Лекарственные взаимодействия в кардиологической практике

Лекарственные
взаимодействия в
кардиологической практике
Проф. Н.А. Козиолова
Главный кардиолог МЗ Пермского
края
Актуальность проблемы
лекарственных взаимодействий (1)
Неблагоприятные лекарственные
взаимодействия являются важной
клинической проблемой как для
клиницистов, так и для фармацевтов и
фармакологов.
Серьезные лекарственные
взаимодействия, требующие
госпитализации, приводящие к
нетрудоспособности и смертельным
исходам встречаются в 6,7 - 8,0%
случаев среди всех госпитализаций в
США.
J. Lazarou et al. JAMA. 1998;279:1200-5.
W. N. Kelly Am J Health-Syst Pharm 58(15):1406-1412, 2001
Актуальность проблемы
лекарственных взаимодействий (2)
В 1994 году 106000 больных умерли в
результате фатальных лекарственных
взаимодействий, поэтому на сегодняшний день
данная патология занимает пятое место среди
всех причин смерти в США.
За последние несколько лет потенциально
опасные фармакокинетические взаимодействия
явились одной из основных причин отзыва с
фармацевтического рынка ряда стран таких
лекарственных препаратов как астемизол,
терфенадин, грепафлоксацин, цизаприд,
мибефрадил, церивастатин, вальдекокосиб
J. Lazarou et al. JAMA. 1998;279:1200-5.
W. N. Kelly Am J Health-Syst Pharm 58(15):1406-1412, 2001
Актуальность проблемы
лекарственных взаимодействий (3)
-
Данные 8 ретроспективных и 4 проспективных
исследований показали, что самыми частыми
классами лекарств, вызывающими
лекарственные взаимодействия и
потребовавшие обращения в отделения
неотложной помощи стали:
НПВС
антиконвульсанты
сахароснижающие препараты
антибиотики
препараты для лечения обструктивных
заболеваний легких
препараты для лечения заболеваний ЦНС (в том
числе антидепрессанты)
сердечно-сосудистые препараты
гормоны
P. Patel et al. Pharmacotherapy 22(7):915-923, 2002
Актуальность проблемы
лекарственных взаимодействий (4)
В США ежегодно стоимость затрат на
заболеваемость и смертность,
связанных с неблагоприятными
лекарственными взаимодействиями,
составляет $76.6 биллионов для
госпитализированных больных, $17
миллионов - при обращении в отделения
неотложной помощи и $ 8.7 миллионов при обращении к врачам общей
практики.
J.A. Johnson, J.L. Bootman Arch Intern Med 1995;155:1949-56.
Частота неблагоприятных лекарственных
взаимодействий у больных АГ (1)
1574 пациента с АГ (США) старше 30 лет,
получающие антигипертензивную терапию в
комбинации с другими препаратами в
структуре Medicaid, были включены в
программу Pharmaceutical Case Management
(PCM).
Контроль развития возможных лекарственных
взаимодействий антигипертензивных
препаратов проводился на основании
электронных баз данных
зарегистрированных лекарственных
взаимодействий.
B.L. Carter et al. Am J Hypertens 2002 Nov;15(11):953-7
Частота неблагоприятных лекарственных
взаимодействий у больных АГ (2)
Результаты:
В зависимости от возраста и пола от 23% до 48% больных АГ
были угрожаемы по развитию неблагоприятных
лекарственных взаимодействий с высокой достоверностью
От 55% до 84% были угрожаемы по развитию хотя бы одного
неблагоприятного лекарственного взаимодействия
Как возраст (P =0.0007), так и число антигипертензивных и
других препаратов (P<0.0001) явились предикторами высокой
частоты развития неблагоприятных лекарственных
взаимодействий. Половая принадлежность не является
фактором риска развития неблагоприятных лекарственных
взаимодействий.
Выводы: среди больных АГ (США) при назначении
антигипертензивных препаратов в комплексной
лекарственной терапии высока опасность развития
неблагоприятных лекарственных взаимодействий.
B.L. Carter et al. Am J Hypertens 2002 Nov;15(11):953-7
Определение взаимодействия
лекарственных средств
Взаимодействие лекарственных средств - это
изменение фармакологического действия или его
силы одного препарата при одновременном
назначении другого препарата (или вещества).
Это может привести либо к усилению, либо к
ослаблению действия препарата, появлению
токсичности одного или обоих препаратов.
Лекарство – объект (субстрат) - это
препарат, который меняет действие.
Лекарство – фактор (индуктор или
ингибитор) - препарат, после назначения
которого поменялось действие объекта.
Классификация
взаимодействия лекарств
1. Взаимодействие лекарств с
лекарствами (drug-drug
interactions)
2. Взаимодействие лекарств с
пищей (drug-nutrient interactions)
3. Взаимодействие лекарств с
фитопрепаратами (drug-herb
interactions)
J.M. Sorensen
J Altern Complement Med 2002 Jun;8(3):293-308
ФАКТОРЫ, определяющие индивидуальную
вариабельность ЛЕКАРСТВЕННОГО
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Лекарство-зависимые
Пациент-зависимые
- Генетические
- Возраст
- Сопутствующие заболевания и
состояния
Факторы риска неблагоприятных
лекарственных взаимодействий
Прием 5 и более лекарственных препаратов
Прием 12 и более таблеток в день
4-кратное и более изменение режимов
медикаментозной терапии за 12 мес
Наличие 3 и более сопутствующих
заболеваний
Низкая приверженность к лечению в
анамнезе
Прием лекарств, требующих
терапевтического мониторинга
Koecheler JA, Abramowitz PW, Swim SE, et al. Am J Hosp Pharm.
1989;46:729-732.
Пути взаимодействия лекарств
1. Фармацевтический (только
для в/в введения
препаратов или в одном
шприце)
2. Фармакокинетический
3. Фармакодинамический
Фармакокинетические
взаимодействия
Фармакокинетические взаимодействия
- это изменение одной или
нескольких характеристик
препарата-объекта:
Всасывания
Распределения
Метаболизма
Экскреции
Определение и виды
фармакодинамических
взаимодействий
Фармакодинамические
взаимодействия - это изменение
реакции организма больного на
объект.
ВИДЫ:
1.Синергизм
1. Прямое
2. Антагонизм
2. Непрямое
Пример фармакокинетического
взаимодействия: изменение
метаболизма
Система цитохрома Р-450– самая важная и
мощная ферментная система для
реализации метаболизма лекарств в
организме. Самые высокие концентрации
цитохрома Р-450 обнаруживаются в
эндоплазматитческом ретикулуме или
микросомах гепатоцитов, в энтероцитах
тонкой кишки,во внепеченочных тканях
(почках, легких и мозге).
Система цитохрома Р450
Выделено более 450 генов, кодирующих разные
изоформы фермента цитохрома Р450 у живых
организмов
Более 50 генов обнаружено у человека, только
около 10 из них существенно влияют на
метаболизм лекарственных препаратов
Используется термин “цитохром”, отражающий
наличие системы таких ферментов. Арабские
цифры после названия обозначают семейства
изоформ. Подсемейства обозначаются
заглавными буквам, а отдельные гены (или
ферменты) – арабскими цифрами.
Механизмы метаболизма лекарств при участии
ферментной системы цитохрома Р450
Субстрат-объект
– липофильное
лекарство,
требующее
метаболизма
через систему
цитохрома Р450
Образуются
активные
гидрофильные метаболиты, экскретируемые
почками
Увеличивается
ПрепаратПовышается
опасность
ингибитор
уровень в
развития
изоформ
плазме
неблагоприятных
цитохрома Р450,
субстрата увеличивает
лекарственных
концентрацию
объекта
взаимодействий
препарата FDA требуют от производителей лекарств указывать
изоферменты цитохрома Р-450, участвующие в
объекта
метаболизме нового препарата
Метаболизм кардиоваскулярных
лекарств с помощью CYP3A4
Препараты-субстраты
Очень низкая
биодоступность (<10%)
Ловастатин, Симвастатин
Низкая биодоступность
(10-30%) Аторвастатин,
Фелодипин
Средняя биодоступность
(30-70%) Амиодарон,
Дилтиазем, Лозартан,
Нифедипин, Силденафил,
Диазепам
Высокая биодоступность
(<10%) Амлодипин,
Дексаметазон, Хинидин
Препаратыиндукторы
Дексаметазон
Фенобарбитал
Рифампин
Трава
Зверобой
Препаратыингибиторы
Амиодарон
Макролиды
Дилтиазем
Верапамил
Нитрендипин
Исрадипин
Нифедипин
Ритонавир
Флюконазол
Циметидин
Омепразол
Грейпфрутовый сок
Сельдерей, пастернак
Петрушка
Чем ниже биодоступность субстрата, тем выше его концентрация в
крови при ингибировании CYP3A4 и выше риск негативных реакций
Эффекты препаратов, ингибиторов
ферментов цитохрома Р450 - 3А4 на
уровень концентрации симвастатина
СИМВАСТАТИН
ВЕРАПАМИЛ ИТРАКОНАЗОЛ ЭРИТРОМИЦИН
ЭФФЕКТЫ ГРЕЙПФРУТОВОГО СОКА НА
УРОВЕНЬ КОНЦЕНТРАЦИИ СИМВАСТАТИНА
В ПЛАЗМЕ
С грейпфрутовым соком
Через 24 после сока
С водой
Рекомендации FDA (2009)
Доза симвастатина, в том числе в
комбинированных препаратах, не
должна превышать 20 мг при
совместном назначении с
амиодароном
http://www.fda.gov/medwatch/report/hcp.htm or report by fax to 1-800-FDA-0178, by mail using the postagepaid address form provided on line, or by telephone to 1-800-FDA-1088.
Статины и фенофибрат не имеют
лекарственного взаимодействия
Статины
лова
аторва
симва
церива
росува
флува
права
Фибраты
фено
гемфи
3A4
x
x
x
2C9
x
x
x
Цит P450
2C8
1A2
2D6
2C19
x
x
x
1A1
x
x
x
x
x
x
УГТ
1A3
1A9
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
x
разное воздействие на ферменты и цитохромы печени
2B7
x
«Клопидогрель (плавикс)+аторвастатин
(липримар)=друзья или враги?»
В исследовании CREDO найдено, что у
пациентов, получавших комбинированную
терапию клопидогрелем и аторвастатином, в 2
раза чаще наблюдались кровотечения, чем при
монотерапии клопидогрелем
(фармакодинамический синергизм
антиагрегационных эффектов препаратов?)
J.Saw et al. Circulation. 2003;108:921-924.
В проспективном исследовании (Interaction of
Atorvastatin and Clopidogrel [INTERACTION])
определили, что при сочетании клопидогреля с
аторвастатином происходит достоверное
снижение антиагрегационного эффекта
клопидогреля за счет уменьшения экспрессии
гена protease-activated receptor-1 (PAR-1)
тромбоцитов (общий метаболизм через
цитохром Р450?).
V.L. Serebruany et al. Circulation. 2003;108(Suppl IV):IV-674.
Метаболизм кардиоваскулярных
лекарств с помощью CYP3A4
Препараты-субстраты
Очень низкая
биодоступность (<10%)
Ловастатин, Симвастатин
Низкая биодоступность
(10-30%) Аторвастатин,
Фелодипин
Средняя биодоступность
(30-70%) Амиодарон,
Дилтиазем, Лозартан,
Нифедипин, Силденафил,
Диазепам
Высокая биодоступность
(<10%) Амлодипин,
Дексаметазон, Хинидин
Препаратыиндукторы
Дексаметазон
Фенобарбитал
Рифампин
Трава
Зверобой
Препаратыингибиторы
Амиодарон
Макролиды
Дилтиазем
Верапамил
Нитрендипин
Исрадипин
Нифедипин
Ритонавир
Флюконазол
Циметидин
Омепразол
Грейпфрутовый сок
Сельдерей, пастернак
Петрушка
Чем ниже биодоступность субстрата, тем выше его концентрация в
крови при ингибировании CYP3A4 и выше риск негативных реакций
Лекарственные взаимодействия ИПП
Omeprazole Esomeprazole Lansoprazole Rabeprazole Pantoprazole
Antacid




Antipyrine



Caffeine



Carbamazepine


Contraceptive (oral)


Ciclosporin


Cinacalcet

Diazepam





Diclofenac


Digoxin


*
Ethanol



Glibenclamide

Levothyroxine

Metoprolol


Naproxen


Nifedipine


Phenprocoumon


Phenytoin





Piroxicam


Tacrolimus



Theophylline




Warfarin





 Interaction recorded;  no interaction recorded;
 Conflicting results;
unknown;
Blume H et al. Drug Safety 2006; 29 (9): 15–20
Метаболизм кардиоваскулярных
лекарств с помощью CYP2D6 (15-20%)
Препаратысубстраты
Метопролол
Тимолол
Бисопролол
Карведилол
Флекаинид
Энкаинид
Сертралин
Трамадол
Кодеин
Морфин
Препаратыиндукторы
Неизвестны
Препаратыингибиторы
Амиодарон
Флюоксетин
Сертралин
Пароксетин
Тербинафин
Хинидин
Метаболизм кардиоваскулярных
лекарств с помощью CYP2С9 (до 20%)
Препаратысубстраты
Кандесартан
Ирбесартан
Лосартан
Варфарин
Флювастатин
НПВС
(диклофенак,
ибупрофен,
напроксен)
Препаратыиндукторы
Алкоголь
Фенобарбитал
Рифампин
Препаратыингибиторы
Амиодарон
Статины
(аторвастатин,
флювастатин,
ловастатин,
симвастатин)
Флюконазол
Флюоксетин
Пример фармакокинетического
взаимодействия: изменение транспорта
препаратов
Р-гликопротеин - транспортный белок, локализующийся в
эпителии тонкой кишки, мембранах желчных протоков
печени, проксимальных канальцах почек, эпителиальных
клетках
- снижает всасывание в кишечнике
- увеличивает выделение с желчью и мочой
- снижает проникновение через гематоэнцефалический барьер и
в яички
ПрепаратыПрепаратыПрепаратысубстраты
индукторы
ингибиторы
Термисартан
Верапамил
Дилтиазем
Амиодарон
Ловастатин
Дигоксин
Дексаметазон
Рифампин
Трава Зверобой
Макролиды
Амиодарон
Антифунгинальные
Противовирусные
Циклоспорин
Стратегические направления в
снижении развития неблагоприятных
лекарственных взаимодействий
Создание электронной базы данных неблагоприятных
лекарственных взаимодействий в фармацевтической и
больничной сети и компьютерной программы для
прогнозирования этих реакций;
Создание обучающих программ и проведение клинических
семинаров по клинической фармакологии для врачей и
фармацевтов;
Иметь возможность проведения мониторинга концентрации
препарата в крови при угрозе развития неблагоприятного
взаимодействия лекарств;
Добавлять препараты к уже назначенным только в случае
крайней необходимости (особенно у пожилых, пациентов в
критическом состоянии, при почечной и печеночной
недостаточности);
Использовать медикаменты в наименьшей эффективной дозе;
Четко регистрировать в медицинской документации все
назначения, даже однократные, а также фиксировать в ней все
необычные реакции.
Clinics in Chest Medicine
Volume 20, number 2, June 1999 с дополнениями