сверхмалые дозы рецепторов эритропоэтина и антител к

ФАРМАКОЛОГИЯ СВЕРХМАЛЫХ ДОЗ
83
ÑÂÅÐÕÌÀËÛÅ ÄÎÇÛ ÐÅÖÅÏÒÎÐÎÂ ÝÐÈÒÐÎÏÎÝÒÈÍÀ
È ÀÍÒÈÒÅË Ê ÝÐÈÒÐÎÏÎÝÒÈÍÓ: ÑÐÀÂÍÈÒÅËÜÍÀß
ÎÖÅÍÊÀ ÝÐÈÒÐÎÏÎÝÒÈ×ÅÑÊÎÉ ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÈ
Â.Â.Æäàíîâ, Å.Â.Ñèìàíèíà, Þ.Ë.Äóãèíà*,
Ë.À.Ñòàâðîâà, Ë.À.Ãóðüÿíöåâà, Î.È.Ýïøòåéí*
ÍÈÈ ôàðìàêîëîãèè ÒÍÖ ÑÎ ÐÀÌÍ; *ÍÏÔ “Ìàòåðèà Ìåäèêà Õîëäèíã”, Ìîñêâà
Ïðîâîäèëè ñðàâíèòåëüíîå èçó÷åíèå ñïîñîáíîñòè ïðåïàðàòîâ ñâåðõìàëûõ äîç ðåöåïòîðîâ ýðèòðîïîýòèíà è àíòèòåë ê ýðèòðîïîýòèíó ñòèìóëèðîâàòü ýðèòðîïîýç ó èíòàêòíûõ ìûøåé. Ïðîäåìîíñòðèðîâàíî íàëè÷èå âûðàæåííûõ ýðèòðîïîýçàêòèâèðóþùèõ
ñâîéñòâ ó ïðåïàðàòà àíòèòåë è ïðàêòè÷åñêîå îòñóòñòâèå òàêîâûõ ó ïðåïàðàòà ðåöåïòîðîâ ýðèòðîïîýòèíà.
Êëþ÷åâûå ñëîâà: ýðèòðîïîýòèí, àíòèòåëà, ñâåðõìàëûå äîçû, ýðèòðîïîýç, ðåöåïòîðû
Íåñìîòðÿ íà ñóùåñòâåííûé ïðîãðåññ â èçûñêàíèè ýôôåêòèâíûõ ïðîòèâîàíåìè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ, äîñòèãíóòûé â ïîñëåäíèå ãîäû, ïðîáëåìà
ðàçðàáîòêè íîâûõ ñòèìóëÿòîðîâ ýðèòðîïîýçà,
ïðèãîäíûõ äëÿ áåçîïàñíîãî äëèòåëüíîãî ïðèìåíåíèÿ, íå òåðÿåò ñâîåé àêòóàëüíîñòè. Îêàçûâàÿ
âûðàæåííîå àêòèâèðóþùåå äåéñòâèå â îòíîøåíèè ýðèòðîèäíîãî ðîñòêà êðîâåòâîðåíèÿ, ñóùåñòâóþùèå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà (ïðåèìóùåñòâåííî ïðîèçâîäíûå ðåêîìáèíàíòíûõ ôîðì
ýðèòðîïîýòèíà) âûçûâàþò çà÷àñòóþ öåëûé ðÿä
ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ, òàêèõ êàê ãèïåðòåíçèâíûå
ñîñòîÿíèÿ, íàðóøåíèÿ ñèñòåìû ãåìîñòàçà, äåôèöèò æåëåçà â ñûâîðîòêå êðîâè è äð. [3,5,6].
Ïðèìåíåíèå ïðåïàðàòîâ, ñîäåðæàùèõ ñâåðõìàëûå äîçû äåéñòâóþùèõ âåùåñòâ, äëÿ êîòîðûõ
íå õàðàêòåðíî ðàçâèòèå îñëîæíåíèé [4], ìîæåò
îêàçàòüñÿ âåñüìà ðàöèîíàëüíûì ïðè àíåìèÿõ,
òðåáóþùèõ äëèòåëüíîãî ëå÷åíèÿ. Öåëüþ íàñòîÿùåé ðàáîòû áûëî èçó÷åíèå ýðèòðîïîýçñòèìóëèðóþùåé àêòèâíîñòè ïðåïàðàòîâ ïîòåíöèðîâàííûõ (îáðàáîòàííûõ ïî ãîìåîïàòè÷åñêîé òåõíîëîãèè) ðåöåïòîðîâ ýðèòðîïîýòèíà (ÐÝ) è àíòèòåë
ê ýðèòðîïîýòèíó (ÀÒÝ), ïðåäëîæåííûõ ïðîèçâîäñòâåííîé ôèðìîé “Ìàòåðèà Ìåäèêà Õîëäèíã” (Ìîñêâà).
ÌÅÒÎÄÈÊÀ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
Ïðåïàðàòû ÐÝ è ÀÒÝ ïðåäñòàâëÿëè ñîáîé ñìåñü
ãîìåîïàòè÷åñêèõ ðàçâåäåíèé Ñ12+Ñ30+Ñ200 (ýê-
âèâàëåíòíàÿ êîíöåíòðàöèÿ 10—24 ìàññîâûõ äîëåé)
ðåöåïòîðîâ ëèáî àíòèòåë â ðàñòâîðå. Ñðàâíèòåëüíîå èññëåäîâàíèå èõ ñïåöèôè÷åñêîé àêòèâíîñòè áûëî ïðîâåäåíî íà 78 ìûøàõ-ñàìêàõ ëèíèè CBA/CaLac ìàññîé 18-20 ã â âîçðàñòå 2 ìåñ
(æèâîòíûå 1-é êàòåãîðèè, êîíâåíöèîíàëüíûå
ëèíåéíûå ìûøè, ïîëó÷åíû èç ïèòîìíèêà ÍÈÈ
ôàðìàêîëîãèè ÒÍÖ ÑÎ ÐÀÌÍ, ñåðòèôèêàò èìååòñÿ). Ïðåïàðàòû ââîäèëè çîíäîì per os åæåäíåâíî ïî 0.2 ìë/ìûøü â òå÷åíèå 10 ñóò. Êîíòðîëåì ñëóæèëè èíòàêòíûå ìûøè. Ñ 5-õ ïî 10-å
ñóòêè ýêñïåðèìåíòà æèâîòíûõ óìåðùâëÿëè ìåòîäîì äèñëîêàöèè øåéíûõ ïîçâîíêîâ ïîä ýôèðíûì íàðêîçîì. Ñòàíäàðòíûìè ìåòîäàìè îïðåäåëÿëè îáùóþ êëåòî÷íîñòü êîñòíîãî ìîçãà, îáùåå
êîëè÷åñòâî ëåéêîöèòîâ, ýðèòðîöèòîâ è ñîäåðæàíèå ðåòèêóëîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè. Íà
ìàçêàõ êîñòíîãî ìîçãà è êðîâè, îêðàøåííûõ àçóðîì II è ýîçèíîì, ïîäñ÷èòûâàëè ñîîòâåòñòâåííî ìèåëî- è ãåìîãðàììó [1].
Îáðàáîòêó ðåçóëüòàòîâ ïðîâîäèëè ñ èñïîëüçîâàíèåì t êðèòåðèÿ Ñòüþäåíòà.
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
Îáà èññëåäóåìûõ ïðåïàðàòà àêòèâèðîâàëè ïðîöåññû êîñòíîìîçãîâîãî ýðèòðîïîýçà. Ïîä äåéñòâèåì ÀÒÝ íàáëþäàëàñü âûðàæåííàÿ àêòèâàöèÿ
ýðèòðîèäíîãî ðîñòêà êîñòíîãî ìîçãà íà 6-å ñóòêè îò íà÷àëà ââåäåíèÿ ïðåïàðàòà (êîëè÷åñòâî
ýðèòðîêàðèîöèòîâ ïðè ýòîì ïðåâûøàëî àíàëî-
84
Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2002, Приложение № 4
Äèíàìèêà ñîäåðæàíèÿ ýðèòðîöèòîâ (à), ðåòèêóëîöèòîâ (á) â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè è ýðèòðîíîðìîáëàñòîâ (â) â êîñòíîì ìîçãå ìûøåé ÑÂÀ/CaLac, ïîëó÷àâøèõ ïðåïàðàò ñâåðõìàëûõ äîç ðåöåïòîðîâ ýðèòðîïîýòèíà (1 ) èëè àíòèòåë ê ýðèòðîïîýòèíó (2 ).
ãè÷íûé ïîêàçàòåëü â ãðóïïå ñðàâíåíèÿ íà 54.7%),
ïîñëå ÷åãî èíòåíñèâíîñòü ýðèòðîïîýçà íîðìàëèçîâàëàñü. Ïðåïàðàò ÐÝ âûçûâàë çíà÷èòåëüíî ìåíåå âûðàæåííîå ïîâûøåíèå ñîäåðæàíèÿ ýðèòðîèäíûõ êëåòîê â êîñòíîì ìîçãå è íà ñóòêè ïîçæå, ÷åì ÀÒÝ (ðèñóíîê).
×èñëî ýðèòðîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè íà ïðîòÿæåíèè âñåãî ïåðèîäà íàáëþäåíèÿ
ïîñëå ââåäåíèÿ ñâåðõìàëûõ äîç ÐÝ îñòàâàëîñü íà
óðîâíå, áëèçêîì ê êîíòðîëþ. Èñêëþ÷åíèå ñîñòàâèëè 8-å ñóòêè, êîãäà çíà÷åíèÿ ïîêàçàòåëÿ â
äàííîé ãðóïïå ïðåâûñèëè òàêîâûå ïîñëå ââåäåíèÿ ÀÒÝ, îêàçàâøèñü íà 20.5% âûøå, ÷åì ó èíòàêòíûõ æèâîòíûõ (p<0.05, ðèñóíîê). Ýòî, ïîâèäèìîìó, áûëî ñâÿçàíî ñ ïðåäøåñòâîâàâøèì
âîçðàñòàíèåì êîëè÷åñòâà ýðèòðîêàðèîöèòîâ â
êðîâåòâîðíîé òêàíè ìûøåé, ïîëó÷àâøèõ ÐÝ.
Îäíàêî îòñóòñòâèå ïîâûøåííîãî ïîñòóïëåíèÿ
ìîëîäûõ ýðèòðîöèòîâ èç êîñòíîãî ìîçãà îáóñëîâèëî ñíèæåíèå ÷èñëà öèðêóëèðóþùèõ ýðèòðîöèòîâ â äàëüíåéøåì.
Òàê, êîëè÷åñòâî ðåòèêóëîöèòîâ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè æèâîòíûõ, ïîëó÷àâøèõ ñâåðõìàëûå äîçû ÐÝ, íå òîëüêî íå âîçðàñòàëî, íî è îêàçàëîñü äîñòîâåðíî ñíèæåííûì íà ïðîòÿæåíèè
ïðàêòè÷åñêè âñåãî ýêñïåðèìåíòà êàê ïî ñðàâíåíèþ ñ èñõîäíûì óðîâíåì, òàê è ñ ñîäåðæàíèåì
ðåòèêóëîöèòîâ ó ìûøåé, ïîëó÷àâøèõ ÀÒÝ. Ó
ïîñëåäíèõ, íàïðîòèâ, ñîäåðæàíèå ðåòèêóëîöèòîâ â öèðêóëÿöèè ñóùåñòâåííî âîçðàñòàëî (áîëåå ÷åì â 2.5 ðàçà ê 7-ì ñóòêàì íàáëþäåíèÿ),
ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìî ïðåâûøàÿ òàêîâîå ó èíòàêòíûõ æèâîòíûõ ñ 5-õ ïî 9-å ñóòêè (ðèñóíîê).
Òàêèì îáðàçîì, âûÿâëåíî âûðàæåííîå ýðèòðîïîýçñòèìóëèðóþùåå äåéñòâèå ãîìåîïàòè÷åñêîãî ïðåïàðàòà ÀÒÝ â îòëè÷èå îò ïðåïàðàòà ÐÝ.
Àêòèâèðóþùèé ýôôåêò ïðåïàðàòà îõâàòûâàåò
ïðè ýòîì êàê ïåðèôåðè÷åñêèå, òàê è öåíòðàëüíûå çâåíüÿ êðàñíîãî ðîñòêà ãåìîïîýçà. Îïèðàÿñü
íà ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû ñðàâíèòåëüíîãî èññëåäîâàíèÿ è èñõîäÿ èç òðåáîâàíèé, ïðåäúÿâëÿåìûõ
ê âåùåñòâàì, îáëàäàþùèì ãåìîñòèìóëèðóþùåé
ФАРМАКОЛОГИЯ СВЕРХМАЛЫХ ДОЗ
àêòèâíîñòüþ [2], ñëåäóåò ïðèçíàòü ïåðñïåêòèâíûì ïðèìåíåíèå â êà÷åñòâå ñòèìóëÿòîðà ýðèòðîïîýçà ïðåïàðàòà ñâåðõìàëûõ äîç ÀÒÝ.
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ
1. Ëàáîðàòîðíûå ìåòîäû èññëåäîâàíèÿ â êëèíèêå:
Ñïðàâî÷íèê / Ïîä ðåä. Â.Â.Ìåíüøèêîâà. Ì., 1987.
85
2. Ìåòîäè÷åñêèå ðåêîìåíäàöèè ïî äîêëèíè÷åñêîìó
èçó÷åíèþ ãåìîñòèìóëÿòîðîâ ÌÇ ÑÑÑÐ. Ì., 1992.
3. Jabs K., Harmon W.E. // Adv. Ren. Replace Ther. 1996.
Vol. 3, N 1. Ð. 24-36.
4. Kaplan B. // Prof. Care Mother Child. 1994. Vol. 4,
N 5. Ð. 151-152.
5. Singbartl G. // Clin. Investig. 1994. Vol. 72, N 6, Suppl.
P. 36-43.
6. Sowade B., Sowade O., Mocks J. et al. // Int. J. Mol.
Med. 1998. Vol. 1, N 2. Ð. 303-314.