СайенсДирект

СайенсДирект
Исследования лейкемии 4 (2009) 547-550
Кра ткое сообщени е
Эффективность и переносимость низких или очень низких доз талидомида при
миелодисплатическом синдроме низкого риска Д ж. Т ам б ур и ни а * . С. Э ли , С . Па рк 3 , О.
Б ей н- Р оз и с , М- Га рд ем ог^ , С. Б ер т у с , В. Ма хе Л. С анх ес е , А. С та м а тул а с 1 1 , Н. Ве й' , А.
А уба 1 , Б. С лам а к , Б. К веснел 1 , А. Векх оф ф". Д ж. Д ж. С отто т , Д . Ва сс ил и еф 3 , С. АлНа в а кил а , П. Фен о 0 , Ф. Д рейф ус а , Д . Б уска р и 3 дл я "Фр анц уз с к ой гр уп пы из уч ени я
м иел одис пла з ий, GFM' "
[1
У па циен т ов с МД С низ к ог о р и ска а нем ия яв л яет ся о сн ов ным осл ож н ени ем
Эритроидны е стим уля т оры (ЭС ) являют ся эфф ективными в большинств е сл учаев [1-3]
м ог ут ока з ыв а ть п ол ож ит ел ь н ое в лия ни е на в ыж ив а ем о сть па ц и ент ов [ 4] . Одна к о н е в с
па ци ен ты о тв еч аю т на л еч ени е Э С, пр ич ем ср е дняя пр од ол жи тел ь н о сть отв е та с ос та в ляе
прибл изительно т оль ко 2 года [4].
Т а лидомид пр оявил опр ед ел ен н ую эф ф ект ив н ость в леч ен и е а нем и и у па ци ен т ов
МД С низ к ог о ри ска , гд е эр итр оид ный эф фек т на бл юда лс я у при близ ит ель н о 35 %
па ци ен те! к отор ые пр ин им а ли препа ра т п о кр а йне й м ере 8 не дель [5 -9 ]. Чт обы ул учши т
пер ен осим ость та ли д омид а , не с нижа я е г о эф фек тив н ость , м ы провел и ис сл ед ова н и е
Tha l SMD-2003 с января 2003 по октябрь 2005 с цель ю оцениван ия низк ой (200 мг/день)
и оч ен н из к ой (50 м г/ д ень) д озы та лид омида у 87 па ци е нт ов с МД С низ к ог о р ис ка с
тра нсф узи онш з а висим ой а н ем ие й.
Кр итер иям и вкл юче ни я был и: МД С та ки х подт ип ов с огла сн о фр а нц узс к о
ам ериканск о-британ ским крит ериям [FAB]: рефрактерная ан емия ( RA), рефрак тер ная
а нем и: с к оль цеви дным и с ид ер обла с та м и ( RAR S) и р ефра к тер на я а н ем ия с из бытк ом
бласт о] ( RAE B) < 10%; категор ия низког о риска по IPSS (М еждунар одна я
пр огн о ст иче ска я с и ст ем ; ба лл ов) , пр ом еж ут о ч но г о- 1 р и ска ил и пр ом еж ут о чн ог о - 2 р и ска ;
не обх одим ость пер елив а н ия п о кра й н ей м е ре , дв ух е ди ни ц эр и тр оцита рн ой м а ссы
ежем е ся чн о в теч ен ие дв ух м ес яц ев дс в кл юче ни я в иссл ед ова н ие . О кри тер иях
ис ключ ени я
ра не е
уж е
с оо бща ло сь
[5 ].
Вс<
па ц ие нты
п одпи сали
ф орм у
инф орм ир ова нн ог о с огла си я ; ис сл е д ова ни е бы ло од обр ен с Э кс пер тны м с ов ет ом
бол ь ни цы К оши н/ ун ив ер с ит ет Па риж V.
С на ч а ла пр едп ол а га л ось, ч т о в с е па ц ие нты б уд у п ол уч а т ь д оз у 2 00 м г / де нь.
Одна к с п о прич ин е выс око г о пр оцен та па ци ент ов , к оторы е пр екра т или леч ен ие д о 12
нед ел и, был; вне се на п опра вка в пр от ок ол о пр ием е д оз ы 50 м г/ день в ка ч ес тв е
на ча ль ной д озы .
Первы е 59 пациент ов , следоват ель но, пол учал и 200 мг/день талид омида (Фармиог
Инк. ), а ос та льны е 28 па ци ен т ов п ол уча ли 50 м г/ день. Вс е были оц е не ны на 12 не дел е
согласн о критер иям Меж дунар одной раб очей гр уппы IWG 2000 и перегр уппирован ь
согласн о крит ериям IWG 2006 [10. 11]. Дозы были изме нены, как уж е ран ее сообщал ось
[5] В гр уп п е 50 м г/ д ень д оз у м огл и п овы ша ть до 100 м г/ де нь в сл уча е от с ут ств ия отв ета
Па цие нты, отв еча ющи е на леч ен ия, п ол учал и подд ержив а ющ ую тера п ию в дв ух гр уппа х
дс тех п ор, п о ка н е о бна р уж ив а ли гем а т ол оги чес ки й отв ет. С т а ти сти че ск ий а на лиз бы л
пров еден, как уже ра нее с ообщал ось [5].
Исх одны м и ха ра кт ери ст ика м и 87 па ц ие нт ов был и (Т а бли ца 1) : Ср едн ий в озр а с т
л е т; д иа гн оз RA п о кр и т ер иям F A B: 36 п а цие нт ов (4 1% ), RAE B < 10 %: 24 па ци е нта
(28%): RA RS: 27 пациент ов (31%); цит ог енетика: хор ошая (18 па циентов, 21%),
пром еж ут оч ная (58 пациент ов , 66%), плохая ( 6 пациент ов, 7%), и от сут ств уют да нны е у
5 пациентов; у 14 пациентов (16%) была дел еция 5q; р иск I PSS был низк ий (30
пациент ов , 34%), промеж ут оч ный-1 р иск (43 пациент ов , 50%) и промеж ут очный-2 рис к
(9 па ци ент ов, 10 %) отс утс тв уют да н ны е у 5 па цие нт ов п о пр ичи н е невы п олн ен и я
цит о г е не тич е с к ог о а на л из а .
73.6
Средний инт ервал с м оме нта поста нов ки диаг ноза был 23 ме ся ца (диапаз он 0-301). Ср<
числ о пер ел итых ед ин иц эр итр оцит ов в теч е ни е 2 м е ся цев д о в ключ ен ия в ис сл ед о! был о
6 (диапазон 2-16). Среди 67 пациент ов с из мерениями ЭПО до вкл ючен ис след ование
средний ур ов ень ЭПО на диаг ностике сос тавлял 188 МЕ/л (9-4659). Три/ восемь
па ци ен т ов п ол уча ли Э С д о вкл юче ни я в ис сл ед ова ни е и был и р ез и ст ен тны к л еч < ил и
пер ес та в а л и о тв еч а т ь на л еч е н и е. Д в а дца ть с ем ь па ц ие нт ов н е пр ин им а л и Э С
энд ог ен ных ур ов не й Э ПО выше, чем 50 0 МЕ/ л. У оста вших ся 22 па ци ен т ов инф орм а г
пр ед ы д ущ ем л ече ни и с п ом ощью Э С от с ут ств о ва л а.
В гр упп е 200 мг/день 16/59 (27%) пациентов получили эр итр оидный отв ет н
недел е, включая 9 боль ших ( HI (г ема тол ог иче ское ул уч шение)-ЕМ (эритр оидный отв ет)
м а лых (HI-E m ) отве т ов . Сниж ен ие д оз ы до 12 не дел и б ыл о н е обх одим о у 25 па ц ие нт ов
100 мг/день и 2-50 мг/д ень) из-за побочны х эффект ов . Ответы были получены при
м г/ день у 8 па ц и ент ов , 100 м г/ д ень у 6 па ц ие нт ов и 50 м г/ де нь у 2 па ц и ент ов . У 28
пацие! в гр уппе 50 мг/день эритр оидный отв ет был получен у 6/28 (21%), включая 4 HIЕ М и 2 Em .
В ц ел ом 2 2 из 5 5 ( 40% ) па циен т ов, кот ор ы е з а в ер шил и 1 2 нед ел ьн о е л еч е ни е, им
э ритр ои дны й отв е т, ч то с о отв е тс тв уе т в а на л из е в сех в кл юч ен ных па ц ие нт ов ( IT T ) I
исх од н ой к ог ор ты с огл а сн о кр итер и ям от в ета I WG 2 00 0. Не был о в ыяв л
тр ом б о ци та рн ог о ил и н е йтр оф ил ьн ог о отв ета . Исп ол ьз уя кр и т ер и и о тв е та I WG 2 00 6 1 8
и: па цие нт ов ( 21 %) и 1 8 из 5 5 па циен т ов, пр ошед ши е, по кр ай не й м ер е. 1 2-н ед ел ьны й к
л ече ни я ( 33 %) им ел и э ритр о ид ный отв ет на 1 2 нед ел е. С ред и 2 2 па ци ен т ов , отв е тив ш их
л ече ни е на 1 2 нед ел е, ср ед ня я пр од ол жи тел ь н о сть л ече ния с ос та в лял а 4 4 недел и ( 20 -2 0С
По сл е 1 2 нед ел и 1 6/ 22 па ци ен т ов, отв е тив ш их на лече ни е, пр екр ат ил и пр и ем та л ид ом и да
из - за поб очн ых эффе кт ов , 7 из - за р ецид ив а, у 3 р аз в ил ся ОМЛ, и 1 па циен т ум ер из
пр обл ем с с ер д ц ем . В ко неч н ом ит ог е у 6 па ц и ент ов пр о д ол жит ел ь н ос ть о тв е та был а
бол ы ч ем 1 8 м есяц ев (ср едн яя пр од ол ж ит ел ьн о сть 2 7 м ес яц ев, диа па з он 1 8- 50 +) . У этих
па ци ен! был д иа гн оз RA ( п = 4) ил и RA RS (п = 2) , низ кий р ис к I PSS (п = 4) ил и
пр ом еж ут оч н ы! р ис к (п = 2) и нор м ал ьный ка р ио ти п в о в с ех сл уча ях. Б ол ь ши нс тв о из
них (из 6 па цие нт е п ол уча л и оче нь н из ки е д оз ы та л ид ом ида в это в рем я.
С огл а сн о кр и тер и ям I WG 2 00 0 ста т ис тич е ск о й ра з ницы м еж д у гр уп па м и 2 00 м г/ де
и 5 0 м г/ день в до ст иж ени и HI - E не на бл ю да л ось. Низ ки й р ис к I PSS и пр о ц ента
с од ер жа ни е бл аст ных кл ет ок к о ст н ог о м оз га < 5% со от н о сил и сь с л учш им и ур ов ням и HI E . па циент ов с н из ким р и ск ом I PSS 1 5/ 30 па ци ент ов ( 50 %) д ос ти гл и HI -E п о ср ав не ни ю
с 6А (13%) и 1/9 (11% пациентов) в гр уппах промеж ут очного-1 риска и пр омеж ут очног о2 р ис: с оотв ет ств е нн о (ОШ ( от н ош ен ие ша н с ов) = 5, 1 9, 9 5% Д И (дов ер и т ел ьны й
инт ервал ) [1,8 14, 74], р = 0,001). Шестна дцать из 45 (35%) пациентов с содержанием
бл а стн ых кл е тс к о ст н ог о м оз га м еньш е чем 5 % до сти гл и HI -E п о ср ав н ени ю с 6 /4 2 ( 14 %)
с с одержание бластных клеток костног о м озга 5-10% (ОШ = 3,31, 95% ДИ [1,15-9, 54], р =
0 , 02 3) . С др уг е ст ор о ны, р ез ул ь та ты ци т ог ен ет иче ск их ана л из ов н е в лиял и на HI -E ,
в кл юча я дел ен ию 5< им еющ ую ся у 14 па ци ен т ов.
Т а бл ица 1
Исх од ны е х ар актер и ст ик и па ци ен т ов , ко т ор ые пр ошл и к ур с л ече ни я 2 00 ил и 5 0 м г
та лид омида в день
_____________________ 200 мг/день ( п = 59)
Средний (в озра ст)
С редн ий п ер и од в рем е ни с
У ста н ов ле ни я диа гн оз а
(м еся цы)
Пол (М/ Ж )
Пер елит ые е ди ни цы
эритр оцит ов (ср ед не е чи сл о
/ 2 м еся ца )
71 (21,5-85)
23(0 - 297)
50 мг/день ( п = 28)
Всег о ( п = 87)
76(56-87)
34(1-129)
73,6(21, 5-87)
23(0-297)
3 3/ 26
6
15/13
5
Кл а ссиф ика ц ия FA B
RA RS
RA
RAE B
18(30%)
26 (44%)
15(26%)
9(32%)
10(36%)
9(32%)
27(31%)
36(41%)
24 (28%)
IPSS
Низ ки й
Промеж ут очный-1 риск
Промеж ут очный-2 риск
Нет да н ных
16(27%)
33 (56%)
6 (10%)
4 (7%)
14(50%)
10(36%)
3(11%)
1 (3%)
30 (34%)
43 (50%)
9 (10%)
5 (6%)
80 (51-147)
164 (1-724)
1580 (0-7740)
87 (68-117)
249 (13-789)
4000 (310-24160)
82 (51-147)
164(1-789)
1960 (0-24160)
По дсч ёт кр ов яны х т еле ц
Е ем огл об ин ( ср едни й, г/ л)
Тромбоциты (ср едни й, 10%)
Ней тр офил ы ( ср едн ий, 1 0 9 /л )
Цит ог ен ет ика
Хор оша я
1 1( 18 %)
7 ( 25 %)
%)
Промеж ут очная
3 9 ( 67 %)
1 9( 68% )
(66%)
Пл ох а я
5 (8 %)
1 ( 3, 5 %)
Нет дан ных _______________________ 4 (7%) ____________ 1 (3,5%)
48/39
6
18
(21
58
6 (7%)
5 (6%)
Осн ов ным и пр ичи на м и пр екра щ ен ия л еч ен ия до 12 н ед ели яв ля ла сь т оксич н ость ,
пищ ева рит ельн ые ( гл а вным обр а з ом з а п ор II I ст еп ен и) у 7 па ц ие нт ов, н ейр осе н с орны е
( гол ов окр уж е ни е, уста ло сть, бе сс онн ица П- Ш сте п ен и) у 4, тр ом б оз ны е яв л ени я у 4
(тромб оз гл убоких в ен у 3, ишемиче ский ин сульт у 1), от ек ниж них конечн ост ей у 2.
Д р угим и пр ичи на м и был и ре ше ни е па ци ен т ов у 6, гл а вным обр а з ом из -з а к омби на ци и
бол е е л егк их, н о прив одя щ их к п отер е тр удо с пос обн ости з а пора и с онл ив ости , ра з вити е
ОМЛ у 3 , н ей тр оп ен ии I I I- IV ст еп е ни у 3 , тр о м боц ит о пе ни и II I с те пе ни у 1 и см ер т ь п о
не связ а нн ой прич ин е у 1. Из 22 па цие нт ов, отв ет ивших на леч е ни е на 12 нед ел е, пят ь
впосл ед ств и и пре кра тил и л ече ни е из -з а п обоч ных эф ф ек т ов ( пер иф ерич ес ка я невр опа ти я
I II с те пе ни у тр ех па ц ие нт ов , ус та л ос ть I I I ст еп ен и у 1 и к ож н а я т ок сич н ос ть I I ст еп ен и
у 1). Не на блю да ло сь ра з ницы в отн ошен ии п роф иля т оксич н ости м ежд у гр уппа м и 200 и
50 м г/ день , з а искл ю че ни ем тр омб озных яв л ен ий . Д ей ств ит ельн о тр и сл уча я тр омб оза
гл убоких ве н и один сл учай иш ем ич еск ог о ин с ульта был и з а реги стр ир ова ны у па ц ие нт ов
из гр уп пы 2 00 м г/ день, т огда ка к в гр упп е 5 0 м г/ день та к ие сл уча и о тс ут с тв ов а ли.
В б ольши н стве пр еды д ущих кли нич е ск их и с сле д ова ни й та ли д омида в л ече ни и
МД С ур овн и эри тр ои дн ог о отве та был и м ежд у 20 и 40%, н о в ит оге оче нь ча ст о л еч ен и е
нельз я был о
пр ов е сти
из -з а
с ерьез н ых
п об оч ных
эфф ек т ов,
к от оры е
б ыли
пр ичи н ой
пр еж д ев р ем ен н ог о пр екр ащ ен ия пр и ем а пр епа р ата у 2 0- 50 % па ци ен т ов. Одна к о
бол ь ши нс тв о э тих и ссл ед ов а н ий и сп ол ьз ов а ли доз ы та лид ом ида в ыш е 2 00 м г/ день [ 5. 6 .
8 , 9, 1 2] . В на сто яще е и ссл е д ов а н ие б ы ли в кл ю че ны т ол ьк о па ц ие нты с тяж ел ой
э ритр оц ита рн о й тр анс ф уз и он н о з а в исим о й а не м ией, из ко т ор ых 44% был и рез ис т ент ны к
Э С. С ор ок пр о це нт ов па ц ие нт ов , ко т ор ы е пр о шл и 1 2-не дел ь ны й к ур с л е че ния, да л и
отв ет. Низ к ий ри ск (п о ср а вн е нию с пр омеж уточ ным -1 риск ом и пр омеж уто чным -2
р ис к ом ) IPSS и пр оц ен тн о е с од ер жа н ие бл ас тн ых кл ет о к к ос тн ог о м оз га ниж е 5 % ( р 0, 02 3) был и бла гопр ия тс тв ующими пр из на ка м и отв ета на та лид омид на 12 не дел и, ка к и
в иссл е д ов а н ии Ра з а и др. , где низ кий сче т бл а стн ых кл е т ок пр и вкл юче ни и в
ис сл ед ов а ни и та кж е им ел пр о гн оз ир уем о е бл а г опр ия тн о е в оз д ей с тв ие [ 6] . В отл и чи е о т
л ена ли д ом ида . кот ор ы й в ыз ыв а ет на м н ог о б ол ее в ы с оки е ур ов ни отв ета у па ци ен т ов с
дел е ц иею 5 q3 1. 1 , р аз ницы в отв е т е м еж д у на ш им и 1 4 па цие нта м и с д ел е ци ей 5 q и
па ци ен т ов без дел ец ии 5 q не на бл юда л ос ь.
Одна к о в опр о с т ок сич н ос ти ос та в ал ся о че нь с ер ьез ным , по ск ол ьк у 2 7 и 2 5%
па ци ен т ов в гр уп па х 2 00 и 5 0 м г/ день с оо тв е тс тв ен н о был и в ын уж д е ны пр екр ат ить
пр и ем та лидом и да до 1 2 н ед ел и из - за по б очны х эффект ов . Ча ст о тн о сть ум ер ен ных
по б очн ых эффе кт ов ба ла дов ол ьн о сх ож ей в гр уп п е 5 0 м г/ день п о ср ав н ен ию с гр уп п ой
2 00 м г/ день и в нек о т ор ой с те п ени н иж е, чем в пр едыд ущ их и ссл е д ов а н иях [ 6, 8 , 9, 1 2] .
Одна к о к ог д а отв еты р а с см а тр ив а лис ь без уч е та из на ч ал ьно й г р упп ы, но с о гл а сн о д оз е
та л ид ом ида , пол уч е нн о й на 1 2 нед ел е, б ол ьши нств о па ц и ент ов , о тв е тив ш их на лече ни е,
пр ин им а ли л иб о 5 0 ил и 1 00 м г/ день ( 8 па ци ен тов п ол уча л и 5 0 м г/ де нь и 6 пол уча л и 1 00
м г/ день) . Б ол е е т ог о, бол ь ши нс тв о о тв ет ов HI - Е М им ел о м ес т о ср ед и па ци ен т ов,
ко т ор ы е пр и ним а ли оч ен ь низ к ие д оз ы та л ид о м ида ( 10 /1 3, 7 7% ), и 4 из 6 па цие нт ов, у
кот орых на блю да лся пр од олжит ель ный отв ет, прин им а ли 50 или 10 0 м г/ день
та л ид ом ида . Э ти р ез ул ь та ты м ог ут, б ез усл ов н о, о т обр аж ать л уч ш ую п ер ен ос им о ст ь
оч ень н из ких д оз та л ид ом и да . Интер е сн о отм е тить, чт о у 3 па ц ие нт ов в гр упп е 20 0
м г/ день был тр ом б оз гл уб ок их вен, т огда ка к в гр уп пе 5 0 м г/ де нь сл уч ае тр ом б оз а ср еди
па ци ен т ов не был о.
На да нн ы й м ом е нт от с ут ств ую т др уги е с п ос о б ы л еч ения па ци ент ов с МД С
низ к ог о р и ска б ез дел е ци и 5 q с Э С- рез ис те нт н ой а н ем ие й, в кл юча я АТ Г
(а нтит им оци та рны й гл об ул ин), ле на лид омид и гип омет илир ующ и е ср ед ства , но ур овн и
отв ет ов эт их пр епа ра тов н е пр ев ыша ют ур ов ни та л идом иж а, кр ом е л ена л и д ом ида пр и
МД С с дел е ци ей 5 q [ 13 ]. К ром е т ог о, у э т их видов ле че ния р аз ный пр о фил ь п о б очных
э ффек т ов , в кл юча я в ча стн ос ти п о да в лен ие д е ятел ь н о сти к о ст н ог о м оз га . В
дей с тв ит ел ьн о ст и в на шем ис сл ед ов а ни и 2 0 па ци ент ов ( 23 %) а бс ол ю тн о е чи сл о
не йтр оф ил ов (АЧ Н) ниж е 1 1 0 9 / л ( 10 им ел и АЧН < 0. 5 г/ л) и/ ил и тр ом б оц иты < 50 10 /л,
что ус л ожнял о в оз м ожн ост ь лече ни я лена ли д ом ид ом .
В з а кл юче ни е н е обх од им о отм е ти ть, что н из ка я доз а та лид ом ида п о- пр еж н ем у
яв ляют ся ц ен ным тер а п ев ти ч е ск им ср е дс тв ом у а нем ич н ых па ц ие нт ов с МД С (з а
ис кл юч ени ем дел е ц ии 5 q) , с низ к им р иск ом I P SS и без пр ев ыш ени я чи сл а бл а стных
кл ет о к к ос тн о г о м оз га , кот ор ы е р ез и ст ен тны к Э С и не яв ляютс я о тл ич н ым и
ка нди да та м и для леч ен ия лена л ид омид ом из -з а предс уще ств ова вше й н ейтр опе ни и .
Пятьд е сят м илл и гра м м та лидом ида в день м огут да т ь з на чител ьны й эр итр оидн ый отве т ,
да же в сл уча е пр од ол жи тел ь н ог о л ече ния не в ыз ыв а ют р иск тр ом б оз а и сл е д ов а тел ь н о
м ог ут яв ля т ьс я на ча л ьн ой д оз ой та л и д ом ида п р и МД С.
Благодарность
Мы бл а го да рим Фа рм ион Ла б ор ат ор и и з а пом о щь, ока з а нн ую в пр ов ед е нии э т ог о
ис сл е д ов а ния, и в ча стн о ст и д ок т ор а Ро бер т а Зер б иба . Мы та кж е бл а го да р им Анн Ма р и
Ха гнер з а тех н иче с к ую п од дер ж к у. Э та ра бота пр ов од ил а сь пр и п одд ер жк е Di r ect i on
Region al e a l a Rech er ch e Clini que (DRRC): Проект C RC00105.