Клинико-экономический анализ терапии больных различными

На правах рукописи
ШАБАРДИНА ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА
Клинико-экономический анализ терапии больных
различными формами акне в динамике
диспансерного наблюдения
14.01.10 – кожные и венерические болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Екатеринбург, 2010
Работа выполнена в клиническом научном отделе ФГУ «Уральский научноисследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии»
Министерства
здравоохранения
и
социального
развития
Российской
Федерации
доктор медицинских наук, профессор
Научный руководитель:
Кохан Муза Михайловна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
.
Торопова Нина Петровна
доктор медицинских наук, профессор
.
Немчанинова Ольга Борисовна
Ведущая организация:
ФГУ «Нижегородский научно-исследовательский кожно-венерологический
институт»
Министерства
здравоохранения
и
социального
развития
Российской Федерации
Защита диссертации состоится «___» _______ 2010 года в ___ часов на
заседании Диссертационного совета Д 208.129.01 при ФГУ «Уральский
научно-исследовательский
институт
дерматовенерологии
и
иммунопатологии» Министерства здравоохранения и социального развития
Российской Федерации по адресу 620076, г. Екатеринбург, ул. Щербакова 8.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Уральский научноисследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии»
Минздравсоцразвития России.
Автореферат разослан «___»_________ 2010 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета, к.м.н.
Куклин И.А.
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Проблема совершенствования терапии
акне остается актуальной и в
настоящее время, что связано со значительной частотой данного заболевания
среди подростков и лиц молодого возраста, достигающей
65,0 - 85,0%
(Адаскевич В.П., 2003; Самгин М.А., Монахов С.А., 2003; Ghodsi Z.S., 2009). В
последнее десятилетие
дерматологи отмечают увеличение обращаемости
пациентов с акне, при этом около 20 % пациентов имеют среднюю и тяжелую
степень выраженности заболевания (Dreno B., 2008; Del Rosso J.Q et. al., 2009).
Хроническое течение дерматоза, поражение видимых областей кожи приводят к
снижению
качества
жизни
пациентов,
формированию
психологической
дезадаптации, нередко к развитию депрессии и возникновению суицидальных
мыслей (Раева Т.В., 2006; Кунгуров Н.В. с соавт., 2007; Горячкина М.В., 2008;
Chia C.Y., 2005; Kaymak Y., 2009).
Неуспехи в терапии тяжелых форм акне, отсутствие клинической
ремиссии на амбулаторно-поликлиническом этапе определяют необходимость
лечения таких больных в условиях стационара кожно-венерологических
учреждений под непосредственным наблюдением врача, что в структуре
ежегодной госпитализации составляет 5,7 – 9,9%, и приводит к значительным
материальным затратам здравоохранения (Кунгуров Н.В., Зильберберг Н.В.,
2007).
Среди
средств
антибактериальных
системной
препаратов,
терапии,
включающих
комбинированных
применение
препаратов
половых
стероидов, фотохимиотерапии и других, одним из самых эффективных средств
лечения акне является синтетический ретиноид – системный изотретиноин
(роаккутан). Препарат имеет высокую эффективность в лечении тяжелых и
средне-тяжелых форм акне, однако частота его применения в практической
дерматологии сдерживается высокой стоимостью препарата. В терапии легких и
средних по тяжести форм акне, по мнению ряда специалистов, высокой
эффективностью обладают топические ретиноиды, доказательно влияющие на
основные патогенетические механизмы развития заболевания (Кунгуров Н.В. с
соавт., 2005; Layton А., 2009; Leyden J.J. et. al., 2009; Thiboutot D.M. et al., 2009;
Del Rosso J.Q et. al., 2009; Dumont-Wallon G. et al., 2010).
3
В большинстве клинических и научных
исследований, посвященных
терапии акне, авторами приводятся результаты краткосрочных наблюдений
эффективности лечения в процессе его проведения и сразу после окончания
основного курса (Гладько В.В., 2008; Волкова Е.Н., 2009), тогда как
отдаленные результаты, в том числе и динамика изменения качества жизни
больных акне,
время,
не анализируются (Kircik L., 2007; Tanghetti E., 2007). В тоже
исследования
последних
лет
подтверждают,
что
акне
следует
рассматривать как хроническое заболевание кожи при котором необходима
длительная терапия, а также поддерживающее лечение, обеспечивающее более
высокую клиническую результативность и значимое улучшение качества жизни
пациентов (Thiboutot D.M., Gollnick H. et. al. 2009; Thielitz A., 2009; Smith E.V.
et. al., 2010).
В целях обоснованного выбора подходов и средств лечения заболевания
актуальным является использование методов клинико-экономического анализа,
позволяющих
комплексно
и
взаимосвязано
оценить
результативность
медицинских вмешательств и их экономическую целесообразность. Проведение
клинико-экономических
стандартом
исследований
«Клинико-экономические
регламентировано
исследования.
Общие
отраслевым
положения»
(Приказ МЗ РФ от 27.08.02. № 163); при этом, одними из основных, являются
методы «затраты-эффективность» и «затраты-полезность». Подобный анализ
позволяет определить насколько затраты на медицинское вмешательство
коррелируют
с
его
эффективностью,
найти
более
предпочтительную
альтернативу из применяемых методов и рационально распределить ресурсы
для удовлетворения потребности пациентов в медицинской помощи (Кубанова
А.А. и соавт., 2005; Авксентьева М.В., 2007; Ягудина Р.И., 2010; G.A. Jacobson,
2007).
Изложенные положения определили
цель и задачи настоящего
исследования.
Цель исследования
Оптимизация подходов к терапии больных акне с различной тяжестью
процесса
с
учетом
клинико-экономической
и
результативности в динамике диспансерного наблюдения.
4
медико-социальной
Задачи исследования
1. Изучить клиническую эффективность терапии (исходы заболевания,
длительность достигнутых ремиссий) и динамику качества жизни больных
различными формами акне в результате проведенного патогенетического
лечения.
2. Оценить стоимость законченного случая терапии больных с различными
формами
акне
на
стационарном
и
амбулаторном
этапах
оказания
специализированной дерматовенерологической помощи.
3. Провести сравнительный клинико-экономический анализ методов системной
и наружной терапии больных различными формами акне с использованием
стандартизованных
клинико-экономических
показателей
(«затраты-
эффективность», «затраты-полезность»).
4. Научно обосновать и разработать алгоритм наружной терапии больных акне с
учетом
особенностей
клинических
проявлений
заболевания,
клинико-
экономической эффективности проводимой терапии.
Научная новизна исследования
Установлена высокая клиническая результативность
метода терапии
больных с тяжелыми и средне-тяжелыми формами акне с использованием
системного изотретиноина, в том числе с достижением и сохранением
клинической
ремиссии
в
течение
двухлетнего
мониторирования,
восстановлением качества жизни пациентов.
Впервые определены
структура и объем затрат стационарного и
амбулаторного курсов терапии больных акне в динамике двухлетнего
диспансерного наблюдения, показано достоверное клинико-экономическое
преимущество системного изотретиноина в терапии средне-тяжелых и тяжелых
форм акне; при проведении наружной терапии больных акне средней степени
тяжести
установлены
поддерживающего
курсов
стоимостные
характеристики
применения
топического
основного
и
ретиноида
и
противомикробных препаратов в динамике 24 недельного мониторирования и
показана клинико-экономическая целесообразность применения их в сравнении
с традиционными топическими средствами.
5
Научно обоснован алгоритм дифференцированного назначения различных
топических патогенетических средств терапии акне в зависимости от тяжести
процесса и преобладающего морфологического вида высыпаний (Патент РФ на
изобретение № 76088 от 16.08.10).
Практическая значимость работы
Разработан алгоритм, определяющий дифференцированный подход к
наружному лечению больных акне в зависимости от исходной степени тяжести
заболевания, особенностей клинических проявлений и распространенности
процесса (Медицинская технология «Терапия больных акне с различной
тяжестью течения заболевания» ФС № 2010/095 от 23.03.10.).
Установлено, что применение одного курса системного изотретиноина в
терапии больных акне тяжелой и средне-тяжелой формами способствует
пролонгированию достигнутой клинической ремиссии у 93,3% пациентов за
первый, ее сохранению на стабильно высоком уровне в последующий годы
наблюдения и
восстановлению качества жизни у 96,7%; при терапии
топическим ретиноидом в сочетании с противомикробными препаратами
пациентов акне средней степени тяжести установлен регресс клинических
проявлений на 71,6% и восстановление качества жизни у 81,3% пациентов в
течение 24 недель мониторирования.
Обоснована необходимость учета значений клинико-экономических
параметров для оптимизации выбора метода терапии больных акне различной
степени тяжести заболевания.
Положения выносимые на защиту
1. Клинико-экономическая результативность применения системного
изотретиноина при тяжелых и средне-тяжелых формах акне характеризуется
значимым снижением тяжести клинических проявлений у подавляющего числа
пациентов,
достоверным
улучшением
качества
жизни
больных
акне,
экономической целесообразностью и является доминирующей по сравнению с
лечением традиционными средствами в динамике мониторирования в течение
двух лет.
6
2. Терапия пациентов акне средней тяжести топическим ретиноидом и
противомикробными средствами имеет клинико-экономическое преимущество
в сравнении с лечением традиционными средствами.
3. Дифференцированный подход к выбору терапии больных акне
различной степени тяжести, основанный на характере клинических проявлений
заболевания, учитывающий
жизни пациентов и
специфические показатели изменения качества
клинико-экономические параметры
методов лечения,
обеспечивает высокую клиническую результативность и комплаентность
терапии.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты
исследования
внедрены
в
практическую
работу
государственного учреждения здравоохранения «Свердловский областной кожновенерологический
диспансер»
Минздрава
Свердловской
области,
государственного лечебно-профилактического учреждения Тюменской области
«Областной кожно-венерологический диспансер» Департамента здравоохранения
Тюменской области, государственного учреждения здравоохранения «Пермский
краевой
кожно-венерологический
диспансер»
Агентства
по
управлению
учреждениями здравоохранения Пермского края.
Апробация работы
Основные положения были доложены и обобщены на конференции
«Дерматология – итоги первого этапа реформирования» (Екатеринбург, 2008),
на
научно-практической
дерматовенерологии»
конференции
(Челябинск,
2008),
на
«Актуальные
X
вопросы
Всероссийском
съезде
дерматовенерологов (Москва, 2008), на научно-практической конференции
«Актуальные
вопросы
дерматовенерологии»
(Самара,
2009),
на
межрегиональной научно-практической конференции дерматовенерологов и
врачей смежных специальностей (Екатеринбург, 2009г.), на XI Всероссийском
съезде дерматовенерологов (Екатеринбург, 2010).
Публикации
По материалам диссертации опубликованы 13 печатных работ, в том
числе 8 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных
7
ВАК
Министерства образования и науки России. Получен Патент РФ на изобретение
№ 76088 от 16.08.10.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, состоит
из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав
собственных исследований, выводов, практических рекомендации, списка
литературы, который включает 133 отечественных
и 123 иностранных
источников. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 33 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования.
Результаты работы основаны на клинико-экономическом исследовании
различных методов системной и топической терапии 184 пациентов с
воспалительными формами акне, проведенном в ФГУ «УрНИИДВиИ»
Министерства
здравоохранения
и
социального
развития
Российской
Федерации за период 2005-2009 годы.
Работа выполнена в дизайне проспективного когортного клинического
исследования в параллельных группах.
Критерии включения пациентов в исследование: пациенты (мужчины и
женщины) в возрасте от 16 до 35 лет, продолжительность заболевания не менее
2-х
лет,
отсутствие
терапии
системными
ретиноидами
в
анамнезе,
комплаентные к лечению и наблюдению в течение 2-х лет, подписавшие
информированное согласие.
Критерии исключения: возраст больных до 15 лет и старше 36 лет,
пациенты с тяжелой соматической патологией и психическими заболеваниями,
с гиперчувствительностью и аллергией к используемым препаратам; женщины,
беременные или планирующие беременность; пациенты, с отсутствием
приверженности к лечению и наблюдению в течение двух лет.
Для оценки степени тяжести заболевания использована классификация
Cunliffe W.J. et all (2003). Пациенты с диагностированными акне, в соответствии
со степенью тяжести, получали системную или топическую терапию и,
в
зависимости от метода лечения, были распределены на следующие шесть
клинических групп:
8
Первая клиническая группа (I) – 30 человек с тяжелой формой акне; 9
женщин и 21 мужчина. Средний возраст – 22,5±1,0 года (от 17 до 37 лет). Все
пациенты имели тяжелое течение акне, продолжительность заболевания
составляла от 2,3 до 20,5 лет. Пациентам данной группы проведена терапия
системным изотретиноином (роаккутан), один курс, продолжительностью в
среднем 26,8±2,1 недели. Курсовая доза за период лечения достигала 124,5±9,2
мг/кг массы тела.
Вторая клиническая группа (II) – 30 человек с тяжелой формой акне; 9
женщин и 21 мужчин. Средний возраст – 22,4±0,8 года (от 17 до 34 лет),
продолжительность заболевания от 1,5 до 18 лет. Пациентам была проведена
традиционная терапия с использованием курсов системных антибактериальных
препаратов, метаболическая терапия, активное наружное лечение в зависимости
от клинических проявлений и проведенной ранее терапии; часть женщин
получала оральные контрацептивы. При обострении заболевания назначались
повторные курсы терапии (обострения отмечены в среднем 2,2±0,6 раза за год).
Третья клиническая группа (III) – 30 человек со средне-тяжелой формой
акне; 16 женщин и 14 мужчин. Средний возраст – 21,8±1,3 года (от 16 до 33
лет). Продолжительность заболевания составила от 2,2 до 18,1 лет. Пациентам
была
проведена
терапия
системным
изотретиноином
(СИ),
продолжительностью в среднем 24,8±2,3 недели. Суммарная доза препарата за
период лечения достигала 122,7±2,4 мг/кг массы тела.
Четвертая клиническая группа (IV) – 30 человек со средне-тяжелой
формой акне; 16 женщин и 14 мужчин, средний возраст – 22,7±1,6 лет (от 16 до
37 лет), продолжительность заболевания от 1,8 до 21 года. Пациентам была
проведена системная традиционная терапия. За период наблюдения у пациентов
группы IV обострения угревой сыпи были зарегистрированы в среднем 1,8±0,9
раза в год.
Всем больным, получавшим системную терапию (I – IV группы),
проводился двухгодичный мониторинг, с кратностью визитов 1 раз в 3 месяца, с
определением
показателя
общей
тяжести
угрей
(ОТУ)
и
учетом
стандартизованного показателя качества жизни для больных акне (CADI).
Пятая клиническая группа (V) – 32 пациента с акне средней степени
тяжести; 19 женщин и 13 мужчин, средний возраст – 20,3±0,5 года (от 18 до 28
9
лет), с продолжительностью заболевания от 1,3 до 13 лет. Пациенты получали
наружную терапию: крем адапален 0,1% (дифферин) в течение всего периода
наблюдения, в сочетании с противомикробными препаратами – бензоила
пероксида 5,0% гель (базирон АС), мазь и порошок, содержащие бацитрацин и
неомицин (банеоцин).
Шестая клиническая группа (VI) – 32 пациента с акне средней степени
тяжести; 21 женщина и 11 мужчин, средний возраст – 20,3±0,4 года (от 16 до 25
лет), продолжительность заболевания от 1,5 до 8 лет. Пациенты получали
наружную терапию 15% гелем азелаиновой кислоты, 2 раза в день, в течение
периода
наблюдения;
мониторирование
групп, получавших топическую
терапию (V – VI группы), осуществлялось в течение 24 недель.
Для оценки клинической эффективности проводимой терапии были
использованы следующие показатели:
1.
Индекс
общей
тяжести
угрей
(ОТУ),
отражающий
морфологических элементов, характерных для пациентов с
вид
и
число
угревой сыпью
(Liden S., et. al. 1980).
2.
Специфический опросник качества жизни у больных акне (Cardiff Аcne
Disability Index – CADI) (Motley R.J., Finlay A.Y., 1992). CADI – анкетный
контроль, состоящий из пяти вопросов, отражающих влияние угревой сыпи на
жизненные функции и психологическую адаптацию. Оценка проводилась в
баллах от 0 до 3, где 3 – максимальная степень отрицательного влияния болезни
на структурный компонент качества жизни пациента.
Стоимость терапии акне при применении различных методов лечения
рассчитывалась на основании прямых медицинских затрат. К прямым
медицинским затратам были отнесены: затраты на госпитализацию больного в
связи тяжестью процесса и неэффективностью терапии на амбулаторном этапе,
включая стоимость койко-дня и лечебно-диагностических мероприятий,
лекарственную терапию. Для учета которых использовалась программа для
ЭВМ «Калькулирование и планирование объемов прямых материальных и
трудовых затрат на оказание медицинских услуг дерматовенерологического
профиля» (свидетельство № 2008613975 от 20.08.08.) При проведении лечения в
амбулаторном режиме учитывались затраты на дополнительные методы
лабораторных исследований, визиты к дерматологам, консультации смежных
10
специалистов, стоимость потребляемых фармацевтических препаратов и
средств по уходу за кожей.
Для определения затратной эффективности различных метолов лечения
акне в работе использовался коэффициент «затраты-эффективность» («costeffectiveness research» – CER), который рассчитывался по формуле: CER = DC/
Ef, где DC – прямые затраты, Ef – эффективность. Для расчета соотношения
«затраты-эффективность»
в
качестве
критерия
эффективности
лечения
использовался показатель удельного веса пациентов, достигших клинической
ремиссии (снижение индекса ОТУ на 75% от исходного).
Для оценки затратной полезности рассчитывался коэффициент «затратыполезность» («cost-benefit analysis» – CВA) по каждому методу лечения по
формуле: CВA = DC / Ut, где DC – прямые затраты, Ut – полезность. В качестве
показателя
полезности
рассматривали
динамические
показатели
специфического опросника качества жизни больных акне (CADI).
Статистическая
использованием
обработка
пакета
полученных
прикладных
программ
данных
проводилась
AtteStat125.
с
Применяли
параметрические (t-критерий Стьюдента – для независимых выборок) и
непараметрические методы статистики (критерий Манна-Уитни). Вероятность
ошибки, для которой отвергалась нулевая гипотеза и значения считались
статистически значимыми, составляла p<0,05. Для графического изображения
результатов применялась программа «Microsoft Excel XP™».
Результаты собственных исследований
Клиническая эффективность и оценка качества жизни больных тяжелой
формой акне при проведении системной терапии.
В группе I (больные, получавшие терапию СИ) индекс ОТУ до начала
терапии в среднем по группе составлял 45,47±1,52 (от 30 до 63 балла), а в
группе II – 44,45±1,45 (от 33 до 65) балла, т.е. статистически значимых различий
между группами не было (табл. 1).
За первые 12 месяцев наблюдения у пациентов группы I отмечалось
прогрессивное снижение ОТУ от 44,45±1,45 до 10,42±0,5 (в 4,3 раза), в тоже
время после проведения лечения традиционными средствами (группа II) за этот
же период индекс ОТУ
уменьшился только в 2,4 раза (от 44,45±1,45 до
18,17±1,44). Дельта (∆) данных исходного и контрольного ОТУ составила в
11
группе I – 31,50±1,68, в группе II – 26,28±2,12, и не имела статистически
значимых различий. В тоже время общая клиническая эффективность
(удельный вес снижения ОТУ) в среднем по группе больных, получивших СИ,
составила 76,97±0,95, при этом воспалительные элементы (пустулы, папулы,
инфильтраты, кисты) полностью регрессировали, значительно уменьшилась
жирность кожи.
Доля пациентов первой группы, достигших клинической
ремиссии (регресс индекса ОТУ на 75% и более), составила 93,3% (n = 28).
Общая клиническая эффективность во второй группе была достоверно ниже и
составила в среднем 57,78 ±3,47% (р<0,05), а доля пациентов, достигших
клинической ремиссии, была лишь 30,0% (n = 9), что свидетельствовало о более
высокой клинической эффективности терапии больных акне с использованием
СИ. При сроке наблюдения 24 месяца регресс ОТУ в группе I был зафиксирован
на уровне 51,4 – 86,0% (в среднем по группе 74,84±1,58%), тогда как в группе II
колебался от 31,4 до 79,0% (в среднем по группе 57,0±3,02%).
Таблица 1
Клиническая эффективность и качество жизни больных акне тяжелой степени в
динамике 12 и 24 месяцев наблюдения при системной терапии
Время наблюдения
Показатель (М±m)
12 месяцев наблюдения
Группа I
Группа
сравнения II
n=30
n=30
45,47±1,52
44,45±1,45
10,42±0,50
18,17±1,44*
31,50±1,68
26,28±2,12
76,97±1,0
57,78±3,47*
93,3%
30,0%
24 месяца наблюдения
Группа I
Группа
сравнения II
n=30
n=30
45,47±1,52
44,45±1,45
11,42±0,83
18,53±1,17*
28,43±2,12
22,37±2,24
74,84±1,58
57,02±3,02*
76,7%
33,3%
ОТУ до лечения
ОТУ после лечения
Δ ОТУ
% регресса ОТУ
Доля пациентов
с
улучшением на 75%
CADI до лечения
10,03±0,59
11,03±0,64
10,03±0,59
11,03±0,64
CADI после лечения
1,57±0,65
6,03±0,72*
1,40±0,46
5,40±0,95*
Δ CADI
8,47±0,64
4,0±0,52*
9,00±0,89
4,27±0,76*
Δ ОТУ – разность исходного ОТУ и на день окончания наблюдения (12 и 24)
Δ CADI – разность исходного CADI и на день окончания наблюдения (12 и 24 месяцев)
* - р0,05
За период двухлетнего наблюдения 76,7% пациентов, получивших курс
СИ на первом году лечения, сохраняли стабильно высокую эффективность на
уровне клинической ремиссии, тогда как в группе сравнения клиническая
эффективность была значительно ниже: ремиссия была достигнута у 33,3 %
пациентов.
12
Исходные данные индекса CADI в группе I и II были сопоставимы и не
имели достоверных различий. За первые 12 месяцев наблюдения в группе I
отмечалось прогрессивное снижение CADI в 6,3 раза (с 10,03±0,59 до 1,57±0,65
баллов), что свидетельствовало о значительном улучшении качества жизни
после терапии СИ, При этом у 93% пациентов (n = 28), было достигнуто полное
восстановление параметров качества жизни (показатель минимального значения
от 0 до 3 баллов). В группе II также после проведения лечения в этот же период
наблюдалось уменьшение показателя CADI лишь в 1,7 раза, что было
существенно ниже результатов, достигнутых в первой группе. Дельта исходного
и контрольного CADI составила в группе I – 8,47±0,64, в группе II – только
4,0±0,52 балла (р<0,05). При этом, у больных с тяжелой степенью акне
отсутствовала корреляция между объективной оценкой и самооценкой
нарушения качества жизни.
Через 24 месяца от начала наблюдения и лечения средний индекс CADI в
группе I был 1,40±0,46 балла (от 0,0 до 6,0), тогда как в группе II –
зафиксирован на уровне 5,40±0,95 (от 0,0 до 12,0) (р0,05). У подавляющего
числа пациентов I группы (n = 29) уровень CADI не превышал 4 баллов, что
свидетельствовало о восстановлении
качества жизни у 96,7% больных с
тяжелым течением заболевания, а в группе II данное значение отмечено только
у 12 пациентов (40,0%). Дельта исходного и контрольного уровня CADI за 2
года мониторирования в группе пациентов, получивших один курс СИ была
выше в 1,9 раза, чем в группе больных, получивших традиционную терапию (р
0,05).
Клиническая эффективность и оценка качества жизни больных
средне-тяжелой формой акне при проведении системной терапии.
Индекс ОТУ до начала терапии в среднем по группе III составил
30,27±0,83 (от 22,0 до 39,0 балла), в группе сравнения (IV) – 31,43±0,79 (от 23,0
до 37,0) балла (табл.2.), и не имели статистически значимых различий.
Пациенты III группы имели средне-тяжелую степень акне, ранее
неоднократно лечились с использованием стандартных методов и достижением
неполных кратковременных ремиссий, однако применение СИ не проводилось.
Больным группы IV ранее была проведена системная и топическая
терапия, не приводившая к стойкой клинической ремиссии. В связи с
13
обострением кожного процесса возникала необходимость в повторных курсах
лечения (в среднем 1,8±0,9 раз в год).
Таблица 2
Клиническая эффективность и качество жизни больных акне средне-тяжелой
степени в динамике 12 и 24 месячного мониторирования при системной терапии
Время наблюдения
Показатель (М±m)
12 месяцев наблюдения
Группа III
Группа IV
24 месяца наблюдения
Группа III
Группа IV
ОТУ до лечения
30,27±0,83
31,43±0,79
30,27±0,83
31,43±0,79
ОТУ после лечения
5,88±0,40
8,18±0,63*
6,80±0,43
10,20±1,00*
Δ ОТУ
24,38±0,82
22,25±0,81
23,47±0,98
20,23±1,00
% регресса ОТУ
80,39±1,34
70,21±2,01*
76,98±1,57
66,06±2,34*
Доля пациентов с
93,3%
46,7%
86,7%
43,3%
улучшением на 75%
CADI
9,73±0,43
10,33±0,55
9,73±0,43
10,33±0,55
до лечения
CADI
0,53±0,16
5,67±0,5*
1,53±0,32
5,80±0,35*
после лечения
Δ CADI
9,20±0,50
4,67±0,57*
8,2±0,49
4,53±0,39*
Δ ОТУ – разность исходного ОТУ и на день окончания наблюдения (12 и 24)
Δ CADI – разность исходного CADI и на день окончания наблюдения (12 и 24 месяцев)
* - р0,05
Исходные показатели ОТУ в сравниваемых группах были сопоставимы и
не имели достоверных различий. Пациенты группы III, получившие один курс
СИ, демонстрировали снижение ОТУ с 30,27±0,83 до 5,88±0,40 баллов (в 5,1
раза)
за
первый
год
мониторирования.
После
проведения
лечения
традиционными средствами за этот же период наблюдения в группе IV индекс
ОТУ уменьшился в 3,8 раза (от 31,43±0,79 до 8,18±0,63 балла). Дельта данных
исходного и контрольного ОТУ составила в группе III – 24,38±0,82 и в группе
IV – 22,25±0,81 (р<0,05). Общая клиническая эффективность (удельных вес
снижения ОТУ до и после лечения) в среднем по группе больных, получивших
СИ, составила 80,39±1,34%, при этом воспалительные элементы полностью
регрессировали. Доля пациентов, достигших клинической ремиссии (регресс
индекса ОТУ 75% и более), в группе III составила 93,3% (n = 28). В тоже время,
в группе IV
общая клиническая эффективность была достоверно ниже, в
среднем по группе 70,21±2,01%
(р<0,05). Доля пациентов, достигших
клинической ремиссии, была менее половины, тогда как у 53,3% процесс имел
лишь клиническое улучшение. Приведенные данные свидетельствуют о
высокой эффективность применения СИ в достижении клинической ремиссии,
14
достоверно превышающие таковую при использовании стандартных системных
методов лечения больных акне средне-тяжелыми формами.
За период двухлетнего наблюдения 86,7% пациентов, получивших курс
СИ на первом году лечения, сохраняли стабильно высокую эффективность на
уровне клинической ремиссии. В тоже время в группе сравнения клиническая
эффективность была ниже, и у 56,7% пациентов демонстрировалось только
клиническое улучшение состояния кожи; в среднем у 67,8% пациентов
отмечались рецидивы заболевания, требовавшие повторных курсов системной и
топической терапии.
Исходные данные CADI в сравниваемых группах были сопоставимы и не
имели достоверных различий (табл. 2). За первый год наблюдения в группе III
отмечалось выраженное снижение показателя CADI в 18,4 раза. В группе IV
отмечалось снижение данного индекса лишь в 1,8 раз, что заметно отличалось
от результатов группы, получившей терапию СИ. Дельта исходного и
контрольного CADI составила в III группе
– 9,20±0,50, а в IV группе –
4,67±0,57 балла (p<0,05).
Индекс CADI в группе III через 24 месяца составил в среднем 1,53±0,32
балла (от 0,0 до 4,0), тогда как в группе IV
был зафиксирован на уровне
5,80±0,35 (от 3,0 до 10,0) (р<0,05). Таким образом, было достигнуто улучшение
качества жизни, в среднем по группе, на 84,3% у пациентов со средне-тяжелым
течением заболевания, получивших системный изотретиноин. Дельта исходного
и контрольного уровня CADI за два года мониторирования в группе,
получившей один курс СИ, была выше в 1,8 раза, чем в сопоставимой группе
(р<0,05).
Клиническая эффективность и оценка качества жизни больных акне
средней тяжести при проведении наружной терапии.
В группу V и VI вошли пациенты с акне средней тяжести, у которых
процесс ограничивался одной локализацией, число комедонов, папул, пустул
было не более 20. Пациенты ранее неоднократно получали различную
топическую терапию (комедонолитическую, противовоспалительную) без
выраженного эффекта, с кратковременной ремиссией, повторными рецидивами
в среднем 2,4±1,1 раза в год. Индекс ОТУ до начала терапии в среднем по
группе V был 18,33±0,86 (от 12 до 30 балла), в группе VI – 21,44±0,73 (от 14,5
15
до 31) балла (р>0,05). Средняя продолжительность основного курса составила
12,1±0,9 недели. После достижения клинического улучшения поддерживающая
терапия была продолжена до 24 недель.
До начала исследования исходные данные ОТУ обеих групп были
сопоставимы и не имели достоверных различий (табл. 3).
Таблица 3
Клиническая эффективность и качество жизни больных акне средней степени в
динамике 12 и 24 недельного мониторирования
Время наблюдения
Показатель (М±m)
ОТУ до лечения
ОТУ 12 недель
ОТУ 24 недели
Δ ОТУ
Доля пациентов с
улучшением на 50 –
75 % и более
CADI до лечения
CADI 12 недели
CADI 24 недели
Δ CADI
12 недель наблюдения
Группа V
Группа VI
n=32
n=32
18,33±0,86
21,44±0,73
8,08±0,38
12,02±0,52*
24 недели наблюдения
Группа V
Группа VI
n=32
n=32
18,33±0,86
21,44±0,73
__
__
__
__
5,20±0,38
7,47±0,43*
10,25±0,91
62,50%
9,30±0,78
40,63%
13,10±0,93
93,80%
13,97±0,88
78,13%
8,00±0,43
3,09±0,21
__
8,16±0,38
4,06±0,27*
__
8,00±0,43
__
1,66±0,24
8,16±0,38
__
3,19±0,25*
4,91±0,38
4,09±0,45
6,28±0,48
4,97±0,43
Δ ОТУ – разность исходного ОТУ и на день окончания наблюдения (12 и 24 недель)
Δ CADI – разность исходного CADI и на день окончания наблюдения (12 и 24 недель)
* - р0,05
В течение первых 12 недель терапии в группе V отмечалось
прогрессивное снижение ОТУ от 18,33±0,86 до 8,08±0,38 (в 2,3 раза). За этот же
период наблюдения в группе VI индекс ОТУ
уменьшился менее значимо,
только в 1,8 раза (р0,05). Дельта данных исходного и ОТУ на 12 неделе
достоверно не отличалась. Клиническая результативность лечения (регресс ОТУ
на 50 – 75% и более) была выше на 21,9% при использовании в течение 12
недель топического ретиноида и антимикробных препаратов, чем при терапии
препаратом
азелаиновой
кислоты.
В
целях
повышения
клинической
результативности и предотвращения обострений процесса больным обеих групп
было рекомендовано продолжить поддерживающее лечение до 24 недель.
На 24 неделе наблюдения пациентов разница ОТУ до и после лечения
была сопоставима и составила в группе V – 13,10±0,93, в группе VI – 13,97±0,88
16
(р>0,05)
(табл.
3).
Однако
после
24-недельного
курса
основного
и
поддерживающего лечения индекс ОТУ в группе пациентов, получивших
топический ретиноид и противомикробные препараты, снизился в 3,5 раза, а в
группе больных, получивших препарат азелаиновой кислоты – в 2,9 раза по
сравнению с исходными данными; индекс ОТУ группы VI на момент окончания
курса был достоверно выше, чем у больных V группы, и составил 7,47±0,43 и
5,20±0,38, соответственно. Таким образом, клиническая результативность
основного и поддерживающего курсов лечения была выше при использовании в
течение 24 недель топического ретиноида и противомикробных препаратов, чем
наружная терапия препаратом азелаиновой кислоты.
Исходные данные CADI в сравниваемых группах были сопоставимы и не
имели достоверных различий (табл. 3). За 12 недель наблюдения в группе VI и
V отмечалось снижение показателя CADI в 2,0 – 2,5 раза. В сроке наблюдения
24 недели индекс CADI в группе V составил в среднем по группе 1,66±0,24
балла (от 0,0 до 3,0), тогда как в группе VI
был зафиксирован на уровне
3,19±0,25 (от 1,0 до 5,0) (р<0,05). Дельта исходного и контрольного уровня
CADI за 24 недели мониторирования в группе больных, получивших
топический ретиноид и противомикробные препараты была в 1,3 раза выше, чем
в группе сравнения.
Результаты сравнительного клинико-экономического анализа лечения
больных с акне различной степени тяжести.
В соответствии с отраслевым стандартом
«Клинико-экономические
исследования. Общие положения», были изучены коэффициенты «затратыэффективность» и «затраты-полезность» с использованием расчетных данных
по эффективности терапии, динамике качества жизни, и затратам на лечение
пациентов в каждом фармакотерапевтическом режиме.
Терапия пациентов с акне тяжелой и средне-тяжелой формами системным
изотретиноином (СИ) проводилась на амбулаторно-поликлиническим этапе в
течение двух лет диспансерного наблюдения.
За первый год наблюдения 73,3 % пациентов группы II и 40,0 % группы
IV, получавших традиционную терапию, имели эпизоды стационарного
лечения, в связи с тяжелым обострением заболевания. Из общей стоимости
затрат за первые 12 месяцев мониторирования стоимость госпитального этапа
17
больных с тяжелыми формами акне составила 9061,16±196,20 рублей (58,2% от
средних годовых затрат по группе), а у больных со средне-тяжелой форм акне 8627,32±212,85 рублей (55,4% от средних годовых затрат по группе).
Общие средние затраты на лечение за первый год наблюдения в группе I
были выше в 2,4 раза, чем в группе II, преимущественно за счет стоимости СИ
(табл. 4). Однако, за счет более высокой клинической эффективности терапии
пациентов, получивших один курс СИ, коэффициент «затраты-эффективность»
(СЕR) показал клинико-экономическое преимущество метода лечения акне в
группе I, т.е. меньшие средние затраты для достижения клинической ремиссии
на 1 пациента. Прямые затраты за 13-24 месяца наблюдения в группе I были
минимальны и определялись, в основном, приобретением средств для ухода за
кожей. Стоимость же лечения в группе II за период наблюдения 13 – 24 месяца
увеличивалась в 3,2 раза, по сравнению с группой, получившей курс системного
изотретиноина, за счет расходов на лечение в период повторных обострений.
Коэффициент «затраты-эффективность» за двухлетний период наблюдения в
группе пациентов, получивших СИ, также был достоверно ниже, чем в группе
больных при традиционной терапии.
В группе III стоимость лечения за первые 12 месяцев превысила в 1,8 раза
стоимость терапии в группе сравнения (табл. 4). Однако, за второй год
наблюдения, отмечалось увеличение затрат в группе IV за счет терапии
повторных обострений, тогда как в группе больных пролеченных СИ
коэффициент «затраты-эффективность» за первый и второй годы наблюдения
был 1,5 раза ниже и имел статистически значимые различия.
Таким образом, несмотря на высокую стоимость курса СИ, в дальнейшем
наблюдалось сокращение затрат за счет снижения рецидивов заболевания и
необходимости
повторных
курсов
амбулаторного
и
стационарного
обследования и лечения пациентов с тяжелой и средне-тяжелой степенью акне.
18
Таблица 4
Клинико-экономические показатели в динамике мониторирования пациентов с
акне различной степени тяжести
Группа
Время
наблюдения
Показатель
(М±m)
Прямые затраты
12 мес.(руб.)
Прямые затраты
13-24 мес. (руб.)
Прямые затраты
1-24 месяца (руб.)
СЕR (руб/одного
больного)
СBА (руб/одного
больного)
Группа
Системная терапия пациентов с акне тяжелой степени
12 месяцев наблюдения
24 месяца наблюдения
I группа
II группа
I группа
II группа
38076,67
±1145,47
___
15575,37
±867,27*
___
__
__
3990,10±316,6
10730,33±751,10*
38076,67
15575,40
42186,70
27732,40
±1145,47
±867,30*
±1155,10
±1075,90*
40811,00
51917,80
55002,21
83280,39
±1227,73
±2890,89*
±1332,30
±2784,03*
5630,85
6459,85
5641,84
7911,10
±616,43
±882,18**
±502,75
±1197,5 *
Системная терапия пациентов с акне средне-тяжелой степени
Показатель(М±m)
III группа
IV группа
III группа
IV группа
Прямые затраты
12 мес. (руб.)
Прямые затраты
13-24 мес. (руб.)
Прямые затраты
1-24 месяца (руб.)
СЕR (руб/одного
больного)
СBА (руб/одного
больного)
Группа
31683,57
±913,21
__
17614,42
±506,08*
__
__
__
3140,00
8902,00
±287,15
±446,72*
31683,57
17614,42
34823,57
26516,42
±913,21
±506,08*
±956,09
±587,89*
33958,1
37718,24
40211,98
61238,84
±978,79
±1083,68*
±1102,76
±1357,71*
3771,73
5210,81
4748,63
7512,15
±245,96
±468,37*
±335,42
±737,36*
Наружная терапия пациентов с акне средней тяжести
12 недель наблюдения
Показатель(М±m)
V группа
24 недели наблюдения
VI группа
Прямые затраты
1240,37
1114,01
12 недель (руб.)
±37,41
±50,92
Прямые затраты
__
__
1-24 недель (руб.)
СЕR (руб/одного
1984,60
2741,84
больного)
±59,85
±125,31*
СBА (руб/одного
289,26
291,87
больного)
±28,36
±46,51
CER – коэффициент «затраты-эффективность»
CBA – коэффициент «затраты-полезность»
* - р≤0,05
19
V группа
VI группа
__
__
2167,91
±60,24
2311,20
± 64,22
428,29
±48,31
2087,42
±91,26
2671,72
±116,80*
542,78
±76,92
Стоимость 12 недельного курса терапии у пациентов группы V была
незначительно выше стоимости терапии в группе VI (табл.4.). Коэффициент
«затраты-эффективность» за данный период лечения в группе пациентов,
получавших наружное лечение препаратом азелаиновой кислоты, был в 1,6 раза
выше, следовательно в группе VI требовалось больше затрат для достижения
клинического улучшения у пациентов с акне средней тяжести (р 0,05).
Соотношение «затраты-эффективность» в течение 24 недельного курса
терапии также показало достоверное клинико-экономическое преимущество
топического ретиноида в сочетании с противомикробными препаратоми для
достижения клинического улучшения у пациентов с акне средней тяжести
(2311,20±64,22 и 2671,72±116,80 рублей соответственно).
Коэффициент «затраты-полезность» (СВА) у пациентов с тяжелой
формой акне за период двухлетнего наблюдения был ниже в группе I, что
свидетельствует о меньшей стоимости единицы улучшения качества жизни и
клинико-экономическом доминировании в сравнении с традиционной терапией
(р<0,05) (табл. 4).
В группе больных со средне-тяжелой формой акне показатель СВА за
первый и второй годы наблюдения также демонстрировал преимущество
лечения системным изотретиноином в сравнении с традиционной терапией.
Анализ «затраты-полезность» за 24 недельный период наблюдения в
группе пациентов с акне средней тяжести, получавших только наружное
лечение,
показал
клинико-экономическое
преимущество
применения
топического ретиноида в сочетании с противомикробными средствами; СВА
при терапии ретиноидом был на 20 % ниже, чем при терапии препаратом
азелаиновой кислоты.
Разработан алгоритм действий врача по назначению наружного лечения
больных при легкой и средней формах акне, включающий применение 0,1%
крема адапалена, 5,0% геля бензоила пероксида, мази и порошка, содержащего
бацитрацин и неомицин, дифференцировано, в зависимости от характера
угревых высыпаний (рис.1).
При диагностировании у пациентов акне легкой степени назначается
терапия адапален 1 раз в сутки (вечером). Терапия комедональных акне
20
составляет не менее 12 недель. В случае полиморфизма высыпаний необходимо
увеличить длительность курса терапии до 16 и более недель.
Акне
Легкая степень тяжести
Комедональная
Папулезная,
пустулезная
ограниченная
Монотерапия
кремом
дифферин
не менее
12 недель
Пролонгиров
анная
монотерапия
кремом
дифферин
Средняя степень тяжести
Папуло - пустулезная
с выраженными воспалительными проявлениями
Множественные мелкие
пустулы
Гель
Банеоцин
базирон АС
порошок в
1-2 раза
дневные часы
в дневные
Банеоцин мазь
часы
на ночь
3-4 недели
При обострении процесса:
в дневное время –
мазь банеоцин
Крупные пустулы,
воспалительные папулы
Стартовая
комбинированная терапия:
банеоцин 2 раза в день
(мазь, порошок)
в дневное время,
не менее 4 недель;
дифферин – вечером
не менее 12 недель
Пролонгированная монотерапия
кремом дифферин
1 раз в день вечером
Рисунок. 1. Алгоритм терапии больных акне легкой и средней выраженности
Терапия акне средней тяжести, при преобладании в клинической картине
множественных мелких пустул, проводится гелем бензоил пероксида, который
наносят
на воспалительные элементы 1-2 раза, в дневное время.
Дополнительно, для подсушивания мелких пустулезных элементов, кожу
припудривают порошком, а на ночь – воспалительные элементы смазывают
мазью бацитрацина и неомицина. Активная противомикробная терапия
проводится в течение 3-4 недель, после чего терапия продолжается кремом
адапален до 16 недель, а поддерживающий курс – в течение еще нескольких
месяцев.
В случае, когда на коже преобладают крупные пустулы, пациентам
назначается
стартовая комбинированная терапия. Мазь бацитрацина и
неомицина наносят на угревые элементы 2 раза в день, а припудривание кожи
порошком 1 – 2 раза в течение дня. В вечерние часы наносят крем адапален.
Комбинированное лечение продолжается, как правило, в течение 3 – 4 недель,
21
после чего лечение проводится кремом адапален 1 раз в день не менее чем 16 20 недель.
Применение
разработанного
алгоритма
действий
врача
по
дифференцированному назначению средств топической терапии у больных
акне, позволило повысить клиническую эффективность лечения, а также
снизить число рецидивов заболевания в 3,1 раза при легкой и 3,8 раза при
средней степени тяжести акне.
Выводы
1. Монотерапия системным изотретиноином больных акне тяжелой и среднетяжелой степенью тяжести позволяет достигнуть стойкой клинической
ремиссии в течение 24 месяцев у 76,7 и 86,7 % пациентов, соответственно, и
улучшить качество жизни на 86,2 % больных с тяжелым и на 84,3 % со среднетяжелым течением заболевания, что достоверно превышает
показатели
в
группах
больных,
аналогичные
использовавших
другие
фармакотерапевтические средства.
2. Применение топического ретиноида в сочетании с противомикробными
препаратами у пациентов с акне средней тяжести обеспечивает достижение
клинического выздоровления и значительного улучшения в течение 12 – 24
недель у 93,8 % пациентов и значимое повышение качества жизни у 79,3 %
пациентов, достоверно более выраженные, чем при лечении другими
наружными средствами.
3. Средняя стоимость терапии пациентов с тяжелыми и средне-тяжелыми
формами акне, получившими терапию системным изотретиноином, превысила в
2,4 и 1,8 раза, медицинские затраты в группах больных получивших
традиционную терапию за первый год, и в 1,5 и 1,3 раза, соответственно, за два
года диспансерного наблюдения; при этом стоимость госпитального этапа у
больных, получивших традиционную терапию с тяжелыми формами акне
составляла 58,2%, а у пациентов со средне-тяжелыми формами – 55,4%.
4. Клинико-экономические показатели «затраты-эффективность» и «затратыполезность» терапии системным изотретиноином больных тяжелыми и среднетяжелыми формами акне в 1,5 раза меньше, чем при традиционном лечении
пациентов, а при комплексной наружной терапии топическим ретиноидом в
сочетании с противомикробными препаратами больных акне средней тяжести
22
ниже в 1,2 раза, что свидетельствует об экономической целесообразности
данных методов.
5. Внедрение алгоритма, разработанного с учетом клинических особенностей
угревых высыпаний, и включающего комплексное дифференцированное
этапное применение наружных средств терапии (топического ретиноида, бензол
пероксида,
антибактериального
препарата),
способствует
наступлению
клинического улучшения и регресса высыпаний у 93,8% пациентов, снижению
числа обострений заболевания в 3,1 при легкой и 3,8 раза при средней степени
тяжести акне.
Практические рекомендации
До начала терапии больных акне рационально оценивать тяжесть
заболевания с применением классификационных характеристик, вычислять
стандартизованный показатель общей тяжести угрей (ОТУ), характеризующий
выраженность морфологических проявлений угревой сыпи до начала терапии и
в динамике проводимого лечения в целях объективизации оценки результата.
Рекомендуется оценка качества жизни больных акне с использованием
специфического опросника (CADI) с целью определения уровня влияния
заболевания на социальную и психологическую адаптацию пациентов.
При наличии тяжелой и средне-тяжелой форм акне показано проведение
курса
системного
изотретиноина,
что
является
более
экономически
целесообразным, чем повторные курсы традиционного лечения в динамике
двухлетнего мониторирования.
Пациентам
разработанному
с
акне
рационально
алгоритму
проводить
дифференцированного,
лечение
этапного
согласно
назначения
топического ретиноида адапалена в виде монотерапии (легкие формы акне), а
также
комбинированное
применение
противомикробных
препаратов
и
топических ретиноидов (акне средней тяжести), что обеспечивает высокую
клиническую эффективность и снижение числа рецидивов заболевания.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Кунгуров Н. В. Патогенетическая терапия угревой болезни / Н.В. Кунгуров,
М.М. Кохан, О.В. Шабардина и др. // Уральский медицинский журнал.
Спецвыпуск. – 2004. – С. 12-17.
23
2. Кунгуров Н. В. Угревая сыпь – как медико-социальная проблема юношества /
Н.В. Кунгуров, М.М. Кохан, О.Н. Курилко, О.В. Шабардина // Уральский
медицинский журнал. – 2004. – № 3. – С. 4-8.
3. Кунгуров Н. В. Опыт использования нового препарата азелаиновой кислоты –
геля скинорен – в терапии угревой сыпи / Н.В. Кунгуров, М.М. Кохан, О.В.
Шабардина //Клиническая дерматология и венерология. - 2005. - № 1. - С. 31-36.
4. Кунгуров Н. В. Патогенетическая терапия угревой болезни: результаты
клинического исследования / Н.В. Кунгуров, М.М. Кохан, О.В. Шабардина //
Клиническая дерматология и венерология. – 2005. – № 3. – С. 55-60.
5. Кунгуров Н. В.
Клиническая эффективность и алгоритмы применения
препарата банеоцин в терапии дерматозов / Н.В. Кунгуров, М.М., Кохан Ю.В.
Кениксфкст, О.В Шабардина // Клиническая дерматология и венерология. –
2005. – № 4. – С. 69-76.
6. Кунгуров Н.В. Клинико-фармакологическая эффективность терапии угревой
болезни роаккутаном / Н.В. Кунгуров, М.М. Кохан, О.В. Шабардина и др.//
Первые результаты реформы здравоохранения. Задачи кожновенерологических
учреждений на переходный период: сб. материалов научно-практ. конф. –
Екатеринбург, 2005. – С.69-71.
7. Кохан М.М. Отдаленные результаты, эффективность и безопасность
системной терапии угрей у пациентов с различной тяжестью течения
заболевания/ М.М. Кохан, О.В. Шабардина //Практическая дерматовенерология:
от новых возможностей к новой стратегии. Сб материалов конференции. –
Екатеринбург, 2006. – С. 49-50.
8. Кунгуров Н.В. Выбор терапии у больных различными формами угрей.
Стандарт и алгоритмы / Н.В. Кунгуров, М.М. Кохан, О.В. Шабардина //
Достижения
и
перспективы
развития
дерматовенерологии:
материалы
конференции. – Челябинск, 2006. – С. 115-117.
9. Кунгуров Н. В. Терапия воспалительных форм акне / Н.В. Кунгуров, М.М.
Кохан, Ю.В. Кениксфест, О.В. Шабардина и др. // Клиническая дерматология и
венерология. – 2007. – № 5. – С. 88-95.
10. Шабардина О.В. Фармаэкономические аспекты в лечении угревой сыпи /
О.В. Шабардина // Дерматовенерология - итоги первого этапа реформирования
24
и перспективы развития: сб. мат-лов конференции. – Екатеринбург, 2008. – С.
58-59.
11. Кохан М.М. Фармакоэкономическая оценка терапии тяжелых форм акне /
М.М. Кохан, О.В. Шабардина // X Всероссийский съезд дерматовенерологов:
тез. научных работ. – Москва, 2008. – С. 26.
12. Кунгуров Н. В. Терапия больных акне с различной тяжестью течения
заболевания / Н.В. Кунгуров, М.М. Кохан, Ю.В. Кениксфест, О.В. Шабардина //
Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной
косметологии. – 2009. – № 4. – С. 28-32.
13. Шабардина О.В.
Фармакоэкономический анализ различных методов
терапии тяжелых форм акне / О.В. Шабардина, М.М. Кохан // Современные
проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. –
2010. – № 1. – C. 60-66.
25