Рациональная фармакотерапия Литература 1. Попелянский Я.Ю. Болезни периферической нервной системы: Руководство для врачей. М: Медицина, 1989. 2. Строков И.А., Баринов А.Н. Диабетическая полинейропатия. Неврол. журн. 2000; 5: 47–55. 3. Балаболкин М.И. Диабетология. М.: Медицина, 2000. 4. Маркин С.П. Неврологические проявления сахарного диабета. Cons. Med. 2011; 1: 60–3. 5. Cameron NE, Eaton SEM, Cotter MA. Vascular factor and metabolic interaction in the pathogenesis of diabetic neuropathy. Diabetologia 2001; 44: 1973–88. 6. Котов С.В., Калинин А.П., Рудакова И.Г. Диабетическая нейропатия. Мед. газета. 2001: 41. 7. Зиновьева О.Е. Антиоксидантная терапия диабетической невропатии. РМЖ. 2006; 9: 647–51. 8. Yagihashi S. Pathology and pathogenetic mechanisms of diabetic neuropathy. Diabet Metab Rev 1995; 11 (3): 193–225. 9. Салтыков Б.Б., Зиновьева О.В. Особенности патогенеза микроангиопатии и невропатии у пожилых больных сахарным диабетом 2 типа. Журн. клин. геронтологии. 2003; 10: 29–33. 10. Green DA, Stevens MJ, Obrosova I et al. Glucose-induced oxidative stress in diabetic neuropathy. Diabetes Care 2004; 27 (6): 217–23. 11. Левин О.С. Диагностика и лечение диабетической полинейропатии. Cons. Med. 2011; 9: 70–6. 12. Dyck PJ, Dyck PJB, Thomas PK. Diabetic polyneuropathy: section III. In: Diabetic Neuropathy, 2 ed. Philadelphia: W.B.Saunders. 1999; p. 255–78. 13. Andersen H. Motor function in diabetic neuropathy. Acta Neurol Scand 1999; 100 (4): 211–20. 14. Горбачева Ф.Е., Зиновьева О.Е., Мохова О.И. и др. Течение дистальной симметричной невропатии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. Неврол. журн. 2003; 3: 21–5. 15. Кадыков А.С., Черникова Л.А., Шахпаронова Н.В. Реабилитация неврологических больных. М: МЕДпресс-информ, 2008. 16. Kempler P. Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy. Ed. P.Kemple-Springer, 2002. 17. Храмилин В.Н., Демидова И.Ю., Рагозина А.К. Перспективы клинического применения альфа-липоевой кислоты. Cons. Med. 2001; 3: 12–8. 18. Аль-Замиль М.Х., Брежнева Е.В. Применение препарата альфалипоевой кислоты в лечении диабетической невропатии. Журн. неврологии и психиатрии им. C.C.Корсакова. 2008; 2: 27–30. 19. Бегма А.Н., Бегма И.В. Лечение неврологических осложнений сахарного диабета. Справ. поликлин. врача. 2012; 11: 62–7. 20. Великий А.В., Николаев О.Г., Солодин Н.И. Клиническая эффективность применения препарата альфа-липоевой кислоты в лечении диабетической полинейропатии. Междунар. мед. журн. 2001; 3: 3–7. 21. Ковражкина Е.А. Демиелинизирующие формы полинейропатий у пациентов с сахарным диабетом и хронической алкогольной интоксикацией. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2012; 5: 41–5. 22. Цегла Г., Готтшальк А. Лечение боли. Справочник. Пер. с нем. Изд. 3-е. Под общ. ред. А.Н.Баринова. М.: МЕДпресс-информ, 2012. Индекс лекарственного препарата: Тиоктовая (α-липоевая) кислота: Берлитион® (Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп, Германия) Механизмы защиты слизистой оболочки желудка и NO-высвобождающие нестероидные противовоспалительные препараты В.Д.Пасечников ГБОУ ВПО Ставропольский государственный медицинский университет Минздрава России С лизистая оболочка желудка (СОЖ) регулярно подвергается воздействию множества вредоносных субстанций и факторов, имеющих разную температуру и осмолярность, включающих большие объемы продуцируемой соляной кислоты, пепсин, способный вызвать разрушение (переваривание) тканей, лекарства, токсины, содержащиеся в пище, алкоголь, Helicobacter pylori. Однако, несмотря на обилие потенциально вредных факторов, СОЖ сохраняет свою структурную целостность и функциональность [1]. В физиологических условиях целостность СОЖ осуществляется благодаря наличию механизмов защиты, включающих: преэпителиальные факторы (слизе-бикарбонато-фосфолипидный «барьер»); эпителиальные факторы (эпителиальный «барьер»: соединенные плотными межклеточными контактами клетки поверхностного эпителия, генерирующими бикарбонат, слизь, фосфолипиды, пептиды-трилистники, простагландины – ПГ, белки теплового шока); непрерывное клеточное обновление, обеспечиваемое пролиферацией прогениторных клеток (регулируемое факторами роста, ПГЕ2 и факторами, сохраняющими жизнеспособность клеток), непрекращающимся кровоснабжением посредством микрососудов слизистой оболочки, эндотелиальным «барьером», сенсорной иннервацией, генерацией ПГ и оксида азота (NO). Таким образом, защита СОЖ состоит из: а) структурных элементов, предупреждающих проникновение повреждающих факторов внутрь, системы распознавания 76 | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 9 | www.con-med.ru | и эффекторных механизмов, обеспечивающих барьерные свойства; б) механизмов заживления, обеспечивающих быстрое восстановление поврежденных участков. Все эти механизмы имеют многочисленные внутренние связи между собой и координируются посредством множества химических молекул – посредников (мессенджеров). В данном обзоре мы ограничимся рассмотрением роли ПГ и NO в механизмах защиты СОЖ и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), высвобождающих NO. Детальное обсуждение всех механизмов защиты СОЖ и двенадцатиперстной кишки (ДПК) сделано в обзорах, опубликованных в рецензируемых журналах [2–7]. Простагландины А.Robert и соавт. [8, 9] предложили концепцию «цитопротекции», которая основывалась на открытиях способности ПГ в субсекреторных дозах уменьшать или предупреждать повреждения желудка, вызываемые некротизирующими агентами (кипящая вода или 100% алкоголь). Под цитопротекцией понимают способность фармакологических агентов, изначально ПГ, предупреждать повреждения СОЖ и тонкой кишки, вызываемые воздействием разных ульцерогенных (НПВП, аспирин, желчные кислоты) и некротизирующих факторов (абсолютный спирт, кипящая вода, соляная кислота) [7–9]. Примечательно, что осуществление защитных механизмов происходит без воздей- Рациональная фармакотерапия Рис. 1. Потенциальные мишени для NO при осуществлении механизмов защиты при повреждении СОЖ. Рис. 2. Риск развития желудочных кровотечений при пептической язве. Представлены скорректированные относительные риски и 95% ДИ для развития кровотечений, ассоциированные с использованием нитратов, ИПП и Н2-блокаторов гистамина. 0 Adjusted Relative Risk (95% CI) 0,5 1 2 3 4 5 6 78 5,6 (5,0–6,3) NSAIDs alone NSAIDs-ASA Users +Nitrates +H2-RAs +PPIs 0,51 (0,35–0,76) 0,39 (0,26–0,57) 0,18 (0,14–0,24) ствия (ингибирование) на желудочную секрецию. Рядом исследований установлено, что цитопротективные свойства ПГ распространяются на СОЖ и ДПК человека [10–15]. ПГ могут стимулировать и содействовать функционированию почти всех механизмов защиты СОЖ. Непрерывная генерация ПГ клетками СОЖ является необходимым условием для обеспечения структурной целостности и защиты против ульцерогенных и некротизирующих факторов. ПГ также способны ингибировать желудочную секрецию, увеличивать кровоток, усиливать слизе-бикарбонато-фосфолипидный барьер, ускорять эпителиальную репарацию и заживление СОЖ [11, 16–19]. Оксид азота NO представляет собой неорганический газ, образующийся в результате комбинации атомов азота и кислорода. Синтез этой молекулы является результатом конверсии аминокислоты L-аргинина в эквимолярное количество цитруллина с высвобождением NO. Этот процесс катализируется NO-синтазой (NOS), существующей в трех изоформах [20]. В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) экспрессируются две структурные изоформы энзима (эндотелиальная – eNOS и нейрональная – nNOS), содержащиеся в эндотелии сосудистой сети и энтеральной нервной системе соответственно [21]. Индуцибельная изоформа – iNOS экспрессируется макрофагами и нейтрофилами, но потенциальными индукторами могут быть также эпителиальные клетки и нейроны [22]. В случае когда NO продуцируется посредством nNOS и eNOS в малых, «физиологических» концентрациях, действие этой молекулы является полезным для поддержания целостности СОЖ; избыточная продукция этого посредника, образующегося вследствие активности iNOS, является вредным событием, так как ее исходом является продукция свободных радикалов – супероксида и перонитрита [22]. NO мгновенно связывается с растворимой гуатилатциклазой, катализирующей конверсию гуанозинтрифосфата в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) и его накопление в цитоплазме клеток [23]. цГМФ посредством связи со специфическими белками (протеинкиназы, ионные каналы, фосфодиэстеразы) и их последующей модификацией вызывает развитие ответных реакций клеток. Помимо этого NO может изменять активность клеток независимым от цГМФ способом: редокс-дериваты NO опосредуют клеточные процессы, влияя на посттрансляционную модификацию или окисление внутриклеточных белков и/или липидов. Таким образом, NO поддерживает гомеостаз в ЖКТ, но при случившемся его нарушении может закреплять развитие патологического состояния. NO является важнейшим компонентом эндогенной системы защиты СОЖ, ДПК и тонкой кишки от повреждений, поддерживая целостность структуры и функции ЖКТ посредством увеличения слизеобразования, секреции бикарбоната, кровотока и снижения провоспалительной активации клеточного состава. Стимулирующий эффект NO на секрецию слизи является важным процессом, обеспечивающим восстановление СОЖ при развитии повреждений ее поверхности [24]. Источником NO – стимулятора образования слизи является nNOS, локализующаяся в эпителиальных клетках и нейронах [22, 25]. Репаративные процессы в СОЖ обеспечивает активность структурной NOS [26], в большей степени посредством активности eNOS. Последующая активация эндотелиальных и эпителиальных клеток ускоряет ангиогенез и заживление язв [27]. NO также обеспечивает протекторные функции посредством снижения уровня желудочной секреции, увеличения кровотока и щелочной секреции СОЖ [28]. Взаимодействие между НПВП, ПГ и NO Хорошо известно, что ПГ, синтезируемые циклооксигеназой 1-го типа (ЦОГ-1), и NO играют значимую роль в сохранении целостности СОЖ, совместно участвуя в механизмах ее защиты. Сохранение целостности и функциональности СОЖ достигается посредством совместной реализации обоими факторами одинаковых механизмов защиты: стимуляция образования слизи и секреции бикарбоната, обеспечение резистентности клеток к повреждающим факторам, ингибирование миграции лейкоцитов в СОЖ, снижение высвобождения воспалительных медиаторов. Супрессия одного из этих факторов обуcловливает компенсаторный подъем активности другого [29]. Механизмы повреждения СОЖ, вызванные применением НПВП, экзогенный NO в цитопротекции Повреждения СОЖ случаются, когда вредные факторы поступают или продуцируются в значительном количестве, превышая возможность противостояния им интактных механизмов защиты (синдром Золлингера–Эллисона), или же в случае нарушений защитных «барьеров». НПВП являются распространенным источником лекарственных повреждений СОЖ. НПВП способны одновременно подавлять активность обоих ферментов, отвечающих за продукцию ПГ: структурной ЦОГ-1 и индуцибельной ЦОГ-2, экспрессируемой тканями при развитии воспаления. Если подавление активности индуцибельной ЦОГ-2 приводит к ликвидации воспаления в разных тканях, вызванного продукцией ПГ как медиаторов воспалительной реакции, то подавление активности ЦОГ-1 обусловливает нарушение структурной и функциональной целостности СОЖ. Экспериментальные и эпидемиологические исследования указывают, что НПВП-индуцированные поражения СОЖ в значительной мере снижаются при при- | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 9 | 77 Рациональная фармакотерапия Результаты рандомизированных двойных слепых исследований, в которых оценивают амтолметин гуацил в сравнении с другими НПВП в отношении переносимости желудком согласно эндоскопическим данным [48] Автор Ghirardini и соавт. [14] Lingetti и соавт. [4] Tavella и Ursini [15] Всего Сравниваемый препарат Доза в сутки, мг Тяжелые повреждения желудка, количество пациентов/всего Легкие/тяжелые, количество пациентов/всего амтолметин гуацил другой препарат амтолметин гуацил другой препарат амтолметин гуацил другой препарат Индометацин 1200 (30 дней) 100 (30 дней) 0/6 4/6 2/6 6/6 Толметин 1200 (90 дней) 1200 (90 дней) 0/15 7/15 3/15 7/15 Диклофенак 1200 затем 600 (21 день) 150 (21 день) 0/25 9/25 0/25 9/25 0/46 20/46 5/46 22/46 Примечание. Общее ОШ при тяжелых повреждениях: 0,3 (95% ДИ от 0,1 до 0,7). Общее ОШ при легких и тяжелых повреждениях: 0,1 (95% ДИ от 0,1 до 0,4). χ2 – разница между исследованиями недостоверна. менении экзогенного NO, т.е. этот фармакологический агент оказывает протективный эффект [10, 30] (рис. 1). В частности, в исследованиях с дизайном «случай–контроль» показано, что лечение нитратами значительно снижает риск развития кровотечений из верхних отделов ЖКТ у пациентов, принимавших НПВП или аспирин [31]. В другом исследовании использование аспирина или НПВП совместно с нитратами или ингибиторами протонной помпы (ИПП), или Н2-блокаторами существенно редуцировало риск кровотечений из верхних отделов ЖКТ, хотя эффект нитратов был достоверно слабее ИПП [32] (рис. 2). Специфический полиморфизм гена eNOS у некоторых субъектов, обусловливающий увеличение NO в плазме крови, ассоциируется со снижением риска кровотечений из верхних отделов ЖКТ [33]. Этот факт рассматривается авторами исследования как дополнительный эффект протективного влияния NO в механизмах предупреждения или усиления репарации повреждений СОЖ, вызываемых употреблением НПВП. НПВП, высвобождающие NO, роль в цитопротекции СОЖ В последнее время в классификации НПВП появился термин «CINODs», который объединяет химические соединения, являющиеся донаторами NO, способными ингибировать ЦОГ, – NO-НПВП, или COX-inhibiting nitric oxide donators (CINODs) [34]. Этот новый класс НПВП обеспечивает большую безопасность в отношении развития повреждений ЖКТ, чем существующие НПВП. Как указывалось выше, NO обладают способностью блокировать или компенсировать снижение кровотока, а также блокировать адгезию нейтрофилов к эндотелию сосудов, т.е. нежелательные эффекты НПВП на ЖКТ. Основываясь на этих свойствах, было предположено, что «сцепление» NO-высвобождающей части молекулы с действующим началом НПВП должно редуцировать токсичность этого класса соединений [22]. Вскоре в эксперименте на крысах было установлено, что NO-высвобождающие дериваты НПВП (NO-флурбипрофен, NO-кетопрофен, NO-диклофенак и NO-напроксен) оказывали менее выраженное повреждение СОЖ, чем их «родительские» соединения, не теряя при этом свою эффективность как НПВП [22, 35, 36]. При назначении напроксцинода (NO-напроксена) у здоровых людей эрозии желудка и ДПК развивались с меньшей частотой, чем в группе сравнения, участники которой получали напроксен. Напроксен у здоровых больных увеличивал проницаемость кишечной стенки, в то время как напроксцинод и плацебо, назначаемые также здоровым субъектам, не вызывали этого феномена [37]. Напроксцинод был не менее эффективен, чем напроксен, у больных остеоартритом, демонстрируя при этом лучший профиль безопасности [38]. В настоящее время известно более 20 новых NOНПВП (аспирин, диклофенак, напроксен, флурбипро- 78 | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 9 | www.con-med.ru | фен, кетопрофен, сулиндак, ибупрофен, индометацин и др.) [34, 39]. Исследованиями in vitro и клиническими исследованиями подтверждено, что использование «цинодов» открывает перспективы использования НПВП со значительно улучшенным профилем безопасности. НПВП, высвобождающие NO из СОЖ Одним из интересных соединений является амтолметин гуацил. Амтолметин гуацил синтезирован с помощью комбинированной методики химического синтеза в результате восстановления толметина аминокислотой (глицином) и гваяколом, при распаде образует два метаболита: MED-5 и толметин [40]. Амтолметин гуацил – НПВП, обладающий антипиретическим, аналгезирующим и противовоспалительным эффектом [41]. При анализе в контролируемых рандомизированных клинических исследованиях показано, что противовоспалительное и обезболивающее действие данного препарата как минимум такой же величины, что и у других НПВП, а именно у диклофенака, напроксена, пироксикама, толметина и других средств, при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита [42–44]. В гистологических исследованиях на крысах было продемонстрировано, что этот лекарственный препарат в отличие от классических НПВП не вызывает геморрагических или некротических повреждений даже при внутрижелудочном введении в дозах, в 6 раз превышающих дозы, необходимые для уменьшения интенсивности кожного воспаления [45]. В исследовании с применением электронной микроскопии было показано, что у крыс микроциркуляция желудка не нарушается и признаки сужения кровеносных сосудов отсутствуют. Кроме того, не наблюдалось адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов. Этот результат очень важен, так как адгезия нейтрофилов с последующей окклюзией сосудов и высвобождением свободных радикалов является ключевым этапом в патогенезе НПВП-индуцированного поражения слизистой оболочки [46, 47]. Амтолметил гуацил в отличие от других НПВП, включающих аспирин, ибупрофен, индометацин, не вызывал повреждения желудочного трансэпителиального потенциала, что указывает на сохранение целостности слизисто-бикарбонатного барьера желудка [46]. Результаты метаанализа 18 клинических исследований переносимости амтолметин гуацила в сравнении с другими НПВП показывают, что частота случаев с нежелательными реакциями и ранним прекращением лечения значительно ниже у пациентов, которые принимали амтолметин гуацил, а не другие НПВП. Во всех исследованиях частота нежелательных явлений и случаев с ранним прекращением лечения оказалась ниже у пациентов, которые получали терапию амтолметин гуацилом, чем другими НПВП. Общее отношение шансов (ОШ) нежелательных реакций при использовании амтолметин гуацила в сравнении с другими лекарст- Рациональная фармакотерапия венными препаратами соответствовало 0,2 (95% доверительный интервал – ДИ от 0,1 до 0,3). Частота и тяжесть повреждений слизистой оболочки желудка при эндоскопическом исследовании оказались ниже после применения амтолметин гуацила по сравнению с другими НПВП: стандартное ОШ для тяжелых повреждений соответствовало 0,3% (95% ДИ от 0,1 до 0,7), а для легких и тяжелых повреждений – 0,1% (95% ДИ от 0,1 до 0,4) см. таблицу. Была продемонстрирована эквивалентность амтолметила гуацила и целекоксиба при лечении пациентов с ревматоидным артритом – со сравнимой безопасностью ЖКТ и терапевтической эффективностью [49]. Среди механизмов, которые лежат в основе этого свойства атолметина гуацила, можно выделить стимуляцию высвобождения желудочно-кишечных пептидов, в том числе кальцитонин-генсвязанного пептида, и активацию NOS с последующим высвобождением NO, защищающего стенку желудка от разрушения [40, 46, 50]. Принципиальным отличием амтолметина гуацила от «цинодов», являющихся донорами NO-группы, высвобождающими NO в системную циркуляцию, является уникальная способность препарата увеличивать продукцию NO преимущественно в ЖКТ. Образующиеся в результате гидролиза метаболиты атолметина гуацила (толметин и толметинглицинамид) не способны увеличивать продукцию NO в желудке. Можно предположить, что благоприятное влияние NO может компенсировать негативные эффекты подавления биосинтеза ПГ в слизистой оболочке. В некоторых экспериментальных моделях было продемонстрировано, что амтолметин гуацил действительно уменьшает поражение желудка, индуцированное этанолом, и этот защитный эффект исчезает при применении ингибиторов NOS. Имеющиеся клинические данные подтверждают эти экспериментальные результаты и свидетельствуют о том, что данный лекарственный препарат является альтернативой существующим НПВП, применяемым для лечения воспалительных заболеваний. Таким образом, селективное увеличение продукции NO в желудке, а не в других тканях является уникальным свойством амтолметина гуацила и имеет важное клиническое значение. Учитывая широту применения НПВП, актуальность проблемы НПВП-гастропатии, а также отсутствие NOассоциированных НПВП в России, амтолметин гуацил может стать альтернативой многим неселективным НПВП. Этот вывод подтвержден доказанным выраженным противовоспалительным, аналгезирующим и антипиретическим эффектом амтолметина гуацила в сочетании с уникальным селективным двойным механизмом защиты СОЖ, обеспечивающим хороший профиль безопасности. Литература 1. Wallace JL. Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosal protection: why doesn’t the stomach digest itself? Physiol Rev 2008; 88: 1547–65. 2. Ham M, Kaunitz JD. Gastroduodenal mucosal defense. Curr Opin Gastroenterol 2008; 24: 665–73. 3. Tulassay Z, Herszenyi L. Gastric mucosal defense and cytoprotection. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010; 24: 99–108. 4. Nayeb-Hashemi H, Kaunitz JD. Gastroduodenal mucosal defense. Curr Opin Gastroenterol 2009; 25: 537–43. 5. Al-Jiboury H, Kaunitz JD. Gastroduodenal mucosal defense. Curr Opin Gastroenterol 2012; 28: 594–601. 6. Palileo C, Kaunitz JD. Gastrointestinal defense mechanisms. Curr Opin Gastroenterol 2011; 27: 543–8. 7. Laine L, Takeuchi K, Tarnawski A. Gastric mucosal defense and cytoprotection: bench to bedside. Gastroenterology 2008; 135:41–60. 8. Robert A, Nezamis JE, Lancaster C et al. Cytoprotection by prostaglandins in rats. Prevention of gastric necrosis produced by alcohol, HCL, hypertonic NaCl and thermal injury. Gastroenterology 1978; 77: 433–43. 9. Robert A, Nezamis JE, Lancaster C et al. Mild irritants prevent gastric necrosis through adaptive ‘cytoprotection’ mediated prostaglandins. Am J Physiol 1983; 245: G113–21. 10. Wallace JL. Nitric oxide, aspirin-triggered lipoxins and NO-aspirin in gastric protection. Inflamm Allergy Drug Targets 2006; 5: 133–7. 11. Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T. Prostaglandins and ulcer healing. J Physiol Pharmacol 2005; 56 (Suppl. 5): 5–31. 12. Wallace JL, Dicay M, McKnight W, Dudar GK. Platelets accelerate gastric ulcer healing through presentation of vascular endothelial growth factor. Br J Pharmacol 2006; 148: 274–8. 13. Tarnawski A, Stachura J, Ivey KJ et al. Ethanol-induced duodenal lesions in man. Protective effect of prostaglandin. Prostaglandins 1981; 21 (Suppl.): 147–53. 14. Terano A, Ota S, Mach T et al. Prostaglandin protects against taurocholate-induced damage to rat gastric mucosal cellculture. Gastroenterology 1987; 92: 669–77. 15. Halter F, Tarnawski AS, Schmassmann A, Peskar BM. Cyclooxygenase 2-implications on maintenance of gastric mucosal integrity and ulcer healing: controversial issues and perspectives. Gut 2001; 49: 443–53. 16. Zanardo RC, Brancaleone V, Distrutti E et al. Hydrogen sulfide is an endogenous modulator of leukocyte-mediated inflammation. FASEB J 2006; 20: 2118–20. 17. Takeda M, Hayashi Y, Yamato M et al. Roles of endogenous prostaglandins and cyclooxygenase izoenzymes in mucosal defense of inflamed rat stomach. J Physiol Pharmacol 2004; 55: 193–205. 18. Peskar BM. Role of cyclooxygenase isoforms in gastric mucosal defense and ulcer healing. Inflamm Pharmacol 2005; 13: 15–26. 19. Starodub OT, Demitrack ES, Baumgartner HK, Montrose MH. Disruption of the Cox-1 gene slows repair of microscopic lesions in the mouse gastric epithelium. Am J Physiol Cell Physiol 2008; 294: C223–32. 20. Griffith OW, Stuehr DJ. Nitric oxide synthases: properties and catalytic mechanism. Annu Rev Physiol 1995; 57: 707–36. 21. Cho CH. Current roles of nitric oxide in gastrointestinal disorders. J Physiol Paris 2001; 95: 253–6. 22. Wallace JL, Miller MJS. Nitric oxide in mucosal defense. A little goes a long-way. Gastroenterology 2000; 119: 512–20. 23. Moncada S, Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway. N Engl J Med 1993; 329: 2002–12. 24. Furukawa O, Kume E, Sugamoto S et al. Effect of ecabet disodium, a novel locally-acting antiulcer drug, on epithelial restitution following injury by hypertonic NaCl in bullfrog stomach in vitro. Digestion 2000; 62: 116–25. 25. Ichikawa T, Ishihara K, Kusakabe T et al. CGRP modulates mucin synthesis in surface mucus cells of rat gastric oxyntic mucosa. Am J Physiol 2000; 279: G82–9. 26. Li Y, Wang WP, Wang HY et al. Intragastric administration of heparin enhances gastric ulcer healing through a nitric oxide-dependent mechanism in rats. Eur J Pharmacol 2000; 399: 205–14. 27. Ma L, Wallace JL. Endothelial nitric oxide synthase modulates gastric ulcer healing in rats. Am J Physiol 2000; 279: G341–6. 28. Chavez-Pina AE, Tapia-Alvarez GR, Reyes-Raminrez A, Navarrete A. Carbenoxolone gastroprotective mechanism: participation of nitric oxide/(c) GMP/K(ATP) pathway in ethanol-induced gastric injury in the rat. Fundam Clin Pharmacol 2011; 25: 717–22. 29. Lanas A. Role of nitric oxide in the gastrointestinal tract. Arthritis Res Ther 2008; 10: 1–6. 30. Mannick EE, Bravo LE, Zarama G et al. Inducible nitric oxide synthase, nitrotyrosine, and apoptosis in Helicobacter pylori gastritis: effects of antibiotics and antioxidants. Cancer Res 1996; 56: 3238–43. 31. Lanas A, Bajador E, Serrano P et al. Nitrovasodilators, low-dose aspirin, other nonsteroidal antiinflammatory drugs, and the risk of upper gastrointestinal bleeding. N Engl J Med 2000; 343: 834–9. 32. Lanas A, García-Rodríguez LA, Arroyo MT et al. Investigators of the Asociación Española de Gastroenterología (AEG): Effect of antisecretory drugs and nitrates on the risk of ulcer bleeding associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antiplatelet agents, and anticoagulants. Am J Gastroenterol 2007; 102: 507–15. 33. Piazuelo E, Fuentes J, Garcfa-Gonzalez MA et al. A case-control study of the association between polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase and glycoprotein IIIa genes and upper gastrointestinal bleeding in users of low-dose aspirin. Clin Ther 2008; 30: 121–30. 34. Borhade N, Pathan AR, Halder S et al. NO-NSAIDs. Part 3: Nitric Oxide-Releasing Prodrugs of Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs. Chem Pharm Bull 2012; 60 (4): 465–81. 35. Reuter BK, Cirino G, Wallace JL: Markedly reduced intestinal toxicity of a diclofenac derivative. Life Sci 1994; 55: PL1–PL8. 36. Cuzzolin L, Conforti A, Adami A et al. Anti-inflammatory potency and gastrointestinal toxicity of a new compound, NO-naproxen. Pharmacol Res 1995; 31: 61–5. 37. Hawkey CJ, Jones JI, Atherton CT et al. Gastrointestinal safety of AZD3582, a cyclooxygenase inhibiting nitric oxide donator: proof of concept study in humans. Gut 2003; 52: 1537–42. 38. Lohmander LS, McKeith D, Svensson O et al. A randomised, placebo controlled, comparative trial of the gastrointestinal safety and efficacy of AZD3582 versus naproxen in osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 449-56. 39. Qandil AM. Prodrugs of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs), More Than Meets the Eye: A Critical ReviewInt. J Mol Sci 2012; 13: 17244–74. 40. Li Y-H, Li J, Huang Y et al. Gastroprotective effect and mechanism of amtolmetin guacyl in mice. World J Gastroenterol 2004; 10 (24): 3616–20. 41. Bianchi PG, Montrone F, Lazzaroni M et al. Clinical and gastroscopic evaluation of amtolmetin guacylbversus diclofenac in patients with rheumatoid arthritis. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999; 31: 378–85. | www.con-med.ru | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 9 | 79 Рациональная фармакотерапия 42. Petazzi I, Corberi G, Bonollo L et al. Clinical study of the therapeutic activity and tolerability of artromed in comparison with piroxicam in rheumatoid arthritic patients. Drugs Exp Clin Res 1990; 16: 31–7. 43. Petazzi I, Corberi G, Bonollo L et al. Evaluation of the time course of the algic-inflammatory symptoms in patients with osteoarthritic afflictions during and after treatment with artromed or diclofenac. Drugs Exp Clin Res 1990; 16: 7–12. 44. Petazzi I, Corberi G, Bonollo L et al. Clinical study of the therapeutic activity and tolerability of artromed in comparison with naproxen in patients with osteoarthritis in different localizations. Drugs Exp Clin Res 1990; 16: 25–30. 45. Bertaccini G, Coruzzi G. Amtolmetin guacyl: a new antiinflammatory drug devoid of gastrolesive properties. Naunyn–Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 1998; 358 (Suppl. 1): R366. 46. Riezzo G, Chiloiro M, Montanaro S. Protective effects of amtometin guacyl verus placebo diclofenac and mioprostol in healthy volunteers evaluated as gastric electrical activity in alcohol-induced stomach damage. Dig Dis Sci 2001; 46: 1797–804. 47. Wallace JL. Non-steroidal antiinflammatory drug gastropathy and cytoprotection: pathogenesis and mechanisms reexamined. Scand J Gastroenterol 1992; 27 (Suppl. 192): 3–8. 48. Marcolongo R, Frediani B, Biasi G et al. A Meta-Analysis of the Tolerability of Amtolmetin Guacil, a Novel, Effective Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug, Compared with Established Agents. Clin Drug Invest 1999; 17 (2): 89–96. 49. Jajic´Z, Malaise M, Nekam K et al. Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis. Clin Experim Rheumatol 2005; 23: 809–18. 50. Anon. Amtolmetin guacyl product profile. Adis International 1998. Индекс лекарственного препарата: Амтолметин гуацил: Найзилат (Д-р Редди’с Лабораторис Лтд.) Эффективность новой формы флупиртина (Катадолона Форте) в лечении острой боли в спине Ан.Б.Данилов, Н.С.Николаева Кафедра нервных болезней факультета последипломного профессионального образования врачей ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России Б оль в спине является одной из ведущих состояний в структуре обращаемости за медицинской помощью. Ее распространенность составляет 37,1%, заболеваемость в течение года – 76%. Около 7% населения испытывают выраженную боль и около 9% – инвалидизированы из-за нее. По данным литературы, боль в спине хотя бы раз на протяжении жизни развивалась у 85,5% людей [1]. Боли в спине принято подразделять на острые и хронические. Острыми считаются боли, продолжающиеся не более 3 мес. Именно этот период времени необходим для нормального заживления поврежденной ткани. Боли, сохраняющиеся в течение более длительного времени, классифицируются как хронические. Острая боль неразрывно связана с вызвавшим ее повреждением и, как правило, проходит при устранении повреждения и/или по истечении периода заживления. Хроническая боль продолжается в течение длительного времени даже после устранения ее причины. Она часто приобретает статус самостоятельной болезни. Согласно современным представлениям хроническая боль отличается от острой не только временными характеристиками. Нередко изменяются и сам характер боли, и даже ее топография (тенденция к эскалации болевых ощущений). Наконец, характерным признаком хронической боли является формирование так называемого болевого поведения (ограничительное поведение, социальная дезадаптация). В физиологических условиях антиноцицептивная система обеспечивает оптимальную модуляцию перцепции болевых стимулов, защищая от боли и поддерживая болевые пороги на определенном уровне. Однако при острой боли повторяющиеся афферентные болевые импульсы часто приводят к устойчивой и длительной деполяризации спинальных нейронов, что приводит к развитию центральной сенситизации [2]. 80 | CONSILIUM MEDICUM | 2013 | ТОМ 15 | № 9 | www.con-med.ru | В механизмах ее развития выделяют несколько этапов: активация рецепторов α-амино-3-гидрокси-5-метил4-изоксазол-пропионовой кислоты (АМРА) в ответ на кратковременную стимуляцию болевых афферентов, затем возбуждение рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) глутаматом при нанесении повторного или длительного повреждающего воздействия. Это приводит к удалению ионов магния, блокирующих NMDAрецепторные каналы. Активность NMDA-рецепторных комплексов ведет к возникновению следующих феноменов: • феномен «взвинчивания» (wind-up phenomenon), при котором происходит временная и пространственная суммация возбуждения, что обеспечивает передачу сигнала боли при значительно меньшем количестве глутамата; • опиоидная толерантность – устойчивость к действию как эндогенных, так и экзогенных опиатов; • усиленное поступление ионов натрия и кальция в афферентные терминали и тело нейрона; • в условиях усиленного поступления в нейроны кальция экспрессия генов раннего реагирования (генов c-fos и др.), которые, активируя эффекторные гены, изменяют клеточный фенотип и формируют длительную гипервозбудимость нейронов. Посредством этих механизмов центральная сенситизация может существовать даже после того, как будут устранены начальные повреждающие факторы. Таким образом, она является одним из ведущих механизмов формирования и поддержания хронической боли [3]. Механизмы, лежащие в основе острой и хронической боли, различаются между собой. В основе острого болевого синдрома лежат воспаление и мышечный спазм. Рефлекторное вовлечение мышц, сначала на сегментарном уровне, а затем более диффузно, может возникать как при острых, так и хронических болевых син-