Агонисты каннабиноидных рецепторов в - ВІТ-А-ПОЛ
advertisement
Derma_4_2011.qxd 20.12.2011 13:17 Page 17 ДЕРМАТОЛОГІЯ УДК 616.5002085.26+616.5009.613.7085.26+615.26 Л.Д. Калюжная1, А.В. Горбенко2 1 Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, Киев 2 ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина», Киев Агонисты каннабиноидных рецепторов в дерматологии — новая технология коррекции зуда и воспаления в коже Ключевые слова Зуд, воспаление, агонисты каннабиноидных рецепторов, эндоканнабиноидная система кожи, РЕАпальмитоилэтаноламин, «Физиогель А.І.». В начале ХХІ века, несмотря на передовые раз работки сверхтонкой органической химии и их успешное внедрение в клиническую практику, вопрос эффективного контроля симптомов вос палительных дерматозов остается открытым. Широкий диапазон терапевтических модальнос тей, представленный разными классами топичес ких глюкокортикостероидов (ТГКС) и топичес кими ингибиторами кальциневрина (ТИК), поз воляет уменьшать выраженность иммуновоспа лительного процесса в коже при дерматозах, но в то время как обусловливает местные и систем ные побочные реакции, увеличивает риск реци дива заболевания после отмены, нередко требует модификации курса лечения и постоянного мо ниторинга со стороны специалиста. Нередко воспалительные дерматозы сопро вождаются выраженным зудом, и этот особый, сугубо дерматологический симптом еще больше ухудшает качество жизни пациентов, приводя к екскориациям и вторичному инфицированию. За последние 20 лет были проведены фундамен тальные исследования в области патофизиоло гии и биохимии зуда, а также его фармакологи ческой коррекции. В то же время на практике ко личество лекарственных средств, специфически влияющих на механизмы зуда, существенным образом лимитировано: широко распростанен ные глюкокортикостероиды и антигистаминные средства демонстрируют неспецифичекое влия ние на симптом зуда, а это, в свою очередь, лежит в основе слабого контроля симптома и обуслов ливает побочные реакции. Зуд — это неопределенное неприятное ощу щение, вызывающее желание расчесывать кожу. Биологическая цель зуда — путем расчесывания устранить действие пруритогенов. Зуд возникает при первичных кожных заболеваниях, но также может быть симптомом системных заболеваний, что примерно составляет 10—50 % [3, 14]. К сис темным заболеваниям относятся метаболичес кие расстройства, гематологические, онкологи ческие заболевания, осложнения медикаментоз ной терапии, нейропсихические расстройства. У некоторых больных зуд бывает при отсутствии признаков изменений на коже. Не существует единой определенной класси фикации зуда, которая бы учитывала его клини ческие проявления и патофизиологические ме ханизмы. Еще в 460—377 гг. до нашей эры Гиппократ описал зуд вульвы, сенильный зуд и пруриго, позже он также отметил, что зуд — это скорее не достаток, чем заболевание. А определение зуда как ощущения ввел в 1660 году немецкий врач С. Хафенрефер. В 2005 году состоялся Междуна родный форум изучения зуда, в этом же году ут вердили Первое руководство по лечению зуда, а в 2007м — Первую международную классифи кацию зуда [13]. К хроническому относится зуд, существую щий более 6 недель. Сегодня частота хроничес кого зуда в норвежской популяции составляет 8,4 % (причем женщины отмечали зуд чаще — 9,2 % по сравнению с мужчинами — 7,5 %), а из 200 взрослых в Германии зуд выявлен у 13,9 % Український журнал дерматології, венерології, косметології • № 4 (43) • 2011 17 Derma_4_2011.qxd 20.12.2011 13:17 Page 18 ДЕРМАТОЛОГІЯ [21]. Среди дерматологических пациентов пре имущественно предъявляют жалобы на зуд: при псориазе — 87 %, при атопическом дерматите — 100 %, при крапивнице — 100 % [14]. Из соматичес ких заболеваний по частоте такого симптома, как зуд, распределение следующее: уремия (хроничес кая почечная недостаточность — ХПН) — 10—70 %, поражения печени — 15—100 % [8, 14, 29]. Различают нейроанатомическую и клиничес кую классификации зуда. Нейроанатомическая классификация диффе ренцирует зуд с учетом его основных возможных причин: · пруритоцептивный — реализуется в коже; · нейропатический — является результатом па тологических изменений периферических нервов; · нейрогенный — медиаторы реализуют зуд в ЦНС без повреждения нервов; · психогенный. Клиническая классификация дифференциру ет зуд с учетом наличия или отсутствия воспали тельного процесса в коже, его первичности и сис темности: I. Основанная на клинической картине: — зуд первично воспаленной кожи; — зуд первично невоспаленной кожи; — зуд с хроническими вторичными экскориа циями. II. Основанная на возможных заболеваниях: — дерматологические заболевания; — системные заболевания; — неврологические заболевания; — психосоматические/психогенные заболевания; — неопластические заболевания; — смешанные заболевания; — другие (неизвестны причины). Зуд может быть генерализованным и локали зованным. Как проявление системных заболеваний осо бого внимания заслуживает генерализованный зуд. Он сопровождает многие достаточно серьез ные заболевания, является симптомом, который порой первым привлекает внимание пациента к достаточно грозной патологии и иногда позволя ет впервые предположить это заболевание. Ре цепторы зуда располагаются только в коже и слизистых оболочках. Нервные волокна, прово дящие сигнал зуда, локализуются преимущест венно в месте дермальноэпидермального соеди нения. Доля Сволокон, проводящих сигнал зу да, составляет всего 5 % среди всех нервных окончаний в коже. Между тем имеют значение и эндогенные вещества, способные провоцировать зуд. К ним относятся: амины (гистамин), протеа зы, опиоиды, метаболиты липидного обмена 18 (простагландины, лейкотриены), нейропептиды, цитокины, ростовые факторы (факторы роста нервных клеток) и другие биологически актив ные вещества [21, 25—27]. Ниже представлены некоторые основные сис темные причины генерализованного зуда: · метаболические и эндокринные расстройства (гипертиреоз/тиреотоксикоз, беременность, ХПН, гематологические заболевания, парази тарные инвазии, лекарственные реакции, опу холевые заболевания — болезнь Ходжкина, кожная Тклеточная лимфома, опухоль ЦНС, скрытая (оккультная) карцинома; · психопатический/психогенный зуд; · сенильный зуд; · зуд при ВИЧинфекции и СПИДе. Особо следует остановиться на заболеваниях кожи, поскольку ряд дерматозов протекает с зу дом, порой невыносимым. Это некоторые пара зитарные поражения кожи: чесотка, педикулез, артроподные клещи, шистосомальный церкари альный дерматит. Зуд прекращается после уст ранения инвазии. При воспалительных заболе ваниях кожи зуд стойкий, устраняется с трудом. К ним относятся: атопический дерматит, аллер гический контактный дерматит, красный плос кий лишай, простой хронический лихен, крапив ница, узловатое пруриго, буллезные заболевания (дерматит Дюринга, буллезный пемфигоид), эозинофильный пустулезный фолликулит, ме дикаментозные реакции, мастоцитоз, псориаз, парапсориаз, болезнь Девержи, зудящие папулы у беременных. Кроме того, с зудом протекают ин фекции кожи — бактериальные, вирусные и грибковые; неопластические заболевания — Ткле точная лимфома кожи; генетические — болезнь Дарье, болезнь Хейли — Хейли; воспалительный линейный веррукозный эпидермальный невус; а также ряд других заболеваний кожи — ксероз, се нильный зуд, аногенитальный зуд, первичный кожный амилоидоз, посттравматический и пост ожоговый зуд, зудящие рубцы, аквагенный зуд [8, 13, 21, 26]. Одним из хронических заболеваний с мучи тельным хроническим зудом является атопичес кий дерматит. Большинство больных субъектив но определяют тяжесть атопической экземы ин тенсивностью зуда, влияющего на качество жиз ни, а не появлением высыпаний. Сегодня иссле дования по установлению причины зуда при ато пическом дерматите, углубились. Так, некоторые исследователи установили, что при атопическом дерматите изменено количество нервных воло кон в коже [25, 26, 27]. Увеличивается количест во чувствительных волокон и уменьшается ко личество адренергических самостоятельных во Український журнал дерматології, венерології, косметології • № 4 (43) • 2011 Derma_4_2011.qxd 20.12.2011 13:17 Page 19 ДЕРМАТОЛОГІЯ локон, что определяет роль первичных афферент ных и автономных нервных волокон в патофизио логии зуда. Самостоятельные нервные оконча ния расположены в дерме, кровеносных сосудах, артериовенозных анастомозах, лимфатических сосудах, волосяных фолликулах, в стимулирую щих иммунных клетках через нейротрансмитте ры. Известно, что нижняя часть продолговатого мозга расценивается как центр зуда. Роль нейро пептидов в патогенезе атопического дерматита, возможно, не основная, однако очевидно, что эти субстанции влияют на развитие и течение атопи ческого дерматита. После различных неспеци фических триггерных факторов, а также после расчесывания свободные нервные окончания в коже освобождают нейропептиды. Медиаторами зуда являются: амины (гистамин, серотонин, триптамин), нейропептиды, протеазы, опиоид ные пептиды, эйкозаноиды и лейкотриены, цито кины, интерферонгамма, нейротропин, эозино филы, базофилы. Такой сложный и разнообраз ный механизм реализации зуда делает весьма сложным поиск реальных его ингибиторов. Терапия зуда включает: · элиминацию триггерных факторов (грубая и шерстяная одежда, теплая постель, частое мытье с мылом), классическую дерматологи ческую терапию (кремы увлажняющие, топи ческие кортикостероиды, мочевина, ментол), исключение специй, алкоголя, горячих напит ков, медикаментов, психогенных факторов, стрессов; · топическую противозудную терапию (ТГКС, крем с капсаицином, ТИК, крем с агонистами каннабиноидных рецепторов); · системную противозудную терапию (Н1бло каторы гистаминовых рецепторов, противо судорожные средства, антагонисты опиоид ных рецепторов, антидепрессанты); · лучевую терапию. В случае зуда невыясненной этиологии при меняют: · Местно: — холодные аппликации; — лечебные ванны; — лосьоны (1—2 % ментол, 1—2 % фенол, 0,1— 3 % камфора); — дегтярные составы; — эмолленты; — молочную кислоту 3—12 %; — анестетики (бензокаин, лидокаин, прамоксин); — крем «доксепин»; — крем «капсаицин». · Системно: — Н1блокаторы гистаминовых рецепторов (с седативным эффектом); — антидепрессанты; — антибиотики. · Физические методы: — UVB; — PUVA; — чрескожная электрическая стимуляция нервов. Поиск лечебных субстанций для контроля зу да и воспаления продолжается, и в этом аспекте особое внимание привлекли «естественные» мо лекулы, или биомолекулы, образующиеся в орга низме в норме и при воздействии неблагоприят ных факторов внешней среды. Такими молекула ми являются эндоканнабиноиды — амиды жир ных кислот. Каннабиноиды — это обширная группа био логически активных веществ, присутствующих в растении Сannabis sativa (конопля обыкновен ная; синонимы: марихуана, анаша, гашиш). Кан набиноиды издавна известны как психоактив ные вещества, обладающие выраженным влия нием на центральную нервную систему, вызыва ющие галюцинаторный и психоделический эф фекты. Самая ранняя ссылка на лекарственные свойства каннабиса датируется 2700 годом до на шей эры, когда его использовали в Китае для ле чения обстипации, малярии, ревматических бо лей и нарушений менструации. С тех пор каннабиноиды применяют на протяжении всей истории в Индии, на Среднем Востоке, в Южной Африке и в Южной Америке [11, 18]. По происхождению каннабиноиды могут быть экзогенными (полученные из растительно го сырья или синтезированные химическим пу тем) и эндогенными (содержатся в организме). Открытие экзогенных и эндогенных каннабино идов имеет интересную историю. В 1964 году профессор Рафаэль Мешулам (Израиль) впер вые выделил из Cannabis sativa L. психоактивное вещество, ()транс∆9тетрагидроканнабинол. В последующие годы были тщательно изучены его фармакологические свойства на уровне орга нов и тканей. Также была высказана гипотеза о возможном присутствии в организме эндоген ных лигандов, которые обусловливают схожие фармакологические эффекты. В девяностые го ды прошлого столетия начались поиски эндоген ных каннабиноидов в органах и тканях челове ческого организма, которые были основаны на гипотезах о биосинтезе каннабиноидов из ли пидных компонентов клеточных мембран. С давних пор думали, что каннабиноиды осуще ствляли свое действие на этом же уровне — че рез неспецифические взаимодействия с липида ми мембраны, но исследования открыли механиз мы тонкого рецепторного взаимодействия. Український журнал дерматології, венерології, косметології • № 4 (43) • 2011 19 Derma_4_2011.qxd 20.12.2011 13:17 Page 20 ДЕРМАТОЛОГІЯ В 1990 году Mаtsuda и Cie идентифицировали каннабиноидные рецепторы в головном мозге и на уровне периферических нейронов (рецепторы CBL). В 1992 году Люмир Хануш выделил из мозга первый эндогенный лиганд — анандамид [9, 20, 22]. В 1993 году Munro и Cie идентифицировали каннабиноидные рецепторы в периферических тканях (рецепторы CB2). Рецепторы CB2 действуют на уровне клеток иммунного проис хождения, включая лимфоциты, мастоциты и макрофаги, равно как и базальных слоях эпидер миса и фолликулах волос у человека [10, 22]. Параллельно был открыт еще один тип канна биноидных рецепторов — СВ1. Агонисты рецепто ра CB1 продемонстрировали антиноцицептивное действие при острой боли (Welch и Cie, 1995) и невропатической боли (Herzberg и Cie, 1997) [23]. В 2002 году открыт и исследован пальмитои лэтаноламин — РЕА, после предположения Natarajan & Cie, сделанном еще в 1982 году, от носительно того, что это вещество накапливает ся в воспаленных тканях. Были продемонстри рованы выраженные противовоспалительные и антиишемические свойства молекулы РЕА [1, 4, 5, 19]. Амиды жирных кислот представляют собой группу липидных биорегуляторов, образующих ся из длинноцепочечных насыщенных и ненасы щенных жирных кислот сложных липидов путем амидирования соответствующими аминами. Наиболее изучены этаноламиды жирных кис лот, для которых установлен альтернативный путь биосинтеза — через гидролиз Nацилиро ванных фосфатидилэтаноламинов фосфолипа зой D. Такой процесс наблюдается при воспале нии, или оксидативном стрессе, когда разруша ются липиды биологических мембран [1, 6, 11]. Повышение эндогенного синтеза каннабиноидов при воздействии неблагоприятных факторов можно рассматривать как защитную реакцию, позволяющую взять под котроль процессы аль терации на молекулярном уровне [11]. Этаноламиды жирных кислот связываются с каннабиноидными рецепторами центральной нервной системы (CB1) или периферических тканей (CB2) и рассматриваются как эндогенные лиганды этих рецепторов [22, 23]. Они проявля ют фармакологические свойства, характерные для каннабимиметиков. Простые амиды жирных кислот также являются эндогенными биорегуля торами, действующими как факторы, вызываю щие сон (олеамид), или ангиогенные (эрукамид) [1]. Новую группу биорегуляторов представля ют амиды жирных кислот с биологически актив ными аминами (ванилинамином, дофамином, се ротонином) [1, 23, 25]. 20 На сегодня открыто и изучено три типа эндо каннабиноидных рецепторов CBL, СВ1 и СВ2. Обнаружение специфических каннабиноидных рецепторов указывает на существование эндо генных веществ, которые влияют на эти рецепто ры в норме или при патологии (эндогенные кан набиноиды или эндоканнабиноиды). Эта систе ма рецепторов вместе с эндогенными лигандами образовала так называемую эндогенную канна биноидную систему, или эндоканнабиноидную систему (ЭКС) [2, 10, 18]. CBLрецепторы обнаружены в структурах центральной нервной системы — периферичес ких нейронах, глиальных элементах, вегетатив ных ядрах и ганглиях. Влияние экзо и эндоген ных каннабиноидов на эти рецепторы обуслов ливает высвобождение нейромедиаторов и улуч шение межнейрональной проводимости и ней ропластичности [20, 22]. СВ1рецепторы связаны с болевой чувстви тельностью на центральном и периферическом уровнях — влияние на них эндоканнабиноидных лигандов угнетает соматическую (или протопа тическую) и нейропатическую боль. Кроме того, СВ1рецепторы при их активации эндогенными лигандами могут влиять на процессы роста, диф ференцировки и апоптоза клеток соединитель ной ткани и эпителия [2, 26]. Ключевую роль в реактивном ответе на ткане вое повреждение играет активация СВ2рецепто ров, которые обнаружены в паренхиматозных и соединительнотканных структурах органов, в коже, клетках крови — макрофагах, базофилах, лимфоцитах и нейтрофилах. Эти рецепторы при их активации эндогенными лигандами, также как и СВ1рецепторы, могут регулировать про цессы пролиферации, дифференцировки и за программированной гибели — апоптоза [2, 9, 23]. Таким образом, эндогенные каннабиноиды можно рассматривать в качестве тканевых регу ляторов, а ЭКС выполняет сложные функции поддержания тканевого гомеостаза. Поиск путей влияния на звенья ЭКС — одно из направлений фундаментальных исследований в мировой фар макологии. Сегодня имеются определенные кли никоэкспериментальные наработки по приме нению агонистов каннабиноидных рецепторов в таких сферах, как боль (протопатическая и ней ропатическая), поражения кожи различного ге неза, профилактика рвоты (например, при химио лучевой терапии), нейропротекция, церебраль ная ишемия, неопластические процессы (ново образования), ревматические заболевания (рев матоидный артрит), заболевания пищеваритель ного канала, глаукома, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз [2, 18, 23]. Український журнал дерматології, венерології, косметології • № 4 (43) • 2011 Derma_4_2011.qxd 20.12.2011 13:17 Page 21 ДЕРМАТОЛОГІЯ Эндогенные каннабиноиды обнаруживаются в органах и тканях организма как в норме, так и в условиях патологического процесса, и прежде всего воспаления. Некоторые из них до сих пор количественно выделить не удалось, в то время как при получении in vitro и постановке экспери мента они демонстрируют выраженное фармако логическое действие. Например, ГЭА (гомои линолеилэтаноламид) и ДЭА (докосатетраэноил этаноламид) относятся к специфичным по отно шению к СВ1каннабиноидам, которые никогда не определялись количественно в мозговой тка ни, но в условиях эксперимента оказывали анальгетический эффект [1, 2]. Кожа как самый обширный орган человечес кого организма является важным плацдармом для ЭКС. Исследования последних лет позво ляют сформулировать отдельную концепцию эндоканнабиноидной системы кожи (ЭКСК) [2]. ЭКСК представлена клетками, в которых (и из структур которых) образуются различные эндоканнабиноидные лиганды и, соответствен но, СВ1 и СВ2рецепторы различных структур кожи и ее придатков, на которые они воздей ствуют. Результатом такого воздействия по принципу агонизма являются специфические эффекты, которые реализуются как в норме, так и при патологии [2, 6, 16]. Последнее свидетель ствует о протективном действии ЭКСК в усло виях воздействия неблагоприятных факторов внешней среды (механическое, лучевое, хими ческое, микробное и другие виды поврежде ний). На рис. 1 можно видеть основные функ ции ЭКСК. Как можно видеть на рис. 1, ключевыми эндо каннабиноидными лигандами в здоровой коже человека, которые выделены и изучены на дан ный момент, являются анандамид (или арахидо ноилэтаноламин) и 2арахидоноилглицерол, ис точниками для синтеза которых главным обра зом выступают ламинарно уложенные липиды эпидермиса и себум (высшие жирные кислоты и фосфолипиды). В коже имеется определенный пул этих эндоканнабиноидов, которые, связыва ясь с СВ1 и/или СВ2рецепторами клеток эпи дермиса, фибробластов дермы, потовых желез, сальноволосяного аппарата, иммунокомпетент ных клеток и свободных нервных окончаний, Pис. 1. Основные функции эндоканнабиноидной системы кожи (ЭКСК) Аббревиатура: ANA — анандамид (арахидоноилэтаноламин), 2AG — 2арахидоноилглицерол. Адаптировано: Biro′ T., Pacher P. et al. The endocannabinoid system of the skin in health and disease: novel perspectives and therapeutic opportunities; Trends in Pharmacological Sciences.— 2009.— Vol. 30, N 8.— P. 413 Український журнал дерматології, венерології, косметології • № 4 (43) • 2011 21 Derma_4_2011.qxd 20.12.2011 13:17 Page 22 ДЕРМАТОЛОГІЯ обусловливают наступление специфических эф фектов. Указанный пул лигандов ЭКСК саморе гулируется и восполняется по мере необходи мости [2, 9, 10, 23]. Одним из универсальных и хорошо изучен ных эндоканнабиноидов является РЕА — паль митоилэтаноламин. Он является структурным аналогом анандамида, в который и из которого может превращаться в ходе окислительновос становительных реакций [1]. РЕА — это эндоген ный универсальный тканеспецифический канна биноид — агонист СВ2рецепторов, дополнитель но обладающий мощными антиоксидантными свойствами. РЕА обнаруживается в различных органах и тканях только при патологическом процессе, в отличие от его структурного аналога анандамида, который можно выделить из тканей и в норме [1, 2]. Наиболее изучена патобиохимия РЕА в коже на уровне зернистого слоя эпидермиса [19]. При различного рода повреждениях (механическое, термическое, ультрафиолетовое, ионизирующее, химическое, микробное и др.) РЕА высвобожда ется из Nпальмитоилфосфатидилэтанолами на — естественного липидного компонента кле точных мембран. РЕА накапливается исключи тельно в воспаленных тканях [2, 11, 17]. Можно выделить две принципиальные груп пы эффектов РЕА в очаге воспаления: 1) эффек ты, связанные с нейтрализацией свободных ра дикалов в органах и тканях; 2) эффекты, опосре дованные через связывание с СВ2рецепторами клеток и нервных окончаний. Свободнорадикальное окисление — неизмен ный спутник поражений кожи различного генеза и характера (фотостарение кожи, дерматозы, ра ны). В очагах воспаления и гипоксии свободно радикальное окисление достигает своего макси мума. Разрушаются химические связи фосфоли пидов, церамидов, триглицеридов и высших жирных кислот, а также мембранных белков (гликопротеидов) с образованием большого ко личества свободных связей (радикалов), вступа ющих в процессы окисления других, интактных биомолекул. При свободнорадикальном окисле нии в цепочке ДНК происходит разрыв стабиль ных связей в составе нуклеотида тимина. Сво бодные связи образуют димеры между двумя со седними нуклеотидами в молекуле ДНК, что приводит к мутации и последующей гибели клетки [5, 11, 17]. РЕА — это достаточно мощный антиоксидант, который в силу трансформации двойных связей (анандамид) и наличия гидроксогруппы спосо бен нейтрализовать свободные радикалы с очага поражения. Этот эффект РЕА был хорошо изу чен в отечественных лабораториях биохимии и фармакологии [1, 11]. При связывании РЕА и других тканеспеци фических каннабиноидов с СВ2рецепторами нервных окончаний в них резко снижается кон центрация и активность субстанции Р (SP) — универсального нейротрансмиттера, способству ющего активации болевых ощущений в очаге воспаления, паретическому расширению сосу дов, миграции клеток и жидкой части плазмы в ткани и другим провоспалительным эффектам. По последним данным, зуд как эквивалент боле вого ощущения также опосредуется через суб станцию Р и некоторые другие нейромедиаторы, например, кальцитонингенсвязанный пептид (CGRP) — через безмиелиновые (серые) волок на типа С, по которым одновременно осуществ ляется патологическая болевая импульсация при воспалительном процессе или ишемическом повреждении тканей [25, 28]. В результате порог Pис. 2. Эффекты, связанные с воздействием РЕА на СВ26рецепторы нервных окончаний кожи 22 Український журнал дерматології, венерології, косметології • № 4 (43) • 2011 Derma_4_2011.qxd 20.12.2011 13:17 Page 23 ДЕРМАТОЛОГІЯ чувствительности нервных окончаний относи тельно зуда и боли повышается (рис. 2). Еще одним важным эффектом, опосредован ным через СВ2рецепторы на поверхности имму нокомпетентных клеток, и прежде всего ткане вых базофилов (мастоцитов), является предуп реждение их дегрануляции в ткани. В этих клет ках блокируются процессы накопления гранул и последующей дегрануляции биологически ак тивных веществ, а именно: гистамина, серотини на, цитокинов, лейкотриенов, азота оксида и су пероксидов. Таким образом, выхода этих биоло гически активных соединений в ткани не проис ходит, а следовательно, они не оказывают влия ния на специфические рецепторы. В экспери менте РЕА подавляет ответную воспалительную реакцию кожи, вызванную капсаицином (алка лоидом красного перца) или гистамином. Это происходит благодаря описанным выше меха низмам. На уровне тучных клеток (мастоцитов) уменьшается эксперессия гранул, содержащих гистамин, и, соответственно, выброс гистамина в среду (рис. 3) [6, 9, 10, 18]. Таким образом, влияние РЕА и других эндо генных каннабиноидов на СВ2рецепторы кожи способно как минимум за счет двух хорошо изу ченных и доказанных механизмов контролиро вать зуд и предупреждать развитие воспалитель ного процесса, а значит, и дальнейшее поврежде ние тканей. Если брать во внимание и неспеци фические эффекты РЕА как антиоксидантной молекулы, то можно говорить о принципиально новом и комплексном лечебнопрофилактичес ком подходе в дерматологии. Оригинальный крем, содержащий в своем сос таве РЕА и физиологические липиды в виде дер мамембранной структуры (ДМС), прошел ряд клинических исследований и наблюдений на предмет эффективности устранения зуда и воспа ления кожи при различных дерматозах и повреж дениях. Остановимся на результатах этих исследо ваний и наблюдений [7, 12, 15—17, 24, 28, 29, 30]. В экспериментальном исследовании L. Кeme ny и соавт. (Университет г. Сигед, Венгрия) про анализирован протективный эффект РЕА в ас пекте предупреждения свободнорадикального повреждения ДНК в клетках кожи вследствие интенсивного ультрафиолетового облучения (УФО). Исследователи определяли степень эри темы вследствие влияния моно, ди и триэритем ных доз УФО, а также факт мутации ДНК в клетках эпидермиса. Перед облучением на про тяжении одного месяца осуществлялись аппли кации крема с РЕА + ДМС (основная группа) и крема с ДМС (контрольная группа) — 2 раза/сут ежедневно. Степень эритемы оценивали спустя 24 и 48 часов после УФО. В основной группе отмечена достоверно ме нее выраженная эритема в сравнении с котроль ной группой. При сравнении биоптатов кожи в группе контроля можно было видеть большие интенсивно окрашенные ядра клеток с явления ми кариолизиса (распада ядерного аппарата). Мутация заключается в образовании димеров тимина в процессе свободнорадикального окис ления под воздействием УФО. Между тимино выми нуклеозидами, расположенными по сосед ству в цепочке ДНК, возникают новые химичес кие связи. Считывание генетической информа ции с такой цепочки ДНК блокируется, что, как правило, является причиной мутации, которая, как правило, несовместима с жизнью клетки. Яд ра таких клеток разрыхляются (кариолизис, ка риорексис), а при иммуногистохимическом ис следовании они приобретают интенсивное ко ричневое окрашивание. В то же время в коже, на Pис. 3. Эффекты, связанные с воздействием РЕА на СВ26рецепторы тканевых базофилов (мастоцитов) Український журнал дерматології, венерології, косметології • № 4 (43) • 2011 23 Derma_4_2011.qxd 20.12.2011 13:17 Page 24 ДЕРМАТОЛОГІЯ которую был предварительно нанесен крем с РЕА, таких явлений удалось полностью или час тично избежать, что свидетельствует об антиок сидантном и цитопротективном действии РЕА на уровне клеток кожи [16, 17]. Исследователи пришли к следующим выводам: · крем с РЕА в сравнении с кремом сравнения демонстрирует достоверно более выраженное влияние на уменьшение эритемы спустя 24 и 48 часов после УФО; · крем с РЕА при аппликации на кожу спосо бен предупредить мутации в ядрах клеток эпидермиса, которые характеризуются обра зованием атипичных димеров тимина между соседними нуклеозидами в молекулах ДНК; · PEA ингибирует воспалительный процесс в коже, индуцированный УФО, и может пре дупреждать канцерогенез в коже человека. Последнее требует более фундаментальных клинических исследований. В другом исследовании L. Кemeny и соавт. ус тановили, что действие крема с РЕА сопостави мо с действием некоторых ТГКС, в частности 1 % крема гидрокортизона. В нем приняли участие 15 пациентов, страдающих атопическим дерма титом. Пациентам проводили аппликацию крема с РЕА на одну сторону тела, а 1 % крема гидро кортизона — на другую. Кратность апплика ций — 2 раза/сут в течение 4 недель. Исследова тели отметили следующие результаты: · сопоставимая эффективность в отношении редукции зуда, инфильтрации (отека) кожи, экскориаций и лихенификации, но более быстрая динамика на стороне аппликации крема с РЕА; · более высокая эффективность в устранении су хости кожи на стороне нанесения крема с РЕА; · более высокая эффективность в отношении редукции эритемы на стороне аппликации 1 % крема гидрокортизона. В отношении всех симптомов атопического дерматита, а именно зуда, экскориаций, отека (ин фильтрации) кожи, сухости и лихенификации, также отмечена сопоставимая эффективность 1 % крема гидрокортизона и крема с РЕА. При этом уже с четвертого дня исследования положитель ную динамику на стороне аппликации отмечало больше пациентов, что свидетельствовало о более быстрой динамике редукции симптомов атопи ческого дерматита под влиянием РЕА [15]. В другом сравнительном исследовании, про веденном в Италии (Derming Institute of clinical research and bioengineering), сравнивали эффек тивность оригинального крема с РЕА и 0,5 % крема гидрокортизона в отношении редукции эритемы, индуцированной двумя эритемными 24 дозами УФО. В результате интенсивность эрите мы снизилась наиболее значительно на участках, где предварительно был нанесен крем с РЕА, при этом наблюдалась быстрая динамика, начиная уже с первых 30 минут после УФО. Гидрокорти зон демонстрировал менее выраженную динами ку при оценке через 4, 8 и 24 часа после облуче ния кожи [8, 13]. Наиболее масштабным исследованием по применению оригинального крема с РЕА при атопическом дерматите стало многоцентровое неконтролируемое обсервационное открытое ко гортное исследование АТОРА, в котором приня ли участие 524 центра в Бразилии, Германии, Ис пании и на Филиппинах [7, 12]. В исследовании приняли участие 2456 пациентов в возрасте от 2 до 70 лет, страдающих атопическим дермати том, из них: 923 детей в возрасте до 12 лет. Сред ний срок аппликаций крема с РЕА превышал 5 недель (38 дней). Многие пациенты получали терапию ТГКС, что не являлось критерием иск лючения из исследования. Основные симпто мы — зуд, экскориация, лихенификация, эритема и сухость кожи — оценивали на 3—7й день наз начения крема с РЕА (в среднем на 6й день) и на 6й неделе терапии (в среднем на 38й день). Исследователи отметили положительную ди намику в отношении всех симптомов у 58,6 % всех пациентов. Пациенты при оценке симптома зуда в ходе исследования указали, что уже на 6й день под влиянием крема с РЕА интенсивность зуда, оцененная в баллах по шкалеопроснику, снизилась на 46 %, а после 5 недель примене ния — на 60 %. Качество сна, оцениваемое паци ентами по шкалеопроснику в баллах, улучши лось на 46 % уже к 6му дню после аппликаций, а после 5недельного курса терапии сон улучшил ся на 60 % по сравнению с исходным состоянием. Многие пациенты, которые принимали учас тие в исследовании, предварительно получали терапию ТГКС и продолжали получать такую те рапию во время исследования для контроля ре цидивов атопического дерматита. Важно отме тить, что у 56 % пациентов после 5 недель аппли каций крема с РЕА стала возможной полная от мена ТГКС. В среднем кратность аппликаций ТГКС по сравнению с началом исследования снизилась на 62 %, то есть с 7,9 раза в неделю до 3 раз в неделю. Эти данные свидетельствуют о том, что оригинальный крем с РЕА позволяет снизить потребность пациентов, страдающих атопическим дерматитом, в ТГКС и в конце кон цов их отменить. Особо следует отметить, что в исследовании АТОРА принимали участие 923 детей в возрасте от 2 до 12 лет. Положительная динамика в отно Український журнал дерматології, венерології, косметології • № 4 (43) • 2011 Derma_4_2011.qxd 20.12.2011 13:17 Page 25 ДЕРМАТОЛОГІЯ шении всех симптомов атопического дерматита среди детей была несколько выше по сравнению со взрослыми пациентами: у 60,5 % пациентов. У 62,5 % детей в конце исследования ТГКС были полностью отменены, а дерматоз перешел в ста дию полной ремиссии. Очень хорошая и хоро шая переносимость крема с РЕА отмечена у 92 % детей, участвовавших в исследовании. Таким об разом, крем с РЕА можно рассматривать как аль тернативу у детей с легким и среднетяжелым те чением атопического дерматита (индекс SCORAD до 40), особенно когда возможности применения топических противовоспалительных средств ог раничены или их нет. В исследованиях Prieur и Nissen изучено вли яние аппликаций оригинального крема с РЕА на фотооксидантный стресс в коже, индуцирован ный УФО, а также на химическое повреждение эпидермиса после аппликации натрия додецил сульфата под окклюзионной повязкой. Исследование с УФО проведено следующим образом. Крем наносили ежедневно в течение 7 дней по 2 раза/сут на переднюю часть предпле чий перед УФАоблучением пациентов, после чего оценивали уровни окисления кожного сала на обработанном и необработанном участках. Было отмечено значительное увеличение уров ня окисления кожного сала на необработанном участке кожи, тогда как на участке, который предварительно обрабатывали кремом с РЕА, этот процесс ингибировался. Исследование подтверждает антиоксидатные и противовоспа лительные свойства оригинального крема с РЕА [13]. Большой интерес представляют клиничес кие наблюдения относительно влияния ориги нального крема с РЕА на различные виды кож ного зуда, проводимые профессором S. Sta ender, руководителем отделения нейродермато логии дерматологической клиники универси тета в Мюнстере, Германия. 22 пациента 25— 82 лет с диагнозами: узловатая почесуха (13), простой лишай (2), идиопатический зуд (7) на носили крем с РЕА на участки поражения ко жи. Интенсивность зуда оценивали сами паци енты по шкалеопроснику. У 14 из 22 участни ков исследования (63,6 %) отмечен хороший противозудный эффект, причем облегчение на ступало уже на 1—2й день аппликации. 8 из 14 пациентов (57 %) отметили полное устране ние зуда. 3 из 14 пациентов (21,5 %) указали на 80—90 % редукции зуда. 3 из 14 пациентов (21,5 %) отметили редукцию зуда на 50—60 %. Усредненный результат — редукция зуда на 86,4 %. У 8 из 22 пациентов (36,4 %) эффект ле чения отсутствовал [28]. Как уже отмечалось, особый вид зуда наблюда ется при некоторых соматических заболеваниях, что связано с разными причинами нейрогенного, метаболического и другого характера. В исследо вании J. Szepietowski и соавт. (Польша) оценивали эффективность оригинального крема с РЕА при зуде, ассоциированном с уремией при ХПН. В ос нове патогенеза зуда при уремии лежит значитель ное повышение выделительной функции кожи с целью компенсации недостаточности выделитель ной фукции почек. Азотистые шлаки — соедине ния аммония, аммиак, креатинин и мочевина в значительном количестве посредством перспира ции и потовыделения покрывают эпидермис, вы зывают сильный зуд и раздражение кожи. 23 пациентам, находящимся на гемодиализе в связи с ХПН и страдающим генерализованным зудом, ежедневно на всю поверхность тела нано сили крем с РЕА. Объективно оценивали выра женность зуда по визуальной шкале. Также по шкалеопроснику оценивали такие показатели, как нарушение сна, частота возникновения зуда, распространенность и выраженность зуда. Под влиянием ежедневных аппликаций крема с РЕА у пациентов снизилась частота, распространен ность и выраженность зуда, а также почти пол ностью исчезли нарушения сна. После прекра щения аппликаций симптомы возобновлялись. При опросе пациентов относительно общей оценки курса терапии большинство из них были частично (38,1 %) или полностью (52,4 %) удов летворены курсом. 9,5 % пациентов остались не удовлетворены лечением [29]. Эффективность крема с РЕА была также ис следована при хронической экземе перианаль ной области с болью, зудом, эритемой, отеком и другими симптомами хронического воспале ния. В открытом исследовании 20 пациентам, страдающим экземой перианальной области, проводили ежедневные аппликации крема с РЕА, курс составил 22 дня. В результате 68 % пациентов отметили редукцию боли, зуда и дру гих симптомов воспаления перианальной об ласти [24]. Сегодня компания «Стифель», подразделе ние «ГлаксоСмитКляйн», представляет на рынке «Физиогель А.І.» — инновационный продукт, нечто большее, чем просто средство по уходу за кожей. Сухая и раздраженная кожа нуждается не только в восстановлении гидро и липорезерва. Необходимо устранить воспаление и зуд, кото рые являются нередкими спутниками сухости кожи при ряде состояний в дерматологии [30]. «Физиогель А.І.» представлен в виде крема и лосьона, которые можно применять дифферен цированно в зависимости от преобладания су Український журнал дерматології, венерології, косметології • № 4 (43) • 2011 25 Derma_4_2011.qxd 20.12.2011 13:17 Page 26 ДЕРМАТОЛОГІЯ хости или зуда/воспаления, локализации пора жений и других факторов. Можно выделить три принципиальных свой ства средств линии «Физиогель А.І.», которые обусловлены свойствами входящих в его состав ДМС и РЕА. Выводы Вопервых, за счет ДМСструктуры достигается воссстановление пула ламинарных физиологи ческих липидов, входящих в структуру эпидер миса, в результате чего нормализуется гидро и липобаланс кожи. Вовторых, РЕА связывает свободные ради калы, образующиеся при повреждении кожи, предотвращая дальнейшее окислительное пов реждение макромолекул — липидов и липоидов, белков и нуклеиновых кислот. Втретьих, РЕА, связываясь с СВ2каннаби ноидными рецепторами свободных нервных окончаний Стипа, обусловливает угнетение патологической импульсации, опосредованной через субстанцию Р и кальциневрингенсвязан ный пептид (СGRP) и характеризующей ощу щения боли и зуда. Кроме того, на уровне тка невых базофилов, или мастоцитов, влияние на СВ2рецепторы предотвращает выброс из этих клеток гистамина и других медиаторов воспа ления. Учитывая, что эффективность агониста кан набиноидных рецепторов может быть сопоста вима с эффективностью некоторых ТГКС, можно говорить о принципиально новой техно логии, расширяющей существующие ранее воз можности коррекции зуда и воспаления в коже и имеющей более высокий профиль безопас ности. Последующие исследования призваны открыть перед нами еще больше терапевтичес ких модальностей этих биомолекул в дермато логии. Статья опубликована при поддержке ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина» PHSG/10/UA/25.11.2011/5570 Список литературы 1. Безуглов В.В., Бобров М.Ю., Арчаков А.В. Биоактивные амиды жирных кислот // Биохимия.— 1998.— № 63 (1).— С. 22—30. 2. Biro′ T., Pacher P., et al. The endocannabinoid system of the skin in health and disease: novel perspectives and therapeu tic opportunities // Trends in Pharmacological Sciences.— 2009.— Vol. 30, N 8.— P. 411—420. 3. Callen J.P., Jorizzo J.L. Dermatological Signs of Internal Diseases Saunders.— 2003.— 374 p. 4. Conti S., Costa B., Colledni M., Parolari D., Giagnoni G. Antiinflammatory action of endocannabinoid palmioyletha nolamide and the synthetic cannabinoid nabilone in a mo del of acute inflammation in the rat // Br. J. Рharmacol.— 2002.— Vol. 135.— Р. 181—187. 5. Costa B., Conti S., Giagnoni G., Colleoni M. Therapy effect of the endogenous fatty acid amide, Palmitoylethanola mide, in rat acute inflammation: inhibition of nitric and cyclooxygenase systems // Br. J. Рharmacol.— 2002.— Vol. 137.— Р. 413—420. 6. Dvorak M., Watkinson A., McGlone F., Rukwied R. Hista mine induced responses are attenuated by a cannabinoid receptor agonist in human skin // Inflamm. Res.— 2003.— Vol. 52.— Р. 238—245. 7. Eberlein B., Eicke C., Reinhardt HW., Ring J. Adjuvant treatment of atopic eczema: assessment of an emollient con taining Npalmitoylethanolamine (ATOPA study) // JEADV.— 2008.— Vol. 22.— Р. 73—82. 8. EDFGuidelines for Chronic Pruritus. Available by: http://www.euroderm.org/edf/images/stories/guidelines/ EDFGuidelineonChronicPruritus.pdf (title screen). 9. Facci L., Dal Toso R., Romanello S. et al. Mast cells express a peripheral cannabinoid receptor with differential sensitivity to anandamide and palmitoylethanolamide // Proc. Natl Acad. Sci. USA.— 1995.— Vol. 11, N 92 (8).— Р. 3376—3380. 10. Galiegue S., Mary S., Marchand J. et al. Expression of cen tral and peripheral cannabinoid receptors in human 26 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. immune tissues аnd leukocyte subpopulations // Eur. J. Biochem.— 1995.— Vol. 232.— Р. 54—61. Gulaya N.M., Kuzmenko A.I., Margitich V.M. et al. Long chain Nacylethanolamines inhibit lipid peroxidation in rat liver mitochondria under acute hypoxic hypoxia // Chem. Phys. Lipids.— 1998.— Vol. 97 (1).— Р. 49—54. http://www.atopa.de (title screen). http://www.awmf.org/leitlinien.html (title screen). Kantor G.R. Pruritus, Principles and Practice of Dermatology.— New York: ChurchillLivingstone, 1996.— P. 881—885. Kemeny L. Comparison of S236 cream to hydrocortisone 1 % cream in the treatment of mild to moderate atopic der matitis // J. Am. Acad. Dermatol.— 2005.— Vol. 52.— Р. 68. Kemeny L. AAD 63rd Annual Meeting February 18—22, 2005, New Orleans, LA/Poster P07.70. Kemeny L., Koreck A., Kis K. et al. Endogenous Phospho lipid Metabolite Containing Topical Product Inhibits Ultraviolet LightInduced Inflammation and DNA Dama ge in Human Skin // Skin Pharmacol. Physiol.— 2007.— Vol. 20.— Р. 155—161. Klein T.W., Newton C., Larsen K. et al. The cannabinoid sys tem and immune modulation // J. Leukoc. Biol.— 2003.— Vol. 74.— Р. 486—496. Lambert D.M., Vandevoorde S., Jonsson K., Fowler C. The Palmitoylethanolamide Family: a new class of Antiinflam matory Agents? // Curr. Med. Chem.— 2002.— Vol. 9.— Р. 663—674. Matsuda L.A., Lolait S.J., Brownstein M.J. et al. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA // Nature.— 1990.— Vol. 346.— Р. 561—564. Metz M., Stander S. Chronic pruritus — pathogenesis, clin ical aspects and treatment // JEADV.— 2010.— Vol. 24, N 11.— Р. 1249—1259. Munro S., Thomas K.L., AbuShaar M. Molecular charac terization of a peripheral receptor for cannabinoids // Nature.— 1993.— Vol. 365.— Р. 61—65. Pertwee R.G. Pharmacology of cannabinoid CB1 end CB2 receptors // Pharmacol. Ther.— 1997.— Vol. 74.— Р. 29—180. Український журнал дерматології, венерології, косметології • № 4 (43) • 2011 Derma_4_2011.qxd 20.12.2011 13:17 Page 27 ДЕРМАТОЛОГІЯ 24. Rohde H., Ghyczy M. Treatment of Chronic Anal Eczema with a Cream Containing Endocannabinoids // Haut.— 2003.— Vol. 7.— Р. 281—282. 25. Salomon J., Baran E. The role of selected neuropeptides in pathogenesis of atopic dermatitis // JEADV.— 2008.— Vol. 22, N 2.— Р. 223—228. 26. Stander S., Luger T. Pathophysiology of Pruritus // Atopic Dermatitis.— 2009. 27. Stander S., Steinhoff M. Pathophysiology of pruritus in atopic dermatitis: an overview // Exp. Dermatol.— 2002.— Vol. 11.— Р. 12—24. 28. Stander S., Reinhardt H.W., Luger T.A. Topical Cannabinoid ago nists: An effective new alternative for treating chronic pruritus // Hautarzt [Dermatologist].— 2006.— Vol. 57.— Р. 801—807. 29. Szepietowski J.C., Szepietowski T., Reich A. Efficacy and tolerance of the cream containing structured Physiological lipids with endocannabinoids in the treatment of uremic pruritus: a preliminary study // Acta Dermatovenerol. Croat.— 2005.— Vol. 13.— Р. 97—103. 30. Wohlrab J., Herrmann A. Antiinflammatory lipid compo nents for topical use // J. Cosmet. Dermatol.— 2004.— Vol. 2.— Р. 99—104. Л.Д. Калюжна, А.В. Горбенко Агоністи канабіноїдних рецепторів у дерматології — нова технологія корекції свербежу і запалення в шкірі В огляді представлено результати клінічних досліджень та спостережень щодо оцінки ефективнос ті та переносності крему з РЕА («Фізіогель А.І.»). Крем, що містить РЕА та дермамембранну структуру («Фізіогель А.І.»), продемонстрував ефективність у зменшенні таких симптомів, як свербіж, еритема, ліхеніфікація, подразнення, а також сухість шкіри внаслідок ураження зовніш німи факторами, при дерматозах та соматичній патології — УФіндукованій еритемі, атопічному дерматиті, вузлуватому пруриго, свербежі при уремії, анальній екземі. Більша ефективність крему порівняно з деякими топічними глюкокортикостероїдами, добра переносність у дітей роблять можливим застосування «Фізіогелю А.І.» як альтернативного засобу або окремої опції для контро лю свербежу і запалення в педіатричній практиці. Топічні агоністи канабіноїдних рецепторів пред ставляють нову терапевтичну модальність у дерматології, а також визначають нову медичну тех нологію для контролю свербежу й запалення в шкірі. L.D. Kaliuzhnaya, A.V. Gorbenko Agonists of cannabinoid receptors in dermatology as the new technology of pruritus and skin inflammation treatment The results of clinical trials and observations on PEAcontaining cream (Physiogel A.I.) effectiveness and tolerability is presented in this review. PEAcontaining cream with DermaMembraneStructure (Physiogel A.I.) has demonstrated effectiveness against itching, redness, lichenification, irritation as well as dryness and other manifestations of skin damage, dermatoses and somatic disorders such as atopic dermati tis, prurigo nodularis, UVinduced erythema, uremic pruritus, anal eczema etc. The comparable efficacy with the some topical corticosteroids and good tolerability in children make possible to use Physiogel A.I. as an alternative or separate option to control pruritus and skin inflammation in pediatric practice. Generally, top ical cannabinoid agonists provide new therapeutic modalities in dermatology as well as represent new health technology to manage pruritus and skin inflammation. Український журнал дерматології, венерології, косметології • № 4 (43) • 2011 27
