Мазуров А.В. Антагонисты гликопротеинов IIb-IIIa
advertisement
24 ÄÌÚ‡„ÓÌËÒÚ˚ „ÎËÍÓÔÓÚÂËÌÓ‚ IIb–IIIa ÔË ÓÒÚÓÏ ÍÓÓ̇ÌÓÏ ÒË̉ÓÏ Ä.Ç.å‡ÁÛÓ‚ îÉì êÓÒÒËÈÒÍËÈ Í‡‰ËÓÎӄ˘ÂÒÍËÈ çèä êÓÒωÚÂıÌÓÎÓ„ËÈ, åÓÒÍ‚‡ А нтагонисты гликопротеинов (ГП) IIb–IIIa являются наиболее мощными антитромбоцитарными препаратами. Они блокируют конечную и ключевую стадию агрегации тромбоцитов – связывание фибриногена с его рецептором – ГП IIb–IIIa (αIIb/β3-интегрин). Способность к связыванию фибриногена и некоторых других лигандов (фактор фон Виллебранда, фибронектин) этот рецептор приобретает в результате активации тромбоцитов в местах повреждения сосудов такими соединениями, как аденозиндифосфат (АДФ), тромбоксан А2, коллаген, тромбин, и другими протромбогенными агонистами. Фибриноген образует молекулярные связи между активированными тромбоцитами, что непосредственно приводит к их "склеиванию" и образованию агрегатов. Частичное подавление агрегации возможно в результате воздействия лекарственных средств, ингибирующих разные пути активации тромбоцитов, – аспирина, предотвращающего образование тромбоксана А2, или антагонистов АДФ рецептора тромбоцитов (тиенопиридины – тиклопидин, клопидогрель и др). Однако наиболее эффективное ингибирование агрегации наблюдается при блокаде рецепторной функции ГП IIb–IIIa. В отличие от аспирина, ингибиторов АДФ-рецептора и часто применяемой в клинической практике комбинации этих препаратов (аспирин + клопидогрель антагонисты ГП IIb–IIIa способны полностью блокировать агрегационный ответ тромбоцитов при воздействии практически всех и, в том числе, наиболее сильных агонистов – тромбина и коллагена в высоких дозировках. Использование столь мощных ингибиторов агрегации (антиагрегантов) направлено в первую очередь на предотвращение тромботических событий в условиях высокого риска их развития, например при проведении ангиопластики, или на по- давление уже начавшегося тромбообразования, например при остром коронарном синдроме (ОКС). Все разрешенные к клиническому применению антагонисты ГП IIb–IIIa являются внутривенными препаратами и схемы их введения построены так, чтобы они оказывали свое действие приблизительно нескольких суток, т.е. в течение наиболее острого периода, когда после повреждения сосудистой стенки для предотвращения тромбоза требуется полное или почти полное подавление агрегации тромбоцитов [1–3]. ëÚÛÍÚÛ‡ Ë Ò‚ÓÈÒÚ‚‡ ‡ÌÚ‡„ÓÌËÒÚÓ‚ Éè IIb–IIIa В группы антагонистов ГП IIb–IIIa входит несколько препаратов, краткая характеристика которых представлена в табл. 1. тока связанного с тромбоцитами абциксимаба позволяет добиться эффективного ингибирования агрегации в течение нескольких дней в результате его внутривенного введения в виде однократного болюса и короткой поддерживающей инфузии – стандартно в течение 12 ч [1–3]. Эптифибатид (Интегрилин) Эптифибатид (Интегрилин; "Cor Theraupetics/Schering Plough") является низкомолекулярным пептидным препаратом. Этот пептид состоит из 6 аминокислот (гептапептид) и содержит KGD (лизинглицин-аспарагиновая кислота) аминокислотную последовательность, близкую по структуре к RGD (аргинин-глицин-аспарагиновая кислота) – последовательности, входящей в состав фибриногена и других лигандов ГП IIb–IIIa и играющей важную роль в их взаимодействии с рецептором. Эптифибатид имеет кольцевую структуру, что снижает возможность его протеолитического расщепления. Ингибирование функции ГП IIb–IIIa происходит благодаря конкуренции препарата с фибриногеном за связывание с рецептором. Взаимодействие эптифибатида с ГП IIb–IIIa легко обратимо и эффективное подавление функции рецептора возможно только при поддержании в крови высоких концентраций препарата. В связи с высокой скоростью выведения эптифибатида из кровотока эффективное ингибирование агрегации достигается только при его внутривенном введении в виде болюса или двойного болюса с последующей длительной (до нескольких дней) поддерживающей инфузией в высоких дозировках. Полное восстановление агрегационной активности тромбоцитов происходит в течение нескольких часов после прекращения введения препарата [1–3]. Абциксимаб (РеоПро) Препарат абциксимаб (РеоПро; "Centocor"/“Eli Lilly”) представляет собой Fab-фрагмент рекомбинантного химерного (мышь/человек) моноклонального антитела (моноАТ) с7Е3 к ГП IIb–IIIa, в состав которого входят вариабельные участки первичного мышиного моноАТ 7Е3 и константные участки иммуноглобулина человека. Абциксимаб достаточно прочно связывается с ГП IIb–IIIa на поверхности тромбоцитов. Тем не менее, и в кровотоке и в условиях in vitro он способен перераспределяться между тромбоцитами ("перепрыгивать” с одного тромбоцита на другой), что указывает на обратимый характер его взаимодействия с ГП IIb–IIIa. Абциксимаб ингибирует рецепторную функцию ГП IIb–IIIa по неконкурентному механизму. Взаимодействуя со своим эпитопом, локализованным внутри/вблизи лигандсвязывающего участка в ГП IIb–IIIa, он фактически делает его недоступным для фибриногена и других высокомолекулярных лигандов. Прочное связывание с ГП IIb–IIIa и низ- Тирофибан (Агграстат) кая скорость выведения из кровоТирофибан (Агграстат; "Merck"), АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ БОЛЕЗНЕЙ СЕРДЦА И СОСУДОВ | № 4 www.consilium-medicum.com 25 как и эптифибатид, является низкомолекулярным соединением. По своей структуре, созданной на основе тирозина, он сходен с RGD-аминокислотной последовательностью, но не содержит пептидных связей (пептидомиметик), что делает его нечувствительным к воздействию протеаз. Как и эптифибатид, он ингибирует взаимодействие фибриногена с ГП IIb–IIIa по конкурентному механизму. Его связывание с ГП IIb–IIIa легко обратимо, а скорость выведения достаточно высока. В связи с этим для подавления агрегации требуется поддержание его высоких концентраций в кровотоке. Это достигается путем инфузионного внутривенного введения препарата вначале (в течение 30 мин) в высокой нагрузочной дозе, а затем длительно (до нескольких дней) в более низкой поддерживающей дозировке [1–3]. Монафрам Монафрам (ранее применяемое название – ФРАМОН) представляет собой первый отечественный антагонист ГП IIb–IIIa. Действующим началом препарата являются F(ab')2 фрагменты мышиного анти-ГП IIb–IIIa моноАТ ФраМон (другое название CRC64). Как и другой антительный препарат, абциксимаб, Монафрам связывается с ГП IIb–IIIa внутри/вблизи участка связывания фибриногена и, таким образом, препятствует его взаимодействию с рецептором. Монафрам является оригинальным препаратом и по ряду параметров отличается от наиболее близкого зарубежного аналога абциксимаба. Антитела ФраМон и 7Е3, ис- применения для предотвращения тромботических осложнений при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике (ЧТКА), в первую очередь при проведении плановых процедур у больных со стабильной стенокардией. Однако в настоящее время антагонисты ГП IIb–IIIa чаще используются при ангиопластике больных с ОКС, т.е. на фоне уже развившегося тромбоза в коронарных артериях. Некоторое сужение показаний для этих препаратов обусловлено тем, что применяемое в последние годы сочетание аспирина и высоких нагрузочных доз клопидогреля в подавляющем большинстве случаев является достаточным для предотвращения тромбозов при плановых ЧТКА у стабильных больных, а добавление к этой антитромбоцитарной терапии антагонистов ГП IIb–IIIa не приводит к повышению ее эффективности. Большое количество работ было также посвящено исследованию возможности использования антагонистов ГП IIb–IIIa при консервативном лечении ОКС без обязательного применения ангиопластики. Результаты этих исследований были неоднозначны, но некоторые препараты этой группы были рекомендованы для медикаментозной терапии больных с ОКС. èËÏÂÌÂÌË ‡ÌÚ‡„ÓÌËÒÚÓ‚ Таким образом, ОКС является осÉè IIb–IIIa ÔË Î˜ÂÌËË новной патологией, при лечении ·ÓθÌ˚ı Ò éäë которой применяются антагониВ первые годы после создания и сты ГП IIb–IIIa. Эти лекарственные внедрения в клиническую практи- средства чаще всего используются ку антагонистов ГП IIb–IIIa (конец при ЧКТА больных с ОКС без 1990-х – начало 2000-х годов) во подъема сегмента ST (БП ST), пермногих крупных исследованиях вичной ангиопластике больных с была доказана эффективность их ОКС с подъемом сегмента SТ (СП пользованные для создания Монафрама и абциксимаба соответственно, хотя и ингибируют связывание фибриногена с тромбоцитами приблизительно с одинаковой эффективностью, но направлены против разных эпитопов в молекуле ГП IIb–IIIa. Кроме того, в качестве основы Монафрама используются F(ab')2, а не Fab-антительные фрагменты, как в случае абциксимаба. Такие двухвалентные фрагменты способны одновременно взаимодействовать с двумя молекулами ГП IIb–IIIa и поэтому их связывание с тромбоцитами практически необратимо. Благодаря этому локализованный на поверхности тромбоцитов Монафрам медленно выводится из кровотока (скорость выведения фактически определяется временем жизни тромбоцитов) и может оказывать антиагрегантное действие, сравнимое с действием абциксимаба, после внутривенного введения лишь в виде однократного болюса без поддерживающей инфузии. Монафрам был разработан в Российском кардиологическом научно-производственном комплексе и производится совместно с "Экспериментальным производством медико-биологических препаратов РКНПК" и фирмой ЗАО "Фрамон" [4]. 26 й), и существенно реже при неин- ксимаб превосходит по эффективвазивном, терапевтическом лече- ности тирофибан в первую очении ОКС. редь за счет меньшей частоты неблагоприятных исходов (приблиАнтагонисты ГП IIb–IIIa при зительно в 1,5 раза) именно в подкоронарной ангиопластике группе больных с ОКС БП ST. В исбольных с ОКС следовании CAPTURE (более 1000 Коронарная ангиопластика больных) изучали эффективность при ОКС без подъема сегмента применения абциксимаба при ввеST дении в виде болюса с последуюКлиническая эффективность ан- щей инфузией в течение 18–24 ч тагонистов ГП IIb–IIIa при прове- перед проведением ЧТКА больным дении ЧТКА больным с ОКС БП ST с рефрактерной нестабильной изучалась в нескольких отдельных стенокардией [9]. Инфузия затем исследованиях, включавших толь- продолжалась во время и в течеко этих больных. Однако значи- ние 1 ч после ангиопластики. Окательная часть данных была также залось, что при этой схеме введеполучена при анализе соответст- ния абциксимаб также снижает вующих подгрупп в исследовани- риск тромботических событий. ях, включавших более широкий Интересно, что достоверное сникруг пациентов (как стабильных, жение числа конечных точек было так и с ОКС; табл. 2). Как и в боль- зарегистрировано не только в шинстве исследований антагони- стандартные сроки (и в частности стов ГП IIb–IIIa, в этих работах в 30-дней), но и в короткий период качестве неблагоприятных исхо- инфузии препарата до и во время дов (конечных точек) чаще всего проведения процедуры. Целью рассматривали смерть от сердеч- еще одного исследования ISARно-сосудистых причин, инфаркт REACT 2 (около 2000 больных) бымиокарда и проведение экстрен- ло изучение клинических эффекной реваскуляризации в связи с тов абциксимаба при ангиоплавозвратом стенокардии. Периоды стике больных с ОКС БП ST на фонаблюдения обычно включали не применения не только аспирипервые несколько дней, стандарт- на (как во всех предшествующих ную 30-дневную точку (во всех ис- работах), но и клопидогреля, приследованиях) и более длительные меняемого в высоких нагрузочсроки (до 6 мес и 1 года) после вве- ных дозировках (600 мг в первые дения препарата. сутки) [10]. Ранее, в исследовании Наибольшее количество работ ISAR-REACT, выполненном той же посвящено изучению препарата группой авторов, было показано, абциксимаб. В нескольких ранних что при проведении плановых анисследованиях этого препарата, гиопластик такая интенсивная бавключавших разных больных, ко- зовая антитромбоцитарная тераторым проводили ЧТКА, были вы- пия фактически делает излишним делены подгруппы пациентов с не- добавление к ней абциксимаба стабильной стенокардией. К ним [11]. Результаты ISAR-REACT 2 проотносятся крупные исследования демонстрировали, что в отличие EPIC, EPISTENT и EPILOG [5–7]. от стабильных больных у больных Анализ этих данных показал, что с ОКС БП ST, несмотря на примеабциксимаб при стандартном вве- нение двойной базовой антиагредении непосредственно перед ан- гантной терапии, с высокими нагиопластикой (болюс + 12-часовая грузочными дозами клопидогреля, инфузия) существенно (на абциксимаб достоверно снижает 50–60%) и достоверно снижает частоту неблагоприятных исхориск тромботических событий дов. В ряде исследований (CAPкак в первые дни, так в более дли- TURE и ISAR-REACT 2) был проветельные сроки после проведения ден сравнительный анализ клинипроцедуры. Более того, клиниче- ческих эффектов абциксимаба в ские эффекты оказались более вы- подгруппах больных с ОКС БП ST, раженными именно в этих под- сформированных в зависимости группах по сравнению с подгруп- от уровня тропонина. Продемонпами больных со стабильной сте- стрировано, что эффективность нокардией. В исследовании TAR- препарата была выше в подгрупGET проводилось прямое сравне- пах с повышенным содержанием ние антительного препарата абци- тропонина. Более того, в тропоксимаб и низкомолекулярного нин-отрицательных подгруппах пептидомиметика тирофибана не зарегистрировано достоверпри проведении ЧТКА как ста- ных клинических эффектов. бильным больным, так и с ОКС [8]. Цель исследования RESTORE, в Это сравнение показало, что абци- которое были включены более АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ БОЛЕЗНЕЙ СЕРДЦА И СОСУДОВ | № 4 2000 пациентов, изучение эффективности низкомолекулярного антагониста ГП IIb–IIIa пептидомиметика тирофибана при ЧТКА при ОКС БП ST [12]. Препарат вводили в виде болюса с последующей инфузией в течение 36 ч. Зарегистрировано достоверное снижение количества неблагоприятных исходов в ранние сроки – в течение 7 дней после процедуры. Однако различия между основной группой и плацебо в 30-дневной точке были недостоверными. Данные по применению низкомолекулярного пептидного препарата эптифибатида при ангиопластике больных с ОКС БП ST получены в крупном исследовании ESPRIT [13]. Эптифибатид применялся в виде двукратного болюса с последующей инфузией в течение не менее 18 ч после ЧТКА. В подгруппе больных с ОКС БП ST зарегистрировано приблизительно 50% снижение риска тромботических событий и это снижение было более выражено, чем в группе стабильных больных. Необходимо отметить, что в этом исследовании эффективность антагониста ГП IIb–IIIa, как и в исследовании ISARREACT 2, была продемонстрирована на фоне применения двойной антитромбоцитарной терапии: все больные получали аспирин и тиенопиридины (в основном клопидогрель). Однако применение нагрузочных дозировок тиенопиридинов было необязательным и проводилось по решению лечащего врача. Анализ данных, полученных в представленных выше исследованиях, позволил рекомендовать применении антагонистов ГП IIb–IIIa при выборе инвазивной тактики лечения больных с ОКС без БП ST (рекомендация класса IIa с уровнем доказательности В; Рекомендации Американской ассоциации сердца и Американской коллегии кардиологов, 2007 г. [14]). Изучение эффективности отечественного антагониста ГП IIb–IIIa Монафрама при ЧТКА больных с ОКС БП ST проведено в группе из 438 пациентов. Монафрам в стандартной болюсной дозировке вводили 282 больным, а 156 пациентов составили контрольную группу, в которой ангиопластика проводилась без применения антагонистов ГП IIb–IIIa. Все больные получали аспирин и более 80% – клопидогрель в высокой нагрузочной дозе. Несмотря на применение двойной базовой антитромбоци- www.consilium-medicum.com 27 тарной терапии, Монафрам почти на 60% снижал частоту неблагоприятных исходов в первые 30 дней после процедуры. Эти результаты показали, что Монафрам уменьшает риск тромботических событий при инвазивном лечении ОКС БП ST и по своей эффективности не уступает другим антагонистам ГП IIb–IIIa. Первичная ангиопластика при ОКС с подъемом сегмента ST Ангиопластика наряду с тромболизисом в настоящее время является основным методом восстановления кровотока (реперфузии) при тромботической окклюзии коронарных сосудов – главной причине развития ОКС СП ST (крупноочагового инфаркта миокарда). Очевидно, что такая ангиопластика на фоне развившегося тромботического процесса относится к процедурам высокого риска, может осложняться повторными тромбозами и требует применения интенсивной антитромботической, в том числе и антиагрегантной, терапии. Изучение клинической эффективности антагонистов ГП IIb–IIIa при первичной коронарной ангиопластике (КА) больных с ОКС СП ST проводилось в одном крупном и в нескольких небольших исследованиях (табл. 3). Во всех этих работах изучали клинические эффекты препарата абциксимаб. Небольшое исследование RAPPORT (около 500 больных) было первым, целью которого являлось изучение действия абциксимаба при ангиопластике больных с ОКС СП ST [15]. Его результаты показали, что абциксимаб существенно (на 45%) снижает частоту неблагоприятных исходов после реперфузии с помощью ЧТКА. Эти данные были подтверждены еще в трех исследованиях, включавших более 1000 пациентов (ISAR-2, ADMIRAL, ACE) [16]. В отличие от исследования RAPPORT в этих исследованиях все больные, кроме аспирина, получали тиенопиридины в стандартных дозах (без высоких нагрузочных дозировок) и большинству больных проводилось стентирование оперируемых сосудов. Во всех исследованиях зарегистрировано 50–60% снижение риска тромботических событий при применении абциксимаба. В исследование CADILLAC были включены более 2000 больных с www.consilium-medicum.com крупноочаговым инфарктом миокарда, которым проводилась ангиопластика с установкой стента или без стентирования, а также с использованием абциксимаба или без антагонистов ГП IIb–IIIa [17]. Тиенопиридины (в дополнение к аспирину) назначались только при ЧТКА со стентированием. Зарегистрировано снижение частоты конечных точек при применении абциксимаба, однако достоверные различия получены только в группе больных, которым не проводилась установка стента. Одним из возможных объяснений несоответствия этих результатов и результатов, полученных в других работах, может быть общая низкая частота неблагоприятных исходов (как в группе плацебо, так и абциксимаба) у больных, которым проводилась установка стента. В исследовании CADILLAK она была приблизительно в 2 раза ниже, чем в ADMIRAL, ISAR-2 и ACE. Клинические эффекты абциксимаба и других антагонистов ГП IIb–IIIa при инвазивном лечении ОКС СП ST в последние годы оценивалась в достаточно большом количестве мелких, иногда открытых и нерандомизизованных исследованиях. В некоторых из них применяли не только абциксимаб, но и другие препараты этой группы. Все эти работы подтвердили целесообразность применения антагонистов ГП IIb–IIIa при ангиопластике больных с острым инфарктом миокарда. В исследовании ADMIRAL и нескольких других небольших работах также продемонстрирована большая эффективность раннего применения абциксимаба при лечении больных с ОКС СП ST. Количество конечных точек было ниже при назначении препарата сразу после постановки диагноза (в машине скорой помощи или при поступлении в клинику), а не непосредственно перед проведением ангиопластической процедуры. Совокупность данных по клиническим эффектам антагонистов ГП IIb–IIIa при ЧТКА больных с ОКС СП ST, полученных в разных исследованиях, позволила сформировать рекомендации по их применению в этой группе больных. При проведении первичных чрескожных коронарных вмешательств у больных с ОКС СП ST рекомендовано применение абциксимаба, причем его введения целесообразно начинать как можно раньше до начала процедуры (рекомендация класса IIa, уровень до- казательности В). Возможность применения тирофибана или эптифибатида в этих случаях также может быть рассмотрена, однако эта рекомендация относится к классу IIb с уровнем доказательности С (Рекомендации Американской ассоциации сердца и Американской коллегии кардиологов, 2004 г.) [18]. Небольшой объем данных по применению отечественного антагониста ГП IIb–IIIa Монафрама у больных с ОКС СП ST не позволяет провести их корректную статистическую оценку. Тем не менее сходство фармакодинамики Монафрама и абциксимаба и эффективность Монафрама при ЧТКА в других группах больных [4] позволяют предположить, что абциксимаб может быть успешно заменен Монафрамом при первичной ангиопластике больных с крупноочаговым инфарктом миокарда. Антагонисты ГП IIb–IIIa и медикаментозное лечение ОКС Положительные результаты первых клинических исследований антагонистов ГП IIb–IIIa, показавших возможность снижения с помощью этих лекарственных средств риска тромботических осложнений при ЧТКА, позволили предположить, что они также успешно могут применяться для медикаментозного лечения коронарных тромбозов, являющихся причиной развития ОКС. Однако эффективность этих препаратов без сопутствующего применения инвазивных вмешательств оказалась существенно ниже. Исследований эффектов отечественного препарата Монафрам при консервативном лечении ОКС (как с подъемом, так и без подъема сегмента ST) до настоящего времени не проводилось. Это обусловлено в первую очередь противоречивым характером результатов, полученных в этих ситуациях при применении зарубежных антагонистов ГП IIb–IIIa. Медикаментозное лечение ОКС без подъема сегмента ST Возможность использования антагонистов ГП IIb–IIIa при неинвазивном лечении ОКС БП ST исследовалась в нескольких крупных исследованиях при использовании разных препаратов этой группы (табл. 4). Во всех исследованиях в качестве базовой антиагрегантной терапии больные получали аспирин без обязательного до- АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ БОЛЕЗНЕЙ СЕРДЦА И СОСУДОВ | № 4 28 Таблица 1. Антагонисты ГП IIb–IIIa Препарат1 Структура Связывание с ГП IIb–IIIa Ингибирование ГП IIb–IIIa Способ введения Fab-фрагмент моноАТ с7Е3 Эптифибатид, (Интегрилин®) KGD-содержащий циклический гептапептид Прочное Неконкурентное Болюс + инфузия (12–24 ч)2 Легко обратимое Конкурентное Тирофибан (Агграстат®) RGD-подобный пептидомиметик Легко обратимое Конкурентное Болюс3 + инфузия (18–72 ч)2 Инфузия нагрузочная (30 мин) + поддерживающая F(ab')2-фрагмент моноАТ ФраМон Прочное, необратимое Неконкурентное Болюс Абциксимаб (РеоПро®) (24–96 ч)2 Монафрам® Примечание. 1Приведены международные непатентованные и торговые (®) названия препаратов. Для Монафрама международное непатентованное название отсутствует. 2Длительность инфузии в зависимости от показаний. 3Однократный или двойной болюс в зависимости от показаний. Таблица 2. Исследования антагонистов ГП IIb–IIIa при КА больных с ОКС без подъема сегмента ST Исследование Capture1 EPIC EPILOG EPISTENT ISAR REACT 2 Препарат Больные Абциксимаб Абциксимаб Абциксимаб Абциксимаб Абциксимаб TARGET2 Абциксимаб/Тирофибан RESTORE ESPRIT Тирофибан Эптифибатид Рефрактерная нестабильная стенокардия Подгруппа c нестабильной стенокардией Подгруппа с нестабильной стенокардией Подгруппа с нестабильной стенокардией ОКС БП ST, высокие нагрузочные дозы клопидогреля Подгруппа с ОКС БП ST ОКС БП ST Подгруппа c ОКС БП ST Достоверное снижение риска (30 дней, +/-) + + + + + Абциксимаб эффективнее тирофибана - (30 дней), +(7 дней)3 + Примечание. 1Курсивом выделены исследования, включающие только больных с ОКС БП ST. 2Сравнение абциксимаба и тирофибана без группы плацебо (без антагонистов ГП IIb–IIIa). 3Достоверное снижение риска зарегистрировано только в течение первых 7 дней. Таблица 3. Исследования антагонистов ГП IIb–IIIa при первичной КА больных с ОКС с подъемом сегмента ST Исследование RAPPORT ISAR-2 ADMIRAL ACE CADILLAK Препарат Достоверное снижение риска (30 дней, +/-) Абциксимаб Абциксимаб Абциксимаб Абциксимаб Абциксимаб + + + + + (без стентирования)*, - (со стентированием) Примечание. *Достоверное снижение риска зарегистрировано только в группе больных, которым проводили ЧТКА без стентирования. Таблица 4. Исследования антагонистов ГП IIb–IIIa при медикаментозном лечении ОКС без подъема сегмента ST Исследование GUSTO IV PIRSUIT PRISM PRISM-PLUS Препарат Достоверное снижение риска (30 дней, +/-) Абциксимаб Аптифибатид Тирофибан Тирофибан + - (30 дней), + (7 дней)1* + Примечание. *Достоверное снижение риска зарегистрировано только в течение первых 7 дней. бавления тиенопиридинов. Целью исследования GUSTO-IV было изучение эффективности абциксимаба при лечения больных с ОКС БП ST, у больных, которым не проводили ранних инвазивных вмешательств [19]. Абциксимаб применяли как можно раньше от начала ОКС в виде болюса с последующей инфузией в течение 24 или 48 ч. Несмотря на то что в это исследование были включены более 7000 больных, в нем не зарегистрировано различий в конечных точках между больными, которых лечили с применением абциксимаба и без антагонистов ГП IIb–IIIa. Возможно, что на результаты могло повлиять исключение из исследования пациентов, которым проводилась КА в течение первых дней после введения препарата (до 60 ч). Кроме того, необходимо отметить достаточно низкий уровень неблагоприятных исходов во всех группах (например, по сравнению с аналогичными исследованиями с другими антагонистами ГП IIb–IIIa). Однако несмотря на эти замечания, именно АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ БОЛЕЗНЕЙ СЕРДЦА И СОСУДОВ | № 4 отрицательные результаты GUSTO-IV привели к тому, что абциксимаб в настоящее время не рекомендован для лечения ОКС БП ST при выборе консервативной неинвазивной тактики. Эффективность применения низкомолекулярных антагонистов ГП IIb–IIIa при консервативном лечении ОКС БП ST была изучена в нескольких работах – одном исследовании с эптифибатидом и двух с тирофибаном. В крупном (более 10 000 больных) исследовании PURSUIT изучалась возможность применения эптифибатида (болюс с последующей длительной – до 72 ч – инфузией) при лечении больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда БП ST [20]. В отличие от GUSTO-IV в этом исследовании части больных была проведена ЧТКА в ранние сроки после начала заболевания. При использовании эптифибатида зафиксировано незначительное (на 10%), но достоверное снижение количества неблагоприятных исходов во всех временных точках (первые несколько дней, 30 дней и 6 мес). Однако анализ отдельных подгрупп показал, что эти эффекты были достигнуты главным образом за счет снижения риска у больных, которым в ходе госпитального лечения проводилась ангиопла- www.consilium-medicum.com 29 стика. Эффекты тирофибана при медикаментозном лечении больных с ОКС БП ST изучались в исследованиях PRISM (более 3000 больных) и PRISM-PLUS (около 2000 больных) [21, 22]. В обоих исследованиях тирофибан вводили в виде нагрузочной инфузии в течение 30 мин и поддерживающей инфузии в течение 48 ч. В исследовании PRISM сравнивались группы тирофибана (без гепарина) и гепарина (плацебо), а в исследование PRISM-PLUS была также включена группа тирофибан + гепарин. Достоверное снижение числа конечных точек в 30-дневный период (приблизительно на 30%) зафиксировано только в исследовании PRISM-PLUS при сравнении плацебо (гепарин) и группы гепарин + тирофибан. В исследовании PRISM в группе тирофибана (без гепарина) наблюдалось уменьшение количества неблагоприятных исходов в первый 7 дней, но оно не сохранялось в 30-дневной точке. В связи с весьма незначительными (хотя и достоверными) клиническими эффектами низкомолекулярных антагонистов в исследованиях PURSUIT, PRISM и PRISM-PLUS рекомендация по их использованию при консервативной тактике лечения ОКС БП ST относится к классу IIb (уровень доказательности В; Рекомендации Американской ассоциации сердца и Американской коллеги кардиологов, 2007 г.) [18]. При формировании этих рекомендаций, очевидно, были также учтены отрицательные результаты исследования GUSTOIV (при применении абциксимаба) и отрицательные результаты исследований PARGON A и В, в которых изучалась возможность медикаментозного лечения ОКС БП ST с помощью антагониста ГП IIb–IIIa петидомиметика ламифибана, экспериментального препарата, не получившего разрешения на клиническое использование. Медикаментозное лечение ОКС c подъемом сегмента ST Возможности улучшения тромболитической реперфузии коронарных сосудов при добавлении к тромболитическим препаратам антагониста ГП IIb–IIIa абциксимаба изучали в исследованиях GUSTO-V и ASSENT-3 [23, 24]. В первом исследовании, включившем более 16 000 больных с ОКС СП ST, сравнивали эффекты полной дозы ретиплазы и ее половинной дозы в комбинации с абцик- www.consilium-medicum.com симабом в стандартной дозировке, обычно применяемой при ангиопластике (болюс + 12-часовая инфузия). Несмотря на одинаковую смертность в обеих группах, в группе с половинной дозой ретиплазы и абциксимабом наблюдалось некоторое снижение количества других конечных точек (повторный инфаркт, экстренная реваскуляризация, осложнения инфаркта). Однако эти эффекты сопровождались достоверным увеличением числа значимых (средних и крупных) геморрагических осложнений. Аналогичные результаты получены и в исследовании ASSENT-3 при сравнении групп с полной дозой тенектеплазы и ее половиной с абциксимабом (более 2000 больных в каждой группе). Достоверное (приблизительно на 30%) снижение общего числа конечных точек без снижения смертности при совместном применении тромболитика и абциксимаба было ассоциировано с увеличением числа кровотечений. Таким образом, в обоих крупных исследованиях достаточно умеренные клинические эффекты совместного применения тромболитиков и абциксимаба сочетались с повышенным риском опасных кровотечений, что не позволило рекомендовать эту схему для медикаментозного лечения ОКС СП ST. ÅÂÁÓÔ‡ÒÌÓÒÚ¸ ÔËÏÂÌÂÌËfl ‡ÌÚ‡„ÓÌËÒÚÓ‚ Éè IIb–IIIa Основными нежелательными побочными эффектами применения антагонистов ГП IIb–IIIa, в том числе при лечении ОКС, являются тромбоцитопения и геморрагические осложнения. Значимая тромбоцитопения (<50 000 тромбоцитов в 1 мкл) развивается приблизительно у 1–3% больных при применении абциксимаба и реже (около 1%) при применении низкомолекулярных препаратов (эптифибатид, тирофибан). Несмотря на то что антагонисты ГП IIb–IIIa резко повышают (до 30–40%) число мелких, незначимых кровотечений (в местах пункции сосудов, носовых, десневых и др.), частота крупных кровотечений не превышает нескольких процентов. Внутричерепные кровотечения наблюдаются крайне редко. В то же время необходимо учитывать, что риск развития опасных геморрагических осложнений при использовании антагонистов ГП IIb–IIIa может повышаться на фоне применения тром- болитиков (например, при ангиопластике у больных с ОКС БП ST при неудачном тромболизисе), непрямых антикоагулянтов, повышенных дозировках гепарина или других антитромботических препаратов. При развитии любых опасных осложнений введение антагонистов ГП IIb–IIIa прекращается. При глубокой тромбоцитопении рекомендуется переливание тромбоцитов, а при кровотечениях – плазмы и эритромассы [1, 3]. Исследования безопасности отечественного антагониста ГП IIb–IIIa Монафрама в группе из приблизительно 400 пациентов (из них более 70% с ОКС) показали, что по этому параметру он существенно не отличается от других препаратов данной группы. Частота тромбоцитопений (<50 000 тромбоцитов в 1 мкл) составила около 4%, а мелких кровотечений – около 35%. Крупное (желудочное) кровотечения, потребовавшее переливания компонентов крови, было зарегистрировано только у 1 пациента. Литература 1. Coller BS. Anti-GPIIb/IIIa drugs: Current strategies and future directions. Thromb Haemost 2001; 86: 427–43. 2. Quinn MJ, Byzova TV, Qin J et al. Integrin aIIbb3 and its antagonism. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 388–96. 3. Agah R, Plow EF, Topol EJ. aIIbb3 (GP IIb–IIIa) antagonists. Platelets. Second Edition. Ed. A. D.Michelson. Elsevier Inc. (Amsterdam) 2007: 1145–64. 4. Мазуров А.В., Певзнер Д.В., Власик Т.Н., Руда М.Я. Антитромбоцитарные эффекты антагониста гликопротеинов IIb–IIIa Монафрама. Рос. физиол. журн. 2004; 90: 586–99. 5. The EPIC investigators. Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in high-risk coronary angioplasty. N Engl J Med 1994; 330: 956–61. 6. The EPILOG investigators. Platelet glycoprotein IIb/IIIa blockage and low dose heparin during percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med 1997; 336: 1689–96. 7. The EPISTENT investigators. Randomized placebocontrolled and balloon-angioplasty controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein-IIb–IIIa blockage. Lancet 1998; 352: 87–92. 8. The TARGET investigators. Comparison of two platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic events with percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med 2001; 344: 1888–94. 9. The CUPTURE investigators. Randomised placebocontrolled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: The CAPTURE study. Lancet 1997; 349: 1249–435. 10. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ et al. Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment: The ISAR-REACT 2 randomized tial. JAMA 2006; 295: 1531–8. 11. Kastrati A, Mehilli J, Schuhlen H et al. A clinical trial of abciximab in elective percutaneous coronary intervention after pretreatment with clopidogrel. N Engl J Med 2004; 350: 232–8. 12. The RESTORE investigators. Effects of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade with tirofiban on adverce cardiac events in patients with unstable angina or acute myocardial infarction undergoing coronary angioplasty. Circulation 1997; 96: 1445–53. 13. The ESPRIT investigators. Novel dosing regiment of eptifibatide in planned coronary stent implantation (ESPRIT): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2001; 356: 2037–44. 14. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction. J Am Coll cardiol 2007; 50: АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ БОЛЕЗНЕЙ СЕРДЦА И СОСУДОВ | № 4 30 1–157. 15. Brener SJ, Barr LA, Burchenal JEB et al. Placebocontrolled trial of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockage with primary angioplasty for acute myocardial infarction. Circulation 1998; 98: 734–41. 16. Montalescot G, Antoniucci D, Kastrati A et al. Abciximab in primary coronary stenting of ST-elevation myocardial infarction: a European meta-analysis on individual patients' data with long-term follow up. Eur Heart J 2007; 28: 443–9. 17. Stone GW, Grines CL, Cox DA et al. Comparison of angioplasty with stenting, with or without abciximab, in acute meocardial infarction. N Engl J Med 2002; 346: 957–66. 18. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 671–719. 19. Simoons ML. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker abciximab on outcome in patients with acute coronary syndromes without early revascularization: The GUSTO-IV-ACS randomized trial. Lancet 2001; 357: 1915–24. 20. The PURSUIT investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary syndromes. N Eng J Med 1998; 339: 436–43. 21. The PRISM investigators. A comparison of aspirin plus tirofiban with aspirin plus heparin for unstable angina. N Engl J Med. 1998; 338: 1498–505. 22. The PRISM-PLUS investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ БОЛЕЗНЕЙ СЕРДЦА И СОСУДОВ | № 4 infarction. N Engl J Med 1998; 338: 1488–97. 23. Topol E.J. Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with fibrinolytic therapy or combination reduced fibrinolytic therapy and platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition: The GUSTO-V randomized trial. Lancet 2001; 358: 1905–14. 24. ASSENT-3 investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in combination with enoxaparin, abciximab, or unfractionated heparin: The ASSENT-3 randomised trial in myocardial infarction. Lancet 2001; 358: 605–13. www.consilium-medicum.com
