующем данный протокол был назван Филадельфийским и теперь используется во многих исследованиях в качестве протокола сравнения. 40 С 1988 года Западногерманское общество детских онкологов (GPOH) проводит исследование под названием HIT '88/'89 [34, 58,83, 110, 117, 120,171, 175, 176] предусматривающая цикловое применение прокарбазина, вепезида, ифосфамида, высоких доз метотрексата, цитозара и цисплатина с повторением этого цикла через 2 недели, с последующим консолидирующим облучением ЦНС. Развитием этой программы явилась программа HIT 91, результаты которой оказались идентичными полученным при использовании Филадельфийской программы. Эти исследования показали отсутствие преимуществ в использования перед ЛТ интенсивной XT с применением высоких доз метотрексата. В последнее время применяется новая версия протокола HIT-91 -НIТ2000 и модификация 2005-2008 года для лечения медуллобластомы и ПНЭО у детей до 3-х лет. Пациенты с МО стадией (n=43) по результатам лечения по программе HIT-2000 и получившие поддерживающую схему ПХТ достигли 88% 7-летней бессобытийной выживаемости, а больные, получившие Sandwich-схему (n=68) - 59% (р=0,002) [12, 14, 168]. Роль химиотерапии у пациентов высокой группы риска Результаты исследования группы SIOP II подтвердили преимущества ЛТ и адьювантной ПХТ у пациентов высокой группы [36]. 5-летняя бессобытийная выживаемость пациентов высокой группы риска, получавших дополнительно ломустин и винкристин, была не хуже, чем у больных группы стандартного риска. Прогностическое значение наличия остаточной опухоли на ранних послеоперационных КТ/МРТ снимках, признанное неблагоприятного прогноза при использовании только ЛТ признаком [44, 104, 105] нивелировалось при использовании адьювантной ПХТ тремя препаратами (ломустин, винкристин и цисплатин [101, 116, 149, 150]. 41 Значимым остается интерес в отношении исследований, занимающихся изучением эффективности неоадьювантной химиотерапии у больных с остаточной опухолью. Пациенты, получившие 7-недельную ПХТ (из 6 препаратов) по протоколу HIT '88/'89, достигли 57% 5-летней выживаемости, что почти эквивалентно 61% у пациентов стандартной группы риска [120]. Эти результаты поддерживают гипотезу о высокой эффективности ЛТ после проведенной предлучевой ПХТ, но они не были подтверждены другими мультицентровыми исследованиями [139, 149]. Подводя итог обзору матеиалов по использовании неоадъювантной ХТ при лечении больных с высокой степенью риска создается впечатление, что вариант ПХТ HIT не '88/'89 улучшает результаты бессобытийной выживаемости пациентов высокой группы риска, несмотря на хороший объективный ответ. Даже при очень высоком уровне ответа, большинство исследований отмечают, что 20-30% пациентов имеют прогрессию заболевания в течение 3-4 месяцев предлучевой XT [120, 139]. Другим подходом гиперфракционированной циклофосфана в ЛТ лечении и /винкристина, явилась адьювантной попытка XT, применения состоящей цисплатина/этопозида из и карбоплатина/винкристина у пациентов с МБ высокой группы риска оказалась малоэффективной, особенно у пациентов с метастазами [34, 106]. Одним из направлений в лечении пациентов МБ высокой группы риска является использование интратекальной или интравентрикулярной XT (метотрексата, этопозида и топотекана) [37, 41, 116, 167] Программа HITSKK'92 исключает проведение краниоспинального облучения при МО стадии и полном ответе. Однако роль метотрексата, вводимого в высоких дозах, интратекального или интравентрикулярно, остается дискутабельной. Его ценность при лептоменингеальном распространении не уточнена, но неврологическая токсичность хорошо известна [86]. 42 Разрабатываются подходы интравентрикулярного введения других цитостатиков (этопозида, мафосфамида, 4-гидрокси-циклофосфамида и топотекана) [32, 117]. Обнадеживающие результаты были показаны у пациентов с диссеминированными использовании мафосфамида - стадиями или метаболита с рецидивом циклофосфана, при который используется в режимах кондиционирования при ТКМ[174]. У пациентов с рецидивами МБ используется аутотрансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток в сочетании с ростовыми гемопоэтическими факторами. 3-летняя бессобытийная выживаемость у данной категории больных составляет 34-50% [36, 140,171, 173,178]. Для высокодозной ПХТ чаще всего используется метотрексат (до 12 г/м2), ифосфамид (до 9 г/м2), бусульфан (600 мг/м2 - 4 дня), тиотепа (900 мг/м2 - 3 дня), реже карбоплатин в дозах 560-1000 мг/м2. Указанные цитостатики нередко вводятся в блоке с другими препаратами (ломустин, вепезид, винкристин), применяемыми в среднетерапевтических дозах. Непосредственная эффективность такой XT оказывается довольно высокой, однако, отдаленные результаты не очень существенно отличаются от таковых для среднедозовой терапии, при этом гемато- и органотоксичность, а также нейротоксичность существенно повышаются. Риск летальных исходов достигает 10% [43]. Ведутся исследования по лечению пациентов младше 3 лет с МБ и ПНЕО с использованием высокодозной химиотерапии с трансплантацией костного мозга (ВДХТ с ТКМ) с последующим КСО для старших пациентов высокой группы риска [74]. В качестве паллиативного лечения используется монотерапия ежедневными низкодозными оральными цитостатиками (например, этопозид, винбластин), так называемая, метрономик-терапия. В целом результаты лечения больных высокого неудовлетворительными. иных группы риска МБ остаются Новые подходы, включающие использование комбинаций препаратов, иммунотерапия, генная терапия пока еще 43 находятся в стадии научных исследований, но могут в дальнейшем определить пути решения проблемы лечения больных МБ. Реакции и осложнения химиолучевой терапии медуллобластомы. Побочными эффектами являются тошнота и рвота, алопеция, миелосупрессия, гастроинтестинальная, нефро- и ототоксичность, а также нейротоксические эффекты (судорожный синдром, лейкоэнцефалопатия) [165] или транзиторная церебральная дисфункция (при применении высоких доз МТХ) [185], миелопатия, периферическая нейропатия, снижение интеллекта [103, 113], неврологические и нейросенсорные дефициты, эндокринная патология [103, 113, 114, 133]. Описаны случаи отсроченного развития вторичных злокачественных процессов: миелодиспластического синдрома с исходом в острый миелобластный лейкоз [32, 71, 97], а также необратимого некроза ствола головного мозга и тромбоза верхнего сагиттального синуса [1, 186, 190] при проведении ПХТ на фоне несахарного диабета, рестриктивной патологии легких [1, 104]. В исследовании Gajjar [84] с ТГСК, у двоих больных развилась нейротоксичность в виде асептического менингита и судорог, а у одного больного в виде так называемого синдрома задней обратимой энцефалопатии (Posterior Reversible encephalopathy syndrome). Синдром задней обратимой энцефалопатии характеризуется вазогенным отеком преимущественно белого вещества головного мозга, локализуется симметрично в теменно-затылочных долях больших полушарий. Надо отметить, что данный синдром больше характерен для артериальной гипертензии с крайне высокими цифрами АД, ведущими к нарушению моторики сосудов головного мозга. Нарушение функции печени - системное побочное действие многих противоопухолевых высокоэффективных препаратов. С цитостатиков, появлением а также в практике вследствие новых повышения агрессивности химиотерапии, приходится говорить об увеличении роли 44 данного вида токсических реакций, влияющих на течение и прогноз злокачественных новообразований [187]. При проведении ПХТ, включающей препараты платины, наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота и рвота, которые могут быть настолько выраженными, что приводят к нарушениям водноэлектролитного обмена. Внедрение в практику современных противорвотных препаратов, таких как ондансетрон — позволяет уменьшить эти осложнения [23]. Применение вероятность клортикостероидных появления рвоты и гормонов тошноты, позволяет обусловленных снизить самим заболеванием, а сочетание дексаметазона с антиэметическими препаратами может увеличить эффективность каждого из них в купировании этих осложнений [53, 54, 160]. Около 30 % больных, получивших цисплатин, имеют проявления ототоксичности, характеризующиеся нарушением слуха от умеренного снижения до полной его потери. Эти данные были получены при исследовании аудиограммы у 23 больных, в лечении которых использовались цисплатин, а также лучевая терапия. Кроме того, авторами было показано, что применение лучевой терапии у таких больных увеличивает явления ототоксичности [68, 186]. Среди побочных эффектов, индуцированных препаратами платины и ифосфамида, особое место занимает нефротоксичность [32, 68]. Контроль эндокринного статуса больных с опухолями ЦНС, получивших комплексное лечение, это постоянная забота онколога и эндокринолога [24, 190]. Известно о различных эндокринологических расстройствах, которые развиваются как в результате самой опухоли, так и после проведения лечения (операции, XT и ЛТ): отставание в росте, ранний пубертат, остеопороз, гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность, гипогонадизм. На сегодня показано, что снижение доз ЛТ (например, краниоспинального облучения до 18 Гр) 45 уменьшает токсические эндокринные эффекты в сравнении с применением стандартных доз ЛТ [24, 190]. Дефицит гормона роста развивается часто после проведения ЛТ и XT [24, 145, 168, 190]. Коррекцию гормоном роста, особенно важно проводить у детей младшего возраста. Доза гормона роста составляет 0,3 мг/кг/неделю. На сегодня доказано, что лечение гормоном роста не повышает риск рецидива основного заболевания [118, 190]. После проведения краниального облучения или КСО возможно также развитие первичного гипотиреоза [24, 168]. Исследование гормонов щитовидной железы необходимо для проведения коррекции выявленных изменений. Развитие раннего пубертата напрямую связано с возрастом пациента на момент проведения ЛТ [24, 144]. Остеопороз является также одной из проблем, с которыми приходится сталкиваться клиницистам. [96, 151] Облучение [161], кортикостероиды и некоторые противоопухолевые агенты напрямую или опосредованно являются причиной развития остеопороза [63]. В последних исследованиях предлагается минимизировать токсический эффект ЛТ и XT, редуцируя дозы, там, где это возможно. Пациенты стандартного риска могут получать редуцированные дозы ЛТ в комбинации с адьювантной XT. В США закончено исследование, в котором применялись редуцированные дозы КСО (23,4 Гр и до 18 Гр) у пациентов со стандартным риском и, после рандомизации, 3-х компонентная XT с ломустином или циклофосфаном. Предполагается, что экспериментальная ветвь может быть менее миелотоксичной и менее онкогенной [133, 166, 180]. В Европе вопрос, касающийся ЛТ у пациентов стандартного риска, был изучен в немецком протоколе HIT-2000. Исследования SIOP PNET-4 предполагали исследовать вопрос о влиянии гипрефракционированного режима ЛТ на выживаемость и токсичность в сравнении с обычным режимом ЛТ с редуцированными дозами КСО [45, 81, 143]. У пациентов высокой 46 группы риска изучается вопрос об использовании гиперфракционироваиных режимов ЛТ, высокодозной XT и интратекальной XT. Лечение медуллобластомы у детей младшего возраста. Возраст больных менее 3-х лет является фактором неблагоприятного прогноза. Это обусловлено относительно более частой запущенностью процесса и более тяжелыми последствиями лучевой терапии. Большинство исследователей отдают предпочтение послеоперационной ПХТ, откладывая или полностью исключая ЛТ. По данным практически всех кооперированных исследований (POG, CCG, Baby POG, Head Start, HIT-SKK) при помощи химиотерапии и в части случаев с подключением лучевой терапии удается достичь бессобытийной выживаемости в 22-77% случаев, при этом прогноз зависит от наличия или отсуствия остаточной опухоли и метастазов [10, 56, 69, 70, 87, 117, 154, 181, 184]. За исключением исследования по только лечению одного детей немецкого младшего HIT-SKK'92 возраста с все МБ продемонстрировали высокую частоту рецидиврования после проведения одной только XT [167]. Кроме того, в немецком исследовании было достоверно показано, что гистологический вариант МБ влияет на прогноз заболевания. Приоритеты в исследованиях кооперированных групп направлены на стратификацию больных в зависимости от гистологического варианта МБ и группы риска, а также на интенсификацию XT с поддержкой периферическими стволовыми клетками и использованием редуцированных доз ЛТ КСО до 18-24 Гр или только локального облучения ЗЧЯ [56, 74, 177, 181, 184]. Таким образом, обзор доступной литературы позволяет сделать несколько выводов: 47 На сегодняшний день лечение медуллобластомы у детей требует использования трех методов - операции, лучевой и химиотерапии. Комбинация этих методов и объем их использования зависит от конкретной клинической ситуации. При достаточной высокой вероятности достижения стойкого излечения опухоли у больных с локализованным процессом первоочередной задачей является минимизация непосредственных и отдаленных последствий противоопухолевой терапии за счет дифференцированного выбора метода и методик послеоперационного лечения. При распространенном процессе требуется совершенствование методик лучевой и химиотерапии с возможным пересмотром используемых в настоящее время подходов в плане дифференцированного воздействия на различные зоны с учетом риска рецидивирования опухоли. Совершенствование методов лечения должно базироваться на детальном анализе причин неудач и последствий используемых методов терапии. 48 Глава 2. Материалы и методы исследования. 2.1 Общая характеристика больных. Объектом исследования явились клинические наблюдения за 94 детьми и подростками, больными медуллобластомой, получавших химиолучевую терапию в детском рентгенорадиологическом отделении с 2000 по 2010 гг. Больные поступали после тотального или субтотального удаления опухоли, выполненного в различных нейрохирургических клиниках страны и ближнего зарубежья. У всех пациентов диагноз медуллобластомы был подтвержден гистологическим исследованием удаленного новообразования. В 72 случаях (76,3%) это были мальчики и 23 (23,6%) девочки. Возраст больных колебался от 2 до 18 лет. Как видно из рис.8, большая часть детей находилась в возрасте от 6 до 12 лет. Медиана возраста равнялась 9 лет. Рис. 8. Распределение пациентов по возрасту. 49 Объем хирургического вмешательства оценивался на основании послеоперационных МРТ, выполняемых без контрастного усиления (КУ) и с КУ в сроки от 2 до 14 дней после операции. По этим данным опухоль была удалена тотально у 22 (23,6%) пациентов, субтотально у 67 (72,0%) или частично (менее 50%) у 4 пациентов (4,4%). После операции и стадирования, которое включало МРТ ЦНС и исследование ликвора на опухолевые клетки, больные поступали в детское отделение РНЦРР для химиолучевой терапии. Оптимальным сроком начала лечения был интревал от 10 до 21 дня после операции, но как видно из рисунка 9 в эти сроки после операции химиолучевая терапия была начата у 65 человек (69,9%). Задержки лечения были обусловлены в основном послеоперационными осложнениями. 18 16 14 12 количество пациентов 10 СРОКИ МЕЖДУ ХИРУРГИЧЕСКИМ ЛЕЧЕНИЕМ И ПОСТУПЛЕНИЕМ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ 8 6 4 2 0 9 13 16 20 23 26 29 33 51 71 363 дни Рис. 9. Сроки между хирургическим лечением и поступлением для проведения лучевой терапии. 50 Поскольку все больные поступали для удаления опухоли, стадирование проводилось лучевой терапии после на основании результатов операционных находок, послеоперационной МРТ ЦНС с контрастным усилением и исследования ликвора на наличие опухолевых клеток. Для планирования лучевой терапии основное внимание при стадировании уделялось категории М: оценивалось наличие или отсутствие опухоли по ликворному пространству и за пределы ЦНС. В случаях отсевов некоторых (в основном для больных, наблюдавшихся до 2005 года или оперированных в периферийных учреждениях) послеоперационные исследования не проводились или выполнялись не полностью, стадия определялась как МХ. Таких больных было 11 (11,7%).В остальных случаях по стадиям больные распределялись так: М0 стадия у 30 пациентов (31,9%), М1 у 8 пациентов (8,5%) , М2 стадия – у 6 пациентов (6,4%), М3 у 39 пациентов (41,5%) (рис 10), т.е. более чем у половины больных к моменту начала химиолучевой терапии уже имелись сформировашиеся метастазы или клетки опухоли в ликворе. Рис. 10. Распределение пациентов по результатам стадирования зависимости от категории М в соответствии с классификацией по Chang. в 51 2.2. Объем обследования пациентов до начала лучевой терапии. Всем пациентам перед поступлением в клинику вполнялись следующие исследования: МРТ/КТ центральной нервной системы без контрастного усиления и с КУ. Оценка соматического и неврологического статуса. Нейроофтальмологическое обследование. Исследование люмбального ликвора выполнено у 49 пациентов (52,6%) не имевших определяемых при МРТ метастазов по ликворному пространству спинного мозга. Консультация детского нейроонколога для планирования адъювантной химиотерапии. 2.3. Методика предлучевой подготовки и лучевой терапии. 2.3.1.Этапы предлучевой подоготовки На этом этапе проводилась топометрическая подготовка, разметка и составление плана лучевой терапии, оценивалась доза, получаемая в ходе облучения здоровыми тканями, критическими органами, риск лучевых реакций и осложнений. Использовались следующие методы: 2.3.1.1. Рентгеновская топометрия для облучения всего объема головного мозга и оболочек спинного мозга выполнялась на цифровом рентгеновском аппарате «Legend» фирмы Philips. Это исследование позволяло наметить по анатомическим ориентирам предполагаемые границы и центры полей облучения, а также вывести их проекцию на кожу головы и спины. Рентгенография черепа выполнялась в положении больного лёжа на боку (аналогичном положению во время сеанса лучевой терапии), с прикрепленными к коже головы, а также на уровне нижней пластины второго шейного позвонка рентгеноконтрастными метками. По данным рентгенограммы проводилась коррекция границ фигурного поля с 52 учетом необходимости включения в поле всего объема головного мозга, решетчатой пластинки, задних отделов орбит при максимально возможной защите передних отделов глазных яблок (хрусталиков), зубных зачатков, нижней челюсти, турецкого седла (гипофиза) при облучении ЗЧЯ, передней поверхности шеи (щитовидная железа). 2.3.1.2.Рентгеновская топометрия спинного мозга проводилась при положении больного лежа на животе, рентгеноконтрастые метки ставили на центры предполагаемых полей, на проекцию нижней границы второго шейного и верхнюю границу третьего крестцового позвонков. Рис. 11. Укладка пациента при выполнении рентгеновской топометрии для облучения головного мозга. 2.3.1.3. Для детального анализа анатомических параметров больного и индивидуализации методики компьютерно-томографическая лучевой терапии топометрия. выполнялась Использовался рентгеновский компьютерный томограф «Asteion 4» фирмы Toshiba. Этот метод позволял получить томографический срез или несколько срезов, иллюстрирующих взаимное расположение нормальных тканей, опухоли и критических органов на уровне центров предполагаемых полей облучения (в случае использования двухплоскостного (2D) 53 планирования). При использовании трехплоскостного планирования выполнялась спиральная КТ-топометрия с записью данных на диск, что давало возможность оценки распределения дозы в объеме, выбора оптимального расположения полей облучения по отношению к критическим органам на уровне всего объема предполагаемых полей облучения. Рентгеновская компьютерная головного мозга проводилась томография всего объема без контрастного усиления, в положении лечения. На коже, на уровне центров полей, устанавливали рентгеноконтрастные метки. Полученные томографические срезы подвергали обработке с помощью системы планирования «Тонкий Луч» или «Поле». При КТ-топометрии оболочек спинного мозга пациент располагался также в положении лечения, лежа на животе, рентгеноконтрастные метки устанавливались на уровне шейного, грудного и крестцового отделов спинного мозга. Полученные срезы, как и в первом случае, обрабатывались с помощью системы «Тонкий Луч», «Поле», но в данном случае, мы также применяли трехмерное планирование в системе «Oncentra Master Plan». 2.3.1.4.После окончания тотального облучения краниоспинальной оси выполнялась повторная рентгеновская и компьютерно-томографическая топометрия для составления плана локального облучения задней черепной ямки и зон первично определявшихся метастазов. 2.3.2.Составление плана лучевой терапии. На этом этапе оценивалось распределение дозы в тканях, адекватность дозы в области опухоли, лучевая нагрузка на критические органы; проводилась финальная коррекция размеров полей, расположения их центров, приспособлений, формирующих поле. Врач-радиолог совместно с медицинским физиком анализировал различные варианты плана лечения с помощью компьютерной планирующей системы «Тонкий Луч» или «Oncentrа Master Plan». В различные периоды времени использовали как 54 двухплоскостное (только на уровне центров полей) или трехплоскостное планирование (на 5-30 уровнях в пределах поля облучения). При облучении всего объема головного мозга, использовалась методика двух боковых встречных фигурных полей, с экранированием лицевого скелета, передних отрезков орбит, передней поверхности шеи. Для физикодозиметрических расчетов применялись двухплоскостные методики «Тонкий Луч» или «Поле». Облучение задней черепной ямки, как и при облучении всего объема головного мозга, проводилось с двух встречных боковых полей. При проведении физико-дозиметрических расчетов использовались двухплоскостные программы «Тонкий луч» и «Поле». Оснащение клиники новой радиотераевтической аппаратурой позволило проводить в последнее время облучение головного мозга и задней черепной ямки в положении пациента на спине или животе фотонами линейного ускорителя с формированием поля при помощи многолепесткового коллиматора в условиях иммобилизации головы термопластичной маской с использованием планирующей системы «Varian Eclipse», но данная методика облучения применяется лишь с 2012г. и пациенты в наших группах исследования облучались без применения MLC. Однако, в нашей работе мы подробно освещаем клинико-дозиметрические аспекты для облучения пациентов с помощью МLC и проводим сравнение с методиками используемыми раннее. При планировании лучевой терапии для облучения оболочек спинного мозга до середины 2009 г. применялись двухплоскостные методики «Тонкий луч», «Поле». С середины 2009 г. в нашем Центре для планирования лучевой терапии области данной области стали применяться ускоренные электроны и трехплоскостная планирующая система «Oncentra Master Plan», позволяющая оценить распределение изодозы во всем облучаемом объеме. 55 Рис. 12 - 13.Распределение дозы при облучении оболочек спинного мозга ускоренными электронами, полученное с помощью системы «Oncentra Master Plan»., поля 5.3 х 25 см и 6х8 см , РИП 102 см, энергия 16 МэВ. 56 Рис. 14-15. Распределение дозы при облучении оболочек спинного мозга гамма-излучением Со-60, полученное при помощи системы «Тонкий Луч», поля 8 х16 см и 6 х16 см , РИП 75 см. 57 Рис. 16. Распределение дозы при облучении всего объема головного мозга, полученное при помощи системы «Тонкий Луч», поля 18,3 х 20 см, РИП 75 см. Больные были распределены на 2 основные группы в зависимости от использованных источников излучения. В первую группу вошли пациенты, которым лучевая терапия в объеме краниоспинального облучения проводилась полностью на гамма-терапевтическом аппарате – 67 человек (70,9%). Во вторую группу вошли пациенты, у которых при проведении КСО тотальное облучение головного мозга проводилось на гамма-аппарате или фотонным излучением ускорителя, а ликворное пространство спинного мозга облучалась ускоренными электронами – 27 человек (29,1%). Пациенты в каждой группе были разделены также на 2 подгруппы в зависимости от варианта адъювантной химиотерапии. 58 2.4. Формирование зон облучения, фракционирование и суммарные дозы лучевой терапии. Лечение проводилось ежедневно, в режиме 5 фракций в неделю. При краниальном облучении ширина полей превышала на 1 см размеры мозгового черепа. Экранирование критических органов (передние отделы глазного яблока, щитовидная железа, гипофиз) при облучении на гаммаустановке осуществлялось стандартными блоками из сплава Вуда, а с переходом на облучение многолепесткового на линейном коллиматора. ускорителе, Блоки при с помощью гамма-облучении устанавливались стандартно, как при облучении ОЛЛ, и их проекцию иначе как по анатомическим ориентирам (костный край ориты) определить было затруднительно. Облучение задней черепной ямки также проводилось фракциями по 1,82,0 Гр по 90% изодозе, 5 дней в неделю, до СОД 54-55 Гр. При наличии внутричерепных метастазов вне задней черепной ямки их облучение проводилось дополнительными прицельными полями до СОД 50 Гр после окончания тотального облучения головного мозга. Анализ различных вариантов методик облучения спинного мозга показал, что наиболее оптимальным с позиций распределения дозы в очаге, интегральной дозы и нагрузки на критические органы является использование прямых задних полей в один или несколько этажей (в зависимости от длины спинномозгового пространства и технических возможностей аппарата). Применение методик облучения спинного мозга с двух полей под углами, как показали расчеты, сопровождается риском выхода из зоны максимума дозы участков спинного мозга в зонах физиологических изгибов и увеличением интегральной дозы. Формирование зон облучения проводилось так, чтобы в сферу 90% изодозы включался не только спинномозговой канал, но и точки выхода межпозвонковых нервов, поскольку корешки нервов на этом уровне 59 сопровождаются мягкой мозговой оболочкой, могущей быть «убежищем» для клеток опухоли. Как правило, латеральная граница спинальных полей проходила на уровне верхушек поперечных отростков позвонков и определась по результатам рентгеновской и компьютерно-томографической топометрии. При облучении спинного мозга верхняя граница спинального поля располагалась на уровне верхнего края 3-го шейного позвонка, а нижняя граница проходитила по верхнему краю третьего поясничного позвонка (по нижнему краю дурального мешка). Процедуры выполнялись с прямых задних полей при положении пациента лежа на животе, в РОД от 1.6 до 2.0 Гр по 90% изодозе по краю очага. Суммарная очаговая доза на область оболочек спинного мозга в обоих случаях составляла 35 Гр при отсутствии метастазов и 40 Гр при диффузном или многоочаговом поражении. После окончания тотального облучения всего объема спинного мозга у больных с исходно определявшимися отдельными метастазами по оболочкам проводилось дополнительное прицельное облучение на область метастазов после проведения контрольной МРТ. В случае выявления множественных метастазов в спинном мозге по данным контрольной МРТ СОД увеличивалась до 40 Гр на весь его длинник. Если при МР- исследовании выявлялись единичные метастазы по оболочкам спинного мозга дополнительное прицельное облучение проводилось на выявленные метастатические очаги до суммарных доз 45-50 Гр. Величина дополнительной суммарной дозы определялась локализацией метастазов и, следовательно, потенциальной радиочувствительностью спинного мозга: при локализации метастазов в шейном и верхнее-грудном отделах спинномозгового канала использовались дополнительные дозы 5 Гр (суммарно до 45 Гр), при локализации в нижне-грудном и поясничном отделах, где риск 60 развития лучевого миелита меньше, дополнительная доза составляла 10-15 Гр (до 45-50 Гр). В последние два года (2012-2014гг) у больных из группы благоприятного прогноза (отсутствие остаточной опухоли и метастазов) облучение краниоспинальной оси проводилось в дозе 24 Гр, суммарная доза на область первичной опухоли оставалась стандратной – 54-55 Гр, но в исследуемые группы вошли только пациенты со стандартными дозами КСО. В случаях возможные необходимости для данной выбора длины терапевтической полей, превышающей установки, облучение спинномозгового канала проводилось в два или три этажа. При этом, для обеспечения равномерности распределения дозы в облучаемом объеме, через каждые 10 Гр верхняя и нижняя границы полей смещались на 2-3 см. Интервал между полями определялся при помощи дозиметрических расчетов и обычно колебался от 0,3 до 1,5 см. [41, 94] У крупных подростков, у которых пояснично-крестцовый отдел спинномозгового канала залегал глубоко, этот сегмент облучался фотонным излучением ЛУЭ с энергией 6 МЭВ. Для облучения оболочек спинного мозга ускоренными электронами были использованы специальные вставки из сплава Вуда размерами 5,3 х 25 см и 6.3 на 25 см. 61 Рис. 17-18. Укладка пациента при облучении оболочек спинного мозга ускоренными электронами. 62 2.5.Адъювантная химиотерапия. С учетом консультации онколога 92 терапии параллельно Применялись две предусмотренная проводилась схемы. Одна, больным в процессе лучевой адъювантная использованная научно-исследовательским химиотерапия. у 49 больных, протоколом М-2000 заключалась в однократном приеме ломустина (CCNU) в дозе 100 мг на кв.метр и в еженедельных введениях винкристина в дозе 1,5 мг на кв.м., всего 4-6 введений. Второй вариант, применение которого у 43 больных начато с 2010 г., заключался в использовании только винкристина 1,5 мг на кв.метр раз в неделю, всего также 4-6 введений. 2.6 Сопроводительная терапия при лечении медуллобластомы. Важным компонентом лечебной программы у больных явилось формирование адекватной программы сопроводительной терапии. Ее значение обусловлено наличием у большинства таких больных ликвородинамических нарушений, которые имеют тенденцию к усилению на фоне облучения головного мозга. За счет пареза сосудов и нарушения проницаемости их стенок усиливается выпотевание жидкости в межклеточное пространство, что приводит к усилению ливородинамических нарушений за счет отека ткани мозга. Для профилактики этого явления у подавляющего большинства пациентов с первых дней лучевой терапии применялись кортикостероидные гормоны (дексаметазон) дозировка и способ приема которого зависели от исходной степени выраженности нарушений ликвородинамики, определяемых по данным клинического исследования и размерам желудочковой системы по данным КТ головного мозга. Учитывая раздражающее действие дексаметазона на слизистую оболочку желудка всем пациентам, принимавшим данный препарат, 63 назначались средства угнетающие секрецию желудочного сока (фосфалюгель, маалокс, квамател). Параллельно назначались диуретики (диакарб) в возрастной дозировке с режимом приема через день или по три дня подряд с одним днем перерыва. Баланс калия в организме поддерживался приемом аспаркама или панангина в возрастных дозировках. При выраженном синдроме отека мозга, который оценивался в зависимости от выраженности клинической картины и данных КТ головного мозга, использовались внутривенные введения 15% раствора маннита. Назначение кортикостероидных гормонов и диуретиков требовало постоянного контроля состояния минерального обмена при помощи регулярных биохимических анализов. При тенденции к нарастанию внутренней гидроцефалии больные наравлялись к нейрохрургам для выполнения шунтирующей операции. Другие препараты назначались по клиническим ситуациям. Чаще всего приходилось корректировать побочные явления получавших миелодепрессию, особенно у больных нейропатические синдромы. С целью купирования химиотерапии: ломустин, и миелодепрессии применялись колониестимулирующие факторы и, при необходимости, введения компонентов крови. При развитии нейропатических явлений (мышечные и применялись суставные адекватные боли, нарушение симптоматические моторики средства в кишечника) возрастных дозировках. Важным компонентом профилактика сопроводительной терапии являлась бактериальных и грибковых осложнений. С этой целью превентивно назначался бисептол в возрастной дозировке 2 раза в неделю, проводилась обработка полости рта, и при появлении признаков грибковой инфекции назначались противогрибковые средства. Присоединение 64 микробной инфекции купировалось назначением антибиотиков при поддержке нормальной кишечной микрофлоры пробиотиками. 2.7. Контрольное наблюдение за пациентами Через 4 недели после выписки осуществлялись консультация детского онколога, полное контрольное обследование пациента, включающее в себя клиническое обследование, МРТ головного мозга и спинного мозга с контрастным усилением и без . В зависимости от использованной программы лечения в течение 4-8 месяцев под наблюдением онкологов проводилась консолидирующая химиотерапия (протоколы М2000 и HIT 2000/2008). В последующем при отсутствии признаков продолженного роста, метастазирования контрольное обследование проводилось каждые 36 месяцев, затем через 12 месяцев в течение 5 лет, или до достижения полной ремиссии без признаков рецидива, метастазов. 2.8. Источники получения информации и способы статистической обработки. Для написания данной работы использовался ретроспективный анализ медицинской документации больных, включенных в исследование, а также результаты динамического наблюдения за больными, осуществленного автором работы и детским онкологом, руководителем программы М-2000, профессором О.Г. Желудковой Анализу подвергались методики лучевой терапии, сравнивались различные варианты дозных распределений, оценивалась нагрузка на критические органы, изучалась переносимость лечения, непосредственные реакции и осложнения, выяснялись возможные причины и локализация рецидивов и оценивалась переносимость и непосредственные результаты повторных курсов лучевой терапии. Статистическая обработка материала выполнена в следующих программах: “Microsoft Excel”. “IBM SPSS Statistics”(20 версия). “Statistica”. 65 Глава 3. Результаты и их обсуждение. 3.1 Сравнительный дозиметрический анализ различных методик лучевой терапии. 3.1.1. Анализ дозиметрических параметров при различных вариантах тотального облучения головного мозга на гаммаустановке и линейном ускорителе. При планировании тотального облучения головного мозга мы исходили из закономерностей возможного распространения клеток опухоли по оболочкам и ликворным пространствам ЦНС с одной стороны и риска радиационных повреждений критических органов (хрусталик глаза, гипофиз, щитовидная железа, зубной ряд, среднее и внутреннее ухо). Учитывая риск распространения опухоли по оболочкам головного мозга, в зону максимума дозы включался весь объем головного мозга и зоны возможного выхода мягкой мозговой оболочки за пределы собственно мозга: решетчатая пластинка и задние отделы глазных яблок. Нижняя граница зоны облучения головного мозга проходила по основанию черепа и нижнему краю 2 шейного позвонка. Из зоны облучения с помощью экранирующих блоков или многолепесткового коллиматора (MLC) исключались зубные зачатки Поскольку при лечении больных в анализируемой группы использовались различные источники излучения (гамма-установка, фотонное и электронное излучение линейного ускорителя), мы могли сравнить дозовые нагрузки на критические структуры при разных вариантах излучателей. На рис.19-22 приведены схемы распределения дозы при облучении головы с помощью гамма-установки и фотонами линейного ускорителя с применением MLC. В таблице 7 приведены сравнительные данные величин суммарных поглощенных доз на структуры зрительного тракта (глазное яблоко, хрусталик, хиазму) при облучении с помощью гаммаустановки в условиях экранирования глазного яблока и зубного ряда защитными блоками 66 и фотонным излучением линейного ускорителя в условиях формирования зоны облучения многолепестковым коллиматором. Расчеты проведены для ребенка 6-летнего возраста со стандартными антропометрическими параметрами. Таблица 7. Лучевые нагрузки на структуры зрительного тракта при облучении головного мозга при помощи различных источников излучения при суммарных очаговых дозах 35 Гр на центр объема. Структуры Гаммааппарат Фотонное излучение линейного ускорителя электронов с формированием поля при помощи MLC Абсолют Относительна Абсолютна ная я доза за курс я суммарна (%) суммарная я доза за доза за курс курс лечения(Гр) Относительна я доза за курс (%) лечения( Гр) Зрительные 30.6 87.4 25.8 73.8 Хрусталики 9.4 26.8 3.0 8.7 Глазные 14.7 42 4.7 13 32.5 92.8 19.8 57 нервы яблоки Хиазма 67 Из данных таблицы 7 видно, что применение фотонного излучения с MLC не дает преимуществ по сравнению с гамма-терапией в плане дозовой нагрузки на зрительные нервы, но обеспечивает значительно меньшую относительную и абсолютную дозу на хрусталик, хиазму и глазное яблоко. Гистограммы дозовых нагрузок на данные критические органы при тотальном облучении гаммаустановки и головного фотонного мозга излучения в условиях линейного использования ускорителя с формированием зоны облучения MLC приведены на рис 23-24. Рисунки 19-20. Распределение изодоз при облучении всего объема головного мозга на гаммааппарате. 68 Рис. 21-22. Распределение изодоз при облучении всего объема головного мозга на ЛУЭ фотонами с применением MLC. 69 Левый глаз 25 Гр Левый хрусталик – 21 Гр Хиазм а – 35 Гр Правый хрустали к – 21 Гр Правый глаз - 24 Гр Рис. 23. Гистограмма дозовых нагрузок на критические органы при облучении всего объема головного мозга на гаммааппарате. Правый глаз – 9 Гр Левый хрусталик – 5 Гр Правый хрустали к – 4 Гр Левый глаз - 8 Гр Рис. 24. Гистограмма дозовых нагрузок на критические органы при облучении всего объема головного мозга на ЛУЭ фотонами с применением MLC. 70 3.1.2. Анализ дозиметрических параметров при различных вариантах облучения задней черепной ямки на гаммаустановке и линейном ускорителе. Для прицельного облучения задней черепной ямки у наших пациентов мы использовали различные источники излучения (гамма-установку и линейный ускоритель). При планировании лучевой терапии на область ЗЧЯ мы учитывали риск радиационных повреждений критических органов таких как хрусталик глаза, глазное яблоко, хиазма, среднее и внутреннее ухо, поэтому при составлении плана лечения особое внимание уделялось дозам облучения на данные органы. На рис. 25-26 приведены схемы распределения дозы при облучении ЗЧЯ с помощью гамма-установки с 2-х встречных фигурных полей и фотонами линейного ускорителя с 2-х встречных полей и с 2-х встречных полей под углами. При облучении области ЗЧЯ фотонным излучением линейного ускорителя при обеих методиках поля формировались с помощью MLC. В таблице 8 приведены сравнительные данные величин суммарных поглощенных доз на структуры зрительного тракта (глазное яблоко, хрусталик, хиазму) при облучении с помощью гаммаустановки фотонным излучением линейного ускорителя в условиях формирования зоны облучения многолепестковым коллиматором при примении двух встречных полей и при методике облучения с 2-х встречных полей под углами . 71 . Рисунки 25-26. Распределение изодоз при облучении ЗЧЯ на с 2-х встречных полей на гаммааппарате 72 Рисунки 27-28. Распределение изодоз при облучении ЗЧЯ на ЛУЭ фотонами с применением MLC с 2-х встречных боковых полей. 73 Рисунки 29-30. Распределение изодоз при прецизионном облучении ЗЧЯ на ЛУЭ фотонами с применением MLC с 2-х встречных полей под углами. 74 На рисунках 25-30 показано распределение изодоз при различных вариантах облучения ЗЧЯ. Как видно на рисунках 25-28 при облучении ЗЧЯ на гаммааппарате и фотонами ЛУЭ с MLC при применении двух встречных полей мы получаем большую нагрузку на внутреннее ухо (около 85% дозы), но значительно меньшую нагрузку на структуры глаза и хиазму. Уменьшить лучевую нагрузку на структуры среднего и внутреннего уха можно при облучении с двух задних полей под углами с формированием поля при помощи MLC. Однако при этом, как можно видеть из таблицы 8, повышается доза на структуры глазного яблока. Сравнение распределения изодоз при облучении ЗЧЯ с 2-х встречных боковых полей на гаммааппарате и фотонами ускорителя (таблица 8, рисунки 31-33) свидетельствует о преимуществах в плане нагрузок на критические органы при использовании фотонного излучения ускорителя с двух боковых полей с формированием поля при помощи MLC. Из данных таблицы 8, видно, что применение MLC для облучения ЗЧЯ при использовании 2-х встречных боковых полей обеспечивает получение на 50% меньшей лучевой нагрузки на глазное яблоко и на хрусталик и на 69.3% меньшую суммарную гаммаустановки. дозу на Напротив, при хиазму, облучении чем при области излучением ЛУЭ с помощью MLC под углами, использовании ЗЧЯ фотонным лучевая нагрузка на структуры глаза и на хиазму значительно выше, чем при использовании встречных полей на ускорителе и на гаммааппарате. 75 Таблица 8. Лучевые нагрузки на структуры зрительного тракта при дополнительном облучении области ЗЧЯ при помощи различных источников излучения при суммарных очаговых дозах 20 Гр на центр объема. Структуры Гаммааппарат Линейный ускоритель Линейный ускоритель (2 встречных поля) (2 встречных поля под углами) Абсолютн Относитель Абсолютн Относитель Абсолютн Относител ая ная ая ная ая ьная суммарна суммарная суммарна суммарная суммарна суммарная я доза за доза за курс я доза за доза за курс я доза за доза курс Левое лечения (%) курс лечения (%) курс курс лечения лечения лечения лечения (Гр) (Гр) (Гр) (%) 0,42 2.1 0,2 1.0 1,0 5 0,42 2.1 0,22 1.1 2,74 13.7 0,32 1.6 0,16 0.8 0,5 2.5 0,32 1.6 0,16 0.8 0,7 3.5 3,12 15.6 0,96 4.8 13,2 66.1 97 23.7 95 8.75 35 глазное яблоко Правое глазное яблоко Левый хрусталик Правый хрусталик Хиазма Среднее и 24.2 внутренее ухо за 76 Хиазма Структур ы глаза Рис. 27. Гистограмма дозовых нагрузок на критические органы (глазные яблоки, хиазма, хрусталики) при облучении ЗЧЯ на гаммааппарате. Хиазма Структуры глаза Рис. 31. Гистограмма дозовых нагрузок на критические органы (глазные яблоки, хиазма, хрусталики) при облучении ЗЧЯ на линейном ускорителе фотонами с применением MLC, с 2-х встречных боковых полей. 77 Правый глаз хиазма хрус тали ки Левый глаз Рис. 32. Гистограмма дозовых нагрузок на критические органы (глазные яблоки, хиазма, хрусталики) при облучении ЗЧЯ на линейном ускорителе фотонами с применением MLC, с 2-х встречных полей под углами. Таким образом, проанализировав данные схемы распределения изодоз и гистограммы, можно сделать следующие выводы: 1. Использование фотонного излучения линейного ускорителя с формированием поля при помощи MLC с двух боковых полей для облучения всего объема головного мозга по сравнению с облучением на гаммаустановке позволяет существенно уменьшить лучевую нагрузку на хрусталик и глазное яблоко при сопоставимых дозах на зрительный нерв и хиазму и может рассматриваться как оптимальный вариант 2. Применение фотонного излучения на заднюю черепную ямку с двух задних полей под углами повышает лучевую нагрузку на структуры глазного яблока, но позволяет снизить нагрузку на среднее и внутреннее ухо. Поскольку редиочувствительность хрусталика значительно выше, чем структур внутреннего и среднего уха, 78 использование такого варианта для облучения ЗЧЯ не представляется оптимальным. 3.1.3. Анализ дозиметрических параметров при различных вариантах облучения спинного мозга на гаммаустановке и линейном ускорителе. Нами проведен сравнительный анализ распределения дозы в объеме при использовании различных источников излучения для облучения спинномозгового пространства. Результаты анализа представлены в таблице 9 и на рис. 33-37. Таблица 9. Лучевые нагрузки на критические органы при проведении облучения спинного мозга на гамма-терапевтическом аппарате и на линейном ускорителе электронами. Органы Гаммааппарат Линейный ускоритель Ускоренные электроны фотоны с (MLC) Абсолютная Относительная Абсолютная Относительная Абсолютная Относи суммарная доза суммарная доза суммарная тельная доза за курс (%) доза за курс (%) доза за курс доза лечения(Гр) курс лечения(Гр) за курс лечения(Гр) за курс (%) Позвонки 17.5 50 20.5 58.5 23.1 66 Легкие 7 20 11.8 33.7 6.8 19.5 Пищевод 21.4 61 20.6 58.8 7.4 21 Сердце 17.5 50 10.0 28.5 2.5 7 Щитовидная 26.5 75 12.4 35.4 12.2 35 14 40 6.2 17.7 8 22.8 7,7 22 12.4 35.4 7 20 железа Мочевой пузырь Почки за 79 Планирование облучения ликворного пространства спинного мозга осуществлялось таким образом, чтобы в зону 90% изодозы включались все оболочки спинного мозга, включая область дурального мешка. Для этого нижняя граница поля бралась на уровне верхнего края 3-го крестцового позвонка, верхняя отступа на 0,5-1 см от головного поля, боковые располагались на уровне верхушек поперечных отростков позвонков. Результаты анализа представлены в таблице 9 и рисунках 33-37. Рисунки 33-34. Распределение изодоз при облучении оболочек спинного мозга с 2-х задних прямых полей на гамма установке. 80 Рисунки 35-36. Распределение изодоз при облучении оболочек спинного мозга с 4 задних полей (два прямых поля ускоренными электронами на участок спинного мозга от 3 шейного до 5 поясничного позвонка и два поля под углами на участок от 5 поясничного до 3 крестцового позвонка ускорителе фотонами с применением MLC). на 81 Рисунок 37. Распределение изодоз при облучении оболочек спинного мозга с 2-х задних прямых полей на ускорителе электронами с энергией 16 МэВ. Проанализировав данные таблицы, мы видим, что наименее выгодное распределение дозы в плане нагрузок на критические органы имеет место при использовании гамма-излучения и фотонного излучения ускорителя с прямого поля для облучения спинного мозга. Наиболее оптимальным вариантом представляется использование для этих целей ускоренных электронов. Лучевая нагрузка на щитовидную железу, пищевод, сердце при гамматерапии примерно на 40% выше чем при облучении ускоренными электронами, также заметно выше нагрузка на мочевой пузырь ( на 17,2%). Использование фотонного излучения для облучения ликворного пространства спинного мозга также имеет преимущество перед гаммаизлучением в виде более низкой нагрузки на щитовидную железу. Разница же в величинах доз облучения почек при обеих методиках не существенная: и составляет всего 2% в пользу применения электронного пучка. 82 Ускоренные электроны для облучения спинного мозга, имея явные преимущества перед гамма-излучением, в то же время имеют и недостаток в виде более высокого риска превышения пределов толерантности кожи и подкожной клетчатки в случаях больших массивов мягких тканей. Исходя из толератности кожи, мы изучили допустимые пределы глубины расположения спинного мозга при использования ускоренных электронов и выяснили, что при глубине более 6 см и необходимости облучения спинного мозга в суммарной дозе 35 Гр, более целесообразно использовать фотонное излучение с индивидуально подобранной энергией, поскольку при использовании ускоренных электронов с максимальной энергией 20 МЭВ пределы толерантности кожи будет превышены. Превышение на 16% доз облучения позвонков при использовании ускоренных электронов по сравнению с гамма-излучением можно считать клинически незначимым в силу малой вероятности повреждения костных структур позвоночника Лучевая нагрузка на легкие при обеих методиках лечения составляет 7%. По данным, представленным в таблице 9, и по рис.38-40 можно сделать следующие выводы: 83 GTV Левая почка Правая почка Щитовидная железа Легкие Рисунок 38. Гистограмма дозной нагрузки на критические органы при нагрузки вспинного критических органах при установки. использовании примененииДозовые для облучения мозга гамма ускоренных электронов с энергией 16 МЭВ и размере поля 5 х 25см: GTV Позвоночник -66% Правое легкое -22% Левое легкое -17% Щитовидная железа -3,5% Пищевод – 21% Сердце -7% Мочевой пузырь -6% Рисунок 39. Гистограмма дозной нагрузки на критические органы при применении для облучения спинного мозга электронов (16 МэВ) на ЛУЭ. 84 Почки Пищевод Щитовидная железа Сердце Легкие Рисунок 40. Гистограмма дозной нагрузки на критические органы при применении для облучения спинного мозга фотонов с полей под углами с MLC на ЛУЭ. 1. Предпочтительным вариантом облучения ликворного пространства спинного мозга при глубине его расположения до 5 см является использование ускоренных электронов. 2. При большей глубине расположения спинного мозга, в связи с риском развития кожной реакции, целесообразно использовать фотонное излучение ускорителя с формированием зоны облучения при помощи MLC. 3.1.4. Проблема равномерности распределения дозы при облучении спинного мозга. Как показывает клинический опыт, обеспечение равномерного облучения всего спинномозгового канала при лечении метастазирующих опухолей ЦНС является одной из наиболее сложных задач. Это связано как с особенностями анатомической конфигурации ликворного пространства – наличие физиологических и патологических изгибов, так и с вынужденным 85 формированием зазоров между полями при необходимости использования двух- и трехэтажного расположения полей облучения. Устранение влияния конфигурации позвоночника на равномерность формирования дозного максимума можно достичь вариациями ширины полей облучения на основании данных предлучевой рентгенотопометрии. Для обеспечения равномерности распределения дозы в зонах стыков полей используется методика смещения границ между полями через каждые 10 Гр подведенной дозы (рис. 41-43). Особую сложность представляет обеспечение равномерности зоны облучения на стыке головного и спинального полей. Эта цель достигается путем отдельного анализа распределения дозы от головного поля и спинального поля с учетом расхождения пучков и смещения границ полей в процессе курса облучения (Рис. 44) 86 Рисунки 41-43: смещение полей каждые 10 Гр при облучении спинного мозга на ЛУЭ. Рисунок 44. Суммарное дозное распределение при применении смещающихся полей на ЛУЭ (электроны). 87 Таким образом, при облучении электронным пучком, мы видим на рис. 4143, что в зону 100% изодозы попадает сам спинной мозг (на рис. данная область выделена красным цветом), на позвоночник при этом приходится от 80 (желтый цвет) до 90% (оранжевый цвет) изодозы, а на прилежащие к зоне облучение органы (пищевод, легкие, сердце, почки, кишечник и др.) приходится 30-20% изодозы (зеленый цвет). На рис. 44 представлено суммарное дозное распределение при примении смещающихся полей на ЛУЭ. Мы видим, что при смещении границ полей каждые 12 Гр обеспечивается достаточно равномерная изодоза на весь длинник спинного мозга (весь объем входит в 100% изодозу), обеспечивается минимальная нагрузка на прилежащие к зоне облучения органы (до 20% изодозы). Из изложенного мы можем сделать следующий вывод: методика применения смещающихся полей позволяет нам добится равномерного распределения дозы во всем облучаемом объеме спинного мозга, без наличия «горячих» или «холодных» точек, с минимальной лучевой нагрузкой на глубжележащие органы, таким образом, мы уменьшаем риск развития осложнений связанных с проведением ЛТ и риск рецидива. 3.2 Реакции и осложнения при использовании различных вариантов химио-лучевой терапии. Проведение послеоперационной химиолучевой терапии медуллобластомы сопровождается значительной по поводу радиационной и цитотоксической нагрузкой на организм ребенка. Это приводит к развитию различных общих и местных реакций, часть из которых требует превентивных мер и мер по купированию развившихся реакций. В таблице 10 приведены основные реакции, которые наблюдались у пациентов анализируемой группы и краткий перечень мероприятий, проводившихся для их профилактики и лечения. 88 Таблица 10. Частота реакций, наблюдавшихся в процессе химиолучевой терапии и применявшиеся мерориятия по их профилактике и лечению. Тип реакции Число % больных Отек ткани мозга 84\94 по лечению и профилатике 89 Кортикостероидные гормоны, диуретики, антиэметики, начало (тошнота, рвота, Мерприятия лучевой терапии с малых доз головная боль) Миелодепрессия 91\94 96,8 При 1-2 степени наблюдение, при 3-4 степени КСФ, препараты железа и фолиевой кислоты, переливания компонентов крови Микробные и 57\94 60,6 Профилактический грибковые бисептола инфекции развитии и прием орунгала, при инфекции – направленная противомикробная терапия Нейропатии 35\94 38,0 Профилкатика введением капельным винкристина, при развитии витаминные препараты группы «В» Кожные реакции 80\94 85,0 Местная мазевая терапия Полифагия 38\94 40,0 Снижение дозы кортикостероидов 3.2.1. Местные реакции. Анализ частоты и выраженности местных реакций при проведении химио-лучевой терапии мы провели в соотвествии с классификационными критериями Онкологической Группы 89 Радиационной Терапии Европейской Организации по Исследованию Терапии Рака (Берлин, 1987) . Алопеция наблюдалась у 100% пациентов, эритема кожи ушных раковин выявлена у 85% пациентов независимо от источника излучения. У 10 пациентов (10,7%), наблюдался сухой эпидермит в области спинальных полей облучения. Причем он на 20% чаще встречался в группе пациентов, которым лучевая терапии проводилась ускоренными электронами (Рис.44). Ни в одном случае местная реакция не была основанием для перерывов в лечении и она регрессировала под влиянием местной мазевой терапии. У 4 больных (4,3%), получавших лучевое лечение на гаммааппарате, при суммарной очаговой дозе на шейный отдел спинного мозга от 30 до 45 Гр наблюдались явления умеренного выраженного фарингита и эзофагита, стихавших на фоне масляных ингаляций и приема масел внутрь. Рис. 44. Сухой лучевой эпидермит в области поля облучения спинного мозга на ЛУЭ, электронами 16 МэВ, СОД 40 Гр. 90 3.2.2. Реакции всего организма на проводимое химиолучевое лечение. Первые сеансы облучения всего объема ЦНС у большинства больных сопровождались головной болью, тошнотой и рвотой. Патогенез этих реакций связан с парезом сосудов мозга, возникающим в результате радиационного воздействия и приводящим к выпотеванию жидкости в межклеточное пространство и отеку ткани мозга с перерастяжением мозговых оболочек и нарушением ликвородинамики. Для предупреждения развития такой реакции первые 1-2 сеанса облучения проводились в половинных дозах антиэметиков центрального действия развития таких реакций и под прикрытием (ондастерон). существенно повышалась Вероятность при наличии признаков внутричерепной гипертензии, и в этих случаях превентивно назначался дексаметазон и диакарб в минимально возможных дозировках. У всех больных анализируемой группы применение этих препаратов позволяло выполнить программу терапии без перерывов в связи с общей лучевой реакцией. Для купирования повреждающего действия дексаметазона на слизистую оболочку желудка пациентам, принимающим данный препарат, проводилась профилактика гастрита и язвенной болезни препаратами группы фамотидина. К общим реакциям организма на проводимое лечение надо отнести и явления нейропатии, наблюдавшися у 35 больных (38%) после введения винкристина. Это выражалось Она проявялась в довольно интенсивных мышечных и суставных болях или нарушении моторики кишечника с развитием спастических запоров. Для профилактики этих осложнений использовался капельный вариант введения препарата, а при развитии их назначалась мильгамма в 91 возрастной дозировке и проводились мероприятия по восстановлению моторики кишечника: очистительные клизмы, слабительные препараты. 3.2.2.1 Гематологическая токсичность различных схем терапии. Наиболее частой проблемой при проведении послеоперационной химио-лучевой терапии детей больных медуллобластомой, было угнетение гемопоэза (рис 45). Определение степени гематотоксичности нами проведено в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Есть. Нет Рисунок 45. Угнетение гемопоэза в процессе химиолучевой терапии. 92 Распределение групп пациентов в зависимости от глубины миелодепрессии представлено в таблице 11. Таблица 11. Степень гематологической токсичности (по классификации ВОЗ) Степень Число миелодепрссии больных % 1 степень 16 17,0 2 степень 65 69,1 3 степень 8 8,5 4 степень 2 2,1 Гемопоэз не угнетен 3 3,2 Итого: 94 100,0 Как видно из табл. 11, у 81 ребенка (86,1%) угнетение тромбо- и лейкопоэза не превышало 1-2 степени по шкале ВОЗ. У 8 пациентов (8,5%) отмечена 3 степень миелосупрессии, а у 2 (2,1%) - 4 степень, мероприятий лейкопениях потребовавшие интенсивных гемостимулирующих в виде введения колоние-стимулирующих факторов при и переливания тромбоцитарной плазмы при тромбоцитопении. У 3 больных (3,2%) , в том числе у двоих, не получавших адъювантной химиотерапии, угнетения кроветворения не наблюдалось. Анализ выраженности миелодепрессии в зависимости от использованной схемы адъювантной химиотерапии показал, что при использовании программы М-2000 (адъювантная химиотерапия сочетанием ломустина и винкристинна) степень угнетения гемопоэза была более выраженной: 2-3 степень миелодепрессии констатирована у 32 пациентов из 46 (70%), что потребовало в большинстве случаев использования КСФ и в 3 случаях потребовалось переливание компонентов крови. При проведении адъювантной химиотерапии только Винкристином гематототоксичность 2-3 93 степени наблюдалась у 18 из 46 пациентов (39%). У 7 из них потребовалось введение КСФ и не наблюдалось необходимости в заместительной терапии компонентами крови. У остальных 11 коррекции гемопоэза не требовалось. 3.2.2.2. Микробные и грибковые инфекции у детей, получавших послеоперацинное химиолучевое лечение по поводу медуллобластомы. В результате значительной радиационной нагрузки на костный мозг, усиленной воздействием химиопрепаратов и вызываемой этим нейротпении, а также на фоне терапии кортикостероидными гормонами у больных развивалась иммунодепрессия. Это создавало условия для присоединения микробной и грибковой инфекции. На анализируемом материале эпизодны локальной или генералиованной микробной или грибковой инфекции наблюдались в 57 случаях. Профилактика этих осложнений осуществлялась проведением лечения в условиях максимально возможной изоляции от потенциально опасных с точки зрения инфицирования контактов, а также назначения детям профилактических доз бисептола по трехдневной схеме и противогрибкового агента (чаще всего орунгала или флуконазола) в возрастных дозировках. Осоновной же мерой профилактики был контроль за состоянием гемопоэза с ранней дитагностикой угрожающей нейтропении и проведением мер по ее компенсации. При развитии лейкопении (число лейкоцитов менее 2000 в 1 куб.мм. ) больным назначались колониестимулирующие факторы (лейкостим, нейпоген,и др). Только при снижении числа лейкоцитов менее 1000 в 1 куб.мм делался кратковренный перерыв в лечении. При развитии тромбоцитопении (число тромбоцитов менее 100 тыс в 1 куб.мм) назначалась фолиевая кислота, при дальнейшем снижении числа тромбоцитов и угрозе развития геморрагического синдрома вводилась взвесь тромбоцитов или свежезамороженная плазма, а также использовались ангиопротекторные препараты (аскорутин) и гемостатические препараты группы этамзилата натрия. Развитие железодфицитной анемии (уровень гемоглобина менее 100 гр%) являлось показанием к назначению препаратов железа и фолиевой кислоты и в редких (у 5 пациентов, с показателями гемоглобина ниже 80 г/л) случаях приходилось прибегать к переливанию взвеси эритроцитов. При появлении симптомов интеркуррентной микробной или грибковой инфекции противовоспалительное лечение интенсифицировалось парентеральным введением антибиотиков широкого спектра действия и противогрибковых препаратов. 94 Проводимая сопроводительная гемостимулирующая и антимикробная терапия позволила всем больным анализируемой группы выполнить запланированную программу лечения. 3.3. Рецидивирование опухоли после химиолучевого лечения медуллобластомы При медиане срока наблюдения 23 месяца возврат заболевания в виде местного рецидивирования или метастазирования опухоли выявлен у 14 из 94 больных (14,8%). Большая часть случаев рецидива заболевания (12 больных – 85,7 % из случаев рецидивов) выявлена через год и более с момента начала лечения, в том числе у 7 больных (50%) возврат заболевания выявлен после двухлетнего срока наблюдения (рис. 46, табл.12) . Рис. 46. Частота выявления рецидива в зависимости от срока наблюдения. 95 Таблица 12. Сроки выявления рецидивов опухоли Срок выявления рецидива Число больных от начала лечения Абс.число % До 9 мес 0 0 9-12 мес 1 7,1 12-18 мес 2 14,3 19-24 мес 4 28,6 24-36 мес 7 50 14 100 Всего Как видно из следующей таблицы (таб. 13) , в анализируемой группе преобладали рецидивы опухоли вне задней черепной ямки, подвергавшейся облучению в максимальной дозе (55 Гр). Изолированный местный рецидив наблюдался у 3 больных (21,4%), и у 2 детей (14,1%) он сочетался с отдаленным метастазированием. Таблица 13. Характер рецидивов опухоли . Локализация рецидивов Число больных Абс.число % Изолированный местный рецидив 3 21,4 Отдаленные метастазы 11 78,5 Сочетание местного и отдаленного 2 14,1 14 100 Рецидивирования Всего 96 При анализе локализации метастазов (таблица 14) установлено, что чаще всего имело место поражение оболочек спинного мозга – у 10 больных (52,7%). По 2 больных (по 10,5% от всех случаев) имели метастазирование в лобные и височные доли, локальный рецидив в ЗЧЯ выявлен у 3 больных (15,7%) и метастазы по оболочкам головного мозга, и в теменных долях наблюдался в 5,3% от всех случаев. Таблица 14. Локализация рецидивов Локализация рецидивов Число больных Абс.число % Лобные доли 2 10,5 Теменные доли 1 5,3 ЗЧЯ 3 15,7 Височные доли 2 10,5 Оболочки головного мозга 1 5,3 Оболочки спинного мозга 10 52,7 Всего 19* 100 *Примечание: число рецидивов больше, чем число больных, поскольку в части случаев имелось поражение по нескольку областей ЦНС. Частота выявления рецидивов заболевания существенно не зависела от исходной стадии заболевания, и этот показатель был примерно одинаков как при стадии М0, так и при стадии М3 (разница между ними статистически недостоверна) (табл.15). Это можно объяснить внедренной в практику 97 методикой дополнительного прицельного облучения исходно выявленных метастазов у больных, имевших стадию М3. Обращает рецидвирования на себя при внимание стадии МХ, относительно что высокий подтверждает процент необходимость полноценного стадирования опухоли перед началом хмиолучевой терапии. Таблица 15. Зависимость частоты рецидивирования от исходной стадии заболевания, определенной по категории «М». Исходная стадия заболевания Число Число по категории «М» случаев рецидивов прослеженных больных выявленных Абс.число % М0 34 6 17,6 М1 9 1 11,1 М2 6 1 16,6 М3 40 5 12,5 МХ 5 1 20,0 Всего 94 14 14.8 Из данных таблицы 16 видно, что безрецидивный интервал был наиболее длительным у больных со стадий М0. 98 Таблица 16. Сроки возникновения рецидива медуллобластомы в зависимости от стадии заболевания. Стадия заболевания Время (месяцы) Среднее значение (месяцы) 27 М0 46 43 57 11 М1 31 22 М2 35 35 19 20 М3 22 24 30 14 18 Мх 18 18 22 У всех 4-х пациентов, у которых в процессе наблюдения выявлено метастазирование опухоли в головной мозг и оболочки спинного мозга, опухоль исходно была диссеминированной. Стадия заболевания у одного была определена как М1, у одного М2 и у двоих М3. В то же время при поражении только оболочек спинного мозга у двоих стадия была М0 (в обоих случаях рецидив локализовался в зоне стыка спинальных полей облучения), у одного М1 и у одного М3. У больной с солитарным метастазом в теменную долю исходно имелась стадия М3, гистологическая форма была представлена 99 крупноклеточным вариантом, т.е. присутствовали все факторы неблагоприятного прогноза. Представляет интерес детальный анализ возможных причин рецидивирования и локализации зон поражения. Несомненная роль в рецидивировании опухоли принадлежит степени ее злокачественности и исходной распространенности, что подтверждается высоким удельным весом в данной группе больных с исходно подвтержденным распространенным процессом (стадия М1, М2, М3 исследуемых случаях имелись в 40.2%). К сожалению, не во всех указания на детали гистологической структуры опухоли, но в трех случаях, в которых выявлен рецидив, опухоль имела прогностически неблагоприятную гистологическую структуру. В то же время проведенный анализ позволяет говорить и о возможности других причин возникновения рецидива заболевания. В двух случаях изолированные метастазы локализовались в базальных отделах лобной доли. Можно предположить две возможные причины этого: при классической методике облучения эта зона попадает в край «головного» поля, где, в условиях использования гаммаустановки проходит 80% изодоза, т.е. при облучении центральных отделов головного мозга в стандартной суммарной дозе 35 Гр на базальные отделы лобных долей приходится доза 28 Гр, что может быть недостаточным для занесенных туда с током ликвора клеток опухоли. Второй причиной может быть миграция клеток опухоли в базальные отделы лобных долей клеток во время выполняемого хирургического вмешательства, при согнутом положении головы. В любом случае планирование лучевой терапии должно осуществляться так, чтобы лобные отделы вместе с решетчатой пластинкой включались в максимум дозы профилактического (35 Гр) облучения. 100 Из 4-х больных с местными рецидивами только у одного после операции не определялась остаточная опухоль. У остальных, по данным МРТ, она имелась. Возможно, что при наличии остаточной опухоли стандартная доза лучевой терапии на зону первичной опухоли (55 Гр) недостаточна. Из 4 случаев изолированного метастазирования по оболочкам спинного мозга в двух единичные метастазы располагались на уровне промежутков спинальных полей облучения, классический интервал между которыми составлял 1.0-1.5 см. Здесь можно предположить недостаточной дозы лучевой терапии в наличие факта зоне стыков полей, особенно в области стыка головного и спинального полей. Следует отметить, что после модификации стандартной методики облучения в виде введения в практику методик смещающихся полей и с применением ускоренных электронов для облучения спинного мозга, такие случаи не повторялись. Представленные данные позволяют сделать некоторые выводы: 1. Вероятность возврата заболевания после комплексного лечения медуллобластомы начинает возрастать через 9 мес от начала программы лечения, достигая максимума к двухлетнему сроку. 2. Добавление в комплекс адъювантной химиотерапии ломустина не повлияло на частоту рецидивирования медуллобластомы. 3. Среди возможных причин рецидивирования, кроме высокой степени злокачественности опухоли, может быть недостаточная доза облучения участков головного мозга по краю облучаемой зоны, на стыках спинального и головного поля и в промежутках между спинальными полями, а также при наличии остаточной опухоли. 4. Большинство случаев рецидивов медуллобластомы локализуются вне задней черепной ямки, облученной в максимальной дозе, они располагаются по оболочкам спинного мозга и в супратенториальных структурах, облученных в стандартных дозах 35 Гр. 101 5. Использование дополнительного прицельного облучения выявленных метастазов при стадии М3 снижает частоту рецидивирования опухоли до уровня, наблюдаемого при стадии М0. 6. Пути к улучшению результатов лечения можно видеть в улучшении планирования и исполнения лучевой терапии, повышении суммарных локальных доз облучения на выявленные до начала лучевой терапии очаги активного опухолевого роста (метастазы или остаточную рецидивов от опухоль). 3.4. Зависимость сроков выявления некоторых клинических факторов 3.4.1. Зависимость сроков выявления рецидивов от стадии заболевания. Поскольку к моменту проведенного анализа все больные были живы, то оценить показатели общей выживаемости было невозможно и мы ограничлись анализом сроков выявления рецидивов при медиане срока наблюдения 23 месяца. Результаты статистического анализа зависимости сроков выявления рецидивов от исходной стадии заболевания по методу Каплана-Майера показали достоверные различия по статистическому критерию Log Rank (Mantel-Cox) р=0.032. По данным таблицы 17 видно, что в группе пациентов со стадией заболевания М0 медиана срока выявления рецидива составила 46 месяцев. В группе больных с М1 стадией заболевания этот показатель месяцев. В то же время, у пациентов со стадией М2 равен 11 медиана срока до выявления рецидива составила 35 месяцев. У пациентов со стадией М3 медиана наблюдения до возникновения рецидива составила 20 месяцев. Наконец, больные, у которых при поступлении для проведения химиолучевой терапии стадирование не было проведено (стадия МХ)рецидив заболевания возникал в среднем через 18 месяцев. 102 Таким образом из таблицы 17, а также на рис. 47 видно, что у пациентов со стадией заболевания М0 прогрессирование заболевания наступает в среднем на 20 месяцев позже, чем у пациентов, у которых при поступлении для химио-лучевой терапии было уже установлено распространение опухоли по оболочкам мозга и в ликвор. Обращает на себя внимание, что влияние внутричерепных метастазов (стадия М2) на показатель безрецидивного течения было менее выраженным, чем наличие клеток в ликворе или метастазов в оболочки спинного мозга. Это можно объячснить эффектом дополнительного прицельного облучения выявленных внутричерепных метастазов в канцероцидных дозах 50-55 Гр, в то время как при наличии отсевов по оболочкам спинного мозга и при выявлении клеток опухоли в ликворе подведение таких доз было невозможно по причине меньшей, по сравнению с головным мозгом, радиотолерантности спинного мозга. Таблица 17. Средние и медианы времени до возникновения рецидива в зависимости от стадии заболевания. СТАДИЯ опухоли Среднее Месяцы Медиана 95% доверительный Месяцы интервал 95% доверительный интервал Нижняя Верхняя Нижняя Верхняя граница граница граница граница М0 43,333 26,159 60,507 46,000 15,594 76,406 М1 21,000 1,400 40,600 11,000 . . М2 35,000 35,000 35,000 35,000 . . М3 23,250 18,358 28,142 20,000 15,100 24,900 Мх 18,000 14,799 21,201 18,000 14,605 21,395 103 Рисунок 47. Сроки выявления рецидива опухоли у пациентов в зависимости от стадии заболевания 3.4.2. Сроки выявления рецидива опухоли в зависимости от данных люмбальной пункции. Люмбальная пункция была проведена только половине пациентов, у которых после проведения комплексного лечения было выявлено прогрессирование заболевания. В другой половине случаев полноценного стадирования не проводилось, и они расценивались как стадия МХ. При проведении статистического анализа по методу Каплана-Майера нами были выявлены достоверные различия в сроках выявления рецидива, в зависимости от того, проводилось ли исследование ликвора на опухолевые клетки, и каковы были его результаты, если оно проводилось (Log Rank (Mantel-Cox) р=0.038). Так на рис. 48 видно, что пациенты, которым после проведения хирургического лечения была проведена люмбальная пункция, т.е. которым было проведено полноценное стадирование, имеют более 104 длительный период безрецидивной выживаемости, чем те пациенты, которым люмбальная пункция не проведена. Пациенты, у которых в пунктате не выявлены опухолевые клетки, медиана срока до момента возникновения рецидива составила 35 месяцев. В группе пациентов, которым была проведена люмбальная пункция, и в ликворе были найдены опухолевые клетки, медиана срока до выявления рецидива составила 18 месяцев. В группе больных со стадией МХ (люмбальная пункция не выполнялась, но при МРТ ЦНС в оболочках спинного мозга метастазы не определялись), медиана срока до выявления рецидива составила 17,4 месяцев (таблица 18, рис. 48). Следовательно, можно сделать вывод, что пациенты, у которых в ликворе найдены опухолевые клетки, и пациенты, которым пункция не проводилась, имеют практически одинаковые сроки возникновения рецидива. Рис.48. Сроки выявления люмбальной пункции. рецидива в зависимости от результатов 105 Таблица 18. Средние и медианы времени до прогрессирования заболевания в зависимости от результатов люмбальной пункции. Среднееa ДАННЫЕ Медиана ЛЮМБАЛЬНОЙ месяцы 95% ПУНКЦИИ месяцы 95% доверительный доверительный интервал интервал Нижняя Верхняя Нижняя Верхняя граница граница граница граница Опухолевые клетки не 41,250 28,438 54,062 35,000 16,380 53,620 20,000 8,515 31,485 18,000 6,798 29,202 21,000 17,247 24,753 20,000 17,434 22,566 найдены Опухолевые клетки найдены Пункция проводилась 3.4.3. не Показатели безрецидивной и общей выживаемости в зависимости от вида адъювантной химиотерапии. Как уже упоминалось, при медиане срока наблюдения 23 мес рецидив заболевания выявлен у 14 детей. Представляет интерес влияние на этот показатель варианта адъювантной химиотерапии. Из данных, приведенных в табл.12 видно, что в группе больных, которые получали программу М2000, медиана времени до возникновения рецидива составила 18 месяцев, а в группе больных, которые лечились по протоколу HIT 2000/2008 - 22 месяца. 106 Эта разница, как показала статистическая обработка данных таблицы 20 по методу Каплана - Майера, недостоверна (р= 0.198 Log Rank (Mantel-Cox,) р= 0.316 Breslow (Generalized Wilcoxon), р= 0,252 Tarone-Ware) (Рис. 49 ). Таблица 19. Средние и медианы времени до возникновения рецидива медуллобластомы в зависимости от типа проводимой адъювантной химиотерапии и от степени миелосупрессии. Степень Среднееa Медиана гемато Месяцы 95% месяцы 95% Вариант токсичнос доверительный доверительный Химиотерапи ти интервал интервал Нижняя Верхняя Нижняя Верхняя граница граница граница граница М2000 HIT2000\ 2008 1 степень 27,000 27,000 27,000 27,000 . . 2 степень 17,667 10,304 25,029 18,000 6,798 29,202 3 степень 30,000 30,000 30,000 30,000 . . 4 степень 14,000 14,000 14,000 14,000 . . Всего 20,667 14,643 26,690 18,000 5,998 30,002 2 степень 38,200 26,287 50,113 35,000 26,412 43,588 3 степень 19,500 18,520 20,480 19,000 . . Всего 31,000 21,089 40,911 22,000 6,755 37,245 18,000 18,000 18,000 18,000 . . 26,571 19,943 33,200 22,000 14,666 29,334 Нет гемат. Токсично сти Всего Всего 107 Нами проведен анализ зависимости сроков выявления рецидива от степени миелоуспрессии в группах больных, получавших разные схемы адъювантной химиотерапии. При этом установлено, что у пациентов со второй степенью миелосупрессии, которые лечились по протоколу HIT 2000/2008, рецидив в среднем выявлен через 38 месяцев, а пациенты, которым проведено лечение по протоколу М2000 через 17,6 месяцев. Но при 3 степени миелосупрессии пациенты, которым было проведено лечении по программе М2000, рецидив возник в среднем через 30 месяцев, а группа пациентов, которая получала только Винкристин через 19,5 месяцев. Рис.49. Сроки выявления рецидива опухоли в зависимости от степени угнетения гемопоэза в группе больных, получавших адъювантную терапию по программе М2000. Представил интерес агнализ зависимости сроков выявления рецидивов опухоли от степени гематологической токсичности внутри групп больных, получиавших разные варианты адъювантной химиотерапии. На рис. 50 108 показаны графические изображения зависимости от этого фактора в группе больных, получавших адъювантную терапию по программе М2000. В этой группе выявлена статистически достоверная (по критериям Log Rank (MantelCox) р=0,003; Breslow (Generalized Wilcoxon) р=0,005; Tarone-Ware р=0,004) зависисимость: чем больше была гематотоксичность, тем длительнее был безрецидивный период. Рисунок 50. Сроки выявления рецидива опухоли в зависимости от степени угнетения гемопоэза в группе больных, получавших адъювантную терапию по программе HIT 2000\2008. Напротив, в группе больных, получавших терапию по программе HIT 2000\2008, длительность безрецидивного периода была достоверно выше при 2 степени гематотоксичности (рис.50). 109 Сроки 3.4.4 выявления рецидива в зависимости от объема хирургического вмешательства. Как уже упоминалось, у 22 пациентов из 94 опухоль была удалена тотально, а у 72 больных было проведено субтотальное удаление опухоли. Нами были проанализированы по методу Каплана-Майера результаты безрецидивной и общей выживаемости у пациентов в зависимости от объема хирургического лечения. Результаты представлены в таблице 20. Из данной таблицы видно, что при субтотальном удалении опухоли безрецидивная выживаемость в среднем составила 28.2 месяца, при медиане наблюдения 24 месяца, а при тотальном удалении, безрецидивная выживаемость у наблюдаемых пациентов до момента прогрессирования составила в среднем 16,5 месяцев (медиана наблюдения 14 месяцев). Эта разница, как показала статистическая обработка, недостоверна (Log Rank (Mantel-Cox) р=0.038). Таблица 20. Средние и медианы времени до возникновения рецидива медуллобластомы в зависимости от объема хирургического лечения. Объем хирургического Среднее вмешательства. Медиана Месяцы 95% доверительный Месяцы 95% интервал Тотальное удаление опухоли Субтотальное удаление опухоли Всего . доверительный интервал Нижняя Верхняя Нижняя Верхняя граница граница граница граница 16,500 11,600 21,400 14,000 . . 28,250 20,948 35,552 24,000 15,513 32,487 26,571 19,943 33,200 22,000 14,666 29,334 110 Подводя итог этому разделу можно резюмировать, что показатели безрецидивной выживаемости и сроки выявления рецидивов достоверно зависели от наличия или отсутствия сформированных в пределах ЦНС метастазов или клеток опухоли в ликворе. Вероятность рецидивирования была выше у больных, имевших выявленные метастазы или клетки в ликворе и у не подвергавшихся полноценному стадированию. Последнее можно объяснить тем, что у них не использовалось дополнительное прицельное облучение возможных метастазов, как это делалось у больных с установленными стадиями М2 и М3. 111 Заключение. Проблема детской онкологии привлекает большое внимание не только специалистов, но и широкой общественности. В последние три декады были достигнуты впечатляющие успехи в лечении таких ранее неизлечимых заболеваний как острый лимфобластный лейкоз, лимфома Ходжкина, опухоль Вилмса, нейробластома. разработке новых Это стало возможным благодаря химиопрепаратов, совершенствованию технических средств и хирургических подходов, развитию технологий лучевой терапии, разработке методов и средств сопроводительного лечения. Но пока далеко не все проблемы решены. При некоторых локализациях опухолей достижения не столь значительны. Это в первую очередь касается таких относительно часто встречающихся новообразований, как опухоли мозга. Их близость к жизненно важным нервным центрам, ограничивает возможности радикального удаления, поэтому во многих случаях приходится прибегать к использованию далеко не безвредных для детского организма методов цитотоксического лучевого и лекарственного лечения. Совершенствование технических средств лучевой терапии расширило возможности оптимизации распределения дозы излучения в пораженном отделе мозга. Но, как показывает опыт, далеко не все проблемы решаются только техническими средствами. Не менее важным представляется рациональное планирование лечения, основанное на учете клинических данных и знании закономерностей распространения опухоли. В решении задачи оптимизации условий и методик лечения важная роль принадлежит критическому анализу уже накопленного опыта, изучению причин неудач и разработке путей их предупреждению. Детское рентгенорадиологическое отделение РНЦРР располагает тридцатилетним опытом лучевого и комплексного лечения более чем 3500 больных различными опухолями мозга. Данная работа посвящена анализу физико-дозиметрических и клинических аспектов лучевого и химиолучевого 112 лечения одной из наиболее часто встречающихся у детей нозологической формой опухоли мозга – медуллобластомы. За последние 20 лет в отделении наблюдалось более 200 таких пациентов. За эти существенный прогресс в техническом обеспечении годы достигнут лучевой терапии, разработаны новые схемы адъювантной химиотерапии. Результатом явилось повышение показателей стойкого излечения до 60-80% таких больных. Но у части пациентов в различные сроки после лечения возникают рецидивы опухоли. В связи с этим поиск путей к дальнейшему результатов терапии представляется крайне актуальным. данной работы явилась сравнительная улучшению Направлениями оценка физико-дозиметрических условий различных вариантов лучевой терапии, изучение катамнеза пролеченных больных, выяснение причин неудач лечения, разработка предложений по улучшению результатов Целью настоящего исследования явилось повышение эффективности лечения детей и подростков больных медуллобластомой. Для достижения данной цели были поставленны следующие задачи: 1. Провести критический анализ физико-дозиметрических параметров при различных методиках облучения и источниках излучения, используемых для лучевой терапии медуллобластомы у детей. Оценить дозовые нагрузки на критические органы и наметить пути к их минимизации. 2. Изучить переносимость и результаты химиолучевой терапии медуллобластомы. Сформировать программу сопроводительной терапии. 3. Определить комплексного зоны риска рецидивирования опухоли после лечения медуллобластомы и предложить пути к их предупреждению. 4. Уточнить значение адекватной оценки распространенности опухоли для оптимизации результатов лечения. 113 Работа основана на результатах ретроспективного анализа наблюдений за 94 больными медуллобластомой в возрасте от 2 до 18 лет, получавшими послеоперационную химиолучевую терапию в детском отделении РНЦРР в 2000-2010 гг. Больные поступали после тотального или субтотального удаления опухоли, выполненного в различных нейрохирургических клиниках страны и ближнего зарубежья. У всех пациентов диагноз медуллобластомы был подтвержден гистологическим исследованием удаленного новообразования. В 72 случаях (76,3%) это были мальчики и в 22 (23,6%) девочки. Медиана возраста пациентов равнялась 9 лет. Объем вмешательства оценивался на основании хирургического послеоперационных МРТ, выполняемых без контрастного усиления (КУ) и с КУ в сроки от 2 до 14 дней после операции. По этим данным опухоль была удалена тотально у 22 (23,6%) пациентов, субтотально - у 67 (72,0%) или частично (удалено менее 50% от объема первичной опухоли) у 4 пациентов (4,4%). Оптимальным сроком начала химиолучевого лечения был интервал от 10 до 21 дня после операции, но в эти сроки терапия была начата у 65 человек (69,9%). Задержки начала лечения были обусловлены, в основном, послеоперационными осложнениями. В процессе планирования лучевой терапии основное внимание уделялось информации о распространенности опухоли: оценивалось наличие или отсутствие отсевов опухоли по ликворному пространству и за пределы ЦНС. Для этого требовалось МРТ всего объема ЦНС с контрастным усилением и без. При отсутствии на МРТ данных за наличие отсевов опухоли проводилось исследование ликвора на наличие клеток опухоли в срок 10-14 дней после операции. Стадия определялась в соответствии с классификацией, предложенной Chang. В 11 случаях (в основном у больных, наблюдавшихся до 2005 года или оперированных в периферийных учреждениях) адекватное послеоперационное обследование не проводились 114 или выполнялось не полностью, стадия определена как МХ. В остальных случаях по стадиям больные распределялись так: М0 стадия у 30 пациентов (31,9%), М1 у 8 пациентов (8,5%) , М2 стадия – у 6 пациентов (6,4%), М3 у 39 пациентов (41,5%) , т.е. более чем у половины больных к моменту начала химиолучевой терапии уже имелись сформировавшиеся метастазы или клетки опухоли в ликворе. Всех больных до начала лечения консультировал нейроонколог для планирования адъювантной химиотерапии. Началу лучевой терапии апредшествовала предлучевая подготовка. Рентгеновская топометрия, бывшая основным методом предлучевой подготовки в первые годы исследования, для облучения всего объема головного мозга и оболочек спинного мозга выполнялась на цифровом рентгеновском исследование позволяло аппарате наметить «Legend» по фирмы анатомическим Philips. Это ориентирам предполагаемые границы и центры полей облучения, а также вывести их проекцию на кожу головы и спины. Рентгенотопометрия черепа выполнялась в положении больного лёжа на боку (аналогичном положению во время сеанса лучевой терапии), с прикрепленными к коже головы, а также на уровне нижней пластины второго шейного позвонка рентгеноконтрастными метками. По данным рентгенограммы проводилась коррекция границ фигурного поля с учетом необходимости включения в поле всего объема головного мозга, решетчатой пластинки, задних отделов орбит при максимально возможной защите передних отделов глазных яблок (хрусталиков), зубных зачатков, нижней челюсти, турецкого седла (гипофиза) при облучении ЗЧЯ, передней поверхности шеи (щитовидная железа). Рентгеновская топометрия спинного мозга проводилась при положении больного лежа на животе, рентгеноконтрастые метки ставили 115 на центры предполагаемых полей, на проекцию нижней границы второго шейного и верхнюю границу третьего крестцового позвонков. Для детального анализа анатомических параметров больного и индивидуализации методики лучевой терапии выполнялась компьютернотомографическая топометрия. Использовался рентгеновский компьютерный томограф «Asteion 4» фирмы Toshiba. Этот метод позволял получить томографический срез или несколько срезов, иллюстрирующих взаимное расположение нормальных тканей, опухоли и критических органов на уровне центров предполагаемых полей облучения (в случае использования двухплоскостного (2D) планирования). Полученные томографические срезы подвергали обработке с помощью системы планирования «Тонкий Луч» или «Поле». В последние годы при использовании трехплоскостного планирования выполнялась спиральная КТ-топометрия с записью данных на диск, что позволяло оптимальное оценить распределение дозы в объеме, выбрать расположение полей облучения по отношению к критическим органам на всех уровнях и в объеме предполагаемой зоны облучения. Полученные срезы после оконтуривания мишеней обрабатывались в системах “Oncentra Master Plan” и “Varian Eclipse”. После окончания тотального облучения краниоспинальной оси выполнялась повторная рентгеновская и компьютерно-томографическая топометрия для составления плана локального облучения задней черепной ямки и зон первично определявшихся метастазов. При составлении плана лучевой терапии оценивалось распределение дозы в тканях, адекватность дозы в области опухоли, лучевая нагрузка на критические органы; проводилась финальная коррекция размеров полей, расположения их центров, подбор приспособлений, формирующих поле. Врач-радиолог совместно с медицинским физиком анализировал различные варианты плана лечения. Облучение задней черепной ямки, как и при 116 облучении всего объема головного мозга, проводилось с двух встречных боковых полей. При проведении физико-дозиметрических расчетов использовались двухплоскостные программы «Тонкий луч» и «Поле». Оснащение клиники новой радиотерапевтической аппаратурой позволило проводить в последнее время облучение головного мозга и задней черепной ямки в положении пациента на спине или животе фотонами линейного ускорителя с формированием поля при помощи многолепесткового коллиматора в условиях иммобилизации головы термопластичной маской с использованием планирующей системы. Больные были распределены на 2 основные группы в зависимости от использованных источников излучения. В первую группу вошли пациенты, которым лучевая терапия в объеме краниоспинального облучения проводилась полностью на гамма-терапевтическом аппарате – 67 человек (70,9%). Во вторую группу вошли пациенты, у которых при проведении КСО тотальное облучение головного мозга проводилось на гамма-аппарате или фотонным излучением ускорителя, а ликворное пространство спинного мозга облучалась ускоренными электронами – 27 человек (29,1%). Лучевая терапия проводилось ежедневно, в режиме 5 фракций в неделю. Головной и спинной мозг облучались одномоментно фракциями 1,6 – 1,8 Гр по 90% изодозе. При краниальном облучении ширина полей превышала во все стороны на 1 см размеры мозгового черепа. Экранирование критических органов (передние отделы глазного яблока, щитовидная железа, гипофиз) при облучении на гаммаустановке осуществлялось стандартными блоками из сплава Вуда, а с переходом на облучение на линейном ускорителе - с помощью многолепесткового коллиматора. Облучение задней черепной ямки также проводилось фракциями по 1,8 Гр по 90% изодозе, 5 дней в неделю, до СОД 54-55 Гр. При наличии внутричерепных метастазов вне задней черепной ямки их облучение 117 проводилось дополнительными прицельными полями до СОД 50-55 Гр после окончания тотального облучения головного мозга. Анализ различных вариантов методик облучения спинного мозга показал, что наиболее оптимальным, с позиций распределения дозы в очаге и нагрузки на критические органы, является использование прямых задних полей в один или несколько этажей (в зависимости от длины спинномозгового пространства и технических возможностей аппарата). Применение методик облучения спинного мозга с двух полей под углами, как показали расчеты, сопровождается риском выхода из зоны максимума дозы участков спинного мозга в зонах физиологических изгибов и увеличением интегральной дозы. Формирование зон облучения проводилось так, чтобы в сферу 90% изодозы включался не только спинномозговой канал, но и точки выхода межпозвонковых нервов, поскольку корешки нервов на этом уровне сопровождаются мягкой мозговой оболочкой, могущей быть «убежищем» для клеток опухоли. Как правило, латеральная граница спинальных полей проходила на уровне верхушек поперечных отростков позвонков и определялась по результатам рентгеновской и компьютерно-томографической топометрии. При облучении спинного мозга верхняя граница спинального поля располагалась на уровне верхнего края 3-го шейного позвонка, а нижняя граница проходила по верхнему краю третьего поясничного позвонка (по нижнему краю дурального мешка). Процедуры выполнялись с прямых задних полей при положении пациента лежа на животе, в РОД от 1.6 до 2.0 Гр по 90% изодозе по краю очага. Суммарная очаговая доза на область оболочек спинного мозга составляла 35 Гр при отсутствии метастазов и 40 Гр при диффузном или многоочаговом поражении. После окончания тотального облучения всего объема спинного мозга у больных с исходно определявшимися отдельными метастазами по оболочкам проводилось дополнительное прицельное 118 облучение области метастазов до суммарных доз 45-50 Гр. Величина дополнительной и суммарной дозы определялась локализацией метастазов и, следовательно, потенциальной радиочувствительностью спинного мозга: при локализации метастазов в шейном и верхне-грудном отделах спинномозгового канала использовались дополнительные дозы 5 Гр (суммарно до 45 Гр), при локализации в нижне-грудном и поясничном отделах, где риск развития лучевого миелита меньше, дополнительная доза составляла 10-15 Гр (до 45-50 Гр) В случаях необходимости выбора длины полей, превышающей размеры возможные для данной терапевтической установки, облучение спинно- мозгового канала проводилось в два или три этажа. При этом, для обеспечения равномерности распределения дозы в облучаемом объеме, через каждые 12 Гр верхняя и нижняя границы полей смещались на 2-3 см. Интервал между полями определялся при помощи дозиметрических расчетов и обычно колебался от 0,3 до 1,5 см . У крупных подростков, у которых пояснично-крестцовый отдел спинномозгового канала залегал глубоко, этот сегмент облучался фотонным излучением ЛУЭ с энергией 6 МЭВ. Для облучения оболочек спинного мозга ускоренными электронами были изготовлены специальные вставки из сплава Вуда размерами 5,3 х 25 см и 6.3 на 25 см В соответствии с рекомендациями онколога, 92 больным в процессе лучевой терапии параллельно проводилась адъювантная химиотерапия. Применялись два протокола. Использованный у 49 больных, научноисследовательский протокол М-2000 заключался в однократном приеме ломустина в дозе 100 мг на кв.метр и в еженедельных введениях винкристина в дозе 1,5 мг на кв.м., всего 4-6 введений. Второй вариант (протокол HIT 2000/2008), который использован у 43 больных, заключался 119 в еженедельных внутривенных введениях винкристина 1,5 мг на кв. метр, всего также 4-6 введений. Важным компонентом лечебной программы у больных явилось формирование адекватной программы сопроводительной терапии. Ее значение обусловлено наличием у большинства таких больных ликвородинамических нарушений, которые имеют тенденцию к усилению на фоне облучения головного мозга. За счет пареза сосудов и нарушения проницаемости межклеточное их стенок усиливается пространство, что выпотевание приводит жидкости к в усилению ликвородинамических нарушений с отеком ткани мозга. Для профилактики этого явления лучевая терапия у всех пациентов начиналась с половинной дозы и у подавляющего большинства пациентов с первых дней лучевой терапии применялись кортикостероидные гормоны (дексаметазон), дозировка и способ приема которого зависели от исходной степени выраженности нарушений ликвородинамики, определяемых по данным клинического исследования и размерам желудочковой системы по данным КТ головного мозга. По мере купирования явлений нарушения ликвородинамики дозы дексаметазона снижались вплоть до полной отмены к концу лечения. Учитывая раздражающее действие дексаметазона на слизистую оболочку желудка всем пациентам, принимавшим данный препарат, назначались средства угнетающие секрецию желудочного сока (фосфалюгель, маалокс, омез). Параллельно назначались диуретики (диакарб) в возрастной дозировке с режимом приема через день или по три дня подряд с одним днем перерыва. Баланс калия в организме поддерживался приемом аспаркама или панангина в возрастных дозировках. При выраженном синдроме отека мозга использовались внутривенные введения 15% раствора маннита. 120 Назначение кортикостероидных гормонов и диуретиков требовало постоянного контроля состояния минерального обмена при помощи регулярных биохимических анализов. При тенденции к нарастанию внутренней гидроцефалии больные направлялись к нейрохирургам для выполнения шунтирующей операции. Другие препараты назначались по клиническим ситуациям. Чаще всего приходилось корректировать побочные миелодепрессию, особенно у больных нейропатические синдромы. С целью явления химиотерапии: получавших купирования ломустин, и миелодепрессии применялись колониестимулирующие факторы и, при необходимости, введения компонентов крови. При развитии нейропатических явлений (мышечные и применялись суставные адекватные боли, нарушение симптоматические моторики средства в кишечника) возрастных дозировках. Важным компонентом сопроводительной терапии являлась профилактика бактериальных и грибковых осложнений. С этой целью превентивно назначался бисептол в возрастной дозировке 2 раза в неделю, проводилась обработка полости рта, а при появлении признаков грибковой инфекции назначались микробной инфекции противогрибковые купировалось средства. назначением Присоединение антибиотиков при поддержке нормальной кишечной микрофлоры пробиотиками. Через 4 недели после выписки проводилась консультация детского онколога, полное контрольное обследование пациента, включающее в себя клиническое обследование, МРТ головного мозга и спинного мозга с контрастным усилением и без. В зависимости от использованной программы лечения в течение 4-8 месяцев под наблюдением онкологов проводилась консолидирующая химиотерапия (протоколы М2000, HIT 2000/2008). В последующем при отсутствии признаков продолженного 121 роста или метастазирования, контрольное обследование проводилось каждые 3-6 месяцев, затем через 12 месяцев в течение 5 лет или до достижения полной ремиссии без признаков рецидива, метастазов. При выполнении работы использована статистическая обработка данных с помощью программ “Microsoft Excel”. “IBM SPSS Statistics”(20 версия). “Statistica”. Использование разных источников излучения позволило провести сравнительный анализ дозиметрических параметров в условиях применения гамма-излучателя, фотонного излучения линейного ускорителя электронов и ускоренных электронов. При этом установлено, что оптимальные условия распределения дозы в облучаемом объема достигаются при облучении головного мозга и задней черепной ямки с двух боковых полей фотонами линейного ускорителя и формировании облучаемого объема при помощи многолепесткового коллиматора (MLC). Установлено, что при использовании фотонного излучения линейного ускорителя для облучения всего объема головного мозга по сравнению с облучением на гаммаустановке снижается лучевая нагрузка на хрусталик глаза при сопоставимых дозах на зрительный нерв, хиазму, структуры внутреннего и среднего уха. Случаев лучевой катаракты в группах исследуемых нами пациентов не было зафиксировано. Анализ разных вариантов методик облучения задней черепной ямки показал, что применение фотонов ускорителя с двух задних полей под углами повышает лучевую нагрузку на структуры глазного яблока, но позволяет снизить нагрузку на среднее и внутреннее ухо. Поскольку хрусталик является более чувствительной к облучению структурой по сравнению с структурами органа слуха, мы пришли к выводу, что применение двух боковых полей с формированием зоны облучения при помощи MLC является наилучшим вариантом облучения. 122 На основании полученных нами данных о распределении дозы при облучении всего объема спинного мозга на ЛУЭ с помощью электронов, а также с помощью фотонов, с применением полей под углами и на гаммаустановке прямыми полями, показали, что предпочтительным вариантом облучения ликворного пространства в плане защиты окружающих и подлежащих структур, при глубине расположения спинного мозга до 5 см, является использование ускоренных электронов, однако при большей глубине расположения спинного мозга, в связи с риском развития кожной реакции, целесообразно использовать фотонное излучение ускорителя с формированием зоны облучения при помощи MLC. Как показывает клинический облучения всего спинномозгового опыт, обеспечение равномерного канала при лечении метастазирующих опухолей ЦНС является одной из наиболее сложных задач. Это связано как с особенностями анатомической конфигурации ликворного пространства – наличие физиологических и патологических изгибов, так и с вынужденным формированием зазоров между полями при необходимости использования двух- и трехэтажного расположения полей облучения. Устранение влияния конфигурации позвоночника на равномерность формирования дозного максимума достигалось вариациями ширины полей облучения на основании данных предлучевой рентгенотопометрии. Для обеспечения равномерности распределения дозы в зонах стыков полей используется методика смещения границ между полями через каждые 10-12 Гр подведенной дозы. Применяемая нами методика смещающихся полей позволяет добиться равномерного распределения дозы во всем облучаемом объеме спинного мозга, без наличия «горячих» или «холодных» точек, с минимальной лучевой нагрузкой на глубжележащие органы, таким образом, уменьшить риск развития осложнений, связанных с проведением ЛТ и риск рецидива. Для 92 больных использованы два протокола химиотерапии: программы М2000 и протокола HIT 2000\2008. адъювантной 123 Накопленный материал позволил провести анализ результатов терапии детей больных медуллобластомой, получивших лечение в ФГБУ РНЦРР в зависимости от различных факторов. Прогностическое значение Ml стадии no Chang, при которой обнаруживаются опухолевые клетки в спинномозговой жидкости (СМЖ) и отсутствуют рентгенологические признаки метастазирования супратенториально или в спинальном субарахноидальном пространстве, в литературе на сегодня пока дискутируется [116, 129]. В нашем исследовании достоверно показано, что наихудшие показатели безрецидивного течения были у больных М3 стадией (64.2%), лучшие - с Ml-стадией ( рецидив у 14.2%) и с МО стадией (рецидив у 11.6%), р=0,032. Примечательно, что неполноценное стадирование (стадия МХ) сопровождалось достоверным повышением частоты рецидивирования опухоли, что означало важность проведения до начала химиолучевого лечения МРТ ЦНС и цитологического исследования ликвора. В нашем исследовании не выявлено статистически достоверной зависимости показателя безрецидивной выживаемости от объема хирургического вмешательства. Это можно объяснить эффектом облучения ЗЧЯ в канцероцидных дозах независимо от объема остаточной опухоли Токсичность применяемой химиолучевой терапии существенно лимитирует достижение максимального эффекта используемго лечения у больных с медуллобластомой, что давно и активно обсуждается в международных клинических исследованиях [36, 43, 62, 76, 86, 117, 124]. На анализируемом материале угнетение кроветворения разной степени в процессе лечения констатировано у 91 из 94 больных, но токсичность III-IV степени была зафиксирована у 10 больных из 94, и это были пациенты, получавшие ломустин в комплексе адъювантной химиотерапии (программа М2000). Для компенсации миелодепрессии III-IY степени использовались 124 введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в 40 % случаев, пяти больным потребовалось переливание компонентов крови. Одним из проявлений гематологической токсичности было угнетение иммунитета и повышенная склонность детей к присоединению инфекционных заболеваний. Такие явления в виде острых респираторнызх заболеваний, грибковых инфекций наблюдались у 57 больных (60,6%). В качестве профилактики таких осложнений, кроме режима, исключающего контакт пациентов с инфекционными профилактическое назначение (орунгала). При развитии больными, применялось бисептола и противогрибкового агента осложнений противомикробное и противогрибковое лечение интенсифицировалось с назначением препаратов в зависимости от вида инфекции. Констатированные у 84 больных (89%) явления энцефалопатии в виде головной боли, тошноты и рвоты, чаще всего наблюдавшиеся после первых сеансов лучевой терапии, купировались назначением гормонов (дексамеазона), терапии. Здесь важно диуретиков подчеркнуть на фоне кортикостероидных калий-заместительной индивидуальный подбор дозы дексаметазона. Мы не использвали т.н. «инструктивные» дозы и назначали дозу только достаточную для купирования симптомов с постепенным уменьшением ее по мере стабилизации состояния. В качестве профилактики отека мозга лучевая терапия начиналась с половинной дозы. Тошноту и рвоту, вызванную приемом химиопрепарата, купировали противорвотными препаратами центрального действия. Введения винкристина осложнялись у 35 больных (38%) явлениями нейропатии, выражающейся спастическими запорами, мышечными болями. Для купирования этих явлений использовались витаминные препараты (мильгамма), средства, улучшающие моторику кишечнка. В качестве 125 профилактики у больных с такими осложнениями последующие введения винкристина выполнялись капельным путем. При медиане срока наблюдения 23 месяца возврат заболевания в виде местного рецидивирования или метастазирования опухоли выявлен у 14 из 94 больных (14,8%). Большая часть случаев рецидива заболевания (12 больных – 85,7 % из случаев рецидивов) выявлена через год и более с момента начала лечения, в том числе у 7 больных (50%) возврат заболевания выявлен после двухлетнего срока наблюдения. Анализ данных, получснных при изучении возникших рецидивов, позволяет сделать вывод о зонах риска рецидивирования опухоли. Чаще всего рецидивы выявлены в базальных отделах лобных долей и в височных долях (по 10,5%), в области первичной опухоли (15,7%), по оболочкам спинного мозга (52,7%), особенно в зоне стыков полей при многопольном облучении – у двоих больных, получавших лечение до внедрения методики смещающихся границ стыков, метастазы локализовались именно в этой зоне (10,5%). Анализ влияния адъювантной химиотерапии на безрецидивное течение не выявил достоверных отличий в общей выживаемости при применении обеих программ сопроводительной ХТ. При сравнении безрецидивной выживаемости в зависимости от сопроводительной ХТ и возникающей во время лечения гематологической токсичности получены достоверные отличия при применении программы HIT 2000/2008: показатель безрецидивного течения был выше у больных с более выраженной гематологической токсичностью, однако при примении программы ХТ по протоколу М2000 такой закономерности не выявлено (р= 0.003 и р= 0.198 соответственно). Другие побочные явления химиолучевого лечения выражались в алопеции у всех пациентов, эритема кожи ушных раковин выявлена у 85% пациентов независимо от того, на каком аппарате они получали лучевую терапию, у 10 пациентов (10,7%), наблюдался сухой 126 эпидермит в области спинальных полей облучения, причем это обычно отмечалось при облучении ускоренными электронами. Лучевой фарингит, эзофагит 1-2 степени наблюдался у 4 пациентов (4,3%). Все эти симптомы купировались под влиянием местного и симптоматического лечения, не отражаясь на сроках лечения. Одинм из осложений лечения была полифагия, развивающаяся в результате приема кортикостероидов. Они констатирована у 38 больных (40,0%), и в части случаев она сопровождалась прогрессивным набором массы тела. В таких случаях положительный эффект достигался постепенным снижением дозы гормона до минимально необходимого уровня под контролем уровня кортизола в крови. В итоге, индивидуально подбираемая и адекватная сопроводительная терапия позволила всем больным провести запланированное лечение без больших перерывов и фатальных осложнений. Проведенное исследование позволило нам оптимизировать методику химиолучевой терапии и наметить пути к дальнейшему повышению эффективности лечения детей и подростков больных медуллобластомой. 127 Выводы. 1. Использование фотонного и электронного излучения линейного ускорителя при лечении больных медуллобластомой позволяет существенно улучшить, по сравнению с гаммаустановкой, физикодозиметрические параметры лучевой терапии, снизить лучевую нагрузку на критические органы. 2. Индивидуализированный подбор сопроводительной терапии (дегидратационной, антимикробной и гемостимулирующей) позволяет выполнить программу послеоперационного химиолучевого лечения детей больных медуллобластомой без развития угрожающих жизни осложнений 3. Использование двух программ адъюватной химиотерапии при химиолучевом лечении медуллобластомы (программы М2000 и HIT 2000\2008) позволило получить при медиане срока наблюдения 23 месяца одинаковые результаты по показателю безрецидивного течения (около 85%) при большей гематологической токсичности программы М2000. 4. Зонами риска рецидивирования опухоли, требующими особого внимания при физико-дозиметрическом планировании, являются области стыков полей при облучении спинного мозга, базальные отделы лобных долей, зона локализации первичной опухоли. 5. В качестве причин неудач при медуллобластомы, кроме биологических можно назвать комплексном лечении особенностей опухоли, недостаточные дозы лучевой терапии на зоны риска рецидивирования, обусловленные недостаточностью информации об исходной распространенностиопухоли дозиметрического планирования. и дефектами физико- 128 Практические рекомендации. 1. Тотальное облучение головного мозга и задней черепной ямки у больных медуллобластомой рекомендуется проводить фотонным излучением линейного ускорителя с двух встречных боковых полей, с формированием зоны облучения многолепестковой диафрагмой. 2. Облучение спинно-мозгового пространства при глубине расположения спинного мозга до 5 см рекомендуется проводить с задних прямых полей ускоренными электронами. При большей глубине, в связи с риском превышения толерантности кожи, целесообразно использовать фотонное излучение ускорителя. 3. При физико-дозиметрическом планировании облучения головного и спинного мозга особое внимание следует уделять подведению достаточных доз лучевой терапии к зонам риска рецидивирования: базальным отделам лобных долей, к зонам стыков спинальных полей, к области локализации первичной опухоли 4. При выявлении метастазов в пределах головного мозга необходимо проводить их дополнительное прицельное облучение до суммарных доз 50-55 Гр, при наличии отдельных метастазов в оболочках спинного мозга необходимо их дополнительное облучение до 45 Гр в случае локализации в шейном и верхнее-грудном отделах и до 50 Гр в области конуса и хвоста. При диссеминированном поражении оболочек спинного мозга суммарная доза облучения на весь объем может быть доведена до 40-45 Гр (в зависимости от возраста ребенка). 5. Профилактика и лечение ликвородинамических нарушений в ткани мозга должна проводиться назначением минимально необходимых доз дексаметазона и диуретиков с постепенным снижением их дозы по мере стабилизации состояния. 6. В лечебный комплекс при медуллобластоме должны быть включены мероприятия по профилактике и лечению ликвородинамических нарушений, угнетения гемопоэза и иммунодепрессии, 129 Список литературы. 1. Абсалямова О.В., Аникеева О.Ю., Голанов А.В., Кобяков Г.Л., Коновалов А.Н. и др. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ПЕРВИЧНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ. Клинические рекомендации обсуждены и утверждены на заседании Правления Ассоциации нейрохирургов России 20.09.2013г. – г. Нижний Новгород, на основании Устава АНР, утвержденного 17.06.1995г. Свидетельство о регистрации №0012010657 от 09.03.2011. 2. Артарян А.А. Опухоли мозжечка у детей. // Москва, Медицина, 1979, с. 175. 3. Батороев Ю.К., Дворниченко В.В. Возможности цитологической диагностики опухолей центральной нервной системы: научное издание. // Архив патологии: двухмесячный научно-теоретический журнал. – 2008. - №4. – с.26-30. в Белоруси. - 2009. №1- с. 66-69. 4. Гальперин Э.К, Констайн Л.С, Тарбел Н.Д и др. Лучевая терапия в детской онкологии. // Москва. Медицина, 1999, с. 748. 5. Голдобенко Г.В., Дурнов Л.А., Шароев Т.А. Руководство по детской онкологии. // Москва. Миклош, 2003, с. 504. 6. Желудкова О.Г, Бухны А.Ф, Лившиц М.И. Результаты комплексного лечения медуллобластом у детей с использованием ПХТ и лучевой терапии. // Ступино, 7-9 декабря 1999 года, Материалы Российского конгресса "Новые технологии в неврологии и нейрохирургии на рубеже тысячелетий", с. 65. 7. Желудкова О.Г. Роль программной полихимиотерапии в комплексном лечении летей с медуллобластомой и анапластической астроцитомой. // Дисс. на соиск. уч. степени док. мед. наук. М. 1998. 8. Желудкова О.Г., Бородина И.Д., Русанова М.Г., и др. Результаты комплексного лечения медуллобластом у детей старше 3-х лет высокой группы риска по протоколу М-2000. // Тезисы/доклад, Материалы Первой Всероссийской Конференции по детской нейрохирургии, Москва, 18-20 июня 2003 г., с.37. 9. Желудкова О.Г., Коршунов А.Г., Горбатых СВ. и др. Злокачественные тератоид-рабдоидные опухоли центральной нервной системы у детей. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. т 2, № 4, с.32-39. 10.Желудкова О.Г.. Лечение опухолей головного мозга у детей. // Врач, 2011 (12), стр. 22-28. 130 11. Желудкова О.Г.. Практическое руководство по детским болезням. Гематология / онкология детского возраста под редакцией Румянцева А.Г., Самочатовой Е.В. // МЕДПРАКТИКА-М, Москва 2004, т 4., с.653-657. 12.Конопля Н.Е. и др. Токсичность протокола лечение детей с медуллобластомой / примитивной нейроэктодермальной опухоли. // Медицинская панорама: рецензируемый научно-практический журнал для врачей и деловых кругов медицины- 2008. №12- с. 60-62. 13.Конопля Н.Е. и др. Эффективность интенсификации химиотерапии при лечении медуллобластомы / примитивной нейроэктодермальной опухоли (PNET) у детей. // Вопросы онкологии: научно-практический журнал - 2008. Том 54. №2 – с. 157-163. 14.Конопля Н.Е. Использование индукционной химиотерапии в лечении детей стандартной группы риска медуллобластомы. // Медицина: научно-практический журнал для фармацевтов и врачей. – 2009. -№1.с. 67-73. 15.Конопля Н.Е. Прогностические факторы при медуллобластоме у детей – Prognostic factors in children with medulloblastoma. // Детская онкология – Pediatric oncology: ежеквартальный теоретический и научно-практический журнал. – 2008/2009. - №4/1. – с. 83-89. 16.Конопля Н.Е. Результаты лечения медуллобластомы (ПНЭО) у детей в Республике Беларусь. // Здравоохранение: научно-практический ежемесячный журнал - 2008. №12 – с. 39-44. 17.Конопля Н.Е. Семилетние результаты лечения медуллобластомы у детей. // Медицинская панорама: рецензируемый научно-практический журнал для врачей и деловых кругов медицины- 2008. №3- с. 68-71. 18.Конопля Н.Е. Сравнительная клиническая эффективность различных методов лечения медуллобластомы у детей. // Медицина: научнопрактический рецензируемый медицинский журнал в Белоруси. – 2009. №1. – с. 66-69. 19. Коршунов А.Г., Сычева А.В., Голанов А.В. Иммуногистохимическое изучение экспрессии онокассоциированых белков в медуллобластомах мозжечка. // Вопросы нейрохирургии. 1998. № 4. с. 8-13. 20.Кумирова Э.В. Эмбриональные опухоли центральной нервной системы у детей: оптимизация лечения и результаты. // Дисс. на соиск. уч. степени канд. мед. наук. М. 2011. 131 21.Ласков М.С. Современные стратегии лечения детей младше 4-х лет со злокачественными опухолями центральной нервной системы. // Дисс. на соиск. уч. степени канд. мед. наук. М. 2011. 22.Лившиц М.И. Сравнительные результаты хирургического, комбинированного и комплексного лечения первично диагностированной медуллобластомы у детей. //Дисс. на соиск. уч. степени канд. мед. наук. М. 2002. 23. Личиницер М., Кирсанов А. Применение противорвотных препаратов при химиотерапии злокачественных опухолей. // Москва. 1996. Европейская школа по онкологии. Сб. «Поддерживающая терапия у онкологических больных». 24.Мазеркина М.А. Эндокринные нарушения после комплексного лечения злокачественных опухолей хиазмально-селлярной области и залней черепной ямки у детей. // Дисс. на соиск. уч. степени док. мед. наук. М. 2008. 25. Мацко Д.Е., Коршунов А.Г. Атлас опухолей центральной нервной системы. // СпБ. 1998. с. 76-80. 26.Орлов Ю.А., Шаверский А.В, Зябченко В.Н. Супратенториальные примитивные нейроэктодермальные опухоли у детей. // Детская онкология. №7 (3), 2012. 27.Рыжова М.В. Сравнительная характеристика молекулярногенетических особенностей в медуллобластомах у взрослых и детей: // Дисс. на соиск. уч. степени канд. мед. наук. М. 2011. 28.Рыжова М.В., Желудкова О.Г., Кумирова Э.В. и др. // Особенности медуллобластомы у детей младше трех лет. Вопросы нейрохирургии, 2013, 3-10. 29. Холодов Б.В., Бухны А.Ф., Желудкова О.Г. и др. Роль химиотерапии в комплексном лечении опухолей головного мозга у детей. // Педиатрия. 1995. № 2. с. 91. 30. Хухлаева Е.А., Раевская С.А., Комаров В.И. и др. Злокачественные опухоли головы и шеи. // Медицина, Москва, 1993, с.45. 31.Щербенко О.И., Говорина Е.В. Радиационные повреждения головного мозга после лучевой терапии опухолей ЦНС. //Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003, т.2, №3, с.40-43 32. Albright AL, Wisoff JH, Zeltzer PM et al. Effects of medulloblastoma resections on outcome in children: a report from the Children's cancer Group. // Neurosurgery. 1996. V. 38. P. 265-271. 132 33. Aldosari N, Bigner SH, Burger PC et al. MYCC and MYCN oncogene amplification in medulloblastoma. A fluorescence in situ hybridization study on paraffin sections from the Children's Oncology Group. // Arch Pathol Lab Med. 2002. V. 126. P. 540-544. 34. Allen JC Complications of chemotherapy in patients with brain and spinal cord tumors. Pediatr-Neurosurg. 1991-92, V.17. N 4. P.218-224. 35. Allen JC, Donahue В, Da Rosso R, Nierenberg A. Hypofractionated craniospinal radiotherapy and adjuvant chemotherapy for children with primitive neuroectodermal tumors. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996. V. 30. P.1155-61. 36. Bailey C, Gnekow A, Wellek S. Prospective randomised trial of chemotherapy given before radiotherapy in childhood medulloblastoma: SIOP and GPO-SIOPII. // Med Pediatr Oncol. 1995. V. 25. P. 166-178. 37. Balis F. Concepts and physiological underpinnings of intrathecal chemotherapy. SIOP Abstract Book, 40 th Congress of the SIOP, Berlin, Germany, October 2-6. 2008. S.063. P.13. 38. Becker LE, Giangaspero F, Rorke LB et al. Embryonal tumours. In: Kleihues P, Cavenee WK, eds. World Health Organization Classification of Tumours, Pathology and Genetics of Tumours of the Nervous System. Lyon, France: IARC Press, 2000. P.123-148. 39. Bergman M, Pietsch T, Herms J. Medulloblastoma: a histological, immunohistochemical, ultrastructural and molecular genetic study. // Acta Neuropathologica, 1998, Abstract V. 95 Issue 2, P. 205-212. 40.Bilsky MH, Lis E. The diagnosis and treatment of metastatic spinal tumor. // The Oncologist. 1999. V 4. P.456-469. 41.Blaney SM., Poplack DG. New cytotoxic drugs for intrathecal administration. // J Neuro-Oncol. 1998. V 38. P. 219-23. 42. Borgwardt L, Hojgaard L, Carstensen H et al. Increased fluorine-18 2fluoro-2-deoxy-d-glucose (FDG) uptake in childhood CNS tumors is correlated with malignancy grade: a study with FDG positron emission tomography/magnetic resonance imaging coregistration and image fusion. // J Clin Oncol. 2005. V 23. P. 3030-3037. 43. Bouffet E, Gentet JC, Chastagner P et al. High dose chemotherapy with autologous bone marrow rescue in childhood brain gliomas and ependimomas: an EBMT report. SIOP XXV Meeting. 1993. P. 563. 44. Bourne JP, Geyer R, Berger M, et al. The prognostic significance of postoperative residual enhancement on CT scan in pediatric patients with medulloblastoma.// J Neuro-Oncol. 1992. V 14. P. 263-70. 133 45.Brandes A.A., Franceschi E., Tosoni A., et al. Efficacy of tailored treatment for high- anl low-risk medulloblastoma in adults: A large prospective phase II trial (abstr. # 2003). // J. Clin Oncol 2010; 28: 182s. 46.Brown A.P., Barney C.L,Grosshans DR, et al. Proton beam craniospinal irradiation reduces acute toxicity for adults with medulloblastoma. // Int J Radiant Oncol Biol Phys 2013; 86(2): 277-84 47.Callu D. et al. Remediation of learning difficulties in children after treatment for a cerebellar medulloblastoma: a single-case study // Development of Neurorehabilitation. 2008. Vol. 11. № 1. P. 16-24. 48. Carlos A, Luther W. “Principles and practice of radiation oncology”. J.B. Lippincott, Philadelphia. 1992. P.1544. 49. Carrie C, Hoffsteller S, Gomes F et al. Impact of targeting deviations on outcome in medulloblastoma: study of the French Society of Pediatric Oncology (SFOP). // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999. V. 45. P.435-9. 50. Catsman-Berrevoets CE, Van Donegan HR, Mulder PG et al. Tumour type and size are high risk factors for the syndrome of "cerebellar" mutism and subsequent dysarthria.// J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999. V 67. P.755757. 51. Cefalo G, Gandola L, Luksch R. Adjuvant high-dose sequential chemotherapy plus hyperfractionated radiotherapy in childhood medulloblastoma. SIOP-ASPH/O MEETING, Canada, Montreal, 13-18 Sept, 1999, Abst., P.31, 204. 52.Central Brain Tumor Registry of the US : Statistical Report: Primary Brain Tumors in the United States, 2000–2004. Hinsdale, IL, Central Brain Tumor Registry of the United States, 2008. 53. Chan KW, Fryer CJ, Steinbok P. Modification of the 8 drugs in 1 day regimen. // J Neurooncol. 1990. Oct; V9; N2: P.153-7. 54. Chang CH, Housepian EM, Herbert C. An operative system and a megavoltage radiotherapeutic technique for cerebellar medulloblastomas. // Radiology. 1969. V. 93. P.1351-9. 55.Cheng CW, Das IJ, Chen D-J. Technical note: Dosimetry in the moving gap region in craniospinal irradiation. Br J Radiol. 1994;67(802):1017–22. 56. Chi SN, Gardner SL, Levy AS et al. Feasibility and Response to Induction Chemotherapy Intensified With High-Dose Methotrexate for Young Children With Newly Diagnosed High-Risk Disseminated Medulloblastoma. // J Clin Oncol. 2004. V. 22. P. 4881-4887 57. Christensen V, McDonough J, Tochner Z. Proton beam irradiation in pediatric oncology an overview.// J Ped Hematol Oncol. 2005. V27; N8: P. 444-448. 134 58. Clerico A, Cappelli С Schiavetti A. Adjuvant chemotherapy in medulloblastoma patients: single institution experience. SIOP-ASPH/O MEETING, Canada, Monreal, 13-18 Sept, 1999, Abs., P. 32, 204. 59.CLINICAL PRACTICE GUIDELINE. CNS-008 Version 3. MEDULLOBLASTOMA. Effective Date: March, 2014. 60. Cochrane DD, Gustavsson B, Poskitt KP et al. The surgical and natural morbidity of aggressive resection for posterior fossa tumors in childhood.// Pediatr Neurosurg 1994; V. 20. P. 19-29 61. Cohen MS, Duffner P. "Brain tumors in children. Principles of diagnosis and treatment" Raven Press New York, 1994. 62. Cohen В, Zeltzer P, Boyett J et al. Prognostic factors and treatment results for primitive neuroectodermal tumors in children using radiation and chemotherapy: a Children's Cancer Group Randomized Trial.// J Clin Oncol 1996. V.13. P. 1687-96. 63. Crofton P, Ahmed S, Wade J et al. Effects of intensive chemotherapy on bone and collagen turnover and the growth hormone axis in children with acute lymphoblastic leukemia.// J Clin Endocrinol Metab. 1998. V. 83. P.3121-9. 64. Curran EK, Le GM, Propp JM, et al: Gender affects survival from medulloblastoma only in older children and adults: a study from the Surveillance Epidemiology End Results Registry. Pediatr Blood Cancer 2009; 52:60-64. 65. Deutch M, Thomas PRM, Krischer J. Results of a prospective randomized trial comparing standart dose neuraxis irradiation (3,600 cGy/20) with redused neuraxis irradiation (2,340 cGy/13) in patients with low-stage medulloblastoma. A combined Childrens Cancer Group-Pediatric Oncology Group Study. // Pediatr Neurosurg. 1996. V. 24. P.167-177. 66. Deutsch M. Medulloblastoma: staging and treatment outcome. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988;14:1103-1107. 67. Dieckmann K, Kren G, Schuller E et al. Fractionated Stereotactic radiotherapy of residual or recurrent brain tumors in children after conventional radiotherapy. SIOP-ASPH/O MEETING, Canada, Montreal, 13-18 Sept, 1999, Abstract, SL-54,P. 188. 68. Duffner PK, Cohen ME. Long-term consequences of CNS treatment for childhood cancer, Part II: Clinical Consequences. // Pediatr-Neurol. 1991. V.7. N. 4. P.237-42. 69. Duffner PK, Horowitz ME, Krischer JP et al. Postoperative chemotherapy and delayed radiation in children less than three years of age with malignant brain tumors. // N Engl J Med. 1993. V. 328. P.1725-1731. 135 70. Duffner PK, Horowitz ME, Krischer JP et al. The treatment of malignant brain tumors in infants and very young children: an update of the Pediatric Oncology Group experience. // J Neuro-Oncol. 1999. V. 1. P.152-61. 71. Duffner PK, Krischer JP., Horowitz ME, et al. Second malignancies in young children with primary brain tumors following treatment with prolonged postoperative chemotherapy and delayed irradiation: a Pediatric Oncology Group Study. // Ann Neurol. 1998. V. 44. P. 313-316. 72. Dunkel IJ, Boyett JM, Yates A et al. High-dose carboplatin, thiotepa, and etoposide with autologous stem-cell rescue for patients with recurrent medulloblastoma. Children's Cancer Group. // J Clin Oncol. 1998. V. 16. P. 222-228. 73.Dunkel IJ, Gardner SL, Garvin JH Jr, et al. High-dose carboplatin, thiotepa, and etoposide with autologous stem cell rescue for patients with previously irradiated reccurent medullublastoma. Neuro Oncol 2010; 12:297. 74. Dupus-Girod S, Hartman O, Benhamon E et al. Will high-dose chemotherapy followed by autologus bone marrow transplantation supplant craniospinal irradiation in young children treated for medulloblastoma. // J Neurooncol. 1996. V. 27. P. 87-98. 75. Eberhart CG, Kratz JE, Schuster A et al: Comparative genomic hybridization detects an increased number of chromosomal alterations in large cell/anaplastic medulloblastomas. // Brain Pathol. 2002. V.12. P. 3644. 76. Evans AE, Jenkin RDT., Sposto R et al. The treatment of medulloblastoma: results of a prospective randomized trial of radiation therapy with and without CCNU, vincristine and prednisone. // J Neurosurg. 1990. V. 72. P. 572-82. 77. Ferencz T, Csaki Cs. Combined adjuvant chemotherapy in malignant pediatric brain tumors - preliminary results. // Medical and Pediatric Oncology. November 1997. V. 29. N5, Abstr. P. 113, 416. 78. Flores LE, Williams DL, Bell AB et al. Delay in the diagnosis of pediatric brain tumors. // Am J Child. 1986. V. 140. P. 684-686. 79. Fouladi M et al. A Phase I, molecular biology and phase II study lapatinib (GW572016) in pediatric patients with recurrent or refractory medulloblastoma, malignant glioma or ependymoma. PBTC-016, 10/11/2004. 80. Fouladi M, Heideman R, Langston JW et al. Infectious meningitis mimicking recurrent medulloblastoma on magnetic resonance imaging. // J Neurosurg. 1999. V. 91. P. 499-502. 136 81.Friedrich C., von Bueren A.O., von Hoff K. et al. Treatment of adult nonmetastatic medulloblastoma patients according to the paediatric HIT 2000 protocol; a prospective observation multicenter study. Eur J Cancer 2013; 49:893. 82. Fruhwald MC, O'Dorisio MS, Dai Z et al. Aberrant hypermethylation of the major breakpoint cluster region in 17p 11.2 in medulloblastomas but not supratentorial PNETs. // Genes Chromosomes Cancer. 2001. V. 30. P. 3847. 83. Gajjar A, Fouladi M, Walter A. Comparison of lumbar and shunt CFS for cytologyc detection of leptomeningeal disease in pediatric patients with brain tumors. // J Clin Oncol. 1999. V. 17. N6. P. 1825-1828. 84. Gajjar A, Hernan R, Kocak M Clinical, Histopathologic, and Molecular Markers of Prognosis: Toward a New Disease Risk Stratification System for Medulloblastoma. // J Clin Oncol. 2004. V. 22. P. 984-993. 85.Gandola L, Massimino M, Cefalo G, et al. Hyperfractioned accelerated radiotherapy in the Milan strategy for metastatic medulloblastoma. J. Clin Oncol 2009; 27: 566. 86. Gentet JC, Bouffet E, Doz F et al. Preirradiation chemotherapy including "eight drugs in one day" regimen and high-dose metotrexate in childhood medulloblastoma: results of the M7 French Cooperative Study. // J Neurosurg. 1995. V. 82. P. 608-614. 87. Geyer JR, Zeltzer PM, Boyett JM et al. Survival of infants with primitive Neuroectodermal tumors or malignant ependymomas of the CNS treated with eight drugs in 1 day: a report from the Children's Cancer Group.// J Clin Oncol. 1994. V. 12. P.1607-15. 88. Geyer R, Jennings M, Boyett J et al. Chemotherapy in infants with malignants brain tumors. ASCO. 1998. Abstr. P. 2019 89. Giller C, Berger В, Pistenmaa D et al. Robotically guided radiosurgery for children. // Ped Blood Cancer. 2005. V. 45. P. 304-310. 90. Glauser TA, Packer RJ. Cognitive deficits in long term survivors of childhood brain tumors. U.S.A.// Child's Nervous System. 1991. V.7. P. 212. 91. Gnekow A. Reccomendations of the Brain Tumor Subcommittee for the reporting of the trials. SIOP Brain Tumor Subcommittee. International Society of Pediatric Oncology. // Med Pediatr Oncol. 1995. V. 24. P. 104108. 92. Gold DR, Packer RJ, Cohen BH et al. Treatment strategies for medulloblastoma and primitive neuroectodermal tumors. // Neurosurg Focus, 1999, V7(2): e1. 137 93. Golomb L, Johnson J, Dunkel I, Halpern S. Chemotherapy only for young children with newly diagnosed malignant brain tumors: an update on the "Head Start" regimen. SIOP-ASPH/O MEETING, Canada, Montreal, 13-18 Sept, 1999. Abstract. P. 18, 201. 94.Haas-Kogan DA, Barani IJ, Hayden MD, Edwards MBS, Fisher PG. Leibel and Philips Textbook of radiation oncology, third edition. Elsevier. Philadelphia. 2010. 95. Hart MN, Early KM. Primitive neuroectodermal tumors of the brain in children. // Cancer 1973. V. 32. P. 890-897. 96.Hartle K.A. et al. Vertebral body growth after craniospional irradiation // Intern. J. of Radiation: Oncology- Biology- Physics. 2008. Vol. 70. № 5. P. 1343-1349. 97. Heideman RL, Packer RJ, Albright LA et al. Tumors of the Central Nervous System. U.S.A.. 1987. P. 505-547. 98. Hinkes BG, von Hoff K, Deinlein F, Warmuth-Metz M et al. Childhood pineoblastoma: experiences from the prospective multicenter trials HITSKK87, HIT-SKK92 and HIT91. // J Neurooncol. 2007. V. 81. P. 217-223. 99. Hong TS, Mehta MP, Boyett JM et al. Patterns of treatment failure in infants with primitive neuroectodermal tumors who were treated on CCG-921: a phase III combined modality study. // Ped Boold Cancer. 2005. V. 45. P. 676-682. 100. Howell RM, Giebel A, Koontz-Raisig W et all Comparison of therapeutic dosimetric data from passivly scattered proton and photon craniospinal irradition for medulloblastoma. // Radiat oncol. 2012. V. 24. N.7. P. 116. 101. Hyder DJ, Butturini AM, Anderson CP High dose chemotherapy and autologous stem cell transplant for pediatric malignant brain tumors. SIOPASPH/O MEETING, Canada, Montreal, 13-18 Sept, 1999, Abstract, P.19, 201. 102. Ilveskoski I, Saarinen UM, Wiklund T. Growth impairment and growth hormone therapy in children treated for malignant brain tumors. // European Journal of Pediatrics, 1997. Abstract. V. 156 I10, P. 764-769. 103. Jain N et al. Neuropsychological outcome following intensitymodulated radiation therapy for pediatric medulloblastoma // Pediatric blood a. Cancer. 2008. Vol. 51. №2. P. 275-279. 104. Jakacki R, Schramm C, Donahue В et al. Restrictive lung disease following treatment for malignant brain tumors: a potential late effect of craniospinal irradiation. // J Clin Oncol. 1995. V. 13. P. 1478-1485. 138 105. Jakacki R, Zeltzer P, Boyett J, Albright L et al. Survival and prognostic factors following radiation and/or chemotherapy for primitive neuroectodermal tumors of the pineal region in infants and children: a report of the Children's Cancer Group. // J Clin Oncol. 1995. V. 13. P. 1377-83. 106. Jakacki R.I., Burger PC, Zhou T, Holmes EJ, Kocak M, Onar A, Goldwein J, Mehta M, Packer RJ, Tarbell N, Fitz C, Vezina G, Hilden J, Pollack IF Outcome of children with metastatic medulloblastoma treated with carboplatin during craniospinal radiotherapy: A Children's Oncology Group Phase I/II study. J. Clin Oncol. 2012 Jul; 30 (21): 2648-53. 107. Jenkin D, Shabanah M. Al, Shail E. Al, et al. Medulloblastoma. Prognostic factors. SIOP-ASPH/O MEETING, Canada, Monreal, 13-18 Sept, 1999, Abstract, V. 27. P. 279. 108. Johnston D, Daniel L, Keene L, Lafay-Cousin L. Supratentorial primitive neuroectodermal tumors: a Canadian pediatric brain tumor consortium report.// J Neurooncol. 2007. DOI 10.1007/sl 1060-007-9440-1. 109. Jones B, Wilson P, Nagano A et all. Dillemas concerning dose distribution and the influence of relative biological effect in proton beam therapy of medulloblastoma. // Br J Radiol. 2012 Oct: 85 (1018): t 912-8. 110. Kalapurakal JA, Goldman S, Hsieh YС. Long term results of hyper fractionated craniospinal radiation in medulloblastoma. // SIOP-ASPH/O MEETING, Canada, Monreal, 13-18 Sept, 1999, Abstract, P. 52, 208. 111. Kalifa C, Grill J. The therapy of infantile malignant brain tumors: current status. // J Neuro-Oncol. 2005. V. 75. P. 279-285. 112. Ketonen L.M., Hiwatashi A., Sidhu R., Westesson P.-L. Pediatric brain and spine an atlas of MRI and spectroscopy. Springer. Verlag Berlin Heidelberg. 2005. P. 169-172. 113. Khong P, Leung L, Fung A et al. White matter anisotropy in posttreatment childhood cancer survivors: preliminary evidence of association with neurocognitive function.// J Clin Oncol. 2006. V. 24. P. 884-890. 114. Kieffer-Renaux V, Viguier D, Raqune MA et al. Therapeutic schedueles influence the pattern of intellectual decline after irradiation of posterior fossa tumors. // Ped Blood Cancer. 2005. V. 45. P. 814-819. 115. Kiltie AE, Povall JM, Taylor RE. The need for the moving junction in craniospinal irradiation. Br J Radiol. 2000;73(870):650–54. 116. Kortmann RD, Kuhl J, Timmermann В et al. Postoperative neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy as compared to immediate radiotherapy followed by maintenance chemotherapy in the treatment of medulloblastoma in childhood: results of the German prospective 139 randomized trial HIT '91.// Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000. V. 46. P. 269-279 117. Kuhl J, Bode U, Deinlein F, Ottensmeier H. Cure of infants with medulloblastoma (МО/Ml-stage) by postoperative chemotherapy only. // SIOP-ASPH/O MEETING, Canada, Monreal, 13-18 Sept, 1999, Abstract, P107, 169. 118. Kuhl J, Doz F, Taylor R. Embryonic tumors. Walker DA, Perilongo G, Punt JAG, Taylor RE, eds. Brain and spinal Tumors of childhood. // Arnold, New York. 2004: P. 314-330,436. 119. Kuhl J, Gnekow A, Havers W et al. Primary chemotherapy after surgery and delayed irradiation in children under three years of age with medulloblastoma - pilot trial of the German Pediatric Brain Tumor Study Group. Protocol HIT-91, 1991. 120. Kuhl J, Muller HL, Berthold F et al. Preradiation chemotherapy of children and young adults with malignant brain tumors: results of the German Pilot trial HIT'88/89. // Klin Padiatr. 1998. Jul-Aug. V. 210. N.4. P. 227-33. 121. Kumar R, Achari G, Banerjee D et al. Uncommon presentation of medulloblastoma. // Childs Nerv Syst. 2001; N. 17: P. 538-542; discussion 543 122. Kun L.E. Brain tumors in infants and young children. U.S.A., ASCO. // J Clin Oncol. 1999. P. 574-578. 123. Lannering B, Rutkowski S, Doz F, Pizer B, Gustafson G, Navajas A, Massimino M, Faldum A, Clifford S, Pietsch T, Kortmann R-D (2010) HITSIOP PNET4. A randomized multicentre study of hyperfractionated (HFRT) versus standart radiotherapy (StRT) in children with standart risk medulloblastoma. Neuro Oncol 12: ii5 (abstr). 124. Lannering В, Rutkowski S, Gustafsson G et al. HIT-SIOP PNET 4 multicentre study of hyperfractionated versus conventional RT in standard risk medulloblastoma.// SIOP Abstract Book, 40 th Congress of the SIOP, Berlin, Germany. October 2-6. 2008. O.098. P.45-46. 125. Lee CT, Bilton SD, Famiglietti RM, et al. Treatment planning with protons for pediatric retinoblastoma, medulloblastoma, and pelvic sarcoma: how do protons compare with other conformal techniques? Int J Rad Oncol Biol Phys. 2005;63(2):362–72. 126. Lee M, Wisoff JH, Abbott R et al. Management of hydrocephalus in children with medulloblastoma: prognostic factors for shunting. // Pediatr Neurosurg. 1994. V. 2: P. 240-247. 140 127. Liu AK, Thornton D, Backus J, Dzingle W, Stoehr S, Newman F. Supine craniospinal irradiation setup with two spine fields. Med Dosim. 2009;34(3):214–16. 128. Louis D, Cavenee W, Ohgaki H. World Health Organization classification of tumors of the central nervous system. 4 lh Edition. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. 2007. P. 8-11, 132149. 129. MacDonald T.J., Rooda B.R, Santib M.R, Packere RJ., et al. Advances in the Diagnosis, Molecular Genetics, and Treatment of Pediatric Embryonal CNS Tumors. The Oncologist, April 2003, Vol. 8, No. 2, 174186. 130. MacDonald TJ, Brown KM, LaFleur В et al. Expression profiling of medulloblastoma: PDGFRA and the RAS/MAPK pathway as therapeutic targets for metastatic disease. // Nat Genet. 2001. V. 29: P. 143-152 131. Marymont MR, Geohas J, Tomita Т et al. Hyperfractionated craniospinal radiation in medulloblastoma. // Pediatr Neurosurg. 1996; V. 24: P. 178-84. 132. Maura Massimino, Felice Giangaspero, Maria Luisa Garrè, Lorenza Gandola, Geraldina Poggi, Veronica Biassoni, Gemma Gatta, and Stefan Rutkowski. Childhood medulloblastoma. //Critical Reviews in Oncology and Hematology, 2011-07-01, Volume 79, Issue 1, Pages 65-83 133. Meyers CA, Brown P. Role and relevance of neurocognitive assessment in clinical trials of patients with CNS tumors. // J of Clin Oncol. 2006. V. 24. N8. P. 1305-9. 134. Michalski J et al. A Study evaluating limited target volume boost irradiation and reduced dose craniospinal radiotherapy (18,0 Gy) and chemotherapy in children with newly diagnosed standard risk medulloblastoma: a Phase III double randomized trial. 09/10/04, P. 1-92. 135. Mirabell R, Bieri S, Huguenin P et al. Prognostic value of cerebrospinal fluid cytology in pediatric medulloblastoma. Swiss Pediatric Oncology Group. // Ann Oncol. 1999. V. 10. P. 239-41. 136. Mirabell R, Bieri S. Medulloblastoma staging: is the cerebrospinal fluid cytology a reliable prognostic factor. // Medical and Pediatric Oncology. November 1997. V. 29. N. 5. Abstr. P. 61, 401. 137. Moeller B.G., Chintagumpala M, Philip JJ, et al. Low early ototoxicity rates for pediatric medulloblastoma patients treated with proton radiotherapy. Radiat. Oncol. 2011; 6:58. 138. Monika Warmuth-Metz, Sophia Blashofer, Andre O von Bueren, Katja von Hoff, Brigitte Bizon, Fabian Pohl, Rolf-Dieter Kortmann, Torsten 141 Pietsch, Stefan Rutkowski. Reccurence in childhood medulloblastoma. Journal of Neuro-Oncology (imapct factor: 3.12). 11/2010; 103 (3): 705-11. 139. Mosijczuk AD, Nigra MA, Thomas PRM et al. Pre-irradiation chemotherapy in advanced medulloblastoma. A Pediatric Oncology Group Pilot Study. // Cancer. 1993. V. 72. P. 2755-62. 140. Mulherm RK, Reddick WE, Elkin TD. Neurocognitive deficits in medulloblastoma survivors are associated with white matter loss. // Medical and Pediatric Oncology. November 1997. V. 29. N. 5. Abstr. P. 173, 365. 141. Munshi A, Jalali R. A simple technique of supine craniospinal irradiation. // Med Dosim. 2008;33(1):1–5. 142. Nalin Gupta, Anuradha Banerjee, Daphne Haas-Kogan. Pediatric CNS Tumors. Second edition. // Springer. Verlag Berlin Heidelberg. 2004-2010. P. 90-105. 143. Norris LS, Snodgrass S, Miller DC et al. Recurrent central nervous system medulloepithelioma: response and outcome following marrowablative chemotherapy with stem cell rescue. // J Pediatr Hematol Oncol. 2005. V. 27. P. 264-266. 144. Ogilvy-Stuart A, Clayton P, Shalet S. Cranial irradiation and early puberty. // J Clin Endocrinol Metab. 1994. V. 78. P. 1282-6. 145. Packer R, Boyett J, Janns A et al. Growth hormone replacement therapy in children with medulloblastoma: use and effect on tumor control. // J Clin Oncol. 2001. V. 19. P. 480-7. 146. Packer R. Brain tumors in children. // Arch Neurol. 1999.V. 56. P. 421-425. 147. Packer RJ, Cogen P, Vezina G et al. Medulloblastoma: clinical and biologic aspects. // Neuro-oncol. 1999. V. 1. P.232-250. 148. Packer RJ, Goldwein J, Nicholson HS et al. Treatment of children with medulloblastoma with reduced dose craniospinal radiation therapy and adjuvant chemotherapy: a Children's Cancer Group study. // J Clin Oncol.1999. V. 17. P. 2127-36. 149. Packer RJ, Sutton LN, Elterman R et al. Outcome for children with medulloblastoma treated with radiation and cisplatin, CCNU and vincristine chemotherapy. // J Neurosurg. 1994.V. 81. P. 690-698. 150. Packer RJ. Progress and challenges in childhood brain tumors. // J of Neuro-Oncol. 2005. V. 75. P. 239-42. 151. Palmer SL, Armstrong C, Onar-Thomas A., Wu S, Wallace D, Bonner MJ, Schreiber J, Swain M, Chapieski L, Mabbott D, Knight S, Boyle R, Gajjar A. processing speed attention, and working memoryafter treatment 142 for medulloblastoma: an international, prospective and longitudinal study. J. Clin Oncol. 2013 Oct; 31 (28): 3494-500. Epub. 2013, Aug 26. 152. Parker WA, Freeman C. A simple technique for craniospinal radiotherapy in the supine position. // Radiother Oncol. 2006;78(2):217–22. 153. Paulino AC, Wen BC, Mayr NA et al. Protracted radiotherapy treatment duration in medulloblastoma. // Am J Сlin Oncol. (CCT) 2003. V. 26. N. 1. P. 55-59. 154. Perreault S, Lober RM, Carret AS, et al. Surveillance imaging in children withmalignant CNS tumor: low yeld of spine MRI. J Neurooncol. 2014; 116:617. 155. Pietsch T. Molecular pathogenesis of embryonal tumors: loss of developmental control. SIOP-ASPH/O MEETING, Canada, Montreal, 13-18 Sept, 1999, Abstract, SL-56, 188. 156. Pizer B., Clifford S. The potential impact of tumor biology on improved clinical practice for medulloblastoma: progress towards biologically driven clinical trials // British J. Neurosurgery. – 2009; 23(4): 364-375. 157. Pollack IF, Polinko P, Albright AL et al. Mutism and pseudobulbar symptoms after resection of posterior fossa tumors in children: incidence and pathophysiology. // Neurosurgery. 1995. V.37. P. 885-893. 158. Prados MD, Edwards MS, Chang SM et al. Hyperfractionated craniospinal radiation therapy for primitive neuroectodermal tumors: results of a phase II study. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999. V. 43. P. 279-85. 159. Preetha Krishnamoorthy, Carolyn Freeman, Mark L. Bernstein, Sarah Lawrence, Celia Rodd. Osteopenia in Children Who Have Undergone Posterior Fossa or Craniospinal Irradiation for Brain Tumors. // Arch Pediatr Adolesc Med. 2004;158:491-496. 160. Prityko A, Kholodov B, Geludkova O. Hematological toxicity of chemotherapy in children with medulloblastoma. SIOP-ASPH/O MEETING, Canada, Montreal, 13-18 Sept, 1999, Abstract, P. 85, 294. 161. Probert J, Packer В, Kaplan H. Growth retardation in children after megavoltage irradiation of the spine. // Cancer. 1973. V. 32. P. 634-9. 162. Reddy AT, Janss AJ, Phillips PC et al. Outcome for children with supratentorial primitive neuroectodermal tumors treated with surgery, radiation and chemotherapy. // Cancer. 2000. V. 88. P. 2189-2193. 163. Ricardi U, Besenzon L, Cordero di Montezemolo L et al. Low dose hyperfractionated craniospinal radiation therapy for childhood cerebellar 143 medulloblastoma: Early results of phase I-II study. // European Journal of Cancer, 1997. Abstr. P. 911. 164. Rickert СH. Abdominal metastases of pediatric brain tumors via ventriculo-peritoneal shunts. // Childs Nervous System. 1998. Abstract V. 14 I.1/2. P. 10-14. 165. Robinson G. Acute Neurologic dysfunction in Brain Tumor Patients undergoing autologous BMT. www.cure4kids.org 2008. 166. Roman DD, Sperduto PW. Neuropsychological effects of cranial radiation: current knowledge and future directions. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995. V.31. P. 983-98. 167. Rutka JT, Hoffman HJ. Medulloblastoma: a historical perspective and overview. // J Neuro-Oncol. 1996. V. 29. P. 1-7. 168. Rutkowski S. Chemotherapeutic strategies for young children with brain tumors. SIOP Abstract Book, 40 th Congress of the SIOP, Berlin, Germany, October 2-6, 2008. S.026. P.7. 169. Saran FH, Driever PH, Thilmann С et al. Survival of very young children with medulloblastoma (primitive neuroectodermal tumor of the posterior fossa) treated with craniospinal irradiation. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998. V. 42. P. 959-967. 170. Scheurlen W, Schwabe G, Kuhl J. Molecular markers predicting poor outcome in medulloblastoma and supratentorial PNET. // Medical and Pediatric Oncology. November 1997. V. 29. N.5. Abstr. 0-4, 316. 171. Schmiegelow M, Lassen S, Poulsen HS. Long lasting growth hormone deficiency (GHD) following radiotherapy of a brain tumor in childhood abrogates the response to growth hormone releasing hormone. SIOPASPH/O MEETING. Canada, Monreal. 13-18 Sept. 1999. Abstract. 0-75, 162. 172. Sethi RV, Giantsoudi D, Raiford M, et al. Patterns of failure after proton therapy in medulloblastoma; linear energy transfer distribution and relative biological effectiveness associations for relapses. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 88:655. 173. Slampa P, Zitterbart K, Dusek L et al. Craniospinal irradiation of medulloblastoma in the supine position. // Rep Pract Oncol Radiother. 2006. V. 11. N. 6. P. 265-272 174. Slave I, Schuller E, Czech T et al. Intrathecal mafosfamide therapy for pediatric brain tumors with meningeal dissemination. // J Neurooncol. 1998. V. 38. P. 213-218. 144 175. Smith MA, Freidlin В, Ries LA et al. Trends in reported incidence of primary tumors in children in the United States. U.S.A. // J Nati Cancer Inst. 1998. V. 90. P. 1269-1277. 176. Stavrou Т, Nicholson HS, Byrne J et al. Genetic predisposition and second cancer in childhood medulloblastoma. ASCO. 1998. Abstr. 2166. 177. Strother D, Ashley D, Kellie SJ et al. Feasibility of four consecutive high-dose chemotherapy cycles with stem cell rescue for patients with newly diagnosed medulloblastoma or supratentorial PNET after craniospinal radiotherapy: results of a collaborative study. // J Clin Oncol. 2001. V. 19. N.10. P. 2696-2704. 178. Sung KW, Lim do H, Son MH et al., Reduced dose craniospinal radiotherapy followed by tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in patients with high-risk medulloblastoma. Neuro. Oncol. 2013; 15;352. 179. Taylor RE, Bailey CC, Robinson K et al. Results of randomized study of the pre-radiotherapy chemotherapy vs radiotherapy alone for nonmetastatic (M0-1) medulloblastoma. The SIOP/UKCCSG PNET-3 study. // J Clin Oncol. 2003. V.21. P. 1581-1591. 180. Thomas PR, Deutsch M, Kepner JL et al. Low-stage medulloblastoma: final analysis of trial comparing standard-dose with reduced-dose neuroaxis irradiation. // J Clin Oncol. 2000.V.18. P. 30043011. 181. Timmermann В, Kortmann RD, Kuhl J et al. Role of radiatiotherapy in supratentorial primitive neuroectodermal tumor in young children: results of the German HIT~SKK'87and HIT-SKK'92 trials. // J Clin oncol. 2006. V. 24. P. 1554-1560. 182. Tompson M, Fuller C, Hogg Т et al. Genomic identifies medulloblastoma subgroups that are enriched for specific genetic alterations. // J Clin Oncol. 2006.V. 24. P. 1924-1931. 183. Uysal KM, Sanalioglu F, Olgun N. Hemolitic anemia and capillaryleak syndrom in a patient with medulloblastoma who received carboplatinum-based chemotherapy (SIOP/PNET III regimen). // Medical and Pediatric Oncology. November 1997. V. 29. N. 5. Abstr. 129, 490. 184. Von Bueren A.O., Pietsch N, Warmuth-Metz M, Soerensen N, Deinlein F, Schlegel PG, Kuhl J, Benesch M, Zwiener I, Faldom A, Kortmann RD, Rutkowski S (2010) Treatment of young children (\4 years) with medulloblastoma by chemotherapy alone. Interim results of the prospective multicentre GPOH-trial HIT 2000 (HIT 2000 BIS4) confirming the prognostic impact of histology. Neuro Oncol 12: ii7 (abstr). 145 185. Wada C, Kurata A, Hirose R et al. Primary leptomeningeal ependymoblastoma. Case report. // J Neurosurg. 1986. V. 64. P. 968-973. 186. Walker DA, Perilongo G, Punt JAG, Taylor RE. Brain and spinal Tumors of childhood. Arnold. New York. 2004. P. 324. 187. Walker R, Allen J, Rosen G et al. Transient cerebral dysfunction secondary to high-dose methotrexate. // J Clin Oncol. 1986. V. 4. P. 18451850. 188. Wetmore C, Eberhart DE, Curran T. Loss of p53 but not ARF accelerates medulloblastoma in mice heterozygous for patched. // Cancer Res. 2001. V. 61. P. 513-516. 189. Wisoff JH, Epstein FJ. Pseudobulbar palsy after posterior fossa operation in children. U.S.A. // Neurosergery. 1984. V.15. P. 707-709. 190. Xu W, Janss A, Packer R, Phillips P et al. Endocrine outcome in children with medulloblastoma treated with 18 Gy of craniospinal radiation therapy. // Neuro-Oncol. 2004. V. 6. P. 113-118. 191. Yang ZJ et al. Medulloblastoma can be initiated by deletion of Patched in lineage-restricted progenitors or stem cells. // Cancer Cell. 2008. V.14. P. 135-145. 192. Young SW, Qing F, Harriman A et al. Gadolinium(III) texaphyrin: a tumor selective radiation sensitizer that is detectable by MRJ. // Proc Natl Acad Sci USA. 1996. V. 93. P. 6610-6615.
