Document 2519259
advertisement
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИ «РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н. И. ПИРОГОВА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи Драгунов Дмитрий Олегович Натрийурез у больных с гипертонической болезнью I – II стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью 14.01.05 - кардиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Арутюнов Г.П. Москва 2014 ! 2! Оглавление ВВЕДЕНИЕ&.........................................................................................................................................................................&7! ГЛАВА&1&..........................................................................................................................................................................&12! ОБЗОР&ЛИТЕРАТУРЫ!.......................................................................................................................................................................!12! 1.1.ВЛИЯНИЯ!ПОТРЕБЛЕНИЯ!СОЛИ!НА!АРТЕРИАЛЬНОЕ!ДАВЛЕНИЕ!....................................................................................!13! 1.2.СОЛЬ!–!ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ!...................................................................................................................................................!15! 1.3.НАТРИЙУРЕЗ!................................................................................................................................................................................!18! 1.4.СВЯЗЬ!НАТРИЙУРЕЗА!С!ПОКАЗАТЕЛЯМИ!ЦЕНТРАЛЬНОЙ!ГЕМОДИНАМИКИ!................................................................!21! 1.5.ДИУРЕТИКИ!.................................................................................................................................................................................!27! ГЛАВА&2&..........................................................................................................................................................................&34! МАТЕРИАЛЫ&И&МЕТОДЫ!................................................................................................................................................................!34! 2.1!ХАРАКТЕРИСТИКА!КЛИНИЧЕСКОГО!МАТЕРИАЛА!ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ!ЧАСТИ!ИССЛЕДОВАНИЯ!...................!34! 2.2!ХАРАКТЕРИСТИКА!МЕТОДИКИ!ПРОВЕДЕНИЯ!И!МЕТОДОВ!ОБСЛЕДОВАНИЯ!ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ!ЧАСТИ!...!42! 2.2.1.ОПРЕДЕЛЕНИЯ!ТИПА!ОЖИРЕНИЯ!.......................................................................................................................................!43! 2.2.2!ОПРЕДЕЛЕНИЕ!УРОВНЯ!ПОТРЕБЛЕНИЯ!СОЛИ!..................................................................................................................!43! 2.2.3.!КОНТРОЛЬ!УРОВНЯ!ПОТРЕБЛЕНИЯ!СОЛИ!........................................................................................................................!45! 2.2.4.!ОПРЕДЕЛЕНИЯ!СОЛЕВОЙ!ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ!.............................................................................................................!45! 2.2.4.1!МЕТОДИКА!ПРИГОТОВЛЕНИЯ!РАСТВОРА!ДЛЯ!ОПРЕДЕЛЕНИЯ!ПОРОГА!СОЛЕВОЙ!ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ!......!46! 2.2.4.2!МЕТОДИКА!ПРОВЕДЕНИЯ!ПРОБЫ!....................................................................................................................................!46! 2.2.5.!ОПРЕДЕЛЕНИЯ!ПАРАМЕТРОВ!ЦЕНТРАЛЬНОЙ!ГЕМОДИНАМИКИ!................................................................................!46! 2.3!ХАРАКТЕРИСТИКА!БОЛЬНЫХ!КЛИНИЧЕСКОЙ!ЧАСТИ!ИССЛЕДОВАНИЯ!.........................................................................!46! 2.3.1!ХАРАКТЕРИСТИКА!МАТЕРИАЛА!ОСНОВНОЙ!ЧАСТИ!КЛИНИЧЕСКОГО!ИССЛЕДОВАНИЯ!.........................................!47! 2.3.1.1!ХАРАКТЕРИСТИКА!ПАЦИЕНТОВ!(ОСНОВНАЯ!ГРУППА)!..............................................................................................!52! 2.3.2!ХАРАКТЕРИСТИКА!ГРУППЫ!ПАЦИЕТОВ,!У!КОТОРЫХ!ИЗУЧАЛАСЬ!РЕТЕНЦИЯ!НАТРИЯ!..........................................!56! 2.4.!ХАРАКТЕРИСТИКА!МЕТОДОВ!ОБСЛЕДОВАНИЯ!КЛИНИЧЕСКИХ!ЧАСТЕЙ!......................................................................!60! 2.5!ОБЩАЯ!ХАРАКТЕРИСТИКА!МЕТОДОВ!ЛЕЧЕНИЯ!..................................................................................................................!64! 2.6.!МЕТОДЫ!СТАТИСТИЧЕСКОЙ!ОБРАБОТКИ!МАТЕРИАЛА!....................................................................................................!65! ГЛАВА&3&..........................................................................................................................................................................&66! РЕЗУЛЬТАТЫ&ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ&ЧАСТИ&ИССЛЕДОВАНИЯ!...........................................................!66! 3.1!ПОКАЗАТЕЛИ!ГЕМОДИНАМИКИ!В!ГРУППАХ!.........................................................................................................................!66! 3.2!ВЗАИМОСВЯЗЬ!ПОТРЕБЛЕНИЯ!СОЛИ!И!ПАРАМЕТРОВ!ГЕМОДИНАМИКИ!......................................................................!67! 3.3!ИЗМЕНЕНИЯ!ИНДЕКСА!АУГМЕНТАЦИИ!В!ЗАВИСИМОСТИ!ОТ!КОЛИЧЕСТВА!ПОТРЕБЛЕНИЯ!СОЛИ!.........................!67! 3.4!АНАЛИЗ!СВЯЗИ!ЦАД!С!ПОТРЕБЛЕНИЕМ!СОЛИ!ПО!ГРУППАМ!...........................................................................................!70! 3.5!КОРРЕЛЯЦИЯ!ПАРАМЕТРОВ!ЦЕНТРАЛЬНОЙ!ГЕМОДИНАМИКИ!И!ПОТРЕБЛЕНИЯ!СОЛИ!............................................!71! 3.6!РАСПРОСТРАНЁННОСТЬ!СОЛЬMЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ!В!ГРУППАХ!...................................................................................!72! 3.7!МЕТОДЫ!СНИЖЕНИЯ!ПОТРЕБЛЕНИЯ!СОЛИ!В!ГРУППАХ!....................................................................................................!73! 3.8!ИЗМЕНЕНИЯ!ИНДЕКСА!АУГМЕНТАЦИИ!ЧЕРЕЗ!6!НЕДЕЛЬ!.................................................................................................!73! 3.9!ВЫВОД!ИЗ!ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ!ЧАСТИ!.........................................................................................................................!75! ГЛАВА&4&..........................................................................................................................................................................&76! РЕЗУЛЬТАТЫ&КЛИНИЧЕСКОЙ&ЧАСТИ&ИССЛЕДОВАНИЯ!..................................................................................!76! 4.1!УРОВЕНЬ!НАТРИЙУРЕЗА,!ЗАДЕРЖКИ!ЖИДКОСТИ!И!АКТИВНОСТИ!АНГИОТЕНЗИНА!II!НА!ФОНЕ!ВЫСОКО!И!НИЗКО! СОЛЕВОЙ!ДИЕТЫ!................................................................................................................................................................................!76! 4.2!ПАРАМЕТРЫ!ЦЕНТРАЛЬНОЙ!ГЕМОДИНАМИКИ!НА!ФОНЕ!НИЗКОM!И!ВЫСОКОСОЛЕВОЙ!ДИЕТЫ!.............................!80! 4.3!КОЛЕБАНИЯ!СУТОЧНОГО!НАТРИЙУРЕЗА!БЕЗ!ДИУРЕТИКОВ!И!ПОД!ВЛИЯНИЕМ!ПЕТЛЕВЫХ!ДИУРЕТИКОВ!С! РАЗНЫМ!ПЕРИОДОМ!ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ!.......................................................................................................................................!81! ! 3! 4.4!ДИНАМИКИ!ПОКАЗАТЕЛЕЙ!ЦЕНТРАЛЬНОЙ! ГЕМОДИНАМИКИ!......................................................................................... 4.5!АНАЛИЗ!НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИХ!КРИВЫХ!.............................................................................................................................!84! 4.6!СВЯЗЬ!ТИПА!НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОЙ!КРИВОЙ!С!ПОРАЖЕНИЕМ!ТИТ!.............................................................................!86! 4.7!ДИНАМИКА!МАРКЕРОВ!ПОРАЖЕНИЯ!ТИТ!...........................................................................................................................!86! 4.8!РЕТЕНЦИЯ!НАТРИЯ!ПОД!ВЛИЯНИЕМ!ТОРАСЕМИДА!IR!И!ТОРАСЕМИДА!SR!.................................................................!87! 4.9!ВЛИЯНИЕ!РЕТЕНЦИИ!НАТРИЯ!НА!ПАРАМЕТРЫ!ЦЕНТРАЛЬНОЙ!ГЕМОДИНАМИКИ!.....................................................!90! 4.10!ВЛИЯНИЕ!ИЗБЫТОЧНОГО!НАТРИЙУРЕЗА!НА!СОСТОЯНИЕ!ТУБОИНТЕРСТИЦИАЛЬНОЙ!ТКАНИ!ПОЧКИ!..............!91! 4.11!ДИНАМИКА!ТИПОВ!НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИХ!КРИВЫХ!(ГИПОНАТРИЙУРИТИЧЕСКОГО!И! ИЗОНАТРИЙУРИЧЕСКОГО!ТИПОВ)!.................................................................................................................................................!92! 4.12!ВЛИЯНИЕ!ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ!АРТЕРИАЛЬНОЙ!ГИПЕРТЕНЗИИ!НА!ДИНАМИКУ!НАТРИЙУРЕЗА!.........................!95! 4.13!ДИНАМИКА!ТИПОВ!НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИХ!КРИВЫХ!В!ЗАВИСИМОСТИ!ОТ!ТНР!И!АНГИОТЕНЗИНА!II!................!96! 4.14!ЗАВИСИМОСТЬ!УРОВНЯ!ЭКСКРЕЦИИ!БЕЛКА!ТНР!ОТ!УРОВНЯ!ПОТРЕБЛЯЕМОЙ!СОЛИ,!РИСК!УХУДШЕНИЯ! НАТРИЙУРЕЗА.!....................................................................................................................................................................................!99! 4.15!ДИНАМИКА!ИЗМЕНЕНИЯ!СУТОЧНОГО!ПРОФИЛЯ!АД!В!ЗАВИСИМОСТИ!ОТ!НАТРИЙУРЕЗА!.................................!101! 4.16!РИСК!ПЕРЕХОДА!ИЗ!ОДНОГО!ТИПА!КРИВОЙ!В!ДРУГОЙ!................................................................................................!102! 4.17!РИСК!ИЗМЕНЕНИЯ!СУТОЧНОГО!ПРОФИЛЯ!АД!...............................................................................................................!102! 4.18!ПРОГНОЗ!ПАЦИЕНТОВ!С!РАЗНЫМИ!ТИПАМИ!НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИХ!КРИВЫХ!......................................................!102! КЛИНИЧЕСКИЙ&ПРИМЕР&№&1&..............................................................................................................................&106! КЛИНИЧЕСКИЙ&ПРИМЕР&№&2&..............................................................................................................................&114! ГЛАВА&5&........................................................................................................................................................................&122! ОБСУЖДЕНИЕ!РЕЗУЛЬТАТОВ!ПРОВЕДЕННЫХ!ИССЛЕДОВАНИЙ.!.................................................................!122! ВЫВОДЫ&......................................................................................................................................................................&138! ПРАКТИЧЕСКИЕ&РЕКОМЕНДАЦИИ&....................................................................................................................&140! СПИСОК&ЛИТЕРАТУРЫ&...........................................................................................................................................&141! ПРИЛОЖЕНИЕ&............................................................................................................................................................&161! ! 4! Список сокращений Alx – индекс аугментации ECV – объем внеклеточной жидкости EGC – эндотелиальный гликокаликс ENaC – эпителиальные натриевые каналы HR – коэффециент риска M – среднее значение MRC – пищевой совет по медицинским исследованиям NYHA – Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association ) OR – отношение шансов PCP – карбокси-концевые протеазы PWV – скорость пульсовой волны RR – отношение риска S – стандартное отклонение SBP – центральное артериальное давление SCORE – Systematic COronary Risk Evaluation TGF – 1 – транформирующий фактор роста первого типа THP - белк Тамма-Хорсфалля АГ – артериальная гипертония АД – артериальное давление АРА – антагонисты рецепторов ангиотензина АТII – ангиотензин II АТФ – аденозинтрифосфат ГБ – гипертоническая болезнь ! 5! ГХТ – гидрохлоротиазид ДАД – диастолическое артериальное давление ДИ – доверительный интервал ИА – индекс аугментации иАПФ – ингибитор ангиотензинпревращающего фармента ИБС – ишемическая болезнь сердца ИВДАД – индекс времени ДАД ИВСАД – индекс времени САД ИМТ – индекс массы тела ИСАГ – изолированная систолическая артериальная гипертония ИФА – иммуноферментный анализ МАУ – микроальбуминурия НК – недостаточность кровообращения НПВС – нестеройдные противовоспалительные препараты НРС – нарушение рисма сердца ОИМ – острый инфаркт миокарда ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения ПИКС – постинфарктный кардиостклероз РААС – ренин – ангиотензин – альдестероновая система САД – систолическое артериальное давление СД – сахарный диабет СКФ – скрость клубочеовой фильтрации СМАД – суточный маниторинг артериального давления СПВ – скорость пульсовой волны СрАД – среднее артериальное давление ! 6! ССЗ – сердечно – сосудистые заболевания ТNa – реабсорбция натрия ТИТ – тут=булоинтерстициальная ткань Торасемид SR – торасемид замедленного высвобождения Торасемил IR – торасемид немедленного высвобождения ХБП – хроническая болезнь почек ХПН – хроническая почесная недостаточность ХСН – хроническая сердечная недостаточность ЦАД – центральное артериальное давление ЦАД – центральное артериальное давление ЧДД – частота дыхательных движений ЧКВ – чрезкожные коронарные вмешательства ЧСС – частота сердечных сокращений ! 7! ВВЕДЕНИЕ ! Актуальность проблемы Поражение почкек, как органа мишени, встречается часто при гипертонической болезни и у пациентов с другими сердечно – сосудистыми заболеваниями, особенно в сочетании с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Значение почечной функции для оценки риска сердечно – сосудистых и почечных осложнений, а также неблагоприятного клинического прогноза у больных ХСН не вызывает сомнения. В настоящее время наибольшее внимание уделяется клубочковому аппарату почки, но, по мнению ряда исследователей, тубулоинтерстициальная ткань (ТИТ) вовлекается в патологический процесс при кардиальной патологии раньше клубочкового аппарата [166; 2]. В связи с этим относительно сохранная клубочковая структура не подразумевает нормальное функционирование нефрона, поэтому при оценке почечной функции и при ранней диагностике поражения почек при сердечно – сосудистых заболеваниях важно использовать методы, оценивающие как функцию клубочка, так и состояние ТИТ почек. Существует ряд маркеров поражения ТИТ: калликреин, остеопонин, альфа1 микроглобулин, бета-2 микроглобулин, маркеры фиброза – коллаген IV типа, альфа-актин и др., имеет значение изменение натрийуреза: известно, что поражение ТИТ почек ведет к выраженным электролитным нарушениям, в связи с этим определение натрийуреза можно использовать как показатель поражения ТИТ. Одним из важнейших элементов, отражающим функцию ТИТ, является уровень экскреции натрия. Натрийурез – показатель, позволяющий мониторировать функцию ТИТ в динамике и, в особенности, при использовании петлевых диуретиков. Известно, что чем меньше период полувыведения петлевого диуретика, тем более негативное влияние оказывается на натрийурез и прогноз пациентов ХСН. Это связано с тем, что увеличенная концентрация ангиотензина II (АTII) в почках приводит к изменению местной гемодинамики, ухудшению функций нефронов и в дальнейшем к структурным изменениям [153; 99]. АТ II является одним из самым мощных факторов способствующих задержке ! 8! натрия в организме. Это происходит как за счет прямых механизмов сужения почечных артериол, изменения претубулярного кровотока, прямое воздействие на эпителиальные транспортные клетки, так и за счёт действия на альдостерон, что приводит к усилению реабсорбции натрия [99]: активность АТII растет пропорционально снижению натрийуреза. А также известно, что пикообразный натрийурез приводит к изменению параметров центральной гемодинамики, поскольку ретенция натрия в постдиуретический период приводит к его отложению в стенках сосудов и повышению жесткости последних [47]: повышение скорости пульсовой волны является маркером сердечно-сосудистых событий и смертности, а индекс аугментации и центральное артериальное давление являются независимыми предикторами сердечно - сосудистых событий и смертности. Мониторирование изменений натрийуреза особенно важно у соль – чувствительных пациентов, поскольку для них характерны более тяжелое течение АГ и неблагоприятный профиль ночного АД (нон – дипперы), высокое центральное АД, а также развитие наиболее раннего и тяжелого поражения ТИТ с прогрессирующим снижением почечной функции. Цели исследования: Изучить состояние натрийуреза у больных с гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью и определить его прогностическую значимость. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи: 1. Произвести скрининг и определить распространенность соль – чувствительности у амбулаторных больных с гипертонической болезнью в московской популяции (европеоидной расы).! 2. Разработать метод определения натрийуреза. 3. Определить взаимосвязь натрийуреза и маркеров поражения тубулоинтерстициальной ткани почек у соль – чувствительных больных гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью. ! 9! 4. Определить взаимосвязь натрийуреза и показателей центральной гемодинамики (индекс аугментации, скорость пульсовой волны, центральное артериальное давление) у соль – чувствительности больных гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью. 5. Изучить взаимосвязь натрийуреза и активности ангиотензина II у больных гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью. 6. Изучить влияние диуретиков с различной скоростью высвобождения активного вещества на натрийурез у соль – чувствительных больных с гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью. 7. Определить прогностическую роль натрийуреза у соль – чувствительных больных гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью. Научная новизна Впервые определена распространенность соль – чувствительности в московской популяции, в возрастной группе от 18 лет и старше, имеющих гипертоническую болезнь 1-2 стадии, осложненную хронической сердечной недостаточностью. Впервые разработан метод диагностики поражения тубулоинтерстициальной ткани почек, основанный на определении уровня натрия в восьми порциях мочи, собранных в течение суток. Впервые описано влияние изменений натрийуреза на показатели центральной гемодинамики и на уровень активности ангиотензина II у соль – чувствительных и соль – резистентных больных с гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью. Впервые определено, что белок Tamm – Horsfall является самостоятельным маркером поражения тубулоинтерстициальной ткани почек. ! 10! Впервые показано, что применение торасемида с замедленным высвобождением улучшает суточный натрийурез у соль – чувствительных больных гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью. Практическая значимость 1. Более половины амбулаторных больных с артериальной гипертензией 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью, соль – чувствительны и как следствие потребляют большое количество соли, в связи с чем, необходим более активный скрининг и лечение именно в этой группы пациентов. 2. Медикаментозная гипертензией 1-2 коррекция стадии, натрийуреза у осложненной больных артериальной хронической сердечной недостаточностью, с помощью торасемида с замедленным высвобождением позволяет замедлить развитие хронической почечной недостаточности. 3. Доступный неинвазивный метод измерения центрального артериального давления, индекса аугментации и скорости пульсовой волны позволяет оценить выраженность эндотелиальной дисфункции у больных с артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью и ее динамику на фоне лечения, а значит тяжесть течения заболевания и эффективность проводимой терапии. Положения, выносимые на защиту 1. Изменение натрийуреза за счет снижения пикообразного натрийуреза обладает благоприятной прогностической ролью, коррелирует с маркерами повреждения тубулоинтерстициальной ткани почек. Обнаружена связь натрийуреза с белком ТНР: чем выше натрийурез, тем выше экскреция белка ТНР, а также с активностью ангиотензина II носит тесный обратно пропорциональный характер: чем ниже натрийурез, тем выше активность АГ II. ! 11! 2. Связь натрийуреза и индекса аугментации имеет тесный прямо пропорциональный характер: чем выше натрийурез, тем выше индекс аугментации. 3. Сравнительный анализ торасемида SR и IR показал, что натрийурез зависит от продолжительности высвобождения молекул препарата в системный кровоток, чем быстрее высвобождается препарат, тем более вероятен пикообразный натрийурез, что ухудшает прогноз. Внедрение результатов работы Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтических отделений ГКБ№4 ДЗ г. Москвы, а также применяются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней и общей физиотерапии Российского Национального Исследовательского Медицинского Университета им. Н.И. Пирогова. Апробация работы Основные положения диссертационной работы были доложены на совместном заседании кафедры внутренних болезней и общей физиотерапии и кафедра пропедевтики внутренних болезней и лучевой диагностики Педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава РФ, сотрудников терапевтических отделений ГБУЗ г. Москвы «ГКБ № 4» ДЗМ. Доклад «Натрийурез: клинические особенности и прогностическая роль у больных артериальной гипертензией». VIII Национальный конгресс терапевтов, 2013г. Арутюнов Г.П., Драгунов Д.О., Соколова А.В. Публикации По теме диссертации опубликовано 6 статей, из них в центральной печати – 4, получен 1 патент на изобретение. ! 12! Глава 1 Обзор литературы ! Артериальная гипертония (АГ) привлекает внимание исследователей не только из-за своей распространенности, но и из-за того, что является важнейшим фактором риска развития сердечно-сосудистых событий [15]. В 1856 году Ludwig Traube [63] предположил, что почки играют определенную роль в патогенезе артериальной гипертонии на основании того, что гипертония и сосудистые заболевания часто связаны с хроническим заболеванием Брайта. Последующие исследования Frederick Mahomed отрицали эту идею, так как он сообщил, что у пациентов может наблюдаться гипертония и при отсутствии клинических признаков заболевания почек [154]. Взаимосвязь повышения артериального давления (АД) и поражения почек изучается на протяжении многих лет, в настоящее время не вызывает сомнений, что почки действительно играет ключевую роль в патогенезе гипертонической болезни [75]. Уже в 1940 г F. Volhard обнаружил, что почки являются органом – мишенью при артериальной гипертензии [83, 4]. Даже незначительное повышение уровня АД повышает риск развития хронической почечной недостаточности (ХПН) [187]. Как известно, лица с высоким нормальным АД имеют более высокий риск развития сердечнососудистых заболеваний, чем лица с нормальными цифрами АД [191], это было продемонстрировано в исследовании HUNT 1 [130], где предгипертензия увеличивала риск ХБП. По данным исследования MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial – исследовано 322 544 пациента, Klag M. J. и соавт., 1996) [98] и Okinawa Study (исследовано 98 759 пациентов, Tozawa M. и соавт., 2003) [186], было показано негативное влияние высокого АД на риск развития ХПН [4]. Поражение почкек как органа-мишени встречается часто при гипертонической болезни и у пациентов с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно в сочетании с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Долгое время исследователей привлекал клубочковый аппарат почек, однако последнее время значительное внимание стало уделятся ! 13! тубулоинтерстициальной ткани почек (ТИТ), так как по мнению ряда авторов ее патологический процесс затрагивает раньше [166, 4 ]. Не вызывает сомнения связь избыточного потребления соли и повышения АД, как показывает ряд работ это также способствует повреждению ТИТ. Кроме того некоторые исследователи пришли к выводу, что одной из причин ГБ может является изменения выделения натрия почками, механизмы этого еще до конца не изучены [163]. 1.1.Влияния потребления соли на артериальное давление Еще в 1961 году Arthur Guyton первым объяснил связь между АД и потреблением натрия [78 ; 79; 160]. Также это подтвердили! Borst и Borst-de Geuss [177]. Авторы предположили, что при! артериальной гипертонии может быть физиологический дефект в способности выводить из организма натрий. Guyton показал, что, как правило, выделение натрия возрастает, когда происходит резкое повышение АД; у лиц с артериальной гипертонией, однако, АД, требующее выделения данной натриевой нагрузки выше, чем у лиц без гипертонии, и разница представлена в виде изменения кривой "давление - натрийурез" в правую сторону, более высокие цифры АД необходимы для достижения равновесия между экскретируемым и потребляемым натрием [55]. Brenner и соавт. предположили, что это может быть связано с врожденными сокращением числа нефронов, ограничивающих фильтрацию натрия [128]. Как известно, индейцы Yanomamo до сих пор ведут образ жизни первобытных людей: их диета содержит очень мало соли (1 ± 1,5 мэкв натрия) и насыщенных жиров, они потребляют большое количество фруктов, овощей и кореньев [144]. С возрастом у них АД не повышается, хотя большая часть жизни связана с повышенным стрессом. Однако, когда они мигрируют в венесуэльские или бразильские города и начинают вести западный образ жизни, как и остальное население этих городов, начинают страдать АГ, избыточной массой тела и у них развивается сахарный диабет [120]. В Роттердаме было проведено исследование по изучению влияния соли на изменение АД. Младенцев первых 6 мес. жизни произвольно разделили на ! 14! группы: группа, получавшая высокосолевую диету, имела систолическое АД в среднем на 2,1 мм рт. ст. выше, по сравнению со второй группой, получавшей низкосолевую диету [85]. Пятнадцать лет спустя группа детей, которая получала большее количество соли во время первых 6 мес. жизни, имела систолическое АД значительно выше (в среднем на 3,6 мм рт.ст.) [72]. Эти данные указывают на возможность патофизиологического создания условий путем высокого потребления соли в грудном возрасте, для отрицательного многолетнего воздействия на АД. В португальском исследовании, которое проводилось в двух деревнях, удалось успешно снизить потребление соли [65.]. Жители одной деревни были информированы о том, как уменьшить потребление соли в рационе, особенно в отношении переработанных продуктов питания, а жители другой деревни – не имели такой информации. Потребление соли было сокращено примерно на 50% в первой деревне, если судить по 24 – часовой экскреции натрия с мочой. За два года это привело к существенным различиям уровня АД у жителей первой деревни по сравнению с АД у жителей контрольной деревни, где не было сокращено потребление соли [120]. Как известно, потребление соли колеблется в мире в довольно широких приделах, особенно много потребляют соли в тех районах, где к этому есть историческая предрасположенность, например, в Кашмире средняя 24 – часовая экскреция натрия у гипертоников составляет примерно 27 г/сутки [87]. У жителей шести Соломоновых Островах образ жизни ничем не отличался, за исключением того, что на острове Lau готовили пищу в соленой воде Тихоокеанского залива и, следовательно, получали с ней большое количество соли [147]. В европейских странах население потребляет большое количество продуктов со «скрытой» солью, например, прошедших обработку на предприятиях быстрого питания, полуфабрикатов и т.п. Так в Великобритании потребление соли составляет 9 г соли [173]. В исследовании InterSalt [183] изучалось среднее потребление соли в мире, только в 3-х центрах потребление соли составило менее 3 г, по остальным ! 15! центрам оно колебалось от 7 г до 12 г, причем прослеживалась четкая связь с цифрами АД [120]. Среднее потребление соли в Москве составляет 12 г. Жители Твери за сутки в среднем потребляют 12,2 г соли [5]. 1.2.Соль – чувствительность Снижение АД в ответ на снижение потребления натрия с пищей может варьироваться в значительной степени, это описано как феномен сольчувствительности [201]. По некоторым данным, около трети населения в мире соль – чувствительны, некоторые авторы склонны считать, что это одна из основных причин распространенности АГ, особенно в пожилом возрасте [201]. В эпидемиологическом исследовании GenSalt, проведенном на 1906 взрослых китайцах, изучалась связь между употреблением натрия и АД, так же они изучали распространенность соль – чувствительности. В качестве критерия соль – чувствительности принимали изменения среднего АД ≥ 5%. Исходя из этого критерия, 39% исследуемых китайцев оказались соль – чувствительными. Кроме того соль – чувствительность чаше встречалась у женщин, пожилых и у лиц с более высокими цифрами АД [82, 43]. Morimoto с соавт. [129] наблюдали группу соль – чувствительных и соль – резистентных больных гипертонической болезнью (ГБ) в течение 17 лет и показали, что соль –чувствительность является независимым фактором риска развития сердечно – сосудистых событий [45]. Weinberger в 1986 году обнаружил, что 73% пациентов с АГ негроидной расы были соль – чувствительными по сравнению с 56% европеоидных гипертоников, в группе нормотензивного населения частота соль – чувствительности среди негроидной расы составляла 36%, а у европеоидной расы – 29% [200]. АД, как и многие другие физиологически важные для жизни черты, находятся под мультигенным влиянием, видимо, с этим связана такая высокая распространённость соль – чувствительности у лиц негроидной расы. В теплом климате Африки, бедного солью континента, на низкосолевой диете, человек стал совершенно приспособленным к физиологическому сохранению ограниченного количества соли, естественно существующей в продуктах, то есть, для задержания ! 16! соли, а не для экскреции хронически чрезмерного потребления, в ≥10-20 раз превышающего физиологическую потребность (8-10 ммоль/д) [132]. В более поздних исследованиях Weinberger доказал, что у афроамериканцев и пожилых людей с АГ АД существенно возрастает в связи с увеличением потребления натрия [201]. У пожилых лиц, с низким содержанием натрия в диете может происходить неадекватное сохранение натрия [62] , в то время как высокое содержание соли в диете может привести к относительной не способности выводить избыточное количество натрия [119]. Также известно, что некоторые гормональные и аутокринные системы, такие как: РААС [106, 205, 188], симпатическая нервная системы [178, 207, 38], инсулин [81; 162, 67], брадикининовая система [64; 20 ], предсердный натрийуретический пептид [20, 100], оксид азота [26, 68], и эндотелин [70 ] вовлекаются в патофизиологию соль – чувствительности [45].! Одной из основных причин развития этого феномена является изменение функции эпителиальных натриевых каналов (ENaC), локализованных в дистальных канальцах нефрона. Деятельность ENaC находится под контролем альдостерона, ключевого гормона, регулирующего водно – солевой баланс и поддерживающего тем самым АД. Повреждение ENaC, например, вследствие наследственных или приобретенных причин, сопровождается АГ [140]. Кроме того известно, что интерстициального эпителиальные матрикса и клетки фиброзной учувствуют ткани, что в депозиции приводит к прогрессированию тубулоинтерстициального поражения [10, 59]. Исследования, проведенные на моделях мышей показали, что гены ENaC могут играть важную роль в соль – чувствительной АГ. Pradervand и соавт. изучали животные модели мышей с синдромом Liddle с удалением конца С ENaC β-субъединицы от Cre / loxP-опосредованной рекомбинации. При нормальном содержании натрия в диете мыши с мутацией Liddle (L): гетерозиготные (L / +) и гомозиготные (L / L) развивались нормально в течение первых трех месяцев жизни, а их АД соответствовало группе контроля. Под влиянием потребления высокого количества натрия, у мышей с синдромом Liddle развивались высокое АД, ! 17! метаболический алкалоз, гипокалиемия и это сопровождалось гипертрофией миокарда и поражением почек [208, 155]. С другой стороны, мутация в субъединицах ENaC может вызывать псевдогиперальдестеронизм типа I, который является наследственной формой тяжелой гипотензии и потери соли [41]. Также! выполнены экспериментальные исследования, в которых у Dahl соль – чувствительных крыс тубулоинтерстициальное повреждения развивалось еще до наступления гипертонии [86, 90]. Авторы предполагали, что повреждение почек может быть следствием периодического подъема АД у этих крыс [86, 92]. Sterzel R.B. и соавт. в своем исследовании для выяснения роли почек в развитии гипертонии у Dahl соль – чувствительных (S) крыс по сравнению с устойчивыми (R) крысами линии JR проанализировали функциональные и морфологические изменения до и после введения 8% NaCl, а также манифестацию гипертонии. Гипертония развивалась у крыс S, получающих 8% NaCl, на 8 неделе, и у крыс, получающих S 0,9% NaCl, на 10 неделе. Альбуминурия и протеинурия были обнаружены у крыс S до введения 8% NaCl и прогрессировали независимо от диеты [ 180]. Еще в одном исследовании, поведенным так же на Dahl соль – чувствительных крысах, было показано, что у последних при высоком уровне потребления соли активируются такие провоспалительные факторы как NF-kB, TNF-α и это коррелирует с инфильтрацией ТИТ воспалительными клетками при гистологическом исследовании [77]. Также известно, что ионы натрия могут изменять механические свойства эндотелиальных клеток и таким образом влиять на функцию эндотелия [104 143]. При более подробном рассмотрении поверхности эндотелиальных клеток было показано, что эндотелиальный гликокаликс (EGC), анионный биополимер, покрывающий внутреннюю поверхность кровеносных сосудов [157, 190, 199], участвует в механизмах гомеостаза натрия. EGC способен временно хранить преимущественно ионы натрия [30, 176]. EGC видимо служит в качестве защиты от быстрого поглощения натрия клетками через эндотелиальные ENaCs и тем самым замедляет, в определенной степени, поток ионов натрия из крови в ! 18! интерстиций [141]. Натрий намного быстрей поступает в эндотелиальные клетки через ENaCs, когда EGC поврежден, например, при высоком уровне потребления натрия [142]. Регулярное добавление соли к пище пришло в эволюцию человека ≈6000-8000 лет назад, в связи с развитием сельского хозяйства и животноводства и потребностью иметь существенный резерв пищи и, следовательно, сохранить пищу (то есть посолить мясо, рыбу, овощи, и молочные продукты). Этому новому риску человечество подверглось слишком поздно для генетической адаптации путем естественного отбора, особенно потому, что его патофизиологические последствия почти всегда берут свою дань в виде сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), нетрудоспособности и смерти [179]. 1.3.Натрийурез Еще в конце 1970–80-х годов механизм «давление–натрийурез» был тщательно изучен группой физиологов во главе с A.Guyton. После многочисленных опытов на изолированных почках человека и животных эти исследователи сумели представить сложные соотношения между величинами АД и почечной экскрецией натрия (воды) в виде S – образной кривой почечной функции. Она четко демонстрирует, что само по себе АД оказывает решающее воздействие на величину натрий–, гидруреза. Если АД повышается, например, до 150 мм рт. ст., то натрий– и гидрурез увеличиваются в 3 раза. Отрицательный баланс натрия и воды сохраняется до тех пор, пока АД не понизится до 100 мм рт. ст. [9]. A.Guyton впервые назвал способность почек увеличивать мочеотделение в ответ на повышение АД прессорным диурезом, а способность увеличивать выведение натрия – прессорным натрийурезом [6, 13]. Если же АД понижается до уровня менее 100 мм рт. ст., выделение почками натрия и воды начинает уменьшаться. При АД около 50 мм рт. ст. диурез практически прекращается [9]. Kimura и Brenner [97] показали, что кривые давление – натрийурез различаются у соль – чувствительных и соль –резистентных пациентов с гипертонией. Кроме того, они предложили три основных почечных механизма, приводящих к развитию гипертонии: повышение клубочково – сосудистого ! 19! сопротивления, снижение в целом ультрафильтрации в почках и увеличение канальцевой реабсорбции натрия. Также Johnson повреждений и и Schreiner [93] подчеркнули тубулоинтерстициального фиброза роль в микрососудистых развитии соль – чувствительной гипертонии, сдвигая кривую давление – натрийурез вправо. Они показали, что введение ангиотензина II [113] и фенилэфрина [91] может приводить к повреждению почечных микрососудов и тубулоинтерстициальному фиброзу и соль – чувствительной гипертонии, даже когда гиперактивность симпатической системы и РААС была достаточно краткосрочна. Похожие изменения в почках, так же были описаны в нескольких экспериментальных моделях: в модели циклоспорин – индуцированной гипертонии, в модели естественного старения и в моделях соль – чувствительной АГ [45]. У здорового человека экскреция Na+ с мочой прямо пропорциональна количеству Na+ в организме, в результате чего количество Na+ колеблется незначительно, хотя поступление в организм может колебаться в значительных пределах. Так как Na+ фильтруется в клубочке и реабсорбируется, но не секретируется, в канальцах, то количество экскретируемого Na+ во вторичной моче может определяться только клубочковой фильтрацией и канальцевой реабсорбцией [10]. Если увеличить потребление соли, то экскреция натрия прогрессивно увеличивается и примерно за 3 – 5 дней достигает постоянного уровня, равного поступлению. В течение этого периода наблюдается положительный натриевый баланс, сопровождающийся задержкой воды и соответствующим увеличением массы тела. Затем в ответ на увеличение объема внеклеточной жидкости возрастает экскреция натрия и восстанавливается натриевый баланс. Когда потребление соли резко уменьшается, то наблюдается противоположный эффект. Таким образом, в физиологических условиях в ответ на увеличение объема внеклеточной жидкости развивается натрийурез, а при его снижении – задержка натрия [8]. Guyton и соавт. [80] в своем исследовании показали, что восстановление баланса натрия после чрезмерного употребления соли зависит от натрийуретического ответа, который стимулирует повышение ! 20! АД.! В основном повышение АД служит физиологическим ответом, предписанным поддержать баланс натрия и объем внеклеточный жидкости (ECV) в нормальных пределах.! Ухудшение механизмов, ответственных за отношение давление/натрийурез, перемещает кривую «направо», так чтобы более высокие цифры АД были необходимы для достижения выделения достаточного количества натрия с мочой, требуемого для поддержания гомеостаза, и таким образом, постоянно сохраняются высокие цифры АД [201]. [165]. Несколько лет назад на группе добровольцев с нормальным АД изучали как бессолевая диета (в среднем 70 ммоль натрия в день) и привычная, богатая натрием диета (в среднем 185 ммоль натрия в день) [23] повлияет на реабсорбцию натрия в проксимальных и дистальных канальцах. При диете с высоким содержанием натрия его реабсорбция была одинаково снижена в группе в целом. Далее исследователи разделили группу в зависимости от тертили АД, изменившегося в ответ на снижение потребления соли (соль – чувствительности). Было выявлено, что у соль – чувствительных на фоне их обычной диеты с высоким содержанием соли (в среднем 185 ммоль натрия в день) проксимальная реабсорбция натрия была значительно больше по сравнению с группой соль – резистентных. При ограничении потребления натрия в среднем до 70 ммоль/ сут реабсорбция натрия в дистальных канальцах статистически значимо не различалась во всех группах [!23; 181]. В исследовании, проведенном Folkert W. и соавт., изучалось влияние ангиотензина II на функцию почек у соль – чувствительных нормотоников. Исследователи пришли к выводу, что для соль – чувствительных характерна гиперактивация почечной РААС [194]. У соль – чувствительных пациентов на фоне диеты с высоким содержанием соли реабсорбция натрия в проксимальных канальцах была повышена по сравнению с группой соль – резистентных. На основании этих данных, авторы пришли к выводу, что реабсорбция натрия в проксимальных канальцах является важным фактором, определяющим изменение отношения давление/натрийурез, ! 21! которое происходит у соль – чувствительных пациентов с АГ независимо от изменения почечной гемодинамики [44, 181]. Как известно, высокая чувствительность к соли и профиль давления «nondipper» сильно связаны друг с другом, так как оба фактора связаны с задержкой натрия. Ночная гипертония связана с задержкой натрия днем, поэтому высокие цифры АД ночью будут сохраняться до тех пор, пока весь избыточный натрий не выведется, и на это может понадобится значительное количество времени. Fukuda M. в своём исследовании пришел к выводу, что функция почек является основным фактором, определяющим ночное снижение АД. Кроме того, воздействие диуретиками и/или диетическое ограничение соли могут предотвратить задержку натрия и восстановить суточный ритм АД [69]. До недавнего времени поражению ТИТ при изменении натрийуреза у соль – чувствительных мониторирование гипертоников уделялось изменений натрийуреза мало внимания особенно важно [164]. у Хотя соль – чувствительных пациентов, поскольку, как видно из выше сказанного, для них характерно более тяжелое течение АГ и неблагоприятный профиль АД (non dipper), высокое центральное АД, и у них развивается наиболее раннее и тяжелое поражение ТИТ с прогрессирующим снижением почечной функции. Кроме того, при снижении натрийуреза происходит ретенция натрия и отложение его в стенках сосудов, что кардинально меняет их жесткость, а значит и показатели центральной гемодинамики [47].! Это крайне важно, так как повышение скорости пульсовой волны является маркером неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смертности, а индекс аугментации и центральной артериальное давление - независимыми предикторами сердечно-сосудистых событий и смертности. 1.4.Связь натрийуреза с показателями центральной гемодинамики С древних времен исследованию пульса уделяется немало внимания. Уже в 19 веке было открыто, что увеличение жесткости артерий является неизбежным следствием старения. Однако с изобретением ртутного манометра и методики измерения систолического и диастолического артериального давления взгляды ! 22! клиницистов были направленны в сторону изменений цифр АД, а пульсовым волнам не уделялось должного внимания [21]. Уровень современной техники позволяет нам неинвазивно измерять показатели центральной гемодинамики и анализировать их. На данный момент существуют три регистрировать основных параметры метода, центральной которые позволяют гемодинамики. неинвазивно Первый метод – аппланационная тонометрия заключается в том, что записываются систолические и диастолические пульсовые волны на плечевой или локтевой артерии, запись происходит в течение одного дыхательного цикла и анализируется с помощью программного обеспечения [102, 31]. Второй метод основан на измерении кривой пульсовой волны на сонной артерии, а затем на плечевой артерии измеряются систолическое, диастолическое, среднее АД. В дальнейшем рассчитываются показатели центральной гемодинамики [134, 19]. Третий метод основан на анализе пиков отраженной пульсовой волны, анализ этих пиков, записанных на плечевой артерии, и позволяет оценить состояние гемодинамики в аорте [151, 146]. В настоящее время некоторыми авторами рассматривается концепция преждевременного старения сосудов как одного из факторов риска сердечнососудистых заболеваний [136]. Для определения этого предлагается использовать определение параметров центральной гемодинамики, толщину интимы-медии, эндотелиальную дисфункцию. В отличие от традиционных «циркулирующих» биомаркеров, например, высокочувствительного С-реактивного белка, уровня липидов крови и глюкозы, эти параметры можно рассматривать как «тканевые» биомаркеры, которые отражают истинное состояние сосудистой стенки. Также эти параметры позволяют на более раннем этапе выявлять людей с аномально жесткими артериями, тогда как традиционные «циркулирующие» маркеры еще не повысились в крови [135]. Ряд исследований показал, что прогностическая ценность таких параметров как скорость пульсовой волны оказалась выше по сравнению с традиционными факторами риска. Центральное артериальное давление (ЦАД) оказалось интересно тем, что оно способно показать истинное ! 23! давление в аорте [18]. Индекс аугментации дает информацию об отраженной пульсовой волне, которая вносит значительный вклад в повышение ЦАД [204]. В физиологических условиях отражённая волна возвращается к сердцу в диастолу, что объясняет, почему центральное систолическое и пульсовое давление в аорте ниже, чем на периферии. Как известно, многие гормоны влияют на жесткость сосудов, например, ангиотензин II (АТ II) стимулирует выработку коллагена, что в свою очередь вызывает ремоделирование и гипертрофию сосудистой стенки, угнетает синтез оксида азота, снижает синтез эластина [58]. Кроме того, АТ II стимулирует выработку цитокинов и факторов роста, что способствует возникновению воспаления [184]. Альдостерон также способствует повышению жесткости сосуда, гипертрофии мышечной стенки и возникновению фиброза [103, 32]. Действие альдостерона тесно связано с эндотелином-1, например, инфузия альдостерона приводит к увеличению синтеза эндотелина-1, который обладает сосудосуживающим эффектом и усиливает фиброз [148]. В ответ на поступление натрия усиливается тонус мышечного слоя сосуда, а также увеличивается синтез коллагена и уменьшается синтез эластина [172, 150]. Кроме того, потребление соли воздействует на полиморфизм генов к рецептам ангиотензина I типа, оксида азота и альдостерона. Также натрий ухудшает функцию эндотелия за счет сокращения синтеза оксида азота [22, 209]. Высокое потребление соли, особенно в пожилом возрасте, приводит к повышению жесткости артерий, при этом диета с низким содержанием соли улучшает показатели центральной гемодинамики [22, 71]. Одним из параметром центральной гемодинамики является скорость пульсовой волны. В течение нескольких лет скорость пульсовой волны (СПВ) рекомендована Европейским обществом кардиологов как «золотой стандарт» определения жесткости артерий. Не вызывает сомнений связь СПВ с сердечнососудистым риском [107], сахарным диабетом[109] и атеросклерозом [196]. Основным недостатком СПВ является то, что прослеживается сильная зависимость ее от возраста и АД [125]. С целью уменьшения влияния этих ! 24! факторов в 2010 году в Европе было проведено исследование, целью которого было валидировать значения СПВ в разных возрастных группах [54]. В исследовании J. Blacher и соавт. изучалась взаимосвязь СПВ и повешенного АД. Авторы пришли к выводу, что СПВ более 13 м/с является независимым фактором риска у группы больных с АГ и в популяции в целом. Интересно, что связь с повышенным риском сохранялась и при проведении адекватной гипотензивной терапии [33]. Как известно пациенты с терминальной почечной недостаточностью подвержены наибольшему риску сердечно-сосудистых заболеваний и смерти. Кроме того, многие сердечно-сосудистые осложнения могут возникать у этой группы при отсутствии клинически значимого атеросклероза [168]. В работе J. Blacher и соавт. исследователи пришли к выводу, что СПВ являлась лучшим предиктором смерти, чем возраст и количество лет, проведенных на гемодиализе [34]. В 2012 году было опубликовано исследование A. Karras и соавт., которое было проведено на когорте больных со СКФ <60 мл/мин, но не на гемодиализе. Авторы пришли к выводу, что повышенная СПВ также увеличивает риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений даже с учетом поправки на другие факторы сердечно-сосудистого и почечного риска [95]. Laurent S. и соавт. первыми показали, что повышенная скорость пульсовой волны является предиктором сердечно сосудистой смертности независимо от возраста и наличия сахарного диабета, а также влияет на общую смертность. Авторы показали, что повышение СПВ на 5 м/с увеличивает общую смертность в 1,34, а сердечно-сосудистую в 1,51 раз. Кроме того, увеличение СПВ на 5 м/с эквивалентно 10 годам старения [107]. Есть целый ряд механизмов, объясняющих связь смертности со СПВ [40]. Избыточная артериальная жесткость способствует ускоренному возвращению отражённой волны, что способствует росту центрального АД, и, соответственно, постнагрузке на левый желудочек и способствует его гипертрофии [134]. В дальнейшем снижается фракция выброса и растет потребность миокарда в кислороде, а также артериальная жесткость; она ! 25! коррелирует с атеросклерозом вероятно из-за утолщения сосудистой стенки, которое происходит при постоянной нагрузке давлением [36, 34]. Индексом аугментации (ИА) называют отраженную пульсовую волну, выраженную в процентах от центрального пульсового давления [138]. Как говорилось выше, в физиологических условиях у молодых людей с эластичными сосудами СПВ распространяется медленно и соответственно отраженная волна возвращается в диастолу. У пожилых же и у людей с повышенной СПВ отраженная волна приходится на систолу, тем самым она вносит значительный вклад в повышение центрального давления. Интенсивность отраженной волны зависит от отражающих свойствах сосудов, которые могут изменяться независимо от артериальной жесткости [73]. На ИА влияет довольно много факторов – возраст, СПВ, рост (длина аорты), фракция выброса левого желудочка, отражающие свойства артерий. ИА зависит от сосудистого тонуса и от количества мелких резистентных артериальных ветвей [73]. Прогностическая ценность ИА была показана в целом ряде исследований. В работе, проведенной T.Weber и соавт., было показано, что ИА независимый предиктор тяжелых сердечнососудистых осложнений [198]. В исследовании J Nurnberger и соавт. также была показана связь ИА с сердечно-сосудистым риском. Кроме того, в этой работе сравнивали здоровых и пациентов с атеросклерозом и показали, что ИА связан с возрастом у здоровых лиц, а у пациентов с атеросклерозом такой связи не наблюдалось [137]. N. Jensa и соавт. в своем исследовании показали, что у пациентов с атеросклерозом прослеживается связь с диастолическим давлением, ЧСС, ростом и полом, и что воздействуя на эти факторы можно снизить ИА [137]. В исследовании, проведенном M. London и соавт. на больных с почечной недостаточностью, было показано, что ИА был чувствительней, чем СПВ у этой группы больных в отношении сердечно-сосудистых рисков [114]. Артериальное давление имеет свойство увеличиваться от центра (аорта) к периферии, этот эффект становится менее выраженным с возрастом. Из этого следует, что давление, измеренное традиционным способом на плечевой артерии, не может в полной мери отразить давление в аорте [152] и эта разница может ! 26! составлять довольно значительные цифры до 20 мм рт ст [203].Также интересен тот факт, что у некоторых молодых людей, имеющих повышенное АД, преимущественно систолическое, при измерении центрального давления оно было нормальным. Авторы исследования сочли, что причина данной псевдогипертензии была в том, что у молодых людей амплитуда пульсовой волны была значительно выше, и были достаточно эластичные сосуды, что приводило к повышению АД [145]. Этот феномен не является редкой находкой, например, в исследовании Mahmud и Feely он был обнаружен у 12% студентов медиков [122]. Определение этого феномена позволяет этим лицам снять медицинские ограничения и избежать необоснованной терапии. Также хотелось бы заметить, при повышенном центральном АД ухудшается перфузия коронарных артерий, что в свою очередь является фактором, ухудшающем течение ишемической болезни сердца (ИБС) [133]. Вышесказанное позволяет заключить, что центральное АД может быть независимым предиктором сердечно-сосудистых событий, и именно центральное АД вносит основной вклад в развитие гипертрофии левого желудочка [51]. Кроме того центральное АД оказывает влияние на такой маркер сердечно-сосудистых событий как толщина интимы-медии, и длительное повышение центрального АД приводит к ее увеличению [36]. Уменьшение центрального АД на 10 мм рт ст приводит к снижению общий смертности на 13-15% [88, 46]. Также интересна связь показателей центральной гемодинамики с натрийурезом. Существуют ряд исследований, проведенных в разных этнических группах. Например, в исследовании, проведенном на негроидной популяции, была показана связь между натрийурезом и показателями центральной гемодинамики, это, по мнению авторов, связано с высокосолевой диетой[158] и высокой распространённостью соль – чувствительности в этой популяции [35]. В европейской этнической группе самым известным исследованием является программа, проведенная в Бельгии (время наблюдения составила 9,7 лет). Исследователи также показали связь показателей центральной гемодинамики и натрийуреза. Ограничением этого исследования служило то, что количество ! 27! гипертоников было недостаточно велико: всего 11,8% среди женщин и 24,3% среди мужчин [112]. В гипертензивной группе европейского населения было также проведено исследование по изучению связи показателей центральной гемодинамики и натрийуреза. В результате этой программы было показано, что потребление соли увеличивает жесткость сосудов, приводит к гиперактивации РААС и ухудшению натрийуреза[149]. Среди всех алиментарных факторов, влияющих на жесткость сосудов, самым мощным является снижение потребления соли. Наши предки потребляли в 10 раз меньше соли, чем современный человек [139]. Добавление большого количества соли приматам достоверно повышает АД [53], тогда как даже краткосрочное снижение количества натрия в диете приводит к значительному снижению АД [171]. У соль-чувствительных крыс, находящихся на высокосолевой диете изменения в сосудистой стенке возникают раньше, чем повышается АД [111]. Это вызвано изменением функции эндотелия, повышением мышечного тонуса гладкой мускулатуры сосудов и утолщением интемы-медии [110]. Самыми распространёнными препаратами для снижения жёсткости сосудов являются диуретики [49], препараты, влияющие на РААС, и антагонисты кальция. 1.5.Диуретики Уже на ранних стадиях ХСН нарушается способность почек поддерживать натриевый баланс в ответ на его высокое поступление [170, 169, 195]. Также с самого начала ХСН нарушается равновесие гормонов, что приводит к нарушению реабсорбции Na+ и воды, это в свою очередь повышает осмолярность плазмы и вызывает перегрузку объемом [1]. И только затем снижаются почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) [169, 170, 121]. Процесс задержки Na+ становится ведущим патологическим процессом (при обсуждении вопроса участия почек в кардиоренальном континууме), т. к. развивается задолго до значимого снижения СКФ [1, 3]. В связи с вышесказанным, необходимо тщательное изучение влияния лекарственных препаратов, применяемых для лечения ХСН, на функцию почек, т. к. лечение может в определенных ситуациях ухудшить функцию почек. В то же время терапия, эффективно улучшающая ! 28! функцию почек, способна замедлить прогрессирование ХСН и продлить жизнь этих пациентов [12]. Интенсивная терапия мочегонными препаратами в большинстве случаев приводит к повреждению почек: снижению СКФ, росту уровня креатинина, росту реабсорбции Na+ и развитию резистентности к мочегонным. Не следует забывать, что диуретики оказывают свое нефроповреждающее действие на органе, изначально измененном ХСН, что усугубляет повреждение почек [1]. Абсолютное большинство мочегонных препаратов обладают выраженным салуретическим эффектом, т.к. они ингибируют реабсорбцию Na+ в различных отделах нефрона. Снижение объема циркулирующей жидкости вследствие салуретического действия диуретиков приводит к стимуляции РААС [7]! В связи с этим РААС является одним из важных механизмов, как для немедленного, так и долгосрочного увеличения экскреции натрия после его повышенного потребления. Как известно, ангиотензин II и альдостерон непосредственно регулируют деятельность ENaC в дистальных отделах нефрона. Ангиотензин II стимулирует работу ENaC через рецепторы AT1. Эффекты ангиотензина II и альдостерона имеют разные временные периоды активации ENaC. Синергизм действия альдостерона и ангиотензина II может играть важную физиологическую роль в увеличении ENaC – опосредованной реабсорбции натрия в дистальном альдостерон – чувствительном нефроне в условиях гиповолемии, чтобы минимизировать потерю натрия с мочой. С другой стороны, альдостерон – независимое регулирование ENaC ангиотензином II отрицательно действует на баланс натрия при патологических состояниях, которые вызывают сверхстимуляцию интраренальной РААС [99], приводя к гипертонии и повреждению почек[123].! Одним из факторов, приводящих к повреждению ТИТ, является пикообразный натрийурез, который развивается, как правило, при приеме больших доз петлевых диуретиков, особенно с коротким периодом полувыведения. [167, 61]. Поэтому натрийурез – это показатель, необходимый для оценки функции ТИТ в динамике ! 29! и, в особенности, при использовании петлевых диуретиков. Чем меньше период полувыведения петлевого диуретика, тем более негативно влияние на натрийурез и неблагоприятный прогноз пациентов ХСН. Еще одной проблемой, связанной с пикообразным натрийурезом, является изменение параметров центральной гемодинамики, поскольку ретенция натрия в постдиуретический период приводит к его отложению в стенках сосудов и повышению жесткости последних. Выделяют три основных класса диуретиков: тиазидные, петлевые диуретики и калийсберегающие. Выбор мочегонных средств зависит от уровня СКФ, электролитного статуса и степени увеличения объема внеклеточной жидкости [60]. В 1956 г. был синтезирован первый тиазидный диуретик, эффективный при приеме внутрь, – хлортиазид. В 1958 г. был создан более мощный тиазидный диуретик – гидрохлортиазид, который быстро вытеснил хлортиазид из клинической практики. В 1959 г. появился тиазидоподобный диуретик хлорталидон, в 1974 г. – индапамид. В многочисленных исследованиях показано, что при лечении тиазидными диуретиками систолическое АД снижается в среднем на 10–20 мм рт. ст., а диастолическое АД – 5–15 мм рт. ст. Гидрохлортиазид и хлорталидон оказывают длительное натрий- и диуретическое действие. Диуретический эффект гидрохлортиазида продолжается до 12–18 ч, а хлорталидона до 24–72 ч. Продолжительность антигипертензивного действия этих тиазидных диуретиков превышает длительность их диуретического эффекта, поэтому они способны эффективно контролировать уровень АД на протяжении 24 ч в сутки [11]. Тиазидные диуретики ингибируют Na + -Cl – котранспорт через апикальную мембрану в дистальных канальцах. Могут применятся один раз в день у пациентов с СКФ ≥ 30 мл/мин/1.73 м2 . Особенно эффективным является присоединение тиазидных диуретиков к петлевым видимо за счет того, что они действуют в начальной части дистальных каналов, этот сегмент в период ! 30! действия петлевых диуретиков более значим для реабсорбции натрия, этим обусловлен более выраженный натрийуретический эффект [115]. Некоторые авторы считают, что у некоторых групп пациентов, например низкорениновых это лица негроидной расы, пожилые люди и диабетики и люди с метаболическим синдромом, а как видно из свыше сказанного для этих групп также характерна соль – чувствительность, более чувствительны к тиазидными диуретиками. Для увеличения эффективности применения этой группы диуретиков рекомендуется снизить уровень потребления натрия. Кроме того, считается, что при увеличении диетического потребления калия приводит к снижению калийуретического эффекта тиазидов, а также приводит к дополнительному снижению АД. [94] Однако для этой группы характерен существенный недостаток они снижают СКФ и это может стать существенной проблемой при применении их у больных с уже сниженной СКФ, а это довольно характерно для больных с АГ и ХСН. Как было упомянуто выше тиазидные диуретики имеют точку приложения в дистальных канальцах, а как известно 70% реабсорбции Na приходится на проксимальные канальцы и только 5% на дистальные. В связи с этим особый интерес представляет группа петлевых диуретиков. Петлевые диуретики, такие как фуросемид, считаются диуретиками выбора при хроническом заболевании почек (ХБП), так как они могут увеличить фракционную экскрецию натрия на 20%, и их эффективность не зависит от СКФ. Однако их эффект уменьшается со временем из-за ретенции натрия (компенсаторной задержкой натрия) [96]., которая связана с их коротким периодом полувыведения. Это явление результат адаптационных изменений в дистальных отделах нефрона, которые связаны с хронической перегрузкой натрием этого сегмента нефрона [57]. В исследовании, проведённом Loon NR и соавт. на здоровых добровольцах, оценивали эффект воздействия фуросемида на фоне высокого (270 ммоль сутки) и низкого (20 ммоль сутки) потребления Na +. Авторы пришли к выводу, что на фоне низко солевой диеты натриевый баланс ! 31! был отрицательный, тогда как во время высоко солевой диеты он был нейтрален [!115]. Торасемид идентичен другим петлевые диуретики с точки зрения механизма мочегонным действием, но при этом он имеет более высокую биодоступность (> 80%) и более длительный период полувыведения (от 3 до 4 часов), чем фуросемид.! Также известно, что торасемид является мочегонным с наибольшей биодоступностью на поздних стадиях ХБП [56] и рекомендован для применения у пациентов с ХБП с сохраненной или уменьшиной скоростью клубочковой фильтрации[60]. Так же в отличие от фуросемида имеет большую продолжительность действия, что позволят избежать угнетения выделения почками мочи, что обычно наблюдается при лечении фуросемидом. Торасемид в меньшей степени, чем фуросемид способствует выделению калия, кальция и магния[66]. Долгосрочная терапия торасемидом не приводит к нежелательным метаболическим побочным эффектам, таким как гипомагниемия, изменения метаболизма глюкозы и липидов или гиперурикемия. [28]. В лечении ХСН было показано, что торасемид в дозировках от 5 до 20 мг/сутки – эффективное мочегонное средство, а в немочегонных дозировках от 2,5 до 5 мг/сутки торасемид может быть использован как средство для лечения АГ [156].! Так, в исследовании A.J. Reyes [159] изучал 30 вариантов дозирования диуретиков. 2 дозировки петлевых диуретиков (музолимин 20 мг и торасемид 2,5 мг) были оценены как недиуретические. Большинство других изученных дозировок петлевых диуретиков (например, фуросемид 40 мг и торасемид 5 и 10 мг) по суммарному 24-часовому натрийурезу оказались менее эффективными, чем большинство диуретиков, воздействующих на начальные отделы дистальных канальцев (например, гидрохлоротиазид 25 и 50 мг, ксипамид 10, 20 и 40 мг). Одинаковым эффектом обладали ГХТ 25 мг и фуросемид 80 мг. Наличие антинатрйуретического периода между 6 и 24 часом при применении петлевых диуретиков делает большинство дозировок этих препаратов даже менее эффективными, чем тиазидные диуретики. Фуросемид 80 мг и торасемид 20 мг ! 32! оказались единственными петлевыми диуретиками, которые повысили 24часовой натрийурез более чем на 60%. У пациентов с сердечной недостаточностью, торасемид продемонстрировал снижение смертности по сравнению с фуросемидом (2,2% против 4,5% в группе фуросемида, р <0,05), снижение госпитализаций (23 в группе торасемида против 61 в группе фуросемида, р <0,01), а также улучшение функционального класса по NYHA (45,8% в группе, получавшей торасемида по сравнению с 37,2%, получавшими фуросемид) продемонстрировали улучшение по крайней мере на один функциональный класс (р = 0,00017) [197]. Еще одним интересным свойством торасемида является его антифибротический эффект, по некоторым данным лечение торасемидом, в отличие от фуросемида снижает накопление коллагена в миокарде у больных с ХСН [118]. В экспериментальных исследованиях, проведенных на крысах, этот эффект связывают с активацией ферментов проколлагена I типа карбокси-концевыми протеиназами (РСР), которые катализируют превращение фибриллы, образующие молекулы предшественника проколлагена коллагена типа I. У I в больных ХСН прослеживается аномально высокая концентрация этих ферментов, при лечении торасемидом она снизилась, в то время как у больных, получавших фуросемид, осталась неизменной [116]. В этом отношении также интересно отметить, что альдостерон [174] и TGF- 1[108] активируют PCP и фиброгенез в клетках, и то, что именно торасемид, а не фуросемид, снижает экспрессию синтеза альдостерона и TGF- 1 в миокарде крыс с ХСН [193,!192, 117]. Но, несмотря на все положительные стороны, которые демонстрирует торасемид, сохраняется ряд проблем, которые он не может решить. Они связаны с его периодом полувыведения: он больше, чем у фуросемида, но при этом влияние торасемида на натрийурез все же оказывается недостаточным, из-за того, что через 5-6 часов экскреция натрия с мочой приближалась к уровню, сопоставимым с плацебо, как было продемонстрированно в исследовании A.J. Reyes [159]. В исследовании было показано, что с 6 по 24 час даже торасемид неэффективен, а ! 33! кумулятивный его натрийурез сопоставим с гидрохлоротиазидом именно за счет наличия антинатрийуретического периода. Решением данной проблемы может стать новый торасемид замедленного высвобождения(SR), который был разработан сравнительно недавно. В двух фармакокинетических исследований, сравнивающих оба торасемида: SR и уже давно известный немедленного высвобождения (IR) [76], оба препарата показали аналогичное системное воздействие, при этом у торасемида SR была пропорционально выше площадь под кривой, чем торасемида IR. Максимальная концентрация в плазме был значительно ниже при этом у торасемида! SR, чем у торасемида IR, и время до пика максимальной концентрации в плазме было значительно ниже у торасемида!SR, чем у торасемида IR. В исследование, в котором сравнивали торасемид SR и торасемид IR у больных с АГ,! более высокий процент пациентов, получавщих торасемид SR достигли адекватного контроля АД после 12 недель лечения. Амбулаторное-24 ч мониторирование АД показало, что дневное систолическое АД более эффективно снижается при применении торасемида- SR. Из этого можно сделать вывод, что! торасемид SR обеспечивает более высокую защиту органов-мишеней. Так же интересно, что изменялся профиль суточного АД, особенно в ночное время [161, 117]. Таким образом, можно сказать, что торасемид SR из-за более длительного периода полувыведения позволяет избежать пикообразного натрийуреза, тем тубулоинтерстициальной ткани почкек. самым уменьшить повреждения ! 34! Глава 2 Материалы и методы Настоящая работа включала проведение двух этапов: Этап 1. Эпидемиологическая часть. С февраля 2010г по сентябрь 2012г на базе поликлинического отделения ГБУЗ ГКБ №4 и центра здоровья ГБУЗ ГП №170 филиал 2 Департамента Здравоохранения г. Москвы проведено исследование, в котором оценивали уровень потребления соли в течение суток и наличие соль – чувствительности среди пациентов с артериальной гипертонией. Этап 2. Клиническая часть. Проведено открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование в параллельных группах на базе! поликлинического отделения ГБУЗ ГКБ №4 Департамента Здравоохранения г. Москвы в период времени с февраля 2010г по март 2013г, в котором изучалось влияние петлевых диуретиков с разным периодом полувыведения на натрийурез и тубулоинтерстициальную ткань (ТИТ) почек. 2.1 Характеристика клинического материала эпидемиологической части исследования Все пациенты подписывали информированное согласие. Данное клиническое исследование проводилось в соответствии с правилами ICH GCP и было одобрено Этическим Комитетом ГКБ №4. Дизайн исследования представлен на рисунке 2.1. Структура проведения исследования подставлена в табл.2.1. Всего было скринировано 1872 пациента. Рисунок 2.1. Дизайн исследования ! 35! Таблица 2.1. Структура исследования Визиты Оценка уровня потребления соли по «Charlton: Salt Screener» Определения порога солевой чувствительности методом «R.J. Henkin» Проведения артериографии методом аппланационной тонометрии Общий осмотр Проведение беседы Оценка по критериям включения/исключения Определение натрийуреза Скрининг D -1 Рандомизация D0 ! Визит 1 D 42±10 ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! Критерии включения: - мужчины и женщины в возрасте от 18 лет и старше; - наличие одного из факторов риска: изолированная систолическая гипертензия (ИСАГ) или абдоминальное ожирение или по профилю суточного АД – «non-dippers» или сахарный диабет (СД) не осложненного течения, не инсулинопотребный; - наличие стабильной терапии в течение последних трех месяцев; ! 36! - наличие подписанного информированного согласия пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: - пациенты, которые в последние 3 месяца перенесли инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, вмешательство, сердечную энцефалопатию, цереброваскулярный чрескожное недостаточность, коронарное гипертензивную приступ (инсульт) или транзиторный ишемический приступ; - пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью (III-IV ФК по классификации Нью-йоркской кардиологической ассоциации), клинически значимым стенозом аортального или митрального клапана, некорректированной сердечного выброса коарктацией аорты, (обструктивная обструкцией гипертрофическая кардиомиопатия); - перенесенный гломерулонефрит, тяжелый пиелонефрит или другое известное тяжелое заболевание почек, о чем свидетельствует СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2 вычисленный по формуле Кокрофта – Голта; - вторичные артериальные гипертензии, тяжелые или неконтролируемые АГ на момент отбора (АД выше 180 мм рт.ст. или ДАД выше 110 мм рт.ст.); - наличие сахарного диабета 1 и 2 типов, в стадии декомпенсации, инсулинопотребный, тяжелого течения, наличие диабетической ангио-, нейро-, нефропатии; - любые тяжелые, декомпенсированные или нестабильные соматические заболевания или состояния, которые, по мнению исследователя, угрожают жизни больного или ухудшают прогноз заболевания (декомпенсированная сердечная недостаточность, ! 37! анемия, аутоиммунные, онкологические заболевания, гепатиты, сильные аллергические реакции, заболевания соединительной ткани и др.); - острые инфекционные заболевания; - злоупотребление алкоголем; - злоупотребление лекарственными средствами (НПВС); - табакокурение; - беременность, период лактации; - участие в другом клиническом исследовании в последние 30 дней; - маловероятное сотрудничество с пациентом во время исследования, недееспособность. В исследование были включены 351 пациент. Пациенты были распределены по когортам в зависимости от доминирующего фактора риска: с ИСАГ – 30 пациентов, с абдоминальным ожирением – 185 пациент, по профилю суточного АД – «non-dippers» - 83 пациента, с СД – 38 пациентов и группа контроля – 15 пациентов. В связи с невозможностью получения абсолютно «чистых» групп, допускалось незначительное пересечение факторов риска (табл.2.2). Группы были сопоставимы по основным клиническим характеристикам, полу и возрасту. Характеристики групп представлены в табл.2.3. ! 38! Таблица 2.2. Сочетание факторов риска в группах число наблюдений в Группа Группа Группа Группа группах, % «ИСАГ» «non- «СД» «абдоминально (N=30) dippers» (N=38) го ожирения» (N=83) Повышение ИМТ (N=185) 17% 13% 27% - 7% 0% - 21% (выше 25 кг/м2) Повышение уровня глюкозы крови (выше 5,5 ммоль/л) Таблица 2.3. Возраст 18 - 55 лет Возраст 56 лет и старше Мужчины Женщины (N=15) Группа контроля (N=30) Группа «ИСАГ» Группа «абдоминального ожирения» (N=185) dipers" (N=83) Группа "non - Группа «СД» (N=38) (N=351) Сводные данные Переменные Характеристика групп 153 17 38 84 7 (47%) (44%) (45%) (45%) (45%) (23%) 198 22 45 101 23 (56%) (55%) (55%) (55%) (77%) 142 15 33 74 13 7 (40%) (39%) (40%) (40%) (43%) (47%) 209 23 50 111 17 8 (53%) Длительность АГ до5лет Длительность АГ от5до10лет Длительность АГ более10лет Гиперхолестерине мия Соль – чувствительность Потребление домашней еды Потребление полуфабрикатов Потребление "фастфуда" иАПФ В-блокаторы АРА (N=15) Группа контроля (N=30) Группа «ИСАГ» Группа «абдоминального ожирения» (N=185) dipers" (N=83) Группа "non - Группа «СД» (N=38) (N=351) 39! Сводные данные Переменные ! (60%) (61%) (60%) (60%) (57%) (53%) 111 13 29 64 5 0 (32%) (34%) (35%) (35%) (17%) 96 11 23 52 10 (27%) (29%) (28%) (28%) (33%) 130 14 31 69 16 (37%) (37%) (37%) (37%) (53%) 214 24 53 118 18 1 (61%) (63%) (64%) (64%) (60%) (6%) 207 23 51 112 17 4 (59%) (60%) (61%) (60%) (57%) (26%) 167 18 39 90 14 5 (47%) (47%) (47%) (49%) (47%) (33%) 208 23 50 110 15 10 (59%) (60%) (60%) (60%) (50%) (67%) 192 21 61 104 10 10 (55%) (55%) (73%) (56%) (33%) (67%) 238 27 59 131 21 0 (68%) (71%) (71%) (71%) (70%) 131 15 33 72 11 (37%) (39%) (40%) (39%) (37%) 67 8 16 36 7 (19%) (21%) (19%) (19%) (23%) 0 0 0 0 каналов Диуретики 82 9 20 45 8 (23%) (24%) (24%) (24%) (27%) 104 11 25 56 12 (30%) (29%) (30%) (30%) (40%) (N=15) Группа контроля (N=30) Группа «ИСАГ» Группа «абдоминального ожирения» (N=185) dipers" (N=83) Группа "non - Группа «СД» (N=38) Переменные Блокаторы Са (N=351) 40! Сводные данные ! 0 0 С целью определения степени сердечно-сосудистого риска, проводили оценку пациентов по шкале SCORE (рис.2.2.). С целью индивидуальной оценки риска смерти от сердечно – сосудистых заболеваний в течение 10 лет конкретного пациента необходимо провести анализ шкалы с учетом пола, возраста, анамнеза курения, а также артериального давления и показателей общего холестерина. Для оценки изменений факторов риска в течение жизни необходимо спроецировать полученные результаты на более старший возраст, а также можно продемонстрировать пациенту изменение его индивидуального риска с учетом изменения им его модифицируемых факторов риска. И это позволяет достигнуть большей приверженности к лечению и изменению образа жизни пациентом. Распределение риска по шкале SCORE (n = 351) представлены на рис. 2.3. Как видно из гистограммы основная масса участвующих в исследовании были низкого риска, это связано с тем, что не включались курящие, а также только у 61% наблюдалась гиперхолестеринэмия. ! 41! Рисунок 2.2. Школа SCORE (применяется с целью оценки риска возникновения сердечно-сосудистых событий в течение 10 лет. Валидирована для Европы, в том числе и России) ! ! ! ! 42! ! Рисунок 2.3. Взаимосвязь параметров гемодинамики с потреблением соли 2.2 Характеристика методики проведения и методов обследования эпидемиологической части У всех пациентов был собран анамнез, в котором нас интересовало: - длительность гипертензии (до 5 лет; от 5 лет до 10 лет; более 10 лет) - лекарственный анамнез (для уточнения гипотензивной терапии, принимаемой пациентом на момент включения его в исследование, кроме этого интересовало, не злоупотребляет пациент НПВС или другими лекарственными средствами) - какую пищу полуфабрикаты, они употребляют продукты, общественного питания). чаще (домашнего приготовленные на приготовления, предприятиях ! 43! Всем пациентам был проведен общий осмотр, который включал в себя: определение состояния пациента, оценку кожных покровов и видимых слизистых, наличие отеков, увеличенных лимфоузлов, проведение аускультации легких и сердца, измерение АД, пульса, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, роста, веса. Также всем пациентам при помощи гибкой сантиметровой ленты была измерена окружность талии. Всех пациентов просили предоставить медицинскую документацию с целью выяснения наличия у них других факторов риска. Выяснялся профиль АД по ранее проведенному СМАД (с профилем "non - dipers" – выделены в отдельную когорту), а также наличие изолированной систолической гипертензии (ИСАГ), которые также были выделены в отдельную когорту. Из первичной документации пациента выяснялось наличие у него сахарного диабета 2 типа. Пациенты с установленным диагнозом сахарны диабет 2 типа – выделялись в отдельную когорту. Кроме того выяснялось наличие повышенного уровня общего холестерина в крови. 2.2.1 Определения типа ожирения Абдоминальный тип ожирения определяли путем измерения окружности талии. Измерения проводили в положении стоя посередине между краями реберной дуги и гребнями подвздошных костей. Измерительную ленту располагали горизонтально, не натягивая. Показания считывали на выдохе. Абдоминальным ожирением считали, если окружность талии более 80 см - для женщин и более 94 см - для мужчин [14]. Пациентов, имеющих абдоминальное ожирение, выделяли в когорту «абдоминальное ожирение». 2.2.2 Определение уровня потребления соли Уровень потребляемой соли определяли с помощью опросника «Charlton: Salt Screener» [42] (Приложение), в котором пациенты отмечали употребляемые ими продукты в течение последней недели, оценка результатов проводилась по балльной системе. Этот опросник был предложен учеными из Южной Африки с целью быстрого определения выше или ниже рекомендуемых 6 г соли ! 44! потребляют респонденты. Возможность применения данного опросника в настоящем исследовании связана с тем, что исследователи, проводившие данную программу, включали в группы мужчин и женщин в возрасте 20-65 лет, в группы были включены как гипертоники, так и нормотоники, также в группах были представители всех рас, проживающих на территории Южной Африки (негроидная раса, смешенного происхождения и европеоиды). Потребление продуктов оценивается за истекшую неделю, в том числе и сколько раз в день употребляется каждый продукт, это связанно с тем, что некоторые продукты с относительно не большим содержанием натрия могут употребляться несколько раз в день, тем самым существенно увеличивать суточное употребление соли. Абсолютное количество натрия в продуктах было рассчитано по MRC пищевой композиции [105]. Для контроля опросника применялся 24ч сбор мочи, в котором контролировался уровень натрия, также уровень креатинина для оценки полноты сбора образца (при объеме ≤ 500 мл в день, креатинине в моче <0,2 ммоль кг / день образец исключался из анализа). В опроснике используется балльная система - 42 категории продуктов умножаются на коэффициент частоты употребления данного продукта. Из полученного результата в зависимости от количества набранных баллов можно определить количество употребляемой соли пациентом.! Данный, опросник обладает высокой специфичностью (94%), но плохой чувствительностью (12%), таким образом, он более удобен в выявлении лиц с изначально высоким потреблением соли (более 100 ммоль/день). Авторы также поделили группы на тетриле в зависимости от уровня набранных баллов по опроснику и уровня экскреции натрия в моче. Исходя из этого, можно определить уровень потребляемой соли не только < 6 грамм >, а более точные ориентировочные цифры. Мы в своем исследовании пользовались таблицей (табл. 2.4), с помощью которой в зависимости от количества баллов определяли уровень потребления соли. ! 45! Таблица 2.4. Среднее ежедневное употребление Na по результатам анкетирования Na в баллах Среднее значение 17 32 Потребление Na за 24 часа Среднее значение менее 5г 5г - 6г 47 более 6г 2.2.3. Контроль уровня потребления соли ! В качестве контроля уровня потребления соли пациентами на заключительном визите в утренней порции мочи определялся уровень натрия и креатинина. Далее производили расчет суточного потребления натрия по формуле, предложенной T Tanaka и соавт. [182]: XNa = SUNa/SUCr ×PRCr, где SUNa – натрий в утренней порции мочи, SUCr – креатинин в утренней порции мочи PRCr – прогнозируемый креатинин PRCr – вычислялась по формуле: PRCr (мг/день) = −2.04 × возраст + 14.89 ×вес (кг) + 16.14 × рост (см) − 2244.45. Количество соли рассчитывалось по уравнению: 2300мг натрия (Na) = 100 ммоль натрия (Na)= 5,8 г соли (NaCl) 2.2.4. Определения солевой чувствительности Порог солевой чувствительности определяли классическим методом «R.J. Henkin»[84]: ! 46! 2.2.4.1 Методика приготовления раствора для определения порога солевой чувствительности С помощью аптечных весов (ВСМ-1) определялись 2 грамма натрия хлорида, которые в дальнейшем разводились на 1 литр дистиллированной воды, таким образом, получался 0,2% раствор NaCl. 2.2.4.2 Методика проведения пробы Пациенту после промывания полости рта дистиллированной водой, с помощью пипетки на переднюю треть языка наносилась капля раствора и две капли контрольного раствора дистиллированной воды в произвольном порядке, после этого у пациента спрашивали, какой из 3-х растворов отличается. Если все три раствора для пациента были одинаковые или отличался контрольный раствор, то пациент считался соль – чувствительным, в случае если он определял 0,2 % раствор NaCl соль – резистентным. Такая методика была выбрана в связи с тем, что у соль – чувствительных больных порог вкусовой чувствительности повышен. Метод удобен для скрининга соль – чувствительности из-за простоты его проведения, и он позволяет быстро определить наличие или отсутствие соль – чувствительности. 2.2.5. Определения параметров центральной гемодинамики Артериография осуществлялась методом аппланационной тонометрии с помощью артериографа TensioClinic. Методика проведения данного исследования подробно будет описана ниже. 2.3 Характеристика больных клинической части исследования В исследовании участвовала группа, где изучалось влияние петлевых диуретиков с разным периодом полувыведения на натрийурез и ТИТ почек. По окончании основного исследования была выделена группа, где изучалось влияние диуретиков с разным периодом полувыведения на ретенцию натрия, на экскрецию белка Тамма-Хорсфалля. ! 47! 2.3.1 Характеристика материала основной части клинического исследования Проводилось открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование в параллельных группах III фазы у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией I-II стадии и ХСН I-II ФК (NYHA). Все пациенты подписывали информированное согласие. Данное клиническое исследование проводилось в соответствии с правилами ICH GCP и было одобрено Этическим Комитетом ГКБ №4. Исследование включало следующие периоды: скрининг – оценка соответствия критериям включения/исключения, наличие или отсутствие соль – чувствительности; период рандомизации – пациенты были рандомизированы по принципу чётных и нечётных чисел на две группы, получавшие торасемид SR (N = 28) и торасемид IR (N = 28), и период открытого лечения, который длился 30 дней. Дизайн исследования представлен на рис.2.3, а полная структура данного исследования и проводимых процедур отражена в табл.2.5. После окончания исследования за пациентами было продолжено наблюдение, учитывая возможность видоизменения типа натрийуретической кривой из одного в другой с течением времени. Медиана наблюдения за пациентами составила 29 месяцев (мин. 27 / макс. 38). рандомизация+ 1+группа+–+Торасемид+SR+ Изучение активности АII, и задержки жидкости на разных типах диеты. Изучения ретенции натрия 2+группа+–+Торасемид+IR+ скрининг+ 010! 05! 0! 1! 5! дни! Рисунок. 2.3. Дизайн исследования 10! 30! Наблюдение поле окончания исследования (медиана 29 месяцев) ! 48! Таблица 2.5. Визиты исследования Визиты исследования D- D D D D D D Наблю- 10 -5 0 1 5 10 30 дение Исходная информация о пациенте Х (демографические данные, медицинский анамнез) Получение письменного Х Информированного Согласия Оценка критериев включения / Х Х исключения Жалобы Х Х Х Х Х Х Х Х Физикальный осмотр Х Х Х Х Х Х Х Х Измерение роста, веса Х Х Х Х Х Х Измерение ЦАД, ИА, СПВ Х Общий анализ крови Х Х Х Х Х Х Соль-чувствительность Х Общий анализ мочи Х Х МАУ Х Х Натрийурез из разовой порции Х Х Х Х Х Х Х мочи Анализ мочи по Зимницкому и Х Х Х Х Х суточный натрийурез. Альфа-1 микроглобулин, бета-2 микроглобулин в моче Определения активности АТ II Определения ТНР экскреции белка Х Х Х Х Х ! 49! Визиты исследования D- D D D D D D Наблю- 10 -5 0 1 5 10 30 дение Х Х Проведение биоимпедансометрии ЭКГ в 12 отведениях Оценка АД, ЧСС, Х ЧДД в Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х положении сидя СМАД Х Биохимический анализ крови Х Оценка сопутствующей терапии Х Х Назначение и учет исследуемого Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х Х препарата Оценка наличия и выраженности Х Х Х Х нежелательных явлений Период скрининга был необходим для определения соль – чувствительности методом Weinberger M.H. (подробная характеристика представлена ниже). D -10 – начало скринингово периода (табл. 2.5), назначение низкосолевой диеты (до 50 ммоль/д ~ 2 г) на 5 дней; D -5 – определение натрийуреза в разовой порции мочи (для контроля соблюдения диеты), назначение высокосолевой диеты (249 ммоль/д ~ 15 г) с -4 дня, забор крови – определение АT II; D 0 – определение соль-чувствительности, в случае наличия соль- чувствительности - рандомизация в группы лечения, выдача препарата, определение натрийуреза в разовой порции мочи (для контроля соблюдения диеты), установка СМАД, начала сбора анализа мочи по Зимницкому с определением натрийуреза, забор крови – определение АT II; D 1 – снятие СМАД, окончание сбора анализа мочи по Зимницкому с определением натрийуреза; ! 50! D 30 – определение ретенции натрия у группы пациентов с натрийурезом 1-го типа, определенияе экскреции белка ТНР. У пациентов с другими типами кривых определялась суточная экскреция ТНР; Наблюдение – медиана наблюдения за пациентами составила 29 месяцев (мин. 27 / макс. 38). Изучалось: уровень экскреции белка ТНР, уровень ангиотензина II, профили натрийуретический и АД; Критерии включения: - мужчины и женщины в возрасте от 40 до 70 лет; - установленный диагноз "Первичная артериальная гипертензия I-II стадии"; - установленная соль-чувствительность; - наличие хронической сердечной недостаточности I-II ФК по NYHA; - стабильное состояние в течение 3 месяцев до включения в исследование; - стабильная терапия в течение 3 месяцев до включения в исследование, включающая ингибитор АПФ, АРА, бета- блокаторы, антагонисты кальциевых каналов, антиагреганты; - наличие подписанного информированного согласия пациента на участие в клиническом исследовании; - регулярный прием в течение последнего месяца диуретиков. Критерии исключения: - пациенты, которые в последние 3 месяца перенесли инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, чрескожное сердечную недостаточность, коронарное гипертензивную вмешательство, энцефалопатию, цереброваскулярный приступ (инсульт) или транзиторный ишемический приступ; - пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью (III-IV стадия по классификации Нью-йоркской кардиологической ассоциации), клинически значимым стенозом аортального или митрального клапана, ! 51! некорректированной коарктацией аорты, обструкцией сердечного выброса (обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия); - перенесенный гломерулонефрит, тяжелый пиелонефрит или другое известное тяжелое заболевание почек, о чем свидетельствует СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2 вычисленный по формуле Кокрофта и Голта; - вторичные артериальные гипертензии, тяжелые или неконтролируемые АГ на момент отбора (АД выше 180 мм рт.ст. или ДАД выше 110 мм рт.ст.); - наличие сахарного диабета 1 и 2 типов; - любые тяжелые, декомпенсированные или нестабильные соматические заболевания или состояния, которые, по мнению исследователя, угрожают жизни больного или ухудшают прогноз заболевания (декомпенсированная сердечная недостаточность, анемия, аутоиммунные, онкологические заболевания, гепатиты, сильные аллергические реакции, заболевания соединительной ткани и др.); - острые инфекционные заболевания; злоупотребление алкоголем или лекартвенными средствами; - гиперчувствительность к компонентам торасемидом SR или торасемидом IR; - беременность, период лактации; - маловероятное сотрудничество с пациентом во время исследования, недееспособность; - участие в другом клиническом исследовании в последние 30 дней. Всего было скринировано 107 пациента, из них соль – резистентными оказалось 47 человек, 4 пациента отказались от дальнейшего участия в исследовании в связи с необходимостью 24-часового сбора мочи. После периода «отмывки» в течение 48 часов (поскольку он обычно равен трем периодам полувыведения – период полувыведения ГХТ колеблется в пределах от 5 до 15 ! 52! часов, в среднем 10 часов, а индапамида – от 14 до 18 часов, в среднем, 16 часов), 56 пациента были рандомизированы в 2 группы лечения. В группу лечения торасемидом SR (доза 10 мг) включено 28 пациентов, в группу лечения торасемидом IR (10 мг) – 28 пациентов. 2.3.1.1 Характеристика пациентов (основная группа) В таблицах 2.6 и 2.7 представлена характеристика пациентов, включенных в исследование. Как видно из таблиц группы были сопоставимы по основным клиническим характеристикам – полу, возрасту, длительности АГ, наличию факторов риска и значению СКФ, также не было существенных различий по показателям общего холестерина и глюкозы крови (р>0,05). Большая часть включенных пациентов оказались курящие. Существенных различий по наличию сопутствующих заболеваний не было выявлено (р>0,05). Таблица 2.6. Характеристика групп лечения Показатель/Группа Торасемид SR, Торасемид IR, n=28 n=28 Пол (м/ж) 11/17 12/16 Возраст, годы 67.4±6.4 66.7±6.1 Длительность АГ, годы 8,2 ± 1,55 7,9 ± 1,75 Стадия ГБ I/II, n 12/10 9/12 ХСН I/II ФК по NYHA, n 19/3 12/9 Индекс массы тела, кг/м2 29,2± 2,1 29,3± 2,7 Курильщики (активные/отказавшиеся), n 9/13 11/10 САД, мм рт.ст. 141,2±15,3 143,5±16,3 ДАД, мм рт.ст. 82,3±6,2 82,4±8,8 ЧСС, уд/мин 79,8±9,6 73,5±9,4 ! 53! Показатель/Группа Торасемид SR, Торасемид IR, n=28 n=28 Холестерин, ммоль/л 5,34 ±2,8 4,68 ±3,9 Гликемия, ммоль/л 5,2 ±1,4 5,3±1,9 СКФ, мл/мин 67,7±10,6 66,2 ±11,2 МАУ (n) 8 9 Таблица 2.7. Сопутствующие заболевания Заболевание Стенокардия (n) Торасемид SR, Торасемид IR, n=28 n=28 6 8 мерцательная 4 3 мерцательной 4 3 Язвенная болезнь желудка (12 ПК) 3 4 Пароксизмальная аритмия (n) Постоянная форма аритмии (n) (n) Хронический гастрит 9 10 (гастродуоденит) Хронический обструктивный 3 1 бронхит (n) В табл. 2.8 представлена характеристика терапии, получаемой пациентами на момент включения в исследование: большая часть пациентов находилась на терапии иАПФ и В-блокаторами. В табл. 2.9 представлены исходные показатели центральной гемодинамики у пациентов.! В табл. 2.10 представлены стадии альбуминурии у пациентов включенных в исследование, как видно основная часть пациентов находится на стадии А0 – А1. ! 54! Таблица 2.8. Терапия, получаемая пациентами Название препарата Доза мг/сут Торасемид SR Торасемид IR n=28 n=28 иАПФ Лизиноприл 10 5 3 Эналаприл 10 7 6 Рамиприл 5 1 2 2,5 0 1 10 4 2 5 3 4 Каптоприл 75 1 0 Фозиноприл 20 2 3 Лозартан 100 3 4 Валсартан 100 2 3 50 6 7 100 2 3 25 4 5 50 5 2 Небивалол 5 1 1 Бисопролол 10 1 2 5 2 1 12,5 3 3 Амлодипин 10 4 3 Фелодипин 5 1 0 Периндоприл АРА в-блокаторы Матапролол Атенолол Карведилол Са-блокаторы ! 55! Название препарата Доза Торасемид SR мг/сут Торасемид IR n=28 n=28 240 3 1 40 1 3 20 4 3 40 2 5 20 3 2 40 6 4 Гидрохлоротиазид 25 17 15 Индапамид 1,5 9 11 Верапамил Статины Аторвастатин Симвастатин Диуретики Таблица 2.9. Характеристика исходных показателей центральной гемодинамики (N = 56) Показатель Средние Показатель Средние значения и значения и стандартное стандартное отклонение отклонение ИА Брахи, % -0,4±31,08 DRA 36.3±17 ИА аорта, % 35.6±13.4 SAI % 46.5±6.6 СПВ, м/с 13,76±3,7 DAI % 55.7±7.1 ЦАД мм рт ст 143±16 ! 56! Таблица 2.10. Стации альбуминурии ! Стадии альбуминурии Количество человек N=56 Группа Торасемида SR Группа Торасемида IR N=28 N=28 A0 Оптимальная 20 19 А1 Повышенная 6 8 А2 Высокая 2 1 А3 Очень высокая 0 0 А4 Нефротическая 0 0 ! 2.3.2 Характеристика группы пациетов, у которых изучалась ретенция натрия Открытое сравнительное исследование в параллельных группах на базе поликлинического отделения ГБУЗ ГКБ №4 ДЗМ.! Исследование проводилось в соответствии с правилами ICH GCP и было одобрено Этическим Комитетом ГКБ №4. Критерии включения: - мужчины и женщины в возрасте > 18 лет; - артериальная гипертония 1-2 стадия; - наличие признаков ХСН; - наличие стабильной терапии в течение последних трех месяцев; прием петлевых диуретиков; - употребление >6 г/сут соли; ! 57! - наличие подписанного информированного согласия пациента на участие в исследовании. Критерии не включения: - пациенты с тяжелой сопутствующий патологией в состояние декомпенсации, СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2 вычисленный по формуле Кокрофта – Голта; - тяжелые или неконтролируемые артериальные гипертензии на момент отбора (АД выше 180 мм рт.ст. или ДАД выше 110 мм рт.ст.); - нефротический синдром; - беременность, период лактации. Из пациентов, учувствовавших в основной части клинического исследования, путем статистического анализа была отобрана группа пациентов (N = 28), у которых суточное колебание натрийуреза было ниже 25 процентиля. Мы предположили, что если у этой группы пациентов суточный натрийурез без применения лекарств достаточно низкий, то, следовательно, реабсорбция натрия у них должна быть наибольшей и они будут наиболее подвержены феномену усиленного возврата натрия. Из отобранных 28 человек было 9 (32 %) мужчин и 19 (68 %) женщин, средний возраст которых составлял 47 ± 7,5 лет, индекс массы тела составлял 29,1± 2,5 кг/м2. Основные лабораторные показатели представлены в табл.2.11. Характеристика препаратов, принимаемых пациентами, представлена в табл. 2.12. Пациенты были рандомизированы на две группы, получавшие торасемид SR (N = 14) и торасемид IR (N = 14). Для достижения статистической мощности исследования был проведен дополнительный набор пациентов, в количестве 14 человек, т.к. по результатам изучения натрийуретических кривых в основной группе было только 14 человек с 1-м типом натрийуретической кривой. ! 58! Таблица 2.11. Основные лабораторные показатели (N = 28) Значение Показатель СКФ, мл/мин/1,73 м² 82 ± 17,5 Общий белок, ммоль/л 75,8 ± 1,8 108,3 ± 12,3 Креатинин, мкмоль/л Мочевина, ммоль/л 10,7 ± 4,4 Холестерин, ммоль/л 5,4 ± 1,9 Глюкоза, ммоль/л 4,0 ± 1,6 Анализ мочи по Нечипоренко Эритроцитурия (> 1000), n (%) 1 (4%) Лейкоцитурия (> 2000), n (%) 2 (8%) Таблица 2.12. Характеристика препаратов, принимаемых пациентами (N = 28) Препарат Доза, мг/сут Человек n (%) иАПФ / АРА Лизиноприл 10 4 (16) Эналаприл 10 9 (36) 5 1 (4) 2,5 1 (4) Периндоприл 10 3 (12) Каптоприл 75 1 (4) Лозартан 100 6 (24) Рамиприл ! 59! Препарат Доза, мг/сут Человек n (%) В-блокаторы Матапролол Небивалол Бисопролол Карведилол 50 5 (20) 100 4 (16) 5 1 (4) 10 4 (16) 5 6 (24) 12,5 2 (8) Са-блокаторы Амлодипин 10 2 (8%) Фелодипин 5 1 (%) Верапамил 240 3 (12%) Диуретики Гидрохлоротиазид Индапамид 25 12 1,5 9 2,5 7 Пациенты получали торасемид SR или IR в дозах, равных 10 мг/сутки, в 09.00 утра. Во время исследования пациентам не разрешалось принимать какиелибо диуретики, кроме исследуемых препаратов. Все пациенты строго соблюдали водный режим во время проведения натрийуретической пробы – 1500мл воды, равномерно распределенной в течение суток (в часы бодрствования пациента). Также пациенты получали обычную для себя диету, в день проведения пробы не разрешалась пить минеральную воду. Характеристика показателей представлены в табл. 2.13. центральной гемодинамики у больных ! 60! Таблица 2.13. Характеристика исходных показателей центральной гемодинамики (N = 28) Показатель Средние значения и стандартное отклонение ИА Брахи, % -9.19±35.81 ИА аорта, % 31.8±15.7 СПВ, м/с 13.56±3.81 САД мм рт ст 140±28.1 ДАД мм рт ст 77±15 СрАД мм рт ст 98±18 Пульсовое АД мм рт ст 63±19 ЦАД мм рт ст 136±28 DRA 34.29±19 SAI % 45.43±6.3 DAI % 54.56±6.3 ! ! 2.4. Характеристика методов обследования клинических частей 1. Натрийурез определялся в разовых порциях мочи как однократно, так и в рамках анализа мочи по Зимницкому с помощью спектрофотометрического анализа. Использовались тест-системы МЭТ-Cl –РС и МЭТ-Креатинин-РС. 2. Соль – чувствительность определялась по методу Weinberger M.H.: Пациенты находились 5 дней на низкосолевой диете (до 50 ммоль/д ~ 2 г), 5 дней - на высокосолевой диете (249 ммоль/д ~ 15 г), при приросте СрАД на 10% устанавливалась соль-чувствительность. Прием соли контролировался по разработанным пищевым дневникам и по уровню натрийуреза [201]. Контроль ! 61! соблюдения пациентами диеты проводился в утренней порции мочи по истечении высоко и низкосолевой диеты. 3. По креатинину сыворотки крови проводился расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Майо (поскольку для ее создания в исследование включались как пациенты с ХПН, так и здоровые люди, поэтому данная формула может использоваться, когда диагноз хронического заболевания почек не установлен): СКФ измеряется в мл/мин, возраст – в годах, КРс – креатинин сыворотки крови – в мг/дл. Для перевода в мкмоль/л использовался переводной коэффициент – 1 мг/дл=88,6 мкмоль/л. 4. Наличие микроальбуминурии (МАУ) и уровень креатинина мочи определялось в первой утренней порции мочи с помощью тест-полосок MICROALBU Phan (Польша). Данные тест полоски позволяют определять уровень альбуминурий по соотношению альбумин/креатинин. В дальнейшем уровень альбуминурий оценивался по стадиям, представленным в таблице 2.14. Таблица 2.14. Стадии альбуминурии Стадии альбуминурии, описание и границы (альбумин, мг/креатинин, г) A0 Оптимальная <10 А1 Повышенная 10-29 А2 Высокая 30-299 ! 62! Стадии альбуминурии, описание и границы (альбумин, мг/креатинин, г) А3 Очень высокая 300-1999 А4 Нефротическая ≥2000 5. С целью определения поражения тубулоинтерстициальной ткани почек применялся иммуноферментный анализ на наличие: альфа-1 микроглобулин (Human alpha-1-microglobulin/bikunin precursor,AMBP ELISA Kit) и бета-2 микроглобулин (ИФА набор human β2-microglobulin,BMG/β2-MG ELISA Kit, 96). 6.! Концентрация АT II определялась в плазме. В качестве метода определения использовался ИФА, ELISA. 7. Белок ТНР определялся с помощью ИФА анализа, реактивы ИФА набор Human T-H glycoprotein, THP ELISA. 8. Артериография методом аппланационной тонометрии выполнялась с помощью артериографа TensioClinic. Измерения основываются на том факте, что при сокращении сердца первая пульсовая волна отражается от бифуркации аорты, что приводит к появлению вторичной волны, которая может быть зарегистрирована на кривой систолического артериального давления (поздний систолический пик). Вторичная (отраженная) волна накладывается на первичную волну за время, зависящее от ригидности (жесткости) аорты и амплитуды (Alx), отражающей тонус периферических артерий (общая артериальная ригидность). Измеряемые параметры: систолическое и диастолическое артериальное давление, среднее артериальное давление, пульсовое давление, частота сердечных сокращений, центральное артериальное давление, индекс аугментации (AIx), скорость пульсовой волны в аорте (PWVао), длительность периода изгнания левого желудочка. Нормативы пульсовой волны и индекса аугментации ! 63! приведены в табл. 2.15. Измерение полностью автоматизировано и компьютеризировано. Таблица 2.15. Нормативы пульсовой волны и индекса аугментации AIx80, Оптимальные Нормальные Повышенные Патологические < -30 ≥-30 >-10 > 10 ≤ -10 ≤ 10 ≥7 ≥10 < 10 < 12 % PWV, <7 м/c ≥ 12 9. Метод определения реабсорбции натрия С целью определения реабсорбции натрия проводился забор венозной крови, определялся натрий в трех часовой порции мочи, определялся минутный диурез. Дальнейшие расчеты проводились по формуле: ТNa = V (UNa – PNa) , где ТNa – реабсорбция натрия V – минутный диурез UNa – натрий мочи PNa – натрий плазмы. 10. Суточное мониторирование АД проводилось с помощью монитора МнСДП-2. Результаты анализировались с помощью программного обеспечения BPLab®. 11. Анализа внутренних сред организма (процентное соотношение воды, мышечной и жировой ткани) определялся с помощью биоимпедансметра с программным обеспечением ABC – 01 “Медасс”. ! 64! 2.5 Общая характеристика методов лечения В в эпидемиологической части, качестве метода вмешательства проводилась беседа с пациентами о вреде употребления большого количества соли, им было разъяснено, что чрезмерное употребление соли приводит к гипертонической болезни, ожирению и другим заболеваниям. Приводились наглядные примеры употребляемого количества соли: 5г – 1 чайная ложка, 15г – 1 столовая ложка. К беседе привлекались близкие родственники пациентов (жены, мужья, дети и т.п.). Пациентам было разъяснено, что в полуфабрикатах и «фастфуде» содержится наибольшее количество соли, при приготовлении еды в домашних условиях можно легко контролировать количество потребляемой соли. Пациенты вели пищевые дневники, по которым контролировался уровень потребляемой соли. В клинической части с целью более эффективного воздействия на натрийурез, а так же для того, чтобы оценить, насколько эффективно можно избежать пикообразного натрийуреза, в качестве препаратов были выбраны торасемид замедленного высвобождения (бритомар;! торасемид SR или PR) и торасемид немедленного высвобождения (диувер;!торасемид IR). Торасемид IR Концентрация в плазме отмечается через 1-2 часа после приема внутрь после еды. Биодоступность – около 80 % с незначительными индивидуальными вариациями. Связь с белками плазмы - более 99%. Период T1/2 торасемида и его метаболитов у здоровых добровольцев составляет 3-4 часа. Пациенты получали 10 мг препарата однократно после еды в 09.00 утра. Торасемид SR Биодоступность торасемида в форме таблеток пролонгированного действия 100%. После приема внутрь Cmax в плазме крови достигается через 1,5 ч. Показатели всасывания не изменяются в случае наличия печеночной или почечной недостаточности. Связывание торасемида с белками плазмы крови составляет >99%. T½ торасемида составляет приблизительно 4 ч. Пациенты получали 10 мг препарата однократно не зависимо от еды в 09.00 утра. ! 65! Пациенты двух групп получали: 1 группа - торасемид замедленного высвобождения, 1 раз в сутки, 10 мг. 2 группа - торасемид немедленного высвобождения, 1 раз в сутки, 10 мг. 2.6. Методы статистической обработки материала Для статистической обработки полученных данных использовали программное обеспечение Statistica 6.1; 10.0 и SPSS 20.0. Нормальность распределения определялась с помощью критерия Шапиро-Уилка и Критерий Колмогорова-Смирнова. При изложении результатов пользовались методами непараметрической и параметрической статистики. Количественные показатели представлены в форме среднее значение (M) ± стандартное отклонение (S) или медиана, 25 и 75 процентиль. Для сравнения групп применялся t-критерий Стьюдента при правильном распределении, критерий Вилкоксона при неправильном. Чистота воздействия факторов риска определялось с помощью критерия отношения шансов(OR). С целью выявления связи факторов между собой были использованы многомерная и логит регрессионная модель, непараметрический метод ранговой корреляции Спирмена. Для выделения типов натрийуреза был использован кластерный анализ методом к-средних. Для изучения влияния одного или нескольких факторов на рассматриваемый признак применялся однофакторный и много факторный дисперсионный анализ. Для описания времени перехода из одного события в другое был использован метод Каплана – Мейера. При проверке статистических гипотез нулевую гипотезу отвергали при уровне значимости менее 0,05. ! 66! Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЙ ЧАСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ 3.1 Показатели гемодинамики в группах После обработки данных получены средние значения показателей гемодинамики, ИА и уровня потребления соли по группам. Из табл. 3.1 видно, что группы были сопоставимы по уровню АД, потреблению соли, ИА. В группе контроля потребление соли было меньше, по сравнению с другими группами, и соответственно уровени АД и ИА были в пределах нормы. Таблица 3.1. Средние значения показателей гемодинамики и уровня потребления соли показатели N набл. Среднее Стд.откл. Группа "non - dipers" САД, мм рт ст 83 154,2169 11,67345 ДАД, мм рт ст 83 87,2892 6,77609 ЦАД, мм рт ст 83 150,8675 12,77838 ИА, % 83 -0,5060 12,56726 Потребляемая соль, г 83 14,8193 2,30135 Группа Ожирения САД, мм рт ст 185 152,0811 12,37410 ДАД, мм рт ст 185 86,3243 6,67594 ЦАД, мм рт ст 185 148,0865 14,60766 ИА, % 185 -3,5730 14,88931 потребляемая соль, г 185 14,7568 2,34759 Группа ИСАГ САД, мм рт ст 30 155,0000 10,25536 ДАД, мм рт ст 30 78,6667 2,60415 ЦАД, мм рт ст 30 152,1000 11,93763 ! 67! показатели N набл. Среднее Стд.откл. ИА, % 30 -2,4333 12,14761 потребляемая соль, г 30 14,5333 2,41737 Группа Контроля САД, мм рт ст 15 116,6667 5,87570 ДАД, мм рт ст 15 69,3333 8,63272 ЦАД, мм рт ст 15 110,3333 7,18795 ИА, % 15 -26,2667 10,37488 потребляемая соль, г 15 10,4667 3,66190 Группа СД САД, мм рт ст 38 151,4474 12,51528 ДАД, мм рт ст 38 85,9211 6,86307 ЦАД, мм рт ст 38 147,4474 14,75694 ИА, % 38 -3,7632 14,99267 потребляемая соль, г 38 14,8158 2,34642 3.2 Взаимосвязь потребления соли и параметров гемодинамики На рис. 3.1 и 3.2 представлена взаимосвязь между потреблением соли и параметрами гемодинамики (САД; ДАД; ЦАД) во всех группах, из представленных графиков четко прослеживается взаимосвязь между уровнем потребляемой соли и повышенным АД. На 5 грамм соли отмечается рост АД в среднем на 5-8 мм рт ст (САД и ЦАД). 3.3 Изменения индекса потребления соли аугментации в зависимости от количества ИА в зависимости от потребления соли можно проследить по рис. 3.3. В точках 11г и 16г потребляемой соли отмечается «провал» кривой, а в точках 13г и 20г – «пики». В связи с чем, нами был проведен более подробный анализ, с целью понять причину этих явлений. ! 68! ! ! Влияние потребления соли на САД и ДАД График 1 22 20 18 16 количество соли,г 14 12 10 8 6 4 2 0 18 0 17 0 16 0 0 15 СА 0 Д, 14 мм 0 рт. 13 ст. 0 12 11 0 1 0 0 55 60 65 70 75 85 80 ДА 90 Д, рт. мм 95 10 0 > 20 < 20 < 16 < 12 <8 <4 <0 с т. Рисунок 3.1. Влияние потребления соли на САД и ДАД Влияние потребления соли на САД и ЦАД. График 2 40 35 30 количество соли,г 25 20 15 10 5 180 170 160 ЦА м Д, м 0 16 0 13 120 100 90 100 110 110 0 14 120 0 15 ст. рт. 130 0 18 140 0 17 м Д, м СА 150 т рт с Рисунок 3.2. Влияние потребления соли на САД и ЦАД > 35 < 35 < 30 < 25 < 20 < 15 < 10 <5 ! ! 69! ! ! Рисунок 3.3. Изменение индекса аугментации в зависимости от уровня потребления соли Было выявлено, что «провалы» обусловлены наименьшим числом пациентов, употреблявших 11г и 16г соли, в связи с этим, результаты, полученные в данных точках нельзя считать достоверными. Также было выявлено, что абсолютно все пациенты, потреблявшие 11г и 16г соли находились на монотерапии диуретиками в высоких дозах (25 мг гипотиазида) или на комбинированной терапии с иАПФ. В точках 13г и 20г – пациенты не получали диуретики. В связи свыше сказанным, была проведена коррекция анализа: был изменен диапазон значений путем увеличения шага, после чего нами был получен ожидаемый график (рис. 3.4). ! 70! Рисунок 3.4. Изменение индекса аугментации в зависимости от уровня потребления соли, после коррекции данных 3.4 Анализ связи ЦАД с потреблением соли по группам Был проведен анализ взаимосвязи ЦАД с потреблением соли в каждой группе, результаты представлены на рис. 3.5. Как можно проследить из представленных графиков в каждой из групп медиа возрастает в зависимости от увеличения потребляемой соли. Особенно выраженный рост прослеживается в группе больных с сахарным диабетом, в остальных группах существенной разницы не прослеживается. ! 71! Рисунок 3.5. Зависимость ЦАД от уровня потребления соли ! 3.5 Корреляция параметров центральной гемодинамики и потребления соли Был проведен корреляционный анализ параметров гемодинамики (САД; ДАД; ЦАД; ИА) и уровня потребления соли. Во всех группах выявлена доставерная корреляция пораметров гемодинамики с уровнем потребления соли (p<0,05). Из всех параметров гемодинамики наибольшая корреляция отмечается между ЦАД и уровнем потребления соли. На основании того, что наибольшая корреляция прослеживается с ЦАД для оценки эффекта диеты с уменьшенным содержанием соли, был выбран именно этот параметр, как наиболее чувствительный. Всем пациентам, вне зависимости от выявленного уровня потребления соли, соль – чувствительности, цифр АД, ! 72! возраста и пола была рекомендована диета с низким содержанием соли (менее 6 г/ сутки). 3.6 Распространённость соль-чувствительности в группах На представленных рис. 3.6 и 3.7 можно увидеть, что распространённость соль-чувствительности в анализируемых популяциях колеблется от 59%-60% в группах с факторами риска, и 26% у практически здоровых людей. Также можно проследить рост соль-чувствительности в зависимости от длительности гипертонического анамнеза, т.е. чем длительней гипертония, тем больше вероятность того, что пациент соль – чувствителен. ! ! Рисунок 3.6. Распространенность соль – чувствительности среди различных групп населения! ! ! ! ! 73! ! ! Рисунок 3.7. Рост соль – чувствительности в популяции в зависимости от длительности гипертонии! 3.7 Методы снижения потребления соли в группах С пациентами была проведена беседа, в которой им было рекомендовано воздержаться количество от употребления поваренной рекомендовано было соли питание приема продуктов, (полуфабрикаты, домашнего содержащих «фастфуд» приготовления и с высокое т.п), им уменьшение количества поваренной соли. Пациенты вели пищевые дневники, по которым в дальнейшем оценивался уровень потребления соли. 3.8 Изменения индекса аугментации через 6 недель На визите через 6 недель был повторно оценен уровень ЦАД, ИА и уровень потребления соли у этих пациентов. При сравнении с ранее полученными данными по уровню потребления соли, можно наблюдать снижение потребления соли в среднем на 2г во всех группах. Можно отметить динамику в снижении ЦАД и ИА, за исключением ! 74! группы контроля это связано с тем, что в этой группе небыло достоверного снижения потребления соли. Результаты представленны в таблице 3.2. Таблица 3.2 Значения ЦАД, ИА и уровня потребления соли исходные значения и через 6 соблюдения низкосолевой диеты Средние значения Средние ЦАД, мм рт. ст. ИА, % Группа значения Средние значения потребления соль, г исходн ые значен ия после исходны снижени е значения я потребле ния соли после снижения потреблен ия соли исходн ые значени я после снижен ия потребл ения соли 151±13 145 ± 7,6 - 6,2±11,3 14,8±2,3 12,6±1,4 -0,5±12,5 (р<0,05) "non dipers" Группа СД 147±15 Группа ИСАГ 152±12 Группа Ожирен ия 148±15 143 ± 7,6 (р<0,05) -3,7 ± 15 (р<0,05) 143 ± 4,5 Группа 110 ± 7 Контрол я (р<0,05) 108,6±6,9 (р>0,05) 14,8±2,3 (р<0,05) -2,4± 12,1 -8,2±10,2 (р<0,05) 144,6±5,6 -8,8± 12,4 (р<0,05) (р<0,05) 14,5±2,4 (р <0,05) -3,6±14,9 -9,3±12,6 (р>0,05) 13,7±1,4 (р<0,05) 14,7±2,3 (р<0,05) -26,3 10,4 -25,4±10,2 12,5±1,2 13,3±0,8 (р<0,05) 10,4±3,6 9,5±3,6 (р>0,05) ! 75! Также в группе «non-dippers», провели повторно суточное мониторирования АД (D42±10) и выявили, что у 20% (р<0,05) из них изменился профиль суточного АД и стал соответствовать «dippers». В группе абдоминального ожирения при обследовании у 10% была выявлена нарушенная толерантность к глюкозе. 3.9 Вывод из эпидемиологической части Как видно из выше проведенного анализа, уровень потребления соли и соль – чувствительность достоверно влияет на цифры АД, а также изменяет ИА. Все попытки снизить уровень потребления соли, а, следовательно, и уровень АД, во всех группах не привели к значительному успеху. Максимально чего мы смогли достигнуть – это снижение потребления поваренной соли на 2г от исходного уровня. Мы наблюдали за пациентами с наилучшими результатами по уровню снижения соли в течение 6 месяцев. С ними был установлен телефонный контакт, целью которого было узнать, продолжают ли они соблюдать ограничение потребления поваренной соли. Только менее 5% пациентов продолжало придерживаться ранее назначенной диеты. В связи с чем, можно сделать вывод, что более эффективным методом лечения было бы назначение препаратов, влияющих на натрийурез. ! 76! ГЛАВА 4 РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ЧАСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ 4.1 Уровень натрийуреза, задержки жидкости и активности ангиотензина II на фоне высоко и низко солевой диеты В табл.4.1 представлены результаты уровня АT II, натрийуреза и общей жидкости на день -5 и 0, данные представлены в виде медианы 25 и 75 перцентиля. Как видно из таблицы уровень активности АT II, натрийуреза и задержки жидкости различаются после низкосолевой диеты, и диеты с повышенным содержанием соли. Также после низкосолевой недели фактически отсутствует задержка жидкости – медиана 0,1 л и достаточно низкий уровень активации АT II. После высокосолевой недели, наблюдается противоположная картина: увеличена активность АT II и медиана задержки жидкости составляет 1 литр. Таблица 4.1. Медиана значений параметров на день -5 и 0 Показатель день -5 день 0 р Ангиотензин 2 (нг/мл) 10,2[8,9; 11,7] 18,9[16,8; 20,6] Нитрийурез (ммоль/л) 76,8 [56,8; 96,3] 436,5 [326,8; 609,4] р<0.05 Жидкость (л) 0,1 [0; 0,3] 0,9 [0,6; 1,2] На рис. 4.1 представлена зависимость активности АT II от уровня натрийуреза на день -5 и 0. Как видно из представленных графиков активность АT II растет пропорционально увеличению натрийуреза, причем это достаточно ярко выражено даже в период соблюдения низкосолевой диеты. ! 77! Зависимость уровня ангиотензина 2 от экскреции натрия (низкосолевая диета) 120 110 Натрий (ммоль/л) 100 90 80 70 60 50 40 30 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Ангиотензин 2 (нг/мл) Зависимость уровня ангиотензина 2 от экскреции натрия (высокосолевая диета) 700 Натрий (ммоль/л) 600 500 400 300 200 100 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Ангиотензин 2 (нг/мл) Рисунок 4.1. Зависимость активности АT II от уровня натрийуреза (график снизу визит D-5, график вверху визит D0) ! 78! На рис. 4.2 представлена зависимость задержки жидкости от уровня экскретируемого натрия. Как видно из графика на визите D-5 (верхний график), задержка жидкости минимальна или отсутствует и довольно выражены колебания средних значений при увеличении уровня жидкости, это связано с тем, что эти значения были обнаружены у минимального количества пациентов. Также на рис. 4.2 на визите D 0 (нижний график) прослеживается четкая зависимость задержки жидкости и уровня натрийуреза, чем больше задержка жидкости, чем меньше натрийурез. Зав исимость задержки жидкости от уров ня натрийуреза 400 Натрий (ммоль/л) 300 200 100 0 -100 -200 -0,2 -0,1 0,0 0,2 0,3 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,1 Жидкость (л) Зависимость задержки житкости от уровня натрийуреза 800 700 Натрий (ммоль/л) 600 500 400 300 200 100 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 Жидкость (л) Рисунок 4.2. Зависимость задержки жидкости от уровня натрийуреза (график снизу визит D0, график вверху визит D-5) ! 79! По окончании пробы Weinberger M.H пациенты были разделены на соль – чувствительных и соль – резистентных. Был проведен сравнительный анализ активности РААС, результаты представлены на рис. 4.3. Как видно из представленного графика активность РААС достоверно выше у соль – чувствительных (отмечены закрашенными кружочками), а также хотелось бы обратить внимание на то, что у большинства соль – чувствительных отмечается высокие значения уровня экскреции натрия. Диаграмма рассеяния:Зависимость активности РААС от натрийуреза у соль - чувствительных и соль - резистентных 24 22 Ангиотензин 2 (нг/мл) 20 18 16 14 12 10 100 200 300 400 500 600 700 800 Натрийурез (ммоль/л) Рисунок 4.3. Зависимость активности РААС от натрийуреза у соль – чувствительных и соль – резистентных пациентов. ! 80! 4.2 Параметры центральной гемодинамики на фоне низко- и высокосолевой диеты В табл. 4.2 представлены параметры центральной гемодинамики на день -5 и 0 – после высокосолевой недели значения всех параметров находятся за пределами нормальных значений. При сравнении со значениями параметров центральной гемодинамики на фоне низкосолевой диеты, можно увидеть, что достоверные статистические различия были получены только показателей уровня ИА. Таблица 4.2. Параметры центральной гемодинамики Показатель Индекс день -5 аугментации 1,41 [-31,28; 20,77] день 0 р 15,35 [-17,56; 33,04] р<0.05 140 [131; 145] р>0.05 13,54 [11,76; 16,33] р>0.05 (%) Центральное давление 137 [129; 144] (мм рт ст) Скорость пульсовой 12,69 [11,52; 14,69] волны (м/с) В дальнейшем был проведен анализ связи параметров центральной гемодинамики с уровнем натрийуреза, представленный на рис. 4.4. Как видно из графика ИА растет по мере увеличения натрийуреза. ! ! 81! Диаграмма рассеяния: Зависимость индекса аугментации от уровня натрийуреза 60 40 ИА (%) 20 0 -20 -40 -60 100 200 300 400 500 600 700 800 Натрийурез (ммоль/л) Рисунок 4.4. Зависимость индекса аугментации от натрийуреза 4.3 Колебания суточного натрийуреза без диуретиков и под влиянием петлевых диуретиков с разным периодом полувыведения Колебания суточного натрийуреза представлены на рис. 4.5. Данные, представленные на графике показывают, что на фоне приема торасемида IR отмечается пик экскреции натрия, который приходится на порцию мочи 09.00ч12.00ч, далее наблюдалось резкое снижение натрийуреза, границу нормальных значений он пересекает в точке 18.00ч-21.00ч. ! 82! Медиана натрийуреза в группах до, после лечения диуретиками и без влияния диуретиков. (N=56 до лечения; N=28 группы Торасемида IR и SR соответственно) 800 700 Пик натрийуреза 500 Граница нормальных значений экскреции натрия 400 300 Прием препарата 09.00 Натрий, ммоль/л 600 200 100 0 06.00 - 09.00 12.00 - 15.00 18.00 - 21.00 24.00 - 03.00 09.00 - 12.00 15.00 - 18.00 21.00 - 24.00 03.00 - 06.00 До лечения Торасемид SR Торасемид IR Часы 668,85 754,9 Рисунок 4.5. Динамика колебания суточного натрийуреза. При приеме торасемида SR наблюдался плавный натрийурез, его увеличение наблюдалось в порциях мочи 09.00ч-12.00ч, 12.00ч-15.00ч, а затем происходило плавное уменьшение натрийуреза, пресечение границы нормальных значений отмечено в точке 21.00ч-24.00ч, отмечено отсутствие «пиков» натрийуреза с крайне высокими значениями экскреции натрия. При этом площади под кривыми у торасемида IR и SR (SIR = 13603,8 и SSR = 13741,2) статистически не различались (р> 0,05). ! 83! На рис. 4.5 также представлена медиана колебаний натрия у всех пациентов, не принимавших диуретики. Можно заключить, что при статистически незначимом различии площадей под кривыми у торасемида SR и IR, при применении торасемида SR наблюдается плавный, без «пиков», пролонгированный во времени натрийурез. 4.4 Динамики показателей центральной гемодинамики В табл. 4.3 представлены показателт центральной гемодинамики, измеренные в D-10 и D 30 в группах пациентов, получавших торасемид SR и IR. Показатели центральной гемодинамики улучшились в обеих группах. Таблица 4.3. Характеристика показателей центральной гемодинамики после лечения (N = 56) Группы Показатель Торасемид SR, n = 28 Торасемид IR, n = 28 Средние значения и стандартное отклонение D -10 D 30 D -10 D 30 ИА, % -4,8±31,06 -20,4±24,02 3,9±31,05 -6,8±25,45 СПВ, м/с 14,1±3,69 12,3±2,54 13,5±3,71 12,7±3,21 ЦАД, мм рт ст 144±16 129±21 142±17 139±13 При анализе показателей центральной гемодинамики рандомизированных пациентов, получавших торасемид SR (n = 28) и IR (n = 28), в визит D -10 были получены следующие данные: при сравнении в группах ИА – t = -1,05 ( р = 0,29), при сравнении ЦАД – t = -0,32(р = 0,75), при сравнении СПВ – t = 0,46 (р = 0,65). Как видно, при сравнении интересовавших нас показателей центральной гемодинамики, достоверных статистических различий между группами не было получено (р>0,05). ! 84! При сравнении же показателей центральной гемодинамики, полученных в D -10 и D 30, в группе на лечении! торасемидом SR (n = 28) были получены следующие результаты показывающие, что изменение (улучшение) таких показателей как ИА (t = 2,11, p = 0,04), ЦАД (t = 2,99, p = 0,004) и СПВ (t = 2,02, p = 0,04) были достоверно значимыми (р<0,05), что говорит о статистической значимости различий в показателях центральной гемодинамики до и после лечения торасемидом SR. При сравнении этих же показателей, полученных в D -10 и D 30, в группе лечения! торасемидом IR (n = 28) было также отменено их улучшение, но при проверке статистической значимости различий, были получены следующие результаты: ИА (t = 1,42, p = 0,16), ЦАД (t = 0,83, p = 0,41) и СПВ (t = 0,89, p = 0,38), из приведённых данных следует, что статистически значимых различий не наблюдается, а результаты являются не достоверными (р>0,05), что позволяет заключить, что изменения вызванные приемом торасемида IR не достоверны. 4.5 Анализ натрийуретических кривых Был проведен анализ натрийуретических кривых на D 0 у пациентов. На фоне отмены диуретической терапии у пациентов измеряли уровень натрия в восьми порциях мочи, собранных в интервалах времени, равных 3-м часам, при этом количество выпитой жидкости не должно было быть менее 1500 мл/сут. Исследование проводилось на фоне обычного потребления поваренной соли. Полученная натрийуритическая кривая представлена на рисунке 1 (нижная кривая, построенная по медиане значений уровня натрия в моче). Кривая имеет плавный вид, без резких колебаний, значения уровня натрия не выходят за пределы верхних нормальных значений. При построении натрийуритических кривых для каждого из этих пациентов и проведении кластерного анализа были выделены три типа кривых экскреции натрия в течение суток (кривые представлены на рис. 4.6): ! 85! 1-й Крайне низкие концентрации натрия во всех порциях мочи 0-50 ммоль/л и отсутствие колебаний концентрации натрия более 50 ммоль/л при сравнении проб (изогипонатрийурия) (n=14; 25%); 2-й Концентрации натрия равные 50-100 ммоль/л (гипонатрийурия), и умеренные колебания натрия в моче в течение суток равные 100 ммоль/л и отсутствие колебаний натрия в течение суток при сравнении проб (n=16; 29%); 3-й Умеренное снижение концентрации натрия от 100-200 ммоль/л, и отсутствие колебаний натрия в пробах мочи более 100 ммоль/л (изонатрийурия) (n=26; 46%). ! Три типа натрийуретических кривых. (n=56, результаты представленны ввиде медианы значений) 220 200 180 Натрий, ммоль/л 160 140 120 100 80 60 40 20 0 06.00 - 09.00 12.00 - 15.00 09.00 - 12.00 1-й тип 2-й тип 3-й тип 18.00 - 21.00 15.00 - 18.00 Часы 754,9 668,85 Рисунок 4.6. Виды натрийуретических кривых 24.00 - 03.00 21.00 - 24.00 03.00 - 06.00 ! 86! 4.6 Связь типа натрийуретической кривой с поражением ТИТ На везите D0 проводился анализ маркеров поражения ТИТ (альфа-1 микроглобулин, бета-2 микроглобулин в моче). С целью проверки связи между экскрецией маркеров поражения ТИТ и типа натрийуретической кривой был проведен корреляционный анализ. Кривой 1-го типа соответствовал наибольший уровень корреляции и с альфа-1 микроглобулином R=0,62 (p<0.05) и с бета-2 микроглобулином R=0,41 (p<0.05); кривой 2-го типа соответствовал уровень корреляции альфа-1 микроглобулина R=0,35 (p<0.05) и бета-2 микроглобулина R=-0,69 (p<0.05); кривой 3-го типа соответствует уровень корреляции альфа-1 микроглобулином R=-0,86(p<0.05), бета-2 микроглобулина R=0,27 (p<0.05). Как можно увидеть из приведённых выше данных наибольшая положительная корреляция с 2-мя маркерами поражения ТИТ наблюдается при первом типе кривой. Тогда как положительная корреляция с кривыми 2-го и 3-го типа проявлялась только с одним маркером поражения ТИТ. 4.7 Динамика маркеров поражения ТИТ Был проведен анализ показателей поражения ТИТ в группах торасемида SR и IR на визиты: D 0 и D 30. Результаты в группе торасемида SR: альфа-1 микроглобулин – t= 2,81(p<0,05), бета-2 микроглобулин t= 3,63 (p<0,05) ;в группе торасемида IR – альфа-1 микроглобулин t= 6,45 (p>0,05), бета-2 микроглобулин t= 1,26 (p>0,05). Из приведенных результатов можно заключить, что, несмотря на то, что динамика к снижению маркеров поражения ТИТ присутствовала в обеих группах, достоверные различия были получены только в группе торасемида SR. Динамика маркеров поражения канальцевого аппарата почки представлены в табл. 4.4 определенные в визит D 0 и D 30. ! 87! Таблица 4.4. Динамика маркеров поражения канальцевого аппарата почки Группа торасемида SR До лечения После (D 0) лечения Группа торасемида IR До лечения (D 0) (D 30) альфа-1 После лечения (D 30) 7,42±1,47 6,48±0,93 7,61±1,38 6,98±1,23 0,58±0,061 0,52±0,063 0,58±0,059 0,57±0,062 микроглобулин, мг/л бета-2 микроглобулин, мг/л Значимых различий в уровне МАУ до и после начала лечения не было получено. 4.8 Ретенция натрия под влиянием торасемида IR и торасемида SR Изучение ретенции натрия было проведено в группе пациентов, у которых по результатом обследования была выявлена кривая первого типа. Мы предположили, что в связи с низкой экскрецией натрия и наличием в наибольшей степени пораженного ТИТ, ретенция натрия у этой группы будет максимальная. Из-за того, что по результатам первичного обследования было выявлено только 14 пациентов с натрийуретической кривой первого типа, был проведен дополнительный набор пациентов (n = 14) с таким же типом натрийуретической кривой, для достижения достоверных результатов при проведении исследования. ! 88! На рис 4.7 представлены колебания значений ретенции натрия в течение суток (соответствующих восьми порциям мочи) в день приема диуретика. Как видно из представленного графика реабсорбция натрия в точке 06.00ч-09.00ч не различалась, точка 09.00ч-12.00ч соответствует пику действия диуретиков, точка 12.00ч-15.00ч наблюдается ускорение реабсорбции натрия в группе торасемида IR. Окончательное восстановление реабсорбции происходит в 24.00ч03.00ч. Реабсорбция натрия у больных, получавших Торасемид IR è SR (N=28, значения представленны в виде медианы) ! 1.6 ! Ретенция натрия Реабсорбция ммоль/мин/1,73 м2 1.4 1.2 1.0 Пик действия диуретиков 0.8 Торасемид IR Торасемид SR 0.6 0.4 06.00-09.00 09.00-12.00 12.00-15.00 15.00-18.00 18.00-21.00 21.00-24.00 24.00-03.00 03.00-06.00 Часы Рисунок 4.7. Реабсорбция натрия на протяжении суток в группах торасемида IR и SR(красной линией показана верхняя граница нормальных значений реабсорбции натрия) Данные реабсорбции представлены в табл. 4.5 в виде медианы, 25 и 75 процентилей. Из представленной таблицы видно усиление реабсорбции в группе ! 89! торасемида IR в период 12.00-15.00, тогда как в группе торасемида SR такого не наблюдается. В остальных точках статистических различий не было. Таблица 4.5. Реабсорбция натрия в группах Группа Торасемида SR (N = 14) Медиана 25-я процентиль 75-я процентиль TNa 06.00-09.00 1,200 1,100 1,300 TNa 09.00-12.00 0,600 0,300 0,700 TNa 12.00-15.00 1,300 1,200 1,300 Группа Торасемида IR (N = 14) Медиана 25- я процентиль 75- я процентиль TNa 06.00-09.00 1,200 1,100 1,300 TNa 09.00-12.00 0,450 0,200 0,600 TNa 12.00-15.00 1,550 1,500 1,700 Исходя из проведённого анализа, следует признать достоверность различий влияния на реабсорбцию натрия торасемида IR в сравнении с торасемидом SR(в точке 12.00ч-15.00ч). Во всех остальных точках данные статистически не различались. Из приведённого рис. 4.8 (критерий Вилкоксона) можно видеть, что в период времени 12.00ч – 15.00ч медиана в группе торасемида SR находится на уровне нормальных значений реабсорбции, тогда как в группе торасемида IR такого не наблюдается. ! 90! Диаграмма размаха Сравнение реабсорбции Na в группах торесемида SR и IR в точке 3 (Z=3,17 p <,05) 2.0 Граница средних нормальных значений реабсорбции Na Реабсорбция Na, ммоль/мин 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 Торасемид SR Торасемид IR Median 25%-75% Min-Max Рисунок 4.8. Сравнение реабсорбции натрия в группах 4.9 Влияние ретенции натрия на параметры центральной гемодинамики С целью изучения влияния ретенции натрия на параметры гемодинамики у всех пациентов были определены: Центральное артериальное давление (SBPao), мм рт.ст.; Индекс аугментации (AIx),%; Скорость пульсовой волны в аорте (PWV ао), м/с до и после назначения диуретиков. Эти параметры были выбраны из-за того, что они наиболее изучены и более всего влияют на дальнейший прогноз пациентов. Как видно из табл. 4.6 значительных различий в группах нет, при статистической обработке данных уровень p>0,05. Однако из данной таблицы можно видеть, что присутствует тенденция к улучшению всех трех показателей, статистическая достоверность не получена вследствие того, что группы были малы и был не достаточен период наблюдения за пациентами. ! 91! Таблица 4.6. Показатели центральной гемодинамики в группах после лечения Показатель/группа После лечения Торасемид SR Центральное 134±13 р Торасемид IR 135±27 артериальное давление (SBPao), мм рт.ст. Индекс аугментации -11,1±24,7 -9.2±34.7 p>0.05 (AIx),% Скорость пульсовой 10,9±1,8 13.46±3.3 волны в аорте (PWV ао), м/с 4.10 Влияние избыточного натрийуреза на состояние тубоинтерстициальной ткани почки Белок ТНР был выбран для подтверждения негативного влияния избыточного натрийуреза и ретенции натрия на функцию ТИТ и канальцевый аппарат почки. Изучался уровень экскреции белка ТНР в 8 порциях мочи в группах торасемида IR и SR (рис. 4.9). При анализе данного графика можно проследить, что пик концентрации THP соответствует временному промежутку, где наблюдалась максимальная ретенция натрия, а также на себя обращает внимания то, что в группе торасемида IR она наиболее выражена. В точке 12.00ч – 15.00ч были получены статистически значимые различия р<0,05. ! 92! ! Экскреция белка THP в группах Торасемида IR и SR (N=28, значения представленны в виде медианы) 7.0 Пик экскреции белка THP после натрийуреза 6.5 Торасемид IR 6.0 Торасемид SR Белок THP мг/час 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 06.00 - 09.00 12.00 - 15.00 18.00 - 21.00 24.00 - 03.00 09.00 - 12.00 15.00 - 18.00 21.00 - 24.00 03.00 - 06.00 Часы Рисунок 4.9. Экскреция белка THP 4.11 Динамика типов натрийуретических кривых (гипонатрийуритического и изонатрийурического типов) Учитывая возможность перехода из одного типа натрийуретической кривой в другой с течением гипонатрийуритического времени, и за пациентами, изонатрийурического типа, имеющими было кривые продолжено наблюдение. Медиана наблюдения за пациентами составила 29 месяцев (мин. 27 / макс. 38). Были зафиксированы переходы от одного типа натрийуретической кривой к другому: в группе пациентов, получавших торасемид SR, не изменило тип кривой 23 пациента, в гипонатрийуритический тип кривой перешли 2 ! 93! пациента, в изогипонатрийуритический тип кривой перешло 3 пациента; в группе пациентов, получавших торасемид IR, в изогипонатрийуритический тип кривой перешло 11 пациентов, в гипонатрийуритический тип – 8, у 9 пациентов тип кривой не изменился, 3 пациента, имевших изначальный изонатрийурический тип кривой перешли к кривой изогипонатрийуритического типа. На представленных рис. 4.10 и 4.11 показан переход от одного типа натрийуретической кривой к другому. Из графиков видно, что ухудшение натрийуреза чаше и значительно раньше по времени наступает в группе торасемида IR по сравнению с торасемидом SR. Изменение типа кривых наступает через 23 месяца при изначальном гипонатрийуритическом типе кривой, и через 26 месяцев при изначальном изонатрийурическом типе кривой у пациентов, получавших торасемид IR, у пациентов, получавших торасемид SR, переход происходит на 26 и 27 месяце наблюдения соответственно. Различия в группах были достоверны p<0.05. ! ! ! 94! Время прехода к кривой 1-го типа (Каплан-Мейер) Перешедшие Не перешедшие. 1.0 0.9 Кумулятивная доля 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 38 40 Месяцы SR IR Рисунок 4.10. График перехода к кривой первого типа. Время перехода в кривую 2-го типа (Каплан-Мейер) Перешедшие Не перешедшие. 1.0 0.9 Кумулятивная доля 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 20 22 24 26 28 30 32 34 Мясяцы Рисунок 4.11. График перехода к кривой второго типа. 36 SR IR ! 95! 4.12 Влияние предшествующий динамику натрийуреза артериальной гипертензии на Был проведен анализ типа кривых у пациентов в зависимости от длительности гипертонии на момент начала исследования. Пациенты были разделены на группы, в зависимости от длительности гипертонии: < 5 лет(17 человек), от 5 до 10 лет(24 человека), > 10(15 человек). На рис. 4.12 представлены общие (для групп SR и IR) данные по переходу от одного типа кривых к другому: чем длительней анамнез гипертонии, тем более часто происходили ухудшения натрийуретической кривой. На графике также показано, что пациенты, получающие торасемид IR, имеют более раннее начало перехода из одного типа кривой в другой. Аналогичный график для пациентов, получавших торасемид SR, технически невозможно построить, так как ухудшение типа кривых происходила только у пациентов с гипертоническим анамнезом 10 и более лет и от 5 до 10 лет.! Зав исимость перехода от одного типа крив ой к другому от времени гипертонии (Каплан-Мейер) Кумулятивная доля Зав ерш. 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 20 22 24 26 Цензурир. 28 30 32 34 36 38 40 до 5 10 и более от 5 до 10 Месяцы Зав исимость перехода от одного типа крив ой к другому от времени гипертонии группа IR (Каплан-Мейер) Зав ерш. Цензурир. Кумулятивная доля 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 -0,2 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 до 5 10 и более от 5 до 10 Месяцы Рисунок 4.12. Типы кривых в зависимости от длительности гипертонии ! ! 96! 4.13 Динамика типов натрийуретических зависимости от ТНР и ангиотензина II Для установления взаимосвязи влияния кривых изначального в типа натрийуретической кривой и первоначального уровня AT II на следующие факторы: уровень АТ II, ТНР, длительность течения ГБ, переход из одного типа в другой тип, был проведен многофакторный анализ и построены карты Парето. Было выявлено, что наибольшим образом тип кривой связан с повышением уровня белка ТНР, переход из одного в другой тип кривой, длительностью ГБ. Уровень АТ II до лечения влиял на уровень АТ II после лечения и был связан с длительностью ГБ: чем дольше ГБ, тем выше уровень влияния АТ II. Также была выявлена статистически значимая связь факторов длительность ГБ и переход из одного типа кривой в другой. Проведен многофакторный анализ связи типа натрийуретической кривой и получаемого препарата, длительности ГБ с уровнем экскреции белка ТНР, активности АТ II (табл. 4.7 и табл. 4.8). Для кривой изогипонатрийуритического типа характерна максимальная активность АТ II и экскреция белка ТНР, по сравнению с кривой гипонатрийуритического типа. Такая же зависимость прослеживается между группами торасемида SR и IR: в группе торасемида SR не зависимо от типа кривой наблюдается меньшая экскреция белка ТНР и уровень активности АТ II по сравнению с группой торасемида IR. Что наиболее характерно для пациентов с длительностью ГБ от 5 до 10 лет и > 10 лет. Было проанализировано отношение уровня активности АТ II и экскреции ТНР ко времени. Как видно из рис. 4.13, с течением времени растет активность АТ II и увеличивается выделение белка ТНР, что говорит о поражении ТИТ почек. ! 97! Таблица 4.7. Уровень белка ТНР в группах Торасемид SR Переход в Длительность Количество Среднее тип кривой гипертонии пациентов значение уровня (года) (n, человек) ТНР (мг) ± S нет < 5 лет 8 33,7 ± 8,5 > 10 лет 7 39,6 ± 3,9 5 - 10 лет 8 34,2 ± 9,1 в 1-ый тип > 10 лет 3 51,9 ± 6,0 во 2-ой тип < 5 лет 1 35,2 во 2-ой тип > 10 лет 1 35,6 нет < 5 лет 1 31,2 > 10 лет 4 65,5 ± 0,3 5 - 10 лет 4 57,5 ± 16,9 в 1-ый тип < 5 лет 2 52,4 ± 18,2 в 1-ый тип > 10 лет 7 62,5 ± 7,7 в 1-ый тип 5 - 10 лет 2 51,7 ± 23,4 во 2-ой тип < 5 лет 5 41,6 ± 5,3 во 2-ой тип > 10 лет 2 43,3 ± 1,4 во 2-ой тип 5 - 10 лет 1 41,2 перехода нет перехода нет перехода IR перехода нет перехода нет перехода ! 98! Таблица 4.8. Уровень АТ II в группах Торасемид Переход в Длительность SR Количество Среднее тип гипертонии пациентов значение уровня кривой (года) (n, человек) AT II (нг/мл) ± S < 5 лет 8 14,2 ± 2,8 > 10 лет 7 25,2 ± 4,3 5 - 10 лет 8 18,2 ± 0,7 > 10 лет 3 24,8 ±6,03 во 2-ой тип < 5 лет 1 19,9 во 2-ой тип > 10 лет 1 26,8 нет < 5 лет 1 29,4 > 10 лет 4 27,3 ± 4,8 5 - 10 лет 4 27,4 ± 2,1 в 1-ый тип < 5 лет 2 19,7 ± 2,3 в 1-ый тип > 10 лет 7 27,8 ± 3,5 в 1-ый тип 5 - 10 лет 2 23,2 ± 2,7 во 2-ой тип < 5 лет 5 19,02 ± 1,6 во 2-ой тип > 10 лет 2 30,5 ± 2,5 во 2-ой тип 5 - 10 лет 1 25,8 нет перехода нет перехода нет перехода в 1-ый тип IR перехода нет перехода нет перехода ! ! ! 99! Зависимость активности 2 и экскреции ТНР от времени. Время наблюдения (месяцы) = Расстояние взвешенных наименьших квадратов 30 28 26 24 22 20 18 Рисунок 4.13. Зависимость уровня активности АТ II и экскреции ТНР от времени ! 4.14 Зависимость уровня экскреции белка ТНР от уровня потребляемой соли, риск ухудшения натрийуреза. Было проанализировано, как зависит экскреция белка ТНР от уровня потребления соли, на ниже представленной рис. 4.14 можно проследить рост уровня экскреции белка ТНР в зависимости от количества потребляемой соли. Так же можно увидеть, что это происходит с высоким уровнем корреляции r=0,87 p<0,001. В связи с этим можно заключить, что при длительном высоком потреблении соли процесс поражения ТИТ прослеживается линейная зависимость этого процесса. прогрессирует, так как ! 100! Диаграмма рассеяния: Зависимость уровня экскреции белка ТНР от потребления соли. 80 70 ТНР (мг) 60 50 40 30 20 10 10 12 2 14 Соль:ТНР: r = 0,75; r = 0,87; p<0,001; 16 18 20 22 Соль (г) Рисунок 4.14. Зависимость экскреции белка ТНР от уровня потребления соли! В связи с этим было рассмотрена связь между уровнем потребления соли, экскреции белка ТНР и риском ухудшения типа натрийуретической кривой. На трехмерном рис. 4.15 можно проследить, что есть четкая связь, чем выше было потребление соли, тем выше экскреция белка ТНР. Самые высокие показатели оказались в группе пациентов, которые перешли к наиболее плохому 1-му типу натрийуретической кривой, на втором месте группа перешедших ко 2-му типу кривой, у пациентов которые не изменили тип кривой уровень экскреции ТНР был минимальный, это еще раз доказывает связь натрийуреза и поражения ТИТ, чем хуже тип натрийуретической кривой тем более выражена экскреции белка ТНР. Установлено, что экскреция белка THP у пациентов с первым типом натрийуреза, получавших торасемид IR, была значимо выше и составляла 65,8 ! 101! [65,2; 66,3] мг, тогда как экскреция белка ТНР у пациентов, получавших торасемид SR составляла 45,2 [41,5; 45,4] мг, р<0,05. Рисунок 4.15. Зависимость изменения типа натрийуретической кривой от уровня потребления соли и белка ТНР! 4.15 Динамика изменения суточного профиля АД в зависимости от натрийуреза Всем пациентам был определен суточный профиль АД, в группе пациентов, получавших торасемид SR профиль АД «dipper» имело 26 человек, «non – dipper» - 2 человек, профиль АД «night – peaker» в этой группе не был зафиксирован; в группе пациентов, находившихся на лечении торасемидом IR профиль АД «dipper» имело 18 человек, «non – dipper» - 6 человек, «night – peaker» 4 человек. Среди пациентов, изменивших тип натрийуретической кривой: ! 102! - на изогипонатрийуритический тип профиль АД «dipper» имело 5 человек, «non – dipper» - 7 человек, «night – peaker» 2 человек; - на гипонатрийуритический тип - профиль АД «dipper» имело 8 человек, «non – dipper» - 1 человек, «night – peaker» 1 человек; - на изонатрийурический тип - профиль АД «dipper» имело 31 человек, «night – peaker» 1 человек, профиль «non – dipper» не был зафиксирован. 4.16 Риск перехода из одного типа кривой в другой При подсчете общего риска перехода от одного типа кривой, к более худшему типу, были получены следующие результаты: вероятность перехода из изонатрийурического типа кривой к гипонатрийуритическому 83,93% (Отн. шансов: 11,667); вероятность перехода из гипонатрийуритического типа кривой к изогипонатрийуритическому 92,86% (Отн. шансов: 120,00). Как видно из представленных выше результатов, с течением времени и при наличии уже измененного натрийуреза, происходит достоверное ухудшение процесса экскреции натрия, увеличивается выделение белка ТНР, что является маркером прогрессирующего фиброза ТИТ почек, и нарастает активность AТ II, что доказывает необходимость мониторирование натрийуреза у больных с АГ и ХСН, а также подтверждает необходимость рационального назначения диуретической терапии у этой группы пациентов: диуретики с пролонгированным периодом полувыведения существенно замедляют процессы повреждения ТИТ почек. 4.17 Риск изменения суточного профиля АД Было выявлено, что основными предикторами, изменяющими профиль АД в сторону повышения являются: чрезмерное употребление соли (ОR: 1,4), длительность гипертонического анамнеза (ОR: 3,5), тип натрийуретической кривой (OR: 3,4). Вероятность изменения суточного профиля АД на «non – dipper» или «night – peaker» составляет 83,3% (ОR: 21,00). 4.18 Прогноз пациентов с разными типами натрийуретических кривых Мы наблюдении за пациентами с наихудшим изогипонатрийуритическим типом кривой, с целью выявления количества сердечно – сосудистых исходов у ! 103! пациентов в обеих группах (острый инфаркт миокарда (ОИМ), нарушение мозгового учащение кровообращения (ОНМК), гипертонических кризов,! обострение ХСН, обращение за неотложной помощью в СМП, смерть пациентов). Результаты представлены в табл. 4.9. Двое пациентов уехали, и связь с ними была потерена. Как можно увидеть из приведённой таблицы показатели общей и сердечно-сосудистой смертности в группах статистически не различались. Точно также нет различий и в количестве произошедших ОИМ и ОНМК. Различия были получены только в таких показателях как количество вызовов «03» по поводу гипертонических кризов, обострение ХСН, количество госпитализаций связанных с сердечно-сосудистой системой. Но данные различия могут быть связаны с тем, что приверженность к терапии торасемидом IR меньше из-за того, что его мочегонный эффект более выражен чем у торасемиду SR. В табл. 4.10 предствлено «отношение шансов» (OR) возникновения неблагоприятных событий. Факт приема диуретиков с разным периодом полувыведения оказывает влияние на такие параметры, как количество вызовов «03» по поводу гипертонических кризов, обострение ХСН и количество госпитализаций связанных с сердечно-сосудистой системой. Однако торасемид IR во всех этих случаях проявляет наибольшее влияние на эти факторы, торасемид SR значимого влияния не оказывает. Также торасемид IR влияет на ОНМК и ОИМ, хотя не значительное. Из полученных данных следует, что разброс значений в доверительном интервале (ДИ) достаточно велик в отношении всех событий независимо от периода полувыведения диуретика, мы пришли к выводу, что это связано с малым количеством выборки, однако результаты группы торасемида SR наименьшим неблагоприятных событий. образом влияют на риск возникновения ! 104! Таблица 4.9. Прогноз сердечно – сосудистых исходов в группах Исходы Торасемид Торасемид SR IR Общая смертность, случаев в год 0 1 Смертность от сердечно-сосудистых 0 0 Острый инфаркт миокарда, случаев в год 0 2 Острое нарушение мозгового 1 1 6 11 Обострение ХСН, случаев в год 2 10 Количество госпитализаций связанных с 3 8 событий, случаев в год кровообращения, случаев в год Количество вызовов «03» по поводу гипертонических кризов, случаев в год сердечно-сосудистой системой, случаев в год ! ! 105! Таблица 4.10. Отношение шансов в группе торасемида IR и SR Событие Торасемид IR Торасемид SR Значение 95% ДИ Значение 95% ДИ Острый инфаркт миокарда 0.333[0.016; 7.140] 0* Острое нарушение 0.750 [0.426;1.321] 0* мозгового кровообращения Количество вызовов «03» по 1.333 [0.086; 20.707] 0,667[0.065; 6.871] поводу гипертонических кризов Обострение ХСН 0.778 [0.056; 10.861] 0.333 [0.016; 7.140] Количество госпитализаций 1.500 [0.025; 4.401] 0.750 [0.048; 11.648] 0* 0* 0* 0* связанных с сердечнососудистой системой Смертность от сердечнососудистых событий Общая смертность *- расчет данных параметров был статистически не возможен ! 106! Клинический пример № 1 Больная Д.,73 лет. Жалобы на момент осмотра на периодическую одышку при интенсивной физической нагрузки, слабость, периодическую пастозность голеней и стоп. Наблюдается амбулаторно в течение нескольких лет с DS:ИБС: ПИКС. Гипертоническая болезнь 3 стадии, 1 степени артериальной гипертензии, риск очень высокий. НРС. Фибрилляция предсердий, постоянная нормосистолическая форма. ХСН 2Б, II ФК по NYHA. Неоднократно госпитализировалась по поводу декомпенсации ХСН. Амбулаторно больной проводилась стандартная терапия ХСН (В-блокаторы, иАПФ, спиронолактон). Из анамнеза известно, что пациентка устаревала себе так называемые «мочегонные дни», когда утром принимала фуросемид 80 мг + гипотиазид 50 мг. В ответ на это у нее резко, в течение нескольких часов, прирастал диурез до 5 л в сутки, что сопровождалось резким ухудшением самочувствия. Несмотря на это, в течение нескольких дней отеки начинали нарастать, и усиливалась одышка, что в дальнейшем приводило, как правило, к госпитализации. Объективно: Состояние удовлетворительное. Кожные покровы физиологической окраски, высыпаний нет. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД19 в мин. Тоны сердца приглушены, аритмичны. АД 145/90 мм рт ст. ЧСС 72 уд в мин. Живот мягкий, безболезненный. Физиологические отправления в норме. Отеки голение и стоп. D -10 Лабораторные и инструментальные методы исследования: Общий анализ мочи: цвет: желтый; плотность 1018; белок abs; глюкоза abs; кетоны abs; Цилиндры abs; Лейкоциты 1-2 в п. з; Эритроциты 0; Бактерий нет. Общий анализ крови: гемоглобин 139 г/л; эритроциты 4,8х10¹², лейкоциты 7,3х109, п-2, с-75, э-2, м-6, л-15, СОЭ 12 мм/ч. Тест полоски отрицательный. «МикроальбуФан» индекс альбумин/креатинин, результат ! 107! ЭКГ- фибрилляция предсердий. ЭОС смещена влево, ЧСС-65-75 в мин, рубцовые изменения миокарда. Биохимический анализ крови креатинин крови 75,3 ммоль/л; мочевина 5 ммоль/л; Na плазмы 135 мэкв; рассчитана СКФ по формуле Майо 85 мл/мин/1,73 м2. Исходное потребление соли пациента определенное на 230 ммоль/с (расчетное). В Скрининговый (D-10 – D 0) период пациенту была проведина проба для определения соль – чувствительности. Назначена низкосолевая диета на 5 дней (менее 2-х грамм соли), по окончанию пятидневного периода была определенна расчетным способом в одноразовой порции мочи концентрация натрия 38 ммоль/л, АД=130/80 мм рт ст. Пациенту назначена высокосолевая диета (более 15 г соли в день) на 5 дней. По окончанию пятидневного периода была определенна расчетным способом в одноразовой порции мочи концентрация натрия 267 ммоль/л, АД=145/90 мм рт ст., т.е. прирост АД более чем на 10%. Пациент был определен как соль – чувствительный. D-5 Биоимпедансметрия: повышение жировой ткани на 14кг, повышение жидкости на 400мл. Определение активности ангиотензина II после низкосолевой диеты 15,4 нг/мл. D 0 рандомизация Пациентке был назначен торасемид SR в дозе 10 мг/ сут. Параметры центральной гемодинамики представлены в табл. 1 (к клиническому примеру №1). Таблица 1 (к клиническому примеру №1) Параметры центральной гемодинамики ЦАД, ИА, СПВ САД ДАД мм рт ст % м/с мм рт ст мм рт ст СрАД Пульсовое мм рт ст давление мм рт ст 154 55,56 19,56 147 73 98 74 ! 108! Из таблицы видно, что центральное давление выше систолического – неблагоприятный прогностический признак, также повышены ИА и СПВ. СМАД: В дневные часы: средние значения САД 165 мм рт ст; ДАД- 98 мм рт ст – повышены. Показатели нагрузки давлением по индексу времени ИВСАД и ИВДАД повышены. В ночные часы: средние значения САД 150 мм рт ст; ДАД 85 мм рт ст – повышены. Показатели нагрузки давлением по индексу времени ИВСАД и ИВДАД повышены. Суточный ритм АД: для САД пограничное нарушение суточного ритма по типу «недостаточная степень ночного снижения», для ДАД в пределах нормы. Альфа-1 микроглобулин: 15 мг/л Бета-2 микроглобулин в моче: 285 нг/мл Оба маркера повышены. Биоимпедансметрия: повышение жировой ткани на 14кг, повышение жидкости на 750мл. Определения активности Ангиотензина II после высокосолевой диеты 22,3 нг/мл. Анализ мочи по Зимницкому в табл. 2 (к клиническому примеру №1) и на рисунке 1 (к клиническому примеру №1). Как мы видим по пробе Зимницкого, колебания плотности сохранены, т.е. нет изостенурии и гипостенурии, соответственно нет убедительных данных за поражение ТИТ. Было проведено почасовое исследование натрийуреза у пациентки (табл. 2 к клиническому примеру №1, рисунок 2 к клиническому примеру №1). Было выявлено резкое снижение концентрации натрия во всех порциях мочи от 0 до 23 ммоль/л, отсутствие колебаний натрия в порциях мочи в течение (изогипонатрийурия), что соответствует тяжелой степени поражения ТИТ. суток ! 109! Таблица 2 (к клиническому примеру №1) Результаты анализа мочи по Зимницкому и суточного натрийуреза Время, часы Объем, мл Итого: Плотность, г/л Натрий, ммоль/л 06.00 - 09.00 300 1024 23,1 09.00 - 12.00 100 1010 0 12.00 - 15.00 50 1012 5,7 15.00 - 18.00 100 1014 0 18.00 - 21.00 250 1012 0 21.00 - 24.00 50 1018 0,5 24.00 - 03.00 150 1006 9,4 03.00 - 06.00 100 1010 0 1100 ! 110! Рисунок 1 (к клиническому примеру №1). Резульнаты анализа мочи по Зимницкому Рисунок 2 (к клиническому примеру №1). Результаты суточного натрийуреза ! 111! Динамика натрийуреза в соответствиие с визитами представлена на рис. 3 (к клиническому примеру №1). Как видно из представленного рисунка на фоне лечения наблюдается увеличение натрийуреза. Каких либо нежелательных явлений в течение визитов D0-D30 не было. Динамика&натрийуреза& 290! 280! 270! 260! 250! 240! 230! натрийурез! Рисунок 3 (к клиническому примеру №1). Динамика натрийуреза Изменения показателей центральной гемодинамики представлены и натрийуреза у пациентки на визитах D0 и D30 представлены на рисунках 4 и 5 (к клиническому примеру №1) соответственно. Динамика&покозателей&центральной& гемодинамики& 180! 160! 140! 120! 100! 80! 60! 40! 20! 0! ЦАД!мм!рт!ст! ИА,!%! СПВ!м/с! D!0! САД!мм!рт!ст! ДАД!мм!рт!ст! Пульсовое! давление!мм! рт!ст! D!30! Рисунок 4 (к клиническому примеру №1). Показатели центральной гемодинамики на визитах D0 и D30 ! 112! &Динамика&натрийуреза& 80! 70! 60! 50! 40! 30! 20! 10! 0! 06.00!M! 09.00! 09.00!M! 12.00! 15.00!M! 18.00! 18.00!M! 21.00! D!0! 21.00!M! 24.00! 24.00!M! 03.00! 03.00!M! 06.00! 06.00M09.00! D!30! Рисунок 5 (к клиническому примеру №1). Динамика натрийуреза на визитах D0 и D30 Динамика&Маркеров&поражения&ТИТ&и& Ангиотензина&II& D!30! 224! БетаM2!микроглобулин,!нг/мл!!! 285! 11! 15! АльфаM1!микроглобулин,!мг/л! 15! 22,3! Ангиотензина!II,нг/мл!!! белк!ТНР,!мг! D!0! 33! 0! Рисунок 6 (к клиническому примеру №1). Динамика маркеров поражения ТИТ и активности АТII на визитах D0 и D30 ! 113! Как можно увидеть из представленного рисунка произошло увеличение натрийуреза, но не произошло улучшение кривой. СМАД D 30: В дневные часы: средние значения САД 135 мм рт ст и ДАД- 75 мм рт ст – нормальные. Показатели нагрузки давлением по индексу времени ИВСАД и ИВДАД не повышены. В ночные часы: средние значения САД 120 мм рт ст и ДАД 75 мм рт ст – не повышены. Показатели нагрузки давлением по индексу времени ИВСАД и ИВДАД нормальные. Суточный ритм АД: нормализовался. Как видно из представленного рис.6 (к клиническому примеру №1) наблюдается снижение экскреции маркеров поражения ТИТ, а также уменьшение активности ангиотензина II. Через 28 месяцев с больной был установлен телефонный контакт, и было установлено, что она перенесла ОНМК. Как видно нормализованного из представленного натрийуреза клинического отмечается гемодинамики, а так же показателей поражения ТИТ. примера улучшение на фоне показателей ! 114! Клинический пример № 2 Больная О., 79 лет. Жалобы на момент осмотра на периодическую одышку при интенсивной физической нагрузки, слабость. Наблюдается амбулаторно с DS: ИБС: Стенокардия напряжения 2 ФК. ПИКС. Гипертоническая болезнь 3 стадии, 2 степени артериальной гипертензии, риск высокий. НРС. Фибрилляция предсердий, постоянная нормосистолическая форма. ХСН. НК 2 Б, II ФК по NYHA. Из анамнеза известно, что больная длительное время наблюдается амбулаторно, получает стандартную терапию по поводу ХСН, несмотря на это, 45 раз в год случаются обострения, требующие назначения массивной диуретической терапии, а также госпитализации. Неоднократно госпитализировалась по поводу декомпенсации ХСН. Амбулаторно больной проводилась стандартная терапия ХСН (В-блокаторы, иАПФ, спиронолактон). Объективно: Состояние удовлетворительное. Кожные покровы физиологической окраски, высыпаний нет. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД 20 в мин. Тоны сердца приглушены, аритмичны. АД 135/80 мм рт ст. ЧСС 85 уд в мин. Живот мягкий, безболезненный. Физиологические отправления в норме. Симптом поколачивания отрицательный ос обеих сторон. Отеки голение и стоп. D -10 Лабораторные и инструментальные методы исследования: Общий анализ мочи: цвет: желтый; плотность 1021; белок abs; глюкоза abs; кетоны abs; Цилиндры abs; Лейкоциты 0 – 1 в п. з; Эритроциты 0; Бактерий нет. Общий анализ крови: гемоглобин 140 г/л; эритроциты 4,3х10¹², лейкоциты 6,2х109, п-1, с-76, э-1, м-8, л-14, СОЭ 15 мм/ч. Тест полоски отрицательный. «МикроальбуФан» индекс альбумин/креатинин, результат ! 115! ЭКГ – фибрилляция предсердий. ЭОС нормальная, ЧСС-62-74 в мин, рубцовые изменения миокарда. Б/х крови: креатинин 80 мкмоль/л, СКФ – 80,07 мл/мин/1,73 м2, мочивина – 5,6 ммоль/л. Исходное потребление соли пациента определенное на 280 ммоль/с (расчетное). В Скрининговый (D-10 – D 0) период пациенту была проведина проба для определения соль – чувствительности. Назначена низкосолевая диета на 5 дней (менее 2-х грамм соли), по окончанию пятидневного периода была определенна расчетным способом в одноразовой порции мочи концентрация натрия 40 ммоль/л, АД=135/80 мм рт ст. Пациенту назначена высокосолевая диета (более 15 г соли в день) на 5 дней. По окончанию пятидневного периода была определенна расчетным способом в одноразовой порции мочи концентрация натрия 287 ммоль/л, АД=155/90 мм рт ст., т.е. прирост АД более чем на 10%. Пациент был определен как соль – чувствительный. D-5 Биоимпедансметрия: повышение жировой ткани на 8кг, повышение жидкости на 100мл. Определение активности Ангиотензина II после низкосолевой диеты 13,2 нг/мл; D 0 рандомизация Пациентке был назначен торасемид IR в дозе 10 мг/ сут. Параметры центральной гемодинамики представлены в табл. 1 (к клиническому примеру №2). Таблица 1 (к клиническому примеру №2) Параметры центральной гемодинамики ЦАД, ИА, СПВ мм рт ст % м/с 139 20,77 16,33 САД ДАД СрАД мм рт ст мм рт ст мм рт ст 133 79 97 Пульсовое давление мм рт ст 54 ! 116! Из таблицы видно, что центральное давление выше систолического – неблагоприятный прогностический признак, также повышены ИА и СПВ. СМАД: В дневные часы: средние значения САД 155 мм рт ст; ДАД- 88 мм рт ст. Показатели нагрузки давлением по индексу времени ИВСАД и ИВДАД повышены. В ночные часы: средние значения САД 150 мм рт ст; ДАД 80 мм рт ст – повышены. Показатели нагрузки давлением по индексу времени ИВСАД и ИВДАД повышены. Суточный ритм АД: для САД пограничное нарушение суточного ритма по типу «недостаточная степень ночного снижения», для ДАД в пределах нормы. Альфа-1 микроглобулин: 13 мг/л Бета-2 микроглобулин в моче: 265 нг/мл Оба маркера повышены. Биоимпедансметрия: повышение жировой ткани на 7кг, повышение жидкости на 300мл. Определения активности Ангиотензина II после высокосолевой диеты 19,3 нг/мл. Анализ мочи по Зимницкому и натрийуретическая проба представлены в таблице 2 (к клиническому примеру №2), риснке 1 (к клиническому примеру №2), рисугке 2 (к клиническому примеру №2). Как видно из представленной таблицы и рисунков у больной прослеживается изостенурия, дневной диурез преобладает над ночным. При анализе натрийуретической пробы видно снижение экскреции натрия, которое колеблется от 50 ммоль/л до 110 ммоль/л, что соответствует поражению интерстиция средней степени тяжести, и задержке натрия и воды. ! 117! Таблица 2 (к клиническому примеру №2) Результаты анализа мочи по Зимницкому и суточного натрийуреза Время, часы Объем, мл Плотность, г/л Натрий, ммоль/л Итого: 06.00 - 09.00 80 1010 100,3 09.00 - 12.00 100 1008 68,6 12.00 - 15.00 50 1020 38,9 15.00 - 18.00 250 1014 110,4 18.00 - 21.00 100 1012 35,5 21.00 - 24.00 50 1013 88,9 24.00 - 03.00 - - - 03.00 - 06.00 - - - 630 ! 118! Рисунок 1 (к клиническому примеру №2). Результаты анализа мочи по Зимницкому Рисунок 2 (к клиническому примеру №2). Результаты суточного натрийуреза ! 119! Как можно проследить из представленного ниже рис. 3 (к клиническому примеру №2) отмечается динамика снижения натрийуреза. Динамика&натрийуреза& 290! 280! 270! 260! 250! 240! 230! натрийурез! Рисунок 3 (к клиническому примеру №2). Динамика суточного натрийреза Динамика&показателей&&центральной& гемодинамики& 140! 120! 100! 80! 60! 40! 20! 0! ЦАД!мм!рт! ст! ИА,!%! СПВ!м/с! D!0! САД!мм!рт! ст! ДАД!мм!рт! ст! Пульсовое! давление! мм!рт!ст! D!30! Рисунок 4 (к клиническому примеру №2). Показатели центральной гемодинамики на визитах D0 и D30 ! 120! Из рис. 4 (к клиническому примеру №2) ясно видно, что значительной динамики в изменении покозателей артериального давления и центральной гемодинамики нет. На данном рисунки представлены две натрийуретические кривые на 1-й день лечения и тридцатый. Как можно увидить изменения натрийуретической кривой непроизошло. Динамика&натрийуреза& 140! 120! 100! 80! 60! 40! 20! 0! 06.00!M! 09.00! 09.00!M! 12.00! 15.00!M! 18.00! 18.00!M! 21.00! D!0! 21.00!M! 24.00! 24.00!M! 03.00! 03.00!M! 06.00M09.00! 06.00! D!30! Рисунок 5 (к клиническому примеру №2). Динамика натрийуреза на визитах D0 и D30 Динамика&Маркеров&&поражения&ТИТ&и& Ангиотензина&II& D!30! 253! 265! БетаM2!микроглобулин,!нг/мл!!! 14! 13! АльфаM1!микроглобулин,!мг/л! 19,9! 19,3! Ангиотензина!II,нг/мл!!! белк!ТНР,!мг! D!0! 0! 33! Рисунок 6 (к клиническому примеру №2). Динамика маркеров поражения ТИТ и активности АТII на визитах D0 и D30 ! 121! На рис. 6 (к клиническому примеру №2) представлены маркеры поражения ТИТ и уровень активности ангиотензина II ясно видно, уровень экскреции моркеров не изменился. За пациенткой проводилось наблюдение в течение 25 месяцев, за этот период произошло 2-ве госпитальзации по поводу обострения ХСН. Как можно увидить из данного клинического примера на фоне приема торосимида IR улудшения натрийуреза не происходит. ! 122! Глава 5 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. В настоящее время не вызывает сомнений факт влияния избыточного потребления соли на повышение артериального давления (АД), а также установлено, что избыточное потребление натрия во многом оказывает влияние на прогноз. К сожалению, на сегодняшний день потребление соли достаточно велико во всем мире. У здорового человека экскреция натрия с мочой прямо пропорциональна количеству натрия в организме, в связи с чем, колебания его незначительны, несмотря на то, что поступление в организм может колебаться в значительных пределах. Как известно, натрий фильтруется в клубочке и реабсорбируется в канальцах.! Строение и функционирование почек оптимально приспособлены для пассивного транспорта основной части натрия. Электрический потенциал и низкая концентрация натрия в клетке создают движущую силу для поступления натрия в клетку из канальцевой жидкости. Попавший в клетку натрий выводится затем из нее в межклеточное пространство при участии натриево-калиевой АТФазы. Энергия АТФ требуется для реабсорбции только 1/3 ионов натрия. Если фильтра не образуется, т.е. в реабсорбции нет необходимости, интенсивность основного обмена почек очень низка [52, 17], что ведет к нарушению гомеостаза. Изучению влияния потребления натрия на артериальное давление посвящено не одно эпидемиологическое исследование. Одной из самых крупных работ является исследование InterSalt [183]. По данным этого исследования потребление соли в среднем колебалось от 7 г до 12 г в сутки, была установлена связь потребления соли с цифрами АД [120].! В это исследование также было включено так называемое «негипертоническое» общество - замкнутые популяции, проживающие в бассейне Амазонки (индейцев Yanomama), проживающие в джунглях Венесуэлы и северной Бразилии, у которых средней уровень потребления натрия составлял 1 + / - 1,5 мэкв натрия и 203 + / - 109 мэкв K, ! 123! отмечался довольно низкий уровень АД – 102/62 мм рт.ст. По результатам исследования было показано, что у этих людей не наблюдалось повышения АД с течением времени. Самыми крупными исследованиями, проведёнными в Европе, в которых изучалось влияние потребления соли на АД, являются TONE, TOHP I, TOHP II. В контролируемом клиническом исследование TONE, медиана наблюдения составила 29 месяцев (min 15 месяцев, max 36 месяцев), было включено 875 пациентов, страдающих артериальной гипертензией, в возрасте от 60 до 80 лет. Пациенты были поделены на две группы в зависимости от веса: 1-я с избыточным весом (n=585); 2-я с нормальным весом (n=390). Целью этого исследования было оценить влияние снижения потребления натрия и потери веса на уровень АД. Для этого в первой группе были выделены четыре подгруппы в зависимости от проводимых вмешательств: коррекция потребления соли (подгруппа А, n=144), коррекция веса (подгруппа В, n=147), комбинация коррекции веса и потребления соли (подгруппа С, n=147), стандартная терапия АД (подгруппа D, n=147). В группе с нормальным весом было две подгруппы: коррекция потребления соли (n=196), стандартная терапия АД (n=196). Результаты в полученных группах сопоставлялись с группой стандартного лечения. Результаты исследования показали, что в группе с нормальным весом, где было снижено потребление натрия на 38% (95% ДИ, 32% - 44%) реже случались случаи сердечно сосудистых событий и повышения АД, чем в группе стандартного лечения 24% (95% ДИ, 19% -30%) в течение 30 месяцев. Коэффециент риска (HR) для группы с ожирением, у которых применялась только коррекция потребления натрия составляла 0,60 (95% ДИ, 0.45-0.81), при комбинации коррекции веса и потребления соли 0,74 (95% ДИ, 0.54-1.02). При расчете данных для группы с ожирением были получены следующие результаты в течение 30 месяцев: сердечно - сосудистые события и случаи повышения АД снизились на 34% (95% ДИ, 25% -43%) для группы А, 37% (95% ДИ 28% - 46%) для группы В, 44% (95% ДИ, 32% -55%) для группы С и на 16% (95% ДИ, 5% -27%) для группы D. ! 124! Основным снижение выводом, потребления который натрия и сделали исследователи, было то, что веса может быть эффективным не фармакологическим вмешательством для снижения АД [202]. Данные исследования TONE были подтверждены другим крупным исследованием TOHP. В исследование было включено 744 (TOHP I) и 2382 (TOHP II) человека существенно более молодого возраста (от 30 до 54 лет), потребление натрия было сокращено на 44 ммоль/сут и 33 ммоль/сут соответственно. Участники исследования имели высокие нормальные цифры АД, их вес составлял 110-165% от нормального веса. Цель исследования – оценить влияние снижения потребления натрия на последующие сердечно сосудистые события (ОНМК, ОИМ и ЧКВ). Исследование продолжалось TOHP I 18 месяцев, TOHP II – 36-48 месяцев. Было получены следующие результаты: на 25% снизился риск сердечно - сосудистых событий по сравнению с группой контроля (RR – 0,75, 95% ДИ, 0,57 – 0,99, р = 0,04) с поправкой на возраст, расу и пол, значения составили 30% (RR – 0,70, 95% ДИ, 0,53 – 0,94). Вывод, который сделали исследователи, снижение диетического потребления натрия улучшает долгосрочный прогноз у людей с факторами риска [48]. В приведённых выше крупных работах была показана эффективность и важность диетического снижения потребления натрия в обычных популяциях, однако в этих работах не изучалось влияние снижения потребления соли у людей с феноменом соль – чувствительности. Известно, что при увеличении потребления натрия соль – чувствительные люди более склонны к повышению АД. Последние работы предполагают, что в основе феномена соль – чувствительности лежит дефект в обработке натрия, который происходит в проксимальных канальцах у лиц с АГ [45]. Соль – чувствительность реже наблюдается у молодых лиц с АГ [127]. Она наиболее характерна для пожилых людей, для представителей негроидной расы, для людей с изолированной систолической гипертензии и с неблагоприятным профилем АД "non - dipers". В исследовании, проведенном в корейской популяции, распространенность соль – чувствительных составляла 27,7% (17,6% в не гипертензивной группе и ! 125! 51,6% с гипертонией). В этом исследовании было интересно то, что в не гипертензивной группе исходное АД у соль - чувствительных оказалось выше, чем исходное АД в группе соль – резистентных. После 1-ой недели низкосолевой диеты уровень АД был снижен в не гипертензивной группе соль – чувствительных, тогда как уровень АД в группе соль – резистентных не поменялся на фоне низкосолевой диеты [175]. Weinberger в 1986 году показал, что 73% пациентов с АГ негроидной расы были соль – чувствительными по сравнению с 56% европеоидных гипертоников, в группе нормотензивного населения частота соль – чувствительности среди негроидной расы составляла 36%, а у европеоидной расы – 29% [200] В нашем эпидемиологическом исследовании мы также изучали распространённость феномена соль – чувствительности и потребления соли в московской популяции. В качестве групп изучения были взяты пациенты с изначально присутствующими факторами риска, такими как ИСАГ, абдоминальное ожирение, сахарный диабет, профиль АД "non - dipers", в контрольную группу были включены здоровые пациенты. По нашим данным 59% включенных в исследование пациентов c гипертонией оказались соль – чувствительными, наибольшие количество оказалось в группе "non - dipers" – 61%, а в группах ИСАГ, абдоминальное ожирение, сахарный диабет – 60% в контрольной не гипертензивной группе 26%. Наши данные соответствую ранние провиденным исследованием, как говорилось выше, профиль АД "non - dipers" и соль – чувствительность показали высокую корреляцию между собой. Как предположили ряд исследователей это связано с высоким потреблением соли днем [69]. В нашем исследовании уровень потребления соли составлял 13,7 грамм в сутки, максимально до 20 грамм! Возвращаясь к результатам исследования InterSalt можно проследить туже динамику потребления соли в мире, что составляет от 7 до 12 грамм, что значительно превышает рекомендуемый уровень приема 5 г/сут [183]. По уровню максимального приема соли мы приближаемся к таким регионам с традиционно высоким потреблением соли, как Кашмир, где он ! 126! составляет до 27 грамм в сутки! [87]. Такое высокое потребление соли в московском регионе происходит из-за того, что в основной массе население потребляет предварительно обработанную пишу, а также продукты произведенные на предприятиях фастфуда. По нашим данным 59% населения потребляют полуфабрикаты и 55% - фастфуд, тогда как домашнюю пищу потребляет только 47%. Причем это прослеживалось во всех группах, но особенно ярко видно в группе контроля, которую состояли молодые не гипертоники (полуфабрикаты потребляло 67%, фастфуд - 67%, домашнюю пишу - 33%). Как известно, предварительно обработанная пища содержит наибольшее количество соли. Однако в ходе проведения исследования мы столкнулись со следующими проблемами: 1) Определеннее соль – чувствительности методом «R.J. Henkin» оказалось не достаточно информативным, в связи с широким диапазоном средних значений, в результате иногда было проблематично точно определить уровень соль – чувствительности. Для увеличения точности целесообразней использовать методики солевой нагрузки. 2) Шкала «Charlton: Salt Screener» также является не точным методом определения уровня потребления соли, но позволяет достаточно быстро составить представление о количестве потребляемого натрия. Более надежным способом является определение суточной экскреции натрия. Также была изучена связь между уровнем потребления соли и индексом аугментации (ИА). Рост значений ИА прямо пропорционален потреблению соли. Точно такая же зависимость прослеживалась в отношении других показателей центральной гемодинамики – центрального АД (ЦАД) и скорости пульсовой волны (СПВ). Эти изменения могут быть связаны с изменениями, которые происходят в эндотелии сосудов у соль – чувствительных. Ряд исследований показал, что у соль – чувствительных крыс изменения в стенке сосудов при высокосолевой диете происходят раньше, чем повышается АД [111]. Эти изменения в стенке сосудов вызваны повышением мышечного тонуса, ! 127! перестройкой эндотелия, утолщением интемы-медии! [110], что, несомненно, сказывается на показателях центральной гемодинамики. В нашей эпидемиологической части исследования мы попытались убедить пациентов снизить потребление соли, отказаться от приема пищи, приготовленной на комбинатах быстрого питания. Однако это не привело к выраженному положительному эффекту, так как максимально чего удалось добиться – это снизить уровень потребления соли на 2 грамма в сутки. Даже несмотря на то, что снижение потребления соли было не столь значительно, это привело к снижению ЦАД в группах на 25-40%. Также можно отметить, что в группе с профилем АД "non - dipers" у 20% (р<0,05) изменился профиль суточного АД и стал соответствовать «dippers». Хотя снижение уровня алиментарного потребления соли без сомнения один из самых простых и эффективных способов ренопротекции, есть исследования, которые показывают, что снижение потребления соли не только обладает тубулопротективным действием, но и снижает уровень протеинурии, хотя механизм этого еще не известен [89]. Есть исследования, которые показывают, что снижение потребления соли не только снижает АД, но и обладает тубулопротективным действием [89]. Несмотря на эффективность низкосолевой диеты (снижение цифр АД и улучшение показателей ИА, ЦАД, СПВ), приверженность пациентов к ней была минимальна. По нашим данным только 5 % пациентов продолжало придерживается этой диеты. Наиболее выраженное воздействие на жёсткость сосудов и натрийурез оказывают диуретики [49], в меньшей степени препараты, влияющие на РААС, и антагонисты кальция. В связи с вышесказанным в клинической части нашей целью было воздействовать на натрийурез и на показатели центральной гемодинамики с помощью петлевого диуретика торасемида с разным периодом полувыведения. Поскольку большинство диуретиков являются органическими кислотами или основаниями, в значительной степени связанными с белками, они активно ! 128! секретируются достигают точки в просвет приложения. проксимальных Период канальцев, полувыведения где определяет продолжительность действия и режим дозирования. При назначении петлевого диуретика с коротким периодом полувыведения наблюдается пикообразный натрийурез, а затем значительный последозовый антинатрийуретический период (ретенция натрия), связанный со снижением концентрации препарата в сыворотке крови. Пикообразный натрийурез приводит к острому поражению канальцев большим количеством натрия [167], причем эти изменения необратимы при быстром и избыточном выведении натрия [61]. Эти данные подтверждает наше исследование, при применении торасемида IR был отмечен пик натрийуреза в точке 09.00ч-12.00ч, тогда как при применении торасемида SR пикообразного натрийуреза удалось избежать. При этом интересно то, что при приеме торасемида SR наблюдается более плавный натрийурез, отсутствуют «пики», но площади под кривыми у торасемида IR и SR (SIR = 13603,8 см 2 и SSR = 13741,2 см 2) статистически не различимы (р > 0,05). Это означает, что торасемид SR и IR имели одинаковое натрийуретическое действие, но у торасемида SR отсутствовали «пики» натрийуреза. Эти данные подтверждаются данными литературы. Так, в исследовании A.J. Reyes [159] изучалось 30 вариантов дозирования диуретиков: 2 дозировки петлевых диуретиков (музолимин 20 мг и торасемид 2,5 мг) были оценены как недиуретические. Большинство других изученных дозировок петлевых диуретиков (например, фуросемид 40 мг и торасемид 5 и 10 мг) по суммарному 24-часовому натрийурезу оказались менее эффективными, чем большинство диуретиков, воздействующих на начальные отделы дистальных канальцев (например, гидрохлоротиазид 25 и 50 мг, ксипамид 10, 20 и 40 мг). Одинаковым эффектом обладали гидрохлоротиазид 25 мг и фуросемид 80 мг. Наличие антинатрйуретического периода между 6ч и 24ч при применении петлевых диуретиков делает большинство дозировок этих препаратов даже менее эффективными, чем тиазидные диуретики. Фуросемид 80 мг и торасемид 20 мг оказались единственными петлевыми диуретиками, которые повысили 24-часовой ! 129! натрийурез более чем на 60%. Было показано, что натрийурез вслед за однократным приемом петлевого диуретика длился лишь несколько часов, а через 5-6 часов экскреция натрия с мочой приближалась к уровню, сопоставимым с плацебо. То есть с 6 по 24 час даже торасемид неэффективен, а кумулятивный его натрийурез сопоставим с гидрохлоротиазидом именно за счет наличия антинатрийуретического периода. Еще одним фактором, снижающим эффективность диуретической терапии, является рикошетная ретенция натрия, которая в свою очередь приводит к сохранению симптомов сердечной недостаточности, а также требует повторного введения препарата. Проведение мочегонной терапии необходимо при ХСН. Петлевые диуретики с коротким периодом полувыведения, резко увеличиваю концентрацию натрия, попадающего в дистальные каналы, что приводит к активации тубулогломерулярной обратной связи. В результате выделяется аденозин, происходит сужение афферентной артериолы (ишемия ТИТ) и снижение почечного кровотока, а также повышение реабсорбции натрия и это состояние называется рикошет синдромом. Оно характерно для диуретиков с коротким периодом полувыведения, например, таких как фуросемид [74]. С целью изучения ретенции натрия мы провели дополнительное исследование, в котором изучалось влияние на этот феномен торасемида IR и SR. Как видно из вышепредставленных результатов исследования при применении торасемида IR можно наблюдать резкий подъем ретенции натрия (с 09.00ч до 15.00ч), а восстановление реабсорбции происходит только в 24.00ч-03.00ч, т. е. в течение примерно 10 часов после применения диуретика с коротким периодом полувыведения наблюдается усиленная реабсорбция натрия. Однако при применении торасемида SR такого эффекта не наблюдается. Наши результаты соответствуют ранее проведенным фармакодинамическим исследованиям. Так в исследованиях, проведенных Barbanoj MJ и соавт. [24, 25], сравнивались фармакокинетические профили торасемида IR и SR. Авторы показали, что торасемид SR имел более низкую скорость абсорбции, т.е. более низкую максимальную концентрацию и длительный период полувыведения, в связи с чем, ! 130! на его фоне более эффективный и постоянный натрийурез, который захватывал период более активного перорального употребления соли (как известно, это дневные и вечерние часы). Из ранее проведенных исследований известно, что чем меньше период полувыведения петлевого диуретика, тем более негативное влияние на натрийурез он оказывает и тем более неблагоприятный прогноз у пациентов с ХСН [47]. В нашем исследовании торасемид IR, обладающий более длительным периодом полувыведения, чем фуросемид, не лишен этого неблагоприятного эффекта. Предотвратить это состояние можно внутривенным капельным введением диуретика, в случае с фуросемидом, тем самым обеспечить его постоянную концентрацию в крови. Однако постоянное внутривенное капельное введение диуретика не всегда возможно и не может проводиться длительно, в таком случае, как мы показали в своей работе, могут помочь диуретики с увеличенным периодом полувыведения препарата. Как было показано выше, при применении торасемида IR резко увеличивается реабсорция натрия, а это негативно сказывается на функции ТИТ. Одним из способов адаптации канальцев к воздействию повреждающих факторов (в том числе и избыточного количества натрия) является синтез в толстой восходящий петле Генле белка ТНР – крупного гликопротеида который является главным компонентом гиалиновых цилиндров, это белок присутствует в моче здоровых людей составляя при этом примерно 50% всех белков мочи [16]. Белок ТНР обладает ингибирующим действием на воспаление в интерстиции почек [27, 131]. В исследовании A. Kottgen с соавт., основанном на принципе случай контроль, исследовалось может ли белок ТНР иметь прогностическую роль в отношении развития ХБП. Исследователи пришли к выводу, что есть высоко достоверная связь между сниженной скоростью клубочковой фильтрации и уровнем экскреции ТНР [101]. В 2004 году Torffvit с соавт. провели работу, целью которой было установить взаимосвязь между потреблением соли и экскрецией белка ТНР. Исследование было проведено на 30 пациентах с артериальной гипертензией, им была проведена проба для определения соль – чувствительности, в ходе которой ! 131! был определен натрийурез на фоне низкосолевой (70 ммоль) и высокосолевой диеты (230 ммоль). Авторы пришли к выводу, что на фоне низкосолевой диеты (сниженный натрийурез) экскреция белка ТНР снижалась (19,5 мкг/мин; P<0,01), на фоне высокосолевой диеты у соль – чувствительных больных увеличилась экскреция белка ТНР с высокой степенью корреляции R=0,38, p<0,05 [185]. Руководствуясь выше представленными данными нами был выбран именно белок ТНР для того, чтобы доказать связь между увеличением реабсорбции натрия и поражением ТИТ. Было проведено исследования, целью которого было обнаружить как изменяется экскреция белка ТНР в течение суток у пациентов, находящихся на терапии петлевыми диуретиками с различным периодом полувыведения. Была обследована группа пациентов, у которых по результатам предыдущих исследований была выявлена максимальная ретенция натрия. Мы предположили, что у них экскреция белка ТНР будет максимальной. При анализе полученных результатов установленно, что пик концентрации THP соответствует временному промежутку, где наблюдалась максимальная ретенция натрия, причем в группе торасемида IR она наиболее выражена. Экскреция белка Tamm – Horsfall достоверно выше на фоне лечения торасемидом IR. Это означает, что при применении диуретика немедленного высвобождения из-за пикообразного изменения Nа-уреза и ретенции Nа повреждаются клетки восходящего колена петли Генле. Из литературных данных известно, что натрийурез не равномерен в течение суток, он подвержен значительным колебаниям в зависимости от потребляемого натрия, от принятых мочегонных препаратов, от активности РААС и т.п. Подтверждением этого являются результаты работы проведенной P. Paassen с соавт., в которой был изучен натрийурез на фоне низкосолевой диеты и без блокады РААС у пациентов с неосложненной гипертонической болезнью [189]. В этой работе авторы выявил, что Nа-урез меняется на протяжении суток и зависит от уровня АД и активности РААС. В проведенном нами исследовании у пациентов с артериальной гипертензией, осложнённой ХСН, также было ! 132! выявлено, что натрийуретическая кривая имеет нелинейный вид. В дальнейшем был проведен класстерный анализ, в результате чего были выделены три типа натрийуреза. В группах пациентов с различными типами натрийуреза был исследован уровень маркеров поражения ТИТ (альфа-1 микроглобулин, бета2 микроглобулин в моче). Установлено, что наибольшая корреляция между экскрецией маркеров поражения ТИТ и натрийурезом была выявлена у пациентов с первым типом кривой. В связи с тем, что у пациентов с первым типом натрийуретической кривой была максимально выражена реабсорбция натрия, можно было предположить, что это связано с активацией РААС. Как известно наибольшим образом на реабсорбцию натрия в почечных канальцах влияет ангиотензин II. Его повышенная активность приводит к уменьшению почечного кровотока и СКФ [126]. В ряде исследований было показано [38], что для соль – чувствительных гипертоников характерны снижение почечного плазмотока и гиперактивация ангиотензина II. Кроме того, выполнены работы, в которых активность ангиотензина II изучалась у практически здоровых добровольцев. В условиях проведения пробы на соль – чувствительность у них изучалась реакция на введение ангиотензина II, на фоне высокосолевой, низокосолевой диеты и на фоне приема иАПФ. Авторы пришли к выводу, что даже у здоровых соль – чувствительных активность РААС выше особенно на фоне высокосолевой диеты, у них был также снижен почечный плазмоток. Это исследование доказывает, что активность РААС у соль – чувствительных изначально больше, чем у соль – резистентных. Поскольку в данном исследовании изучались здоровые (не гипертоники), это позволило исключить у них вторичное поражение почек [194]. Полученные нами результаты соответствуют ранее проведенным исследованиям. В условиях пробы Weinberger M.H нами была изучена активность РААС у пациентов с атериальной гипертензией, осложненной ХСН, по результатам пробы они были разделены на соль – чувствительных и соль – резистентных. Оказалось, что РААС была достоверно более активна у соль – чувствительных больных. Для них также был характерен высокий натрийурез. Это связано с высоким потреблением соли ! 133! пациентами. В дальнейшем с помощью многофакторного анализа установлена связь между уровнем экскреции белка ТНР, ангитензина II и типом натрийуреза. Наибольшая активность РААС и экскреция белка ТНР была характерна для пациентов с 1-м типом натрийуреза (самый неблагоприятный). Одним из самых неблагоприятных факторов, которые возможно приводят к худшему сердечно – сосудистому прогнозу соль – чувствительных пациентов, это изменения суточного профиля артериального давления. В ранение проведенных работах показано, что среднее артериальное давление существенно выше (116,6±12,6 против 110,1±14,6 p<0,05) у соль – чувствительных пациентов по сревнению с соль - резистентными. Также для них характерна более высокая нагрузка артериальным давлением в течение суток (81,0±20,2% и 67,7±27,1% соответственно, p<0,05) [50]. Распространённость профиля АД “dippers” в среднем составляет от 53% до 73% у соль – чувствительных, тогда как среди соль – резистентных нормальный профиль АД колеблется от 78% до 67%. Распространённость профиля “nondippers” составляет 67% среди соль – чувствительных [39]. В работе D. K. Wilson с соавт. распространённость «nondippers» составляла более 50% у соль – чувствительных, тогда как у соль – резистентных только 5,4% [206]. I. Z. Ben-Dov с соавт. предложили считать наличие профиля АД “nondippers” несомненным признаком наличия соль – чувствительности у пациента [29]. Все выше приведенные работы показывают, что изменения профиля АД связано с изменением суточного колебания натрийуреза у этих пациентов. Наше исследование также показало, что риск развития неблагоприятного профиля АД у соль - чувствительных пациентов составлял 83,3% (ОR: 21,00). Еще одной проблемой, связанной с пикообразным натрийурезом является изменение параметров центральной гемодинамики, поскольку ретенция натрия в постдиуретический период приводит к отложению натрия в стенках сосудов и повышению жесткости последних. Существует достаточно большое количество исследований, которые доказывают, что скорость пульсовой волны [107, 124], ! 134! индекс аугментации и центральное артериальное давление [137] являются независимыми факторами сердечно - сосудистых событий и смертности. При снижении натрийуреза происходит ретенция натрия и отложение его в стенках сосудов, что кардинально меняет их жесткость, а значит и показатели центральной гемодинамики [47]. Мы также проследили как изменяются параметры центральной гемодинамики у пациентов, находящихся на высокосолевой и низкосолевой диете. На низкосолевой диете отмечалось улучшение всех показателей, но наиболее значимо изменился индекс аугментации: 1,41 [-31,28; 20,77] на низкосолевой диете, 15,35 [-17,56; 33,04] на высокосолевой диете, р<0.05. Также наблюдалась связь между индексом аугментации и натрийурезом: при увеличении суточной экскреции натрия происходило повышение ИА. Был проведен анализ влияния ретенции натрия на показатели центральной гемодинамики. Установлено, что на фоне применения торасемида SR по сравнению с IR происходит улучшение показателей ЦАД, ИА и СПВ. Кроме того при сравнении параметров центральной гемодинамики в группах на D -10 и D 30 были получены следующие результату в группе торасемида IR присутствовала незначительная динамика к улучшению показателей ИА, ЦАД и СПВ, тогда как в группе торасемида SR гемодинамики. достоверно Из улучшились приведенных выше все данных показатели следует, что центральной торасемид замедленного высвобождения изменяет жесткость сосудов, тем самым влияет на параметры центральной гемодинамики. Наши данные соответствует данным ранее проведённых исследований, в которых изучалось влияние натрийуреза на показатели центральной гемодинамики. Например, в африканской этнической группе из 651 пациента была выявлена четкая связь между 24-м натрийурезом и показателями центральной гемодинамики. Авторы предположили, что повышение ЦАД произошло вследствие соблюдения высокосолевой и в тоже время низкокалиевой диеты [158]. Также не маловажным фактором является то, что в африканской ! популяции 135! наиболее распространён феномен соль-чувствительности, вследствие этого у них усилена реабсорбция натрия [35]. Поэтому результаты, полученные в африканской популяции, не следует переносить на людей европеоидного типа. Но существуют и исследования на европеоидной этнической группе. Например, исследование, в котором изучалась бельгийское население. Медиана наблюдения составляла 9,7 лет, было обследовано 630 пациентов, из анализа были исключены пациенты, принимавшие диуретики, средний возраст составлял 40,6 лет. В данном исследовании также было показано повышение индекса аугментации и скорости пульсовой волны при увеличении натрийуреза [112]. Ограничение данного исследования состоит в том, что изучалась в основном группа относительно здоровых лиц, гипертоников было всего 11,8% среди женщин и 24,3% среди мужчин. Напротив, в исследовании Park с соавт. изучалось влияние натрийуреза на показатели центральной гемодинамики у пациентов с АГ, в исследование участвовало 515 пациентов. Авторы также доказали связь избыточного натрийуреза с увеличением показателей центральной гемодинамики. Они пришли к следующим выводам: во-первых, увеличение потребления соли независимо от повышенного АД влияет на жесткость артерий; во-вторых, увеличение потребления натрия приводит к увеличению, как внеклеточной жидкости, так и внутриклеточной жидкости, что в свою очередь приводит к повышению общего периферического сосудистого сопротивления; втретьих, высокое содержание натрия влияет на активацию РААС, а это в свою очередь активирует процессы воспаления и ремоделирования не только в центральных сосудах, но и в периферических артериях [149]. Как известно многие гормоны влияют на жесткость сосудов, например, ангиотензин II стимулирует выработку коллагена, что в свою очередь вызывает ремоделирование и гипертрофию сосудистой стенки, угнетает синтез оксида азота, снижает синтез эластина [58]. Кроме того ангиотензин II стимулирует выработку цитокинов и факторов роста, что способствует возникновению воспаления [184]. Альдостерон также способствует повышению жесткости сосуда, гипертрофии мышечной стенки и возникновению фиброза [103, 32]. Действие альдостерона тесно связано ! с 136! эндотелином-1, инфузия альдостерона приводит к увеличению синтеза эндотелина-1, который обладает сосудосуживающим эффектом и усиливает фиброз [148]. В ответ на поступление натрия усиливается тонус мышечного слоя сосуда, а также увеличивается синтез коллагена и уменьшается синтез эластина [172, 150]. Кроме того, потребление соли воздействует на полиморфизм генов рецептов к ангиотензину 1типа, оксиду азота и альдостерону. Натрий ухудшает функцию эндотелия за счет сокращения производства оксида азота [22, 209]. В мире широко изучается связь натрийуреза с показателями центральной гемодинамики, однако не уделяется должного внимания пациентам с уже резвившейся сердечной недостаточностью на фоне гипертонической болезни. Как известно, уже с первых этапов развития ХСН начинается повышение реабсорбции Na+ и Н2О, что приводит к повышению осмолярности плазмы и перегрузке объемом [37, 1], и только затем снижаются почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации (СКФ) [169, 170, 121]. Следовательно, задержка Na+ является главным патологическим процессом, т. к. развивается задолго до значимого снижения СКФ [1, 3]. Особенно это важно в аспекте того, что больным ХСН наиболее часто назначаются петлевые диуретики, так как они вызываю наиболее выраженный натрийурез. И как известно диуретики оказывают свое негативное воздействие на почки, в которых уже произошли негативные изменения связанные с ХСН [1]. Также их эффект уменьшается со временем из-за ретенции натрия (компенсаторной задержки натрия) [96], которая связана с их коротким периодом полувыведения. Это явление результат адаптационных изменений в дистальных отделах нефрона, которые связаны с хронической перегрузкой натрием этого сегмента нефрона [57]. Итак, терапия мочегонными препаратами может эффективно улучшить функцию почек, а, следовательно, способна замедлить прогрессирование ХСН и продлить жизнь этих пациентов [12] Но нельзя забывать о том, что интенсивная, бесконтрольная терапия этими препаратами в большинстве случаев приводит к повреждению почкек: снижению СКФ, росту уровня креатинина, росту ! реабсорбции 137! Na+ и развитию резистентности к мочегонным.! В связи с вышесказанным, необходимо тщательное изучение влияния лекарственных препаратов, применяемых для лечения ХСН, на функцию почек, т. к. лечение может в определенных ситуациях ухудшить функцию почек. ! 138! Выводы 1. Распространенность соль – чувствительности среди амбулаторных пациентов европеоидной расы в Москве составляет 59%. В подгруппе non-dipers процент соль – чувствительных наибольший (61%). 2. Разработан метод, который позволяет определить натрийурез и осуществить суточный мониторинг натрийуреза у соль – чувственных больных. Метод позволил описать три типа натрийуреза. Монотонный тип натрийуреза, развивающийся у больных с многолетним повышенным потреблением соли, свидетельствовал о выраженных воспалительных и склеротических процессах в почках. Натрийурез характеризует менее с более выраженными выраженные колебаниями воспалительные значений процессы в тубулоинтерстициальной ткани почек. 3. Определена прямая взаимосвязь величины суточного натрийуреза с уровнем экспрессии маркеров поражения тубулоинтерстициальной ткани почек. Наибольшая положительная корреляция с 2-мя маркерами поражения тубулоинтерстициальной ткани почек наблюдается при первом типе кривой (с А-1 микроглобулином R=0,62 (p<0.05) и с В-2 микроглобулином R=0,41 (p<0.05)), тогда как положительная корреляция с кривыми 2-го и 3-го типа проявлялась только с одним из маркеров поражения ТИТ почек. Установлено, что экскреция белка THP у пациентов с первым типом натрийуреза, получавших торасемид IR, была значимо выше и составляла 65,8 [65,2; 66,3] мг, тогда как экскреция белка ТНР у пациентов, получавших торасемид SR составляла 45,2 [41,5; 45,4] мг, р<0,05. 4. Установлена взаимосвязь уровня натрийуреза с индексом аугментации и ангиотензином II: чем выше натрийурез, тем выше индекс аугментации и ангиотензин II. При суточной экскреции натрия менее 50 ммоль/л индекс аугментации равен 1,41 [-31,28; 20,77] %, при экскреции натрия более 249 ммоль/л индекс аугментации равен 15,35 [-17,56; 33,04] %, р<0.05. При суточной экскреции натрия менее 50 ммоль/л активность ангиотензина II ! 139! составляла 10,2[8,9; 11,7], а при экскреции натрия более 249 ммоль/л – 18,9[16,8; 20,6], р<0.05. 5. Установлено влияние скорости высвобождения торасемида IR и торасемида SR на параметры натрийуреза и индекс аугментации. Применение торасемида SR по сравнению с торасемидом IR позволяет избежать пика натрийуреза при том, что площади под кривыми статистически не различаются (SIR = 13603,8 и SSR = 13741,2). Применение пролонгированной формы торасемида SR позволяет избежать избыточной ретенции натрия: уже через 3 часа после введения диуретика ретенция натрия не превышает нормальных значений, тогда как при применении торасемида IR ретенция натрия достигает нормальных значений только через 12 часов. Применение торасемида с замедленным высвобождением приводило к улучшению индекса аугментации (при применении торасемида IR через 30 суток индекс аугментации -6,8±25,45%, p>0,05, при применении торасемида SR через 30 суток индекс аугментации 20,4±24,02%, p<0,05). 6. Установлена Применение прогностическая роль торасемида позволило SR характера суточного снизить риск натрийуреза. видоизменения натрийуреза: у 82% пациентов тип натрийуреза не изменился, тогда как в группе пациентов, получавших торасемид IR только у 32% пациентов тип натрийуреза не изменился, следовательно, торасемид SR замедляет ухудшение функции почек. ! 140! Практические рекомендации Определение натрийуреза и показателей центральной гемодинамики являются не инвазивными, простыми методами диагностики, что позволяет их рекомендовать для диагностики поражения тубулоинтерстициальной ткани почек у соль - чувствительных больных с гипертонической болезнью, осложненной хронической сердечной недостаточностью. Снижение потребления соли позволяет улучшить показатели центральной гемодинамики у соль – чувствительных пациентов с гипертонической болезнью, осложненной хронической сердечной недостаточностью. С целью более точного определения состояния тубулоинтерстициальной ткани почек у соль – чувствительных пациентов с гипертонической болезнью, осложненной хронической сердечной недостаточностью целесообразно применять разработанный нами метод диагностики состояния натрийуреза. Критерием неблагоприятного прогноза у соль – чувствительных пациентов с гипертонической болезнью, осложнённой хронической сердечной недостаточностью является выявление натрийуреза первого типа. Применение торасемида с замедленным высвобождением позволяет избежать пикообразного тубулоинтерстициальной гипертонической натрийуреза, ткани у болезнью, тем соль – самым уменьшая чувствительных осложненной поражение пациентов хронической с сердечной недостаточностью. Применение уменьшить торасемида вероятность рекомендовать его гипертонической недостаточностью. для с замедленным ухудшения лечения болезнью, типа соль – осложненной высвобождением натрийуреза, что чувствительных хронической поваляет позволяет пациентов с сердечной ! 141! Список литературы 1. Арутюнов Г. П. Патофизиологические процессы в почках у больных ХСН. Журнал «Сердечная Недостаточность». 2008; 9(5): 234 – 240. 2. Арутюнов Г.П., Оганезова Л.Г. Экспресс-метод диагностики поражения тубулоинтерстициальной ткани почек при ХСН. Журнал «Сердечная Недостаточность». 2011; 12, 1 (63): 47-49. 3. Арутюнов Г.П., Оганезова Л.Г., Соколова А.В. Центры здоровья: возможности и перспективы раннего выявления хронической сердечной недостаточности и поражения почек у больных с артериальной гипертензией. Журнал "Клиническая Нефрология". 2012;1: 10 – 16. 4. Арутюнов Г.П., Соколова А.В., Оганезова Л.Г. Экспериментальные модели поражения тубулоинтерстициальной ткани почек: клиническое значение. Журнал Клиническая нефрология. 2011; 2: 75 – 78. 5. Бритов А.Н., Циб А.Ф., Оганов Р.Г. и др. Противоречия и пути решения федеральных целевых программ профилактики дефицита йода и артериальной гипертонии. В кн.: Медико-социальные аспекты состояния здоровья и среды обитания населения, проживающего в йоддефицитных регионах России и стран СНГ. Тверь. 2004: 81–7. 6. Гайтон А. К., Холл Д.Э. Медицинская физиология. Издательство: Логосфера. Пер. с англ. 2008 г. 7. Карпов Ю.А. Индапамид в моно- и комбинированной терапии артериальной гипертонии. Consilium Medicum. Справочник поликлинического врача. 2010; 6:17-19. 8. Клар С. Почки и гомеостаз в норме и при патологии. М: Медицина; 1987. 9. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь. С-Пб.: СОТИС, 1995. 10. Оганезова Л.Г. Экспресс-метод диагностики поражения тубулоинтерстициальной ткани почек при ХСН. ЖСН. 2011; 12; 1(63): 47 – 49. ! 142! 11. Преображенский Д. В., Сидоренко Б. А., Маренич А. В. и соавт. Диуретики в лечении артериальной гипертензии. Сonsilium-medicum. Consilium Provisorum. 2002; 2 (1): 22 – 24. 12. Резник Е. В., Гендлин Г. Е., Сторожаков Г. И. Дисфункция почек у больных хронической сердечной недостаточностью: патогенез, диагностика, лечение. Журнал «Сердечная Недостаточность». 2005;6 (6): 245 – 250. 13. Фетисова Н. В., Лукевич Б. Г. Прессорный натрийурез. Нефрология. 2002; 6 (2): 35–8. 14. Чазова И.Е. Национальные рекомендации по диагностике и лечению метаболического синдрома. Журнал кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007; 6(6). 15. Чазова И.Е. Проблема лечения артериальной гипертонии в России. Consilium Medicum. Справочник поликлинического врача. 2007;12: 22 – 23. 16. Шейман Д.А. Патофизиология почки. Пер. с англ – 2 – е издание. – М. – СПб.: «Издательство БИНОМ» - «Невский Диалект», 1999г. 17. Шмидт Р., Тевса Г. Физиология человека: В 3-х томах. Т3. Пер. с англ. – 3-е изд. – М.: Мир, 2005: 788 - 798. 18. Agabiti-Rosei E., Mancia G., O'Rourke M.F. et al. Central blood pressure measurements and antihypertensive therapy: a consensus document. Hypertension. 2007; 50: 154–160. 19. Ahimastos A.A., Natoli A.K., Lawler A. et al. Ramipril reduces large-artery stiffness in peripheral arterial disease and promotes elastogenic remodeling in cell culture . Hypertension. 2005;45:1194–1199. 20. Alfie M.E., Yang X.P., Hess F. et al. Salt!sensitive hypertension in bradykinin B2 receptor knockout mice. Biochem Biophys Res Commun1996; 224: 625–630. 21. (2): 67-74. Assessment of arterial stiffness in clinical practice. QJM. 2002; 95 ! 143! 22. Bagrov A.Y., Lakatta E.G. The dietary sodium-blood pressure plot “stiffens”. Hypertension. 2004; 44: 22–24. 23. Barba G., Cappuccio F.P., Russo L. et al. Renal function and blood pressure response to dietary salt restriction in normotensive men. Hypertension. 1996; 27: 1160–1164. 24. Barbanoj M.J., Ballester M.R., Antonijoan R.M. et al. A bioavailability/bioequivalence and pharmacokinetic study of two oral doses of torasemide (5 and 10 mg): prolonged-release versus the conventional formulation.ClinExpPharmacol Physiol. 2009;36(5-6):469-77. 25. Barbanoj M.J., Ballester M.R., Antonijoan R.M. et al. Comparison of repeated-dose torasemide pharmacokinetics formulations in of healthy prolonged-release young and immediate-release volunteers.FundamClinPharmacol. 2009;23(1):115-25. 26. Barton M., Vos I., Shaw S. et al. Dysfunctional renal nitric oxide synthase as a determinant of salt!sensitive hypertension: mechanisms of renal artery endothelial dysfunction and role of endothelin for vascular hypertrophy and glomerulosclerosis. JASN. 2000; 11: 835–846. 27. Bates J.M., Raffi H.M., Prasadan K. et al. Tamm-Horsfall protein knockout mice are more prone to urinary tract infection: rapid communication. Kidney Int. 2004; 65(3): 791–797. 28. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension. Cardiovasc Drugs Ther. 1993;7 (1):63-8. 29. Ben-Dov I. Z., Bursztyn M. Can Salt Sensitivity of Blood Pressure Be Assessed Without Changing Salt Diet? Hypertension. 2011; 57: 156-157. 30. Bevan J.A. Flow regulation of vascular tone. Its sensitivity to changes in sodium and calcium. Hypertension. 1993;22:273–281. 31. Binder J., Bailey K.R., Squires R.W. et al. Aortic augmentation index is inversely associated with cardiorespiratory fitness in men without known coronary heart disease. Am J Hypertens. 2006;19(10):1019-24. ! 144! 32. Blacher J., Amah G., Girerd X. et al. Association between increased plasma levels of aldosterone and decreased systemic arterial compliance in subjects with essential hypertension. Am J Hypertens. 1997; 10: 1326–1334. 33. Blacher J., Asmar R., Djane S. et al. Aortic Pulse Wave Velocity as a Marker of Cardiovascular Risk in Hypertensive Patients Hypertension. 1999;33:11111117. 34. Blacher J., Guerin A.P., Pannier B. et al. Impact of Aortic Stiffness on Survival in End-Stage Renal Disease Circulation. 1999;99:2434-2439. 35. Bochud M., Staessen J.A., Maillard M. et al. Ethnic differences in proximal and distal tubular sodium reabsorption are heritable in black and white populations. J Hypertens 2009; 27:606–612. 36. Boutouyrie P., Bussy C., Lacolley P. et al. Association between local pulse pressure, mean blood pressure and large artery remodeling. Circulation. 1999;100:1087–1093. 37. Burnett J.C., Costello-Boerrigter L., Boerrigter G. Alterations in the Kidney in Heart Failure: The Cardiorenal Axis in the Regulation of Sodium Homeostasis, in Heart Failure, Mann DL, Editor. 2004: Philadelphia. 279–289. 38. Campese V.M. Salt sensitivity in hypertension. Renal and cardiovascular implications . Hypertension 1994 ; 23 : 531 – 550. 39. Castiglioni P., Parati G., Brambilla L. et al. Detecting Sodium- Sensitivity in Hypertensive Patients. Information From 24-Hour Ambulatory Blood Pressure Monitoring. Hypertension. 2011; 57: 180-185 40. Chae C.U., Pfeffer M.A., Glynn R.J. et al. Increased pulse pressure and risk of heart failure in the elderly. JAMA. 1999;281:934–639. 41. Chang S.S., Grunder S., Hanukoglu A. et al. Mutations in subunits of the epithelial sodium channel cause salt wasting with hyperkalaemic acidosis, pseudohypoaldosteronism type 1. Nat Genet. 1996;12(3):248-53. 42. Charlton K.E., Steyn K., Levitt N.S. et al. Development and validation of a short questionnaire to assess sodium intake. Public Health Nutrition. 2008; 11(01): 83 – 94. ! 145! 43. Chen J. Epidemiology of Hypertension and Chronic Kidney Disease in China. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010; 19(3): 278–282. 44. Chiolero A., Maillard M., Nussberger J. et al. Proximal sodium reabsorption: an independent determinant of blood pressure response to salt. Hypertension. 2000; 36: 631–637. 45. Chiolero A., Wurzner G., Burnier M. Renal determinants of the salt sensitivity of blood pressure. Nephrol Dial Transplant. 2001;16:452-458. 46. Chirinos J. A., Zambrano J. P., Chakko S. et al. Aortic pressure augmentation predicts adverse cardiovascular events in patients with established coronary artery disease. Hypertension. 2005; 45(5): 980–985. 47. Chirinos J.A., Townsend R. Sodium, potassium, and target organ damage: a case for central hemodynamics. Hypertension. 2010;56 (4):578–580. 48. Cook N.R., Cutler J.A., Obarzanek E. et al. Long term effects of dietary sodium reduction on cardiovascular disease outcomes: observational follow-up of the trials of hypertension prevention (TOHP). BMJ. 2007; 334(7599):885. 49. Cushman W., Materson B., Williams D. et al. Pulse pressure changes with six classes of antihypertensive agents in a randomized, controlled trial. Hypertension. 2001; 38: 953–957. 50. De la Sierra A., Lluch M.M., Coca A. et al. Assessment of salt sensitivity in essential hypertension by 24-h ambulatory blood pressure monitoring. Am J Hypertens. 1995;8 (10): 970-977. 51. Deague J.A., Wilson C.M., Grigg L.E. et al. Physiological relationships between central vascular haemodynamics and left ventricular structure. Clin Sci. 2001; 101:79–85. 52. Deetjen P., Kramer K. Die Abhangigkeit des O2 – Verbrauches der Niere von der Na – Ruckresorption. Pflugers Arch., Europ. J. Physiol. 1961; 273: 636 – 650. 53. Denton D., Weisinger R., Mundy N.I. et al. The effect of increased salt intake on blood pressure of chimpanzees. Nat Med. 1995; 1: 1009–1016. ! 146! 54. Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: ‘establishing normal and reference values. Eur Heart J.2010;31 (19): 2338-2350. 55. Duffield J.S., Grafals M., Portilla D. MicroRNAs are potential therapeutic targets in fibrosing kidney disease: lessons from animal models. Drug Discovery Today: Disease Models. 2012. 56. Dunn C.J., Fitton A., Borgden R. Torasemide: an update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy. Drugs. 1995; 49: 121–142. 57. Dussol B., Moussi-France J., Morange S. et al. A Pilot Study Comparing Furosemide and Hydrochlorothiazide in Patients With Hypertension and Stage 4 or 5 Chronic Kidney Disease. The Journal of Clinical Hypertension. 2012;14(1): 32–37. 58. Dzau V.J. Significance of the vascular renin-angiotensin pathway. Hypertension. 1986; 8: 553–559. 59. Eknoyan G. Chronic tubulointerstitial nephropathies. In Diseases of the Kidney, edn 6. Edited by Schrier RW, Gottschalk CW. Boston: Little Brown; 1997:1983-2015. 60. Ellison D.H., Wilcox C.S. Diuretics. In: Brenner B.M (ed). The Kidney, 8th edn. Saunders Elsevier: Philadelphia. 2008: 1646–1678. 61. Elzinga L.W., Rosen S, Bennett W.M. Dissociation of glomerular filtration rate from tubulointerstitial fibrosis in experimental chronic cyclosporine nephropathy: role of sodium intake. J Am Soc Nephrol. 1993;4(2):214-21. 62. Epstein M., Hollenberg N.K. Age as a determinant of renal sodium conservation in normal man. J Lab Clin Med 1976;87:411-417. 63. Feig D.I., Madero M., Jalal D. I. et al. Uric Acid and the Origins of Hypertension. The Journal of Pediatrics. 2013; 162(5): 896-902. 64. Ferri C., Bellini C., Carlomagno A. et al. Urinary kallikrein and salt! sensitivity in essential hypertensive males. Kidney Int. 1994; 46: 780–788. 65. Forte J.G, Miguel J.M., Miguel M.J. et al. Salt and blood pressure: a community trial. J Hum Hypertens 1989;3: 179–84. ! 147! 66. Friedel H.A., Buckley M.M. Torasemide. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential Drugs. 1991;41(1):81-103. 67. Fuenmayor N., Moreira E., Cubeddu L.X. Salt sensitivity is associated with insulin resistance in essential hypertension. Am J Hypertens. 1998; 11, 4 (1): 397–402. 68. Fujiwara N., Osanai T., Kamada T. et al. Study on the relationship between plasma nitrite and nitrate level and salt sensitivity in human hypertension: modulation of nitric oxide synthesis by salt intake. Circulation. 2000; 101: 856–861. 69. Fukuda M., Kimura G. Salt Sensitivity and Nondippers in Chronic Kidney Disease. Current Hypertension Reports. 2012; 14(5): 382-387. 70. Gariepy C.E., Ohuchi T., Williams S.C. et al. Salt!sensitive hypertension in endothelin!B receptor deficienet rats. J Clin Invest. 2000; 105: 925– 933. 71. Gates P.E., Tanaka H., Hiatt W.R. et al. Dietary sodium restriction rapidly improves large elastic artery compliance in older adults with systolic hypertension. Hypertension. 2004; 44: 35–41. 72. Geleijnse J.M. Sodium, potassium, and blood pressure. Studies in the young and the old. PhD dissertation. Rotterdam, Netherlands: Erasmus University, 1996: 21-31. 73. Glasser S.P., Arnett D.K., McVeigh G.E. et al. Vascular compliance and cardiovascular disease: a risk factor or marker? Am J Hypertens. 1997; 10: 1175– 1189. 74. Gnanaraj J.F., von Haehling S., Anker S.D. et al. The relevance of congestionin the cardio-renal syndrome.Kidney International. 2013; 83(3): 384-391. 75. Gomez I.G., Grafals M., Portilla D. et al. MicroRNAs as potential therapeutic targets in kidney disease. Journal of the Formosan Medical Association. 2013; 112(5):237-43. 76. Gropper S., Albet C., Guglietta A. et al. Single-dose, randomized, cross-over bioavailability pilot clinical trial of torasemide immediate release compared ! 148! to a new prolonged release formulation of torasemide. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 99(1): 48. 77. Gu J.W., Tian N., Shparago M. et. al. Renal NF-κB activation and TNF-α upregulation correlate with salt-sensitive hypertension in Dahl salt-sensitive rats. 2006; 291(6):1817-24. 78. Guyton A.C. Physiologic regulation of arterial pressure. Am. J. Cardiol. 1961; 8: 401–7. 79. Guyton A.C., Coleman T.G. Quantitative analysis of the pathophysiology of hypertension. J. Am. Soc. Nephrol. 1999; 10:2248–58. 80. Guyton A.C., Coleman T.G., Cowley A.W. et al. Arterial pressure regulation. Overriding dominance of the kidneys in long-term regulation and in hypertension. Am J Med. 1972;52:584-594. 81. Hall J.E. Hyperinsulinemia: a link between obesity and hypertension? Kidney Int. 1993; 43: 1402–1417. 82. He J., Gu D., Chen J. et al. GenSalt Collaborative Research Group. Gender difference in blood pressure responses to dietary sodium intervention in the GenSalt study. J Hypertens. 2009;27(1):48-54. 83. Heidland A., Gerabek W., Sebekova K. Franz Volhard and Theodor Fahr: achievements and controversies in their research in renal disease and hypertension. J Hum Hypertens. 2001;15(1):5-16. 84. Henkin R.J., Gill L.P., Bartter F.C. Study in taste thresholds in normal man — patient with adrenal cortical insufficiency, the role of adrenal cortical steroids and of serum sodium concentration. J. Clin.Invest. 1963; 42: 727–735. 85. Hofman A., Hazebroek A., Valkenburg H.A. A randomized trial of sodium intake and blood pressure in newborn infants. JAMA 1983;250:370-3. 86. Jaffe D., Sutherland L.E., Barker D.M. et al. Effects of chronic excess salt ingestion: morphologic findings in kidneys of rats with differing genetic susceptibilities to hypertension. Arch Pathol. 1970;90:1-16. ! 149! 87. Jan R.A., Shah S., Saleem S.M. et al. Sodium and Potassium Excretion in Normotensive and Hypertensive Population in Kashmir. JAPI. 2006; 54: 22 – 25. 88. Jankowski P., Kawecka-Jaszcz K., Czarnecka D. et al. Pulsatile but not steady component of blood pressure predicts cardiovascular events in coronary patients. Hypertension. 2008; 51 (4): 848–855. 89. Jo C.H., Kim S., Park J.S. et al. Effects of dietary salt restriction on puromycin aminonucleoside nephrosis: preliminary data. Electrolyte Blood Press. 2011;9(2):55-62. 90. Johnson R.J., Gordon K.L., Giachelli C. et al. Tubulointerstitial injury and loss of nitric oxide synthases parallel the development of hypertension in the Dahl-SS rat. J Hypertens. 2000;18:1497-1505. 91. Johnson R.J., Gordon K.L., Suga S. et al. Renal injury and salt! sensitive hypertension after exposure to catecholamines. Hypertension. 1999; 34: 151– 159. 92. Johnson R.J., Herrera-Acosta J., Schreiner G.F. et al. Subtle Acquired Renal Injury as a Mechanism of Salt-Sensitive Hypertension. N Engl J Med. 2002; 346:913-923. 93. Johnson R.J., Schreiner G. Hypothesis: is essential hypertension an acquired tubulointerstitial renal disease? Kidney Int.1997; 52: 1169–1179. 94. Kaplan N.M., Carnegie A., Raskin P. et al. Potassium supplementation in hypertensive patients with diuretic-induced hypokalemia. N Engl J Med. 1985;312:746–749. 95. Remodeling Karras A., Haymann J.P., Bozec E. et al. Large Artery Stiffening and Are Independently Associated With All-Cause Mortality and Cardiovascular Events in Chronic Kidney Disease. Hypertension.2012; 60: 1451-1457. 96. Khawaja Z., Wilcox C. S. Role of the Kidneys in Resistant Hypertension. Int J Hypertens. 2011; 2011:143471. ! 150! 97. Kimura G., Brenner B.M. A method for distinguishing salt! sensitive from non!salt!sensitive forms of human and experimental hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens.1993; 2: 341–349. 98. Klag M.J. Whelton P.K., Randall B.L. et al. Blood pressure and end- stage renal disease in men. N Engl J Med. 1996; 334: 13 – 18. 99. Kobori H., Nangaku M., Navar L. G. et al. The intrarenal renin- angiotensin system: from physiology to the pathobiology of hypertension and kidney disease. Pharmacol. Rev. 2007; 59(3):251-287. 100. Kohno M., Yasunari K., Murakawa K. et al. Effects of high sodium and low sodium intake on circulating atrial natriuretic peptides in salt!sensitive patients with systemic hypertension. Am J Cardiol. 1987; 59: 1212–12. 101. Köttgen A., Hwang S.-J., Larson M.G. et al. Uromodulin Levels Associate with a Common UMOD Variant and Risk for Incident CKD. JASN.2010; 21 (2): 337-344. 102. Kullo I.J., Seward J.B., Bailey K.R. et al. C-reactive protein is related to arterial wave reflection and stiffness in asymptomatic subjects from the community . Am J Hypertens . 2005;18:1123–1129. 103. Lacolley P., Labat C., Pujol A. et al. Increased carotid wall elastic modulus and fibronectin in aldosterone-salt-treated rats: effects of eplerenone. Circulation. 2002; 106: 2848–2853. 104. Lang F. Stiff endothelial cell syndrome in vascular inflammation and mineralocorticoid excess. Hypertension. 2011; 57:146–147. 105. Langenhoven M., Kruger M., Gouws E. et al. MRC Food Composition Tables, 3rd ed. Parow: Medical Research Council. 1991. 106. Laragh J.H. The renin system and four lines of hypertension research. Hypertension.1992; 20: 267–279. 107. Laurent S., Boutouyrie P., Asmar R. et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001;37:1236-1241. ! 151! 108. Lee S., Solow-Cordero D.E., Kessler E. et al. Transforming growth factor-beta regulation of bone morphogenetic protein-1/procollagen Cproteinase and related proteins in fibrogenic cells and keratinocytes. J Biol Chem 1997; 272: 19059–19066. 109. Lehmann E.D., Gosling R.G., Sönksen P.H. Arterial wall compliance in diabetes. Diabet Med. 1992;9:114–119. 110. Levy B.I., Poitevin P., Duriez M. et al. Sodium, survival, and the mechanical properties of the carotid artery in stroke-prone hypertensive rats. J Hypertens. 1997; 15: 251–258. 111. Limas C., Westrum B., Limas C.J. et al. Effect of salt on the vascular lesions of spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 1980; 2: 477–489. 112. Liu Y.P., Thijs L., Kuznetsova T. et al. Central Systolic Augmentation Indexes and Urinary Sodium in a White Population. Am J Hypertens. 2013;26 (1): 95-103. 113. Lombardi D., Gordon K.L., Polinsky P. et al. Salt!sensitive hypertension develops after short!term exposure to angiotensin II. Hypertension. 1999; 33: 1013–1019. 114. London G.M., Blacher J., Pannier B. et al. Arterial wave reflections and survival in end-stage renal failure . Hypertension . 2001;38:434–438. 115. Loon N.R., Wilcox C.S., Unwin R.J. Mechanism of impaired natriuretic response to furosemide during prolonged therapy. Kidney International. 1989;36(4):682–689. 116. López B., González A., Beaumont J. et al. Identification of a potential cardiac antifibrotic mechanism of torasemide in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 859–867. 117. López B., González A., Hermida N. et al. Myocardial fibrosis in chronic kidney disease: potential benefits of torasemide. Kidney International. .2008;74: 19–23. ! 152! 118. López B., Querejeta R., González A. et al. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 2028–2035. 119. Luft F.C, Grim C.E., Fineberg N., Weinberger M.C. Effects of volume expansion and contraction in normotensive whites, blacks, and subjects of different ages. Circulation1979;59:643-650. 120. MacGregor G, de Wardenerb He. Salt, blood pressure and health. Int. J. Epidemiol. 2002;31 (2): 320-327. 121. Magri P., Rao M.A., Cangianiello S. et al. Early impairment of renal hemodynamic reserve in patients with asymptomatic heart failure is restored by angiotensin II antagonism. Circulation. 1998;98 (25):2849–2854. 122. Mahmud A., Feely J. Spurious systolic hypertension of youth: fit young men with elastic arteries . Am J Hypertens. 2003;16:229–232. 123. Mamenko M., Zaika O., Ilatovskaya D.V. et al. Angiotensin II Increases Activity of the Epithelial Na+ Channel (ENaC) in Distal Nephron Additively to Aldosterone. J Biol Chem. 2012; 2, 287(1): 660–671. 124. Mattace-Raso F., Hofman A., Verwoert G.C. et al. Determinants of pulse wave velocity in healthy people and in the presence of cardiovascular risk factors: ‘establishing normal and reference values’ Eur Heart J. 2010; 31 (19): 23382350 125. McEniery C.M., Yasmin, Hall I.R. et al. Normal vascular aging: differential effects on wave reflection and aortic pulse wave velocity: the AngloCardiff Collaborative Trial (ACCT). J Am Coll Cardiol 2005;46:1753-1760. 126. Mervaala E., Dehmel B., Gross V. et al. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition and AT1 Receptor Blockade Modify the Pressure-Natriuresis Relationship by Additive Mechanisms in Rats with Human Renin and Angiotensinogen Genes. ASN. 1999; 10 (8): 1669-1680. 127. Midgley J.P., Matthew A.G., Greenwood C.M. et al. Effect of reduced dietary sodium on blood pressure: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 1996;275:1590-1597. ! 153! 128. Mohanlal V., Parsa A., Weir M.R. Role of dietary therapies in the prevention and treatment of hypertension. Nature Reviews Nephrology. 2012; 15,8(7):413-22. 129. Morimoto A., Uzu T., Fujii T. et al. Sodium sensitivity and cardiovascular events in patients with essential hypertension. Lancet.1997; 350: 1734– 1737. 130. Munkhaugen J., Lydersen S., Widerшe T.E. et al. Prehypertension, obesity, and risk of kidney disease: 20-year follow-up of the HUNT I study in Norway. Am. J. Kidney Dis. 2009; 54(4): 638–646. 131. Mutig K., Kahl T., Saritas T. et al. Activation of the Bumetanide- sensitive Na+,K+,2Cl− Cotransporter (NKCC2) Is Facilitated by Tamm-Horsfall Protein in a Chloride-sensitive Manner. TheJournalofBiologicalChemistry. 2011; 286(34):30200-10. 132. National Research Council. Committee on Diet and Health. Food and Nutrition Board. Commission on Life Sciences. Diet and health: implications for reducing chronic disease risk. Washington, DC: National Academy Press. 1989. 133. Nichols W.W., O’Rourke M.F.; Arnold E. McDonald’s Blood Flow in Arteries: Theoretical, Experimental and Clinical Principles. 3rd ed. London, UK: Arnold; 1990: 77–142, 216–269, 283–359, 398–437. 134. Nichols W.W., O'Rourke M.F. McDonald's Blood Flow in Arteries: Theoretical, Experimental and Clinical Principles . 5th ed.. London, England: Hodder Arnold; 2005. 135. Nilsson P.M., Boutouyrie P., Laurent S. Vascular Aging. A Tale of EVA and ADAM in Cardiovascular Risk Assessment and Prevention. Hypertension. 2009; 54: 3-10. 136. Nilsson P.M., Lurbe E., Laurent S. The early life origins of vascular ageing and cardiovascular risk: the EVA syndrome [review]. J Hypertens. 2008; 26(6):1049-57. ! 154! 137. Nurnberger J., Keflioglu-Scheiber A., Opazo Saez A.M. et al. Augmentation index is associated with cardiovascular risk . J Hypertens. 2002;20 (12):2407–2414. 138. O’Rourke M.F., Staessen J.A., Vlachopoulos C. et al. Clinical Applications of Arterial Stiffness; Definitions and Reference Values. Am J Hypertens. 2002; 15: 426–444. 139. O’Shaughnessy K.M., Karet F.E. Salt handling and hypertension. J Clin Invest. 2004; 113: 1075–1081. 140. Oberleithner H. A physiological concept unmasking vascular salt sensitivity in man. European Journal of Physiology. 2012; 287-293. 141. Oberleithner H. Two barriers for sodium in vascular endothelium? Ann Med. 2012; 44(1): 143-8. 142. Oberleithner H., Peters W., Kusche-Vihrog K. et al. Salt overload damages the glycocalyx sodium barrier of vascular endothelium. Pflugers Arch. 2011; 462:519–528. 143. Oberleithner H., Riethmuller C., Schillers H. et al. Plasma sodium stiffens vascular endothelium and reduces nitric oxide release. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:16281–16286. 144. sodium Oliver W.J, Cohen E.L, Neel J.V. Blood pressure, sodium intake and related hormones in Yanomamo Indians, a ‘no-salt’ culture.Circulation.1975;52:146–51. 145. O'Rourke M., Vlachopoulos C., Graham R.M. Spurious systolic hypertension in youth. Vasc Med. 2000; 5:141–5. 146. O'Rourke M.F., Seward J.B. Central Arterial Pressure and Arterial Pressure Pulse: New Views Entering the Second Century After Korotkov. Mayo Clinic Proceedings. 2006;81(8): 1057-1068. 147. Page L.B. Damon A., Moellering R.C. Antecedents of cardiovascular disease in six Solomon Islands societies. Circulation 1974; 49:1132-46. ! 155! 148. Park J.B., Schiffrin E.L. ET(A) receptor antagonist prevents blood pressure elevation and vascular remodeling in aldosterone-infused rats. Hypertension. 2001; 37: 1444–1449. 149. Park S., Park J..B, Lakatta E.G. Association of central hemodynamics with estimated 24-h urinary sodium in patients with hypertension. J Hypertens. 2011; 29: 1502–9. 150. Partovian C., Benetos A., Pommies J.P. et al. Effects of a chronic high-salt diet on large artery structure: role of endogenous bradykinin. Am J Physiol. 1998; 274: 1423–1428. 151. Pauca A.L., Kon N.D., O'Rourke M.F. The second peak of the radial artery pressure wave represents aortic systolic pressure in hypertensive and elderly patients . Br J Anaesth. 2004;92:651–657. 152. Pauca A.L., Wallenhaupt S.T., Kon N.D. et al. Does radial artery pressure accurately reflect aortic pressure? Chest. 1992; 102:1193–8. 153. Paul M., Mehr A.P., Kreutz R. Physiology of localrenin-angiotensin systems. Physiol Rev. 2006;86: 747-803. 154. Peixoto A.J., Orias M., Desir G.V. Does Kidney Disease Cause Hypertension?. Current Hypertension Reports. 2013; 15(2): 89-94. 155. Pradervand S., Wang Q., Burnier M. et al. A mouse model for Liddle's syndrome. J Am Soc Nephrol. 1999;10(12):2527-33. 156. Preobrazhenski D.V., Nekrasova N.I., Khoseva E.N. at. el. Torasemide is the effective loop diuretic for long-term therapy of arterial hypertension. Kardiologiia. 2011;51(4):67-73. 157. Pries A.R., Secomb T.W., Gaehtgens P. The endothelial surface layer. Pflugers Arch. 2000;440:653–666. 158. Redelinghuys M., Norton G.R. Scott L. et al. Relationship between urinary salt excretion and pulse pressure and central aortic hemodynamics independent of steady state pressure in the general population. Hypertension. 2010 ; 56 : 584 –590. 159. J. 1992;13:15-21. Reyes A.J. Effects of diuretics on renal excretory function, Eur Heart ! 156! 160. Ritz E. Salt and hypertension. Nephrology. 2010; 15: 49– 161. Roca-Cusachs A., Aracil-Vilar J., Calvo-Gómez C. et al. Clinical 52. effects of torasemide prolonged release in mild-to-moderate hypertension: a randomized noninferiority trial versus torasemide immediate release. Cardiovasc Ther. 2008; 26: 91–100 162. Rocchini A.P, Key J., Bondie D. et al. The effect of weight loss on the sensitivity of blood pressure to sodium in obese adolescents. N Engl J Med. 1989; 321: 580–585. 163. Rodriguez-Iturbe B, Johnson RJ. The role of renal microvascular disease and interstitial inflammation in salt-sensitive hypertension. Hypertens Res. 2010;33(10):975-80. 164. Rodriguez-Iturbe B., Franco M., Johnson R.J. Impaired pressure natriuresis is associated with interstitial inflammation in salt-sensitive hypertension. Nephrol Hypertens. 2013;22(1):37-44. 165. Rodriguez-Iturbe B., Vaziri N.D. Salt-sensitive hypertension— update on novel findings. Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22 (4): 992-995. 166. Rodriguez-Iturbe В., Johnson R.J., Herrera-Acosta A.J. Tubulointerstitial damage and progression of renal failure. Kidney Int. 2009; 68 (99): 82–86. 167. Rosón M.I., Cavallero S., Della Penna S. et al. Acute sodium overload produces renal tubulointerstitial inflammation in normal rats. Kidney International.2006; 70(8): 1439–1446. 168. Rostand S.G., Gretes J.C., Kirk K.A. et al. Ischemic heart disease in patients with uremia undergoing maintenance hemodialysis. Kidney Int. 1979;16:600– 611. 169. Ruilope L.M., van Veldhuisen D.J., Ritz E .et al. Kidney dysfunction: a sensitive predictor of cardiovascular risk. Am J Hypertens. 2001;14 ;6 (2):213-217. ! 157! 170. Ruilope L.M.,van Veldhuisen D.J., Ritz E. et al. Renal function: the Cinderella of cardiovascular risk profile. J Am Coll Cardiol. 2001. 38 (7): 1782–7. 171. Sacks F.M., Svetkey L.P., Vollmer W.M. et al. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. DASH-Sodium Collaborative Research Group. N Engl J Med. 2001; 344: 3–10. 172. Safar M.E., Thuilliez C., Richard V. et al. Pressure-independent contribution of sodium to large artery structure and function in hypertension. Cardiovasc Res. 2000; 46: 269–276. 173. Scientific Advisory Committee on Nutrition. Salt and Health, The Stationery Office, 2003: 24-27. 174. Shalitin N., Schlesinger H., Levy M.J. et al. Expression of procollagen C-proteinase enhancer in cultured rat heart fibroblasts: evidence for coregulation with type I collagen. J Cell Biochem. 2003; 90: 397–407. 175. Shin S.J., Lim C.Y., Rhee M.Y. et al. Characteristics of Sodium Sensitivity in Korean Populations. J Korean Med Sci. 2011; 26(8): 1061–1067. 176. Siegel G., Walter A., Kauschmann A. et al. Anionic biopolymers as blood flow sensors. Biosens Bioelectron. 1996; 11:281–294. 177. Simão A.N., Lozovoy M., Dichi I. The uric acid metabolism pathway as a therapeutic target in hyperuricemia related to metabolic syndrome. Expert Opinion on Therapeutic Targets. 2012; 16 (12): 1175-1187. 178. Skrabal F., Herholz H., Neumayr M. et al. Salt sensitivity is linked to enhanced sympathetic responsiveness and enhanced proximal tubular response. Hypertension. 1984; 6: 152–158. 179. Stamler J. The INTERSALT Study: background, methods, findings, and implications. Am J Clin Nutr. 1997;66(5):1297. 180. Sterzel R.B., Luft F.C., Gao Y. et al. Renal disease and the development of hypertension in salt-sensitive Dahl rats. Kidney International. 1988; 33: 1119-1129. ! 158! 181. Strazzullo P., Galletti F., Barba G. et al. Altered Renal Handling of Sodium in Human Hypertension Short Review of the Evidence. Hypertension. 2003; 41: 1000-1005. 182. Tanaka T., Okamura T., Miura K. et. al. A simple method to estimate populational 24-h urinary sodium and potassium excretion using a casual urine specimen. Journal of Human Hypertension February. 2002; 16(2): 97-103. 183. The Intersalt Study. J Hum Hypertens 1989;3:179–330. 184. Tokimitsu I., Kato H., Wachi H. et al. Elastin synthesis is inhibited by angiotensin II but not by platelet-derived growth factor in arterial smooth muscle cells. Biochim Biophys Acta. 1994; 1207: 68–73. 185. Torffvit O., Melander O., Hultén U.L. Urinary Excretion Rate of Tamm-Horsfall Protein Is Related to Salt Intake in Humans. Nephron Physiol. 2004;97: 31–36. 186. Tozawa M. Iseki K. Iseki C. et al. Blood pressure predicts risk of developing end-stage renal disease in men and women. Hypertension. 2003; 41: 1341 – 1345. 187. Udani S., Lazich I., Bakris G. L. Epidemiology of hypertensive kidney disease. Nature Reviews Nephrology. 2011; 7:11-21. 188. Van Paassen P., de Zeeuw D., Navis G. et al. Does the renin– angiotensin system determine the renal and systemic hemodynamic response to sodium in patients with essential hypertension? Hypertension.1996; 27: 202–208. 189. Van Paassen P.,de Zeeuw D.,de Jong P.E. et al. Renin Inhibition Improves Pressure Natriuresis in Essential Hypertension. JASN. 2000;11(10):18131818. 190. Van Teeffelen J.W., Brands J., Stroes E.S. et al. Endothelial glycocalyx: sweet shield of blood vessels. Trends Cardiovasc Med. 2007; 17:101–105. 191. Vasan R.S., Larson M.G., Leip E.P. et al. Assessment of frequency of progression to hypertension in non-hypertensive participants in the Framingham Heart Study: a cohort study. Lancet. 2001; 17;358(9294):1682-6. ! 159! 192. Veeraveedu P.T., Watanabe K., Ma M. et al. Comparative effects of torasemide and furosemide in rats with heart failure. Biochem Pharmacol. 2008; 75: 649–659. 193. Veeraveedu P.T., Watanabe K., Ma M. et al. Torasemide, a long- acting loop diuretic, reduces the progression of myocarditis to dilated cardiomyopathy. Eur J Pharmacol. 2008; 581: 121–131. 194. Visser F.W., Boonstra A.H., Lely A.T. et al. Renal Response to Angiotensin II is Blunted in Sodium-sensitive Normotensive Men. Am J Hypertens. 2008; 21 (3): 323-328. 195. Volpe M., Magri P., Rao M.A. et al. Intrarenal determinants of sodium retention in mild heart failure: effects of angiotensin-converting enzyme inhibition. Hypertension. 1997;30, 2 (1):168-176. 196. Wada T., Kodaira K., Fujishiro K. et al. Correlation of ultrasound- measured common carotid artery stiffness with pathological findings. Arterioscler Thromb. 1994;14:479–482. 197. Wargo K.A., Banta W.M. A Comprehensive Review of the Loop Diuretics: Should Furosemide Be First Line? Ann Pharmacother. 2009;43(11):183647. 198. Weber T., Auer J., O'Rourke M.F. et al. Increased arterial wave reflections predict severe cardiovascular events in patients undergoing percutaneous coronary interventions . Eur Heart J . 2005;26:2657–2663. 199. Weinbaum S., Tarbell J.M., Damiano E.R. The structure and function of the endothelial glycocalyx layer. Annu Rev Biomed Eng. 2007; 9:121–16. 200. Weinberger M.H, Miller J.Z, Luft F.C. et al. Definitions and characteristics of sodium sensitivity and blood pressure resistance.Hypertension. 1986;8(2): 127 -134. 201. Weinberger M.H. Salt sensitivity of blood pressure in humans. Hypertension. 1996;27,3 (2):481-90. 202. Whelton P.K., Appel L.J., Espeland M.A. et al. Sodium reduction and weight loss in the treatment of hypertension in older persons: a randomized ! 160! controlled trial of nonpharmacologic interventions in the elderly (TONE). TONE Collaborative Research Group. JAMA. 1998; 279(11):839–846. 203. Wilkinson I.B., MacCallum H., Flint L. et al. The influence of heart rate on augmentation index and central arterial pressure in humans. J Physiol. 2000; 525:263–70. 204. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study. Circulation. 2006; 113: 1213–1225. 205. Williams G.H, Hollenberg N.K. Non!modulating hypertension. A subset of sodium!sensitive hypertension. Hypertension1991; 17 [1]: 81–85. 206. Wilson D.K., Sica D.A., Miller S.B. Ambulatory blood pressure nondipping status in salt-sensitive and salt-resistant black adolescents. Am J Hypertens .1999; 12 (2): 159-165. 207. Yo Y., Nagano M., Moriguchi A. et al. Predominance of nocturnal sympathetic nervous activity in salt!sensitive normotensive subjects. Am J Hypertens.1996; 9: 726–731. 208. Zhao Q., Gu D., Hixson J.E et al. Collaborative Research GroupCirc Common Variants in Epithelial Sodium Channel Genes Contribute to Salt-Sensitivity of Blood Pressure: The GenSalt Study Cardiovasc Genet. 2011;1; 4(4): 375–380. 209. Zieman S.J.,Melenovsky V.,Kass D.A. Mechanisms, Pathophysiology, and Therapy of Arterial Stiffness Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005;25(5):932-43. ! ! ! ! ! 161! Приложение № пациента ________________ АНКЕТНЫЙ ОПРОСНИК ПОТРЕБЛЕНИЯ СОЛИ Пищевые привычки Вашего образа жизни. (Все Ваши ответы будут строго конфиденциальными). Отметьте, пожалуйста, продукты, употребляемые Вами в течение последних 7 дней (1 недели). Продукты никогда Белый хлеб Черный / цельно-зерновой хлеб Тосты из белого хлеба («американский» хлеб) Тосты из минимально обработанного хлеба (мюсли и т.п) Крекеры Печение, булочки, сухари Пирог, сдоба, пудинг Пончики Пицца Паста Попкорн Чипсы Колбаса вареная Колбаса копченая, сырокопченая, бекон, салями и п.т. Курица 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 – 3 раза в неделю 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 4 – 6 раз 1 раз в в неделю день 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 3 2 раза в день 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 Более 3 раз в день 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 ! 162! Продукты Вяленное мясо / вяленая рыба Молоко (все типы, также молочный фруктовый сок, молочные коктейли) Кефир Сыр Йогурт Яйца Рыбные консервы Рыба и морепродукты Чипсы / картофель - фри Консервированные овощи (консервированная фасоль, томатная паста, кукуруза и т.д.) Все типы супов Приправа для салата / майонез Мороженное (любое) Маргарин, масло Соевый соус, пряный соус Несладкие соусы (грибной, белый, сырный и т.п.) Кетчуп Соль Горчица Арахисы Арахисовое масло Шоколадные конфеты, шоколадный соус Пиво, сидр ! никогда 0 0 1 – 3 раза в неделю 1 1 4 – 6 раз 1 раз в в неделю день 2 3 2 3 2 раза в день 4 4 Более 3 раз в день 5 5 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 4 4 4 4 4 4 4 4 5 5 5 5 5 5 5 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
