ТРАВОПРОСТ — НОВЫЙ АНАЛОГ ПРОСТАГЛАНДИНА ДЛЯ

ОБЗОР
В.П. Еричев
Л.В. Якубова
Московский научно-исследовательский институт глазных
болезней им. Гельмгольца
у животных и человека. Однако плохая переносимость природных простагландинов сделала необходимым
поиск их синтетических аналогов,
обладающих меньшим числом местных побочных эффектов [3].
Аналоги простагландина F2α являются пролекарством, подвергающимся при прохождении через роговицу гидролизу ее энзимами, с образованием активной формы. Актив-
нию с другими препаратами этой
группы. Даже относительно небольшие сроки клинического использования травопроста позволили подтвердить это предположение исследователей [4, 14, 16].
Экспериментальные
исследования
Экспериментальные исследования
in vitro показали высокую селек-
ТРАВОПРОСТ — НОВЫЙ АНАЛОГ ПРОСТАГЛАНДИНА
ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ГЛАУКОМОЙ
В
П
рогресс фармакологии последнего десятилетия привел к появлению в офтальмологической практике принципиально новой группы препаратов гипотензивного действия для лечения
больных первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) и глазной гипертензией (ГГ) — аналогов природных простагландинов F2α. Первым
препаратом этой группы, клиническое использование которого началось в 1996 г., был латанопрост.
Позднее, в 2000-2001 г., началось
применение унопростона, биматопроста и травопроста [16].
Природные простагландины являются жирными кислотами, которые присутствуют почти во всех
тканях организма человека и обладают множеством разнообразных
биологических эффектов. Действие
природных простагландинов осуществляется через особые рецепторы.
Экспериментальные исследования
показали, что специфичные для
простагландинов F2α рецепторы
присутствуют в цилиарном теле,
трабекулярной ткани, эпителии хрусталика и меланоцитах радужки.
Начало исследованиям, направленным на поиск пригодных для
клинического использования простагландинов F2α, началось после
появления сообщений об их гипотензивном эффекте в эксперименте
ГЛАУКОМА 2/2004
ная форма аналогов простагландина
F2α связывается с FP рецепторами,
находящимися в цилиарном теле. Активация этих рецепторов повышает
активность металлопротеиназ, которые воздействуют на экстрацеллюлярный матрикс (прежде всего коллаген), увеличивая отток внутриглазной жидкости (ВГЖ) по увеосклеральному пути. Сообщается также о
возможности увеличения оттока через трабекулярную ткань [11, 12, 15].
Аналоги простагландина F2α обладают способностью в десятки раз
больше снижать внутриглазное давление (ВГД) в глазах животных и человека, чем их природные предшественники.
Значительное количество побочных эффектов при применении аналогов природного простагландина
F2α связано с их низкой селективностью по отношению к специфическим FP рецепторам [8, 17].
Среди используемых в настоящее время в клинической практике аналогов простагландина F2α,
наибольшей и практически полной
селективностью к специфическим
простаноидным рецепторам обладает травопрост. Высокая селективность препарата позволяет предположить о возможности его более
выраженной гипотензивной эффективности и наличии меньшего числа побочных эффектов по сравне-
тивность травопроста к специфическим простаноидным FP рецепторам
(100%). Подобные показатели для
природного простагландина F2α и
латанопроста составили 92 и 75%
соответственно.
Кроме того, травопрост не оказывал влияния или в значительно
меньшей степени влиял на другие
классы простаноидных рецепторов,
и в частности ЕР1 и ЕР2 рецепторы,
воздействие на которые может приводить к дегрануляции клеток, активации цитокинов и аллергическому
воспалению [13]. Также не было обнаружено признаков влияния травопроста на различные непростаноидные рецепторы, такие как: мускариновые, α-адренергические, β-адренергические и эндотелиальные
рецепторы [6, 7].
На экспериментальных моделях
глазной гипертензии у кроликов и
кошек был показан дозозависимый
характер гипотензивного эффекта
травопроста [16].
В экспериментальной лазерной
модели ГГ у обезьян травопрост
снижает ВГД через 2 ч после закапывания, достигая своего пика через 12 ч и поддерживает этот уровень в течение 20 ч после применения. При этом 0,00033% травопрост
снижал ВГД у обезьян на 17% от
исходного уровня, а 0,001% — на
30% [7].
77
ОБЗОР
ОБЗОР
Клиническая эффективность
С целью выяснения клинической
эффективности и безопасности
применения травопроста был проведен ряд исследований.
На основании результатов экспериментальных исследований для
клинического изучения были выбраны 2 достаточно эффективные и
безопасные концентрации травопроста: 0,0015 и 0,004% растворы.
Два многоцентровых одномесячных исследования эффективности
травопроста у больных ПОУГ и ГГ
позволили определить оптимальную концентрацию и режим закапывания препарата.
Первое исследование имело целью сравнить травопрост 0,0001,
0,001 и 0,002% концентрации при
применении 1 раз в день в 8 ч утра;
второе — 0,001, 0,002, 0,004 и
0,006% концентрации при использовании 1 раз в день в 8 ч вечера. Результаты двух рандомизированных
двойных слепых исследований 365
пациентов показали, что наибольшей гипотензивной эффективностью обладает концентрация 0,004%
раствора травопроста, назначаемая
1 раз в сутки в 8 ч утра или вечера.
Травопрост 0,004% снижал повышенное ВГД на 28-31% (6,8-8,3 мм
рт.ст.) от исходного уровня.
Достоверное снижение ВГД наблюдалось на 7-, 14- и 28-й дни от
начала лечения 0,004% травопростом.
Оба исследования показали хорошую переносимость препарата
пациентами [16].
Для дальнейших клинических
исследований были выбраны 2 концентрации травопроста — 0,0015 и
0,004% раствор — при однократном
использовании в 8 ч вечера. Вечернее применение препарата, по мнению исследователей, позволяет добиться наибольшего снижения офтальмотонуса в утренние часы, когда
у большинства больных отмечается
наиболее высокий его уровень, так
как максимальный эффект от применения травопроста развивается
через 12 ч после его применения.
Дальнейшее наблюдение за
2400 пациентами в 18 странах под78
твердило полученные ранее данные
о высокой гипотензивной эффективности и хорошей переносимости
0,0015 и 0,004% раствора травопроста при назначении препарата
на 1 мес. больным ПОУГ и ГГ [16].
Два исследования имели целью
сравнить эффективность и безопасность применения травопроста
0,0015 и 0,004% 1 раз в день и тимолола 0,5% 2 раза в день в качестве монотерапии у больных ПОУГ и
ГГ в течение 6 и 9 мес. наблюдения.
В одном исследовании, проведенном в 43 клиниках США и Канады, приняли участие 605 пациентов. Среднее снижение ВГД составило 6,3-7,3, 6,9-7,5 и 5,2-6,8 мм
рт.ст. от исходного уровня у больных ПОУГ и ГГ, получавших травопрост 0,0015%, травопрост 0,004%
и тимолол соответственно [2].
В другом исследовании, проведенном в 16 странах Европы и в
Австралии, приняли участие 573
пациента. Среднее снижение ВГД
у больных, использовавших травопрост 0,004% 1 раз в день в течение 9 мес., было значительно больше (8,0-8,9 мм рт.ст.), чем у больных, лечившихся тимололом 0,5%
2 раза в день (6,3-7,9 мм рт.ст.).
Снижение ВГД на 30% и более или
до уровня 17 мм рт.ст. и ниже
наблюдалось у 63% больных на
фоне лечения травопростом и
47,1% пациентов, получавших тимолол [5].
Долговременное исследование
эффективности и безопасности
Долговременное в течение 1 года
рандомизированное контролируемое двойное слепое клиническое
исследование имело целью сравнить гипотензивную эффективность
травопроста 0,0015 и 0,004% концентрации, латанопроста 0,005% и
тимолола 0,5% у больных ПОУГ и ГГ.
В исследование (801 наблюдение) были включены больные ПОУГ
и ГГ в возрасте от 28 до 86 лет с
исходным уровнем ВГД в пределах
24-36 мм рт.ст. (по Гольдману).
Результаты исследования показали, что в группе больных ПОУГ,
включая такие ее разновидности
как псевдоэксфолиативная и пигментная глаукома, и ГГ, получавших
травопрост 0,0015 и 0,004% (196
глаз) 1 раз в сутки, среднее снижение ВГД составило 6,6-8,1 мм рт.ст.
В группах пациентов, получавших
0,005% латанопрост (195 глаз) 1
раз в день и 0,5% тимолол (193 глаза) 2 раза в день, среднее снижение
офтальмотонуса составило 6,2-8,1 и
4,7-7,1 мм рт.ст. соответственно.
Сравнение гипотензивной эффективности 2 концентраций травопроста показало, среднее снижение
ВГД в группе больных, получавших
травопрост 0,004%, было несколько
большим, чем у пациентов, получавших травопрост 0,0015%, однако
эта разница не была статистически
достоверной.
В течение всего периода наблюдения средний уровень ВГД у
больных, получавших травопрост
0,004%, был равен или несколько
меньше такового (на 3,1 мм рт.ст.) у
больных, получавших латанопрост,
и достоверно ниже, чем у больных,
получавших тимолол.
Через 12 мес. после начала исследования снижение ВГД на 30 и
более процентов от исходного или
до уровня 17 мм рт.ст. и ниже отмечено в 49,3 и 54,7% случаев у больных, получавших травопрост 0,0015
и 0,004%, а также в 49,6 и 39% наблюдений у пациентов, лечившихся
латанопростом и тимололом соответственно.
Отсутствие изменений уровня
ВГД или его снижение менее чем на
3 мм рт.ст., наблюдалось в 9,0, 8,6,
13,5 и 22,5% случаев при назначении соответственно травопроста
0,0015% и 0,004%, латанопроста и
тимолола.
Контроль уровня офтальмотонуса в течение дня показал, что колебания ВГД в течение суток у больных,
принимавших травопрост 0,004%,
соответствовало таковым в здоровых глазах (3,1 мм рт.ст.). Кроме того, в 4 ч дня средний уровень ВГД у
пациентов, получавших травопрост,
был достоверно ниже, чем у больных, лечившихся латанопростом.
Результаты исследования показали, что при использовании в каче2/2004 ГЛАУКОМА
стве первичной терапии травопроста 0,004% и латанопроста 0,005%
позволяет снизить ВГД у больных
ПОУГ и ГГ примерно до одинакового уровня.
Интересным и неожиданным результатом данного исследования
явилось то, что при анализе отдельных наблюдений наиболее выраженный гипотензивный эффект от
применения травопроста наблюдался у больных ПОУГ и ГГ черной расы, которая более трудно поддается
медикаментозному и хирургическому лечению [10].
Травопрост как
дополнительная терапия
Дополнительные исследования были проведены для определения дополнительного гипотензивного эффекта травопроста 0,004% 1 раз в
день у 426 больных ПОУГ и ГГ,
имевших недостаточно низкий уровень ВГД на фоне лечения тимололом 0,5% 2 раза в день.
При добавлении травопроста
0,004% 1 раз в день к тимололу
0,5% 2 раза в день дополнительное
снижение ВГД составило 5,7-7,2 мм
рт.ст. Снижение ВГД на 30% и более
или до уровня 17 мм рт.ст. и ниже
наблюдалось у 48% больных, получавших комбинированное лечение
[11].
Безопасность и переносимость
Все исследования подтвердили хорошую переносимость и достаточную безопасность применения травопроста 0,004% 1 раз в день при
использовании в течение 1-12 мес.
Наиболее частыми местными побочными эффектами при применении травопроста 0,0015 и 0,004%
были гиперемия конъюнктивы и
усиление роста ресниц, которые характерны для всех препаратов группы аналогов простагландина F2α
(см. таблицу).
По результатам 12-месячного исследования незначительная и легкая гиперемия конъюнктивы глазного яблока наблюдалась у 38,0,
49,5, 27,6 и 14,0% больных, которым назначался травопрост
0,0015%, травопрост 0,004%, латанопрост 0,005% и тимолол 0,5% соответственно. Однако, хотя гиперемия конъюнктивы наблюдалась у
значительного числа пациентов, получавших травопрост 0,0015 и
0,004%, интенсивность ее была ниже 1 балла по шкале 0-3 балла.
Через 6 мес. от начала лечения
потемнение цвета радужной оболочки наблюдалось у 1% пациентов,
которым назначался травопрост
0,004% 1 раз в день. Однако при использовании травопроста 0,0015%
подобных изменений не наблюдалось [2].
Долговременное исследование в
течение 12 мес. показало, что изменение цвета радужной оболочки наблюдалось у 5,0, 3,1 и 5,2% больных,
получавших травопрост 0,0015%,
травопрост 0,004% и латанопрост
0,005% 1 раз в день соответственно.
Наиболее часто потемнение радужки отмечалось в глазах со смешанным типом ее окраски [10].
Усиление роста ресниц, изменение их длины и цвета наблюдалось
в 44,3, 57,1 и 25,8% случаев у пациентов, которым назначался травопрост 0,0015%, травопрост 0,004%
и латанопрост 0,005% соответственно в течение 12 мес. Однако заметили эти изменения менее 1%
больных.
В течение 12 мес. наблюдения
за больными, которые получали
Побочные осложнения (%) по результатам 3 клинических исследований травопроста
Длительность инстилляций
Травопрост
0,0015%
Травопрост
0,004%
Латанопрост
0,005%
Тимолол
0,5%
–
–
Гиперемия конъюнктивы
6 месяцев
29,0
42,8
9 месяцев
25,8
32,5
–
–
12 месяцев
38,0
49,5
27,6
10,2
Потемнение радужки
6 месяцев
0
1,0
–
0
9 месяцев
4,7
3,6
–
0
12 месяцев
5,0
3,1
5,2
0
Изменение длины и цвета ресниц
6 месяцев
64,7
51,0
–
–
9 месяцев
36,0
76,2
–
3,2
12 месяцев
44,3
57,1
25,8
3,1
ГЛАУКОМА 2/2004
79
ОБЗОР
ОБЗОР
травопрост 0,0015 и 0,004% 1 раз в
день, не отмечено достоверной разницы в остроте зрения, изменениях
полей зрения и состояния ДЗН. Не
наблюдалось также признаков увеита, изменения количества эндотелиальных клеток и возникновения
случаев кистовидного отека макулы во всех группах больных.
Системных побочных эффектов, за исключением недостоверного снижения числа сердечных
сокращений, в группе больных, получавших тимолол, не выявлено.
Исследование биохимических показателей крови также не обнаружило достоверной разницы по
сравнению с исходными показателями во всех трех группах пациентов [2, 5, 10].
Устойчивость к изменениям
температуры и воздействию
света
В отличие от латанопроста химическая структура травопроста делает
его более устойчивым к воздействию
света и изменениям температуры.
Препарат не нуждается в специальных условиях хранения. Травопрост не теряет своей активности
после пребывания в помещении с
высокой температурой воздуха и
замораживания, что делает более
удобным его применение для больных глаукомой по сравнению с латанопростом [9].
Заключение
Травопрост является высоко селективным и эффективным аналогом
простагландина F2α, предназначенным для лечения больных ПОУГ и
ГГ. Травопрост отличается от других
аналогов простагландина тем, что
является полным агонистом FP простаноидных рецепторов глаза.
Высокая селективность травопроста минимизирует проявление
местных побочных эффектов, вызванных воздействием на другие
простаноидные и непростаноидные
рецепторы.
Травопрост 0,004%, инстиллируемый 1 раз в сутки, снижает повышенное ВГД на 30% и более у 5565% больных ПОУГ и ГГ во всех
80
проведенных клинических исследованиях. Препарат обеспечивает устойчивый гипотензивный эффект в
течение 24 ч с минимальными суточными колебаниями офтальмотонуса в пределах циркадного ритма
изменений ВГД здоровых лиц.
В клинических исследованиях
травопрост 0,004% и латанопрост
0,005% в качестве монотерапии
снижают офтальмотонус примерно
до одинакового уровня. Однако в
некоторых наблюдениях гипотензивная эффективность травопроста
несколько больше (на 2,4 мм рт.ст.),
чем у латанопроста.
При использовании у больных
ПОУГ и ГГ черной расы травопрост
0,004% снижает ВГД в среднем на
2 мм рт.ст. больше, чем у представителей белой расы.
Травопрост может использоваться в качестве дополнительной терапии при недостаточной гипотензивной эффективности тимолола 0,5%,
назначаемого 2 раза в день.
Проведенные клинические исследования показали безопасность
и хорошую переносимость травопроста в течение длительного времени (до 12 мес.).
Число таких местных побочных
эффектов, как легкая гиперемия
конъюнктивы, при применении травопроста 0,0015 и 0,004% встречается чаще, чем при использовании
латанопроста 0,005%. Однако изменения цвета радужки имеют место в
значительно меньшем числе случаев при назначении травопроста
0,004%.
Травопрост является очень стабильной, устойчивой к воздействию
света и температур химической субстанцией.
Высокая гипотензивная эффективность и контроль ВГД в течение
суток при использовании в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами, хороший профиль местной и системной безопасности и переносимости, химическая
стабильность травопроста, позволяют думать о важном месте, которое
займет в ближайшем будущем этот
препарат в лечении больных глаукомой [10, 16].
Литература
1. Alexander C., Miller S., Abel S. Prostaglandin analog treatment of glaucoma
and ocular hypertension // Ann.
Pharmacoter.– 2002.– Vol. 36.– No. 3.–
P. 504-511.
2. Fellman R., Sullivan K., Ratliff M. et al.
Comparison of travoprost 0,0015%
and 0,004% with timolol 0,5% in
patients with elevated intraocular
pressure // Ophtalmology.– 2002.–
Vol. 109.– No. 5.– P. 998-1007.
3. Hejkal T., Toris C., Camras C. Prostaglandin analogs. Glaucoma мedical
therapy: principles and management /
Eds. by P. Netland, R. Allen.– San
Francisco, 1999.– P. 113-131.
4. Garadi R., Silver L., Landry T., Turner F.
Travaprost: a new once-daily dosed
prostaglandin for the reduction of elevated intraocular pressure // Invest.
Ophthalmol. Vis. Sci.– 1999.– Vol. 40.–
No. 11.– P. 831.
5. Goldberg I., Cunha-Vaz J., Jakobsen J.E.
et al. Comparison of topical travoprost
eye drops given once daily and timolol
0,5% given twice daily in patients
with open-angle glaucoma or ocular
hypertension // J. Glaucoma.– 2001.–
Vol. 10.– No. 5.– P. 414-422.
6. Griffin B., Williams G., Crider J., Sharif N.
FP prostaglandin receptors mediating
inositol phosphate generation and calcium mobilization in Swiss 3T3 cells: a
pharmacological study // J. Pharmacol.
Exp. Ther.– 1997.– Vol. 281.– No. 9.–
P. 845-854.
7. Hellberg M., Sallee V., Mclaughlin M. et
al. Preclinical efficacy of Travoprost,
a potent and selective FP prostaglandin
receptor agonist // J. Ocular Pharmacol. Ther.– 2001.– Vol. 17.– No. 5.–
P. 421-432.
8. Johnstone M., Albert D. Prostaglandininduced hair growth // Surv. Ophthalmol.– 2002.– Vol. 47.– Suppl. 1.– P. 185202.
9. Morgan P., Proniuk S., Blanchard J. et al.
Effect of temperature and light on the
stability of latanoprost and its clinical relevance // J. Glaucoma.– 2001.–
Vol. 10.– No. 5.– P. 401-405.
10. Netland P., Landry T., Sullivan K. et al.
Travoprost compared with latanoprost
and timolol in patients with open-angle
glaucoma or ocular hypertension // Am.
J. Ophtalmol.– 2001.– Vol. 132.– No. 4.–
P. 472-484.
11. Orengo-Nania S., Landry T., Von Tress M.
et al. Evaluation of travoprost as
adjunctive therapy in patients with
uncontrolled intraocular pressure while
2/2004 ГЛАУКОМА
using timolol 0,5% // Am. J.
Ophtalmol.– 2001.– Vol. 132.– No. 6.–
P. 860-868.
12. Schachtschabel U., Lindsey J., Weinreb R. The mechanism of action of
prostaglandins on uveoscleral outflow
// Curr. Opin. Ophthalmol.– 2002.–
Vol. 11.– No. 2.– P. 112-116.
13. Sharif N., Davis T., Williams G.
[3H]AL-5848 ([3H]9(-(+)-Fluporstenol. Carboxylic Acid of Travoprost
(AL-6221), a novel FP prostaglandin to study the pharmacology
and autoradiographic localization of
the FP receptor // J. Pharm. Pharmacol.– 1999.– Vol. 51.– No. 8.–
P. 685-694.
ГЛАУКОМА 2/2004
14. Sorbera L., Castaner J. Travoprost antiglaucoma prostaglandin FP agonist,
AL-6221, Travatan™// Drugs Future.– 2000.– Vol. 25.– No. 21.– P. 41-45.
15. Weinreb R., Kashiwagi F., Tsukarhara S.,
Lindsey J. Prostaglandins increase
matrix metalloproteinase release from
human ciliary smooth muscle cells //
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1997.–
Vol. 38.– No. 5.– P. 2770-2772.
16. Whitson J. Travoprost — a new prostaglandin analogue for the treatment
of glaucoma // Expert Opin. Pharmocoter.– 2002.– Vol. 10.– No. 7.– P. 1-13.
17. Zhan G., Toris C., Camras C. et al.
Prostaglandin-induced iris color darkening: an experimental model // Arch.
Ophthalmol.– 1998.– Vol. 116.– No. 8.–
P. 1065-1068.
Abstract
V.P. Erichev, L.V. Yakoubova
Travoprost — a new
prostaglandin analogue
for the treatment of glaucoma
Travoprost is a highly selective
prostaglandin analogue with a good
intraocular pressure-lowering efficacy
and safety in patients with open-angle
glaucoma or ocular hypertension.
81