Софосбувир - congress

Белые ночи гепатологии 2014
Симпозиум «В поисках универсальной терапии хронических
вирусных гепатитов – множество маршрутов, одна цель!»
5-6 июня, Санкт-Петербург
Множественные маршруты на пути
к успешной терапии хронических
вирусных гепатитов
К. Жданов
Определение уровня HBsAg на фоне
лечения позволяет прогнозировать
ответ к терапии Пег-ИФН
HBeAg-позитивные
пациенты (23%)
HBeAg-негативные
пациенты (56%)
HBeAg-негативные
пациенты (44%)
Все генотипы
Генотип D
Не генотип D
12 недель:
24 недели:
Положит.
прогноз HBsAg < 1,500 < 20,000 10% снижение HBsAg
(продолже- МЕ/мл
ние
(УИК: 58% после 2-х
терапии)
(УИК: 42% - 58%)
летней терапии)
12 недель:
10% снижение
HBsAg
(УИК: 47%)
12 недель:
12 недель:
Нет данных
Отрицат.
прогноз HBsAg > 20,000 МЕ/мл Нет снижения HBsAg
(ранняя
и снижение ДНК HBV
остановка
(УИК: 0%)
< 2 log
терапии)
(УИК: 0 %)
Marcellin et al. APASL 2010; Rijckborst et al. AASLD 2010; Gane et al. EASL 2011; Lampertico et al EASL 2011
Обобщенные данные по
эффективности НА у пациентов с ХГВ
HBeAg -
HBeAg +
HBeAg сероконверсия
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Неопределяемая ДНК HBV
120%
100%
80%
60%
40%
20%
0%
энтекавир
телбивудин
тенофовир
энтекавир
Резистентность
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
телбивудин
тенофовир
Резистентность
12%
10%
8%
6%
4%
2%
0%
энтекавир
телбивудин
тенофовир
энтекавир
телбивудин
тенофовир
Gish RG. et al., Gastroenterology. 2007 Nov;133(5):1437-44; Lai CL et al. N.Engl.J.Med. 2007; 357; 2576-88; Han S, et al. 59th
AASLD; 31 Oct–04 Nov 2008; USA. Poster 893; Liaw YF et al. Gastroenterology. 2009; 136; 2; 486-495; Wang Y et al. Hepatology.
2009;50(Suppl):Abstract 482; Zeuzem S et al. J.Hepatol. 2009; 51; 1; 11-20; Chang TT et al., Hepatology 2010; 51: 422-430;
Уровень HBsAg на фоне терапии НА
(162 HBeAg+ пациента и 143 HBeAg- пациента)
Пациенты с потерей HBsAg (5,6%) могут завершить терапию НА?
Снижение уровня HBsAg
Быстрое снижение уровня HBsAg
ассоциируется с элиминацией HBsAg
на фоне терапии телбивудином
HBsAg (log IU/mL)
5
отсутствует
4
медленное
3
быстрое
2
фон
24 нед
1 год
2 года
Снижение
в течение
1 года
Пациенты
N=162
Элиминация
HBsAg
через 3 года
терапии
быстрое
>1 log
20% (32)
5% (8)
медленное
<1 log
46% (74)
0.6% (1)
отсутствует
35% (56)
0% (0)
3 года
Снижение HBsAg к 24 неделе ассоциировалось с достоверно более частой утратой
HBsAg у HBeAg+ (p=0.002) и HBeAg – (p=0.036) пациентов
Wursthorn et al. Hepatology 2010
Использование HBsAg для остановки
терапии НА – прогноз исхода лечения
Вероятность развития рецидива
> 50%
31%
9%
HBsAg < 2 log МЕ/мл при остановке терапии НА (LAM, ADV, ETV) прогнозирует УВО
HBsAg в конце лечения
Рецидив, n=77 (38е+ и 39е-)
< 100 МЕ/мл
0%
100 – 1000 МЕ/мл
50%
>1000 МЕ/мл
78% Jiang JN et al. EASL 2012
HBsAg < 2 log МЕ/мл в конце 2-х лет
терапии LdT имел PPV 100% и NPV
93% в отношении развития УВО
Клинические рекомендации NICE для лечения e+
пациентов с HBeAg-позитивным ХГВ
(включая компенсированный цирроз печени)
 Пегинтерферон альфа-2а 48 недель в качестве первой линии терапии.
 Прекращение интерферонотерапии через 24 недели лечения, если
уровень ДНК HBV снизился менее чем на 2 Log10 МЕ/мл и/или
концентрация HBsAg > 20 000 МЕ/мл. Назначение препаратов второй
линии (тенофовир, энтекавир).
 Тенофовир в качестве второй линии лечения для пациентов, не
достигших противовирусного эффекта (отсутствие HBeAg сероконверсии,
HBeAg серореверсия) после интерферонотерапии. Если на 48 неделе
лечения ДНК HBV+, оценить комплайнс. Если на 96 неделе лечения ДНК
HBV+, к терапии добавить ламивудин (при отсутствии резистентности в
анамнезе) или энтекавир (при наличии резистентности к ламивудину в
анамнезе).
 Энтекавир в качестве альтернативы второй линии терапии для пациентов
с противопоказаниями к тенофовиру.
 Терапия НА может быть прекращена спустя 12 месяцев после HBeAg
сероконверсии у пациентов без цирроза. У пациентов с ЦП она не
прекращается
Клинические рекомендации NICE для лечения eпациентов с HBeAg-негативным ХГВ
(включая компенсированный цирроз печени)
 Пегинтерферон альфа-2а 48 недель в качестве первой линии терапии.
 Прекращение интерферонотерапии через 24 недели лечения, если
уровень ДНК HBV снизился менее чем на 2 Log10 МЕ/мл и не произошло
снижения уровня HBsAg. Назначение препаратов второй линии
(энтекавир, тенофовир).
 Энтекавир или тенофовир в качестве второй линии терапии пациентам с
определяемой ДНК HBV после лечения пегинтерфероном альфа-2а.
 Переключение с тенофовира на энтекавир, или с энтекавира на
тенофовир в качестве третьей линии терапии у пациентов с
определяемой ДНК HBV на 48 неделе лечения.
 Терапия НА может быть прекращена спустя 12 месяцев после достижения
неопределяемого уровня ДНК HBV и HBsAg сероконверсии у пациентов
без цирроза. У пациентов с ЦП она не прекращается
Устойчивое восстановление врожденного иммунного
ответа и быстрое снижение концентрации HBsAg при
последовательном назначении НА у пациентов с
отсутствием ответа на интерферонотерапию
e+
HBeAg-позитивные пациенты с отсутствием ответа на ПИФН
переключались на монотерапию НА
На фоне интерферонотерапии увеличивались:
- количество NK-клеток (p=0,0001)
- экспрессия рецепторов естественной цитотоксичности
NKp30 (p=0,03) и NKp46 (p=0,04), а также IFN-γ (p=0,05)
Данные изменения сохранялись при переключении на НА при
более быстром снижении концентрации HBsAg (р=0,05)
US, Foster
GR, НА
Kennedy PT. AASLD 2013, Abstract 434
по сравнению с монотерапиейGillПИФН
или
e-
Эффективность ПИФНα2-а длительностью 48
недель у 29 мужчин с HBeAg-негативным ХГВ
Исходные характеристики
Средний возраст
36,5 + 1,5
ДНК HBV, МЕ/мл
91 000 + 11 100
АЛТ, МЕ/мл
100,6 + 6,5
Фиброз
F0-1 – 8, F2 – 19, F3 – 2
ВО (неопределяемая ДНК HBV на 72 нед)
27,6%
ДНК HBV (x103 МЕ/мл)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
120
АЛТ (МЕ/мл)
100
80
ВО +
ВО -
60
40
20
0
12
24
48
72
0
0
12
24
48
72
Жданов КВ, Гусев ДА, Козлов КВ, Сукачев ВС, Жабров СС, Шекуров АВ; 2014
Переключение на Энтекавир при отсутствии
ответа на 24-недельный курс ПИФНα2-а у
пациентов с HBeAg-негативным ХГВ
e-
Неопределяемая ДНК HBV
Р=0,07
100%
82%
(53%)
87%
100%
92%
100%
92%
57%
(45%)
12
После ПИФН, n=17
Первичные, n=40
24
36
48
Жданов КВ, Гусев ДА, Козлов КВ, Сукачев ВС, Жабров СС, Шекуров АВ; 2014
ПИФН + Тенофовир
48 недель лечения + 24 недели наблюдения, УВО – ДНК HBV < 2000 МЕ/мл
ПИФН
ПИФН + Т
HBeAg+, n=25
12
13
HBeAg-, n=65
34
31
n=90
97%
82%
ПИФН
ПИФН+Т
29% 29%
17% 16%
Конец
лечения
УВО
HBsAgMarcellin P et al. AASLD 2013, Abstract 984
Добавление Пег-ИФН альфа-2а к энтекавиру
достоверно снижает уровни
ДНК HBV, HBeAg и HBsAg
e+
HBeAg-позитивные пациенты на фоне 48 нед лечения
ETV или ETV + Пег-ИФН
Переключение с длительной терапии энтекавиром на Пег-ИФН альфа-2а индуцирует
HBsAg сероконверсию у HBeAg-позитивных пациентов
Переключение Энтекавира на ПИФН α-2а повышает
частоту HBeAg-сероконверсии и элиминации HBsAg,
а также приводит к выраженному снижению виремии
9 – 36 мес
48 нед
48 нед
ETV
ПИФН
наблюдение
e+
ETV
73%
53%
39%
18%
10%
HBeAg-сероконверсия
48 нед ПИФН
11%
HBsAg-
ДНК HBV < 200 МЕ/мл
48 нед наблюдения
Han M et al. AASLD 2013, Abstract 954
ВЫВОДЫ
1. ПИФН α-2а может быть рекомендован препаратом первой линии
для лечения ХГВ (HBeAg+ и HBeAg-), при этом пациент получает
шанс достижения иммунного контроля при определенной
длительности терапии.
2. Изменение уровня HBsAg является информативным
прогностическим критерием ответа не только в процессе
интерферонотерапии, но и при лечении НА. Дальнейшие
исследования должны установить его окончательную
прогностическую значимость, в том числе и в отношении
длительности терапии нуклеоз(т)идами.
3. Необходимы исследования с переключением на терапию НА или
ПИФН при неэффективности того или иного вида лечения.
Идеальная терапия ХГC: приближаемся ли мы к
ней?
Высокая
эффективность
во всех популяциях
пациентов
Высокий барьер
резистентности
Все генотипы
Снижение
стоимости
Доступность:
цирроз, ВИЧ-ХГС,
и пр.
ИДЕАЛЬНОЕ
ЛЕЧЕНИЕ ХГС
ЦЕЛЬ = ЭРАДИКАЦИЯ
Короткий
курс лечения
Оптимальная
переносимость
Минимальное
лекарственное
взаимодействие
Все препараты для
перорального приема
Фармакокинетика
(низкая
лекарственная
нагрузка)
Интерактивный опрос
Каких пациентов с генотипом 1 вы лечите ИП первой
генерации в тройной терапии?
Никого
Всех пациентов
Льготное обеспечение новыми противовирусными
препаратами прямого действия (ПППД) в мире
Одобрение и доступность/возможность льготного обеспечения могут различаться
В большинстве стран возможны ограничения в связи со стоимостью
Approval
Одобрение
Софосбувир
Симепревир
Reimbursement
обеспечение
Льготное
2013
Ожидается
2014
EASL
2015
2016
>2016
США Германия
(СОФ/СИМ) (СОФ)
Франция Австрия
(СОФ)
(СОФ)
Основано на информации, предоставленной филиалами компании «Рош» в 43 странах мира.
Расположение флагов служит только для иллюстрации и указывает только на предположительные сроки льготного обеспечения
Рекомендации EASL 2014: генотип 1
Генотип
Опции для терапии
ПэгИФН/рибавирин + софосбувир
ПэгИФН/рибавирин + симепревир
ПэгИФН/рибавирин + даклатасвир
Генотип 1*
Софосбувир + рибавирин
Софосбувир + симепревир
Софосбувир + даклатасвир
* В странах, где рекомендуемые опции не доступны, комбинация
ПЭГ-ИФН/РБВ + телапревир (ТВР) или боцепревир (БОЦ) остается значимой.
EASL. J Hepatology. 2014;60:392-420.
Рекомендации EASL 2014: генотип 2-6
Генотип
Генотип 2*
Опции для терапии
Софосбувир + рибавирин
ПэгИФН/рибавирин + софосбувир
Софосбувир + рибавирин
Генотип 3*
ПэгИФН/рибавирин + софосбувир
Софосбувир + даклатасвир
ПэгИФН/рибавирин + софосбувир
ПэгИФН/рибавирин + симепревир
ПэгИФН/рибавирин + даклатасвир
Генотип 4*
Софосбувир + рибавирин
Софосбувир + симепревир
Софосбувир + даклатасвир
Генотип 5/6*
ПэгИФН/рибавирин + софосбувир
Софосбувир + рибавирин
* В странах, где рекомендуемые опции не доступны, комбинация ПЭГ-ИФН/РБВ
остается значимой.
EASL. J Hepatology. 2014;60:392-420.
При прогрессировании фиброза возрастает
необходимость терапии, но снижается ответ на нее
F0-2
Лечение может быть отложено
НО
Лечить легче с высокой
вероятностью ответа
F3-4
Необходимость лечения на фоне
высокого риска прогрессирования
НО
Вероятность ответа снижается
По материалам: Shiffman ML, Benhamou Y. Liver Int 2013; 33: 105–10
ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ФИБРОЗА
•
•
•
N=282
Без лечения
Средний интервал между биопсиями печени ~ 5 лет (52,5 месяца)
Пациенты, %
60
Стадия фиброза нарастала
≥1 балл у 42% (118/282) пациентов
40
20
0
–1
0
1
2
3
4
5
Изменения по шкале фиброза (Ishak)
Williams M & Lang-Lenton M. J Viral Hepat 2011; 18: 17‒22
ПАЦИЕНТЫ С ЦИРРОЗОМ
ЛЕЧИТЬ СКОРЕЕ РАНЬШЕ, ЧЕМ ПОЗЖЕ
•
312 пациентов* с впервые выявленным компенсированным циррозом
вирусной этиологии
Кумулятивный риск, %
ГЦК
Варикозное кровотечение
50
Асцит
40
Порто-системная энцефалопатия
30
20
10
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15
Годы наблюдения
* 43 HBV-позитивных, 254 HCV-позитивных и
15 HBV/HCV-коинфицированных пациентов
Benvegnù L, et al. Gut 2013; 53: 744‒9
КОГДА НАЧИНАТЬ ЛЕЧЕНИЕ?
ФАКТОРЫ ДЛЯ РАССМОТРЕНИЯ
Какие схемы лечения
доступны для пациента?
Какова вероятность
достижения УВО
Каковы риски
при лечении
осложнений/
одобренными
смертности при
на данный
отсрочке лечения?
момент доступными
препаратами?
Какова потенциальная
польза от
будущих препаратов?
Какова мотивация
к лечению
у пациента?
КОГО НУЖНО ЛЕЧИТЬ НЕМЕДЛЕННО?
КТО МОЖЕТ ДОСТИЧЬ УВО СРАЗУ?
Характеристика
Легко поддается лечению
Полиморфизм
IL28B
CC
Вирусная
нагрузка
Низкая
Стадия фиброза
F0–F2
БВО
Есть БВО
Предшествующий
ответ на
ПЭГ-ИФН/РБВ
Рецидив
Трудно поддается лечению
CT
TT
Высокая
F3
F4
Декомпенсированный
Нет БВО
Частичный ответ
Нет ответа
ПЭГ-ИФН/РБВ ± БОЦ У ПАЦИЕНТОВ С
НИЗКОЙ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКОЙ И
БВО
Ранее не получавшие лечения,
без цирроза, HCV генотип 1,
низкая вирусная
нагрузка
ПЭГ-ИФН/РБВ + БОЦ
24 недели (n=49)
УВО12
ПЭГ-ИФН/РБВ
БВО
4 недели
ПЭГ-ИФН/РБВ
20 недель (n=52)
Вводный
период
ПэгИФН = пэгинтерферон альфа-2b
УВО12
Последующее
наблюдение
Pearlman B, et al. Hepatology 2014; 59: 71–7
ПЭГ-ИФН/РБВ ± БОЦ БОЦ У
ПАЦИЕНТОВ С НИЗКОЙ ВИРУСНОЙ
НАГРУЗКОЙ И БВО
100
90
88
93
84
97
94
97
85
УВО12, %
80
76
78
13
17
14
18
60
40
20
44
49
46
52
16
19
17
20
28
30
30
32
31
32
33
34
0
Все пациенты
Генотип 1a
Генотип 1b
BOC + ПЭГ-ИФН альфа -2b/РБВ
IL28B CC
IL28B не-CC
ПЭГ-ИФН альфа-2b/РБВ
p = н/з для всех сравнений
Pearlman B, et al. Hepatology 2014; 59: 71–7
ПЕРВИЧНЫЕ ПАЦИЕНТЫ С ГЕНОТИПОМ 1,
У КОТОРЫХ ЭФФЕКТИВНА ДВОЙНАЯ ТЕРАПИЯ
•
Стратификация согласно исходным характеристикам и БВО
БВО
IL28B не-CC
БВО
IL28B CC
100
УВО24, %
100
80
20
80.5
58.0
60
40
80.0
26.6
210
790
29
50
60
75
62
77
53
53
нет БВО
HCV RNA
≥400 000 IU/mL
HCV RNA
<400 000 IU/mL
HCV RNA
≥400 000 IU/mL
HCV RNA
<400 000 IU/mL
0
Пациенты лечились ПЭГ- ИФН альфа alfa-2b/РБВ.
Andriulli A, et al. J Hepatol 2014; 60: 16–21
Стратегия лечения в будущем
• Действительно ли эра интерферона закончилась
у ранее не получавших лечения пациентов?
• Необходимо ли использовать безинтерфероновые
схемы у всех ранее не получавших лечения
пациентов?
Промежуточные Итоги
Клинического Исследования ML27851
(спонсор «Ф. Хоффманн - Ля Рош, Лтд.»)
«Открытое, многоцентровое, несравнительное
наблюдательное, проспективное исследование
эффективности и безопасности
комбинированной терапии рибавирином и
пэгинтерфероном альфа-2а (40 кДа) у пациентов
с хроническим гепатитом С (ХГС) или
компенсированным циррозом печени в реальной
клинической практике (СТАНДАРТ)».
Статус исследования
Количество активных центров – 52 в 29 городах России
Количество пациентов,
включенных в исследование – 1498
 Количество пациентов, получающих Пегасис – 710
 Количество пациентов,
досрочно завершивших исследование – 130
 Количество пациентов на наблюдении (follow-up) - 297
 Количество пациентов,
завершивших исследование по протоколу –361
Дизайн исследования ML27851
Рандомизация
РВО
ПЭГ-ИФН альфа2a/РБВ
16-24-48-72 недели*
0
4
12
16
Наблюдение
48
24
72
Недели лечения
*Длительность терапии зависит от исходной вирусной нагрузки, HCV
генотипа, вирусологического ответа на терапию.
Схема прерывания терапии:
Снижение <2 log10
через 12 недель
HCV RNA определяется
через 24 недели
96
Исходные показатели для группы
первичных пациентов (n=1105)
Генотип 1
Генотип 2
Генотип 3
(n=628)
(n=69)
(n=391)
Мужчины
47.1%
49.3%
65.8%
Женщины
52.7%
50.7%
33,8%
41
41
37
77.4
76.3
76.3
HCV RNA, МЕ/мл ≤800 000 МЕ/мл
52.9%
61.8%
52.8%
HCV RNA, МЕ/мл >800 000 МЕ/мл
47.1%
38.2%
47.2%
Цирроз
11.8%
4.3%
9.2%
0-1 Балл
34,9%
45,2%
34,9%
2-3 Балла
28,8%
23,3%
27,4%
4 Балла
13,3%
5,5%
12,4%
Показатели†
Возраст, лет
Масса тела, кг
Фиброз
Оценка эффективности терапии ПЭГ-ИФН
альфа-2а/РБВ у первичных пациентов
Вирусологический ответ
БВО
РВО
конец терапии
УВО
100%
97%
84%
97%
97%
83%
94%
98%
90%
90%
73%
52%
49
81
74
Генотип 1
71
35
36
36
Генотип 2
36
168 183 182 175
Генотип 3
Оценка эффективности терапии ПЭГ-ИФН
альфа-2а/РБВ у первичных пациентов
с циррозом печени
УВО
(Генотип 1, 2,3)
УВО
Генотип 1 и 2/3
УВО (+)
УВО(+)
УВО(-)
УВО(-)
100%
87,5%
88%
66,7%
64%
33,3%
12,5%
1
36%
13%
7
Генотип 1
8
4
Генотип 2/3
1
7
Генотип 1
1
0%
Генотип 2
7
4
Генотип 3
Частота УВО в зависимости от наступления
БВО и РВО: генотипы 1, 2 и 3
97,2%
91,7%
90,7%
154
68
90,7%
УВО (%)
91,8%
97,1%
45
34
БВО (+)
Генотип 1
35
РВО (+)
Генотип 2
Генотип 3
165
РЕШЕНИЕ О ТАКТИКЕ ЛЕЧЕНИЯ
Вероятность
УВО
Стоимость
Доступность или
перспективы
получения новых
ПППД
Личные
обстоятельства:
планирование
семьи/работа
Индивидуализированное
решение о тактике
лечения
Ожидаемая
продолжительность
жизни/
сопутствующие
заболевания
Тяжесть
поражения
печени
Внепеченочные
проявления
Ожидаемая
переносимость
Принцип
«Все эффективное лечение следует предоставлять на
безвозмездной основе»
Арчи Кокран (Archie Cochrane) 1971
РЕЗЮМЕ
• В настоящее время многим пациентам доступны
препараты ПППД, обеспечивающие значительно более
высокую частоту УВО по сравнению с двойной терапией
ПЭГ-ИФН/РБВ
• Однако у многих пациентов в странах с ограниченными
ресурсами не будет доступа к лечению на основе
препаратов ПППД
• Продуманный выбор пациентов и целевое
использование доступных в настоящее время видов
лечения приведет к достижению УВО у максимально
большого количества пациентов