ОРИГИНАЛЬНАЯ СТРАТЕГИЯ СОЗДАНИЯ ДИПЕПТИДНЫХ
advertisement
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТРАТЕГИЯ СОЗДАНИЯ ДИПЕПТИДНЫХ ЛЕКАРСТВ НИИ фармакологии им.В.В.Закусова РАМН Исследователи: Т.А. Гудашева, Р.У. Островская, С.Б Середенин Обоснование заявки : краткий обзор того, почему исследовательская программа была рекомендована, например инновационные и уникальные аспекты исследования Традиционный подход к конструированию лекарственных средств по подобию химической структуры природным или эндогенным фармакологически активным соединениям является основой развития фармакологии в 20-м веке. Для большинства малых молекул были выявлены сигнальные пути, опосредующие их влияние. С открытием нейропептидов возникли новые возможности создания лекарств, однако их использование в качестве прототипов требовало понимания механизма взаимодействия с рецепторами, выявления участков молекул, ответственных за это взаимодействие. Сущность инновационной программы состоит в создании дипептидных соединений, обладающих фармакологической активностью направленного действия. Разработка на их основе лекарств решает классические фармакологические проблемы повышения избирательности и снижения токсичности. Предложенная стратегия основана на представлениях о взаимодействии регуляторных пептидов с рецепторами ограниченными участками пептидной цепи. Как правило, эти участки соответствуют шпилькообразным структурам, образованным β-изгибом пептидной цепи, в состав которого входят четыре аминокислотных остатка, два из которых находятся в центре β-изгиба. Боковые радикалы именно этих двух центральных остатков проникают в глубину щели сорбционного центра, играя, таким образом, ключевую роль во взаимодействии лиганда с рецептором. Предположение о том , что на основе дипептидов можно получить фармакологически активные препараты, определило существо предложенной стратегии. Для доказательства и реализации этих теоретических предпосылок применяли следующие вновь разработанные подходы. Первый подход основан на концепции, согласно которой многие непептидные лекарственные препараты, выявленные ранее методом скрининга или эвристически, представляют собой миметики эндогенных пептидов. Поэтому выполнена работа по получению топологических пептидных аналогов известных непептидных лекарств. Под топологическими аналогами понимаются дипептиды, имеющие сходные с непептидными прототипами трехмерную геометрическую форму молекулы и распределение поверхностных 1 зарядов. Выбор для последующего моделирования непептидных препаратов основан на следующих характеристиках, типичных для эндогенных пептидов: «нормализующее» действие, куполообразная дозовая зависимость, наличие в структуре пептидоподобных фрагментов. На основе такого соединения создается дипептидный аналог, дальнейшая химическая оптимизация которого выполняется в исследованиях связи структуры и активности. На основе предложенной стратегии создан дипептидный аналог пирацетама, сохранивший пирролидиновое кольцо, карбонильную группу и фрагмент амида глицина. Полученный препарат по способности восстанавливать нарушенные когнитивные функции оказался по уровню эффективных доз в тысячу раз активнее пирацетама. На его основе создан и внедрен в медицинскую практику в качестве лекарственного средства препарат «Ноопепт», с 2006 года прочно занявший место в отечественной фармакотерапии когнитивных расстройств. Аналогичный подход использован для дипептидного моделирования пептидомиметика сульпирида. Полученное соединение сохранило замещенный фенильный радикал, пирролидиновый цикл и амидную группу сульпирида. В эксперименте была доказана его нейролептическая активность. Сконструированное соединение «Дилепт» проходит 2-ю фазу клинических исследований. Второй подход состоит в нахождении дипептидного участка нейропептида, распознающего рецептор. В основе этого подхода лежит представление о ведущей роли гидрофобных взаимодействий лиганда с рецептором, что позволяет сформулировать и проверить гипотезу на основе анализа физико-химических свойств кандидатного дипептидного фрагмента. В рамках данного подхода на основе анксиогенного нейропептида холицистокинина-4 создан дипептидный анксиолитик, в молекуле которого были сохранены индольный радикал триптофана и фенильный радикал фенилаланина. Анксиолитические свойства препарата Анксиопепт подтверждены в батарее экспериментальных тестов in vivo. Для внедрения данного препарата в качестве оригинального лекарственного средства создано малое инновационное предприятие, проводящее в настоящее время регистрационные процедуры. Третий подход основан на предположении, что петлеобразные структуры белков являются активными участками, взаимодействующими с рецепторами. На этой основе получены дипептидные аналоги эндогенных соединений – нейротрофинов NGF и BDNF. В соединениях без изменения сохранены центральные дипептидные фрагменты β-изгибов петлеобразных структур белков. В экспериментах in vitro доказана активация TrkA и TrkB при взаимодействии с миметиками NGF и BDNF соответственно. В экспериментах in vivo доказаны ожидаемые фармакологические свойства: нейропротекция, стимуляция нарушенных 2 когнитивных функций, антидепрессивое действие. Разработка лекарственных средств на основе данных дипептидных соединений отобрана в программах федеральных ведомств Российской Федерации. Поскольку с помощью настоящей стратегии разработаны и продолжают разрабатываться новые лекарственные препараты, она имеет большое инновационное значение. Предпосылки исследования и исследовательской программы: обозначьте контекст исследования и исследовательской программы. Его цели и задачи. Поддержка программы. С 70-х годов прошлого столетия с открытием энкефалинов и эндорфинов в фармакологии возник интерес к физиологически активным пептидам. Нейропептиды, выполняя роль нейротрансмиттеров, нейромодуляторов и нейрогормонов, могут осуществлять регуляцию целостных функций мозга, таких как память, тревога, удовольствие и др. Нарушение синтеза, процессинга, высвобождения, деактивации пептидов лежит в основе многих заболеваний, что открывает возможности лечения таких заболеваний пептидергическими лекарствами. Исследования по стратегии создания дипептидных препаратов нами проводились в контексте разработки технологии создания принципиально новых конкурентоспособных лекарств для лечения жизненно важных заболеваний. Принципиальная новизна таких препаратов состоит в том, что они создаются на основе новых дипептидных лидерных структур. Преимущества пептидных препаратов перед непептидными хорошо известны. Это высокая активность, отсутствие токсичности благодаря метаболизму до эндогенных аминокислот, отсутствие грубых побочных эффектов благодаря регуляторному характеру действия, меньшая вероятность развития толерантности и зависимости. Дипептидам свойственны дополнительные преимущества, такие как меньшая полифункциональность и большая синтетическая доступность. Дипептидные препараты, кроме того, выгодно отличаются от олигопептидных возможностью перорального применения за счет большей стабильности и способности проникать через биологические барьеры. В организме имеются специфические системы транспорта дипептидов (PEPT 1 - обеспечивающая транспорт через энтеральную слизистую, PEPT 2 – через ГЭБ), что определяет возможность их перорального применения. Целью программы исследований является ускорение процесса создания новых конкурентоспособных лекарств. При этом решались задачи по созданию таких препаратов, как новые эффективные средства лечения расстройств памяти, шизофрении, тревожных 3 расстройств, нейродегенеративных заболеваний, депрессий, диабета. Конечными потребителями программы являются больные такого рода заболеваниями. В течение многолетних исследований по поиску дипептидных препаратов отдельные фрагменты работ получали поддержку : РФФИ ( гранты 02-04-48817-а, 03-04-49047-а, 03-04-49049 –а, 06-04-48325-а , 12-04-01225-а ) , Проект «Конст руирование, синт ез и выявление фармаколог ических свойст в ориг инальных лиг андов мит охондриальног о т ранслокат орног о белка TSPO» в рамках Прог раммы фундамент альных исследований Президиума РАН «Фундамент альные исследования для разработ ки биомедицинских т ехнолог ий» на 2014 г . Проект Российског о научног о фонда №14-15-00596 «Диверг енция основных функций нейрот рофинов с помощью их низкомолекуляных мимет иков» (2014-2016 Общая значимость исследовательской программы: опишите достижения исследователей или исследовательской группы. Обозначьте будущий потенциал для биомедицинских открытий, влияние программы на подготовку молодых ученых Исследовательская группа разработала общую стратегию создания современных пептидергических лекарств на основе дипептидов и с её помощью создала целый ряд фармакологических препаратов, как дошедших до рынка, так и находящихся на разных стадиях клинического изучения и доклинического изучения. Наиболее продвинутыми препаратами являются Дилепт и Ноопепт. При создании дипептидного нейролептика Дилепта в качестве базовой структуры была выбрана молекула атипичного бензамидного нейролептика сульпирида, содержащего в структуре пирролидиновое кольцо, имитирующее боковой радикал тирозина и вторичную амидную группу, которую можно рассматривать как аналог пептидной связи. Фармакофорное подобие дипептида амида пролилтирозина и сульпирида было показано с помощью молекулярного моделирования с использованием как моделей Дрейдинга, так и программы PC Model 7.0. Примечательно, что последовательность Pro-Tyr входит в состав нейропептида нейротензина (NT), известного в литературе как эндогенный нейролептик, так как основные его центральные эффекты связаны с модуляцией дофаминергической системы. Таким образом, можно констатировать открытие наименьшего биологически активного фрагмента нейротензина. Базируясь на структуре основного метаболита NT, NT(8-13)] и постулируя в качестве биологически активной конформации β-изгиба, в «голове» которого находится последовательность Pro10 – Tyr11, а боковой радикал Leu13 сближен в пространстве с Pro10 , мы проимитировали Leu13 N-ацильным радикалом. Для расширенных фармакологических 4 исследований было отобрано наиболее активное и технологичное соединение из этой серии дипептидов, метиловый эфир N-капроил-L-пролил-L-тирозина, названный «Дилептом» (от слов «дипептид» и «нейролептик»). Проведенное предклиническое изучение Дилепта показало, что этот потенциальный антипсихотик оригинальный по химической структуре и по спектру активности, обладает рядом качеств, отличающих его от известных типичных и атипичных нейролептиков. В отличие от типичных антипсихотиков, Дилепт ® не вызывает экстрапирамидных симптомов; в отличие от атипичных антипсихотиков он проявляет прокогнитивные и нейропротективные эффекты. Выявленные в эксперименте антидофаминовые свойства позволяют прогнозировать эффективность Дилепта ® в отношении позитивных манифестаций шизофрении, а холинопозитивные и глютаматпозитивные эффекты- в отношении негативных расстройств и особенно когнитивного дефицита. Фаза 1 клинических испытаний Дилепта выявила хорошую переносимость препарата. Согласно протоколу ФК МЗ РФ от 25.04 2013, в настоящее время проводится клиническое исследование (II фаза) эффективности и переносимости препарата Дилепт® 20мг (таблетки), применяемого в качестве нейролептического средства у больных с шизотипическими расстройствами (диагностическая рубрика F21 по МКБ 10). Другим созданным в Институте Фармакологии оригинальным дипептидом, созданным на основании оригинальной стратегии создания дипептидных лекарств, является лекарственное средство «Ноопепт» ( от слов «ноотропный» и «пептид»). При создании дипептидных ноотропов в качестве непептидного прототипа был выбран пирацетам- классический ноотроп- препарат, улучшающий когнитивные функции: внимание, обучаемость, память и др. Мы высказали гипотезу о пептидергическим механизме действия пирацетама на основании его нормализующего характера действия, куполообразной дозовой зависимости, модуляторного взаимодействия с некоторыми классическими нейромедиаторными системами и наличия структурных элементов природных аминокислот. В молекуле пирацетама присутствует пирролидиновый цикл, который может имитировать боковой радикал пироглутаминовой кислоты или пролина, и N-ацетамидная группа, которая может имитировать остаток амида. Поиск по структурам известных нейропептидов показал, что дипептид pGlu-Asn-NH2 совпадает с N-концевым фрагментом основного метаболита вазопрессина AVP (4-9), который является эндогенным модулятором процессов обучения и памяти. Далее, заменив остаток пироглутаминовой кислоты на остаток N-ацетилпролина, чтобы восполнить недостающий лактамный карбонил в пролине, присутствующий и в пирацетаме, и в пироглутаминовой кислоте, мы получили серию дипептидных аналогов пирацетама на основе пролина . После анализа связи структуры и активности в этой серии соединений для развития в качестве лекарственного препарата был отобран наиболее 5 активный и технологичный представитель этой серии, этиловый эфир N-фенилацетил-Lпролилглицина, ( ГВС-111, получивший в дальнейшем название Ноопепт ). Изучение Ноопепта, выполненное с помощью комплекса поведенческих, электрофизиологических и нейрохимических методов исследования, с привлечением ряда научных учреждений РАМН и РАН и зарубежных специалистов (Университет Фармингтон, США, Лаборатория Умеа, Швеция) позволило не только охарактеризовать спектр активности этого дипептида и установить механизмы его действия. В Институте Фармакологии им. В.В. Закусова выполнен комплекс токсикологических, фармакокинетических исследований, разработана лекарственная форма для перорального применения (таблетки 20 мг). Ноопепт успешно прошёл клинические испытания и разрешён к широкому медицинскому применению (ЛС 015770) по следующим показаниям: нарушения памяти, внимания, других когнитивных функций, при последствиях черепно-мозговой травмы, сосудистой мозговой недостаточности, астенических расстройствах и других состояниях с признаками снижения интеллектуальной продуктивности, особенно у больных пожилого возраста. Препарат демонстрирует уникальное сочетание следующих эффектов: прокогнитивное, антитревожное, нейропротективное. С помощью данной исследовательской программы уже сделаны такие научные открытия, как открытие нового эндогенного пептида памяти и тревоги цикло-пролилглицина, выяснение механизма действия классического ноотропа пирацетама как структурно-функционального аналога цикло-пролилглицина. Кроме того, Ноопепт перебросил мост между рацетамами и пептидом памяти вазопрессином. Выяснен нейротензинергический механизм действия атипичного бензамидного нейролептика Сульпирида. Была открыта дивергенции нейропротективного и дифференцировочного действия фактора роста нервов. Было показано, что отдельные петлеобразные структуры нейротрофинов связаны с отдельными их функциями. Так, 4-я петля мозгового нейротрофического фактора ответственна за его депрессивно-подобное действие. Будущий потенциал данной разработки для биомедицинских открытий определяется возможностью как целенаправленного создания высокоэффективных лекарственных препаратов, так и выявления механизмов действия классических лекарственных препаратов, открытых ранее эвристически. Оригинальная стратегия создания дипептидных препаратов разрабатывается в Институте с 1985 года. В этих исследованиях принимали активное участие молодые учёные- ими было защищено 10 кандидатских и 2 докторских диссертаций. По материалам этой работы получено 7 патентов, включая один патент США, и опубликовано около 300 научных статей. 6 обозначьте пользу для здоровья человека. Приведите свидетельства, на которых основываются данные выводы Исследование непосредственно направлено на охрану здоровья человека путем ускорения процесса создания современных высокоэффективных лекарственных препаратов. Уже созданы или находятся на разных стадия доклинического и клинического изучения следующие дипептидные препараты: 1. Ноотропный препарат Ноопепт - на рынке с 2006 года 2. Антипсихотик Дилепт – стадия II клинического изучения 3. Селективный анксиолитик Анксиопепт – стадия получения разрешения на клинические исследования 4. Дипептидный миметик фактора роста нервов ГК-2 – стадия расширенных фармакологических исследований в качестве противоинсультного препарата 5. Дипептидный миметик мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106 - стадия расширенных фармакологических исследований в качестве антидепрессанта с нейропротективным действием Возможное значение этих разработок для здоровья человека определяется следующими фактами. Согласно прогнозу научно-технического развития Минобрнауки РФ на период до 2030 года, ключевым фактором развития медицины, определяющим приоритеты научных исследований в нашей стране, становится старение населения, из чего следует увеличение распространённости нейродегенеративных поражений мозга и болезней обмена веществ. Выраженность когнитивных нарушений варьирует – от мягких до глубоких, характерных для болезни Альцгеймера ( БА). Распространенность мягких когнитивных нарушений среди пожилых лиц достигает 12–17%. Частота развития выраженных когнитивных нарушений удваивается каждые 5 лет в интервале между 65 и 85 годами. Эти факты делают актуальной проблему разработки средств лечения когнитивной недостаточности. Применение Ноопепта в широкой медицинской практике дало положительные результаты по лечению мягких когнитивных нарушений и что особенно важно, пациентов- носителей гена АРоЕ 4 + , имеющих высокую вероятность развития БА в ближайшие 2-3 года. Получены убедительные данные о наличии у Ноопепта выраженных нейропротективных свойств. Поскольку цитопротекция нейронов и панкреатических β-клеток осуществляется за счёт сходных механизмов, одним их перспективных направлений развития заявляемого проекта является изучение антидиабетического действия Ноопепта с целью дальнейшей трансляции полученных данных в медицинскую практику. По оценкам ВОЗ в настоящее время диабетом 7 страдает более 250 млн., а 2030 этот показатель удвоится. Поиск эффективных антидиабетитческих препаратов, лишённых побочных эффектов, является актуальной задачей. В России, как и во всём мире, имеется дефицит антипсихотиков, положительно влияющих на когнитивный дефицит, являющийся базовым фундаментальным симптомокомплексом шизофрении. Созданный нами дипетидный препарат Дилепт, преимущество которого перед традиционными нейролептиками состоит в наличии положительного когнитивного действия при отсутствии экстрапирамидных эффектов, увеличит эффективность лечения этого инвалидизируюшего заболевания. Состояния тревоги, включающие генерализованные тревожные, фобические, панические и обессивно-компульсивные расстройства, встречаются у 6-10% населения. Существующие анксиолитики не обладают достаточной эффективностью. Их действие обычно осложняется седацией, развитием привыкания и зависимости. У созданного в Институте селективного анксиолитика, Анксиопепта, эти недостатки отсутствуют. Основные механизмы нейродегенерации при инсульте включают увеличение концентрации глютамата, кальция в нейроны, гиперпродукцию свободных радикалов. Эффективность используемых препаратов (блокаторов кальциевых каналов, антиоксидантов, препаратов с нейротрофическим действием, получаемых из тканей животных, таких как церебролизин, актовегин ) недостаточна. В качестве новой стратегии фармакотерапии острых нарушений мозгового кровообращения рассматривается поиск малых молекул, обладающих действием эндогенного нейропротективного белка NGF. Созданный дипептидный миметик NGF, ГК-2, продемонстрировал в экспериментах выраженную нейропротективную активность. Препараты с аналогичным механизмом действия на настоящий момент отсутствуют. На протяжении многих лет в качестве основного патофизиологического механизма развития депрессивных моноаминергических систем расстройств мозга. рассматривалась Созданные на дезрегуляция основании этих основных представлений современные антидепрессанты не всегда дают желаемые результаты. Исследованиями последних лет доказана роль мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в патогенезе депрессии. На моделях депрессии в эксперименте показано, что BDNF при центральном введении проявляет антидепрессивные свойства, однако нативный BDNF фармакологически непригоден ввиду нестабильности при системном введении, плохой проницаемости через гемато-энцефалический барьер, наличия побочных эффектов. В рамках проекта будут созданы системно активные низкомолекулярные миметики BDNF дипептидной природы, обладающие антидепрессивной активностью с нейропротективным компонентом действия и свободные от побочного действия полноразмерного нейротрофина . 8 Таким образом, предложенная оригинальная концепция создания дипептидных лекарств позволит расширить набор инновационных отечественных препаратов для профилактики и лечения широкого спектра патологических состояний. Представляемая разработка, ориентированная на обеспечение длительного поддержания качества жизни, относится к приоритетным направлениям : «Науки о жизни» и «Технологии снижения потерь от социально значимых заболеваний» из перечня критических технологий развития науки и техники в РФ. 9 Татьяна Александровна Гудашева, Резюме 2014 года Персональные данные: ФИО: Гудашева Т.А. Дата рождения: 10 апреля 1950 Должность в настоящее время: Руководитель отдела химии лекарственных средств НИИ фармакологии им.В.В.Закусова РАМН. (http://www.academpharm.ru) Адреса: рабочий: Москва 125315, Балтийская 8 домашний: Москва 123458, ул. Таллинская 32-2-44 Телефоны: раб.: +7(495) 601-2246 дом.: +7(495)757-67-43 факс: +7(495)151-12-61 e-mail tata-sosnovka@mail.ru Образование: 1972 Выпускница химического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова 1974-1977 Аспирантура химического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова 1981 Защита кандидатской диссертации на тему «Асимметрический синтез пиперидонов-4 и пиперидолов-4» по специальности Органическая химия 1998 Защита докторской диссертации на тему «Новая стратегия пептидного дизайна психотропных лекарств» по специальностям Фармакология и Биоорганическая химия 2008 Профессор по специальности Фармакология 2011 Член-корреспондент Российской академии медицинских наук по специальности Химия лекарственных средств Занимаемые должности: 1978-1988 Младший научный сотрудник : отдела химии НИИ фармакологии АМН СССР 1988-1994 Старший научный сотрудник этого же Института 1994-1999 Ведущий научный сотрудник этого же института 1999-2000 Главный научный сотрудник этого же Института 2000-2014 Руководитель отдела химии лекарственных средств НИИ фармакологии им.В.В.Закусова РАМН. Государственные награды и премии: Медаль ордена «За заслуги перед Отечеством » 2-й степени Медаль «В память 850-летия Москвы» Лауреат премии РАМН имени В.В.Закусова за лучшую работу по нейрофармакологии Лауреат премии президиума РАМН в области фундаментальных исследований Научные интересы: Химия нейропсихотропных лекарственных средств Конструирование лигандов пептидных рецепторов Создание дипептидных ноотропов, нейролептиков, антипсихотиков, анксиолитиков, нейропротекторов, антидепрессантов Стереохимия и асимметрический синтез гетероциклов Конформационный анализ пептидов. Членство в международных и российских научных сообществах: Российское фармакологическое общестов 10 Российское Менделеевское химическое общество Европейское пептидное общество Американское пептидное общество Публикации: Более 300 публикаций (включая 10 российских патентов, и 1 американский патент), из них наиболее важные. 1. Т.А. Гудашева, С.С. Трофимов, А.А. Морозова, С.В. Никитин, Р.У. Островская, Т.А. Воронина, С.Б. Середенин. Создание ноотропных дипептидов с использованием эволюционно-генетического подхода. Хим.-фарм.ж., 2006, Т. 40, №1, с. 18-22. 2. Т.А. Гудашева, В.П. Лезина, Е.П. Кирьянова, В.С. Троицкая, Л.Г. Колик, С.Б. Середенин. Синтез, конформационный анализ и анксиолитическая активность ретропептидных аналогов холецистокинина-4. Хим.-фарм.ж., 2006, Т. 40, №7, с. 21-26 3. Т.А.Гудашева, Е.П.Кирьянова, Л.Г.Колик, М.А.Константинопольский, С.Б.Середенин Дизайн и синтез дипептидных аналогов холецистокинина4 с анксиолитическими и анксиогенными свойствами // Биоорг. Химия, 2007, Т.33, №.4, С.413-420. 4. Т.А. Зенина, Т.А. Гудашева, Я.С. Букреев, С.Б. Середенин. Нейропротективный эффект дипептида AVP(4-5)NH2 связан с NGF и белком теплового шока HSP70. Бюл. Эксп. Биол., и Мед., 2007, Т.144, №10, с. 424-426 5. А.А. Морозова, Н.В. Сумбатян, В.П. Лезина, В.Х. Акпаров, Г.А. Коршунова, Т.А. Гудашева. Синтез циклических аналогов 4-й петли фактора роста нервов. Биоорган. химия, 2008, Т34, №5, с. 617-629. 6. Гудашева Т.А., Антипова Т.А., Середенин С.Б. Новые низкомолекулярные миметики фактора роста нервов // Доклады Академии наук, 2010, Т. 434, №4, с. 1-4. 7. Бойко С.С., Гудашева Т.А., Вичужанин М.В., Жердев В.П., Середенин С.Б. // Региональная и субклеточная локализация ЦПГ в мозге крыс // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2010, т. 149, №6, с. 648-650 8. Середенин С.Б., Романова Г.А., Гудашева Т.А., Шакова Ф.М., Барсков И.В., Стельмашук Е.В., Антипова Т.А. Нейропротективное и антиамнестическое действие дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 при экспериментальном ишемическом инфаркте коры головного мозга // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2010, т. 150, №10, с. 406410 9. С.Б. Середенин, Д.Н. Силачев, Т.А. Гудашева, Ю.А. Пирогов, Н.К. Исаев. Исследование нейропротективного действия дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 при индукции экспериментальной фокальной ишемии в бассейне средней мозговой артерии. Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2011, т. 151, №5, с. 518-521. 10. П.Ю. Поварнина, Т.А. Гудашева, О.Н. Воронцова, Н.А. Бондаренко, С.Б. Середенин. Антипаркинсонические свойства дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 в экспериментах in vivo. Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2011, т. 151, №6, с. 634-637. 11. Е.П. Кирьянова, Е.А. Кузнецова, С.В. Никитин, Л.А. Жмуренко, Т.А. Гудашева. Синтез замещенного дипептида ГБ-115, потенциального селективного анксиолитика. Химико-фармацевтический журнал, 2011, 11 Т.45, №2, с.41-45 12. Т.А. Гудашева. Стратегия создания дипептидных лекарств. Вестник РАМН, №7 2011, с. 8-16. 13. Т.А. Гудашева, А.В. Тарасюк, С.В. Помогайбо, И.О. Логвинов, П.Ю. Поварнина, Т.А. Антипова, С.Б. Середенин. Дизайн и синтез дипептидных миметиков мозгового нейротрофического фактора // Биоорганическая химия, 2012, Т. 38, № 3, с.280-290 14. В.А. Крайнева, Т.А. Гудашева, С.О. Котельникова, Т.А. Антипова, С.Б. Середенин. Оригинальный дипептидный миметик фактора роста нервов ГК-2 ограничивает проявления геморрагического инсульта у крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2012, Т. 154, № 11, С.598-602 15. Т.А. Гудашева, В.П. Лезина, Е.П. Кирьянова, О.А. Деева, Л.Г. Колик, С.Б. Середенин. Исследование биологически активной конформации ГБ115, дипептидного аналога холецистокинина-4 // Биоорганическая химия, т.39, №3, с. 293-302. 16. Поварнина П.Ю., Воронцова О.Н., Гудашева Т.А., Островская Р.У., Середенин С.Б. Оригинальный дипептидный миметик фактора роста нервов ГК-2 восстанавливает нарушенные когнитивные функции на моделях болезни Альцгеймера у крыс Acta Naturae, 2013, Т. 5, №3(18), с. 61-68 (P.Yu. Povarnina, O.N. Vorontsova, T.A. Gudasheva, R.U. Ostrovskaya, S.B. Seredenin. «Original Nerve Growth Factor Mimetic Dipeptide GK-2 Restores Impaired Cognitive Functions in Rat Models of Alzheimer’s Disease». Acta naturae – 2013. V.5. - №3. – С.84-91) 17. Т.А. Гудашева, И.О. Логвинов, Т.А. Антипова, С.Б. Середенин Дипептидный миметик 4-й петли мозгового нейротрофического фактора ГСБ-106 активирует TRKB, ERK, AKT и способствует выживаемости нейронов in vitro // Доклады академии наук, 2013, Т. 451, №5, с. 1-4 18. С.Б. Середенин, Т.А. Воронина, Т. А. Гудашева, Т.Л. Гарибова, Г.М. Молодавкин, С.А. Литвинова, О.А. Елизарова, В.И. Посева Антидепрессивный эффект оригинального низкомолекулярного миметика BDNF, димерного дипептида ГСБ-106. // Actа Naturae, 2013Т. 5 № 3 (18), с.40-44 19. А. В. Тарасюк, Т. А. Гудашева, Н. М. Сазонова, П. И. Антипов, Д. В. Курилов, П. Ю. Поварнина, И. О. Логвинов, Т. А. Антипова, С.Б. Середенин. Анализ зависимости структура-активность в ряду аналогов ГСБ-106 - дипептидного миметика мозгового нейротрофического фактора. Биоорганическая химия. 2014. Т. 40. №2. С. 142-156 DOI 10.7868/S0132342314020134 20. Т.А. Гудашева, Т.А. Антипова, М.А. Константинопольский, П.Ю. Поварнина, С.Б. Середенин. Оригинальный дипептидный миметик фактора роста нервов ГК-2 избирательно активирует пострецепторные пути TrkA, не вызывая побочных действий полноразмерного нейротрофина. // Доклады Академии наук. 2014. Т. 456. № 2. С. 231-235 DOI 10.7868/S0869565214140254 21. Gudasheva T. A., Povarnina P. Yu., Antipova T. A., Seredenin S. B. A Novel Dimeric Dipeptide Mimetic of the Nerve Growth Factor Exhibits Pharmacological Effects upon Systemic Administration and Has No Side Effects Accompanying the Neurotrophin Treatment. Neuroscience & Medicine. 2014, V.5., №2, p. 101-108 http://www.scirp.org/journal/PaperInformation.aspx?PaperID=45537 12 РЕЗЮМЕ Р.У. Островской 2014 Имя: Рита Ушеровна Островская Дата и место рождения 13 февраля ,1931, Москва, СССР Главный научный сотрудник , Доктор мед наук, Профессор. Лаборатория психофармакологии, ФГБУ “НИИ Фармакологии им. В.В. Закусова “ РАМН. Служебный адрес Москва, 125315 Балтийская ул, 8 Домашний адрес Москва, 125080, Алабяна , 10, 204. Teл. :7(495) 601-24-14 (off.). 8 910 457 05 65 (моб), FAX (7495) 151-12-61 E-MAIL rita.ostrovskaya@gmail.com Образование 1954 окончила 2 Медицинский Институт им. Пирогова по специальности врач , 1963 - защита диссертации к.м.н. “ Электрофизиологический анализ холинергической системы ретикулярной мезэнцефалической формации “ , 1977 – защита диссертации д.м.н. " Нейрофармакология шунта ГАМК " Академические позиции 1992- до настоящего времени Главный научный сотрудник лаборатории психофармакологии, ФГБУ “НИИ Фармакологии им. В.В. Закусова “ РАМН. 1990-1992, ведущий научный сотрудник этого института 1968-1990, старший научный сотрудник этого института 1963-1968, младший научный сотрудник этого института 1959-1963, старший лаборант лаборатории обучения и памяти, Института экспериментальной биологии и медицины СО АН , Новосибирск 1958-1959 , врач неотложной помощи, Москва 1954-1956, врач микро-педиатр родильный дом Клары Цеткин , Москва Aкадемические награды: Заслуженный деятель науки РФ. Лауреат премии РАМН имени В.В.Закусова за лучшую работу по нейрофармакологии Членство в научных обществах Российское общество фармакологов , European Peptide Society, Behaviour Pharmacology Society, Peptide Society. Эксперт РФФИ и РНФ Области научных интересов : фармакология олигопептидов, антипсихотики, нейротензин, шизофрения, исследования когнитивных функций, ноотропы, нарушения памяти при нейродегенеративных заболеваниях, мягкие когнитивные нарушения, механизмы нейропротекции , диабет . Библиография – из 290 статей и 18 патентов (16 в РФ, 1- США, 1- Германия) наиболее значительные следующие: Zakusov V., Ostrovskaya R. Electrophysiological evidences for an inhibitiry action of diazepam upon cat brain cortex. Arch.Intern. Pharmacodyn. 1975, v. 214, n.2, 188-105. 13 Kozheechkin S. and Ostrovskaya R. Are benzodiazepines GABA agonists? Nature, 1977, v.269, 72-73. Chepkova A.,.Ostrovskaya R., Skrebitsky V. Nootropic compound L- pyroglutamyl-D- alanine- amide restores hippocampal long term potentiation impaired by exposure to ethanol in rats. Neuroscience letters, 1995, v.188, 163-166. Seredenin S., Voronina T., Gudasheva T., Ostrovskaya R. et al. Biologically active N- acylprolyldipeptides having antiamnestic, antihypoxic and anorexigenic effects. United States Patent, number 5,439,930, date Aug.,8,1995. Gudasheva T., Voronina T., Ostrovskaya R. et al. Synthesis and antiamnestic activity of a series of N- acylprolylcontaining dipeptides. Eur. J. of Medicinal Chemistry, 1996, v. 31, N 2, 151-157. Ostrovskaya R.U., Romanova G.A., Gudasheva T.A. et al, Memory restoring and neuroprotective effects of the proline containing dipeptride, GVS-111, in a photochemical stroke model. Behavioral Pharmacology 1999, V10,p549-553. Asmakova, L.S., Kalinina, T.S., Ostrovskaya, R.U. et al Comparison of antipsychotic activity and discriminative stimulus effects of the novel acylprolyltyrosine containing compound GZR-123 and Sulpiride . . Pharmacology Biochemistry and Behavior, 1999, 64, 2 , 359-362 Pealsman.A., Hoyo V. Seredenin S., Gudasheva T., Ostrovskaya Rr., Busciglio J. GVS-111 prevents oxidative damage and apoptosis in normal and Down’s syndrome human cortical neurons 2003 Int. J. Devl Neuroscience, 21, 117-124 Островская Р.У. Эволюция проблемы нейропротекции. “Экспер. и клин. фармакол.”, 2003г., т. 66, № 2, стр.32-37. Ostrovskaya RU. et al On the Problem of Memory-Anxiety Interaction: Anxiolytic Effects of MemoryImproving Dipeptide GVS-111. In:Animal models of Biological Psychiatry , 2006, chapter10, p. 165-182. Press Nova Sc.Publ. USA Ed. A.V. Kalueff Ostrovskaya R.U. et al. The Nootropic and Neuroprotective Proline-containing Dipeptide Noopept Restores Spatial Memory and Increases Immunoreactivity to Amyloid in an Alzheimer’s Disease Model. Psychopharmacology ( UK)- Journal of Psychopharmacology 2007, 21 (6) , 611-619 . Ostrovskaya R. U., . Gudasheva T. A., Krupina N. A. and. Seredenin S. B. Search for Small Molecules with Antipsychotic Activity Based on Neurotensin. Russian Journal of Bioorganic Chemistry 2012; 38(1):100-106. Shubenina EV, Kudrin VS, Klodt PM, Gudasheva TA, Ostrovskaya RU. Effects of neurotensin dipeptide analog dilept on dopamine metabolism and synthesis in the nucleus accumbens of Wistar rats. Bull Exp Biol Med. 2012 Sep;153(5):694-6. Povarnina P. Yu., Ozerova I V, Ostrovskaya R U., Gudasheva T. A., Seredenin S B .Antidiabetic activity of a novel dipeptide mimetic of nerve growth factor. Doklady Biological Sciences 2013; (3) 449:76-8. Povarnina P.Yu., Vorontsova O. N., Gudasheva T. A., Ostrovskaya R.U., Seredenin S .B. Original Nerve Growth Factor Mimetic Dipeptide GK-2 Restores Impaired Cognitive Functions in Rat Models of Alzheimer's Disease. Acta naturae. 2013; 5(3):84-91. Ostrovskaya R. U., Ozerova I.V., Gudascheva T. A., Kapitsa I.G., Ivanova E. A., Voronina T.A., Seredenin S. B. Comparative activity of proline-containing dipeptide noopept and inhibitor of dipeptidyl peptidase-4 sitagliptin in a rat model of developing diabetes. Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2014; 156(3):342-6. 14 Островская Р.У.,.Золотов Н.Н., Озерова И.В., Гудашева Т.А., С.Б. Середенин. Ноопепт восстанавливает показатели инкретиновой системы при моделировании диабета у крыс. Бюлл. Экспер. Биол. Мед. 2014, т. 157, 3, 323-327. Островская Р.У., Ягубова С.С. Общие механизмы в патогенезе болезни Альцгеймера и диабета: пути фармакологической коррекции. Психиатрия 2014,N 1, в печати. Резюме С.Б.Середенина 2014 Ф.И.О: Середенин Сергей Борисович Место работы, должность: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В.Закусова» Российской академии медицинских наук, Директор Адрес: 125315, Москва, ул. Балтийская, 8. Тел. 8499-151-1881, seredeninpharm@mail.ru Домашний адрес: 123362, Москва, ул. Подмосковная, 14-32 Тел. 8499-431-1330 Дата и место рождения: 15 марта1946, Москва Трудовая деятельность: 1963-1986 - 2ом ММИ им. Н.И.Пирогова: 1963-1969 студент, 1969-1971 - аспирант, 1971-1973 - ассистент кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии 1973 – 1986 заведующий лабораторией фармакологической генетики 2ого ММИ им. Н.И.Пирогова 1986 - 1990 – заместитель директора по научной работе Института фармакологии АМН СССР 1991 - по настоящее время – директор ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В.Закусова» РАМН, руководитель отдела фармакогенетики Ученые степени, звания, награды: 1972 – кандидат медицинских наук 1983- доктор медицинских наук 1989 – профессор 1994 – член-корреспондент РАМН 1997 – академик РАМН 2011- академик РАН Награжден Орденом Почета. Лауреат Государственной премии СССР, Государственной премии РФ. Членство в научных обществах: -председатель Российского научного общества фармакологов -член международной коллегии нейропсихофармакологов -председателя диссертационного совета Д 001.024.01 - члена президиума научного совета Минздрава РФ - председателя платформы «Фармакология» Минздрава РФ - члена НТС Минпромторга РФ - члена экспертного совета ВПК 15 Членство в редакционных коллегиях: “Экспериментальная и клиническая фармакология" “Химико-фармацевтический журнал”. «Бюллетень экспериментальной и клинической фармакологии». Область научных интересов: Фармакология; Нейрофармакология Нейропротекция Научные публикации: Более 400 публикаций 5 монографий Более 50 патентов 1. Seredenin SB, Voronina TA, Gudasheva TA, Garibova TL, Molodavkin GM, Litvinova SA, Elizarova EA, Poseva VI. Antidepressant Effect of Dimeric Dipeptide GSB-106, an Original Low-MolecularWeight Mimetic of BDNF. Acta Naturae. 2013 Oct;5(4):105-9. 2. Povarnina PY, Vorontsova ON, Gudasheva TA, Ostrovskaya RU, Seredenin SB. Original Nerve Growth Factor Mimetic Dipeptide GK-2 Restores Impaired Cognitive Functions in Rat Models of Alzheimer's Disease. Acta Naturae. 2013 Jul;5(3):84-91. 3. Behensky AA, Yasny IE, Shuster AM, Seredenin SB, Petrov AV, Cuevas J. Stimulation of Sigma Receptors with Afobazole Blocks Activation of Microglia and Reduces Toxicity Caused by Amyloid?25-35 J Pharmacol Exp Ther. 2013 Nov; 347(2):458-67. 4. Behensky AA, Yasny IE, Shuster AM, Seredenin SB, Petrov AV, Cuevas J. Afobazole Activation of σ-1 Receptors Modulates Neuronal Responses to Amyloid-β25-35. J Pharmacol Exp Ther. 2013 Nov; 347(2): 468-77. 5. Katnik C, Dimas A, Behensky AA, Yasny IE, Shuster AM, Seredenin SB, Petrov AV, Seifu S, McAleer J, Willing A, Cuevas J. Treatment with afobazole at delayed time points following ischemic stroke improves long-term functional and histological outcomes. //Neurobiol Dis. 2013 Oct 16. doi:pii: S0969-9961(13)00286-6. 6. Середенин С.Б., Воронин М.В. Нейрорецепторные механизмы действия Афобазола. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009. Т. 72. № 1. С. 3-11. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные и нейропротекторные свойства. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2007. Т. 70. № 4. С. 44-58. 7. Mikhaylova M, Vakhitova JV, Yamidanov RS, Salimgareeva MKh, Seredenin SB, Behnisch T. The effects of ladasten on dopaminergic neurotransmission and hippocampal synaptic plasticity in rats. Neuropharmacology. 2007 Oct;53(5):601-8. 8. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П. Феназепам, Москва, Наука, 2007, 382 стр. 9. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. т. 65. № 5. с. 4-17. 10. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат Ноопепт. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2002. Т. 65. № 5. С. 66-72. 16
