Термохимиотерапия злокачественной лимфомы в эксперименте

Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹4 (16), 2010; Ò.5, N¹1 (17), 2011
ÒÅÐÌÎÕÈÌÈÎÒÅÐÀÏÈß ÇËÎÊÀ×ÅÑÒÂÅÍÍÎÉ
ËÈÌÔÎÌÛ Â ÝÊÑÏÅÐÈÌÅÍÒÅ
Þ.Ï. Èñòîìèí, Ý.À. Æàâðèä, Í.Â. Ñà÷èâêî, Å.Í. Àëåêñàíäðîâà, Ï.Â. Ïî÷åøèíñêèé
ÐÍÏÖ ÎÌÐ èì. Í.Í. Àëåêñàíäðîâà, ã. Ìèíñê
Ключевые слова: лимфосаркома Плисса, общая гипертермия, термохимиотерапия.
Цель: изучить на модели лимфосаркомы Плисса влияние общей гипертермии на противоопухолевую эффективность цитостатических препаратов. Материалы и методы: Белых беспородных крыс с лифосаркомой Плисса
подвергали общей гипертермии (42 °С, 30 мин) и/или химиотерапии (карбоплатин, цисплатин, оксалиплатин, кармустин, этопозид или гемцитабин). Исследовали динамику роста опухоли, продолжительность жизни и излеченность животных после воздействий. Результаты: Введение крысам оксалиплатина (8 мг/кг), кармустина (10 мг/кг),
карбоплатина (6 мг/кг) или гемцитабина (50 мг/кг) непосредственно перед сеансом общей гипертермии приводило
к статистически достоверному увеличению торможения роста опухоли, по сравнению действием одного цитостатика. При комбинации цитостатиков оптимальным вариантом термохимиотерапии лимфосаркомы Плисса оказалась следующая схема: введение гемцитабина (25 мг/кг) и спустя 0 ч или 24 ч — введение цисплатина (2,5 мг/кг) с
последующим сеансом общей гипертермии. Заключение: Применение общей гипертермии у крыс с лимфосаркомой Плисса позволяет повысить противоопухолевый эффект химиотерапии и снизить дозы цитостатиков.
THERMOCHEMOTHERAPY FOR RAT LYMPHOSARCOMA
Yu. Ð. Istomin, E.A. Zhavrid, N.V. Sachivko, E.N. Alexandrova, P.V. Pocheshinsky
Key words: Pliss’ lymphosarcoma, hyperthermia, thermochemotherapy.
Objective: To evaluate the effect of whole-body hyperthermia on antitumor activity of cytostatics in Pliss’ lymphosarcoma. Methods: White random-bred rats with Pliss’ lymphosarcoma were exposed to whole-body hyperthermia (42 °C,
30 min) and/or chemotherapy (carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, carmustine, gemcitabine or etoposide). The course of
tumor growth, rat survival time and cure after treatment were investigated. Results: The treatment of rats with oxaliplatin
(8 mg/kg), carmustine (10 mg/kg), carboplatin (6 mg/kg) or gemcitabine (50 mg/kg) just before whole-body hyperthermia
resulted in a significant decrease in tumor growth rate compared with the effect of cytostatic drug alone. The optimal regimen for Pliss’ lymphosarcoma thermochemotherapy was combination of cytostatics (gemcitabine 25 mg/kg and 0 h or 24 h
later cisplatin 2.5 mg/kg) with whole-body hyperthermia. Conclusion: The use of whole-body hyperthermia in rats with
Pliss’ lymphosarcoma allows to enhance the antitumor effect of chemotherapy and to reduce cytostatic doses.
О
ÂÂÅÄÅÍÈÅ
сновным компонентом всех современных
программ лечения злокачественных лимфом является химиотерапия. Разработка и внедрение в клиническую практику новых высокоэффективных противоопухолевых препаратов позволило
в последнее десятилетие достичь значительного
прогресса в лечении этих заболеваний. Однако попрежнему терапия больных с первичной устойчивостью опухоли к цитостатическим препаратам
или развившейся в ходе лечения резистентностью
остается нерешенной проблемой. Разработанные
для лечения таких больных режимы, хотя и позволяют получить повторные ремиссии в 30–50 %
случаев, не оказывают существенного влияния на
выживаемость.
В настоящее время установлено, что преодоление химиорезистентности возможно с помощью
различных физико-химических воздействий, повышающих чувствительность опухолевых клеток
к цитостатическим препаратам. Наиболее эффективным модифицирующим фактором считается
гипертермия.
В экспериментальных исследованиях на различных опухолевых моделях показано усиление в
условиях гипертермии воздействии противоопухолевой активности целого ряда химиотерапевтических препаратов, отличающихся друг от друга
как химическим строением, так и механизмом
действия [1–9]. Максимальная эффективность
термохимиотерапии отмечена при температуре
40,5–43°С и при минимальном интервале между
введением препарата и гипертермическим воздействием. Коэффициент усиления противоопухолевой активности в условиях гипертермии (40–42 °С)
составляет для цисплатина — 1,5–3,9; циклофосфа-
29
Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ
мида — 1,5–2,3; ифосфамида — 1,5; мелфалана —
1,5–3,9; нитрозомочевины—1,5–3,0; блеомицина—
1,2 [3, 4].
Необходимо отметить, что представленные в
литературе экспериментальные данные не только
неоднозначны, но и противоречивы. Авторы публикаций использовали различные штаммы перевивных опухолей, режимы гипертермического
воздействия, дозы цитостатиков, последовательность воздействий.
Так, при исследовании влияния гипертермии
на противоопухолевую активность гемцитабина
наблюдали как усиление цитотоксического действия, так и его отсутствие. По данным Mohamed
et al., локальная гипертермия (41,5 °С в течение
30 мин) сразу после введения гемцитабина (60 или
120 мг/кг в/б) значительно увеличивала торможение роста фибросаркомы мыши по сравнению с
действием одного гемцитабина [9]. Аналогичные
результаты получены Bull et al. на модели аденокарциномы молочной железы крыс в условиях общего гипертермического воздействия (40 °С в течение 6 ч) [10]. В исследовании Vertees et al. установлено синергическое взаимодействие гемцитабина и гипертермии по критериям выживаемости
опухолевых клеток, торможению роста опухоли и
индукции апоптоза на модели немелкоклеточного
рака легкого человека у бестимусных мышей [11].
Однако в работе Van Bree et al. [1] локальная гипертермия рабдомиосаркомы крысы спустя 48 ч после
введения гемцитабина (в/в 20 мг/кг) приводила к
увеличению задержки роста опухоли, тогда как при
интервале 0 ч или 24 ч эффективность противоопухолевого действия гемцитабина не изменялась.
Имеются также сообщения о повышении
чувствительности лимфомы у мышей и собак к
доксорубицину и митоксантрону в условиях гипертермии [2, 12, 13], однако эффективность термохимиотерапии лимфом с другими цитостатическими препаратами не изучена.
Цель настоящей работы — изучить на модели
лимфосаркомы Плисса крыс влияние общей гипертермии на противоопухолевую эффективность
цитостатических препаратов.
ÌÀÒÅÐÈÀË È ÌÅÒÎÄÛ
Исследовали противоопухолевую активность
при гипертермическом воздействии следующих
цитостатических препаратов: карбоплатина (кемокарб, «Дабур Фарма Лтд.», Индия); оксалиплатина (элоксатин, «Санофи Винтроп Индустрия»,
Франция); цисплатина (цитоплатин, «ЦИПЛА
Лтд.», Индия); кармустина (БиКНУ, «БристолМайерс Сквибб», Италия); этопозида (этопозидЭбеве, «Эбеве Фарма», Австрия); гемцитабина
(цитогем, «Д-р Редди’с Лабораторис Лтд», Индия).
30
Препараты непосредственно перед экспериментом разводили физиологическим раствором или
дистиллированной водой для инъекций, согласно
прилагаемой инструкции.
Исследования выполнены на 300 белых беспородных крысах с перевитой лимфосаркомой
Плисса (Российская коллекция клеточных культур, Институт цитологии РАН, Санкт-Петербург).
Опухоли перевивали подкожно в паховую область
путем введения 0,5 мл 10%-ной опухолевой взвеси в растворе Хенкса. Животные содержались
в стандартных условиях пищевого и питьевого
рациона при естественном световом дне в соответствии с действующими нормами содержания
экспериментальных животных. Эксперименты
проводились в соответствии с международными
этическими и научными стандартами качества
планирования и проведения исследований на животных. Гипертермическое воздействие осуществляли на 5-е сутки после перевивки опухоли. Все
манипуляции на животных проводились после
введения последних в состояние нейролептаналгезии (раствор дроперидола и фентанила, 2:1, по
0,2 мл на 100 г массы тела, внутримышечно). В
каждой опытной и контрольной группе использовали по 7–8 крыс. Умерщвление животных осуществляли с помощью общепринятых методов
эвтаназии.
Общую гипертермию (ОГТ) создавали путем погружения крыс до уровня верхних конечностей в термостатирующую водяную баню с
циркуляцией EXATERM U3 (Julabo, Германия).
Температурный режим 42оС поддерживался автоматически в течение 30 минут. При сочетании
общей гипертермии с одним химиотерапевтическим препаратом цитостатик вводили внутривенно непосредственно перед проведением сеанса
гипертермии. В отдельной серии опытов изучен
противоопухолевый эффект комбинации препаратов платины, вводимых в условиях гипертермии,
и гемцитабина. Последний, в монорежиме или в
сочетании с препаратами платины, вводили за 0 ч,
4 ч или 24 ч до сеанса общей гипертермии.
Для оценки противоопухолевой активности
этих комплексных воздействий исследовали следующие параметры: объем опухолей; площадь
под кинетической кривой роста опухолей, что
позволяет учитывать не только выраженность
противоопухолевого действия, но и его продолжительность; индекс роста опухоли (отношение площади под кинетической кривой роста опухоли в
исследуемой группе к площади под кинетической
кривой роста опухоли в контроле) [14]; среднюю
продолжительность жизни животных; число излеченных животных (отсутствие опухолевого роста
в течение 60 дней наблюдения).
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹4 (16), 2010; Ò.5, N¹1 (17), 2011
Статистическую обработку результатов исследования проводили, используя программу Origin 7.
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈÉ
На рис. 1 представлена динамика роста лимфосаркомы Плисса в контрольной группе животных, после гипертермического воздействия (42 °С,
30 мин), применения цитостатических препаратов
в монорежиме и комбинированного действия цитостатиков с общей гипертермией. Оксалиплатин
использовали в дозе 8 мг/кг,
кг этопозид — 20 мг/кг,
кг,
кг
кг,
кармустин — 10 мг/кг,
кг цисплатин — 5 мг/кг,
кг,
кг каркг,
боплатин — 6 мг/кг,
кг гемцитабин — 50 мг/кг.
кг,
кг
кг.
Представленные на рис. 1 данные свидетельствуют,
ют что одно гипертермическое воздействие
ют,
(42 °С в течение 30 мин) вызывает умеренно выраженное (43,8 % по отношению к контрольной
группе) торможение роста лимфосаркомы Плисса
крыс на 9-е сутки после перевивки, но на 16-е сутки после перевивки наблюдалась стимуляция роста опухоли (на 48,9 %). При использовании интегрального критерия — площади под кинетической
кривой роста опухоли, который характеризует совокупный эффект противоопухолевой терапии в
эксперименте и учитывает не только выраженность
противоопухолевого действия, но и его продолжительность [14], оказалось, что общая гипертермия
не оказывает статистически значимого влияния на
рост лимфосаркомы Плисса крыс (табл. 1).
В противоположность этому
этому, все исследованные цитостатические препараты вызывали
выраженное торможение опухолевого роста.
Проведение общей гипертермии одновременно с
введением цитостатиков сопровождалось усилением эффекта, по сравнению с действием одной
химиотерапии (рис. 1).
Представленные в табл. 1 показатели противоопухолевой активности препаратов позволяют
сделать вывод, что по площади под кинетической
кривой роста опухоли и индексу роста опухоли
лимфосаркома Плисса в нормотермических условиях оказалась наиболее чувствительной к оксалиплатину а наиболее резистентной — к кармустину
платину,
кармустину.
В условиях гипертермии цитостатический эффект
всех химиотерапевтических препаратов усилился,
о чем свидетельствует уменьшение индекса роста.
При этом статистически достоверное влияние общей гипертермии наблюдалось для алкилирующих
препаратов оксалиплатина, кармустина, карбоплатина и антиметаболита гемцитабина.
Достоверных различий в средней продолжительности жизни животных не отмечено. По критерию излеченности крыс выявленное под действием общей гипертермии усиление эффектов
оксалиплатина, этопозида, цисплатина и карбоплатина было также статистически недостоверным.
Ðèñóíîê 1 – Äèíàìèêà ðîñòà ëèìôîñàðêîìû
Ïëèññà êðûñ â êîíòðîëå è ïîñëå ââåäåíèÿ
öèòîñòàòèêîâ è/èëè îáùåé ãèïåðòåðìèè
31
Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ
Вопрос зависимости эффекта от интервала
времени между введением цитостатика и гипертермическим воздействием остается недостаточно исследованным. В нашем исследовании для изучения данного вопроса был выбран гемцитабин,
обладающий широким спектром противоопухолевой активности. Цитостатик вводили непосредственно перед началом гипертермии, за 4 ч или 24 ч
до гипертермического воздействия. Полученные
результаты позволяют сделать вывод, что усиление противоопухолевого эффекта наблюдается
только при введении гемцитабина непосредственно перед сеансом общей гипертермии, при введении гемцитабина за 4 ч или 24 ч до сеанса общей
гипертермии изменения статистически недостоверны (рис. 1, табл. 1).
Поскольку в клинической практике для лечения больных чаще используются комбинации
цитостатиков, несомненный интерес представляло изучение в условиях гипертермического воздействия противоопухолевой эффективности комбинации препаратов платины с гемцитабином. В
этой серии экспериментов введение препаратов
платины осуществляли непосредственно перед сеансом гипертермии, а гемцитабин вводили за 0, 4
или 24 ч до гипертермического воздействия.
Результаты экспериментов, представленные на
рис. 2 и в табл. 2, свидетельствуют о том, что при
комбинации гемцитабина с карбоплатином, но без
гипертермического воздействия, наиболее выраженное торможение роста опухоли (индекс роста
11,3 %), увеличение продолжительности жизни (до
27,5 суток) и излечение крыс (43 %) наблюдается
при интервале 24 ч между введением препаратов.
Противоопухолевый эффект этой комбинации с
дополнительным гипертермическим компонентом
статистически достоверно повышался при введении гемцитабина за 4 или 24 ч до сеанса гипертермии. Одновременное применение этих препаратов
в условиях гипертермии практически не приводило к торможению роста опухоли.
При комбинации гемцитабина с оксалиплатином животным вводили сниженную в 2 раза дозу оксалиплатина — 4 мг/кг, так как доза 8 мг/кг в монорежиме без гипертермии приводила к излечению 86 %
крыс с лимфосаркомой Плисса, а с гипертермическим воздействием — 100 % животных (табл. 1).
Максимальное торможение роста опухоли эта комбинация в нормальных температурных условиях
вызывала при введении препаратов с интервалом
4 часа. Однако при дополнительном гипертермическом воздействии противоопухолевый эффект не
усиливался. Не отмечено также усиления цитостатического эффекта при введении обоих препаратов
одновременно с сеансом гипертермии. Наиболее
значимое, статистически достоверное усиление
противоопухолевого эффекта этой комбинации гипертермией наблюдалось при введении гемцитабина за 24 часа до сеанса гипертермии. Индекс роста
опухоли снижался в этой ситуации более чем в 2
раза. Следует отметить, что эта комбинация препаратов при условии дополнительного гипертермического воздействия, независимо от временного интервала между введением цитостатиков, приводила
к увеличению процента излеченных животных по
сравнению с группой без гипертермии (табл. 2).
Òàáëèöà 1
Âëèÿíèå îáùåé ãèïåðòåðìèè íà ïðîòèâîîïóõîëåâóþ àêòèâíîñòü öèòîñòàòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ
Препарат
Контроль
Оксалиплатин
(8 мг/кг)
Этопозид
(20 мг/кг)
Кармустин
(10 мг/кг)
Цисплатин
(5 мг/кг)
Карбоплатин
(6 мг/кг)
Гемцитабин
(50 мг/кг)
за 4 ч до ОГТ
за 24 ч до ОГТ
Площадь под кривой роста опухоли, см3×сутки
Индекс роста
опухоли, %
Средняя продолжительность жизни,
сутки
без ОГТ
с ОГТ
без ОГТ
с ОГТ
без ОГТ
с ОГТ
без ОГТ
с ОГТ
111,4 ± 19,0
122,9 ± 18,2
100
110
23,0 ± 1,1
22,8 ± 1,8
0
0
3,1 ± 0,3
2,2 ± 0,3*
2,8
2,0
>60
>60
86
100
12,6 ± 2,7
9,9 ± 1,9
11,3
8,9
27,7 ± 1,8
27,3 ± 1,6
0
25
33,6 ± 5,8
14,0 ± 2,5*
30,2
12,6
25,4 ± 0,7
26,7 ± 1,9
13
13
17,2 ± 3,0
13,4 ± 2,0
15,4
12,0
22,6 ± 0,2
22,8 ± 2,3
38
50
29,3 ± 4,5
16,8 ± 3,5*
26,3
15,1
24,3 ± 2,6
23,0 ± 0,5
13
38
19,4 ± 3,0
11,7 ± 2,1*
18,9 ± 4,3
25,3 ± 5,7
17,4
10,5
17,0
22,7
25,4 ± 2,9
Ïðèìå÷àíèå: * — äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ ñ ãðóïïîé áåç ÎÃÒ (p < 0,01).
32
Излечено, %
27,0 ± 2,3
28,8 ± 2,5
28,7 ± 1,4
29
14
29
0
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹4 (16), 2010; Ò.5, N¹1 (17), 2011
Ðèñóíîê 2 – Äèíàìèêà ðîñòà ëèìôîñàðêîìû
Ïëèññà êðûñ ïîñëå òåðìîõèìèîòåðàïèè
ñ ãåìöèòàáèíîì è ïðåïàðàòàìè ïëàòèíû
â çàâèñèìîñòè îò èíòåðâàëà ìåæäó
âîçäåéñòâèÿìè
Òàáëèöà 2
Âëèÿíèå îáùåé ãèïåðòåðìèè íà ïðîòèâîîïóõîëåâóþ àêòèâíîñòü êîìáèíàöèè öèòîñòàòè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ
Площадь под кривой роИндекс роста
Средняя продолжиИзлечено, %
ста опухоли, см3×сутки
опухоли, %
тельность жизни, сутки
Препараты
без ОГТ
с ОГТ
без ОГТ с ОГТ
без ОГТ
с ОГТ
без ОГТ с ОГТ
Контроль
Гемцитабин
(50 мг/кг) карбоплатин
(6 мг/кг) интервал
0ч
4ч
24 ч
Гемцитабин
(50 мг/кг) оксалиплатин
(4 мг/кг) интервал
0ч
4ч
24 ч
Гемцитабин
(25 мг/кг) цисплатин
(2,5 мг/кг) интервал
0ч
4ч
24 ч
154,2 ± 23,9
161,5 ± 20,4
100
104,7
23,0 ± 1,1
22,8 ± 1,8
0
0
81,1 ± 8,7
76,1 ± 17,2
17,,4 ± 3,6
75,2 ± 15,9
42,8 ± 10,0*
8,,4 ± 1,4*
,4*
52,6
49,4
11,,3
48,8
27,8
5,,4
25,4 ± 0,2
25,9 ± 0,4
27,5 ± 1,2
23,3 ± 0,8
27,9 ± 1,1*
27,0 ± 2,3
0
0
43
0
0
57
68,3 ± 14,2
36,1 ± 6,3
61,,8 ± 13,,2
55,3 ± 9,6
44,9 ± 10,2
29,,1 ± 6,,9*
44,3
23,4
40,
0,1
35,9
29,1
18,,9
28,5 ± 1,3
31,5 ± 1,9
28,2 ± 0,5
29,5 ± 1,6
31,3 ± 2,2
28,8 ± 1,5
14
14
14
43
43
29
6,4 ± 0,7
2,8 ± 0,3
4,,4 ± 0,5
0,
2,1 ± 0,2*
2,4 ± 0,3
2,6 ± 0,3*
2,
4,2
1,8
2,,9
1,4
1,6
1,7
1,
28,0 ± 1,0
24,7 ± 4,4
23,3 ± 3,3
24,7 ± 5,4
25,7 ± 7,5
27,0 ± 6,5
66
50
33
50
57
57
Ïðèìå÷àíèå: * — äîñòîâåðíûå ðàçëè÷èÿ ñ ãðóïïîé áåç ÎÃÒ (p < 0,01).
33
Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ
Комбинация гемцитабина (50 мг/кг) с цисплатином (5 мг/кг) вызывала в нормотермических
условиях максимальный, по сравнению с другими
исследованными препаратами платины (карбоплатином и оксалиплатином), противоопухолевый
эффект как по динамике роста опухоли, так и по
излеченности животных при всех исследованных
интервалах между введением препаратов (рис. 2,
табл. 2). Наиболее выраженное торможение роста
лимфосаркомы Плисса крыс (индекс роста 1,8 %)
наблюдалось при 4-х часовом интервале между
введением гемцитабина и цисплатина.
Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином в предусмотренных протоколом дозах
(50 мг/кг гемцитабина и 5 мг/кг цисплатина) в сочетании с общей гипертермией, при всех интервалах (0 ч, 4 ч, 24 ч) между введением препаратов, сопровождалось гибелью животных на 3–5–е
сутки после воздействия. Причина гибели связана
с усилением острой токсичности цитостатиков в
условиях гипертермии. Это послужило основанием для снижения доз данных цитостатиков при сочетании с общей гипертермией в 2 раза.
Противоопухолевый эффект этой комбинации
гемцитабина (25 мг/кг) с цисплатином (2,5 мг/кг)
в условиях гипертермического воздействия, несмотря на уменьшение доз цитостатиков в 2 раза,
был статистически достоверно выше при использовании обоих препаратов и гипертермии одновременно или если гемцитабин вводили за 24 часа
до применения цисплатина и гипертермии. При
интервале 4 ч между введением препаратов противоопухолевая эффективность термохимиотерапии совпадала с эффективностью комбинации
препаратов в 2 раза более высоких дозах (50 мг/кг
гемцитабина и 5 мг/кг цисплатина).
ÂÛÂÎÄÛ
1. Гипертермическое воздействие 42 °С в течение 30 мин не оказывает противоопухолевого
эффекта на лимфосаркому Плисса крыс.
2. Противоопухолевая активность всех изученных цитостатиков в условиях гипертермии (42 °С в
течение 30 мин) повышается. Статистически достоверное влияние общей гипертермии на рост
опухоли наблюдалось для алкилирующих препаратов оксалиплатина, кармустина, карбоплатина и
антиметаболита гемцитабина.
3. Гипертермическое воздействие усиливает
противоопухолевый эффект гемцитабина только
при их одновременном применении. При введении
препарата за 4 или 24 часа до гипертермии усиления торможения роста опухоли не отмечено.
4. Наиболее высоким противоопухолевым
эффектом в отношении лимфосаркомы Плисса у
крыс обладает комбинация гемцитабина и циспла-
34
тина, независимо от интервала между введением
препаратов. В условиях гипертермии статистически достоверное усиление торможения опухолевого роста наблюдалось при одновременном применении этих препаратов, а также при введении
гемцитабина за 24 часа до сеанса термохимиотерапии с цисплатином.
Ñïèñîê èñïîëüçîâàííûõ èñòî÷íèêîâ
1. Van Bree, C. Effectiveness of 2’,2’difluorodeoxycytidine (Gemcitabine) combined with hyperthermia in
rat R-1 rhabdomyosarcoma in vitro and in vivo / C. Van
Bree [et al.] // Int. J. Hyperthermia. — 1999. — Vol. 15. —
P. 549–556.
2. Adriamycin combined with hyperthermia inhibits
transplanted B cell lymphoma in nude mice / H.M. Wei [et
al.] // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. — 2007. — Vol. 27,
N 9. — P. 1424–1426.
3. Issels, R.D. Hyperthermia adds to chemotherapy / R.D. Issels // Eur. J. Cancer. — 2008. — Vol. 44. —
P. 2546–2554.
4. Hildebrandt, B. Interaction between hyperthermia and cytotoxic drugs / B. Hildebrandt, P. Wust // Cancer
Treat. Res. — 2007. — Vol. 134. — P. 185–193.
5. Song, C.W. Tumour oxygenation is increased by hyperthermia at mild temperatures / C.W. Song [et al.] // Int.
J. Hyperthermia. — 2009. — Vol. 25. — P. 91–95.
6. Sugarbaker, P.H. Laboratory and clinical basis for
hyperthermia as a component of intracavitary chemotherapy / P.H. Sugarbaker // Int. J. Hyperthermia. — 2007. —
Vol. 23 — P. 431–442.
7. Urano, M. For the clinical application of thermochemotherapy given at mild temperatures / M. Urano,
M. Kuroda, Y. Nishimura // Int. J. Hyperthermia. — 1999. —
Vol. 15, N 2. — P. 79–107.
8. The effect of various chemotherapeutic agents given with mild hyperthermia on different types of tumours /
M. Takemoto [et al.] // Int. J. Hyperthermia. — 2003. —
Vol. 19, N 2. — P. 193–203.
9. Thermal enhancement of new chemotherapeutic
agents at moderate hyperthermia / F. Mohamed [et al.] //
Ann. Surg. Oncology. — 2003. — Vol. 10. — P. 463–468.
10. The importance of schedule in whole body thermochemotherapy / J.M.C. Bull [et al.] // Int. J. Hyperthermia. —
2008. — Vol. 24. — P. 171–181.
11. Vertrees, R.A. Synergistic interaction of hyperthermia and Gemcitabine in lung cancer / R.A. Vertrees [et al.] //
Cancer Biol. Ther. . — 2005. — Vol. 10. — P. 1144–1153.
12. Phase III evaluation of doxorubicin and wholebody hyperthermia in dogs with lymphoma / R. L. Pagets
[et al.] // Int. J. Hyperthermia. — 1992. — Vol. 8, N 2. —
P. 187–197.
13. Phase I evaluation of mitoxantrone alone and combined with whole body hyperthermia in dogs with lymphoma / M.L. Hauck Prices [et al.] // Int. J. Hyperthermia. —
1995. — Vol. 12, N 3. — P. 309–320.
14. Стуков, А.Н. Индекс роста опухоли как интегральный критерий эффективности противоопухолевой
терапии в эксперименте / А.Н. Стуков [и др] // Вопросы
онкологии. — 2001. — Т. 47, № 5 — С. 616–618.