HER2-позитивная диссеминированная аденокарцинома желудка

НОВОЕ В клИНИчЕСкОЙ ОНкОлОГИИ
HER2-позитивная диссеминированная
аденокарцинома желудка и пищеводножелудочного перехода: прогноз,
клиническое течение, лечение
Н.С.Бесова
ФГБУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва
Резюме
основным методом лечения пациентов с раком желудка является лекарственный. трастузумаб доказал свою эффективность
в лечении HER2-позитивного диссеминированного рака желудка при назначении в комбинации со стандартной химиотерапией. Добавление трастузумаба к химиотерапии достоверно увеличивает общую выживаемость и, следовательно, является
обязательным для лечения данной категории больных.
Ключевые слова: HER2-положительный рак желудка и пищеводно-желудочного перехода, HER2-статус, трастузумаб, таргетная терапия.
HER2-positive disseminated gastric and gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: forecast,
clinical course, treatment
N.S.Besova
Summary
The main method of treatment patients with disseminated gastric cancer is drug therapy. Trastuzumab has proven its efficacy in therapy
HER2-positive gastric cancer in combination with chemotherapy. In patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer,
addition of trastuzumab to chemotherapy significantly improved overall survival and, therefore, is required to treat these patients.
Key words: HER2-positive gastric and gastro-oesophageal junction cancer, HER2-status, trastuzumab, target therapy.
Сведения об авторе
Бесова наталия сергеевна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния химиотерапии ФгБУ ронЦ им. н.н.Блохина рамн
О
сновным методом лечения диссеминированной
аденокарциномы желудка и пищеводно-желудочного перехода является лекарственная терапия.
Ввиду того что все представленные клинические исследования включали аденокарциному желудка и пищеводножелудочного перехода, в данной статье для краткости эти
понятия объединены термином «рак желудка» (РЖ).
Позитивное влияние химиотерапии (ХТ) на продолжительность и качество жизни больных доказано в рандомизированных исследованиях и подтверждено результатами современного статистического метаанализа [1].
Однако возможности ХТ ограничены: несмотря на расширение спектра эффективных препаратов и их комбинаций, медиана продолжительности жизни больных попрежнему не превышает 12 мес. Согласно результатам современного метаанализа [1] в 1-й линии лечения диссеминированного РЖ предпочтительно использование комбинированной ХТ, которая по сравнению с монотерапией достоверно улучшает показатели выживаемости больных. Традиционно применяется комбинация производных платины с фторпиримидинами. По данным рандомизированных исследований, медиана продолжительности
жизни больных (медиана общей выживаемости – МОВ) в
результате ХТ цисплатином в сочетании с суточными инфузиями 5-фторурацила – 5-ФУ (режим CF) колеблется в
пределах 7,2–9,3 мес [2, 3]. Замена суточных инфузий
5-ФУ капецитабином (режим XP) не снижает эффективности лечения (МОВ – 10,4 мес [3]), но позволяет проводить
ХТ амбулаторно. Равноэффективными режиму CF стали
комбинация цисплатина с S1 [2] и бесплатиновая комбинация иринотекана с инфузиями 5-ФУ (IF) [4]. Комбинация цисплатина и фторпиримидинов с третьим цитостатиком привела к достоверному повышению эффективности лечения. Так, медиана продолжительности жизни
больных на фоне ХТ доцетакселом, цисплатином и 5-ФУ
составила 9,2 мес [5]. На фоне ХТ эпирубицином, цисплатином и 5-ФУ (режим ECF) медиана выживаемости больных была равна 8,7 мес. Согласно результатам исследовасовременная онкология №3 | том 16 | 2014
ния REAL-2 (исследование РЕАЛ-2) [6] применение оксалиплатина вместо цисплатина, а капецитабина вместо 5-ФУ –
это равноэффективная замена, более того, комбинация
эпирубицина с оксалиплатином и капецитабином позволила достоверно увеличить медиану выживаемости больных до 11,2 мес по сравнению с режимом ECF.
Данные метаанализа двух рандомизированных исследований по сравнению эффективности режимов, включающих оксалиплатин, с аналогичными режимами, включающими цисплатин, представленные A.Wagner и соавт. в
2010 г., подтвердили правомочность замены цисплатина
оксалиплатином. Медиана продолжительности жизни
больных на фоне ХТ с оксалиплатином была выше, чем
при применении аналогичных режимов с цисплатином,
составляя 10,5 и 8,4 мес соответственно. Однако различие
не достигло статистической достоверности [1].
Дополнительные трудности в лекарственной терапии
РЖ обусловливает гетерогенность заболевания.
Выделенные Lauren в 1965 г. диффузный и кишечный
(интестинальный) гистологические подтипы РЖ имеют
разные клинические этиопатогенетические, эпидемиологические характеристики. В отличие от кишечного диффузный подтип чаще встречается у пациентов более молодого возраста, имеет тенденцию к инфильтративному
росту и низкой дифференцировке, менее благоприятный
прогноз, шире распространен в европейских странах.
В настоящее время наряду с диффузным и кишечным подтипами выделяют также смешанный и неклассифицируемый. Современные молекулярно-генетические исследования подтверждают гетерогенность РЖ, следствием чего
являются различия не только в клиническом течении, но
и в эффективности лечения [7, 8].
Доказано, что важнейшую роль в процессах пролиферации, миграции и дифференцировки опухолевых клеток, в том числе при аденокарциноме желудка, играет рецептор эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2). Гиперэкспрессия рецепторов HER2 или амплификация гена HER2 (положительный HER2-статус) опреJOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014
39
НОВОЕ В клИНИчЕСкОЙ ОНкОлОГИИ
деляются в 7–34% случаев РЖ. Положительный HER2-статус является предиктором эффективности таргетной терапии трастузумабом у данных пациентов.
Трастузумаб (Герцептин) – моноклональное антитело к
рецепторам HER2, индуцирует антителозависимую клеточную цитотоксичность, ингибирует HER2-опосредованный сигнал к делению клетки и предупреждает редукцию эстрацеллюлярного домена рецептора (так называемой транкированной формы рецептора).
При HER2-позитивном раке молочной железы применение трастузумаба в комбинации с ХТ достоверно улучшило
выживаемость больных. Гиперэкспрессия или амплификация HER2 при раке молочной железы указывают на агрессивность опухоли и крайне неблагоприятный прогноз.
Данные о прогностическом значении гиперэкспрессии
HER2 при РЖ остаются противоречивыми. В большинстве
исследований показано, что положительный HER2-статус
при РЖ свидетельствует об агрессивности болезни и ухудшении выживаемости, вместе с тем ряд исследований не выявил прогностического значения статуса HER2 при РЖ [9].
На предклинических моделях РЖ был продемонстрирован аддитивный эффект трастузумаба в комбинации с капецитабином, цисплатином или двумя этими препаратами.
С учетом высокой эффективности трастузумаба при
HER2-позитивном раке молочной железы, его хорошей
переносимости больными и необходимости в повышении эффективности лекарственной терапии диссеминированного РЖ было начато клиническое изучение трастузумаба при РЖ.
Исследование ToGA (Trastuzumab for Gastric Cancer, исследование ТОГА) было посвящено оценке эффективности и
переносимости трастузумаба в комбинации с ХТ в качестве
терапии 1-й линии распространенного РЖ или пищеводножелудочного перехода с гиперэкспрессией HER2 [10].
ToGA – рандомизированное открытое контролируемое
международное многоцентровое клиническое исследование III фазы – проводилось в 122 медицинских центрах
24 стран Азии, Северной и Южной Америки и Европы,
включая Россию. Критериями включения в данное исследование являлись гистологически подтвержденный неоперабельный или диссеминированный РЖ, функциональный статус по шкале ECOG (Восточной кооперированной онкологической группы) – 0–2 балла, адекватная
функция внутренних органов и систем и измеряемые или
неизмеряемые проявления заболевания, положительный
HER2-статус опухоли. HER2-тестирование опухолевых образцов выполнялось в центральной лаборатории двумя
методами: иммуногистохимическим (ИГХ) и флюоресцентной гибридизации in situ (FISH). HER2-статус опухоли оценивался как положительный, если результат ИГХисследования соответствовал 3+ либо положительным
был результат FISH-теста.
Основными критериями исключения являлись проведенная ранее ХТ по поводу рецидива или метастазов РЖ,
признаки сердечной недостаточности, исходная фракция
выброса левого желудочка менее 50%, перенесенный
трансмуральный инфаркт миокарда, неконтролируемая
гипертензия, стенокардия, требующая медикаментозной
коррекции, клинически значимые поражения сердечных
клапанов, аритмии высокого риска, непроходимость
верхних отделов желудочно-кишечного тракта, синдром
мальабсорбции, активное желудочно-кишечное кровотечение, наличие метастазов в головной мозг.
Больные, которые соответствовали всем критериям
включения и не имели критериев исключения, подлежали
рандомизации для выбора лечения в соотношении 1:1.
Согласно рандомизации пациентам назначали либо трастузумаб (1-е введение, нагрузочная доза 8 мг/кг, далее,
начиная со 2-го введения, – 6 мг/кг в 1-й день цикла каждые 3 нед) в комбинации с ХТ цисплатином (80 мг/м2 в
1-й день цикла каждые 3 нед) и – по выбору исследователя – капецитабином (по 1000 мг/м2 2 раза в день в течение 14 дней, начиная с 1-го дня цикла, с последующим перерывом на 1 нед) или 5-ФУ (по 800 мг/м2/24 ч в 1–5-й
день цикла каждые 3 нед), либо только ХТ. В момент ран-
40
JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014
Рис. 1. Исследование ToGA. ОВ больных.
Примечание. Здесь и на рис. 2, 3: H – трастузумаб, Ft – фторпиримидин, с – цисплатин.
домизации осуществлялась стратификация больных по
функциональному статусу, режиму ХТ, распространенности процесса, наличию первичной опухоли, измеримости
опухолевых проявлений.
Главной целью исследования являлась сравнительная
оценка общей выживаемости (ОВ) больных, определяемая
как время с момента рандомизации до смерти пациента.
Второстепенные параметры сравнительной оценки эффективности лечения включали: выживаемость без прогрессирования (ВБП) болезни, время до прогрессирования
болезни, объективный эффект, продолжительность ответа,
переносимость. Фракция выброса левого желудочка оценивалась до начала лечения, затем минимум каждые 12 нед.
В центральную лабораторию были отправлены образцы опухолей 3807 больных, из них 3665 образцов было
исследовано на HER2-статус методами ИГХ и FISH. Положительный HER2-статус выявлен у 810 (22,1%) пациентов,
594 из которых были рандомизированы в лечебные группы: трастузумаб + ХТ – 298 человек, ХТ – 296. В окончательный анализ включены 294 пациента из группы трастузумаб + ХТ и 290 больных из группы ХТ.
Среди участников исследования представители азиатской расы составили 52,9%, белой расы – 37,8%, других –
9,3%. У 81,8% больных первичная опухоль локализовалась
в желудке, у 18,2% – в области пищеводно-желудочного
перехода. Преобладающим морфологическим подтипом
среди HER2-позитивных опухолей являлся кишечный, который был зарегистрирован в 75,5% случаев, диффузный
подтип – в 8,8%, смешанный – в 15,7% случаев.
Анализ полученных результатов лечения продемонстрировал, что включение трастузумаба в режим лечения
1-й линии привело к статистически достоверному улучшению МОВ пациентов с 11,1 до 13,8 мес (p=0,0046; отношение рисков – ОР 0,74; 95% доверительный интервал –
ДИ 0,60–0,91); рис. 1. Максимальное увеличение медианы
продолжительности жизни – с 11,8 до 16 мес (ОР 0,65;
95% ДИ 0,51–0,83) – было достигнуто при характеристике
статуса HER2 ИГХ3+ или ИГХ2+/FISH+ (рис. 2).
Медиана ВБП при лечении трастузумабом в комбинации
с ХТ составила 6,7 мес и была достоверно выше (p=0,0002),
чем при лечении только цисплатином с фторпиримидинами (рис. 3). Объективный эффект также был достоверно
выше у больных, получавших трехкомпонентный режим:
47,3% в сравнении с 34,5% (p=0,0017). Токсичность комбинаций, включая признаки застойной сердечной недостаточности, была практически одинаковой. Бессимптомное
снижение фракции выброса левого желудочка было отмечено у 4,6% больных, получивших трастузумаб, и у 1,1%
пациентов, получавших только ХТ. Максимальное увеличение медианы продолжительности жизни с 11,8 до 16 мес
(ОР 0,65; 95% ДИ 0,51–0,83) было достигнуто при характеристике статуса HER2 ИГХ3+/ИГХ2+FISH+ [8].
Таким образом, первое рандомизированное исследование по изучению роли блокаторов рецепторов HER2 в
лечении HER2-позитивного РЖ показало, что трастузумаб
в комбинации с ХТ значимо улучшает все показатели эффективности терапии без увеличения токсичности.
современная онкология №3 | том 16 | 2014
НОВОЕ В клИНИчЕСкОЙ ОНкОлОГИИ
Рис. 2. Исследование ToGA. ОВ больных при HER2-статусе опухоли ИГХ2+/FISH+ или ИГХ3+.
Рис. 4. Режим Т1 с контрастированием, венозная фаза.
Рис. 3. Исследование ToGA. ВБП болезни.
Рис. 5. Режим Т1 c внутривенным контрастированием, венозная
фаза.
Показатели ОВ, полученные в исследовании ToGA, при
сопоставлении с данными по ОВ, полученными в исследованиях по эффективности ХТ, являются в некотором
роде уникальными. МОВ больных контрольной группы,
составившая 11,8 мес, явно не хуже, чем при ХТ в аналогичном режиме диссеминированного РЖ без экспрессии
HER2. Это не согласуется с мнением о неблагоприятном
влиянии гиперэкспрессии HER2 на выживаемость больных. Однако, с одной стороны, данные о прогностическом значении гиперэкспрессии HER2 при РЖ еще подлежат дальнейшему изучению. С другой стороны, в период
проведения исследования ToGA уже появились данные об
эффективности ХТ 2-й линии, которая в исследовании
ToGA, возможно, применялась шире, чем в ранее проведенных клинических испытаниях. Еще одним возможным
объяснением может служить преобладание в исследовании ToGA пациентов с кишечным подтипом РЖ, который
отличается от диффузного менее агрессивным и более
длительным течением.
В качестве клинического примера приводим историю
болезни пациента С. 54 лет, получавшего лечение в ФГБУ
РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.
Клинический случай
В сентябре 2011 г. у больного появились жалобы на изжогу и отрыжку «тухлым». В октябре 2011 г. был отмечен
эпизод желудочного кровотечения, в связи с чем он обратился к врачу. При обследовании по месту жительства был
диагностирован РЖ, по поводу чего пациент обратился в
ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и был повторно обследован. При эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) от
21.11.2011 в желудке выявлена опухолевая инфильтрация
с изъязвлениями, которая распространялась от кардиоэзофагеального перехода до нижней трети тела желудка
по малой кривизне, передней и задней стенкам. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости от 21.11.2014 в двух долях печени обнаружены множественные метастазы, размеры которых достигали в левой
доле 2 см, в правой – 2,5¥2 см.
У больного был диагностирован субтотальный РЖ, метастазы в печень, T¥N¥M1, IV стадия. Гистологически имела место низкодифференцированная аденокарцинома с
современная онкология №3 | том 16 | 2014
положительным HER2-статусом (ИГХ3+). Сопутствующие
заболевания: артериальная гипертензия 2-й степени,
II стадии, корригирующаяся антигипертензивными препаратами.
С 22.11.2011 по 26.04.2012 пациенту проведено 9 курсов
ХТ по схеме FOLFIRINOX: иринотекан 150 мг/м2 в 1-й день
+ оксалиплатин 85 мг/м2 в 1-й день + лейковорин 200 мг/м2
в 1-й день + 5-ФУ 400 мг/м2 внутривенно струйно в 1-й день
+ 5-ФУ 2000 мг/м2 48 ч каждые 2 нед, с включением трастузумаба с 5-го курса лечения и продолжением терапии трастузумабом после завершения ХТ.
По данным обследования, после 3-го курса 22.12.2014
при стабильной эндоскопической картине в желудке была выявлена частичная регрессия метастазов в печень,
размеры которых по данным УЗИ сократились до 1,6 см в
левой доле и до 1 см в правой. После 6-го курса ХТ на фоне дальнейшего уменьшения размеров метастазов в печени (в левой доле оставался 1 очаг диаметром до 0,8 см, в
правой доле – 1 очаг до 1 см в диаметре) было зафиксировано уменьшение размеров опухолевой инфильтрации
желудка. При обследовании после 9 курсов лечения
27.04.2014 по данным УЗИ метастазы в печени не определялись, при ЭГДС описана нарастающая положительная
динамика: опухолевая инфильтрация определялась только в средней и нижней трети желудка.
Полная регрессия метастазов в печени была подтверждена результатами магнитно-резонансной томографии
(МРТ) брюшной полости с внутривенным контрастированием от 16.05.2012 и повторно через 2 мес (рис. 4).
Учитывая полную резорбцию метастазов в печени (по
данным МРТ), 24.08.2014 на фоне продолжения терапии
Герцептином больному была выполнена лапаротомия.
JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014
41
НОВОЕ В клИНИчЕСкОЙ ОНкОлОГИИ
Однако при ревизии органов брюшной полости выявлены множественные метастазы в печень, в связи с чем гастрэктомия была признана нецелесообразной и продолжена поддерживающая терапия Герцептином.
При динамическом наблюдении на фоне поддерживающей терапии Герцептином по данным МРТ от 21.09.2012
были выявлены множественные метастазы в печень от 3 до
32 мм, не определявшиеся при УЗИ; по данным ЭГДС от
21.09.2012 – интрамуральная опухолевая инфильтрация,
распространяющаяся от абдоминального сегмента пищевода до нижней трети тела желудка, субкомпенсированный
стеноз нижней трети тела желудка. Учитывая прогрессирование процесса, 16.10.2012 начата ХТ 2-й линии по схеме:
лейковорин по 50 мг внутривенно струйно + 5-ФУ по
500 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии внутривенно 1–3-й
дни + доцетаксел 75 мг/м2 во 2-й день + цисплатин 75 мг/м2
во 2-й день каждые 3 нед на фоне продолжения терапии
Герцептином. При обследовании 18.12.2012 после 3 курсов
лечения по данным УЗИ и МРТ метастазы в печени не определялись, по данным ЭГДС была отмечена положительная
динамика: пищевод свободен от опухоли. Опухолевая инфильтрация начинается от субкардиального отдела и распространяется до нижней трети тела желудка. По данным
обследования после 6 курсов лечения 01.03.2013 сохранялся достигнутый эффект. ХТ была закончена, продолжена
поддерживающая терапия Герцептином.
Через 2 мес у больного появились общая слабость и тупые боли в эпигастральной области. Для уточнения распространенности и активности опухолевого процесса и с
учетом отсутствия данных в отношении наличия метастазов в печени при УЗИ 24.04.2013 больному выполнена позитронно-эмиссионная томография, при которой выявлено наличие специфической ткани высокой метаболической активности в желудке, двух долях печени, в
уплотнениях разных отделов брюшины, в мягких тканях
боковых отделов брюшной стенки справа, в парааортальных лимфатических узлах. По данным ЭГДС от 13.05.2013
сохранялись прежние границы опухолевой инфильтрации, но было отмечено сужение просвета нижней трети
тела желудка до 1 см.
На основании клинических и инструментальных данных
было констатировано прогрессирование болезни: с мая по
ноябрь 2013 г. проведено 9 курсов ХТ 3-й линии иринотеканом и капецитабином на фоне таргетной терапии лапатинибом со стабилизацией процесса и уменьшением явлений
стеноза нижней трети желудка по данным ЭГДС. Клинически было отмечено исчезновение болей в эпигастральной
области. При МРТ брюшной полости с внутривенным контрастированием от 04.10.2013 в левой доле печени определялся только один очаг 2 см в диаметре (рис. 5).
Последующее лечение больной продолжил за рубежом,
где с декабря 2013 г. по апрель 2014 г. было проведено 6 курсов ХТ доцетакселом с цисплатином и 5-ФУ без эффекта.
Прогрессирование опухолевого процесса привело к летальному исходу (август 2014 г.). Таким образом, пациент
с первично диссеминированным РЖ получил 4 линии терапии, продолжительность жизни с момента начала лечения составила 33 мес, ВБП на фоне ХТ 1-й линии в режиме FOLFIRINOX в комбинации с трастузумабом – 11 мес,
общая продолжительность терапии трастузумабом составила 15 мес.
Включение Герцептина в схему лечения позволило добиться показателей выживаемости, почти в 2 раза превышающих результаты, полученные в рамках исследования
ToGA. По аналогии с тактикой лечения HER2-позитивного
рака молочной железы мы продолжили введение трастузумаба после 1-го прогрессирования болезни, изменив
режим ХТ, что позволило добиться объективного эффекта во 2-й линии терапии продолжительностью 4 мес. Основанием для назначения лапатиниба послужило исследование TyTAN (исследование ТиТАН), в рамках которого
проводилось изучение эффективности режима паклитаксел ± лапатиниб во 2-й линии лечения HER2-позитивного
диссеминированного РЖ после прогрессирования на фоне терапии Герцептином. Добавление лапатиниба к паклитакселу не привело к достоверному увеличению МОВ и
медианы ВБП заболевания: 8,9 и 11 мес (ОР 0,54; 95% ДИ
0,54–1,11; p=0,2088) и 4,4 и 5,4 мес (ОР 0,85; 95% ДИ 0,53–
1,13; p=0,2441) в группе паклитаксела и в группе паклитаксел + лапатиниб соответственно. Подгрупповой анализ
выявил достоверное улучшение ОВ больных при ИГХ3+
HER2-статусе опухоли. По сравнению с исследованием
TOGA в исследовании TyTAN большее число опухолей по
HER2-статусу характеризовалось ИГХ0 или 1+ (36% больных против 22% больных) [11].
Изучение эффективности тирозинкиназного ингибитора рецепторов HER2 лапатиниба в терапии 1-й линии
диссеминированного HER2-позитивного РЖ в исследовании LOGIC (Lapatinib optimization study in HER2-positive
gastric cancer, исследование ЛОГИК) не оправдало возлагаемых на него надежд [12]. Согласно полученным данным комбинация лапатиниба с оксалиплатином и капецитабином не привела к улучшению ОВ больных по
сравнению с одной только ХТ (12,2 и 10,5 мес соответственно), хотя и достоверно повысила ВБП болезни и
объективный эффект.
Резюмируя данные, приведенные ранее, можно сделать
вывод: комбинация ХТ с трастузумабом является наиболее
обоснованным выбором для 1-й линии лечения распространенного HER2-позитивного РЖ. Включение трастузумаба в режимы лекарственной терапии значимо увеличивает показатели выживаемости и, следовательно, является
обязательным для лечения данной категории больных.
Статья подготовлена при поддержке компании
«Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.» (Швейцария).
Литература
1. Wagner AD, Unverzagt S, Grothe W et al. Chemotherapy for advanced
gastric cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010; 3:
CD004064. DOI: http://10.1002/14651858.CD004064.pub3
2. Ajani JA, Rodriquez W, Bodoky G et al. Multicenter phase III comparison
of cisplatin/S-1 (CS) with cisplatin/5-FU (CF) as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer (FLAGS): Secondary and subset
analyses. JCO 2009; 27: 15s (Suppl., abstr. 4511).
3. Kang Y, Kang WK, Shin DB et al. Randomized phase III trial of
capecitabine/cisplatin (XP) vs. continuous infusion jo 5-FU/cisplatin (FP)
as first-line therapy in patient with advanced gastric cancer: Efficacy and
safety results. J Clin Oncol 2006; 24: 18S. Abstr. 4018.
4. Dank M, Zaluski J, Barone C et al. Randomized phase 3 trial of irinotecan (CPT-11) + 5FU/folinic acid (FA) vs CDDP + 5FU in 1st – line advanced gastric cancer patients. Proc Am Soc Clin Oncol 2005; 23 (16s):
308s. Abstr. 4003.
5. Ajani JA, Podor M, van Cutsem E et al. Multinational randomised phase
11 trial of docetaxel (T) and cisplatin with or without 5-fluorouracil (FU)
in patients (pts) with advanced gastric or GE junction adenocarcinoma
(AGC-AGEJC). Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19: 247a (Abstr. 957).
6. Cunnigham D, Rao S, Starling N et al. Randomized multicentre phase III
study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer: The REAL
2 trial. J Clin Oncol; 24: 18S. Abstr. 4001.
42
JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014
7. Bass AJ. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 2014; http://doi:10.1038/nature13480
8. Tan IB, Ivanova T, Lim KH et al. Intrinsic Subtypes of Gastric Cancer,
Based on Gene Expression Pattern, Predict Survival and Respond Differently to Chemotherapy. Gastroenterology 2011; 141: 476–85.
9. Ung L, Chua TC, Merrett ND. Targeting HER2-amplifications in
gastric cancer. Gastrointestinal Cancer: Targets Therapy 2014; 4:
11–22.
10. Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy vs. chemotherapy alone for treatment of
HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer
(ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;
376: 687–97.
11. Bang Y-J. A randomized, open-label, phase III study of lapatinib in
combination with weekly paclitaxel versus weekly paclitaxel alone in the
second-line treatment of HER2 amplified advanced gastric cancer (AGC)
in Asian population: Tytan study. J Clin Oncol 2012; 30: (suppl. 34;
abstr. 11).
12. Hecht JR et al. Lapatinib in combination with capecitabine plus oxaliplatin (CapeOx) in HER2-positive advanced or metastatic gastric,
esophageal, or gastroesophageal adenocarcinoma (AC): The TRIO013/LOGiC Trial. JCO 2013 ASCO Annual Meeting Abstracts 2013; 31
(18). Suppl. LBA4001.
современная онкология №3 | том 16 | 2014