Эффективность приема розувастатина для профилактики

СОБЫТИЯ И КОММЕНТАРИИ
Эффективность приема розувастатина для профилактики
осложнений сосудистых заболеваний у практически здоровых лиц с
повышенным уровнем С-реактивного белка в крови: результаты
исследования JUPITER (Justification for the Use of Statins in
Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin)
Источник: Ridker P.M., Danielson E., Fonseca F.A.H., et al. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with
Elevated C-Reactive Protein. N Engl J Med 2008;359:2195—2207
У практически здоровых лиц в отсутствие гиперлипидемии, но при повышенном уровне высокочувствительного С-реактивного
белка в крови прием розувастатина приводит к снижению риска развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.
ВГН
вч-СРБ
ИМ
ЛПВП
ЛПНП
СД
ССЗ
ФР
ХС
— верхняя граница нормы
— высокочувствительный С-реактивный белок
— инфаркт миокарда
— липопротеины высокой плотности
— липопротеины низкой плотности
— сахарный диабет
— сердечно-сосудистое заболевание
— фактор риска
— холестерин
нию частоты развития первого тяжелого осложнения ССЗ
у практически здоровых мужчин и женщин с уровнем ХС
ЛПНП менее 3,4 ммоль/л и повышенной концентрацией
вч-СРБ в крови до 2,0 мг/л и более.
Структура исследования
Международное рандомизированное двойное слепое
плацебо-контролируемое исследование; медиана продолжительности наблюдения 1,9 года (максимальная продолжительность наблюдения 5 лет).
Предпосылки к проведению исследования
В соответствии с современной тактикой профилактики инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и смерти от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) применение статинов рекомендуется у больных с установленным
диагнозом сосудистого заболевания, сахарного диабета
(СД) или явной гиперлипидемией [1, 2]. Однако 50% всех
ИМ и инсультов развивается у мужчин и женщин с уровнем холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности
(ЛПНП) ниже порогового, при котором в соответствии с
существующими рекомендациями начинают применение
гиполипидемической терапии.
Установлено, что определение в крови уровня высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) — биомаркера воспаления, повышенная концентрация которого
считается независимым прогностическим фактором развития осложнений сосудистых заболеваний, повышает точность оценки общего риска развития таких осложнений
независимо от концентрации ХС ЛПНП в крови [3—9]. Результаты ранее выполненных исследований свидетельствовали о том, что применение статинов приводит к снижению уровня вч-СРБ в крови [10, 11], а также о том, что выраженность положительного эффекта приема статинов у
здоровых людей [12], у больных со стабильным течением
ишемической болезни сердца (ИБС) [13] и острым коронарным синдромом [14—16] отчасти связана с достигнутым
снижением концентрации вч-СРБ. Однако до последнего
времени отсутствовали данные, полученные в ходе выполнения проспективных исследований, которые были бы
специально посвящены проверке гипотезы об эффективности применения статинов у практически здоровых людей
с уровнем ХС ЛПНП ниже порогового, с которого в настоящее время рекомендуют начинать лечение, но при повышенной концентрации вч-СРБ.
Цель исследования
Проверить гипотезу о том, что прием розувастатина
по 20 мг/сут по сравнению с плацебо приведет к сниже4
Участники
В исследование включали мужчин в возрасте 50 лет и
старше, а также женщин в возрасте 60 лет и старше, у которых в анамнезе не было ССЗ, если по данным предварительного обследования концентрация ХС ЛПНП у них
была менее 3,4 ммоль/л (при уровне триглицеридов в
крови менее 5,6 ммоль/л), а уровень вч-СРБ в крови достигал 2,0 мг/л и более. Критерии исключения: прием
статинов (как в настоящее время, так и в анамнезе), применение заместительной гормональной терапии; признаки нарушения функции печени — повышение в крови
концентрации аланинаминотрансферазы в 2 раза по
сравнению с верхней границей нормы (ВГН) и более; повышение уровня креатинфосфокиназы в крови в 3 раза
по сравнению с ВГН и более; повышение концентрации
креатинина в крови более 176,8 мкмоль/л; СД, недостаточно эффективно леченная артериальная гипертония
(при уровне систолического артериального давления более 190 мм рт.ст. или диастолического артериального
давления более 100 мм рт.ст.), а также заболевание раком
в течение предшествующих 5 лет (кроме базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи); недостаточно леченный гипотиреоз (повышение уровня тиреотропного гормона в крови более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН); указание на недавнее злоупотребление алкоголем или употребление наркотиков, токсикомания, а
также другие патологические состояния, которые могут
влиять на безопасность приема исследуемых препаратов
и вероятность наблюдения до конца исследования. Поскольку в ходе выполнения исследования предполагалось проверить основную гипотезу о роли слабовыраженного воспаления, оцениваемого по концентрации
вч-СРБ, в исследование не включали больных с такими
воспалительными заболеваниями, как артриты и системная красная волчанка, а также с воспалительными заболеваниями кишечника и больных, применяющих иммуносупрессивные препараты (циклоспорин, такролимус,
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ КАРДИОЛОГИЯ 1, 2009
СОБЫТИЯ И КОММЕНТАРИИ
азатиоприн) или длительно принимающих кортикостероиды. Подробные характеристики участников, включенных в исследование, представлены в таблице.
Вмешательство
После завершения 4-недельного вводного периода с
применением плацебо участников, которые соблюдали
режим предписанной терапии на 80% и более, в соотношении 1:1 распределяли в группы приема розувастатина
по 20 мг/сут или плацебо. Применялась стратификационная рандомизация с учетом исследовательского центра.
После рандомизации участники посещали исследовательский центр через 13 нед, а затем через 6, 12, 18, 24, 30, 36,
42, 48, 54 и 60 мес. При каждом запланированном посещении центра у каждого участника брали образцы крови для
выполнения лабораторных анализов, подсчитывали число возвращенных таблеток исследуемого препарата, а также с помощью структурированного интервью оценивали
развитие неблагоприятных клинических исходов и возможных побочных эффектов. Анализы для оценки концентрации в крови липидов, вч-СРБ, глюкозы и гликозилированного гемоглобина, а также биохимических показателей функции печени и почек выполняли в центральной лаборатории. Кроме того, с участниками связывались
в периоды между запланированными посещениями центра для оценки их состояния и поддержания у них намерения продолжать участие в исследовании.
Критерии оценки/Клинические исходы
Основной: комбинированный показатель частоты
развития первого тяжелого осложнения ССЗ (несмертельный ИМ, несмертельный инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, выполнение реваскуляризации в области поражения артерий, а также документально подтвержденная смерть от осложнений ССЗ). Дополнительные: отдельные компоненты основного комбинированного показателя — частота выполнения реваскуляризации в области поражения артерий и госпитализации по поводу нестабильной стенокардии, частота развития ИМ и инсульта, а также смертность от осложнений
ССЗ; кроме того, при анализе дополнительных показателей оценивали общую смертность. Все неблагоприятные
клинические исходы, включенные в основной показатель,
о развитии которых сообщалось до 30 марта 2008 г., подтверждались с помощью стандартизованных критериев
членами независимого комитета по оценке таких исходов.
В анализ основного показателя включали только случаи
смерти, которые членами комитета были признаны определенно связанными с осложнениями ССЗ или сосудистомозгового заболевания. В анализ общей смертности включали все случаи смерти, независимо от наличия данных о
ее причине.
Методы статистического анализа
Исследование предполагалось завершить после развития 520 подтвержденных неблагоприятных исходов, включенных в основной показатель, что позволяло обеспечить
90% статистическую мощность для выявления снижения
основного показателя на 25% при значении двустороннего
критерия статистической значимости менее 0,05. Первоначально продолжительность наблюдения и число участников рассчитывали на основании частоты развития неблагоприятных клинических исходов, отмеченных в ходе ранее
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ КАРДИОЛОГИЯ 1, 2009
выполненных исследований [17, 18]. Однако эти показатели были изменены после принятия решения о включении в
исследование участников с низким риском развития осложнений ССЗ, в том числе женщин.
Анализ основного показателя проводили исходя из
допущения, что все больные получали назначенное лечение. Для сравнения частоты развития неблагоприятных
клинических исходов между группами с помощью моделей пропорционального риска Кокса рассчитывали отношения риска и 95% ДИ. Выполняли также запланированный анализ в подгруппах больных в зависимости от наличия или отсутствия основных факторов риска (ФР) развития ССЗ.
Результаты
В период между 4 февраля 2003 г. и 15 декабря 2006 г.
в целом были обследованы 89 890 человек. Характеристики 72 088 обследованных не соответствовали критериям
включения; в том числе у 37 611 (52,2%) человек концентрация ХС ЛПНП в крови достигала 3,4 ммоль/л или более, а у 25 993 (36,1%) уровень вч-СРБ оказался менее 2,0
мг/л. В целом в исследование были включены 17 802 обследованных: в каждую группу по 8901 участнику.
Число женщин, включенных в исследование, достигало 38,2%, представители негроидной расы и испанцы
составили 25,2%. Частота приема аспирина достигала
16,6%, а метаболический синдром выявляли в 41,4% случаев. До начала приема исследуемых препаратов в группе
розувастатина и группе плацебо была одинаковой медиана концентрации ХС ЛПНП, ХС липопротеинов высокой
плотности (ЛПВП) и триглицеридов — 2,8; 1,3 и 1,3
ммоль/л соотв. Исходная концентрация вч-СРБ в группе
розувастатина и группе плацебо достигала 4,2 и 4,3 мг/л
соотв.
В момент прекращения исследования 75% участников принимали исследуемый препарат. В группе розувастатина и группе плацебо через 12 мес медиана уровня ХС
ЛПНП достигала 1,4 ммоль/л (межквартильный диапазон
от 1,1 до 1,9 ммоль/л), медиана уровня вч-СРБ — 2,2 мг/л
(межквартильный диапазон от 1,2 до 4,4 мг/л). По данным
обследования, выполненного через 12 мес, в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо медиана уровня ХС ЛПНП была на 50% меньше (среднее различие достигало 1,2 ммоль/л), медиана концентрации вч-СРБ —
на 37% меньше, а медиана концентрации триглицеридов
— на 17% меньше (p<0,001 для всех трех сравнений). Такие эффекты сохранялись в течение всего периода выполнения исследования. Через 12 мес в группе розувастатина
медиана концентрации ХС ЛПВП оказалась на 4% выше,
чем в группе плацебо (p<0,001), но такое различие не сохранялось в конце исследования (p=0,34).
К моменту прекращения исследования, медиана продолжительности которого достигала 1,9 года при максимальной продолжительности 5,0 лет, первые неблагоприятные клинические исходы в группе розувастатина и
группе плацебо развились у 142 и 251 участника соотв. В
группе розувастатина и группе плацебо частота развития
клинических исходов, включенных в основной показатель, достигала 0,77 и 1,36 на 100 человеко-лет соотв. (отношение риска 0,56 при 95% ДИ от 0,46 до 0,69; p<0,00001).
Результаты теста на взаимодействие между распределением в группу определенного вмешательства и продолжительностью периода наблюдения свидетельствовали об
5
СОБЫТИЯ И КОММЕНТАРИИ
отсутствии статистически значимого отклонения от допущения о наличии пропорциональных рисков.
Показатель ЧБНЛ, рассчитанный на основании результатов анализа Каплана—Мейера, для предотвращения
впервые развившихся любого из включенных в основной
показатель неблагоприятных клинических исходов при
использовании розувастатина в течение 2 и 4 лет достигал
95 и 31 соотв. При экстраполяции снижения риска, отмеченного через 4 года лечения, на 5-летний период (как это
обычно делалось при анализе результатов других РКИ
статинов с помощью метода Альтмана и Андерсена [19]),
ЧБНЛ достигало 25.
Прием розувастатина по сравнению с плацебо также
приводил к статистически значимому снижению частоты
развития отдельных компонентов основного показателя. В
конце исследования частота развития смертельного или
несмертельного ИМ в группе розувастатина и группе плацебо достигала 0,17 и 0,37 случая на 100 человеко-лет соотв.
(отношение риска 0,46 при 95% ДИ от 0,30 до 0,70;
p=0,0002). Соответствующая частота развития смертельного и несмертельного инсульта достигала 0,18 и 0,34 случая
на 100 человеко-лет (отношение риска 0,52 при 95% ДИ от
0,34 до 0,79; p=0,002), а частота выполнения реваскуляризации в области поражения артерий или развития нестабильной стенокардии — 0,41 и 0,77 случая на 100 человеколет соотв. (отношение риска 0,53 при 95% ДИ от 0,40 до
0,70; p<0,00001) и таких исходов, как несмертельный ИМ,
несмертельный инсульт или смерть от осложнений ССЗ,
включенных в дополнительный комбинированный показатель, — 0,45 и 0,85 случая на 100 человеко-лет соотв. (отношение риска 0,53 при 95% ДИ от 0,40 до 0,69; p<0,00001).
Кроме того, в группе розувастатина по сравнению с группой плацебо отмечалось статистически значимое снижение
общей смертности (частота летальных исходов от любой
причины в группе розувастатина и группе плацебо достигала 1,00 и 1,25 на 100 человеко-лет соотв.; отношение риска
0,80 при 95% ДИ от 0,67 до 0,97; p=0,02). Результаты анализа общей смертности, выполненного с включением только
данных о случаях, для которых была точно известна дата
смерти, свидетельствовали о сходном снижении риска (отношение риска 0,81 при 95% ДИ от 0,67 до 0,98; p=0,03).
Данные, полученные в ходе анализа в подгруппах,
свидетельствовали об отсутствии гетерогенности результатов для какой-либо из анализируемых подгрупп. Выраженность СОР была сходной у женщин и мужчин (снижение на 46 и 42% соотв.), а также существенно не различалась во всех изучаемых подгруппах, выделенных в зависимости от возраста, расовой или этнической принадлежности, географического района проживания, наличия определенных известных ФР и результатов оценки риска по
Фрамингемской шкале. Следует отметить, что эффективность применения розувастатина по сравнению с плацебо
отмечалась и в подгруппах участников, у которых риск
развития осложнений ССЗ считается низким. СОР развития неблагоприятных клинических исходов, включенных
в основной показатель, в подгруппе больных с повышенным уровнем вч-СРБ, но в отсутствие таких факторов, как
курение, избыточная масса тела (индекс массы тела составлял 25 кг/м2 и менее), метаболический синдром, а также при риске развития тяжелого осложнения ССЗ по Фрамингемской шкале 10% и менее или при концентрации
ХС ЛПНП в крови 2,6 ммоль/л и менее (т.е. у больных с
низким риском развития осложнений ССЗ) было сходным с СОР развития таких осложнений в подгруппе участ6
ников с более высоким риском развития осложнений
ССЗ. Даже в подгруппе участников с повышенным уровнем вч-СРБ в отсутствие других известных ФР развития
ССЗ, кроме определенного возраста, преимущество приема розувастатина по сравнению с плацебо было сходным с
эффективностью применения розувастатина в подгруппе
участников с более высоким риском развития осложнений ССЗ (в подгруппе участников с низким риском развития осложнений ССЗ при использовании розувастатина
по сравнению с плацебо отношение риска достигало 0,63
при 95% ДИ от 0,44 до 0,92; p=0,01).
В целом общее число участников, сообщивших о развитии тяжелых побочных эффектов, было сходным в
группе розувастатина и в группе плацебо и достигало 1352
и 1377 соотв.; p=0,60). О симптомах поражения мышц в
целом сообщили 19 участников: в группе розувастатина и
в группе плацебо 10 и 9 больных соотв. (p=0,82). После
завершения исследования было сообщено еще об одном
случае развития несмертельного рабдомиолиза у 90-летнего участника из группы розувастатина, у которого отмечалось повышение температуры тела, обусловленное
гриппом, пневмонией и связанной с травмой миопатией.
Между группами не отмечалось статистически значимых
различий по частоте развития мышечной слабости, впервые диагностированного рака или поражения органов
кроветворения, желудочно-кишечного тракта, печени и
почек. Результаты анализа уровня аланинаминотрансферазы в крови, который выполняли с целью оценки безопасности терапии, свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий между группами по частоте повышения концентрации этого фермента более чем в
3 раза по сравнению с ВГН. Через 12 мес в группе розувастатина и группе плацебо медиана скорости клубочковой
фильтрации достигала 66,8 и 66,6 мл/мин на 1,73 м2 поверхности тела соотв. (p=0,02). Результаты запланированных анализов, выполненных в ходе исследования, свидетельствовали об отсутствии статистически значимых различий между группами по уровню глюкозы в крови натощак (в обеих группах этот показатель достигал 5,4 ммоль/л;
p=0,12) и по частоте впервые выявленной глюкозурии (в
группе розувастатина и группе плацебо глюкозурия развивалась у 36 и 32 больных соотв.; p=0,64). Кроме того,
выявлялись минимальные различия по уровням гликозилированного гемоглобина (в группе розувастатина и группе плацебо этот показатель достигал 5,9 и 5,8% соотв.;
p=0,001). Тем не менее, по сообщению врачей, в группе
розувастатина по сравнению с группой плацебо было
больше участников, у которых развился СД (у 270 и 216
участников соотв.; p=0,01). Следует отметить, что случаи
развития СД не подтверждались членами комитета по
оценке неблагоприятных исходов. В то же время в отличие от результатов ранее выполненного исследования по
оценке эффективности и безопасности применения высокой дозы статина [20], в ходе выполнения исследования
JUPITER не было выявлено статистически значимых различий между группами по частоте развития внутричерепного кровоизлияния, которое отмечалось у 6 и 9 больных
соотв. (p=0,44).
Вывод
Прием розувастатина у практически здоровых лиц в
отсутствие гиперлипидемии, но при повышенном уровне
вч-СРБ в крови приводит к снижению риска развития тяжелых осложнений ССЗ.
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ КАРДИОЛОГИЯ 1, 2009
СОБЫТИЯ И КОММЕНТАРИИ
Комментарий
Известный афоризм «профилактика лучше, чем лечение» обычно рассматривается в контексте таких вмешательств по изменению образа жизни, как отказ от вредных
привычек (в частности, курения), соблюдение принципов
рационального питания, поддержание идеальной массы
тела, регулярное обеспечение определенного уровня физических нагрузок [21]. Однако все чаще для профилактики ССЗ применяют лекарственную терапию, в частности
статины с целью снижения концентрации ХС в крови.
Вначале эффективность применения статинов была доказана у больных с высоким риском развития осложнений
ИБС, а затем список показаний к применению статинов
постепенно расширялся для лиц с менее высоким риском
развития таких осложнений [22]. Результаты исследования JUPITER позволяют еще больше расширить круг показаний к использованию статинов, которое может распространяться на достаточно большую группу лиц из общей популяции.
Однако прежде чем будет принято решение о применении лекарственной терапии с целью первичной профилактики у более широкого круга лиц, необходимо еще раз
критически проанализировать полученные доказательные
данные.
В исследование JUPITER были включены здоровые
лица, у которых в соответствии с принятыми критериями
не было высокой концентрации ХС в крови [23]. Действительно уровень ХС ЛПНП менее 3,4 ммоль/л был ниже существующего порогового уровня, при котором в соответствии с современными рекомендациями показано начало
лекарственной терапии с целью первичной профилактики,
хотя при таком уровне ХС ЛПНП у больных с клиническими проявлениями ИБС или СД лекарственная терапия
считается показанной [23]. Для отбора участников в исследование JUPITER с повышенным риском развития осложнений ССЗ использовали уровень вч-СРБ 2 мг/л и более.
Исследование, включавшее около 18 000 участников, было
прекращено уже через 1,9 года, в то время как изначально
предполагалось, что его продолжительность должна достигать 4 лет. Исследование было прекращено по рекомендации членов комитета по наблюдению за данными и безопасностью в связи со статистически значимым снижением
основного показателя в группе приема розувастатина по
сравнению с таковым в группе плацебо. Напомним, что неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной показатель (несмертельный ИМ, несмертельный инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, выполнение реваскуляризации в области поражения
артерий, а также подтвержденная смерть от осложнений
ССЗ), в группе розувастатина и группе плацебо развивались у 142 и 251 участника соотв. (отношение риска 0,56
при 95% ДИ от 0,46 до 0,69; p<0,00001). Кроме того, отмечалось сходное снижение комбинированного показателя,
включавшего частоту развития наиболее тяжелых осложнений ССЗ (ИМ, инсульт или смерть от осложнений ССЗ): в
группе розувастатина и в группе плацебо такие исходы развивались у 83 и 157 участников соотв.; отношение риска
0,53 при 95% ДИ от 0,40 до 0,69.
Результаты исследования JUPITER высветили 2 проблемы, связанные с первичной профилактикой ИБС: необходимость расширения показаний к применению статинов с целью такой профилактики и необходимость измерения концентрации вч-СРБ в крови для решения воДОКАЗАТЕЛЬНАЯ КАРДИОЛОГИЯ 1, 2009
проса о применении статинов с целью первичной профилактики.
В ходе выполнения исследования JUPITER было продемонстрировано отчетливое и статистически значимое
СОР развития осложнений за счет приема розувастатина.
Однако следует отметить, что абсолютное снижение риска имеет большее клиническое значение, чем относительное снижение, при принятии решения о рекомендации применения определенного лекарственного препарата, поскольку выраженность абсолютного преимущества
вмешательства играет определяющую роль при сопоставлении риска развития осложнения и стоимости терапии.
Частота развития тяжелых осложнений ССЗ за счет использования розувастатина по сравнению с плацебо в ходе выполнения исследования JUPITER снижалась с 1,8 до
0,9%, что соответствовало необходимости применения
розувастатина у 120 участников в течение 1,9 года для предотвращения развития одного такого осложнения. В то же
время в группе приема розувастатина по сравнению с
группой плацебо отмечались более высокий уровень гликозилированного гемоглобина и более высокая частота
развития СД (у 3,0 и 2,4% больных соотв.; p=0,01). Кроме
того, отсутствуют данные о безопасности снижения уровня ХС ЛПНП до 1,4 ммоль/л в течение длительного периода, т.е. уровня, который был достигнут в ходе выполнения исследования JUPITER. Этот уровень ниже, чем
достигнутый в ходе большинства ранее выполненных
клинических испытаний. Данные о безопасности длительного приема статина представляются важными, поскольку такая терапия у лиц с низким риском развития
осложнений ССЗ может продолжаться 20 лет и более.
Известно, что измерение концентрации вч-СРБ позволяет точнее оценить риск развития осложнений ССЗ
[24]. Следует также отметить, что кроме повышенного
уровня вч-СРБ в крови, который был критерием включения в исследование JUPITER, у участников исследования
имелись и другие ФР развития ИБС. По мнению
M. Hlatky [21], представляется маловероятным, что определение концентрации вч-СРБ должно быть единственным методом выявления лиц, у которых будет эффективно применение статинов, поскольку СОР развития осложнений ССЗ ранее отмечалось и у больных с другими ФР
[22]. На основании результатов мета-регрессионного анализа авторы исследования делают вывод о том, что реальное снижение риска развития осложнений ССЗ в ходе выполнения исследования JUPITER было более выраженным, чем предполагалось на основании результатов ранее
выполненных клинических испытаний. Однако метарегрессионный анализ нельзя считать достаточно надежным методом, а раннее прекращение исследования
JUPITER позволяет предположить, что положительные
эффекты приема розувастатина по сравнению с плацебо
могли быть в некоторой степени преувеличены [25].
Исследование JUPITER было организовано таким
образом, что предоставляло лишь ограниченные и косвенные данные о роли вч-СРБ для выбора терапевтической тактики, поскольку в ходе выполнения исследования
не проводилось сравнение эффективности применения
розувастатина с эффективностью приема плацебо в случаях измерения концентрации вч-СРБ и в его отсутствие, а
также не сравнивалась эффективность использования результатов измерения уровня вч-СРБ с эффективностью
7
СОБЫТИЯ И КОММЕНТАРИИ
применения других маркеров повышенного риска развития ССЗ. Кроме того, остается неясным, будет ли эффективно применение розувастатина при концентрации вчСРБ менее 2,0 мг/л.
Для того чтобы ответить на вопрос, как следует использовать оценку уровня вч-СРБ в реальной клинической практике, целесообразно подробнее остановиться на
особенностях отбора участников в исследование JUPITER.
До направления на обследование с целью решения вопроса о возможном включении в исследование JUPITER
89 890 лиц у них исключались предшествующее применение гиполипидемической терапии, наличие СД, а также
повышенная концентрация креатинина в крови или недостаточно леченная артериальная гипертония. Тем не менее в ходе предварительного обследования 80% направленных не были включены в исследование, в основном
из-за несоответствия уровня ХС ЛПНП и вч-СРБ в крови
критериям включения. Чтобы понять преимущество
определения уровня вч-СРБ, необходимо выполнение более подробного анализа, позволяющего оценить, в какой
степени рассчитанный риск развития осложнений ССЗ у
обследованных лиц изменялся после получения результатов анализа концентрации вч-СРБ, особенно с учетом
общепринятых пороговых уровней ФР, в первую очередь
у женщин.
В настоящее время существующие рекомендации по
определению концентрации вч-СРБ представляются
вполне обоснованными [24]: такое измерение может быть
показано у лиц без клинических проявлений ССЗ, при
среднем риске развития осложнений ССЗ в соответствии
со стандартными методами его оценки, в тех случаях, когда решение о начале применения лекарственной терапии
может измениться на основании полученных результатов
анализа концентрации вч-СРБ. По мнению того же
M. Hlatky [21], такая избирательная тактика оценки уровня вч-СРБ представляется более обоснованной, чем тактика, при которой определение уровня вч-СРБ включают
в перечень стандартных методов обследования. В последнее время становится все более очевидной необходимость
изучения роли лабораторных и других методов обследования широкого круга лиц для оценки влияния их результатов на тактику лечения и прогноз, а не просто на результаты оценки риска развития определенных заболеваний.
Так, в ходе выполнения РКИ было показано, что результаты маммографии [26], ангиографии коронарных артерий после развития ИМ [27], а также обследования для
выявления аневризмы брюшной аорты [28] положительно
влияют на прогноз. Однако исследование JUPITER было
посвящено оценке эффективности применения статина, а
не оценке эффективности использования результатов
анализа вч-СРБ. Таким образом, клиническое значение
результатов определения уровня вч-СРБ можно оценить
только в ходе выполнения РКИ эффективности использования уровня вч-СРБ для определения тактики лечения и
профилактики.
Как бы там ни было, результаты исследования JUPITER
расширяют представления об эффективности применения
статинов для снижения риска развития осложнений ССЗ,
даже в тех случаях, когда отсутствуют формальные показания к применению лекарственной терапии [23]. Повидимому, данные, полученные в ходе выполнения исследования JUPITER, послужат основанием для пересмотра
рекомендаций по первичной профилактике ССЗ, но реальная частота применения статинов по таким показаниям во
многом будет зависеть от соотношения между выраженностью достигнутых с помощью гиполипидемической терапии положительных эффектов, ее безопасностью при длительном использовании и стоимостью [21].
Таблица. Исходные характеристики больных, включенных в исследование
Характеристика
Возраст, годы
Женский пол, число больных (в %)
Этническая принадлежность, число больных (в %):
европеоидная раса
негроидная раса
испанцы
другая или неустановленная
Индекс массы тела, кг/м2
Уровень артериального давления, мм рт.ст.:
систолического
диастолического
Курение в настоящее время, число больных (в %)
Семейный анамнез преждевременного развития ИБС, число
больных (в %)
Метаболический синдром, число больных (в %)
Прием аспирина, число больных (в %)
Концентрация вч-СРБ, мг/л
Концентрация ХС ЛПНП, ммоль/л
Концентрация ХС ЛПВП, ммоль/л
Концентрация триглицеридов, ммоль/л
Концентрация общего ХС, ммоль/л
Концентрация глюкозы в крови, ммоль/л
Уровень гликозилированного гемоглобина, %
Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин на 1,73 м2 поверхности тела
Группа розувастатина (n=8901)
66,0 (от 60,0 до 71,0)
38,5
Группа плацебо (n=8901)
66,0 (от 60,0 до 71,0)
37,9
71,4
12,4
12,6
3,6
28,3 (от 25,3 до 32,0)
71,1
12,6
12,8
3,5
28,4 (от 25,3 до 32,0)
134 (от 124 до 145)
80 (от 75 до 87)
15,7
11,2
134 (от 124 до 145)
80 (от 75 до 87)
16,0
11,8
41,0
16,6
4,2 (от 2,8 до 7,1)
2,80 (от 2,43 до 3,08)
1,27 (от 1,04 до 1,55)
1,33 (от 0,96 до 1,91)
4,82 (от 4,35 до 5,18)
5,22 (от 4,83 до 5,66)
5,7 (от 5,4 до 5,9)
73,3 (от 64,6 до 83,7)
41,8
16,6
4,3 (от 2,8 до 7,2)
2,80 (от 2,43 до 3,08)
1,27 (от 1,04 до 1,55)
1,33 (от 0,97 до 1,91)
4,79 (от 4,38 до 5,15)
5,22 (от 4,88 до 5,66)
5,7 (от 5,5 до 5,9)
73,6 (от 64,6 до 84,1)
Примечание. Данные представлены как медиана значений (межквартильный диапазон), если не указано другое. ИБС — ишемическая
болезнь сердца; вч-СРБ — высокочувствительный С-реактивный белок; ХС — холестерин; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; ЛПВП — липопротеины высокой плотности.
8
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ КАРДИОЛОГИЯ 1, 2009
СОБЫТИЯ И КОММЕНТАРИИ
ЛИТЕРАТУРА
1.
Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N., et al. Implications of recent clinical
trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment
Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227—239. [Erratum, Circulation
2004;110:763.]
2.
De Backer G., Ambosioni E., Borch-Johnson K., et al. European guidelines
on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J
2003;24:1601—1610.
3.
Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J., et al. Inflammation, aspirin, and
the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med
1997;336:973—979. [Erratum, N Engl J Med 1997;337:356.]
4.
5.
15.
Morrow D.A., de Lemos J.A., Sabatine M.S., et al. Clinical relevance of
C-reactive protein during follow-up of patients with acute coronary
syndromes in the Aggrastat-to-Zocor Trial. Circulation 2006;114:281—288.
16.
Ridker P.M., Morrow D.A., Rose L.M., et al. Relative efficacy of atorvastatin
80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low-density
lipoprotein cholesterol <70 mg/dl and C-reactive protein <2 mg/l: an analysis
of the PROVE-IT TIMI-22 trial. J Am Coll Cardiol 2005;45:1644—1648.
17.
Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E., Rifai N. C-reactive protein and
other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in
women. N Engl J Med 2000;342:836—843.
Downs J.R., Clearfield M., Weis S., et al. Primary prevention of acute
coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol
levels: results of AFCAPS/TexCAPS: Air Force/Texas Coronary
Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615—1622.
18.
Ridker P.M., Rifai N., Rose L., et al. Comparison of C-reactive protein and
low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first
cardiovascular events. N Engl J Med 2002;347:1557—1565.
Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I., et al. Prevention of coronary heart disease
with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med
1995;333:1301—1307.
19.
Altman D.G., Andersen P.K. Calculating the number needed to treat for trials
where the outcome is time to an event. BMJ 1999;319:1492—1495.
20.
The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels
(SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient
ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549—559.
21.
Hlatky M.A. Expanding the Orbit of Primary Prevention — Moving beyond
JUPITER. N Engl J Med 2008;359:2280—2282.
22.
Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety
of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from
90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267—
1278. [Errata, Lancet 2005;366:1358, 2008;371:2084.]
23.
Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol
Education Program (NCEP) Expert Panel on the Detection, Evaluation
and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment
Panel III). JAMA 2001;285:2486—2497.
24.
Pearson T.A., Mensah G.A., Alexander R.W., et al. Markers of inflammation
and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice:
a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease
Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation
2003;107:499—511.
25.
Bassler D., Montori V.M., Briel M., et al. Early stopping of randomized trials
for overt efficacy is problematic. J Clin Epidemiol 2008;61:241—246.
6.
Koenig W., Löwel H., Baumert J., Meisinger C. C-reactive protein modulates
risk prediction based on the Framingham score: implications for future risk
assessment: results from a large cohort study in southern Germany.
Circulation 2004;109:1349—1353.
7.
Pai J.K., Pischon T., Ma J., et al. Inflammatory markers and the risk of
coronary heart disease in men and women. N Engl J Med 2004;351:2599—
2610.
8.
9.
Boekholdt S.M., Hack C.E., Sandhu M.S., et al. C-reactive protein levels
and coronary artery disease incidence and mortality in apparently healthy
men and women: the EPIC-Norfolk prospective population study 19932003. Atherosclerosis 2006;187:415—422.
Ballantyne C.M., Hoogeveen R.C., Bang H., et al. Lipoprotein-associated
phospholipase A2, high-sensitivity C-reactive protein, and risk for incident
coronary heart disease in middle-aged men and women in the Atherosclerosis
Risk in Communities (ARIC) study. Circulation 2004;109:837—842.
10.
Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A., et al. Long-term effects of pravastatin on
plasma concentration of C-reactive protein. Circulation 1999;100:230—
235.
11.
Albert M.A., Danielson E., Rifai N., Ridker P.M. Effect of statin therapy on
C-reactive protein levels: the Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation
(PRINCE), a randomized trial and cohort study. JAMA 2001;286:64—70.
26.
12.
Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M., et al. Measurement of C-reactive
protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute
coronary events. N Engl J Med 2001;344:1959—1965.
Moss S.M., Cuckle H., Evans A., et al. Effect of mammographic screening
from age 40 years on breast cancer mortality at 10 years’ follow-up: a
randomised controlled trial. Lancet 2006;368:2053—2060.
27.
13.
Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A., et al. Inflammation, pravastatin, and the
risk of coronary events after myocardial infarction in patients with average
cholesterol levels. Circulation 1998;98:839—844.
Mehta S.R., Cannon C.P., Fox K.A., et al. Routine vs selective invasive
strategies in patients with acute coronary syndromes: a collaborative metaanalysis of randomized trials. JAMA 2005;293:2908—2917.
28.
14.
Ridker P.M., Cannon C.P., Morrow D., et al. C-reactive protein levels and
outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005;352:20—28.
Kim L.G., Scott R.A., Ashton H.A., Thompson S.G. A sustained mortality
benefit from screening for abdominal aortic aneurysm. Ann Intern Med
2007;146:699—706. [Erratum, Ann Intern Med 2007;147:216.]
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ КАРДИОЛОГИЯ 1, 2009
9