Медикаментозная терапия генерализованных судорог у детей

«Рецепт», 2007. - №5 (55). - С. 62-67.
Л.В.Шалькевич
МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ ТЕРАПИЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫХ СУДОРОГ У ДЕТЕЙ
ПЕРВЫХ ЛЕТ ЖИЗНИ
Распространенность эпилепсии в популяции составляет 40-70 случаев
на 100 тысяч населения, при этом максимальная заболеваемость приходится
на детей первых лет жизни [1,3]. Характерной особенностью эпилепсий у
детей этого возраста является преобладание генерализованных форм - до
70% от всех видов эпилепсий и эпилептических синдромов [1,8,9,14]. В то же
время лечение эпилепсии в детском возрасте представляет собой сложную
задачу. Именно у детей первых лет жизни встречается максимальное число
эпилептических
энцефалопатий,
имеющих
резистентное
к
противосудорожной терапии течение, и симптоматических форм эпилепсий
вследствие патологии перинатального периода (как проявление
гипоксически-ишемической энцефалопатии, врожденных инфекций и др.)
[1,4,6-8,15]. Вместе с этим, в первые несколько лет жизни происходит
наиболее интенсивный рост и созревание нервной системы. Развитие
судорог в этом периоде вызывает задержку психоречевого и моторного
развития, способствует формированию психических и неврологических
нарушений в более старшем возрасте и приводит к инвалидности, причем
даже в тех случаях, когда судороги удается купировать. Вовремя
назначенное адекватное противоэпилептическое лечение, особенно на
начальных этапах развития болезни, может остановить этот процесс и
улучшить состояние больных [3,8,14,17,18]. Исходя из этого, с целью оценки
влияния различных факторов на эффективность лечения генерализованной
эпилепсии у детей, нами был проведен анализ противосудорожной терапии
у 126 больных с началом припадков в раннем детском возрасте.
Идиопатическая эпилепсия была выявлена у 14 (11,1%) детей;
криптогенная или симптоматическая – у 72 (57,2%), сюда же вошли больные
синдромом Уэста (12 детей), синдромом Леннокса-Гасто (16 детей) и
синдромом Дузе (3 ребенка). Симптоматическая (вторичная) эпилепсия
была зарегистрирована у 40 (31,7%) детей, причинами ее развития были
последствия тяжелой энцефалопатии новорожденного (21 ребенок),
последствия перенесенных нейроинфекций (12 детей), врожденные пороки
головного мозга (7 детей).
У 34 (26,9%) детей была зарегистрирована резистентная форма
эпилепсии. Под резистентностью мы понимали неэффективность лечения
припадков при наличии не менее двух попыток использования
потенциально эффективных антиконвульсантов в виде моно- или
политерапии в максимальных дозах, не вызывающих непереносимые
побочные эффекты. При этом к фармакорезистентным приступам не
относили случаи, когда отмена препарата вызвана его нежелательным
побочным действием, а не отсутствием влияния на припадки.
Из всех больных 95 (75,4%) детей получали один противосудорожный
препарат. Спектр противосудорожных препаратов, используемых при
лечении в виде монотерапии был представлен следующим образом:
карбамазепин - 29 детей (30,5%), барбитураты - 28 детей (29,5%),
вальпроаты - 25 детей (26,3%), топирамат - 6 детей (6,3%), бензодиазепины 4 ребенка (4,2%) и ламотриджин - 3 ребенка (3,2%). Таким образом,
наиболее широко использовались карбамазепин, фенобарбитал (или
бензонал) и производные вальпроевой кислоты. Это согласуется с данными
К.Ю.Мухина и А.С.Петрухина [5], а также Т.Броуна [2], которые указывают на
высокую эффективность иминостильбенов в отношении генерализованных
судорожных припадков. В то же время эту точку зрения поддерживают не
все исследователи в области эпилептологии, в частности, C.P.Pаnayiotopoulos
[16] и A.Guberman [12] относят этот препарат к средствам выбора при
локализованных и вторично-генерализованных приступах. Следует
отметить, что карбамазепин имеет значительные ограничения в
зависимости от характера пароксизма: относительно неплохо действуя на
тонико-клонические судороги, он ухудшает течение миоклонических и
миоклонотонических (эпилептических спазмов), а у детей старшего возраста
он противопоказан при абсансах [7,10,12,13]. В связи с этой
избирательностью действия, первичное назначение карбамазепина при
генерализованных судорогах должно быть осторожным и взвешенным.
Второе место по частоте назначения занимали барбитураты. Это
традиционный препарат, чье использование определяется не только видом
припадка, но и возрастом ребенка: чем младше ребенок, тем выше
вероятность назначения ему барбитуратов. Это связано
с тем, что
фенобарбитал обладает рядом дополнительных свойств, определяющих его
широкое применение у детей раннего возраста: относительно невысокая
токсичность, церебропротекторная активность, способность снижать
неонатальную гипербилирубинемию и купировать выраженную нервнорефлекторную возбудимость. Влияние фенобарбитала на торможение
нервно-психического развития дискутабельна, и заметно только у детей
старшего возраста при длительном (годами) приеме [7,9-11].
Только на третьем месте находились вальпроаты, являющиеся одним
из основных препаратов при лечении генерализованной эпилепсии у
подростков и взрослых. Их использование у детей младших возрастных
групп ограничено, в основном, относительно более высокой токсичностью и
рекомендациями производителей использовать его у детей старшего
возраста [5,9,11,13].
У 31 ребенка (24,6%) схема лечения была представлена политерапией,
т.е. одновременным приемом нескольких антиконвульсантов. Следует
отметить, что стартовое лечение всегда начиналось с монотерапии, и лишь
при неэффективности первого препарата в максимальной дозировке или
присоединении новых видов приступов добавлялся второй потенциально
эффективный антиконвульсант. При улучшении состояния делалась
попытка отменить первый препарат. Если при этом наступало ухудшение,
возвращались к плановой и продолжительной политерапии.
Наиболее часто использовались комбинации вальпроатов с
бензодиазепинами (19,4%) или ламотриджином (16,1%), вальпроатов с
карбамазепином или топираматом (по 12,9%) карбамазепина с
фенобарбиталом (12,9%) карбамазепина с ламотриджином (9,7%). Реже
использовались комбинации вальпроатов с адренокортикотропным
гормоном или пирацетамом (по 6,5%) и вальпроатов с фенобарбиталом
(3,2%).
Таким образом, основным базовым препаратом при политерапии
были препараты вальпроевой кислоты (24; 77,4%). Вторым по частоте
использования - карбамазепин (11; 35,5%). В то же время, в
противоположность
монотерапии,
барбитураты
при
политерапии
использовались значительно реже (16,1%).
Анализ эффективности моно- и политерапии в лечении
контролируемых и резистентных генерализованных судорог у детей
представлен в таблице 1.
Таблица 1 - Моно и политерапия судорог у детей раннего возраста
Противосудорожный
препарат
Контролируемые
припадки
Резистентные припадки
Абс.
Отн.
Абс.
Отн.
Барбитураты
28
30,4%
-
-
Карбамазепин
27
29,3%
2
5,9%
Вальпроаты
17
18,5%
8
23,5%
Топирамат
5
5,5%
1
2,9%
Бензодиазепины
4
4,3%
-
-
Ламотриджин
1
1,1%
2
5,9%
Политерапия
10
10,9%
21
61,8%
ВСЕГО
92
100%
34
100%
Как видно из таблицы 1, в группе контролируемых припадков
удовлетворительного эффекта удалось достичь используя в качестве
ведущей монотерапию (в основном, барбитураты, карбамазепин и
вальпроаты), удельный вес политерапии составил лишь 10,9%. В то же
время в группе резистентных припадков, что вполне логично, политерапия
составила более половины всего объема лечения – 61,8% , р<0,001.
Следует отметить, что в группе монолечения фармакорезистентых
припадков нет барбитуратов и бензодиазепинов. Это было связано с потерей
эффективности этих средств, назначенных в качестве стартовых при
прогрессирующем течении эпилептического процесса, в связи с чем они
были заменены на другие антиконвульсанты. Очевидно, что вальпроаты,
карбамазепин и топирамат
в меньшей степени подвергнуты риску
«ускользания эффекта», чем вышеперечисленные препараты.
Важным является вопрос о стартовой терапии в зависимости от
характера судорожного синдрома у ребенка. Мы провели анализ
назначенной первичной противосудорожной терапии по отношению к
внешним проявлениям припадка с учетом формирования в дальнейшем в
ряде случаев плохо купируемых припадков (таблица 2).
Начальными проявлениями эпилепсии, при которых назначалось
противосудорожное лечение, были следующие виды припадков:
атонические (16; 12,7%), тонические (30; 23,8%), тонико-клонические (46;
36,5%), миоклонические (26; 20,6%). У 8 (6,4%) детей в структуре припадков
наблюдался парциальный компонент в виде неодинакового повышения
мышечного тонуса в левых и правых конечностях (3 больных), припадков в
виде асимметричного шейного тонического рефлекса с изменением стороны
при различных эпизодах (2 больных), генерализованных миоклоний с
преобладанием в одной или двух конечностях (3 больных). Следует
отметить, что изменения на электроэнцефалограмме у всех этих детей
носили генерализованный характер.
Как показывает анализ таблицы 2, в качестве стартовой терапии
барбитураты лучше купировали
тонико-клонические и атонические
судороги, будучи малоэффективными в отношении приступов с
парциальным компонентом, карбамазепин был эффективен в отношении
тонических и тонико-клонических, вальпроаты лучше купировали
миоклонические
судороги,
тогда
как
бензодиазепины
были
малоэффективны в отношении тонических, тонико-клонических, и
припадков, в составе которых наблюдался парциальный компонент.
Топирамат был эффективен в отношении тонико-клонических
и
миоклонических судорог. Необходимо отметить, что несмотря на хороший
начальный эффект, барбитураты и бензодиазепины чаще других
антиконвульсантов
сопровождались
развитием
терапевтической
резистентности в дальнейшем. Так, из 50 детей, получавших в начале
терапии фенобарбитал, резистентность развилась у 15 (30%), а из 15 детей,
получавших в начале лечения бензодиазепины, резистентность
сформировалась у 10 (66,6%), в то время как у детей, получавших на старте
терапии карбамазепин (33) и вальпроаты (25), она зарегистрирована только
у 5 (20%) и 4 (16%) детей соответственно.
Таблица 2 - Стартовая противосудорожная терапия и формирование резистентности в зависимости от типа
припадков
Контролируемые
судороги
Контролируемые
судороги
Резистентные
судороги
Атонический, n=16
7 (43,75%)
2
(12,5%)
1
(6,25%)
-
4 (25%)
-
-
2
(12,5%)
-
-
Тонический, n=30
4 (13,33%)
4
(13,33%)
2
(6,67%)
4
(13,33%)
11
(36,67%)
1
(3,33%)
3 (10%)
1
(3,33%)
-
-
21
(45,65%)
4 (8,7%)
-
3
(6,52%)
10
(21,74%)
3
(6,52%)
3
(6,52%)
1
(2,17%)
1
(2,17%)
-
Миоклонический, n=26
3 (11,54%)
3
(11,54%)
2
(7,69%)
-
1
(3,85%)
-
15
(57,69%)
-
2
(7,69%)
-
Наличие парциального
компонента, n=8
-
2 (25%)
-
3
(37,5%)
2 (25%)
1
(12,5%)
-
-
-
-
35 (85%)
15 (15%)
5
(33,3%)
10
(66,6%)
28 (80%)
5 (20%)
21 (84%)
4 (16%)
3 (100%)
-
Тип припадка
Тонико-клонический,
n=46
Всего
Резистентные
судороги
Резистентные
судороги
Топирамат
Контролируемые
судороги
Вальпроат
Резистентные
судороги
Карбамазепин
Контролируемые
судороги
Бензодиазепины
Резистентные
судороги
Барбитураты
Контролируемые
судороги
Противосудорожный
препарат
Анализ эффективности текущего лечения судорог генерализованного
характера у детей раннего возраста показал следующее: припадки
полностью купировались у 58 детей (46,2%), их частота уменьшилась на 75%
- у 10 детей (7,9%), на 50% - у 24 детей (19%), на 25% - у 24 детей (19%) и
отсутствовала эффективность лечения у 10 детей (7,9%). Как видно из
приведенных данных, относительно удовлетворительный контроль над
припадками достигнут в 73,1% случаев (92 ребенка) – приступов нет, либо их
число сократилось более, чем на 50%. В оставшихся 26,9% случаев
эффективность лечения была недостаточная, то есть, развилась
фармакорезистентная эпилепсия. Такое большое число труднокурабельных
случаев может быть объяснено особенностями течения эпилепсии у детей
раннего возраста - максимальное число эпилептических энцефалопатий,
врожденных аномалий ЦНС и нарушений вследствие перинатальной
патологии дебютирует именно в этом возрасте, а также особенностями
фармакокинетики противосудорожной терапии у детей первых лет жизни.
Медикаментозное лечение эпилепсии у детей также должно
базироваться
на
эквивалентном
соотношении
эффективности
и
переносимости индивидуально подобранного антиконвульсанта. При этом
следует помнить, что спектр побочных действий может отличаться у детей и
взрослых, и нежелательное влияние антиконвульсантов, приемлемое у
взрослого, может служить причиной отмены его у ребенка. [9,11].
Поддержание постоянной концентрации противосудорожного препарата
в крови у детей представляет собой сложную задачу, поскольку необходимо
учитывать множество факторов, влияющих на фармакокинематику в т.ч.
более быстрое продвижение препарата по желудочно-кишечному тракту,
взаимодействие его с молоком и смесями, и, наконец, более высокую
скорость элиминации из организма. Если в процессе лечения не учтены эти
особенности, у ребенка может быть неправильно диагностирована
терапевтически резистентная эпилепсия. Определенное значение в
эффективном лечении эпилепсии имеет и степень зрелости головного мозга
– чем она ниже, тем выше его склонность к ответным реакциям в виде
судорог.
Выводы:
 В качестве стартового препарата в лечении генерализованных
судорог у детей раннего возраста наиболее часто использовались
карбамазепин, фенобарбитал (или бензонал) и производные
вальпроевой кислоты, что необходимо учитывать при планировании
обеспечения противоэпилептическими препаратами аптечной сети
стационаров.
 В политерапии генерализованных эпилептических припадков
наиболее часто использовалось сочетание вальпроатов и
бензодиазепинов, вальпроатов и ламотриджина, в одинаковой
степени
–
комбинации
вальпроатов
с
карбамазепином,
барбитуратами или топираматом. Основным базовым препаратом
при политерапии была соль вальпроевой кислоты. Вторым по частоте
(однако, практически в 2 раза реже) использовался карбамазепин. Это
требует наличия практически всех зарегистрированных в стране
антиконвульсантов в профильных (детских неврологических или
педиатрических) отделениях в количествах, позволяющих проводить
рациональную противоэпилептическую политерапию
 В качестве стартовой терапии генерализованной эпилепсии у детей
раннего возраста барбитураты лучше купировали тоникоклонические и атонические судороги, будучи малоэффективными в
отношении приступов с парциальным компонентом. Карбамазепин
был наиболее эффективен в отношении тонических и тоникоклонических
припадков.
Использование
вальпроатов
было
оптимальным при миоклонических судорогах. Топирамат был
эффективен в отношении тонико-клонических и миоклонических
судорог. Бензодиазепины лучше купировали миоклонические
приступы, но были малоэффективными в отношении тонических,
тонико-клонических, и припадков, в составе которых наблюдался
парциальный компонент.
 Использование в качестве стартовой терапии барбитуратов и
бензодиазепинов чаще других антиконвульсантов сопровождалось
развитием
терапевтической
резистентности
эпилептических
припадков в дальнейшем, несмотря на хороший противосудорожный
эффект в начале лечения.
ЛИТЕРАТУРА:
1.
Бадалян Л.О., Медведев М.И., Гусева Т.И., Ильина Е.С., Алиханов
А.А. Неонатальные судороги (клиника, диагностика, лечение) // Метод.
Рекомендации. – Махачкала, 1993 – 33с.
2.
Броун Т., Холмс Г. Эпилепсия. Клиническое руководство. Пер. с
англ. М.: «Изд. БИНОМ», 2006. – 288 с.
3.
Диагностика и лечение эпилепсии у детей. Под ред. П.А.Темина,
М.Ю.Никаноровой.// М.: Можайск -Терра, 1997. - 656 с.
4.
Коротких М.Ю., Зенков Л.Р. Факторы фармакорезистентности
эпилепсий у детей //Неврол. ж-л.-2004.- №6.- С.19-25.
5.
Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Идиопатические формы эпилепсии:
систематика, диагностика, терапия. – М.: Арт – Бизнес – центр, 2000.319 с.
6.
Шалькевич
Л.В.
Факторы,
влияющие
на
развитие
генерализованных фармакорезистентных судорог у детей //
Социальная педиатрия. Сб. науч. работ.- Киев: Интермед.- 2005.Вып.III.- С.394-396
7.
Aicardi J., Arzimanoglou A. Treatment of childhood epilepsy syndromes
// In: The treatment of epilepsy // In: The treatment of epilepsy. / Eds. S.
Shorvon, F.Dreifuss, D.Fish, D. Thomas. - 1996. – P.199-214.
8.
Aicardi J., Shorvon S. Intractable epilepsy // Epilepsy. A
Comprehensive Textbook, ed. by J. Engel, Jr. and T. A. Pedley. LippincottRaven Publishers. Philadelphia.- 1997. – Р. 1325-1330.
9.
Generalized epilepsy: neurobiological approaches / M Avoli, P Gloor, G
Kostopoulos, R. Naquet // Boston, 1990. – 327р.
10. Genton P., McMenamin J. Can antiepileptic drugs aggravate epilepsy?
// Epilepsia. – 1998. - V.39. – Suppl. 3 - p.2-29.
11. Gilman J.T., Duchowny M., Campo A.E. Pharmacokinetic considerations
in the treatment of childhood epilepsy // Paediatr. Drugs. – 2003. - № 5(4).P.267-277.
12. Guberman A., Bruni J. Essentials of clinical epilepsy.- 2nd ed..
Butterworth-Heinemann, USA.- 1999. – 207p.
13. Loiseau P. Influence of drugs on the outcome of idiopathic generalized
epilepsy // In: Idiopathic Generalized Epilepsies /Eds.: – A.Malafosse, P.
Genton, E.Hirsch et al. // London, – 1994. – P.425-432.
14. Nordli DR, Pedley TA. Evaluation of children with seizures. In: Shinnar
S, Amir N, Branski D, eds. Childhood seizures. Pediatric and adolescent
medicine. Basel: Karger, 1995: 67–77.
15. Ohtsuka Y., Yoshinaga H., Kobayashi K. Refractory childhood epilepsy
and factors related to refractoriness // Epilepsia. – 2000.- №41. - Suppl 9.Р.14-17.
16. Panayiotopoulos C.P. A Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their
Treatment. Bladon Medical Publishing, 2002. – 278 p.
17. Schmidt D., Loscher W. Drug Resistance in Epilepsy: Putative
Neurobiologic and Clinical Mechanisms // Epilepsia.- 2005.- № 46(6). –
P.858-877.
18. Zupanc ML. Infantile spasms // Expert Opin Pharmacother. – 2003.№4(11).-Р.2039-2048.