[Russian]
advertisement
Медицинская помощь больным с «тройным диагнозом» (туберкулез, ВИЧ-инфекция и опиоидная зависимость): сборник статей для фтизиатров, инфекционистов, психиатров-наркологов Медицинская помощь больным с «тройным диагнозом» (туберкулез, ВИЧ-инфекция и опиоидная зависимость): сборник статей для фтизиатров, инфекционистов, психиатров-наркологов Калининград 2013 Издание осуществлено общественной организацией «ЮЛА» при поддержке Фонда «Открытое общество» в рамках проекта «Шаги к интеграции: развитие интегрированной помощи наркопотребителей с ВИЧ и туберкулезом в Калининграде» Сборник статей включает статьи по трем заболеваниям: туберкулез, ВИЧ, опиоидная зависимость. Он является одной из первых попыток представить российским врачам-фтизиатрам, инфекционистам, психиатрам-наркологам проблематику ситуации и предоставить информацию о современных методах лечения туберкулеза, ВИЧ и опиоидной зависимости с учетом специфики тройного диагноза. Сборник предназначен прежде всего для врачей-фтизиатров, инфекционистов, психиатров-наркологов, но будет полезен всем специалистам, которые работают в этой области. Воспроизведение, передача, распространение или дублирование любой части содержащихся в сборнике материалов допускается при условиях их некоммерческого использования. Мнение авторов может не совпадать с позицией «ЮЛА» и Фонда «Открытое общество». За высказанные авторами идеи организации ответственности не несут. Контактная информация: Тел.: +7 (4012) 758806, 337034 Эл. почта: yla.kaliningrad@gmail.com © Общественная организация «ЮЛА» Дизайн и верстка: Катерина Рудакова Фотография на обложке: © 1998 Дмитрий Вышемирский Авторы: Бикмухаметов Дамир Амирович — кандидат медицинских наук, врач-инфекционист, медицинский директор Европейского бюро Фонда помощи при СПИДе (AIDS Healthcare Foundation). Кузнецов Владимир Викторович — врач-нарколог, ГБУЗ «Наркологический диспансер Калининградской области». Пантелеев Александр Михайлович — доктор медицинских наук, доцент кафедры фтизиопульмонологии и торакальной хирургии Северо-Западного государственного медицинского университета имени И. И. Мечикова, врач-фтизиатр, заведующий отделением по лечению туберкулеза у ВИЧ-инфицированных ГБУЗ «Городская туберкулезная больница № 2», г Санкт-Петербург. Сиволап Юрий Павлович — доктор медицинских наук, врач-нарколог, профессор кафедры психиатрии и наркологии Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова. Степанова Екатерина Юрьевна — кандидат медицинских наук, врачинфекционист отделения медико-социальной реабилитации ВИЧинфицированных ГАУЗ «Республиканский Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями Министерства Здравоохранения Республики Татарстан». СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АРВТ — антиретровирусная терапия ВИЧ — вирус иммунодефицита человека ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения ЗТ — заместительная терапия ИП — ингибиторы протеазы ИИ — ингибиторы интегразы ЛЖВ — люди, живущие с ВИЧ ЛУИН — люди, употребляющие инъекционные наркотики МБТ — микобактерии туберкулеза НИОТ — нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ННИОТ — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ПАВ — психоактивные вещества ПТП — противотуберкулезные препараты ПТТ — противотуберкулезная терапия СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита СВИС — синдром иммунной реактивации ТБ — туберкулез ТБ-МЛУ — туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью УНП ООН — Управление ООН по наркотикам и преступности УОД — сверхбыстрая или ультрарапидная опиоидная детоксикация CDC — Центр по контролю и профилактике заболеваний США СОДЕРЖАние 08 Введение 12 Пантелеев А.М. Туберкулез (этиология, эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение) 22 Пантелеев А.М. Организация противотуберкулезного лечения пациентам с «тройным диагнозом» 30 Степанова Е.Ю., Бикмухаметов Д.А., Пантелеев А.М. ВИЧ-инфекция (этиология, эпидемиология, патогенез, клинические проявления, классификация, диагностика) 46 Степанова Е.Ю., Бикмухаметов Д.А., Пантелеев А.М. Современные аспекты антиретровирусной терапии 66 Сиволап Ю.П. Опиоидная зависимость 86 Кузнецов В. В. Оказание наркологической помощи пациентам с тройным диагнозом (опийная наркомания, ВИЧ-инфекция, туберкулез) Туберкулез имеет столь же древнюю историю, как и само человечество. К наиболее ранним достоверным находкам относится обнаружение фрагментов ДНК возбудителя болезни в останках бизона, жившего примерно 17000 лет назад1. Пик распространения туберкулеза пришелся на XVIII — начало XX века, когда из-за ужасающих масштабов заболевания оно получило название «белой чумы». К середине XX века во многих странах мира распространенность туберкулеза значительно снизилась. Появление в 1942 г. первого противотуберкулезного препарата — стрептомицина, а позже и других эффективных лекарств, привело к тому, что туберкулез стал поддаваться лечению, и во многих странах ситуация с туберкулезом была взята под контроль. Употребление человеком наркотиков и других психоактивных веществ (ПАВ) также имеет очень древнюю историю. Об одурманивающих свойствах некоторых растений упоминал еще Геродот в V веке до н. э. Злоупотребление опиумом к XIX веку охватило весь мир. За последние 100 лет наркомания из проблемы, бывшей предметом узкой области медицины — психиатрии, перешла в разряд общесоциальных проблем. В конце XX — начале XXI века в России распространение опиоидной зависимости достигло уровня широкомасштабной эпидемии. По данным главы Федеральной службы по контролю за оборотом наркотиков В. Иванова, количество потребителей опиатов в России составляет два млн. человек. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) был открыт в 1983 г. ВИЧ-инфекция представляет собой довольно новое заболевание. Вместе с тем крайне неблагоприятное влияние на здоровье и показатели летальности позволяют считать эпидемию ВИЧ одной из наиболее серьезных глобальных угроз. Снижение иммунитета, как основное проявление ВИЧ-инфекции, создает предрасположенность к заболеваемости туберкулезом и повышает частоту его развития, в том числе наиболее опасных его вариантов с бактериовыделением. Для ВИЧ-инфицированных людей риск развития активного туберкулеза составляет 5–10% в год, тогда как для людей, не инфицированных ВИЧ, риск равен 5–10% на протяжении всей жизни. 1 Rothschild, B. M., L. D. Martin, G. Lev, H. Bercovier, G. K. Bar-Gal, C. Greenblatt, H. Donoghue, M. Spigelman, and D. Brittain. 2001. Mycobacterium tuberculosis complex DNA from an extinct bison dated 17,000 years before the present. Clin. Infect. Dis. 33: 305-311. 9 ВВедение На сегодняшний день в России эпидемии ВИЧ-инфекции, туберкулеза и опиоидная зависимость переплетаются между собой: инъекционное употребление наркотиков является главным путем распространения ВИЧ в России, а туберкулез является распространенной причиной смертности ВИЧ-положительных людей и людей, употребляющих инъекционные наркотики (ЛУИН). Как общая, так и ассоциируемая с туберкулезом (ТБ) смертность ВИЧ-положительных потребителей наркотиков в несколько раз выше, чем смертность ВИЧположительных в целом. Одним из основных путей распространения ВИЧ-инфекции в Российской Федерации остается инъекционный путь. На конец 2012 года 57,6% от всех новых случаев заражения составляли случаи, связанные с внутривенным введением наркотиков нестерильным инструментарием.1 Исследование обеспечения лечения туберкулеза у наркозависимых ВИЧ-позитивных пациентов, проведенное в 2010 году Фондом им. Андрея Рылькова в 13 российских городах, показало, что подавляющее большинство (78%) пациентов с сочетанным заболеванием ВИЧ+ТБ являются наркозависимыми и что наркозависимые пациенты с ВИЧ являются наиболее уязвимой группой в плане лечения туберкулеза, а уровень выпадения таких пациентов из программ стационарного лечения составляет в среднем 41%.2 Несмотря на масштабы и сложность обозначенной проблемы, разработке всесторонних комплексных программ помощи пациентам с тройным диагнозом (ВИЧ, ТБ и наркозависимость) в Российской Федерации уделяется недостаточно внимания. В рамках существующей политики здравоохранения лечение каждого из этих заболеваний ведется по отдельности. Существующая система государственного здравоохранения в России отличается организацией ме- 1 Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 13 февраля 2012 г. N 16 «О неотложных мерах по противодействию распространения ВИЧ-инфекции в Российской Федерации». Метод доступа <http://www.rg.ru/2012/04/04/vi4-dok.html> 2 А. Саранг [и др.]. Обеспечение эффективного лечения туберкулеза у наркозависимых ВИЧ-позитивных пациентов». Фонд содействия защите здоровья и социальной справедливости им. Андрея Рылькова, 2011. Метод доступа <http://rylkov-fond.org/blog/health-care/health-caretb/arf-tb-survey/>. 10 Введение дицинской помощи отдельно по каждому из вышеперечисленных заболеваний и не предполагает интеграцию услуг для людей с сочетанными патологиями. Люди, инфицированные ВИЧ и ТБ, имеющие опиоидную зависимость, являются одновременно пациентами трех различных учреждений: наркологического диспансера, инфекционного стационара и противотуберкулезного диспансера. В результате, пациенты получают помощь только по отдельному заболеванию, а в некоторых случаях — вообще лишаются доступа к медицинской помощи. Так, при наличии туберкулеза невозможно получить наркологическую помощь в наркологическом стационаре и стать пациентом инфекционного стационара (кроме пациентов с пролеченным туберкулезом, имеющих третью группу диспансерного учета), а наличие опиоидной зависимости может становиться препятствием для получения продолжительного противотуберкулезного лечения в стационаре. Несмотря на то, что наркозависимость является медицинской проблемой, в настоящее время при стационарном лечении туберкулеза и ВИЧ-инфекции наркозависимым пациентам не предлагается практически никакой специфической помощи. Персонал вынужден «закрывать глаза» и игнорировать данный фактор, имеющий медицинское значение и влияющий на ход лечения. Пациенты и сами не стремятся заявлять о своей наркозависимости и не обращаются за наркологической помощью к врачам туберкулезной или инфекционной больницы. В этой ситуации они сами ищут пути решения данной проблемы, в ущерб проводимому лечению и собственному здоровью. Те из пациентов, кто испытывает тяжелое состояние отмены, сами выходят за пределы стационаров и покупают нелегальные наркотики. При этом, хотя иногда медицинский персонал в целях удержания в лечении «закрывает глаза» на происходящее, во многих случаях употребление наркотиков и нахождение в стационаре под их воздействием приводит к дисциплинарным взысканиям и выписке в соответствии с правилами внутреннего распорядка больниц. Пациентов, которых выписывают из стационаров из-за нарушения режима, перенаправляют на амбулаторное лечение. Но зачастую они возвращаются к лечению после длительного перерыва, в худшем состоянии в отношении медицинских показателей, чем ранее, иногда уже с устойчивыми формами туберкулеза, или не возвращаются совсем, остаются без какого-либо лечения и, как правило, умирают. С 2009 года в рамках проектов по лечению для наркопотребителей с ВИЧ и ТБ при поддержке программы Фонда «Открытое общество» калининградская общественная организация «ЮЛА» предприняла попытку изучить существующую ситуацию с оказанием медицинской помощи людям с тройным диагнозом. Организация сопровождала наркозависимых людей с ВИЧ и ТБ в ходе лечения в инфекционном и противотуберкулезном стационаре, организовывала там группы психологической поддержки для наркозависимых пациентов и имеет хорошее понимание барьеров и преград в организации интегрированной помощи людям с тройным диагнозом. По мнению клиентов проектов «ЮЛА», около половины пациентов стационарного отделения Противотуберкулезного диспансера Калининградской области и 2-го отделения для людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), инфекционной больницы Калининградской области употребляют наркотики в ходе стационарного 11 лечения. Многие пациенты поступают во 2-е отделение инфекционной больницы и в противотуберкулезный стационар в состоянии синдрома отмены, которое возникает при прекращении употребления опиатов. При этом, при стационарном лечении туберкулеза и ВИЧ-инфекции, пациентам с подобными состояниями не предлагается и не оказывается никакая наркологическая помощь. Некоторые из пациентов вынуждены прерывать лечение из-за отсутствия в стационарах наркологической помощи. Другие, по мере сил и средств, продолжают употреблять наркотики в ходе стационарного лечения. Отсутствие наркологической помощи в инфекционном и противотуберкулезном стационаре связано с рядом причин. Во-первых, как показывает опыт работы «ЮЛА», наркозависимые пациенты, проходящие лечение в противотуберкулезном диспансере и во 2-м отделении инфекционной больницы, фактически не обращаются за предоставлением наркологической помощи. Причины этого — неверие в то, что им может быть оказана действенная помощь, нежелание портить отношения с лечащим врачом, опасение выписки за нарушение больничного режима, опасение того, что признание в наркозависимости может выставить их как неблагонадежных пациентов, повлиять при направлении на назначение группы инвалидности и, таким образом, лишить их пособия по нетрудоспособности и оставить без средств к существованию. К дополнительным опасениям пациентов относится возможность постановки на учет в Наркологический диспансер Калининградской области и ограничения в правах при трудоустройстве в будущем. Также, по мнению ряда калининградских врачей-наркологов, снятие абстинентного синдрома (детоксификация), которое применяется сегодня в России, может быть опасно для больных с ВИЧ/ 12 Введение ТБ в тяжелом соматическом состоянии, представлять угрозу жизни. Подобные вмешательства требуют подбора дозировки и постоянного контроля над состоянием пациента, то есть требуют наблюдения врача-нарколога. Это особенно важно при ослабленном иммунитете при ВИЧ и на фоне приема противотуберкулезной терапии. Отсутствие обращений пациентов за наркологической помощью заслоняет истинное положение вещей, способствует замалчиванию и игнорированию проблемы отсутствия наркологической помощи со стороны руководства ЛПУ и органов власти в сфере здравоохранения. Во-вторых, организация наркологической помощи в стационарах не наркологического профиля сталкивается с рядом препятствий. Так, больницы имеют право оказывать лечение только с применением препаратов, которые имеются у них в наличии и предназначены для лечения основного заболевания, с которым поступил пациент. Контроль соответствия наркологического лечения стандарту осуществляют страховые компании системы обязательного медицинского страхования (ОМС). При наличии у пациента, поступившего в стационар, двух угрожающих жизни заболеваний, диагностируется и лечится главное. Таким образом, согласно правилам, наркологическая помощь может быть оказана только на уровне консультации, без применения медицинских препаратов и не оперативно. Также в противотуберкулезном стационаре и инфекционной больнице на сегодняшний день нет ставки врачанарколога, который мог бы оказывать наркологическую помощь. У больниц нет лицензии на наркологическое лечение и хранение наркотических препаратов, например, трамадола. В то же вре- мя приглашенный из наркологического диспансера врач-нарколог может оказывать только консультативную помощь. Консультации оплачиваются по усредненному тарифу и не выгодны врачамнаркологам. Но даже при наличии постоянного нарколога в инфекционной или туберкулезной больнице действенную наркологическую помощь трудно организовать в рамках тех видов лечения, которые сегодня применяются в России. К сожалению, заместительная поддерживающая терапия, которая могла бы решить эту проблему, в Российской Федерации запрещена. В результате все, что могут сделать врачи ПДКО и инфекционной больницы, — это предложить слабые, неспецифичные препараты. Единственный препарат-агонист, который в настоящее время применяется в России и не внесен в список наркотических средств и психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации ограничен, — это трамадол. Хотя данный препарат изучен в гораздо меньшей степени, и не существует четких рекомендаций по его применению, российская наркологическая практика показывает, что применение трамадола позволяет частично облегчить синдром отмены опиатов. Однако в настоящее время трамадол не используется в инфекционном и туберкулезном стационаре, что связано с отсутствием врача-нарколога и ограничениями по его применению. Изложенные выше проблемы должны быть тщательно проанализированы руководителями здравоохранения на федеральном уровне. Но поскольку упущенное время стоит человеческих жизней, важно уже сегодня актуализировать необходимость интегрированной помощи людям с тройным диагнозом, собрать воедино информацию о специфике лечения трех заболеваний и предложить возможные решения по организации лечения в сборнике статей. Авторы статей сборника и общественная организация «ЮЛА» рассчитывают инициировать активный подход медицинских специалистов к оказанию медицинской помощи с учетом специфики тройного диагноза в местных условиях и в рамках существующих структур здравоохранения. Сборник статей включает статьи по трем заболеваниям: туберкулез, ВИЧ, опиоидная зависимость. Он является одной из первых попыток представить российским врачам- фтизиатрам, инфекционистам, психиатрам-наркологам проблематику ситуации и предоставить информацию о современных методах лечения ТБ, ВИЧ и опиоидной зависимости с учетом специфики тройного диагноза. Сборник предназначен прежде всего для врачей-фтизиатров, инфекционистов, психиатров-наркологов, но будет также полезен всем специалистам, которые работают в этой области. 13 Пантелеев А.М. Туберкулез (этиология, эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение) Этиология туберкулеза Туберкулез — инфекционное заболевание, вызываемое кислотоустойчивыми микобактериями. Известно несколько видов патогенных микобактерий, относящихся к роду Mycobacterium: M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum, M. canettii, M. microti, вызывающих у человека туберкулез. tuberculosis образуются структуры, напоминающие жгуты — признак, который связывают с корд-фактором. При окраске карболовым фуксином микобактерии туберкулеза выявляются в виде тонких, слегка изогнутых палочек малиновокрасного цвета, содержащих различное количество гранул. Микобактерии туберкулеза (МБТ) — тонкие аэробные неподвижные неспорообразующие палочковидные клетки с характерным свойством кислото- и спиртоустойчивости. Длина МБТ составляет 1–10 мкм, ширина — 0,2–0,7 мкм. Растут МБТ на плотных питательных средах очень медленно: при оптимальной температуре видимые колонии появляются через 2–60 суток. В микроколониях М. МБТ чрезвычайно устойчивы к воздействию неблагоприятных факторов окружающей среды. При отсутствии прямого солнечного облучения микобактерии могут сохраняться в течение нескольких месяцев. В воде микобактерии сохраняются до 5 месяцев. Под воздействием солнечного света МБТ гибнут в течение 1,5 часов, ультрафиолета — в течение 2–3 минут. Эпидемиология туберкулеза Источником туберкулезной инфекции являются больные туберкулезом люди, реже домашние животные, выделяющие микобактерии в окружающую среду. Степень эпидемической опасности больных туберкулезом легких определяется активностью процесса, массивностью выделения МБТ и зависит от локализации очага туберкулеза, обширности поражения больного органа, фазы течения заболевания и других факторов. 14 Туберкулез (этиология, эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение) Наиболее опасными источниками туберкулезной инфекции являются больные активным (открытым) туберкулезом легких в фазе распада, у которых возбудитель выделяется в больших количествах с мокротой и обнаруживается любым методом, в том числе методом простой бактериоскопии. Житель мегаполиса в течение года 30 раз может контактировать с больным туберкулезом на улице, работе и в других местах. В результате только однократного контакта инфицируется до 21% детей. Для заражения достаточно попадания 1–9 МБТ в альвеолу, чтобы вызвать формирование одиночного очага, поскольку даже при частоте деления МБТ 1 раз в сутки через 1 месяц численность их достигнет 1000000000. Больные внелегочными формами туберкулеза представляют меньшую опасность для окружающих в силу того, что закрытая локализация процесса затрудняет проникновение МБТ во внешнюю среду. Из этой группы наиболее опасными считаются больные туберкулезом мочеполовых органов и лимфатических узлов в стадии образования свища, а также больные туберкулезом костей и суставов со свищами, когда возбудитель выделяется во внешнюю среду. Существуют следующие пути заражения туберкулезом: 1. Воздушно-капельный путь заражения, являющийся основным. Распространение аэрозоля происходит от больного-бактериовыделителя при сильном кашле, чихании, громком разговоре. Распыленный аэрозоль (мельчайшие инфицированные капельки мокроты размером до 5 мкм) сохраняется в воздухе закрытых помещений до 60 минут, а затем оседает на поверхности предметов, не теряя при этом жизнеспособности и своих вирулентных свойств. Исходя из данных фактов, можно говорить о том, что заражение туберкулезом может происходить не только при непосредственном контакте с больным, но и при нахождении в помещении, где пациент находился ранее. 2. Алиментарный путь заражения возможен при употреблении в пищу зараженных МБТ продуктов. Наиболее часто он реализуется при употреблении продуктов питания (молока, молочных продуктов, гораздо реже — мяса), полученных от больных животных. Среди этих животных в заражении человека могут участвовать коровы и козы. 3. Контактный путь заражения — через кожу и слизистые оболочки — наблюдается у людей, непосредственно работающих с культурой микобактерии туберкулеза или инфекционным материалом или у работников животноводства при контакте с больным животным. 4. Внутриутробный путь заражения возможен при нарушении плацентарного барьера или в результате заглатывания околоплодной жидкости, содержащей микобактерии. Данный путь реализуется крайне редко и серьезного эпидемиологического значения не имеет. Заболеваемость туберкулезом неравнозначна в экономически развитых и развивающихся странах. В течение длительного времени в развитых странах отмечалась лишь незначительная тенденция к увеличению заболеваемости туберкулезом, тогда как в странах c развивающейся экономикой происходил существенный рост случаев туберкулеза. В последние годы заболеваемость туберкулезом стала заметно увеличиваться и в экономически развитых странах. 15 Так, установлено, что 90% заболеваний туберкулезом в США связаны с реактивацией «латентных» очагов под влиянием ВИЧ-инфекции. мунального хозяйства, медицинские работники, работники водопроводных сооружений и канализационного хозяйства). Наиболее серьезная ситуация наблюдается во многих странах Африки и Азии, где имеет место высокая инфицированность населения ВИЧ. Подавляющее число случаев коинфекции приходится на африканский регион, в котором отмечены неблагоприятные тенденции в заболеваемости туберкулезом, индуцируемой ВИЧ-инфекцией. В состав социальных групп с высоким риском заражения, в первую очередь, входят люди, содержащиеся в местах лишения свободы, а также люди, освобожденные из пенитенциарных учреждений, мигранты, беженцы и люди без определенного места жительства. При туберкулезе имеет значение выделение таких групп с высоким риском заражения, в которых, в зависимости от вероятности заражения, можно целенаправленно проводить как профилактические, так и противоэпидемические мероприятия. Наиболее часто туберкулезом болеют мужчины. Известно, что мужчины чаще болеют туберкулезом не только в силу биологических особенностей их организма (восприимчивость) по сравнению с женщинами, но и в результате действия многих дополнительных факторов риска (курение, злоупотребление алкоголем и наркотиками, физические нагрузки и многие другие). Особо значимой биологической группой, подверженной риску заражения, являются дети из очагов туберкулезной инфекции. К эпидемиологическим группам с высоким риском заражения туберкулезом относятся люди из семейного окружения больных и контактные с больными, проживающие в общежитиях, коммунальных квартирах, а также декретированные контингенты (люди, работающие в сфере пищевой промышленности, общественного питания, сотрудники детских дошкольных учреждений, ком- Медицинские группы с высоким риском заражения состоят из людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), людей, больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких, сахарным диабетом, язвенной болезнью, а также пациентов, получающих кортикостероидную и цитостатическую терапию. Туберкулез относится к инфекционным болезням, в распространении которых важную роль играют социальные факторы. Это, прежде всего, экономические условия жизни, плохие жилищно-бытовые условия, снижение качества питания, потеря постоянного места работы, уменьшение оплаты труда, психологическая дезадаптация. Повышение восприимчивости к туберкулезу наблюдается при белковом голодании, преимущественно углеводистом питании, при злоупотреблении алкоголем, профессиональных заболеваниях и эндокринных нарушениях, а также при беременности. Люди среднего возраста имеют наиболее низкую восприимчивость к туберкулезу. Наибольшую чувствительность к туберкулезной инфекции наблюдают у детей и подростков в силу несовершенства иммунного аппарата, изменений, связанных с пубертатным возрастом. Следует отметить, что второй по значимости возрастной группой ри- 16 Туберкулез (этиология, эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение) ска являются пожилые лица вследствие возрастного угасания иммунных реакций. Заболеваемость туберкулезом у пациентов, страдающих алкогольной зависимостью, в 18 раз выше, чем у здоровых людей. Внутривенное употребление наркотиков также значительно увеличивает риск развития активного туберкулеза у людей, инфицированных МБТ. Резистентность микобактерий к противотуберкулезным препаратам (ПТП) играет важную роль в эпидемическом процессе. Важно отметить, что пациенты, страдающие одновременно туберкулезом и ВИЧинфекцией, более заразны как источники туберкулеза по сравнению с пациентами, не инфицированными ВИЧ. На фоне развивающейся эпидемии ВИЧинфекции во всем мире ежегодно реги- стрируется примерно 0,5 млн. случаев туберкулеза, ассоциированного с ВИЧ. Проблема туберкулеза и ВИЧ-инфекции стала особенно острой в развивающихся странах, где частота сочетания двух болезней необычайно высока и в странах Африки, расположенных южнее Сахары, составляет 23–38%, а в некоторых странах достигает 60%. Отмечено, что в странах с высоким распространением ВИЧ-инфекции заболеваемость туберкулезом растет вдвое быстрее, чем в странах с низкими показателями инфицированности ВИЧ. Установлено, что у людей, одновременно инфицированных ВИЧ и туберкулезом, имеется высокая вероятность развития активного туберкулеза, которая равна 5–10% ежегодно. По данным ВОЗ, у людей, не имеющих ВИЧ, вероятность развития туберкулеза не превышает 10% на протяжении всей жизни. Патогенез туберкулеза M. tuberculosis — внутриклеточный патоген, который стимулирует выработку как клеточного, так и гуморального иммунитета. Основная защитная роль принадлежит макрофагам и лимфоцитам. Иммунная защита организма связана с CD4+Th1-клеточным ответом. Вирулентность МБТ проявляется в интенсивности размножения микробов, способности вызывать специфические поражения в тканях и аллергическое состояние организма. Если заражение происходит наиболее распространенным, а именно — аэрогенным (воздушно-капельным) путем, возбудитель проникает в организм через бронхиальное дерево в легкие. На месте внедрения возникает воспалительная реакция с формированием гра- нулемы, которая представляет собой компактное скопление эпителиоидных клеток, макрофагов и других элементов воспалительного инфильтрата. Основным звеном в борьбе с МБТ на клеточном уровне является макрофаг. Именно от его фагоцитарной активности и ферментативных возможностей во многом зависит дальнейшее распространение туберкулезной инфекции в организме здорового человека. При «слабости» макрофагальной системы защиты организма, точнее, при незавершенном фагоцитозе, становится возможным попадание МБТ в лимфатическую систему, а затем и в кровеносное русло. Первичное заражение чаще всего происходит в детстве или в подростковом периоде. После контакта с МБТ в течение 4–6 недель развивается аллергия. 17 При этом происходят сложные иммунологические изменения в клеточном и гуморальном звене, в крови появляются антитела к МБТ. У людей с высокой естественной устойчивостью, а также у детей, получавших противотуберкулезные прививки БЦЖ, морфологические изменения могут быть незначительными и не определяться при обычных методах исследования. Первичный контакт с МБТ может закончиться инфицированием МБТ (латентным туберкулезом в западноевропейской терминологии), которое представляет собой носительство возбудителя без клинических проявлений заболевания. Данное состояние может быть выявлено только при проведении биологических проб, наиболее распространенной из которых является проба Манту, положительная при наличии в организме живых микобактерий. Гораздо реже первичный контакт с возбудителем может привести к развитию активного туберкулезного процесса, который в данном случае будет носить характер первичной инфекции (первичный туберкулез). Люди, выздоровевшие от первичного туберкулеза, могут заразиться снова, и у них снова может развиться заболевание. И, наоборот, при наличии остаточных изменений в различных органах риск развития туберкулеза в несколько раз больше, чем у не болевших туберкулезом. Туберкулез, возникший у ранее инфицированных МБТ людей, называется вторичным. В развитии вторичного туберкулеза большое значение имеет снижение уровня специфического иммунитета, который развивается у людей, впервые встретившихся с МБТ и перенесших первичный туберкулез с последующим выздоровлением. Снижение иммунитета при перенесенном туберкулезе обусловлено различными сопутствующими заболеваниями, такими как диабет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, неспецифические заболевания легких, алкоголизм, ВИЧ-инфекция и многие другие. Патогенез вторичного туберкулеза несколько отличается от первичного процесса. При вторичном туберкулезе чаще всего (более 90%) поражаются органы дыхания. Наиболее частыми формами туберкулеза вторичного периода являются инфильтративный (60–70%) и диссеминированный (10–15%) туберкулез легких. Между первичным инфицированием туберкулезом и развитием туберкулеза в последующем может пройти много лет. ВИЧ-инфекция характеризуется поражением CD4+лимфоцитов. В результате этого развивается иммунодефицит, который проявляется блокированием иммунных механизмов наблюдения. Таким образом, создаются благоприятные условия к развитию условно-патогенных инфекций и/или злокачественных процессов. Основной точкой приложения ВИЧ являются Т-лимфоциты и макрофаги. Причиной развития туберкулеза у людей с остаточными изменениями от ранее перенесенного туберкулеза наиболее часто являются эндогенная реактивация старых очагов и размножение находящихся в них МБТ. Реже туберкулез развивается в результате нового заражения — суперинфекции. Даже после эффективно пролеченного туберкулеза отмечается ускорение течения ВИЧ-инфекции в связи с экспрессией специфических рецепторов для ВИЧ на поверхности альвеолярных макрофагов и повышением в 5–160 раз внутриклеточной репликации вируса. 18 Туберкулез (этиология, эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение) Клиника и диагностика туберкулеза Диагностика туберкулеза складывается из детального изучения анамнеза больного, оценки клинических проявлений заболевания и результатов лабораторного обследования. Одним из важнейших факторов является наличие у пациента факторов риска развития туберкулеза, одним из наиболее важных является контакт с больными туберкулезом, который наиболее часто происходит в местах лишения свободы. Необходимо учитывать, что наличие ВИЧ-инфекции является наиболее мощным фактором риска развития туберкулеза. Типичными симптомами туберкулеза являются слабость, ухудшение аппетита, снижение веса, повышение температуры тела, потливость, особенно в ночное время, кашель, одышка, боль в грудной клетке, кровохарканье. Как правило, заболевание начинается постепенно с медленным, в течение нескольких месяцев, нарастанием симптомов. При физикальном обследовании пациентов с ранними формами туберкулеза симптомы болезни могут быть не найдены. У больных с далеко зашедшими и запущенными формами туберкулеза определяется выраженная кахексия, при этом результаты аускультации достаточно скудны и не соответствуют рентгенологической картине. Патогномоничных изменений крови у больных туберкулезом не определяется. В случаях остро прогрессирующего туберкулеза, который особенно часто отмечается у больных с иммуносупрессией, отмечают лейкоцитоз и палочкоядерный сдвиг лимфоцитов. Важно отметить значение повышенного СОЭ для определения активности туберкулезного процесса. Важнейшим методом диагностики туберкулеза является поиск МБТ в материале (мокрота, моча, кал, выделение из свищей на коже и т. д.) от больного. Поскольку более чем в 90% случаев туберкулез развивается в респираторных органах, наиболее важное значение имеет исследование мокроты. Микроскопия является быстрым и дешевым, но при этом относительно малочувствительным методом выявления туберкулеза, и поэтому она должна дополняться бактериологическими методами исследования. Помимо этого, бактериологические методы позволяют определить спектр лекарственной чувствительности МБТ к противотуберкулезным препаратам. По классификации Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) туберкулез относится к СПИДиндикаторным заболеваниям. Однако с эпидемиологической точки зрения микобактерия туберкулеза не является условно-патогенным микроорганизмом, и, соответственно, туберкулез не является оппортунистическим заболеванием, поскольку может развиваться на любой стадии ВИЧ-инфекции. Отнесение туберкулеза к СПИД-индикаторным заболеваниям возможно только в странах с низким уровнем распространенности туберкулеза. В Российской Федерации, в связи с высокой распространенностью туберкулеза, его развитие не свидетельствует о развитии терминальной стадии ВИЧ-инфекции. Клиническое течение и проявления туберкулеза у ВИЧ-инфицированных зависят от стадии ВИЧ-инфекции. По мере ее прогрессирования наблюдаются изменения в клинических проявлениях туберкулеза. 19 Весь комплекс клинических проявлений туберкулеза у ЛЖВ, условно можно разделить на два этапа: Первый этап. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции при нормальном или незначительно сниженном иммунитете клиническая картина, рентгенологические проявления и лабораторные признаки туберкулеза не имеют существенных отличий от туберкулеза у ВИЧ-негативных пациентов, как по симптомам, так и по темпам развития процесса, и поэтому диагностика туберкулеза у пациентов на ранних стадиях ВИЧ-инфекции не представляет большой сложности и существенно не отличается от таковой у пациентов без ВИЧ-инфекции. Симптомы заболевания типичны для обычного течения туберкулеза. Они включают длительный кашель, выделение скудной мокроты, в запущенных случаях — кровохарканье, снижение массы тела, субфебрильная либо фебрильная лихорадка при обострении процесса, профузные ночные поты, нарастающая слабость, кахексия. Развитие заболевания, как правило, происходит в течение длительного времени. Симптомы интоксикации нарастают достаточно медленными темпами. При осмотре больного определяется умеренно выраженная респираторная симптоматика при наличии массивных изменений на рентгенограмме. Диагностика туберкулеза на данном этапе складывается из трех основных элементов: данных анамнеза, рентгенологических и лабораторных исследований. Контакт с больными туберкулезом, пребывание в местах лишения свободы, социальный статус больного могут указать на наличие туберкулеза. Больные жалуются на постепенное, в течение нескольких месяцев, нарастание симпто- мов интоксикации, похудание, появление ночных потов. Рентгенография органов грудной клетки позволяет наблюдать типичную картину туберкулезного воспаления с наличием очагов и участков деструкции в легочной ткани, располагающихся преимущественно в верхних отделах легких. В клиническом анализе крови регистрируется повышение СОЭ, лимфопения, моноцитоз (особенно выраженный при обострении воспаления), при этом выраженный лейкоцитоз и палочкоядерный сдвиг отсутствуют. Наиболее частым субстратом бактериовыделения является мокрота, так как на данном этапе с наибольшей частотой регистрируется изолированное поражение легких. Второй этап. Туберкулез, развивающийся на стадии СПИДа, в 50–70% случаев носит внелегочный характер. Его течение на стадии выраженного иммунодефицита напоминает картину первичного туберкулеза с высокой склонностью к генерализации, выраженным экссудативным компонентом воспаления, высокой частотой поражения лимфоидной ткани и доминирующей картиной туберкулезного поражения центральной нервной системы, которое регистрируется на фоне ВИЧ-инфекции в 5 раз чаще по сравнению с неинфицированными ВИЧ. Клинические проявления туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции определяются иммунологическими реакциями гуморального типа (выброс провоспалительных цитокинов), обусловливающими выраженную интоксикацию, гектическую лихорадку, быстрое снижение массы тела. 20 Туберкулез (этиология, эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение) Начало заболевания в большинстве случаев имеет острый характер. При рентгенографии грудной клетки обнаруживается характерная триада: расширение средостения за счет увеличения внутригрудных лимфоузлов, диссеминация лимфогенного характера, выпот в плевральных полостях. Принимая во внимание эпидемиологическую значимость выявления МБТ, необходимо учитывать, что у ВИЧинфицированных людей на поздних стадиях развития болезни часто регистрируются генерализованные формы туберкулеза. В связи с этим высокую актуальность приобретает поиск микобактерий в различных средах организма. Важно отметить, что на стадии СПИДа течение туберкулеза приобретает так называемый остропрогрессирующий характер. Данный термин объясняется очень быстрым распространением возбудителя в организме. При этом заболевание развивается в течение нескольких дней, реже недель, в отличие от «классического» течения туберкулеза, когда от начала заболевания до первых клинических проявлений проходят месяцы, а формирование распространенного туберкулезного процесса занимает годы. Данный факт важен с диагностической точки зрения, поскольку у пациента и у врача, занимающегося диагностикой заболевания, нет времени на проведение длительного обследования и наблюдения за течением заболевания. Правильная, а самое главное, своевременная постановка диагноза является краеугольным камнем сохранения жизни пациента, поскольку любая задержка с началом лечения приводит к дальнейшему распространению процесса, повышая риск неудачи лечения и летального исхода. Важную роль в этом играет и позиция пациента, которому опасно заниматься самолечением дома и которому следу- ет быстро обратиться за медицинской помощью. Необходимо сказать несколько слов об обследовании пациентов при подозрении на туберкулез. Поскольку одной из важнейших проблем современной фтизиатрии является лекарственная устойчивость МБТ, важно максимально быстро, до начала лечения, провести обследование на выявление возбудителя и определить наличие лекарственной устойчивости МБТ. В связи с бурным прогрессированием процесса у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции предпочтение должно быть отдано быстрым методам детекции МБТ и их лекарственной устойчивости, поскольку стандартные бактериологические методы выявления МБТ (посев на твердые питательные среды) занимают от 2,5 до 3,5 месяцев, что может привести к дальнейшему прогрессированию туберкулеза за счет назначения лечения по эмпирической схеме. Методом выбора у данной категории больных являются молекулярно-генетические методы исследования (ПЦР) и бактериологические методы посева на жидкие питательные среды (БАКТЕК), позволяющие в течение минимального времени получить данные о лекарственной устойчивости МБТ и провести коррекцию терапии. Другим вопросом диагностики туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции является объем обследования. Важно помнить, что в условиях иммунодефицита туберкулез носит генерализованный характер. В связи с этим чрезвычайно важно провести диагностику возможных внелегочных локализаций туберкулеза. С учетом типичных мест локализации возбудителя необходимо исследовать наличие и характеристики периферических лимфатических узлов, ультразвуковое исследование органов брюшной полости с акцентом на патологические изменения в селе21 зенке, увеличение мезентериальных и забрюшинных лимфатических узлов. Поскольку часто туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией реализуется в виде септического процесса, до начала лечения необходимо провести посев крови на МБТ. Данный диагностический метод позволит подтвердить наличие микобактериемии, а также провести дифференциальную диагностику атипичного микобактериоза, частота которого в последние годы значительно увеличилась. Лечение туберкулеза Лечение туберкулеза проводится на основании следующих принципов: 1. Раннее начало противотуберкулезной терапии. 2. Продолжительный курс лечения. 3. Преемственность терапии, включающей стационарный, амбулаторный и санаторный этапы. 4. Комплексный характер лечения с химиотерапией несколькими ПТП, применяемыми в различных режимах и в нескольких фазах, лечебно-охранительным режимом, диетой. ПТП разделяются на две группы: 1. Препараты первого ряда (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин). 2. Препараты второго ряда (протионамид, канамицин, амикацин, капреомицин, циклосерин, ПАСК, резонизат, микобутин, фторхинолоны). Препараты первого ряда назначаются пациентам с впервые выявленным туберкулезом. Больным с формами туберкулеза с лекарственной устойчивостью МБТ требуется применение препаратов второго ряда в комбинациях, соответствующих спектру лекарственной устойчивости у каждого конкретного пациента. Важным звеном химиотерапии является контроль приема ПТП. На всем протяжении лечения все противотуберкулезные препараты должны приниматься под наблюдением медицинского персонала. Данный метод позволяет быть уверенными в точном и полном проведении лечения, значительно снижает риск развития лекарственной устойчивости МБТ. Особенно это важно у пациентов с активной наркотической и алкогольной зависимостью, поскольку среди этих больных наблюдается максимальная частота развития лекарственной устойчивости возбудителя и неудач в лечении. В мировой практике распространена так называемая терапия под прямым наблюдением (Directly Observed Treatment, DOTs), когда уход и лечение пациентов проводится по месту их жительства, а лекарства предоставляются ежедневно под прямым наблюдением социального работника или младшего медицинского работника, привозящего лекарства на дом пациенту. В некоторых российских городах (например, Калининград и Томск) терапия под прямым наблюдением также применяется в форме так называемых «стационара на дому» или «мобильной бригады». Комбинированное назначение ПТП обусловлено рядом факторов. Существенную роль играет, прежде всего, синергизм действия различных препаратов на ферментные системы, ростовые вещества, цитоплазму микробной клетки. 22 Туберкулез (этиология, эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение) Большое значение имеет также различная способность антибактериальных препаратов проникать в МБТ, фагоцитированные клетками или циркулирующие в свободном состоянии в крови, лимфе и тканевой жидкости. Конечной целью лечения туберкулеза является излечение больного. При этом в современных европейских стандартах клиническое излечение заменено на бактериологическое, что является одним из принципиальных различий в подходах к лечению туберкулеза. Клиническое излечение туберкулеза легких подразумевает совокупность признаков, указывающих на ликвидацию активного процесса, определяемых клиническими, рентгенологическими, бактериологическими, лабораторными и функциональными методами исследований, выявляемых в динамике наблюдения. Лечение туберкулеза у ВИЧ-инфицированных больных проводится по общим правилам. Однако существуют особенности, связанные с патогенезом сочетанной инфекции и одновременным применением лекарственных препаратов для лечения ВИЧ и оппортунистических инфекций. Так, предпочтение должно отдаваться парентеральным методам введения препаратов, поскольку установлено нарушение всасывания в кишечнике у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Чрезвычайно важным является максимально раннее начало противотубер- кулезной терапии, особенно у больных с выраженной иммуносупрессией, поскольку туберкулез в этих случаях носит остро прогрессирующий характер и в течение короткого времени приводит к генерализации процесса и летальному исходу. Проведение изолированной противотуберкулезной терапии у больных с уровнем CD4-лимфоцитов менее 350 кл дает лишь кратковременный эффект. Только комплексное лечение с обязательным применением антиретровирусной терапии (АРВТ) позволяет достичь выраженных результатов лечения и отсутствия рецидивов туберкулеза. В Российской Федерации с 1999 года регистрируется рост доли туберкулеза с лекарственной устойчивостью микобактерий среди впервые выявленных больных. В 2011 году этот показатель достиг 15,5%. А среди всех контингентов противотуберкулезных учреждений — 34,2%. Лечение туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя является значительно более трудной задачей, особенно у больных ВИЧинфекцией. Необходимость увеличения продолжительности лечения, значительное количество побочных эффектов накладывает отпечаток не только на физическое состояние пациента, но и на его психологический статус. В связи с этим возникает необходимость постоянного комплексного сопровождения таких больных с активной психотерапией, социальным сопровождением в течение длительного времени. 23 Пантелеев А.М. Организация противотуберкулезного лечения пациентам с «тройным диагнозом» Основой лечения больных с «тройным диагнозом» (туберкулез, ВИЧ-инфекция, опиоидная зависимость) является применение лекарственных препаратов по отношению к каждому из представленных заболеваний. Вместе с тем, из всех трех заболеваний туберкулез является наиболее быстро прогрессирующим инфекционным заболеванием, с наибольшим риском распространения, особенно с учетом воздушно-капельного пути передачи. В связи с этим основным местом организации помощи больным с тройным диагнозом должен стать противотуберкулезный диспансер на этапах интенсивной фазы лечения, поддерживающего лечения и продолжающегося наблюдения. Лечение у больных туберкулезом и ВИЧ-инфекцией проводится по общим правилам и регламентируется приказом Минздравсоцразвития РФ № 109 от 21.03.2003 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». Вместе с тем, существуют особенности организации лечения больных с сочетанной инфекцией с учетом как особенностей течения туберкулеза, так и особенностей течения и прогрессирования ВИЧ-инфекции, а также особенностей психического и физического состояния больных, имеющих длительный анамнез употребления наркотических веществ, преимущественно парентеральным путем. При своевременном назначении противотуберкулезного лечения у больных с тройным диагнозом можно добиться удовлетворительных результатов лечения независимо от стадии ВИЧинфекции и глубины иммуносупрессии. Особенно это касается двух важных критериев эффективности лечения: прекращения выделения микобактерии туберкулеза (МБТ) и продолжительности жизни больных с тройным диагнозом. Особым аспектом лечения больных ТБ и ВИЧ-инфекцией является необходимость в одновременном назначении антиретровирусных препаратов. Применение АРВТ при туберкулезе у больных ВИЧ-инфекцией является наиболее важным аспектом терапии сочетанной патологии, так как патогенетически прогрессия туберкулеза определяется иммунодефицитом, обусловленным ВИЧинфекцией. 24 Организация противотуберкулезного лечения пациентам с «тройным диагнозом» Показания к госпитализации больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией Существуют следующие показания к госпитализации больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией: 1. Любой случай туберкулеза у больного с ВИЧ-инфекцией при проживании пациента в очаге 1 и 3 групп. Очаги первой группы: проживают больные с бактериовыделением, или с больным проживают дети или подростки, а также при плохих жилищных условиях и при социальном неблагополучии в семье. Очаг 3 группы — очаг, где больные активным туберкулезом органов дыхания без установленного выделения МБТ проживают с детьми и подростками. Эту группу формируют также больные с внелегочными локализациями туберкулеза с выделением МБТ и без выделения МБТ с наличием язв и свищей (Приказ Минздравсоцразвития РФ № 109 от 21.03.2003 «О совершенствовании противотуберкулёзных мероприятий в Российской Федерации»). В дополнение к общепринятым градациям очагов туберкулеза, при решении вопроса о госпитализации больного туберкулезом и ВИЧ-инфекцией необходимо учитывать проживание в семье других лиц с ВИЧ-инфекцией. В случае совместного проживания больного с сочетанной патологией с другим больным ВИЧ-инфекцией требуется его госпитализация на весь период основного курса лечения. 2. Пациенты с выраженной иммуносупрессией при выявлении туберкулеза должны быть госпитализированы в стационар для более быстрого и полного обследования независимо от выявления бактериовыделения и условий проживания, поскольку частота генерализации туберкулеза на фоне поздних стадий ВИЧ-инфекции достигает 70%. Помимо этого, развитие туберкулеза на фоне выраженной иммуносупрессии приобретает молниеносный характер. Все вышеуказанные факторы требуют максимально быстрого обследования и начала интенсивной фазы лечения в минимальный срок от выявления. туберкулеза 3. Прогрессирование у больного ВИЧ-инфекцией. Даже при ограниченном туберкулезном процессе при неэффективности противотуберкулезной терапии вероятность генерализации процесса очень велика, особенно у больных с выраженной иммуносупрессией. 4. Осложнения течения туберкулеза у больного сочетанной инфекцией независимо от первоначальной распространенности туберкулеза и наличия бактериовыделения. 5. Необходимость назначения АРВТ у больного с туберкулезом любой локализации, имеющего признаки активности. Данная рекомендация обусловлена риском развития воспалительного синдрома восстановления иммунитета, который у больных с активным туберкулезом реализуется в виде прогрессирования и генерализации заболевания. 6. Развитие осложнений и побочных эффектов АРВТ у больного с активным туберкулезом и ВИЧ-инфекцией. Нередко АРВТ сопровождается тяжелыми осложнениями, требующими стационарного лечения. Госпитализация больного с активным туберкулезом в инфекционный стационар или стационарное отделение Центра 25 СПИД может привести к распространению туберкулеза на других пациентов с ВИЧ-инфекцией. В связи с этим лечение осложнений АРВТ у таких больных необходимо осуществлять в стационарах фтизиатрической службы. 7. Развитие воспалительного синдрома восстановления иммунитета (как туберкулез-ассоциированного, так и с развитием оппортунистических инфекций при наличии активного туберкулеза любой локализации) со среднетяжелым или тяжелым течением. 8. Развитие оппортунистических инфекций, требующих стационарного лечения у больного с активным туберкулезом любой локализации на фоне ВИЧ-инфекции. Обоснование см. в п. 6. выше. Решение вопроса о госпитализации в противотуберкулезный стационар больного с подозрением на туберкулез должно приниматься в индивидуальном порядке. Даже непродолжительное пребывание больного с ВИЧ-инфекцией в ходе дифференциальной диагностики в тесном больничном контакте с больными туберкулезом может привести к заражению с развитием остропрогрессирующих форм туберкулеза и неблагоприятному исходу. В случае подозрения на туберкулез у больного ВИЧ-инфекцией, проходящего лечение в инфекционном стационаре, целесообразно изолировать больного в отдельную палату и в короткий срок провести все необходимое обследование. Организация лечения больного с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией Порядок организации лечения больных с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией регламентируется приказом Минздравсоцразвития России от 29 декабря 2010 г. N 1224н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным туберкулезом в Российской Федерации». В таблицах № 1 и № 2 ниже даны методы обязательного обследования при госпитализации и методы обследования при сочетанной инфекции ВИЧ и ТБ. Таблица № 1. Обязательное обследование пациента при госпитализации для лечения Метод обследования Примечание Клинический анализ крови При поступлении, далее ежемесячно Биохимическое исследование крови: АсАТ, АлАТ, билирубин, щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа; глюкоза; креатинин, мочевина; амилаза крови; протеинограмма При поступлении, далее АсАТ, АлАТ, билирубин, щелочная фосфатаза, лактатдегидрогеназа, креатинин, мочевина, протеинограмма ежемесячно. Амилаза по показаниям. 26 Организация противотуберкулезного лечения пациентам с «тройным диагнозом» Метод обследования Примечание Общий анализ мочи При поступлении, далее ежемесячно Мокрота на МБТ (микроскопия трехкратно, ежедневно, предпочтительно утренняя) При поступлении, далее ежемесячно Посев мокроты на МБТ (предпочтительно на жидкие среды БАКТЕК) Посев мочи на МБТ При поступлении, далее ежемесячно Посев мочи на МБТ При поступлении, далее опционально Маркеры вирусных гепатитов При поступлении, далее 1 раз в 6 месяцев RW При поступлении, далее 1 раз в 6 месяцев Иммунограмма, ПЦР ВИЧ При поступлении, далее опционально у больных с уровнем CD4-лимфоцитов более 350 кл/мкл — 1 раз в 4 месяца, у больных с уровнем CD4-лимфоцитов 200-349 — 1 раз в 3 месяца, у больных с уровнем CD4-лимфоцитов до 200 кл/мкл — ежемесячно. Осмотр специалистами: инфекционист; нарколог; психолог/психотерапевт При поступлении, далее опционально Ультразвуковое исследование органов брюшной полости При поступлении, далее 1 раз в 3 месяца Фибробронхоскопия При поступлении, далее по клиническим показаниям ЭКГ При поступлении, далее по клиническим показаниям Функция внешнего дыхания При поступлении, далее по клиническим показаниям Исследование крови/мочи на наркотические вещества При поступлении, далее по показаниям 27 Таблица № 2. Специальные методы обследования больных с сочетанием туберкулеза и ВИЧ-инфекции Метод обследования Примечание Кровь на ПЦР ЦМВ, токсоплазмоз, герпес, ВПГ У больных с уровнем CD4-лимфоцитов менее 200 кл/мкл — при поступлении, а далее по клиническим показаниям. У больных с более высоким уровнем CD4-лимфоцитов — только по клиническим показаниям. Ультразвуковое исследование органов малого таза, почек По клиническим показаниям Спинномозговая пункция Ликвор исследуется: цитологическое исследование; биохимическое исследование (белок, белково-воспалительные пробы, хлориды, глюкоза); микроскопия на МБТ, криптококки; посевы на МБТ, флору, грибы; ПЦР на токсоплазмоз, ВПГ, ЦМВ По клиническим показаниям Плевральная пункция Плевральная жидкость исследуется: цитологическое исследование; биохимическое исследование (белок, белково-воспалительные пробы, плотность); микроскопия на МБТ, флору, грибы; посевы на МБТ, флору, грибы По клиническим показаниям ФГДС По клиническим показаниям, у больных с уровнем CD4-лимфоцитов менее 200 кл/мкл — обязательно. Далее по клиническим показаниям. Кровь на криптококковый антиген По клиническим показаниям Лабораторное обследование пациента с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией регламентировано федеральным приказом 1224н и существенно не отличается от общефтизиатрической практики. Важным акцентом обследования больного с сочетанной патологией является обязательное бактериологическое исследование всех возможных материалов (мокрота, моча, кал, отделяемое из свищей, биопсийный и операционный материал, пунктата и т. д.). С учетом высокой наклонности к генерализации туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции предпочтение должно отдаваться «быстрым» методам де- 28 Организация противотуберкулезного лечения пациентам с «тройным диагнозом» текции МБТ, поскольку задержка с постановкой диагноза и началом лечения в условиях острой прогрессии туберкулеза может существенно ухудшить прогноз для жизни пациента. Помимо этого, большинство современных методов быстрой детекции МБТ позволяют провести определение резистентности к основным противотуберкулезным препаратам, что особенно актуально в условиях широкой распространенности лекарственной устойчивости МБТ. Начало противотуберкулезной терапии (ПТТ) у больных с сочетанной инфекцией ВИЧ и ТБ должно предшествовать антиретровирусному лечению. Различия в сроках начала антиретровирусной те- рапии (АРВТ) зависят от исходного уровня CD4. Так, у больных с уровнем CD4 менее 100 кл/мкл АРВТ должна быть начата в кратчайшие сроки (2–3 недели) от противотуберкулезной терапии, поскольку в данной категории больных риск прогрессирования туберкулеза, развития оппортунистических инфекций максимален. У больных с уровнем CD4 от 100 до 350 кл/мкл риск прогрессирования иммунодефицита не стоит так остро. В связи с этим начало АРВТ может быть отложено на 1,5–2 месяца. Для получения положительного эффекта от противотуберкулезного лечения назначение АРВТ у больных туберкулезом и ВИЧ с уровнем CD4 более 350 кл/мкл может быть отложено. Таблица № 3. АРВТ у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ТБ Количество CD4-лимфоцитов Рекомендации <100 кл/мкл Начинают лечение туберкулеза. После того как оно будет хорошо переноситься, как можно раньше (в течение 2–3 недель) присоединяют АРВТ. от 100 до 350 кл/мкл Начинают лечение туберкулеза. АРВТ присоединяют как можно раньше (в течение первых двух месяцев). При наличии нежелательных явлений на ПТТ, существенных лекарственных взаимодействий между АРВП и ПТП, низкой приверженности пациента АРВТ присоединяют после окончания интенсивной фазы терапии туберкулеза. При снижении количества CD4лимфоцитов менее 100 клеток/мкл в процессе лечения туберкулеза АРВТ назначают незамедлительно. >350 кл/мкл Начинают лечение туберкулеза и проводят контроль числа CD4-лимфоцитов. АРВТ назначают, если на фоне лечения туберкулеза количество CD4-лимфоцитов становится ниже 350 кл/мкл. * таблица составлена по протоколам лечения больных ВИЧ-инфекцией (Рекомендации Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом по применению антиретровирусных препаратов, 2012 г.)1 1 В.В. Покровский [и др.]. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы, № 6, 2012. 29 Отдельной проблемой является вопрос лекарственного взаимодействия противотуберкулезных и антиретровирусных препаратов. Основным противотуберкулезным препаратом, оказывающим влияние на АРВТ, является рифампицин, являющийся активатором печеночного фермента цитохрома Р450. Ингибиторы протеазы (ИП) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) метаболизируются с участием этого фермента. При одновременном приеме рифампицина и препаратов данных групп отмечается снижение концентрации последних ниже терапевтического уровня. В связи с этим необходимо исключать использование рифампицина у больных, получающих ИП. У пациентов, получающих рифампицин и ННИОТ, нужно корректировать дозировку ННИОТ. Вместо рифампицина можно использовать другой препарат из группы рифамицинов — рифабутин, который слабо активирует цитохром P450 и может использоваться вместе с ингибиторами протеазы, однако при этом требуется коррекция доз. Пациенты с «тройным диагнозом» нередко могут иметь еще и хронический вирусный гепатит, что обуславливает дополнительную проблему при их лечении — усугубление гепатотоксичности ПТТ. Наши исследования в методиках лечения больных с тройным диагнозом были ориентированы на введение противотуберкулезных препаратов, обладающих токсическим влиянием на печень, отличными от принятых способов. Таким образом, наличие вирусного гепатита у больных сочетанной инфекцией ВИЧ и ТБ явилось основанием применения регионарной лимфотропной терапии (РЛТТ). Этот метод основан на загрудинном введении изониазида в комплексе с высокомолекулярным декстраном полиглюкином, что создает у изониазида свойства лимфотропности, т. е. избирательного проникновения в лимфатическую систему и накопления в ней в высокой концентрации, так как при этой методике введения изониазида токсическая нагрузка на печень уменьшается. Организация лечения больного с туберкулезом и опиоидной зависимостью Наиболее трудной задачей является лечение туберкулеза у больных с опиоидной зависимостью. Таких пациентов практически невозможно удержать в стационаре длительное время, в большинстве случаев происходит досрочная выписка с повторным поступлением при явлениях прогрессирования туберкулеза. В структуре стационарных отделений сочетанной патологии ВИЧ и ТБ должен быть врач психиатр-нарколог, в функциональные обязанности которого вхо- дят диагностика наркомании, ведение пациентов с активной зависимостью и абстинентным синдромом, терапия, направленная на прекращение употребления наркотических веществ или уменьшение доз вводимых наркотических препаратов. При этом наибольшие сложности возникают в активном привлечении пациентов на первичную консультацию врача-нарколога, так как среди пациентов распространены психологическая отстраненность и нежелание получать 30 Организация противотуберкулезного лечения пациентам с «тройным диагнозом» наркологическую помощь — «наркологическая анозогнозия», а также неверие в то, что наркологическая помощь сможет им помочь. Опыт работы с подобной группой пациентов в городской туберкулезной больнице № 2 СанктПетербурга показывает, что возможно применение всего арсенала средств оказания наркологической помощи на всех этапах лечения. Одним из основных видов работы является психологическая работа персонала стационара и самих пациентов из числа наркозависимых, имеющих высокий уровень мотивации на лечение и стойкую ремиссию наркопотребления. Важным аспектом, помогающим в лечении у пациентов с опиоидной зависимостью, является работа группы Анонимные наркоманы, которая успешно проводится в отделении туберкулеза и ВИЧ-инфекции городской туберкулезной больницы № 2 СанктПетербурга. Этапами наркологической помощи в условиях противотуберкулезного стационара могут являться: 1. Первичный скрининг всех поступающих больных врачом-наркологом, определение тактики наркологического ведения пациента. 2. Проведение лечения абстинентного синдрома. 3. Активная разъяснительная работа и обучение пациента вопросам лечения туберкулеза и ВИЧ-инфекции, которая проводится в ходе цикла лекций для больных, ежедневных бесед нарколога и лечащих врачей (инфекционистов и фтизиатров). 4. Психотерапевтическая работа или поддержание ремиссии в группе Анонимные наркоманы. 31 Степанова Е.Ю., Бикмухаметов Д.А., Пантелеев А.М. ВИЧ-инфекция (этиология, эпидемиология, патогенез, клинические проявления, классификация, диагностика) Этиология ВИЧ-инфекции Вирус иммунодефицита человека относится к подсемейству лентивирусов (вирусов медленных инфекций) семейства ретровирусов. Ретровирусы — семейство сложных РНК-геномных вирусов, образующих с помощью обратной транскриптазы ДНК-копию генома, которая в процессе патогенеза интегрируется с геномом клетки-хозяина. В настоящее время выявлено два подтипа вируса ВИЧ: ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Наиболее распространенным является ВИЧ-1. Распространенность ВИЧ-2 составляет лишь 0,2% среди всех больных ВИЧинфекцией в мире, наиболее часто он регистрируется в странах Западной Африки. Поэтому далее в статье речь пойдет исключительно о ВИЧ-1. Вирион ВИЧ — это сферическая частица диаметром около 100 нм. Снаружи вирион окружен липидной мембраной, содержащей гликопротеиновые комплексы, образованные тремя молекулами трансмембранного гликопротеина (gp41) и тремя молекулами поверхностного гликопротеина (gp120). Кроме того, липопротеиновая оболочка вируса содержит белки клеточной мембраны (захваченные у предыдущей клетки-хозяина), в том числе антигены HLA классов I и II и молекулы адгезии, облегчающие процесс адгезии ВИЧ к новой клетке-мишени. 32 ВИЧ-инфекция (этиология, эпидемиология, патогенез, клинические проявления, классификация, диагностика) Изнутри липопротеиновая оболочка выстлана матриксным белком p17 (белковый каркас, «скелет» вируса). Внутри вириона находятся две копии РНК, заключенные в капсид, состоящий из белка p24. Две нити РНК генетически не зависят друг от друга, т. е. вирус имеет в своем составе сразу два генома. Каждая нить РНК ВИЧ входит в состав белково-нуклеинового комплекса, состоящего из нуклеопротеина p7 и фермента обратной транскриптазы p66 (ОТ). Вирусная частица содержит все необходимые ферменты, необходимые вирусу для репликации внутри клетки-хозяина: обратную транскриптазу (p66), интегразу (p32) и протеазу (p11). Геном ВИЧ содержит 3 структурных гена: gag, кодирующий образование внутренних белков, «gag» означает «group-antigen» (групповой антиген); env, кодирующий гликопротеины оболочки, «env» означает «envelope» (внешняя оболочка); pol, кодирующий ферменты, «pol» — сокращение от «polymerase» (полимераза). Кроме того, известны 6 регуляторных генов (tat, rev, nef, vpr, vpu, vpx), которые обеспечивают контроль репликации вируса. Эпидемиология ВИЧ-инфекции ВИЧ-инфекция относится к антропонозным заболеваниям. Источником инфекции служит человек, зараженный ВИЧ, независимо от стадии заболевания. Вирус обнаруживается во всех средах и тканях больного, однако его концентрация в различных системах и тканях сильно различается. Значимыми для передачи инфекции жидкостями являются кровь, лимфа, сперма, выделения женских половых органов, грудное молоко. К другим потенциально инфекционным относятся биологические жидкости, с которыми могут контактировать медицинские сотрудники при исполнении профессиональных обязанностей: спинномозговая, синовиальная, плевральная, перитонеальная, перикардиальная или амниотическая жидкости или ткани организма. Однако в отношении вышеперечисленных жидкостей (а также тканей) данных о документированном риске заражения ВИЧ-инфекцией очень мало. В остальных биологических жидкостях и средах организма (моча, кал, слюна, слезы) вирус содержится в количествах, не достаточных для заражения. Поэтому они могут быть опасны только при наличии в них примесей крови. Считается, что это количество крови должно быть не менее 0,1 мл (количество крови, видимое на глаз). Для передачи ВИЧ от человека человеку необходимо попадание жидкости, содержащей ВИЧ в достаточном для заражения количестве (см. далее в табл. № 1), на неповрежденные слизистые оболочки либо попадание в кровь или ткани через поврежденные кожные покровы. Основными путями передачи ВИЧ являются: 1. Половой путь, реализующийся при гетеро- и гомосексуальных контактах. 2. Гемоконтактный путь чаще всего реализуется при внутривенном упо33 треблении наркотических веществ, возможно — при медицинских манипуляциях, переливании крови без соблюдения необходимых профилактических мер. 3. Вертикальный путь, осуществляющийся внутриутробно, в ходе родов, а также в послеродовом периоде при кормлении грудным молоком. Вероятность передачи ВИЧ от матери к ребенку при отсутствии мер профилактики достигает 40%. ВИЧ-инфекция не передается воздушно-капельным, контактным, трансмиссивным и фекально-оральным путями. Зачастую среди врачей бытует мнение относительно существования риска передачи ВИЧ-инфекции в быту при проведении гигиенических процедур (бритье, чистка зубов). Сугубо теоретически это возможно, но исключительно при наличии видимой крови на предметах быта (зубных щетках, бритвах), отсутствии моющих средств (мыло, зубная паста) и последующем попадании свежей крови на поврежденные кожные покровы или неповрежденные слизистые оболочки. Документально зафиксированных случаев инфицирования ВИЧ бытовым путем за несколько десятилетий существования эпидемии получено не было. В то же время имеется огромное количество наблю- дений, свидетельствующих о том, что ВИЧ-инфекция не передается при бытовых контактах. Риск (вероятность) заражения ВИЧинфекцией зависит от ряда факторов. Так, общим для всех путей является уровень РНК ВИЧ в крови (может быть определен методом ПЦР, вирусная нагрузка). Чем выше вирусная нагрузка, тем выше риск заражения. Наиболее высокие концентрации вируса отмечаются при острой ВИЧ-инфекции (вскоре после заражения), а также на терминальных этапах развития заболевания. При половых контактах важное значение имеют травматичность, длительность, повторность и тип контактов, наличие инфекций или воспалений слизистых половых органов. Обычно больший риск инфицирования имеет принимающий партнер — женщина или принимающий мужчина при анальном контакте. Среди сексуальных контактов без презерватива наиболее безопасным считается оральный половой акт. Вагинальный секс связан с ощутимо большим риском инфицирования, еще более опасен анальный сексуальный контакт (см. табл. № 1). Для парентерального пути большую роль играет объем попавшей в организм инфицированной крови. 34 ВИЧ-инфекция (этиология, эпидемиология, патогенез, клинические проявления, классификация, диагностика) Таблица № 1. Рассчитанный риск заражения ВИЧ-инфекцией при разных типах однократного контакта1 Форма контакта Риск на 10000 контактов с источником ВИЧ Риск, % 9250 92.5 1500-3000 15-30 Использование общих игл и шприцев для введения наркотиков 80 0.80 Анальный половой контакт без презерватива: пассивный партнер 50 0.50 Чрескожный укол иглой 30 0.30 Контакт со слизистой оболочкой 10 0.10 1-15 0.01-0.15 6.5 0.065 1-15 0.01-0.15 Оральный половой контакт без презерватива: пассивный партнер 1 0.01 Оральный половой контакт без презерватива: активный партнер 0.5 0.005 Переливание крови Передача ВИЧ от матери ребенку Вагинальный половой контакт без презерватива: женщины Анальный половой контакт без презерватива: активный партнер Вагинальный половой контакт без презерватива: мужчины Из таблицы выше видно, что вероятность передачи ВИЧ-инфекции различными путями в целом оценивается как достаточно низкая для всех однократных контактов, за исключением переливания инфицированной ВИЧ крови. Естественно, все цифры являются достаточно условными, и для заражения может быть достаточно даже одного контакта с инфицированным материалом. Риск передачи ВИЧ существенно больше при изнасиловании, в виду травматичности контакта. Вирус иммунодефицита человека достаточно нестоек во внешней среде, инактивируется при кипячении менее чем через одну минуту, погибает под 1 Лечение и помощь при ВИЧ/СПИДе. Клинические протоколы для Европейского региона. ВОЗ, 2007 год. Метод доступа <http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0018/78111/E90840R.pdf>. 35 воздействием всех применяемых в лечебных учреждениях дезинфектантов. Поэтому методы дезинфекции, разрабо- танные с учетом стойкости вируса гепатита В, безусловно, эффективны в отношении ВИЧ. Патогенез ВИЧ-инфекции Практически ежегодно появляются новые данные в области патогенеза ВИЧ-инфекции. Многочисленные исследования постоянно уточняют тонкости взаимодействия вируса и организма человека. Описаны системная активация иммунной системы, в результате которой регистрируется выброс провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухолей и интерлейкин-1), уменьшение активности Т-киллеров, морфофункциональные изменения макрофагальных клеток, активация В-лимфоцитов, приводящая к повышению общего содержания иммуноглобулинов, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов и многое другое. Однако с точки зрения клинициста в патогенезе ВИЧ-инфекции наиболее значимым аспектом является гибель CD4лимфоцитов (Т-хелперов), независимо от механизма гибели — прямая деструкция и цитолиз или апоптоз в результате действия цитокинов или иные причинные факторы. По имеющимся на сегодняшний день данным, развитие ВИЧ-инфекции выглядит согласно описанию, представленному ниже. Входными воротами для ВИЧ являются неповрежденные слизистые оболочки или кровь и ткани организма при повреждении кожных покровов. Далее вирусу необходимо попасть в лимфоидные органы. При попадании сразу в кровеносное русло он напрямую переносится в лимфоидную ткань с током крови, а при попадании его на слизи- стые — переносится к месту назначения при помощи клеток моноцитарно-макрофагального ряда и дендритных клеток. Проникнув в организм человека, ВИЧ способен инфицировать достаточно большой спектр клеток: прежде всего СD4-лимфоциты (Т-хелперы), а также моноциты/макрофаги, клетки Лангерганса, фолликулярные дендритные клетки лимфатических узлов, клетки олигодендроглии и астроциты мозга, некоторые клетки эпителиальной выстилки желудочно-кишечного тракта. Общим для всех этих клеток является наличие на поверхности рецепторов CD4. Кроме того, для проникновения вируса в клетку необходимы хемокиновые корецепторы CXCR4 или CCR5. Штаммы ВИЧ, использующие корецептор CXCR4, называются Х4-тропными (реже — T-тропными). Они заражают преимущественно активированные CD4-лимфоциты периферической крови и клеточных линий. Штаммы ВИЧ, использующие корецептор CCR5, называются R5-тропными (или, реже, M-тропными). Они способны заражать все CD4-лимфоциты, моноциты и макрофаги. В организме одного человека могут присутствовать оба варианта вируса. Именно наличие хемокиновых рецепторов и их количество на поверхности клетки определяет восприимчивость организма к ВИЧ-инфекции. Небольшой процент популяции людей имеет точечные мутации в генах, кодирующих синтез этих рецепторов, — результатом этого является либо полная невозможность инфицирования ВИЧ, либо меньший риск инфицирования. Если все же происходит инфицирование 36 ВИЧ-инфекция (этиология, эпидемиология, патогенез, клинические проявления, классификация, диагностика) людей, имеющих дефект хемокиновых рецепторов, то инфекция прогрессирует очень медленно, в связи с большой сложностью проникновения ВИЧ в клетку-мишень. Несмотря на широкий спектр клеток, которые может инфицировать ВИЧ, эффективно его репликация может производиться исключительно в CD4лимфоцитах и макрофагах. Знание этапов репликации вируса имеет большое значение для понимания механизма действия и точек приложения антиретровирусных препаратов. Молекулярный патогенез ВИЧ-инфекции изучен в мельчайших деталях, который можно найти в специализированной литературе. Ниже мы приводим упрощенный, но достаточный, на наш взгляд, для врача-клинициста вариант изложения. Первый этап — прикрепление и проникновение вируса в клетку. Начинается со связывания гликопротеина вируса gp120 с клеточным рецептором CD4 и далее с корецептором CXCR4 или CCR5. Этот процесс происходит в результате случайного удачного контакта ВИЧ с нужной областью клетки-мишени. Т.е. вирус должен «натолкнуться» белковым выступом gp120 на рецептор CD4 клетки Т-хелпера, только тогда произойдет первичное связывание, которое прикрепит вирус к клетке. При этом известно, что большинство вирусов распадаются в кровотоке, так и не получив возможности прикрепиться и далее — размножиться. После связывания с рецептором CD4 вирус оказывается надежно прикреплен к клетке. Но при этом он оказывается на некотором расстоянии от мембраны, не имея возможности соприкоснуться с ней. Для того чтобы приблизить вирус к мембране клетки, требуется корецептор (CXCR4 или CCR5). Корецептор действует как якорь, за который вирус зацепляется и оказывается достаточно близко к мембране клетки для того, чтобы в мембрану погрузился белок gp41. После этого в гликопротеине gp41 происходят изменения структуры, в результате которых гидрофобный участок белка еще глубже внедряется в мембрану клетки-мишени. Дальнейшие изменения, происходящие с белком gp41, напоминают скручивание пружины, белок сокращается, подтягивает вирус вплотную к клетке до тех пор, пока оболочка ВИЧ и оболочка клетки не окажутся настолько близко, что происходит их слияние. После проникновения в клетку происходит «раздевание» вируса — матрикс и капсид ВИЧ распадаются, освобождая вирусную РНК и ферменты вируса, необходимые для его репликации (обратная транскриптаза, интеграза и протеаза). На втором этапе главной задачей является синтез двухцепочечной ДНК, необходимой для заражения клетки хозяина. ДНК строится по принципу комплементарности на базе РНК ВИЧ. Этот процесс называется обратной транскрипцией и осуществляется обратной транскриптазой вируса. Строительный материал (нуклеотиды) берутся из цитоплазмы клетки-хозяина. Важно отметить, что обратная транскриптаза ВИЧ допускает очень много ошибок в работе (примерно 1 на 1000 нуклеотидов), в результате чего «потомство» вируса отличается очень большим генетическим разнообразием. Построение двухцепочечной ДНК происходит в два этапа. Сначала образуется одна нить ДНК, затем на ее основе — вторая, так же, при помощи фермента обратной транскриптазы. Далее ДНК объединяется с некоторыми белками и ферментом интегразой и образует так называемый преинтеграционный комплекс. 37 На следующем этапе преинтеграционный комплекс (ДНК ВИЧ, интеграза, другие белки) транспортируются в ядро и встраиваются в ДНК клетки-хозяина. С этого момента ДНК ВИЧ получает право называться провирусной ДНК. Для того чтобы происходил процесс интеграции и далее — размножения, необходимо, чтобы клетка была активна. Если Т-хелпер был инфицирован на этапе перехода из активного состояния в фазу покоя, то ДНК ВИЧ будет сохранена в его ядре. Некоторые подвиды Т-хелперов (Т-клетки иммунологической памяти) могут находиться в состоянии покоя много лет, ожидая, когда организм встретится с антигеном, который вызовет их активацию. Эти Т-клетки будут хранить в себе латентный провирус, который будет активирован, когда клетка выйдет из состояния покоя. Резервуары латентного провируса (запасов провирусной ДНК в клетках иммунологической памяти) не имеют особого значения при естественном течении ВИЧ-инфекции без лечения, однако крайне значимы при приеме АРВТ. Антивирусные препараты не действуют на покоящиеся провирусы, поэтому ВИЧ продолжает персистировать в клетках иммунологической памяти (клеткирезервуары ВИЧ). При прекращении приема препаратов и активации этих клеток ВИЧ снова выходит в кровоток и происходит его активная репликация. Персистирование ВИЧ в покоящихся CD4-лимфоцитах и других клетках-резервуарах является в настоящее время одной из основных причин невозможности полного удаления вируса из организма. После интеграции ДНК ВИЧ в геном клетки-хозяина начинается четвертый этап, целью которого является производство компонентов для нового поколения вирионов. Этот этап вклю- чает в себя несколько шагов — транскрипцию и трансляцию белка. После интеграции в геном клетки некоторые вирусные белки блокируют активность генов клетки-хозяина и активируют ДНК провируса. В результате чего фермент РНК-полимераза (фермент клетки) начинает в большом количестве штамповать молекулы РНК, комплементарные провирусной ДНК. На основании молекул РНК вируса клетка синтезирует полипептидные цепи. Отдельно синтезируются белки оболочки вируса. После синтеза они сразу встраиваются в клеточную мембрану, образуя небольшие группки на поверхности инфицированной клетки. Однако большинство структурных компонентов ВИЧ и его ферменты транслируются в единую полипротеиновую цепь, без необходимого разделения. В составе такой цепи белки бесполезны и не могут использоваться для сборки новых вирусных частиц. Поэтому для создания полноценного вируса потребуется еще один дополнительный этап. На пятом этапе осуществляется сборка и отпочковывание вируса. Полипротеиновая цепь, ферменты вируса и РНК подходят к местам скопления вирусных белков в оболочке клетки. Вирус собирается и отпочковывается от клетки. Однако это еще незрелый вирус, потому что основные компоненты вируса все еще соединены в одну цепочку. И на последнем этапе происходит дозревание вирусных частиц при помощи фермента протеазы, которая разделяет полипротеиновую цепь на отдельные компоненты. Освобожденные составные части собираются и формируют полноценный вирион. В итоге массивной репликации ВИЧ CD4-лимфоцит погибает, не имея воз- 38 ВИЧ-инфекция (этиология, эпидемиология, патогенез, клинические проявления, классификация, диагностика) можности поддерживать свою жизнедеятельность. Результатом этого на организменном уровне является снижение общего количества CD4-лимфоцитов. Гибель и нарушение функциональной активности этих клеток, имеющих важнейшее значение в регуляции иммунного ответа, приводит к дискоординации системы иммунитета. Количество CD4-лимфоцитов в одном микролитре крови принято называть иммунным статусом. Это ключевой показатель динамики прогрессирования ВИЧ-инфекции. Кроме того, необходимо оценивать относительное количество CD4-лимфоцитов и соотношение числа CD4-лимфоцитов к числу CD8лимфоцитов. Вторым важнейшим показателем течения ВИЧ-инфекции является уровень РНК ВИЧ в крови. Количество вирионов в 1 миллилитре крови получило название вирусная нагрузка. В первые недели после инфицирования происходит активная репликация ВИЧ, что приводит к резкому повышению вирусной нагрузки и, как следствие, значительному снижению иммунного статуса. Это связано с отсутствием вируснейтрализующих антител в первые недели инфекции. В результате иммунного ответа происходит выработка антител и частичное подавление репликации вируса. Вирусная нагрузка снижается до «установочной точки». Иммунный статус, чаще всего, возвращается к уровню, близкому к первоначальному. Далее, как правило, процесс протекает монотонно и в одном направлении — медленного, но неуклонного снижения числа CD4-лимфоцитов. Скорость образования и функционального созревания новых иммунных клеток в условиях постоянной репликации ВИЧ недостаточна для поддержания необходимого уровня этих клеток в организме. Это приводит к истощению популяции CD4лимфоцитов и последующему иммунодефициту (СПИД). Через некоторое время (как правило, исчисляющееся годами после инфицирования) наступает декомпенсация иммунологических функций организма, сопровождающаяся развитием оппортунистических инфекций, онкологических процессов и других СПИД-ассоциированных заболеваний. Клиника ВИЧ-инфекции Большая часть пациентов может длительное время не иметь никаких признаков инфицирования и заболевания. Это определяет случаи позднего выявления ВИЧ-инфекции и делает еще более значимым своевременное лабораторное обследование с целью выявления как самой ВИЧ-инфекции, так и степени ее прогрессирования. Клинические проявления ВИЧ-инфекции определяются снижением показателей клеточного иммунитета, в первую очередь, CD4-лимфоцитов. Вскоре после заражения у некоторого, небольшого, количества пациентов может развиваться острый ретровирусный синдром, сопровождающийся резким снижением количества CD4-лимфоцитов и высоким уровнем РНК ВИЧ в плазме крови. В этот период могут наблюдаться неспецифические клинические проявления: лихорадка, сыпь, увеличение лимфатических узлов, диарея. Симптоматика сходна со многими острыми респираторными заболеваниями и зачастую ее связь с ВИЧ-инфекцией устанавливается только ретроспективно. В некоторых случаях 39 иммуносупрессия в первый период после инфицирования такова, что позволяет развиться вторичным инфекциям (герпетическая, кандидозная, тяжелые бактериальные инфекции). У многих пациентов клинические проявления ВИЧ-инфекции в остром периоде отсутствуют. жения к терминальным этапам заболевания. Определяющим для прогноза заболевания является уровень вирусной нагрузки ВИЧ в крови по завершении острого периода (так называемая «установочная точка»). Чем она выше, тем раньше наступает стадия СПИДа. Далее ВИЧ-инфекция длительное время протекает бессимптомно. У некоторых пациентов может сохраняться лимфаденопатия. Одним из вариантов лимфоаденопатии является персистирующая генерализованная лимфаденопатия (ПГЛ) — увеличение не менее двух лимфатических узлов не менее чем в двух, не связанных между собой, группах (за исключением паховых) до размера более 1 сантиметра, сохраняющееся не менее 3 месяцев. Переход заболевания в стадию выраженного иммунодефицита с появлением клиники оппортунистических инфекций происходит на уровне CD4лимфоцитов менее 200 клеток в мкл. Широко распространено мнение о том, что ВИЧ-инфекция не имеет своей клинической картины, а определяется только течением оппортунистических заболеваний. Несмотря на отсутствие симптоматики, происходит постепенное снижение уровня CD4-лимфоцитов (в среднем, на 50 клеток в год) с постепенным нарастанием скорости по мере прибли- Срок от времени заражения до развития оппортунистических инфекций очень индивидуален и зависит от многих факторов. По разным данным, он составляет, в среднем, 5–8 лет, индивидуальные различия могут быть существенно большими. Классификация ВИЧ-инфекции В настоящее время существует несколько классификаций ВИЧ-инфекции. рующая генерализованная лимфаденопатия. Классификация CDC К категории В относятся клинические проявления, отличные от категории С, но отражающие снижение показателей иммунитета. К таким заболеваниям, по критериям CDC, относятся бациллярный ангиоматоз, инфекции тазовых органов, опоясывающий лишай (с поражением более одного дерматома или рецидив высыпаний в пределах того же дерматома), идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, лихорадка или диарея длительностью более 1 месяца, листериоз, волосатая лейкоплакия полости рта, кандидозный стоматит и/или фарингит, кандидозный вульвовагинит В 1993 году Центр по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) разработал классификацию ВИЧ-инфекции, основанную на уровне CD4-лимфоцитов и клинических проявлениях заболевания (табл. № 2). С практической точки зрения, это наиболее удачная классификация. Диагноз, выставленный в соответствии с этой классификацией, одновременно отражает и клиническую картину, и степень иммуносупрессии. К категории А, по критериям CDC, относится острая ВИЧ-инфекция и персисти- 40 ВИЧ-инфекция (этиология, эпидемиология, патогенез, клинические проявления, классификация, диагностика) Таблица № 2. Классификация ВИЧ-инфекции по CDC CD4 Бессимптомное течение Симптоматическое течение, не соответствующее категориям А и С Заболевания, включающие критерии СПИДа Более 500 кл/мкл А1 В1 С1 200-499 кл/мкл А2 В2 С2 Менее 200 кл/мкл А3 В3 С3 длительностью более 1 месяца, дисплазия шейки матки или рак шейки матки in situ, периферическая нейропатия. 10. кокцидиоидомикоз: диссеминированный или внелегочный; Категория С включает заболевания, на основании которых выставляется диагноз СПИДа (оппортунистические заболевания): 12. криптоспоридиоз хронический кишечный (более 1 месяца); 1. кандидозный бронхит, трахеит, пневмония; 14. лимфома иммунобластная; 2. кандидозный эзофагит; 3. цитомегаловирусная инфекция (кроме поражения печени, селезенки и лимфоузлов); 4. цитомегаловирусный ретинит (с потерей зрения); 5. ВИЧ-энцефалопатия; 6. ВПГ-инфекция: хронические герпетические высыпания (более 1 месяца) или герпетические бронхит, пневмония или эзофагит; 11. криптококкоз внелегочный; 13. лимфома Беркитта; 15. первичная лимфома ЦНС; 16. атипичный микобактериоз; 17. пневмоцистная пневмония; 18. рецидивирующая бактериальная пневмония (более 2 эпизодов в течение года); 19. прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия; 20. сальмонеллезный сепсис рецидивирующий; 21. туберкулез; 7. гистоплазмоз; 22. токсоплазменный энцефалит; 8. изоспориаз (более 1 месяца); 23. ВИЧ-кахексия; 9. саркома Капоши; 24. рак шейки матки инвазивный. 41 Российская классификация ВИЧ-инфекции В России применяется классификация ВИЧ-инфекции, разработанная В. И. Покровским, В. В. Покровским и О. Г. Юриным в 2001 году. Она применяется как обязательная в России. Основной ее недостаток заключается в том, что она основана только на клинических данных и не отражает лабораторных показателей степени иммуносупрессии, которые являются важнейшими для определения прогноза заболевания и своевременного назначения лечения. Субклиническая стадия (3 стадия) характеризуется медленным прогрессированием иммунодефицита в течение, в среднем, 6–7 лет (колебания от 2–3 до 20 лет) на фоне снижения вирусной нагрузки и наличия антител. Единственным клиническим симптомом в этот период может быть увеличение лимфатических узлов («персистирующая генерализованная лимфаденопатия»). В данной классификации выделено 5 стадий: Стадия вторичных заболеваний (4 стадия) характеризуется присоединением вторичных (оппортунистических) заболеваний на фоне продолжающейся репликации вируса и истощения популяции CD4-лимфоцитов. Стадия инкубации (1 стадия) продолжительностью от 3 недель до 3 месяцев, по мнению авторов классификации, клинически не проявляется. В зависимости от тяжести вторичных заболеваний выделяют несколько последовательных стадий болезни: 4А, 4Б, 4В. Стадия первичных проявлений (2 стадия) имеет несколько вариантов течения. Бессимптомное течение обозначается как 2А стадия. В стадии 4А возникают бактериальные, грибковые и вирусные поражения наружных покровов, слизистых оболочек и дыхательных путей, происходит снижение массы тела менее чем на 10%. Стадия 2Б проявляется лихорадкой, фарингитом, синуситом, высыпаниями разнообразного характера, увеличением лимфатических узлов («мононуклеозный синдром», краснухоподобный синдром). У 10–15% больных в этой стадии появляются вторичные заболевания, присоединяющиеся на фоне начальных проявлений иммунодефицита (стадия 2В). Чаще всего, это бактериальные пневмонии, ангины, герпетическая и кандидозная инфекции, сопровождающиеся увеличением лимфоузлов на протяжении длительного времени и рецидивами с прогрессированием ВИЧ-инфекции. В стадии 4Б наблюдается более глубокое поражение кожи, присоединение системных симптомов вовлечения в процесс различных органов (лихорадка, потеря массы тела, диарея), снижение массы тела более чем на 10%. Стадия 4В характеризуется генерализацией оппортунистических инфекций, развитием кахексии. Каждую из этих стадий дополнительно разделяют на фазы прогрессирования (на фоне АРВТ или в ее отсутствие) или фазу ремиссии (на фоне АРВТ или в ее отсутствие). Это также отражается в диагнозе. 42 ВИЧ-инфекция (этиология, эпидемиология, патогенез, клинические проявления, классификация, диагностика) Терминальная стадия (5 стадия) является результатом необратимых изменений в организме при неэффективности лечения вторичных заболеваний и проведения АРВТ. Примеры диагноза: 1. ВИЧ-инфекция. Субклиническая стадия (3). 2. ВИЧ-инфекция. Стадия вторичных заболеваний (4А), фаза прогрессирования в отсутствие АРВТ. Опоясывающий герпес. Кандидозный глоссит. Сопутствующее заболевание — хронический вирусный гепатит С. 3. ВИЧ-инфекция. Стадия вторичных заболеваний (4Б), фаза прогрессирования в отсутствие АРВТ. Инфильтративный туберкулез легких. Кандидозный стоматит. 4. ВИЧ-инфекция. Стадия вторичных заболеваний (4Б), фаза ремиссии на фоне АРВТ. Инфильтративный туберкулез легких в анамнезе. Кандидозный стоматит в анамнезе. Диагностика ВИЧ-инфекции Диагноз ВИЧ-инфекции устанавливается на основании комплексной оценки эпидемиологических данных, клинической картины и лабораторных данных. Постановка диагноза является двухэтапным процессом: сначала устанавливается собственно диагноз ВИЧинфекция, а потом определяется стадия ВИЧ-инфекции. В этом разделе мы не будем подробно останавливаться на эпидемиологических и клинических критериях диагностики ВИЧ-инфекции. Они логически вытекают из вышеизложенной информации об эпидемиологии и клинике. Уделим большее внимание лабораторному подтверждению диагноза ВИЧ-инфекции. Прежде всего, необходимо знать, что лабораторное обследование на ВИЧ должно выполняться только после получения от пациента согласия. Ответ- ственное и информированное решение о прохождении обследования (тестирования) на ВИЧ-инфекцию принимается пациентом в результате дотестового консультирования. Независимо от результатов обследования необходимо их сообщить пациенту с проведением послетестового консультирования. Информация об особенностях проведения консультирования по вопросам ВИЧинфекции может быть найдена в пособиях по консультированию.2 В приложении № 1 мы приводим алгоритмы дотестового и послетестового консультирования, составленные с учётом рекомендаций ВОЗ. ВИЧ-инфекция может быть выявлена с применением следующих методов: выявление антител к вирусу и/или его антигенов (например, p24), выявление генного материала или выделения культуры вируса. 2 Например, см. Беляева В.В. [и др.]. Коммуникация и консультирование в области ВИЧ-инфекции: Пособие для медицинских работников. М.: Проект «Здоровая Россия 2020», 2005. Метод доступа <http://window.edu.ru/resource/243/46243/files/fzr04.pdf>. 43 В России диагноз «ВИЧ-инфекция» устанавливается при выявлении антител к ВИЧ с подтверждением их специфичности в реакции иммунного блоттинга. Поиск антител к ВИЧ методами иммуносорбции (ELISA) или ИФА является наиболее распространенным способом диагностики. Также, благодаря удобству в применении и практичности, все большее распространение находят экспресстесты по определению антител к ВИЧ (как правило, методом иммунохроматографии). Серологическая диагностика обладает высокой чувствительностью и специфичностью, хотя может быть недостоверна на ранних этапах инфекции, когда при наличии вируса в крови антитела еще отсутствуют (феномен «серонегативного окна»). Однако при использовании тест-систем ИФА четвертого поколения или комбинированных экспресс-тестов, одновременно выявляющих антигены и антитела к ВИЧ, сроки «серонегативного окна» можно сократить до 1 месяца и менее. При положительном результате теста проводится его подтверждение в реакции иммунного блоттинга для исключения ложноположительных результатов. Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) дает возможность определять наличие и оценивать количество копий РНК вируса (или ДНК провируса) в крови. Количество копий генетического материала вируса (РНК или ДНК) чаще всего называют вирусной нагрузкой. Тест обладает отличной чувствительностью, как у взрослых пациентов, так и в отношении новорожденных, инфицированных в перинатальный период. В то же время, тест может иметь относительно низкую специфичность (давать ложноположительные реакции) при несоблюдении требования контроля качества проведения исследования. Выделение и идентификация культуры ВИЧ крайне дорогостоящи и в клинической практике не применяются. Диагностика ВИЧ-инфекции Клиническое, лабораторное и инструментальное обследование пациентов зависит от иммунного статуса и клинической стадии. Минимальный спектр обследования отражен в сводной таблице № 3. Таблица составлена согласно Протоколам лечения больных ВИЧ-инфекцией (Рекомендации Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом по применению антиретровирусных препаратов, 2012 г.) и Стандартам первичной медико-санитарной помощи при болезни, вызванной вирусом иммунодефицита человека (Приложение к приказу МЗ РФ от 24 декабря 2012 г. N 1511н). При первом выявлении уровня CD4лимфоцитов 200–350 клеток/мкл повторное обследование рекомендовано через 4 недели для выявления показаний к началу АРВТ. При первом выявлении количества CD4-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл рекомендовано провести повторное обследование в течение 1–2 недель. Крайне значимым моментом является отсутствие влияния снижения иммунного статуса на самочувствие пациентов, это приводит к нежеланию пациентов проходить клинико-лабораторное обследование. То есть, даже при низких показателях иммунного статуса, мно- 44 ВИЧ-инфекция (этиология, эпидемиология, патогенез, клинические проявления, классификация, диагностика) гие пациенты чувствуют себя хорошо и не желают тратить время на обследование. Поэтому всем пациентам, начиная с первой консультации, необходимо объяснять значимость лабораторного обследования, наблюдения за уровнем CD4-клеток с позиций своевременного назначения антиретровирусной терапии и возможности сохранения нормальной продолжительности и качества жизни. Таблица № 3. Диспансерное наблюдение при ВИЧ-инфекции Кратность обследования Вид обследования Стадия 3 CD4 более 1000/мкл Стадия 3, 4А в фазе ремиссии CD4 5001000/мкл Стадия 3, 4А в фазе ремиссии CD4 5001000/мкл Осмотр врача-инфекциониста 12 месяцев 6 месяцев 3 месяца Определение уровня CD4-лимфоцитов 12 месяцев 6 месяцев 3 месяца Определение уровня РНК ВИЧ 12 месяцев 12 месяцев 6 месяцев Клинический анализ крови 12 месяцев 6 месяцев 3 месяца Общий анализ мочи 12 месяцев 12 месяцев 12 месяцев Биохимический анализ крови короткий 12 месяцев 6 месяцев 3 месяца Биохимический анализ крови расширенный 12 месяцев 12 месяцев 12 месяцев Серологическое исследование на гепатит В (HBsAg)* 12 месяцев 12 месяцев 12 месяцев Серологическое исследование на гепатит С (HCVIgG)* 12 месяцев 12 месяцев 12 месяцев Серологическое исследование на сифилис 12 месяцев 12 месяцев 12 месяцев Проба Манту 12 месяцев 12 месяцев 12 месяцев Рентгенография грудной клетки 12 месяцев 12 месяцев 6 месяцев УЗИ ОБП и малого таза 12 месяцев 12 месяцев 12 месяцев ЭКГ 12 месяцев 12 месяцев 12 месяцев * при ранее положительном результате исследование не проводится 45 Лечение ВИЧ-инфекции В настоящее время существует этиотропное лечение ВИЧ-инфекции — антиретровирусная терапия (АРВТ). Никакие иные методы лечения ВИЧ-инфекции не являются научно-обоснованными. Попытки прямого воздействия на иммунную систему с целью лечения ВИЧинфекции являются недопустимыми, поскольку приводят к негативным последствиям в виде усиления репликации ВИЧ и ускоренного истощения пула CD4клеток в организме. Существенным недостатком антиретровирусной терапии является невозмож- ность полной элиминации ВИЧ из организма, т. к. препараты не действуют на вирусы, находящиеся в покоящихся CD4-клетках (Т-клетках иммунологической памяти). Тем не менее, существующая терапия позволила перевести ВИЧ-инфекцию из разряда смертельных заболеваний в разряд хронических, а также существенно, практически до нуля, снизить риск передачи ВИЧ от матери ребенку. Подробнее о лечении ВИЧ-инфекции в статье «Современные аспекты антиретровирусной терапии» данного сборника. Приложение № 1 Алгоритм консультирования при обследовании на ВИЧ-инфекцию Приведенные ниже алгоритмы дотестового и послетестового консультирования при обследовании на ВИЧ-инфекцию составлены с учётом рекомендаций ВОЗ. Алгоритм дотестового консультирования при тестировании на ВИЧ-инфекцию 1. 2. 3. 4. 5. Приветствие. Здравствуйте! Я врач (психолог, консультант). Меня зовут… Как я могу к Вам обращаться? Гарантии конфиденциальности. Все, о чем мы с Вами будем говорить, останется здесь. Вы сами решите, с кем делиться полученной информацией. Выяснение причины обращения. Что Вас привело? Что Вас беспокоит? Выяснение уровня информированности и предоставление необходимой информации. Что Вы знаете о ВИЧ-инфекции? Пути передачи, защита (профилактика), клиника, лечение — все необходимо давать доступным языком. Оценка степени риска заражения. Сейчас я задам Вам ряд личных вопросов — не ради интереса, а для того, чтобы мы вместе оценили — были ли у Вас ситуации, когда Вы могли заразиться ВИЧ-инфекцией. 46 ВИЧ-инфекция (этиология, эпидемиология, патогенез, клинические проявления, классификация, диагностика) 6. 7. 8. 9. — Стоматолог, операции, переливания, тату, пирсинг. — Партнер постоянный, случайные? Защита? Какая? — Пробовали ли Вы наркотики? Какие? Как? — Вывод: низкий или высокий риск. Обсуждение процедуры тестирования. Существуют несколько методов (ИФА, иммуноблот, ПЦР). Результат может быть + — ± Период «окна». Результат будет готов… (время) Обсуждение значения (личное, медицинское, социальное, психологическое, юридическое) возможных результатов теста. Что для Вас значит положительный результат? Получить согласие/отказ пациента на прохождение теста. Мы обсудили степень риска, она у Вас… Какое решение Вы приняли? Вы будете проходить тест на ВИЧ-инфекцию? Прощание. Если у Вас возникнут вопросы — приходите! Дать информационный материал, телефон, график работы. Алгоритм послетестового консультирования при сообщении положительного результата теста на ВИЧ-инфекцию 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Приветствие. Подтверждение гарантий конфиденциальности. Напомнить о содержании дотестового консультирования. Сообщить результат прямо, коротко, нейтральным тоном. У Вас выявлена ВИЧ-инфекция. Дать возможность отреагировать (пауза). Оказать эмоционально-психологическую поддержку. Я готов ответить на Ваши вопросы. Информирование согласно запросу клиента — однако обязательно предоставление информации о существовании лечения и важности своевременного регулярного обследования. Оценить способность справиться со стрессовой ситуацией, выяснить потенциальные источники поддержки. Кто, по Вашему мнению, сможет Вас понять и поддержать в этой ситуации? Что Вы сейчас будете делать? Обсудить, кому планируется сообщение результата. Обсудить индивидуальный план безопасного поведения/снижения риска передачи ВИЧ-инфекции. Предоставить информацию о СПИД-сервисных организациях, включая группы взаимопомощи. Уточнить, есть ли ещё вопросы. Ответить. Резюмировать. Назначить следующую встречу. Правило «открытой двери». 47 Степанова Е.Ю., Бикмухаметов Д.А., Пантелеев А.М. Современные аспекты антиретровирусной терапии Действие АРВТ направлено на подавление репликации вируса. В результате иммунная система получает возможность восстановиться. При своевременно начатом лечении уровень CD4лимфоцитов нормализуется, исчезает риск развития оппортунистических инфекций. Эпидемиологическое значение АРВТ заключается в снижении риска передачи вируса неинфицированным людям при сексуальных или парентеральных контактах. Применительно к пациентам с «тройным диагнозом» (туберкулез, опиоидная зависимость, ВИЧ-инфекция) антиретровирусная терапия является ключевым фактором успешности лечения. Поскольку течение туберкулеза у больных с выраженной иммуносупрессией носит остропрогрессирующий и малоуправляемый характер, только применение АРВТ в комплексном лечении туберкулеза позволяет провести эффективное лечение. Высокая частота рецидивов туберкулеза, даже после эффективно проведенного курса противотуберкулезной терапии, может быть уменьшена только проведением антиретровирусной терапии. 48 Современные аспекты антиретровирусной терапии Классификация антиретровирусных препаратов Все антиретровирусные препараты разделены на классы в зависимости от механизма блокирования репликации ВИЧ. На момент написания статьи существуют 6 классов АРВ препаратов: 1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Группа противовирусных средств, являющихся модифицированными аналогами нуклеиновых кислот, встраивание которых в формирующуюся ДНК вируса приводит к нарушению ее формирования. 2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) — напрямую угнетают активность обратной транскриптазы, также препятствуя формированию вирусной ДНК. 3. Ингибиторы протеазы (ИП) блокируют протеазу вируса, препятствуя разделению вирусных белков и созреванию вириона. 4. Ингибиторы интегразы (ИИ) блокируют механизм интеграции вирусной ДНК в ДНК клетки-хозяина. 5. Ингибиторы слияния нарушают процессы слияния вируса с клеткой, блокируя функцию белка gp41. 6. Блокаторы рецепторов — модифицируют корецепторы CCR5 на клетках-мишенях ВИЧ, тем самым препятствуют внедрению вируса в клетку. В Российской Федерации к концу 2012 года зарегистрировано 20 антиретровирусных препаратов: 7 НИОТ — абакавир, диданозин, зидовудин, ламивудин, ставудин, тенофовир, фосфазид; 4 ННИОТ — невирапин, рилпивирин, этравирин, эфавиренз; 8 ИП — атазанавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир, лопинавир, саквинавир, фосампренавир, ритонавир (не применяется как отдельный препарат); 1 ингибитор слияния — энфувиртид; 1 ингибитор интегразы — ралтегравир. Стоит отметить, что все эти препараты, кроме тенофовира, включены в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛС)1. Однако некоторые уже не имеют большого значения в клинической практике (например, нелфинавир, индинавир, диданозин и ставудин) в связи с появлением новых, менее токсичных препаратов или более удобных форм. Зато, например, эмтрицитабин до сих пор не зарегистрирован в РФ как отдельный препарат. А обеспечение пациентов тенофовиром невозможно в полном объеме из-за его отсутствия в списке ЖНВЛС. Существуют комбинированные препараты, облегчающие прием препаратов. Меньшее количество таблеток в сутки особенно важно на фоне противотуберкулезной терапии (ПТТ). В Список жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств вошли сочетания зидовудин + ламивудин, абакавир + ламивудин и зидовудин + ламивудин + абакавир. Недавно одобренная в РФ комбинация тенофовир + эмтрицитабин в этот список не вошла, как и сам тенофовир. 1 Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Метод доступа <http://www.rg.ru/pril/56/00/49/2199-r_perechen.pdf>. 49 Критерии начала АРВТ Критерии назначения АРВТ основаны преимущественно на уровне CD4лимфоцитов и клинической картине, в меньшей степени зависят от уровня РНК ВИЧ. Однозначными критериями назначения АРВТ на территории РФ считается уровень CD4-лимфоцитов менее 350 клеток/мкл и стадии ВИЧ-инфекции 4Б и 4В в фазе прогрессирования. Пациентам с уровнем CD4-лимфоцитов 350–500 клеток/мкл назначение АРВТ считается желательным, если дополнительно есть хотя бы один из следующих факторов: стадия 4 (наличие оппортунистических инфекций или СПИДиндикаторных заболеваний), уровень РНК ВИЧ более 100000 копий/мл, возраст старше 50 лет, требующий лечения хронический вирусный гепатит В. Пациентам с уровнем CD4-лимфоцитов более 500 клеток/мкл терапия может быть назначена при наличии анемии или тромбоцитопении, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией. Практически ежегодно претерпевает изменение мнение экспертов относительно сроков начала АРВТ у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ТБ. Единственное, что не подвергается сомнению — это немедленное начало противотуберкулезной терапии при установлении диагноза «туберкулез» ВИЧ-инфицированному пациенту. Изолированное применение противотуберкулезной терапии (без АРВТ) у большинства больных туберкулезом и ВИЧинфекцией не является правильным. Уровень летальности у больных ВИЧинфекцией и туберкулезом в течение 7 лет от начала противотуберкулезной терапии (ПТТ) без применения АРВТ до- стигает 65%. Связано это с неэффективностью противотуберкулезной терапии, и в первую очередь, с обострениями и рецидивами туберкулеза на фоне снижения интенсивности противотуберкулезного лечения в условиях выраженного иммунодефицита. В связи с этим только сочетанная терапия противотуберкулезными и антиретровирусными препаратами может способствовать эффективному лечению туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией. У больных с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом АРВТ является не только этиотропной по отношению к ВИЧ. С точки зрения патогенеза, АРВТ влияет на течение туберкулеза у больных сочетанной инфекцией и, соответственно, может рассматриваться как патогенетический по отношению к туберкулезу метод лечения. Эффективность антиретровирусного лечения у больных, получающих комбинацию АВРТ и противотуберкулезной терапии, становится сопоставимой с эффективностью лечения больных без туберкулеза. При этом необходимо отметить, что частота рецидивов туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, получавших АРВТ, становится сопоставимой с частотой среди лиц без ВИЧинфекции. Опасения относительно начала АРВТ при иммуносупрессии и туберкулезе достаточно закономерны и во многом связаны с возможностью развития синдрома восстановления иммунной системы (СВИС). Однако прослеживается общая тенденция к рекомендации максимально раннего присоединения АРВТ к ПТТ даже при низком иммунном статусе. Три крупных научных исследования (SAPIT, STRIDE, CAMELIA) уже показали значительную пользу раннего начала АРВТ при туберкулезе, особенно у пациентов с тяжелой иммуносупрессией, при локализации процесса вне ЦНС. 50 Современные аспекты антиретровирусной терапии В исследовании SAPIT уровень летальности был значительно выше у тех больных, которые начинали АРВТ после окончания курса противотуберкулезной терапии, в сравнении с больными, которые начинали его в течение первых двух месяцев или после окончания интенсивной фазы лечения туберкулеза. нию пациента или по решению лечащего врача независимо от уровня CD4лимфоцитов. Исследование CAMELIA продемонстрировало снижение уровня летальности больных сочетанной терапией на 34% при начале АРВТ в течение двух первых недель ПТТ по сравнению с 8 неделями. При этом в последних исследованиях отмечается, что немедленное начало АРВТ у больных туберкулезным менингитом не вызывает уменьшения летальности и сопровождается большей частотой побочных эффектов, чем у больных ВИЧ-инфекцией без туберкулезного поражения ЦНС. Данная дискуссия касается пациентов с максимально выраженной иммуносупрессией. АРВТ должна быть назначена всем пациентам с активным туберкулезом, независимо от уровня CD4лимфоцитов (сильная рекомендация, слабое качество доказательств). В 2011 году были обновлены рекомендации Европейской ассоциации по ВИЧ-инфекции (EACS) о начале АРВТ у больных туберкулезом и ВИЧинфекцией, особенности которых заключаются в возможности назначения антиретровирусной терапии по жела- Последние консолидированные рекомендации по использованию антиретровирусных препаратов для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции ВОЗ за 2013 год по этому вопросу таковы:2 Противотуберкулезное лечение должно быть начато первым. АРВТ должна быть присоединена к ПТТ как можно раньше в течение 8 недель лечения (сильная рекомендация, среднее качество доказательств). Для пациентов с уровнем CD4лимфоцитов менее 50 клеток/мкл АРВТ должна быть начата в течение двух недель после начала противотуберкулезной терапии. Тем не менее, в России протоколы лечения больных ВИЧ-инфекцией пока опираются на предыдущие рекомендации ВОЗ. 2 Сonsolidated Guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection. Recommendations for a public health approach. WHO, June 2013: 164. Метод доступа <http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/85321/1/9789241505727_eng.pdf>. 51 Таблица № 1. АРВТ у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ТБ Количество CD4-лимфоцитов Рекомендации <100 кл/мкл Начинают лечение туберкулеза. После того как оно будет хорошо переноситься, как можно раньше (в течение 2–3 недель) присоединяют АРВТ. от 100 до 350 кл/мкл Начинают лечение туберкулеза. АРВТ присоединяют как можно раньше (в течение первых 2 месяцев). При наличии нежелательных явлений на ПТТ, существенных лекарственных взаимодействий между АРВП и ПТП, низкой приверженности пациента АРВТ присоединяют после окончания интенсивной фазы терапии туберкулеза. При снижении количества CD4-лимфоцитов менее 100 клеток/мкл в процессе лечения туберкулеза АРВТ назначают незамедлительно. >350 кл/мкл Начинают лечение туберкулеза и проводят контроль числа CD4-лимфоцитов. АРВТ назначают, если на фоне лечения туберкулеза количество CD4-лимфоцитов становится ниже 350 кл/мкл. * таблица составлена по протоколам лечения больных ВИЧ-инфекцией (Рекомендации Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом по применению антиретровирусных препаратов, 2012 г.)3 Клинико-лабораторное обследование перед началом АРВТ и при ее приеме При наличии показаний к началу АРВТ необходимо целенаправленное обследование для выявления возможных противопоказаний к препаратам. В него входит: осмотр лечащего врача (консультирование, сбор анамнеза, полное физикальное обследование, выявление сопутствующих и вторичных заболеваний, определение динамики их течения, регистрация сопутствующей терапии); рентгенография органов грудной клетки (если нет данных за последние 6 месяцев); УЗИ органов брюшной полости и почек (если не проводили в течение последних 6 месяцев); консультации офтальмолога (осмотр глазного дна), отоларинголога (оценка слуха), невролога и гинеколога (для женщин); 3 В.В. Покровский [и др.]. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы, № 6, 2012. 52 Современные аспекты антиретровирусной терапии клинический анализ крови (гемоглобин, гематокрит, тромбоциты, эритроциты, лейкоциты и лейкоцитарная формула); В ходе лечения производится ежеквартальный контроль уровня CD4-лимфоцитов и РНК ВИЧ (подробнее в разделе об оценке эффективности АРВТ). биохимический анализ крови (общий белок, холестерин, креатинин, АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, билирубин и его фракции, КФК, амилаза или липаза, глюкоза); Не менее важными являются обследования, направленные на выявление нежелательных лекарственных реакций. Спектр и частота обследований могут зависеть от принимаемых препаратов. Например, клинический анализ крови при приеме зидовудина проводится на 2-й и 4-й неделях терапии для своевременной диагностики анемии. Спектр показателей биохимического анализа крови также зависит от АРВ препарата: большое внимание уровню АЛТ уделяют при приеме невирапина, скорость клубочковой фильтрации целесообразно определять при приеме тенофовира, холестерин с фракциями и триглицеридами — при приеме ингибиторов протеазы. общий анализ мочи; для женщин детородного возраста экспресс-тест на беременность (не менее чем за три дня до начала лечения). Другие исследования могут проводиться при наличии дополнительных показаний. Оценка эффективности антиретровирусной терапии Для оценки эффективности АРВТ используют клинические и лабораторные критерии. Наиболее быстро и точно эффект терапии показывает определение вирусной нагрузки — уже к 4–8 неделе лечения ожидается снижение уровня РНК ВИЧ приблизительно в 10 раз, к 12–16 неделе — ниже 400 копий/мл, а через 24 недели — менее 50 копий/мл. В дальнейшем уровень РНК ВИЧ должен быть ниже уровня определения, но возможны подъемы, не превышающие 1000 копий/мл. Если нет снижения вирусной нагрузки или происходит ее рост после подавления на фоне лечения, то можно говорить о вирусологической неудаче лечения. Рост уровня CD4-лимфоцитов можно ожидать к 12–24 неделе лечения. Примерная скорость повышения уровня CD4-лимфоцитов составляет 5–10 кле- ток/мкл за месяц и очень зависит от иммунного статуса, при котором была начата терапия. Если пациент длительно не принимал терапию на фоне выраженного иммунодефицита и начал прием при крайне низких показателях иммунного статуса, то уровень CD4-лимфоцитов может длительно не увеличиваться. Отсутствие роста иммунного статуса более чем на 50 клеток/мкл в течение года лечения, его снижение ниже, чем до начала лечения, или более чем на 50% ниже максимального уровня, достигнутого ранее в ходе лечения, свидетельствуют о иммунологической неудаче лечения. Оценка эффективности терапии на ранних этапах АРВТ может быть затруднена. Это связано с характерной для ВИЧ-инфекции медленной динамикой заболевания, невозможности быстрого восстановления иммунитета. На53 против, в начале лечения возможно развитие СВИС, что клинически будет проявляться ухудшением состояния пациента. Прогрессирование имеющегося или появление нового вторичного заболевания у больного ВИЧ-инфекцией в первые 12 недель АРВТ не рассматривается как неудача. По мере повышения уровня CD4лимфоцитов происходит регресс вторичных заболеваний (если они были). Например, нормализация уровня тромбоцитов и гемоглобина, если тромбоцитопения и анемия были ассоциированы с ВИЧ-инфекцией, при наличии очагов саркомы Капоши происходит их уменьшение и исчезновение, достаточно быстро подвергаются обратному развитию элементы волосистой лейкоплакии языка. Пациенты могут отмечать уменьшение лимфатических узлов, сообщать об улучшении самочувствия и работоспособности. Антиретровирусная терапия считается недостаточно эффективной (или потерявшей эффективность), если появляются новые или рецидивируют ранее отмечавшиеся вторичные заболевания (не ранее, чем через 12 недель после начала лечения). Тем не менее, наиболее достоверным критерием эффективности АРВТ все же является вирусная нагрузка. При диссонансе показателей необходимо, в первую очередь, ориентироваться на уровень РНК ВИЧ. В случае неэффективности АРВТ необходимо выявление причин неудачи. Достаточно часто выявляется связь с нарушением режима приема препаратов. Пациент может не придерживаться предписанного режима не только в связи с недостаточной ответственностью, он может страдать от побочных эффектов, не иметь информации о правильном приеме, может не понимать цель лечения и необходимости приверженности терапии, может не знать особенностей сочетания назначенных лекарств с пищей и другими препаратами. Стоит понимать, что даже, казалось бы, незначительные побочные эффекты могут снижать качество жизни пациента и приводить к нарушению режима приема препаратов. Еще одной причиной неудачи может быть неверно подобранная сопутствующая терапия. Более подробно о приверженности антиретровирусной и противотуберкулезной терапии можно прочитать в подразделах «Подбор схемы АРВТ» и «Резистентность и приверженность антиретровирусной терапии» ниже. Если после консультации пациента становится ясно, что неудача терапии не связана с вышеперечисленными причинами, то рекомендовано проведение теста на резистентность вируса к лекарственным препаратам и назначение новой схемы терапии с учетом этого исследования. При отсутствии такой возможности подбор новой схемы терапии может осуществляться эмпирическим путем со сменой всех трех препаратов, однако это существенно сужает терапевтические перспективы в дальнейшем, поскольку выбор схем препаратов ограничен. 54 Современные аспекты антиретровирусной терапии Подбор схемы АРВТ В настоящее время стандартная схема антиретровирусной терапии включает не менее трех препаратов из двух разных классов. Обычно это 2 НИОТ и 1 препарат из другого класса. Все схемы лечения разделяют на схемы предпочтительные, альтернативные и приемлемые. Предпочтительные схемы — это схемы с доказанной вирусологической эффективностью, удобные в применении (например, 1 таблетка 1 раз в день [в России не доступно]), с хорошей переносимостью и экономически обоснованные, назначаемые большинству пациентов. Альтернативные схемы также имеют доказанную вирусологическую эффективность и хорошую переносимость, назначаемые особым категориям пациентов или пациентам, имеющим противопоказания к использованию предпочтительных сочетаний препаратов. К особым категориям относятся пациенты с анемией или гранулоцитопенией; женщины репродуктивного возраста, не исключающие рождение ребенка и беременные; пациенты с низким и очень низким уровнем CD4-лимфоцитов; пациенты старше 55 лет или имеющие нарушения липидного и углеводного обмена; пациенты, имеющие хронические вирусные гепатиты или повышенный уровень АЛТ; пациенты, болеющие туберкулезом. Схемы, эффективность которых менее изучена и/или нежелательные явления выражены в большей степени, называются приемлемыми. Они применяются при невозможности назначения предыдущих схем. Иногда в классификации схем АРВТ выделяют схемы первого ряда, второго и последующих рядов и схемы резерва (терапия спасения). Под схемами АРВТ первой линии подразумеваются схемы, назначаемые пациентам, которые ранее не получали АРВТ. Схема второй линии назначается в случае терапевтической неэффективности схемы первой линии в связи с развитием резистентности ВИЧ. То есть при замене схемы по причине непереносимости ее называют не схемой второй линии, а альтернативной. Соответственно, схемы третьего ряда назначаются при неэффективности схем второго ряда. Схемы резерва — нестандартные схемы, назначаемые при неэффективности схем второго и последующих рядов. Обычно в них не соблюдается принцип 2 НИОТ + ННИОТ или ИП, т. к. подбор осуществляется с учетом результатов исследования резистентности вируса и ранее получаемых схем. Стоит учитывать, что в Российской Федерации предпочтительные схемы отличаются от зарубежных. Это связано с отсутствием широкого доступа к тенофовиру и отсутствием регистрации в РФ эмтрицитабина. Именно поэтому предпочтительная схема АРВТ первой линии такова:4 2 НИОТ: зидовудин по 0,3 г 2 раза или по 0,2 г 3 раза в сутки или тенофовир по 0,3 г 1 раз в сутки; ламивудин по 0,15 г 2 раза или 0,3 г 1 раз в сутки; 4 В.В. Покровский [и др.]. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы, № 6, 2012. 55 1 ННИОТ: эфавиренз по 0,6 г (1 табл. 0,6 г или 3 капс. по 0,2 г) х 1 раз в сутки. При использовании сочетания зидовудин + ламивудин рекомендуется назначать комбинированную форму препаратов — комбивир. Эта же схема актуальна и для пациентов с сочетанием ВИЧ-инфекции и туберкулеза. Рекомендуемое ранее увеличение суточной дозы эфавиренза до 800 мг/сутки при массе тела более 60 кг подверглось сомнению на конференции AIDS 2012. Весьма вероятно, что в дальнейшем будет одобрено применение стандартных доз эфавиренза на фоне приема рифампицина. Важнейшим фактором, осложняющим выбор схемы АРВТ при лечении туберкулеза, является межлекарственное взаимодействие многих АРВ препаратов и препаратов противотуберкулезной терапии (подробнее об этом см. в подразделе «Совместимость лекарственных препаратов, предназначенных для лечения ВИЧ-инфекции и туберкулеза» ниже). Альтернативные схемы АРВТ первой линии при туберкулезе: 1. Зидовудин + ламивудин + абакавир. При выборе этой схемы предпочтительно использовать препарат тризивир — 1 таблетка 2 раза в день. Ограничением к назначению этой схемы является уровень РНК ВИЧ более 100000 копий/мл. 2. 2 НИОТ + невирапин 0,2 г. 1 таблетка 1 раз в день в течение 14 дней, далее по 0,2 г 2 раза в день. Ограничением к назначению невирапина является количество CD4лимфоцитов у женщин более 250 клеток/мкл, у мужчин — более 400 клеток/мкл. В сочетании с рифампицином уровень невирапина в крови может быть ниже терапевтического, также возможно усиление гепатотоксичности препаратов. 3. 2 НИОТ + ралтегравир 0,8 г. 2 таблетки 2 раза в день. С учетом частого развития анемий у больных туберкулезом на поздних стадиях ВИЧ-инфекции может быть необходимо применение альтернативных схем для пациентов с анемией и гранулоцитопенией. При уровне гемоглобина менее 100 г/л необходимо применение схемы без зидовудина. Вместо него назначают либо абакавир, либо пока малодоступный в России тенофовир. Перед назначением абакавира необходимо провести обследование на наличие HLA В5701. При его выявлении препарат противопоказан. При использовании сочетания абакавир и ламивудин рекомендуется назначать комбинированную форму препаратов (1 таблетка 0,6+0,3 г, соответственно) 1 раз в сутки. Приемлемые схемы АРВТ первой линии:5 1. У больных туберкулезом, получающих лечение рифампицином, возможно использование схемы 2 НИОТ + бустрированный большей дозой ритоновира ИП. Например, лопинавир/ритонавир (0,4/0,1 г) + ритонавир (0,3 г) 2 раза в сутки или саквинавир (0,5 г) + ритонавир (0,4 г) 2 раза в сутки. 5 В.В. Покровский [и др.]. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы, № 6, 2012. 56 Современные аспекты антиретровирусной терапии 2. Согласно Российским рекомендациям 2012 года, у больных туберкулезом с исходно низким количеством CD4лимфоцитов (менее 100 клеток/мкл) в качестве 4-го препарата к схеме АРВТ может быть добавлен энфувиртид 90 мкг 2 раза в день подкожно (в течение 6 месяцев). Однако по дан- ной рекомендации нет клинических исследований даже с минимально приемлемым уровнем доказательности. Кроме того, все зарубежные рекомендации ограничивают применение энфувиртида исключительно схемами резерва — при множественной устойчивости вируса. Резистентность и приверженность к антиретровирусной терапии В связи с сохранением ВИЧ в клетках-резервуарах и их регулярной активацией необходимо пожизненное применение АРВТ. Пожизненный прием любых препаратов сопряжен со многими сложностями. Кроме того, дополнительной особенностью АРВТ является возможность формирования резистентных к терапии мутантных штаммов ВИЧ. Именно поэтому применение антиретровирусной терапии требует постоянного соблюдения высокой приверженности лечению (точное соблюдение назначений и активное участие пациента в собственном лечении). В связи с этим, необходимо особое внимание уделять консультированию пациентов. Специалистами ВОЗ рекомендуется следующее: Поддержка соблюдения режима лечения должна быть частью повседневной работы всего персонала, оказывающего помощь ВИЧ-инфицированным пациентам. Необходим индивидуальный подход к каждому пациенту с учетом его потребностей на данном этапе лечения. При каждом визите пациента медработник должен убедиться, что пациент: имеет моральную и практическую поддержку; приспособил прием препаратов к своему распорядку дня; понимает, что несоблюдение режима лечения приводит к лекарственной устойчивости; осознает, что нужно принимать все дозы; не чувствует стеснения при приеме препаратов в присутствии других лиц или умеет принять препараты незаметно; не пропускает визитов к врачу; знает о взаимодействиях АРВ-препаратов и их побочных эффектах; осведомлен о тревожных симптомах и других обстоятельствах, при которых он должен обратиться к врачу. Когда пациент уже получает АРВТ, могут появиться другие проблемы, требующие своевременного обсуждения: лечение депрессии для укрепления заинтересованности в лечении и в улучшении его долгосрочных результатов; коррекция лекарственных взаимодействий и доз. Более подробно о специфике работы по приверженности АРВТ среди людей с опиоидной зависимостью написано ниже в подразделе «Особенности назначения АРВ-терапии пациентам с «тройным диагнозом». 57 «Синдром восстановления иммунной системы» и его особенности у больных туберкулезом, инфицированных ВИЧ На фоне антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции отмечается улучшение иммунного ответа, проявления которого достигают характера гипериммунных реакций, клинически реализующихся в виде синдрома иммунной реактивации (СВИС, immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS). Роль реакции восстановления иммунитета значительна в патогенезе сочетанной инфекции туберкулеза и ВИЧинфекции. Частота развития синдрома иммунной реактивации, по данным разных авторов, варьирует от 5 до 26%. Наиболее значимыми факторами риска развития СВИС являются высокая вирусная нагрузка ВИЧ и низкий уровень CD4лимфоцитов в период начала АРВТ. Развитие парадоксальных реакций не связано с определенными режимами антиретровирусной терапии или классом применяемого противовирусного препарата. Улучшение иммунного ответа по отношению к МБТ является положительным моментом, улучшающим прогноз течения туберкулеза у ВИЧинфицированных людей. При этом имеется обратная сторона данного процесса. Усиление воспалительных реакций может помочь уничтожению микобактерий, но гипериммунные реакции могут привести и к значительному повреждению собственных тканей организма. Суть синдрома иммунной реактивации заключается в следующем: у пациентов со значительным подавлением иммунитета бактериальные или вирусные агенты находятся в тканях организма без реакции со стороны организма; начало АРВТ приводит к быстрому повышению количества иммунокомпетентных клеток, в первую очередь, Т-лимфоцитов; возникает быстро развивающаяся иммунологическая реакция с выбросом цитокинов и других биологически активных веществ; бурные локализованные иммунные процессы развиваются не только в отношении возбудителя, но и затрагивают собственные ткани организма, что приводит к нарастанию воспалительной инфильтрации и неадекватным общим реакциям организма. В 2006 г. на встрече в Уганде специалистами был достигнут консенсус по формулировке случая синдрома восстановления иммунитета с проявлением туберкулеза. В соответствии с ним диагноз туберкулез-ассоциированного синдрома иммунной реактивации основывается на (а) данных анамнеза и (б) клинических проявлениях, которые, в свою очередь, можно разделить на большие и малые проявления. Данные анамнеза: наличие диагноза туберкулеза до начала АРВТ; улучшение состояния больного на фоне противотуберкулезной терапии к моменту начала АРВТ. Клинические критерии синдрома иммунной реактивации: начало иммунной реактивации в течение первых 3 месяцев от начала 58 Современные аспекты антиретровирусной терапии или возобновления или изменения схемы АРВТ; наличие одного большого или двух малых критериев: 1) большие критерии: появление или прогрессирование локального туберкулезного поражения тканей (инструментальное подтверждение); появление или прогрессирование локальных изменений в легочной ткани, по данным рентгенологических исследований; 2) малые критерии: появление или прогрессирование клинического ухудшения состояния; появление или прогрессирование респираторной симптоматики; появление или прогрессирование абдоминальной симптоматики. Для постановки диагноза синдрома иммунной реактивации необходимо исключить: развитие или прогрессирование других оппортунистических инфек- ций; лекарственную устойчивость МБТ; низкую приверженность к противотуберкулезной терапии; токсические побочные эффекты или нежелательные взаимодействия препаратов. В большинстве случаев симптомы СВИС купируются без дополнительного вмешательства. Однако синдром иммунной реактивации в ряде случаев может представлять реальную угрозу жизни пациента. Тактика ведения больных с туберкулезассоциированным СВИС должна быть следующей: АРТ и противотуберкулезную терапию необходимо продолжать. В редких случаях наблюдается тяжелое течение синдрома с развитием высокой интоксикации, бурным прогрессированием туберкулеза. В этих случаях возможно применение 1–2 мг/кг преднизолона в течение 2–3 недель. Эффективность применения преднизолона обусловлена его способностью к уменьшению секреции IFN-γ макрофагами. Превентивная терапия туберкулеза при ВИЧ-инфекции Все люди, живущие с ВИЧ, должны быть обследованы с целью выявления активного туберкулеза. Этот постулат подтверждается только что вышедшими протоколами ВОЗ. Если активный туберкулез обнаруживается — пациенту назначается противотуберкулезное лечение с учетом клинической картины. Тем людям, у которых признаки активного туберкулеза отсутствуют, должно быть предложено профилактическое лечение изониазидом (сильная рекомендация, умеренное качество доказательств).6 Профилактическое лечение изониазидом проводится в дозировке 5 мг/кг (но не более 300 мг/сут) 1 раз в сутки. Минимальная продолжительность профилактического лечения изониазидом на сегодняшний день, по мнению экспертов ВОЗ, составляет 6 месяцев. Профилактическое лечение изониазидом следует назначать всем людям с положительным туберкулиновым тестом, независимо от степени иммуносупрессии, приема АРВТ, включая тех, кто ранее получал противотуберкулезное 6 Сonsolidated Guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection. Recommendations for a public health approach. WHO, June 2013: 164. Метод доступа <http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/85321/1/9789241505727_eng.pdf>. 59 лечение, и беременных женщин (сильная рекомендация, высокое качество доказательств).7 тического лечения изониазидом (сильная рекомендация, среднее качество доказательств).8 Предоставление профилактического лечения изониазидом людям, живущим с ВИЧ, не приводит к увеличению риска развития изониазид-устойчивого туберкулеза. Таким образом, озабоченность в связи с развитием резистентности к изониазиду не должна быть препятствием для предоставления профилак- Стоит напомнить, что изониазид нарушает метаболизм пиридоксина и может вызывать периферическую нейропатию, особенно во время беременности, при алкоголизме или истощении. Поэтому для профилактики этого состояния необходимо назначение пиридоксина в дозе 6 мг/сут. Особенности назначения АРВТ пациентам с «тройным диагнозом» В каждом из предыдущих разделов мы останавливались на особенностях АРВТ у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ТБ. Дополнительные сложности и особенности имеет сочетание антиретровирусной и противотуберкулезной терапий у пациентов с опиоидной зависимостью. Лабораторные и клинические критерии назначения терапии таким пациентам не зависят от употребления психоактивных веществ (ПАВ). Однако многие практикующие врачи отмечают парадоксально высокий уровень абсолютного числа CD4-лимфоцитов у людей, употребляющих инъекционные наркотики (ЛУИН). Поэтому при решении вопроса о показаниях к АРВТ необходимо учитывать относительное их количество, которое может свидетельствовать о выраженном иммунодефиците. Дополнительным условием при выборе схемы АРВТ является широкое распространение хронических вирусных гепа- титов в данной группе больных. В связи с этим стоит избегать назначения гепатотоксичных препаратов. Наиболее целесообразной тактикой в случае назначения комбинированного лечения больному с сочетанием множества заболеваний (туберкулез, ВИЧ-инфекция, вирусные гепатиты, наркотическая зависимость) является индивидуальный подход при соблюдении основных правил: 1. Отмена как антиретровирусной терапии, так и противотуберкулезного лечения может быть осуществлена только в случае развития прогрессирующих побочных эффектов. 2. При развитии побочных эффектов на терапию первоначально необходимо осуществить все меры по их устранению, не прекращая и не изменяя лечения, и только при отсутствии эффекта возможно решение вопроса об ее отмене. 7 Сonsolidated Guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection. Recommendations for a public health approach. WHO, June 2013: 164. Метод доступа <http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/85321/1/9789241505727_eng.pdf>. 8 Там же. 60 Современные аспекты антиретровирусной терапии Работа по приверженности АРВТ среди людей, употребляющих инъекционные наркотики в противотуберкулезном стационаре При начале АРВТ необходимо учитывать психологические особенности каждого пациента, его готовность к приему терапии, независимо от употребления наркотических веществ. Однако работа по формированию приверженности у ЛУИН имеет некоторые особенности, которые следует знать и учитывать. Прохождение лечения от наркозависимости перед началом АРВТ и дальнейшая ремиссия были бы идеальным вариантом в плане приверженности к АРВТ. Но даже при активном желании пациента лечиться от наркозависимости, в большинстве случаев это не представляется возможным — в России условия для стационарной наркологической помощи пациентам с туберкулезом отсутствуют. Поэтому такому пациенту, скорее всего, предстоит либо начинать АРВТ на фоне синдрома абстиненции, либо продолжая употребление ПАВ. При наличии возможности необходимо активно привлекать врача-нарколога для оказания специализированной помощи пациенту. Весьма возможно, что в стационаре, благодаря приему лекарств под наблюдением, может быть обеспечена высокая приверженность даже при отсутствии должной работы с пациентом. Однако при выписке из стационара или при прекращении приема лекарств под наблюдением может произойти отказ от АРВТ и/или ПТТ. Поэтому при необходимости выдачи препаратов медицинским персоналом на первом этапе лечения перед выпиской должна быть проведена работа по переходу на самостоятельный прием лекарств. Социальный работник, психолог и врач обсуждают с пациентом особенности приема препаратов вне стационара. Каждый затрагивает свои аспекты — врач говорит о важности соблюдения режима, обсуждает график приема и привязку его к новым условиям жизни, возможности замены препаратов после окончания ПТТ и пр. Психолог выявляет индивидуальные особенности и проводит коррекцию. Социальный работник предоставляет информацию о том, как и где пациент будет получать лекарства, информирует о группах взаимопомощи и прочих видах поддержки. Если прогнозируется низкая приверженность, то идеальным вариантом будет социальное сопровождение пациента хотя бы первое время после выписки из стационара. Еще одной важной особенностью работы с ЛУИН является работа с их близкими и родственниками. Хотя здесь мы часто встречаемся с тем, что либо у пациента разорваны все социальные связи и нет абсолютно никакой поддержки, либо родные имеют созависимость, что может также неблагоприятно влиять на поведение пациента. Для обеспечения приверженности пациента социальным работником и психологом может проводиться консультирование родных по вопросам восстановления разорванных отношений, работа по преодолению созависимости. Возможно проведение групп взаимопомощи для родственников пациентов ВИЧ/ТБ и ЛУИН с приглашением врача и информированием о медицинских аспектах. Главным инструментом формирования приверженности АРВТ и ПТТ является консультирование. Консультирование больного должно осуществляться непосредственно леча61 щим врачом или специалистом, который будет в дальнейшем наблюдать за пациентом. Кроме того, практическая работа показывает высокую эффективность консультирования таких пациентов по принципу «равный-равному». Этот принцип подразумевает привлечение к работе с пациентом консультантов из числа людей, также имеющих опыт употребления наркотических веществ и/или лечения туберкулеза. Такой консультант может являться сотрудником Центра СПИД, наркологической службы или некоммерческой организации. Принято называть таких сотрудников «равный» консультант. Привлечение ВИЧ-положительных консультантов исключено в связи с большим риском для них. Преимуществом «равного» консультирования является более легкое установление доверительного контакта, более понятный для пациента язык, наличие собственного опыта. Многие потребители ПАВ имеют негативный опыт общения с медицинским персоналом, подвергались стигматизации с их стороны, поэтому больше верят «равным» консультантам. Главные недостатки и сложности, возникающие при внедрении «равного» консультирования — это институциональная незакрепленность должности, недостаток как подготовленных консультантов, так и программ по их подготовке, необходимость понимания значимости «равного» со стороны медицинского персонала. Независимо от того, кто проводит консультирование, алгоритм консультирования условно может быть представлен следующим образом: знакомство и установление контакта; предоставление гарантий конфиденциальности; выяснение запроса; предоставление информации по запросу; сообщение о необходимости начать лечение; совместное обсуждение преимуществ и недостатков терапии; принятие пациентом решения о начале терапии; подведение итогов, договоренность о следующей встрече. Возможно, после консультирования, пациент примет решение не начинать прием АРВТ. В этом случае работа должна быть продолжена. Желательно проводить консультирование не в один день, а поэтапно. Если есть возможность проведения нескольких сессий, то можно распределить информацию в удобном для понимания пациентом порядке. На первом консультировании важно сформировать доверительные отношения с пациентом, заверить его в конфиденциальном характере беседы. Далее нужно объяснить общие вопросы, касающиеся самого понятия ВИЧ-инфекции, туберкулеза, их взаимодействия и течения, последствий при отсутствии терапии. Чрезвычайно важным в этот период донести до пациента и мысль об излечимости туберкулеза, поскольку одной из основных причин прекращения как противотуберкулезной, так и антиретровирусной терапии является неверие больных в возможность излечения от туберкулеза при наличии сочетанной патологии. В этот период необходимо донести до пациента основные принципы антиретровирусной терапии (непрерывность, пожизненный прием, 62 Современные аспекты антиретровирусной терапии необходимость приема нескольких лекарственных препаратов одновременно, соблюдение строгого времени приема). Во время второго консультирования стоит коротко повторить уже данный ранее объем информации и рассказать пациенту о тех препаратах, которые назначены ему для приема, более подробно остановившись на режиме и правилах приема конкретных лекарств, спектре их побочных эффектов, объяснить систему контроля приема препаратов и технические вопросы получения препаратов, прохождения обследования и т. д. Стоит помнить, что после формирования приверженности АРВТ и начала приема необходимо постоянное консультирование, направленное на поддержание приверженности. При каждой встрече с пациентом необходимо уточнять соблюдение режима приема, выяснять наличие и степень выраженности побочных эффектов. По мере увеличения продолжительности приема АРВТ пациентом, когда уходят страхи относительно нежелательных побочных эффектов и происходит адаптация к приему препаратов, консультирование в большей степени должно быть направлено на поддержание пациента в продолжении лечения, на профилактику срывов. Важнейшим переходным этапом является подготовка пациента к выписке. Пациент должен знать, где и как он сможет получать лекарства для амбулаторного лечения, куда он должен обращаться для обследования и в случае развития побочных эффектов. При этом необходимо повторять правила приема и необходимость соблюдения режима терапии. Кроме того, целесообразно проговорить с пациентом возможные сложности получения препаратов (график работы учреждения, очереди и пр.) и совместно найти практические решения. В некоторых ситуациях решение может заключаться в непродолжительном социальном сопровождении пациента (до окончания периода адаптации после выписки из стационара). Даже если пациенту в ходе стационарного лечения удалось прекратить употребление наркотиков, после выписки из стационара существует опасность срыва и возврата к употреблению, ведь не стоит забывать о том, что наркозависимость является хроническим рецидивирующим заболеванием. Поэтому очень важно предоставить пациенту полную информацию об оказании помощи наркозависимым, о существующих возможностях лечения наркозависимости, о низкопороговых центрах, группах взаимопомощи и службах поддержки. Важно сориентировать пациента на продолжение АРВТ и ПТТ даже при употреблении ПАВ. Он должен быть уверен, что медицинские работники будут толерантны и окажут ему помощь, независимо от сопутствующих состояний (что должно быть обеспечено со стороны медицинских служб, не следует давать пациенту ложных надежд). Конечно, в случае срыва необходимо мотивировать пациента на лечение наркозависимости, однако не делать акцент исключительно на этом аспекте. Помимо продления и улучшения качества жизни пациентов с ВИЧ/ТБ, употребляющих наркотические вещества, их эффективное лечение приводит к снижению их эпидемиологической опасности. Признание этого факта может помочь в работе с нетолерантными медицинскими работниками. 63 Совместимость лекарственных препаратов, предназначенных для лечения ВИЧ-инфекции и туберкулеза Известно, что рифампицин является активатором цитохрома Р450, с помощью которого осуществляется метаболизм препаратов группы ИП и ННИОТ. Одновременное назначение препаратов этих групп с рифампицином приводит к снижению их концентрации ниже терапевтической. В связи с этим выбор схемы АРВТ достаточно ограничен. При практически свободном выборе двух НИОТ сложно подобрать третий компонент схемы. Оптимальной является схема, содержащая эфавиренз, терапевтическая концентрация которого снижается незначительно. Последние исследования показывают нецелесообразность ранее рекомендуемого повышения его дозировки до 800 мг/сут и возможность его применения в стандартной дозе. С другой стороны, ИП и ННИОТ могут активировать или угнетать ферментную систему цитохрома Р450 и привести к изменению уровня рифампицина в крови, что способствует повышению риска развития гепатотоксических реакций или снижению его эффективности. При невозможности применения эфавиренза желательна замена рифампицина в схеме противотуберкулезной терапии на рифабутин с коррекцией его дозы при необходимости. Рекомендации по коррекции дозы рифабутина приведены в таблице № 2. Основная проблема лекарственных взаимодействий АРВТ и противотуберкулезной терапии связана с системой цитохрома Р450. Таблица № 2. Коррекция дозы ПТТ и АРВТ, имеющих значимые лекарственные взаимодействия9 Препарат Коррекция режима дозирования НИОТ Коррекции доз не требуется Эфавиренз (Стокрин) В сочетании с рифампицином сохраняются рекомендации по увеличению дозы эфавиренза с 600 до 800 мг/сут; в сочетании с рифабутином требует увеличения его дозы до 450 мг/сут или 600 мг 3 раза в неделю Невирапин (Вирамун, невирапин) Стандартные дозы Этравирин (Интеленс) Не рекомендовано сочетание с рифампицином. Рифабутин 300 мг/сут 9 В.В. Покровский [и др.]. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы, № 6, 2012. 64 Современные аспекты антиретровирусной терапии Препарат Коррекция режима дозирования Все ИП, усиленные ритоновиром: фосампренавир (Телзир), саквинавир (Инвираза), лопинавир/ритонавир (Калетра), атазанавир (Реатаз) Не рекомендовано сочетание с рифампицином. Рифабутин 150 мг через день или 3 раза в неделю Ралтегравир (Исентресс) В сочетании с рифампицином — ральтегравир по 800 (2 таблетки) 2 раза в сутки (стандартную дозу увеличивают в 2 раза); в сочетании с рифабутином коррекции доз не требуется Энфувиртид (Фузеон) Коррекции доз не требуется Если рифабутин недоступен, то возможно применение альтернативных и приемлемых схем, с заведомо меньшей эффективностью, схем из трех НИОТ или схем с ИП, усиленным двойной дозировкой ритоновира. Если используется альтернативная схема, то в дальнейшем, после отмены рифампицина как противотуберкулезного препарата, рекомендуется переход на другую, более эффективную, схему АРТ. Ниже приводятся еще несколько таблиц по взаимодействию ПТП и АРВТ.10 В этих таблицах не упомянут энфувиртид, т. к. его лекарственные взаимодействия мало изучены. Мы также убрали из таблиц перенос информации о взаимодействии медицинских наркотических препаратов на уличные наркотики. Неактуальные АРВ препараты (устаревшие, например, как индинавир, или не зарегистрированные в РФ) мы исключили из таблицы, однако оставили эмтрицитабин в связи с его регистрацией на территории России в составе комбинированного препарата Трувада. 10 К. Хоффман, Ю, Рокштро. Лечение ВИЧ-инфекции 2011. www.hivbook.com. Москва, 2012. Метод доступа<http://arvt.ru/sites/default/files/HIV_Medicine_2011_HoffmannRocktroh_RUS.pdf>. 65 Таблица № 3. Взаимодействие ПТП и АРВ препаратов Условные обозначения в таблице: — Эти лекарственные препараты можно комбинировать ? — Лекарственные взаимодействия возможны или не установлены; эти лекарственные препараты часто представляется возможным назначать одновременно, однако рекомендуется проводить мониторинг терапевтических концентраций — Эти лекарственные препараты комбинировать не рекомендуется или категорически запрещается Повышение уровня лекарственного препарата: ↑ — не более чем на 50%; ↑↑ — не более чем на 100%, ↑↑↑ — более чем на 100% Снижение уровня лекарственного препарата: ↓ — не более чем на 50%; ↓↓ — более чем на 50% Класс Препарат Изониазид Пиразинамид НИОТ Этамбутол Рифабутин Рифампицин Ламивудин Абакавир Диданозин Ставудин Эмтрицитабин Тенофовир Азидотимидин ?1 ?1 ?2 ?1 ?1 ? ? ННИОТ Эфавиренз Этравирин Невирапин ?3 4 ? ?5 ИП Атазанавир Дарунавир Фосампренавир Лопинавир Саквинавир ? ? ? ? ? ? ? ? Блокатор корецепторов Маровирок ? ? 6 ИИ Ральтегравир ? 1 — не назначать при нейропатии 2 — следить за функцией почек 3 — рифабутин ↓, увеличить дозу до 450–600 мг/сут 4 — рифабутин ↓, этравирин↓ 5 — эфавиренз ↓, рекомендации увеличить дозу до 800 мг/сут подвергаются сомнению 6 — увеличить дозу маровирока до 600 мг 2 раза в сутки, если в схему АРВТ не входит ИП или если пациент не принимает дополнительно препарат, являющийся мощным ингибитором CYP3A4. 66 Современные аспекты антиретровирусной терапии Таблица № 4. Взаимодействие АРВ препаратов и препаратов для лечения наркотической зависимости Класс Препарат Бупренорфин Налоксон Метадон НИОТ Ламивудин Абакавир Диданозин Ставудин Эмтрицитабин Тенофовир Азидотимидин ?2 ?3 ? ?4 ННИОТ Эфавиренз Этравирин Невирапин ?1 ? ? ?2 ?2 ИП Атазанавир Дарунавир Фосампренавир Лопинавир Саквинавир ?5 7 ? ? ? ?6 ?6 ?6 ?6 6 Блокатор корецепторов Маровирок ИИ Ральтегравир 1 — бупренорфин ↓, при необходимости увеличить дозу 2 — метадон ↓, при необходимости увеличить дозу 3 — диданозин ↓, клиническая значимость не установлена 4 — азидотимидин ↑, клиническая значимость не установлена 5 — бупренорфин ↑-↑↑, при необходимости уменьшить дозу 6 — метадон ↓, при необходимости скорректировать дозу 7 — бупренорфин ↓, при необходимости скорректировать дозу С некоторыми оговорками возможен перенос информации о взаимодействии медицинских наркотических препаратов на уличные наркотики. При возникновении дополнительных вопросов о лекарственном взаимодействии, можно воспользоваться онлайн-калькулятором, например, на сайте www.arvt.ru. 67 Сиволап Ю.П. Опиоидная зависимость Героиновая наркомания и другие виды опиоидной зависимости представляют одну из наиболее значимых медицинских и социальных проблем современного общества в связи с крайне неблагоприятными медицинскими и социальными последствиями. Основные аспекты проблемы опиоидной зависимости Опиоиды принадлежат к категории психоактивных веществ (ПАВ) с различной — от умеренной до высокой и очень высокой — степенью наркогенности. К числу запрещенных опиоидов, наиболее часто употребляемых в Российской Федерации и других постсоветских странах, относятся героин и препараты снотворного мака. Основным и наиболее опасным путем употребления наркотика у людей с опиоидной зависимостью служит внутривенное введение. Медицинская и социальная значимость проблемы злоупотребления опиоидами и опиоидной зависимости в первую очередь определяется распространением ВИЧ-инфекции (а также вирусных гепатитов), связанным с нестерильными внутривенными инъекциями.1, 2, 3 Однажды возникнув в сообществах потребителей наркотиков, ВИЧ-инфекция может распространяться очень быстро, с отчетливой тенденцией к выходу в общую популяцию (в первую очередь благодаря гетеросексуальным контактам). 1 Reimer J., Verthein U., Karow A., et al. Physical and mental health in severe opioid-dependent patients within a randomized controlled maintenance treatment trial. Addiction, 2011, 106 (9): 1647–1655. Martin E. G., Wang K. H. Integrating Substance Abuse Treatment into HIV Care: Missed Opportunities in the AIDS Drug Assistant Program. J-Acquir-Immune-Defic-Syndr, 2012 [Epub ahead of print]. 2 Søgaard O. S., Lohse N., Østergaard L., et al. Morbidity and risk of subsequent diagnosis of HIV: a population based case control study identifying indicator diseases for HIV infection. PLoS-One, 2012, 7 (3): e32538. 3 68 Опиоидная зависимость Введение наркотиков с помощью нестерильных шприцев служит главной причиной — до 80% всех случаев — распространения ВИЧ/СПИД в Восточной Европе и Центральной Азии, в том числе в Российской Федерации, и второй по значимости причиной — после гетеросексуальных контактов — в западноевропейских странах и в США.4, 5 В России на долю нестерильного внутривенного введения наркотиков приходится до 60% новых случаев ВИЧинфекции. Количество новых случаев заражения ВИЧ, связанного с нестерильным употреблением наркотиков, в мире постоянно растет, и в 2010 г. оно составило 27 000.6 В странах с низким и средним уровнями доходов на душу населения 47% всех ВИЧ-инфицированных ПИН приходится на 5 государств: Китай, Вьетнам, Россию, Украину и Малайзию, причем доступ к антиретровирусной терапии (АРВТ) во всех пяти странах непропорционально низок в связи с системными и структурными препятствиями. Внутривенное введение наркотиков служит причиной 67% всех случаев ВИЧ-инфекции в перечисленных 5 стра- нах, но при этом потребность в АРВТ удовлетворяется лишь на 25%.7 Неудовлетворительный доступ к медицинской помощи в целом, а также к консультированию по поводу ВИЧ, к тестированию на ВИЧ и к АРВТ представляет собой чрезвычайно серьезную проблему, причем диспропорция между потребностью в перечисленных видах медицинской помощи и возможностью ее оказания наиболее резко выражена в странах с максимальным бременем ВИЧ-инфекции среди людей, употребляющих инъекционные наркотики (ЛУИН).8 По некоторым данным, в первую половину 2012 г. в Российской Федерации отмечен рост заболеваемости ВИЧинфекцией на 12% в сравнении с аналогичным периодом предыдущего года, что означает примерно 200 новых случаев заражения в день. Помимо инфекционных болезней, неблагоприятные последствия опиоидной зависимости включают снижение занятости, ухудшение семейных отношений, криминальную активность потребителей наркотиков и рост преступности в обществе. Употребление наркотиков сопровождается высоким риском преждевременной Bell J., Dru A., Fischer B., et al. Substitution therapy for heroin addiction. Subst-Use-Misuse, 2002, 37 (8–10): 1149–1178. 4 Metzger D. S., Woody G. E., O'Brien C. P. Drug treatment as HIV prevention: a research update. J-Acquir-Immune-Defic-Syndr, 2010, 55: suppl 1: 32–36. 5 6 Jolley E., Rhodes T., Platt L., et al. HIV among people who inject drugs in Central and Eastern Europe and Central Asia: a systematic review with implications for policy. BMJ-Open, 2012, 2 (5): e001465. Wolfe D., Carrieri M. P., Shepard D. Treatment and care for injecting drug users with HIV infection: a review of barriers and ways forward. Lancet, 2010, 376 (9738): 355–366. 7 Strathdee S. A., Shoptaw S., Dyer T. P., et al. Towards combination HIV prevention for injection drug users: addressing addictophobia, apathy and inattention. Curr-Opin-HIV-AIDS, 2012, 7 (4): 320–325. 8 69 смерти и относится к ведущим факторам повышения смертности населения, особенно в молодежной среде.9 расходы на уголовное правосудие; Основными причинами смерти у ЛУИН являются передозировка опиоидов и ВИЧ/СПИД, характеризующиеся приблизительно равной частотой (33–37%). невыходы на работу; Другие наиболее частые причины смерти у больных наркоманией включают суициды, убийства и несчастные случаи; до 18% смертей пациентов происходят по неустановленным причинам.10 повышение смертности и убыль трудоспособного населения. Зависимость от опиоидов сама по себе, без учета ее осложнений, существенно снижает качество жизни пациентов в связи со значительным количеством времени пребывания в состоянии наркотической интоксикации и времени, затрачиваемого на поиск наркотика.11 Опиоидная зависимость наносит серьезный экономический ущерб обществу и государству в связи со следующими факторами: расходы на лечение и профилактику; расходы на социальное обеспечение; снижение занятости; низкая профессиональная продуктивность потребителей наркотиков; Экономические потери развитых стран, связанные с употреблением наркотиков, составляют от 0,2 до 2% внутреннего валового продукта.12, 13 Наркотическая зависимость относится к хроническим болезням и, подобно другим заболеваниям этой категории, характеризуется чередованием ремиссии и рецидивов, во многих случаях проявляет склонность к неблагоприятному течению и плохо поддается лечению. Проблема низкой эффективности лечения опиоидной зависимости усугубляется недостаточной мотивацией пациентов к лечению и неудовлетворительным уровнем их удержания в лечебных программах. 9 Bart G. Maintenance medication for opiate addiction: the foundation of recovery. J-Addict-Dis, 2012; 31 (3): 207–225. Quan V.M., Minh N.L., Ha T.V., et al. Mortality and HIV transmission among male Vietnamese injection drug users. Addiction, 2011, 106 (3): 583-589. 10 Stein M.D., Mulvey K.P., Plough A., Samet J.H. The functioning and well being of persons who seek treatment for drug and alcohol use. J-Subst-Abuse, 1998, 10 (1): 75-84. 11 Xie X., Rehm J., Single E., et al. The economic costs of illicit drug use in Ontario, 1992. Electronic Health Economics letters, 1998. 2 (1): 8-14. 12 Clark N., Gospodarevskaya E., Harris A., Ritter A. Estimating the cost of heroin use in Victoria. Report to the Premier's Drug Prevention Council. Melbourne: Department of Human Services, 2003. Метод доступа <http://www.druginfo.adf.org.au/hidden_articles/estimating_the_cost_of_heroin_1.html39>. 13 70 Опиоидная зависимость Краткие эпидемиологические данные По данным Управления ООН по наркотикам и преступности (УНП ООН), общее число проблемных потребителей наркотиков во всем мире насчитывает 25 млн. человек. Примерно 15 млн. человек в мире принимают опиоиды, и 11,1 млн. из них составляют проблемные потребители ге- роина (что приблизительно равно 0,3% населения Земли). Считается, что на долю Российской Федерации приходится 20% мирового производства героина. Количество потребителей опиоидов в нашей стране, по разным оценкам, находится в пределах от 1 до 5 млн. человек. Фармакологическая характеристика опиоидов Опиоидами называется группа химических веществ, оказывающих фармакологическое влияние на особые места связывания — опиоидные рецепторы. Опиоидные рецепторы преимущественно расположены в центральной и периферической нервной системах, а также в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Высокая концентрация опиоидных рецепторов отмечается в отделах центральной нервной системы (ЦНС), связанных с регуляцией боли, формированием эмоций, температурной регуляцией, уровнем сознания, пищевым и сексуальным поведением и многими другими физиологическими и психическими функциями. Лиганды опиоидных рецепторов (вещества, имеющие сродство к этим рецепторам) подразделяются на эндогенные (вырабатывающиеся в организме) и экзогенные (поступающие извне). Эндогенные опиоиды представлены тремя семействами: энкефалинами, эндорфинами и динорфинами. Эндогенные опиоиды выполняют множество физиологических функций. Отдельные представители этого класса принимают участие в функционировании церебральной «системы вознаграждения» (reward system), играющей ключевую роль в формировании зависимости от ПАВ. «Система вознаграждения» включает медиальные отделы префронтальной коры полушарий переднего мозга, вентральную область покрышки, прилежащее ядро, хвостатое ядро, миндалину и другие подкорковые образования головного мозга. Под опиоидами здесь и далее в первую очередь имеются в виду экзогенные вещества, подвергающиеся немедицинскому употреблению. 71 Классификация опиоидов По типу воздействия на опиоидные рецепторы опиоиды разделяются на четыре категории: полные агонисты (морфин, кодеин, фентанил); частичные (парциальные) агонисты (бупренорфин); препараты смешанного действия, или агонисты /антагонисты (буторфанол, налбуфин); антагонисты (налоксон, налтрексон, налмефен). Первые три вида лигандов опиоидных рецепторов — агонисты трех перечисленных типов — обладают наркогенным потенциалом и могут вызывать пристрастие и зависимость у предрасположенных к ним индивидов и, с другой стороны, находят применение в лечебной практике. Четвертая категория лигандов опиоидных рецепторов — антагонисты — не обладает наркогенными свойствами, не представляет интереса для потребителей наркотиков и применяется исключительно с лечебными целями. По происхождению опиоиды делятся на природные (снотворный мак и его отдельные алкалоиды, такие как морфин и кодеин), полусинтетические (героин, бупренорфин и многие другие) и синтетические (меперидин, фентанил и многие другие). С юридической точки зрения, опиоиды разделяются на официнальные (зарегистрированные в качестве лекарственных средств и приведенные в фармакопеях) и запрещенные (предназначенные для немедицинского применения). Официнальные (изготовленные промышленным способом и предназначенные для медицинского применения) опиоиды могут перераспределяться в сферу незаконного оборота ПАВ и так же, как запрещенные наркотики, подвергаться немедицинскому употреблению. Вне зависимости от происхождения и предназначения, все агонисты центральных опиоидных рецепторов обладают наркогенными свойствами и способны вызывать зависимость. Агонисты периферических опиоидных рецепторов, такие, как лоперамид (имодиум), не воздействуют на церебральную «систему вознаграждения» (reward system) и лишены способности вызывать привыкание и зависимость. Критерии диагностики и клинические проявления опиоидной зависимости Употребление опиоидов не обязательно означает зависимости от них. Более того, некоторые случаи физической зависимости от опиоидов, связанные с их приемом в качестве анальгетиков при хронических болях, не являются истин72 Опиоидная зависимость ной наркоманией, поскольку в основе их употребления лежат медицинские причины и отсутствует аддиктивная мотивация, и устранение причины болевого синдрома обычно приводит к полному прекращению употребления вещества. Критерии диагностики зависимости Диагностика опиоидной зависимости осуществляется на основе набора формализованных критериев, содержащихся в современных диагностических классификаторах — МКБ-10 (Международная классификация болезней десятого пересмотра) и DSM– IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders). МКБ-10 преимущественно используется в России и странах Европы, DSM– IV — в США и других неевропейских государствах. В соответствии с критериями МКБ-10, для диагностики опиоидной зависимости (как и зависимости от любого другого ПАВ) необходимо наличие не менее трех из следующих признаков, наблюдающихся одновременно в течение, по меньшей мере, 1 месяца или, если меньше месяца, то повторно в течение последнего года: 1. Непреодолимое желание употребить вещество, или компульсивная потребность в веществе. 2. Нарушение контроля употребления вещества, проявляющееся увеличением его дозы, частоты и длительности употребления при наличии желания или безуспешных попыток прекратить его прием. 3. Синдром отмены при прекращении приема или снижении дозы, смягчающийся при возобновлении приема. 4. Повышение толерантности, проявляющееся снижением эффекта при приеме прежней дозы вещества, вызывающее необходимость увеличения дозы для достижения прежнего эффекта. 5. Увеличение времени, затрачиваемого на приобретение, прием и преодоление последствий употребления вещества, сопровождающееся сужением других видов деятельности. 6. Продолжение употребления, несмотря на очевидные для пациента неблагоприятные последствия. Констатация зависимости от опиоидов и других ПАВ, в соответствии с требованиями DSM–IV, предполагает наличие трех или более признаков из приведенного ниже перечня, наблюдающихся в одно и то же время в течение последнего года: 1. Толерантность к веществу, проявляющаяся увеличением дозы для достижения прежнего или желаемого эффекта или значительным уменьшением эффекта при приеме прежнего количества вещества. 2. Состояние отмены, облегчаемое или устраняемое новым приемом того же или близкого к нему вещества. 3. Прием вещества в более высокой дозе или в течение более продолжительного времени, чем поначалу предполагалось. 4. Устойчивое желание или постоянные безуспешные попытки прекратить употребление вещества или контролировать его прием. 5. Затрата значительного времени на приобретение и прием вещества, а также на то, чтобы прийти в себя после действия вещества. 6. Полное прекращение или значительное уменьшение социальной и профессиональной деятельности, а также активности, связанной с от73 дыхом и развлечениями, вызванное систематическим употреблением вещества. 7. Продолжение употребления, несмотря на постоянно или периодически возникающие физические и психологические проблемы, вызываемые или усугубляемые приемом вещества. Клинические проявления употребления опиоидов и опиоидной зависимости Злоупотребление опиоидами и зависимость от них часто сопровождаются характерными внешними признаками, на основании которых подозрения о приеме наркотика могут возникнуть не только у специалистов, но и у окружающих, не имеющих медицинского образования. Нарушения психики и поведения Наиболее часто употребление опиоидов характеризуется следующими изменениями в психике и поведении больных: cмена круга общения, появление «неблагополучных» контактов; раздражительность и склонность к агрессии; частая смена настроения, чередование периодов раздражения и благодушия; расстройства сна, склонность к позднему засыпанию и позднему пробуждению; скрытность и лживость; эгоцентризм; сужение круга интересов; заметное ухудшение успехов в учебе и работе, вплоть до полного прекращения учебы и профессиональной деятельности; 74 Опиоидная зависимость общее огрубление личности; долгое пребывание в ванной и уборной; нарушения пищевого поведения (снижение аппетита, отказ от привычного питания, предпочтение лакомств обычной пище); несвойственные прежде денежные траты и склонность к образованию долгов; манипулятивный стиль общения с близкими родственниками. Необходимо оговориться, что в ряде сравнительно немногочисленных случаев перечисленные признаки могут отсутствовать, несмотря на очевидную и далеко зашедшую зависимость от опиоидов. Физические признаки колебания величины зрачков (сужение в период опиоидной интоксикации и расширение при отмене наркотика); заметное снижение массы тела; склонность к запорам; зябкость; бледность кожных покровов, иногда с землистым оттенком; следы инъекций. Состояние отмены опиоидов Состояние отмены героина обычно развивается через 4–8 часов после употребления последней дозы, достигает максимального развития в течение 48 часов и продолжается от одной до 2 недель. Продолжительность периода острой отмены опиоидов зависит от их фармакокинетических особенностей. Например, отмена метадона, период полувыведения которого (15–60, в среднем 22 часа) значительно превосходит таковой у героина, развивается в течение 2–3 суток и в отсутствие лечения может продолжаться несколько недель. Типичные проявления острой отмены опиоидов включают следующие симптомы: Синдром отмены у зависимых от опиоидов может вызываться (преципитироваться) в период фармакологического действия опиоидов антагонистами опиоидных рецепторов — налоксоном или налтрексоном. боли в теле (чаще — в спине и ногах); расширение зрачков (мидриаз); слезотечение; озноб и «гусиная кожа»; зевота; потливость; тошнота и рвота; анорексия; схваткообразные боли в животе; усиление кишечной перистальтики и диарея; тремор; тахикардия и повышение артериального давления; нервозность и раздражительность; бессонница; сильное желание употребить наркотик. Продолжительность синдрома отмены, вызванного опиоидными антагонистами, определяется длительностью их фармакологического действия. Налтрексон вызывает более продолжительную блокаду опиоидных рецепторов и, следовательно, преципитация состояния отмены под его влиянием сохраняется дольше, чем при действии налоксона. Фармакокинетические особенности антагонистов опиоидных рецепторов необходимо учитывать при их использовании в качестве антидотов в случае передозировки опиоидов. Так, невысокая продолжительность периода полувыведения налоксона, уступающая продолжительности действия наркотика, требует его многократного введения при передозировке героина и, тем более, при передозировке метадона. Физические проявления состояния отмены опиоидов устраняются (либо, в отсутствие лечения, устраняются самопроизвольно) в более короткие сроки, тогда как психопатологические симптомы сохраняются значительно дольше, в ряде случаев до нескольких месяцев, что составляет важнейшую причину высокой частоты ранних рецидивов. 75 Лечение опиоидной зависимости Разрушительные последствия опиоидной зависимости для индивида и общества позволяют считать рациональное лечение этой болезни вопросом чрезвычайной важности.14 Как уже говорилось выше, опиоидная зависимость относится к категории болезней, плохо поддающихся лечению, что в первую очередь определяется выраженным наркогенным потенциалом опиоидов и тяжелой, зачастую непреодолимой зависимостью от них, недостаточной мотивацией больных к лечению, неудовлетворительной приверженностью терапии и высокой частотой рецидивов.15 Зависимость от ПАВ традиционно, но необоснованно рассматривается многими в качестве своеобразного дефекта воли, и предполагается, что прекращение употребления наркотиков или алкоголя определяется волевым решением индивида. Научные исследования последних десятилетий показывают, что аддиктивные расстройства отражают нарушение мозговых (биологических) функций, и поэтому их лечение не имеет принципиальных отличий от лечения других болезней, не связанных с гипотетической возможностью волевого контроля. Согласно Руководству Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по фармакологическому лечению опиоидной зависимости с психосоциальным сопровождением терапия опиоидной зависимости предполагает достижение следующих целей:16 уменьшение или прекращение употребления опиоидов;17 предупреждение опасных последствий употребления опиоидов; повышение качества жизни и благополучия пациентов. Помимо перечисленных целей, лечение наркотической зависимости дает возможность пациенту по-новому оценить собственные перспективы, обрести уверенность в своих силах и надежду на выздоровление, предоставляет доступ к лечению коморбидных соматических и психических расстройств и позволяет получить необходимую помощь родственникам больного.18 Stotts A. L., Dodrill C. L., Kosten T. R. Opioid dependence treatment: options in pharmacotherapy. Expert-Opin-Pharmacother, 2009, 10 (11): 1727–1140. 14 Shand F. L., Slade T., Degenhardt L., et al. Opioid dependence latent structure: two classes with differing severity? Addiction, 2011, 106 (3): 590–598. 15 Руководство Всемирной организации здравоохранения по фармакологическому лечению опиоидной зависимости с психосоциальным сопровождением, ВОЗ, 2009. Метод доступа <http://www.harm-reduction.org/ru/images/stories/documents/links/ost_guidelines_ru.pdf>. 16 17 Клиническая практика и научные исследования показывают, что, вне зависимости от применяемых лечебных подходов, лишь очень небольшая часть пациентов, страдающих опиоидной зависимостью, способна полностью прекратить употребление наркотика, тогда как единственной целью лечения всех видов зависимости, включая алкогольную и наркотическую, в отечественной наркологии является полный стойкий отказ от употребления всех ПАВ, что в принципе невозможно в большинстве случаев болезни. Руководство Всемирной организации здравоохранения по фармакологическому лечению опиоидной зависимости с психосоциальным сопровождением, ВОЗ, 2009. Метод доступа <http://www.harm-reduction.org/ru/images/stories/documents/links/ost_guidelines_ru.pdf>. 18 76 Опиоидная зависимость Лечение опиоидной зависимости нередко требует многих месяцев или даже лет, а в некоторых случаях занимает всю жизнь пациента.19 Терапевтические мероприятия обычно проводятся в два этапа: 1) опиоидная детоксикация или лечение состояния отмены опиоидов; 2) противорецидивная и поддерживающая терапия. Опиоидная детоксикация Под опиоидной детоксикацией (opioid detoxification) понимают не столько методы клиренсовой детоксикации, предполагающие изменение состава крови с выведением из нее нежелательных компонентов, сколько любые лечебные мероприятия, направленные на прекращение употребления опиоидов и устранение симптомов отмены, отражающих физический компонент опиоидной зависимости. Детоксикация в узком смысле, или устранение из организма токсинов (например, ПАВ и их метаболитов) путем внутривенной инфузии плазмозамещающих растворов или эфферентного (экстракорпорального) очищения крови, не оказывает и в принципе не способна оказать существенного влияния на состояние отмены ПАВ, поскольку не обладает воздействием на нейрохимические процессы, лежащие в основе зависимости. Основным показанием к проведению внутривенной капельной инфузии пациентам, страдающим опиоидной за- висимостью, является коррекция гомеостаза, а именно повышение объема циркулирующей крови в случаях обезвоживания и нормализация кислотноосновного и электролитного баланса. Кроме того, инфузии, именуемые в обиходе «капельницами», могут играть определенную психотерапевтическую роль для пациентов. Детоксикация может проводиться как в амбулаторном, так и в стационарном режиме. Стационарное лечение эффективнее, но дороже амбулаторного и в зарубежной медицинской практике применяется реже, чем детоксикация в амбулаторных условиях. В соответствии с рекомендациями ВОЗ, стационарное лечение синдрома отмены опиоидов применяется в осложненных случаях, например, при полинаркомании или наличии психопатологической или соматической коморбидности.20 Продолжительность опиоидной детоксикации варьируется в зависимости от фармакокинетических особенностей употребляемого наркотика и от применяемых лечебных технологий и обычно находится в пределах десяти дней. По мере завершения детоксикации лечебные программы ориентированы на полное воздержание от наркотиков (drug-free state) либо, если в связи с тяжестью зависимости подобный результат невозможен (а такие случаи, к сожалению, составляют большинство), на замещение уличного наркотика синтетическими или полусинтетическими аналогами в контролируемой дозе. Это правило распространяется и на лечение других видов зависимости, например, на лечение алкоголизма. 19 Руководство Всемирной организации здравоохранения по фармакологическому лечению опиоидной зависимости с психосоциальным сопровождением, ВОЗ, 2009. Метод доступа <http://www.harm-reduction.org/ru/images/stories/documents/links/ost_guidelines_ru.pdf>. 20 77 В тех случаях, когда пациенты ориентированы на полное прекращение употребления опиоидов, им назначается налтрексон — антагонист опиоидных рецепторов, препятствующий проявлению подкрепляющих (наркогенных) эффектов опиоидов.21 Основными средствами рациональной терапии синдрома отмены опиоидов, рекомендованными ВОЗ, служат лиганды (агонисты, частичные агонисты и антагонисты) опиоидных рецепторов. В соответствии с международными лечебными стандартами, опиоидная детоксикация осуществляется с помощью одного из двух подходов: 1) детоксикация с применением опиоидных агонистов; 2) детоксикация с применением опиоидных антагонистов. Детоксикация с применением опиоидных агонистов Временное замещение уличного героина синтетическими или полусинтетическими аналогами с последующей литической (дробной) отменой, или кратковременная заместительная терапия (КЗТ), обеспечивает максимально щадящее отвыкание от опиоидов. Оптимальные («идеальные») средства КЗТ должны обладать следующими свойствами:22 1. Лекарственная форма, предназначенная для приема внутрь. 21 2. Невысокий наркогенный потенциал и невыраженная способность вызывать передозировку. 3. Низкая частота побочных действий. O’Connor P.G. и соавторы23 показано, что агонисты опиоидных рецепторов позволяют эффективно и без существенного дискомфорта преодолеть синдром отмены и осуществить переход от уличных наркотиков к налтрексону. В этом отношении, а также по критерию удержания пациентов в программах детоксикации и последующего включения в программы поддерживающей терапии, опиоидные агонисты — в том числе частичный агонист бупренорфин — превосходят клонидин (см. ниже) и остальные средства лечения. В Российской Федерации терапия опиоидной зависимости с применением опиоидных агонистов запрещена законодательно, и ее подробное обсуждение в структуре данного сборника не представляется возможным. Единственным агонистом опиоидных рецепторов, пока разрешенным к применению в лечении опиоидной зависимости в Российской Федерации, является трамадол, обладающий умеренными болеутоляющими свойствами, но не всегда способный в полной мере устранить боли, вызванные отменой более сильных опиоидов, в том числе героина. Налтрексон также используется в поддерживающей терапии алкогольной зависимости. O’Connor P.G., Samet J. H., Stein M. D. Management of hospitalized intravenous drug users: role of the internist. Am-J-Med, 1994, 96: 551–558. 22 O’Connor P.G., Waugh M.E., Carroll K.M., et al. Primary care-based ambulatory opioid detoxification: the results of a clinical trial. J-Gen-Intern-Med, 1995, 10: 255–260. 23 78 Опиоидная зависимость Детоксикация с применением опиоидных антагонистов Сущность метода заключается в постепенном вытеснении опиоидов из связи с опиоидными рецепторами антагонистами этих рецепторов — налоксоном, налтрексоном или их последовательной комбинацией. Назначение опиоидных антагонистов провоцирует или усиливает состояние отмены, но при этом сокращает его продолжительность. Налоксон и налтрексон имеют определенные фармакологические различия. Налоксон Налоксон плохо всасывается при приеме внутрь, и поэтому вводится парентерально, в виде растворов для подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций. Налоксон обладает менее выраженным, чем у налтрексона, сродством к опиоидным рецепторам, и поэтому преципитация синдрома отмены при его введении пациентам с опиоидной зависимостью не создает серьезной угрозы для состояния больных. Налтрексон В отличие от налоксона, налтрексон хорошо всасывается из кишечника и проявляет достаточную эффективность после приема внутрь, хотя его биодоступность при таком приеме не превышает 40%. Сродство налтрексона к опиоидным рецепторам выражено значительно сильнее, чем у налоксона. Преждевременный (назначенный при сохраняющихся проявлениях синдрома отмены) прием налтрексона способен вызвать крайне тяжелое состояние отмены наркотика, значительно превосходящее по тяжести обычную героиновую «ломку». Преципитация синдрома отмены налтрексоном способна привести к опасным для жизни состояниям, в том числе респираторному дистресс-синдрому взрослых, который может закончиться смертью больного даже при своевременном проведении реанимационных мероприятий.24 Безопасность назначения налтрексона при сохраняющейся физической зависимости от опиоидов повышается, если оно подкреплено специальными корригирующими лечебными мероприятиями, применяемыми при сверхускоренных техниках опиоидной детоксикации, о чем подробнее говорится ниже. Во избежание тяжелых и опасных для жизни абстинентных реакций налтрексон назначается не раньше, чем через 7–10 дней после последнего употребления опиоидов. К числу сравнительно безопасных подходов относится многократное парентеральное введение налоксона. После двух-трех дней повторного введения налоксона риск появления тягостного синдрома отмены и его опасных осложнений под действием налтрексона существенно снижается, особенно в ус- Сиволап Ю.П., Савченков В.А. Злоупотребление опиоидами и опиоидная зависимость. М.: Медицина. 2005. 24 79 ловиях проведения дополнительной фармакотерапии, облегчающей состояние больных. Альфа-2-адреномиметики Наряду с антагонистами опиоидных рецепторов, для облегчения синдрома отмены при опиоидной детоксикации применяются агонисты центральных альфа-2-адренорецепторов, или альфа2-адреномиметики. Применение альфа-2-адреномиметиков в устранении синдрома отмены опиоидов связано с их норадренергическим влиянием. Опиоиды подавляют внутриклеточное образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Прекращение их систематического употребления приводит к повышенной выработке цАМФ и чрезмерной активации норадренергических нейронов мозга, лежащей в основе состояния отмены. Агонисты альфа-2-адренорецепторов устраняют чрезмерную активацию норадренергических нейронов и смягчают абстинентные симптомы, оказывая преимущественное влияние на вегетативные функции при недостаточном воздействии на боль и психопатологический компонент отмены. Родоначальником и типичным представителем альфа-2-адреномиметиков, традиционно применяемым в опиоидной детоксикации, является клонидин (клофелин), используемый в общей клинической практике в качестве антигипертензивного средства. Лофексидин, обладающий структурным сходством с клонидином, превосходит его по эффективности, способствуя более быстрому разрешению абстинентных состояний, и частота завершения пациентами курса детоксикации при использовании лофексидина выше, чем при назначении клонидина. Кроме того, лофексидин характеризуется меньшей частотой побочных эффектов, в частности, реже вызывает артериальную гипотензию. В Российской Федерации лофексидин не зарегистрирован и в отечественной клинической практике не применяется. При недостаточной эффективности альфа-2-адреномиметиков в устранении симптомов отмены (а она оказывается, по нашим собственным наблюдениям и многочисленным литературным данным, недостаточной в большинстве случаев), их действие усиливается бензодиазепинами продолжительного действия, предназначенными для перорального приема, например, хлордиазепоксидом.25 T. R. Kosten и P.G. O’Connor (2003)26 оптимальным протоколом опиоидной детоксикации считают замещение героина бупренорфином в постепенно уменьшающейся дозе вплоть до полной отмены и последующим пятидневным курсом лофексидина или клонидина. O’Connor P.G., Waugh M. E., Carroll K. M., et al. Primary care-based ambulatory opioid detoxification: the results of a clinical trial. J-Gen-Intern-Med, 1995, 10: 255–260. 25 Kosten T. R., O'Connor P. G. Management of drug and alcohol withdrawal. N-Engl-J-Med, 2003, 348: 1786–1795. 26 80 Опиоидная зависимость Ультрарапидная опиоидная детоксикация Особое место в лечении опиоидной зависимости занимает сверхбыстрая, или ультрарапидная, опиоидная детоксикация, УОД (ultra-rapid opioid detoxification). Принципиальное отличие УОД от других способов лечения опиоидной зависимости заключается в том, что лечение начинается с введения налтрексона без предварительного снижения толерантности к наркотику. Во избежание тяжелого физиологического стресса, вызванного резкой преципитацией абстинентного статуса, пациентам назначается клонидин и вводятся средства для неингаляционного (внутривенного) наркоза. Частой мерой предупреждения возможных осложнений служит эндотрахеальная интубация. Процедура УОД представляет, по сути, род анестезиологического пособия и проводится исключительно анестезиологами-реаниматологами, что, в числе прочих причин, препятствует широкому применению метода в наркологической практике. Достоинствами метода является существенное уменьшение, по сравнению с альтернативными лечебными подходами, общей продолжительности — до нескольких часов — физического отвыкания от опиоидов (что позволяет сократить пребывание пациента в стационаре до 1–2 дней) и быстрая адаптация к налтрексону, используемому в программах поддерживающей терапии. УОД рассматривается в качестве одного из методов первичной детоксикации и в качестве завершающей стадии продолжительной заместительной терапии (ЗТ) с полным прекращением употребления опиоидов (drug-free state). Модификации УОД предполагают, в числе прочих параметров, различную глубину седации (успокоения), вызванной средствами для наркоза. Глубокая седация не имеет явных преимуществ над поверхностной, но при этом ее применение сопровождается риском опасных для жизни осложнений. Указанные обстоятельства, в сочетании с высокой стоимостью процедур УОД, не позволяют считать данный подход подходящим для широкого распространения методом опиоидной детоксикации. Нежелательные эффекты УОД могут включать затяжное течение наркоза, преходящую спутанность, делирий и депрессивные состояния, причем тяжесть и частота психических осложнений коррелируют с дозой опиоидных антагонистов, индуцирующих состояние отмены. Главный недостаток УОД заключается в ее недостаточной безопасности: УОД — единственный способ лечения синдрома отмены опиоидов, ассоциированный с риском летальных осложнений.27 Небезопасностью УОД объясняется то, что ВОЗ не рекомендует данный подход к лечению опиоидной зависимости.28 Kleber H. D. Pharmacologic treatments for opioid dependence: detoxification and maintenance options. Dialogues-Clin-Neurosci, 2007, 9 (4): 455–470. 27 Руководство Всемирной организации здравоохранения по фармакологическому лечению опиоидной зависимости с психосоциальным сопровождением, ВОЗ, 2009. Метод доступа <http://www.harm-reduction.org/ru/images/stories/documents/links/ost_guidelines_ru.pdf>. 28 81 Наиболее существенным недостатком опиоидной детоксикации, вне зависимости от применяемых методов, является ее низкая эффективность. Свыше 80% пациентов, прошедших детоксикацию, вновь начинают употреблять наркотики.29 Следует отметить, что единая точка зрения на эффективность опиоидной детоксикации и рациональность ее применения отсутствует. Одни исследователи считают детоксикацию необходимым, хотя и недостаточным, методом лечения опиоидной зависимости30, тогда как другие авторы подвергают сомнению целесообразность проведения опиоидной детоксикации как таковой в связи с ее худшими результатами по сравнению с ЗТ31. Третьи, отмечая преимущества и недостатки обоих подходов, указывают на отсутствие клинических руководств, содержащих четкие критерии выбора между проведением детоксикации и включением в программы ЗТ.32 S. Minozzi и соавторы (2009)33 отмечают принципиальную трудность анализа эффективности различных методов детоксикации (в том числе КЗТ) в структуре систематического обзора в связи с малочисленностью групп пациентов и существенными различиями в критериях оценки результатов терапии в доступных анализу публикациях. В исследовании австралийских специалистов показано, что большинство пациентов, прошедших детоксикацию, в течение первых полугода возобновляют употребление наркотиков34, и эксперты ВОЗ предостерегают от того, чтобы поощрять необоснованное представление об эффективности опиоидной детоксикации, не подкрепленной другими терапевтическими вмешательствами.35 Поскольку в Российской Федерации ЗТ законодательно запрещена, опиоидная детоксикация с последующим приемом налтрексона (см. ниже) относятся к практически безальтернативным подходам к лечению опиоидной зависимости. По многочисленным данным российского Национального Научного центра наркологии, в нашей стране доля пациентов, воздерживающихся от употребления опиоидов после детоксикации, не превышает 10%. 29 Day E., Strang J. Outpatient versus inpatient opioid detoxification: a randomized controlled trial. J-Subst-Abuse-Treat, 2011, 40 (1): 56–66. 30 Stotts A. L., Dodrill C. L., Kosten T. R. Opioid dependence treatment: options in pharmacotherapy. Expert-Opin-Pharmacother, 2009, 10 (11): 1727–1140. 31 Chang G., Kosten T. R. Detoxification./ Substance Abuse: A Comprehensive Textbook (4th ed.). New York: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, 579–587. 32 Minozzi S., Amato L., Davoli M. Maintenance treatments for opiate dependent adolescent. Cochrane-Database-Syst-Rev, 2009, (2): CD007210. 33 Teesson M., Ross J., Darke S., et al. One year outcomes for heroin dependence: findings from the Australian Treatment Outcome Study (ATOS). Drug-Alcohol-Depend, 2006, 83 (2): 174–180. 34 Руководство Всемирной организации здравоохранения по фармакологическому лечению опиоидной зависимости с психосоциальным сопровождением, ВОЗ, 2009. Метод доступа <http://www.harm-reduction.org/ru/images/stories/documents/links/ost_guidelines_ru.pdf>. 35 82 Опиоидная зависимость В качестве одного из перспективных средств опиоидной детоксикации рассматривается неопиоидный пептидный анальгетик зиконотид, продемонстрировавший способность эффективно и в короткие сроки (в течение 3 суток) устранять симптомы отмены опиоидов.36 Болеутоляющее действие зиконотида объясняется выраженной избирательной блокадой кальциевых каналов N-типа, что ведет к подавлению нейронального высвобождения глутамата, субстанции P и других медиаторов боли. Потенциальные преимущества зиконотида для наркологической практики определяются отсутствием толерантности к препарату и его способности вызывать зависимость. С другой стороны, возможность применения зиконотида в лечении опиоидной зависимости лимитируется высокой стоимостью и инвазивным характером единственного пути его введения, а именно спинальной инфузии, а также относительно высоким риском провокации либо обострения психических расстройств.37 Дополнительная фармакотерапия Вопреки представлениям многих российских специалистов в области наркологии, нейролептики и другие психотропные препараты неспособны устранить влечение к ПАВ; во всяком случае, до сих пор не проведено ни одного корректного научного исследования, доказывающего правомерность психофармакотерапии в лечении аддиктивных расстройств, тогда как, напротив, отсутствие эффективности нейролептиков в лечении зависимостей и, более того, ухудшение состояния больных под их влиянием отмечено в ряде публикаций, научный уровень которых не вызывает сомнений.38, 39, 40, 41 В то же время в условиях отсутствия возможности применения в Российской Федерации методов КЗТ весьма неоднозначной и далекой от идеала, но при этом вынужденной лечебной мерой является применение психотропных средств с целью облегчения состояния отмены опиоидов. Частичное облегчение тягостного психофизического состояния больных, Raffaeli W., Righetti D., Sarti D., et al. Ziconotide: a rapid detoxification protocol for the conversion from intrathecal morphine — the Raffaeli Detoxification Model. J-Opioid-Manag, 2011, 7 (1): 21–26. 36 McGivern J. G. Ziconotide: a review of its pharmacology and use in the treatment of pain. Neuropsychiatr-Dis-Treat, 2007, 3 (1): 69–85. 37 Wachtel S. R., Ortengren A., de Wit H. The effects of acute haloperidol or risperidone on subjective responses to methamphetamine in healthy volunteers. Drug-Alcohol-Depend, 2002, 68 (1): 23–33. 38 Franken I. H., Hendriks V. M., Stam C. J., Van den Brink W. A role for dopamine in the processing of drug cues in heroin dependent patients Eur-Neuropsychopharmacol, 2004, 14 (6): 503–508. 39 Maher A. R., Maglione M., Bagley S., et al. Efficacy and comparative effectiveness of atypical antipsychotic medications for off-label uses in adults: a systematic review and meta-analysis. JAMA, 2011, 306 (12): 1359–1369. 40 Mann K. Pharmacotherapy of alcohol dependence: a review of the clinical data. CNS-Drugs. 2004,18 (8): 485–504. 41 83 вызванных отменой наркотика, достигается назначением нормотимических средств и нейролептиков, что позволяет хоть в какой-то мере повысить удержание пациентов в лечебных программах. Необходимо принимать во внимание, что не рекомендуемая документами ВОЗ вынужденная психофармакотерапия может послужить причиной усугубления поражения печени, отмечаемого у многих ЛУИН в связи с вирусными гепатитами. Кроме того, не соответствующее клиническим показаниям завышение доз психотропных средств ухудшает когнитивные функции пациентов и снижает возможность терапевтического контакта с врачом. Противорецидивная (поддерживающая) терапия Противорецидивное (поддерживающее) лечение опиоидной зависимости в мире включает два основных подхода — уже упоминавшуюся выше ЗТ и программы, направленные на полное прекращение употребления наркотиков (drug-free state). Лечение опиоидными агонистами Опиоидные агонисты, применяемые в программах ЗТ, способствуют стабилизации нейрохимических процессов, лежащих в основе опиоидной зависимости, и блокируют действие запрещенных опиоидов.42 Как уже говорилось выше, в Российской Федерации противорецидивная (под- держивающая) терапия опиоидной зависимости с применением опиоидных агонистов запрещена, и ее подробное обсуждение в пределах данного сборника не представляется возможным. Лечение налтрексоном Продолжительный прием налтрексона может быть эффективен в лечении пациентов, мотивированных на полное прекращение употребления опиоидов. Устраняя наркотическое действие опиоидов, налтрексон предотвращает развитие их подкрепляющего влияния, что и служит основанием для его применения в противорецидивной (поддерживающей) терапии опиоидной зависимости.43 Как уже говорилось выше, при наличии толерантности к опиоидам, отличной от нулевой (иными словами, при сохранении физической зависимости от опиоидов любой степени выраженности), налтрексон способен вызвать преципитацию синдрома отмены наркотика, который может быть выражен сильнее, чем естественное течение отмены, и привести к опасным для жизни осложнениям. В связи с этим препарат назначается не раньше, чем через неделю после последнего приема короткодействующих опиоидов или бупренорфина и не раньше, чем через 10–14 дней после последнего приема метадона. Исследования с невысоким уровнем доказательности показывают, что налтрексон в некоторой степени уменьшает употребление героина. Tetrault J. M., Fiellin D. A. Current and potential pharmacological treatment options for maintenance therapy in opioid-dependent individuals. Drugs, 2012, 72 (2): 217–228. 42 43 Налтрексон применяется также в лечении алкоголизма. 84 Опиоидная зависимость К сожалению, налтрексон не способствует удержанию в лечебных программах; относительный показатель досрочного прекращения участия в программе лечения налтрексоном, по данным метаанализа семи рандомизированных контролируемых исследований, оценивается в 0,94.44 Недостатком противорецидивной терапии налтрексоном является недостаточное желание пациентов принимать препарат. Эффективность данного подхода может повышаться при возможности контроля приема налтрексона родственниками (например, родителями) пациентов. Проблема недостаточного комплайенса в определенной степени решается при использовании инъекционного налтрексона с постепенным высвобождением (extended-release injectable naltrexone), который вводится внутримышечно раз в 4 недели продолжительным (от полугода и дольше) курсом.45 Психосоциальная поддержка Психосоциальные интервенции, в том числе когнитивная и поведенческая психотерапия и методы ситуационного контроля (contingency management techniques), могут повысить эффективность как опиоидной детоксикации, так и противорецидивной (поддерживающей) терапии опиоидной зависимости. Этические вопросы оказания медицинской помощи Медицинская помощь больным наркоманией должна основываться на следующих стандартных принципах медицинской этики: обеспечение равного доступа к тем методам лечения и психосоциальной поддержки, которые наилучшим образом отвечают потребностям данного пациента; уважение к правам личности пациента и признание ее автономии; полное информирование о рисках и преимуществах выбора различных видов терапии. Более того, лечебные программы должны создавать благоприятную среду и межличностные отношения, чтобы облегчить терапевтический процесс, в том числе скоординированное лечение коморбидных соматических и психических расстройств с учетом соответствующих психосоциальных факторов.46 Adi Y., Juarez-Garcia A., Wang D., et al. Oral naltrexone as a treatment for relapse prevention in formerly opioid-dependent drug users: a systematic review and economic evaluation. Health-Technol-Assess, 2007, 11 (6): 1–85. 44 Krupitsky E., Zvartau E., Blokhina E., et al. Randomized trial of long-acting sustained-release naltrexone implant vs. oral naltrexone or placebo for preventing relapse to opioid dependence. Arch-Gen-Psychiatry, 2012, 69 (9): 973–981. 45 Руководство Всемирной организации здравоохранения по фармакологическому лечению опиоидной зависимости с психосоциальным сопровождением, ВОЗ, 2009. Метод доступа <http://www.harm-reduction.org/ru/images/stories/documents/links/ost_guidelines_ru.pdf>. 46 85 Трудности, связанные с лечением опиоидной зависимости Одной из основных проблем лечения опиоидной зависимости является затрудненный доступ пациентов к лечебным программам. К сожалению, в Российской Федерации люди, страдающие опиоидной зависимостью, и тем более ВИЧ-инфицированные пациенты и пациенты с «тройным диагнозом» сталкиваются с большими трудностями при получении специализированной медицинской помощи. «Тройной диагноз»: опиоидная зависимость, ВИЧ-инфекция и туберкулез Особую и крайне тяжелую категорию ЛУИН представляют пациенты, страдающие триадой коморбидных болезней («тройным диагнозом»): опиоидной зависимостью, ВИЧ-инфекцией и туберкулезом. Среди них распространенность пар заболеваний «опиоидная зависимость — ВИЧ», «опиоидная зависимость — туберкулез», «ВИЧ — туберкулез» очень высока. Сочетание туберкулеза, ВИЧ и опиоидной зависимости, без преувеличения, представляет собой смертельно опасную триаду; одной лишь комбинации туберкулеза и ВИЧ достаточно, чтобы ежегодно уносить жизни 350000 человек во всем мире, что позволяет рассматривать данную проблему в качестве крупнейшего кризиса глобального здравоохранения последнего десятилетия.47 На протяжении всей ВИЧ-инфекции риск первичного инфицирования возбудителем туберкулеза, возобновления туберкулезной инфекции и повторного заражения существенно растет в связи с прогрессирующим иммунным дефицитом. Туберкулезный процесс, сопровождаясь секрецией провоспалительных цитокинов и избыточной экспрессией корецепторов CXCR4 и CCR5, способствует усилению ВИЧ-инфекции, и обе болезни утяжеляют друг друга. Туберкулез, в значительной и еще большей степени, чем ВИЧ-инфекция, ассоциирован с повышением риска смерти у пациентов с опиоидной зависимостью. С другой стороны, туберкулез — главная причина смерти ВИЧ-инфицированных; среди причин смерти, связанных с ВИЧ, туберкулез как вторичное заболевание составляет более 60%.48 Заболеваемость туберкулезом в среде ВИЧ-инфицированных в Российской Федерации за последние пять лет выросло Varghese G. M., Janardhanan J., Ralph R., Abraham O. C. The twin epidemics of tuberculosis and HIV. Curr-Infect-Dis-Rep, 2013 [Epub ahead of print] 47 Онищенко Г. Г. Актуальные вопросы надзора за инфекционными заболеваниями на современном этапе. Доклад на межведомственном совещании «ВИЧ-инфекция и наркомания: эпидемиологический надзор профилактика, приверженность лечению». Москва, 30 мая-1 июня 2012 г. Метод доступа <http://www.hivpolicy.ru/publications/?id=1252>. 48 86 Опиоидная зависимость втрое. 75% пациентов с данной парой болезней страдают опиоидной зависимостью, и более 40% из них не в состоянии удержаться в программах противотуберкулезного лечения.49, 50 Проблема пациентов с «тройным диагнозом» осложняется недостаточным распознаванием ВИЧ-инфекции и туберкулеза, что связано с низкой обращаемостью потребителей наркотиков за медицинской помощью и/или неудовлетворительным доступом к этой помощи. Скрытый характер туберкулезного процесса у ВИЧ-инфицированных во многом объясняется снижением иммунитета; туберкулез в этих случаях часто протекает со скудными симптомами и характеризуется относительно высокой частотой атипичных и внелегочных форм. Необходимо отметить, что для пациентов с опиоидной зависимостью характерно стертое и бессимптомное течение многих болезней, что затрудняет их распознавание. Легко предположить, что сочетание хронической опиоидной инток- сикации и ВИЧ-инфекции способствуют еще более скрытому течению сопутствующих заболеваний, включая туберкулез, чем каждая из них в отдельности. Необходимость одновременного проведения противотуберкулезной терапии и АРВТ создает множество трудностей, связанных с управлением лечебным процессом, а также с индуцированными воспалительными процессами, лекарственным взаимодействием и токсическими эффектами препаратов обеих категорий; проблема тем более осложняется, когда комбинации ВИЧ и туберкулеза сопутствует активная опиоидная зависимость. Смертность людей, коинфицированных ВИЧ и туберкулезом, снижается в тем большей степени, чем раньше начата АРВТ, и, напротив, отсрочка начала терапии приводит к увеличению количества летальных исходов. Интегративная модель, включающая лечение обеих болезней, отличается более высокой эффективностью по сравнению с применением отдельных вертикальных программ. Смердин С. В., Фролова О. П. Туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией в Российской Федерации. Презентация на пресс-конференции «Контроль над туберкулезом и ВИЧ-инфекцией в период реформирования медицинской службы Уголовно-исполнительной системы». Москва. 16 мая 2012 г. 49 Черный ящик: Российская политика по ВИЧ и ее экономическая эффективность. Международная коалиция по готовности к лечению в Восточной Европе и Центральной Азии (ITPCru), 2012. Метод доступа <http://itpcru.org/netcat_files/10/196/Chernyi_yashchik.pdf>. 50 87 Кузнецов В. В. Оказание наркологической помощи пациентам с тройным диагнозом (опийная наркомания, ВИЧ-инфекция, туберкулез) В основе оказания медицинской помощи пациентам с «тройным диагнозом» (опийная наркомания, ВИЧ-инфекция, туберкулез) лежат принципы одновременности и непрерывности. Когда показания к неотложной госпитализации отсутствуют, принципиальных препятствий для соблюдения этих принципов в амбулаторных условиях нет. Показанием для госпитализации в специализированный наркологический стационар являются состояния, классифицируемые в рубриках Международной классификации болезней (МКБ-10) F11.3х — «Наркомания опийная. Острый абстинентный синдром. Степень тяжести — средняя или тяжелая»1. Лечение больных наркоманией в Российской Федерации проводится только в учреждениях государственной и муниципальной систем здравоохранения2. ВИЧ-инфекция и туберкулез без бактериовыделения (БК-) не являются противопоказанием для госпитализации в наркологический стационар. При бюджетном финансировании медицинской помощи социально значимых заболеваниях никаких препятствий для продолжения лечения сопутствующих 1 Приказ МЗ РФ № 140 от 28 апреля 1998 г. «Об утверждении стандартов (моделей протоколов) диагностики и лечения наркологических больных». Федеральный закон «О наркотических средствах и психотропных веществах» № 3-ФЗ от 8 января 1998 года, ст. 55.2 2 88 Оказание наркологической помощи пациентам с тройным диагнозом (опийная наркомания, ВИЧ-инфекция, туберкулез) заболеваний не существует. В регионах, где финансирование наркологической помощи осуществляется через систему обязательного медицинского страхования (ОМС), могут возникать трудности с продолжением лечения сопутствующих заболеваний, обусловленные размером установленных тарифов стоимости стационарной наркологической помощи. Поскольку тарифы устанавливаются на региональном уровне, эти проблемы необходимо решать в каждом конкретном регионе. Сочетание наркомании с открытым туберкулезом (с бактериовыделением) является противопоказанием для госпитализации в наркологический стационар по эпидемиологическим причинам в связи с отсутствием в наркологических диспансерах боксированных палат. С момента обнаружения бактериовыделения туберкулез становится основным заболеванием. Открытый туберкулез, в связи с угрозой заражения окружающих, является абсолютным показанием для немедленной госпитализации в противотуберкулезный стационар. При этом принципы лечения ВИЧ-инфекции остаются неизменными, хотя в ходе противотуберкулезного лечения может потребоваться некоторая коррекция врачебных назначений. А опийная наркомания, не относясь к формальным противопоказаниям, становится на сегодняшний день нерешенной проблемой и препятствием пребыванию пациента в противотуберкулезном стационаре. С одной стороны, в Российской Федерации лечение наркомании наркотиче- скими средствами запрещается3, запрещается и потребление наркотических средств или психотропных веществ без назначения врача4, такое потребление является административным правонарушением5. Поэтому работники противотуберкулезного учреждения обязаны принять меры по пресечению употребления пациентами на территории учреждения наркотических средств (совершения административного правонарушения). С другой стороны, при попытке прекратить употребление наркотических средств у пациентов неизбежно развивается острый абстинентный синдром, который вынудит пациента самовольно покинуть медицинское учреждение. Методика оказания наркологической медицинской помощи пациентам с тройным диагнозом, нацеленной если не на излечение наркомании, то (программа минимум) на купирование острого опийного абстинентного синдрома и удержание пациента в противотуберкулезном стационаре на срок, необходимый для проведения противотуберкулезного лечения до достижения стадии абациллярности, до настоящего времени не разработана. Практически во всех странах мира (включая постсоветское пространство) проблема решается путем перевода больного наркоманией из состояния активной зависимости (F11.24 по МКБ 10) в состояние контролируемой зависимости (F11.22 по МКБ 10) с помощью заместительной терапии. В ходе стационарного противотуберкулезного лечения пациент 3 Федеральный закон «О наркотических средствах и психотропных веществах», статья 31, часть 6. 4 Федеральный закон «О наркотических средствах и психотропных веществах», статья 40. 5 Кодекс РФ об административных правонарушениях, статья 6.9. 89 одновременно получает и антиретровирусные препараты и определенную врачом дозу наркотического вещества, что исключает вероятность развития острого опийного абстинентного синдрома. В связи с законодательным запретом на лечение наркомании наркотическими средствами, применение международно- го опыта для оказания помощи этой категории больных в Российской Федерации сегодня невозможно. Распространенная в нашей стране парадигма лечения наркомании предусматривает обязательное полное прекращение наркопотребления, исключая любую возможность контролируемой зависимости. Острый опийный абстинентный синдром и его лечение Острый опийный абстинентный синдром развивается через 6–18 часов после употребления последней дозы наркотика. Физиологические проявления этого синдрома, в известной мере, представляют собой противоположность основным фармакологическим эффектам опиоидов, развивающимся в период наркотической интоксикации: тревога, беспокойство, укорочение сна, мидриаз, тахикардия, артериальная гипертензия, потливость, озноб, слезотечение, риноррея, чихание, боли в туловище и конечностях, схваткообразные боли в животе, диарея, тремор, оживление сухожильных рефлексов и др. Состояние крайне тягостное, почти непереносимое (по крайней мере, в субъективном представлении больных людей), но почти никогда не угрожает жизни больных. Продолжительность синдрома зависит от многих факторов, в том числе характера лечения, и составляет от 3 до 15 дней.6 Опийный абстинентный синдром рассматривается как перестройка всей функциональной деятельности организма в ответ на хроническое употребление наркотических веществ, которая проявляется выраженными физическими и психическими нарушениями, когда прием наркотика прекращается, или когда его действие нейтрализуется специфическими антагонистами. Эти нарушения облегчаются или полностью купируются новым введением данного наркотика либо вещества со сходным фармакологическим действием.7 Абстинентный синдром — это многочисленные расстройства в регуляции гомеостатической системы, по крайней мере, в той ее части, которая контролируется эндогенными опиоидами.8 Авторитетнейший российский нарколог Пятницкая И. Н. предполагает, что абстинентный синдром — неудачная, дефектная саморегуляция, попытка организма собственными ресурсами восстановить Ю. П. Сиволап, В. А. Савченков. Злоупотребление опиоидами и опиоидная зависимость. М.: Медицина. 2005. 6 М. Л. Рохлина. Клиника наркоманий и токсикоманий. Руководство по наркологии под редакцией Н. Н. Иванца. М.: ИД Медпрактика-М. 2002. 7 8 Ч.П. О`Брайен. Фармакотерапия в наркологии. Метод доступа <http://www.narcom.ru/publ/info/918>. 90 Оказание наркологической помощи пациентам с тройным диагнозом (опийная наркомания, ВИЧ-инфекция, туберкулез) гомеостаз, соответствующий уровню имеющейся физической зависимости. Добавление даже малой дозы привычного препарата облегчает переход на новый функциональный регистр, оберегая компенсаторные механизмы от перенапряжения и истощения.9 В России «применение современных средств и методов купирования абстинентного синдрома предусматривает полное и немедленное лишение наркотиков»10. Наиболее актуальной задачей считается подавление стержневого синдрома заболевания — патологического влечения к алкоголю и наркотикам, которое «может быть сравнимо с доминантным, сверхценным образованием». В связи с этим считается перспективным использование «психотропных препаратов (нейролептиков, антидепрессантов, антиконвульсантов) как средств патогенетической терапии»11. «Наиболее эффективными средствами купирования опийного (героинового) абстинентного синдрома являются клонидин (клофелин) — агонист альфа2-адренорецепторов ЦНС, тиапридал (тиаприд) — атипичный нейролептик из группы замещенных бензаминов — и трамал (трамадола гидрохлорид) — обезболивающее средство центрального действия. Комплексное применение данных препаратов позволяет наиболее оптимально купировать основные проявления опийного абстинентного синдрома»12. В последние годы получили распространение методы сверхбыстрой, или ультрарапидной, опиоидной детоксикации, УОД (ultra-rapid opioid detoxification) под общей анестезией, требующей применения сложной аппаратуры и участия специалистов-реаниматологов. В основе метода интенсивное «вымывание» экзогенных опиоидов из ЦНС и из организма в целом, с замещением опиоидных рецепторов антагонистом (налоксон) приводит к развитию выраженного абстинентного синдрома. Интенсивность и выраженность абстинентного синдрома требует очень глубокого торможения ЦНС, что возможно только при глубоком уровне анестезии. Пик абстинентного синдрома длится 2–3 часа. Этот промежуток времени больной находится под наркозом и не испытывает мучительных проявлений абстинентного синдрома. Вегетативный компонент абстинентного синдрома подавляется адекватным уровнем наркоза и препаратами, которые применяются при подготовке больного и во время премедикации. Наркоз обычно длится от 4 до 6 часов.13 Единственный из всех применяемых в нашей стране средств для лечения 9 И. Н. Пятницкая. Общая и частная наркология: Руководство для врачей. М.: ОАО Издательство «Медицина». 2008. 10 М. Л. Рохлина. Фармакотерапия наркоманий. Руководство по наркологии под редакцией Н. Н. Иванца. М.: ИД Медпрактика-М. 2002. Н. Н. Иванец, М. А. Винникова. Современная концепция терапии наркологических заболеваний. Руководство по наркологии под редакцией Н. Н. Иванца. М.: ИД Медпрактика-М. 2002. 11 12 М. Л. Рохлина. Фармакотерапия наркоманий. Руководство по наркологии под редакцией Н. Н. Иванца. М. ИД Медпрактика-М. 2002. А.В. Бутров, С.Г. Цимбалов. Ультрабыстрая опиоидная детоксикация. Ж. Вестник интенсивной терапии, № 2. 1999. 13 91 острого опийного абстинентного синдрома, научно доказанную эффективность имеет клонидин, который тормозит активность адренергических систем в головном мозге и на периферии. Многие вегетативные симптомы опиоидного абстинентного синдрома возникают вследствие утраты тормозного влияния опиоидов, в том числе и на адренергические системы.14 Клонидин не воздействует на опиатные рецепторы, а только на центральную адренергическую систему, которая находится в тесном взаимодействии с эндорфинергической системой, он не столь эффективен в купировании синдрома отмены, как опиоиды, дает более выраженный синдром отмены на более длительный срок, и особенно в первую неделю лечения. Применяется так же лечение синдрома отмены клонидином с одновременным сокращением его продолжительности налоксоном/налтрексоном. Этот способ лечения, по сравнению с монотерапией клонидином, укорачивает период дискомфорта синдрома отмены и не обостряет его, хотя пик этого дискомфорта может быть и выше.15 14 К сожалению, все перечисленные методы купирования острого опийного абстинентного синдрома имеют множество побочных эффектов и часто вызывают разнообразные осложнения, тяжело переносятся пациентами. Клонидин обладает выраженными гипотензивными свойствами, при применении в необходимых для лечения абстинентного синдрома дозах верхняя граница артериального давления понижается ниже 100 мм ртутного столба. При применении нейролептиков, особенно в первые дни нередко отмечаются ортостатические коллапсы. УБОД требует применения сложной аппаратуры и участия реаниматологов и может сопровождаться характерными при применении наркоза осложнениями. Применение этих методов на фоне сниженного из-за ВИЧ-инфекции иммунитета, вызванного тяжело, с бактериовыделением, протекающим туберкулезом истощения, да еще и в условиях противотуберкулезного стационара, а не специализированного наркологического учреждения, вызывает трудности и опасения. Ч.П. О`Брайен. Фармакотерапия в наркологии. Метод доступа <http://www.narcom.ru/publ/info/918> У. Филибек, Е. Стерниери, Е. де Якобс. Методическое руководство по профилактике и фармакологическому лечению героиновой зависимости. Метод доступа <http://www.narcologos.ru/docs/id_17/> 15 92 Оказание наркологической помощи пациентам с тройным диагнозом (опийная наркомания, ВИЧ-инфекция, туберкулез) Лечение опийного абстинентного синдрома при «тройном диагнозе» в условиях противотуберкулезного стационара Наиболее часто используемый метод постепенного снижения доз наркотика в очень ограниченных масштабах все же возможен на территории России. До вступления в силу в январе 1998 г. Федерального закона «О наркотических средствах и психотропных веществах» этот метод достаточно широко применялся в нашей стране. Так, корифей российской наркологии И. Н. Пятницкая считает, что этот метод — старый, надежный и комфортный для больного способ снятия абстиненции. При этом она замечает, что «литическое отнятие опиатов давало более длительные ремиссии, чем это было после одномоментного отнятия наркотика»16. В опубликованной 1996 году заявке на изобретение метода лечения абстинентного синдрома при опийной наркомании препаратом просидол с постепенным снижением его дозы на 10–20% ежедневно и полной отменой дозировки к 7–10 дню лечения Е. А. Брюн с соавторами (в настоящее время — главный нарколог Российской Федерации) пишут: «Положительный результат заключается в качественном купировании абстинентного синдрома при опийной наркомании без риска соматических, неврологических и психопатологических осложнений, уменьшении степени выраженности патоло- гического влечения к наркотику, резкое сокращение числа лиц, отказывающихся от лечебной программы, удлинение сроков ремиссий»17. Этот метод, но с использованием других опиоидных веществ, применяется во всем мире. Просидол — опиоидное анальгезирующее средство сегодня, к сожалению, включено в Список II18, перечень веществ, применение которых в РФ для лечения наркомании запрещено.19 В настоящее время единственным разрешенным в России для применения в наркологической практике опиоидным препаратом является трамадол. Он относится к довольно слабым опиоидам короткого действия. Методика его применения для лечения опийного абстинентного синдрома полностью аналогична методике применения просидола. Начальная доза подбирается индивидуально. Ориентировочным критерием достаточности начальной дозы может служить зрачковая реакция на введение препарата: смена характерного для абстинентного синдрома мидриаза на выраженный миоз. С учетом высокой толерантности больного наркоманией к опиоидам, максимальная суточная доза трамадола (400 мг) может оказаться недостаточной. Действие трамадола может быть И. Н. Пятницкая Общая и частная наркология: Руководство для врачей. М.: ОАО Издательство «Медицина». 2008. 16 17 Е. А. Брюн [и др.]. Заявка на изобретение 94036707/14 30.09.94 Список II — список наркотических средств и психотропных веществ, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля. 18 19 Постановление правительства Российской Федерации от 30 июня 1998 г. № 681 об утверждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации. Метод доступа <http://www.narkotiki.ru/jrussia_142.html>. 93 усилено и пролонгировано сочетанием его применения с применением транквилизаторов (диазепам) и антигистаминных средств (пипольфен). В случае недостаточности дозы даже при таком усилении эффекта, что бывает в редких случаях очень высокой толерантности пациента к опиоидам, будет целесообразным сочетание постепенного понижения дозы трамадола с применением второго по распространенности в мире способа лечения опийного абстинентного синдрома, основанного на применении клонидина. Такой способ купирования острого опийного абстинентного синдрома действительно резко снижает опасность развития осложнений, поэтому не требует строгого соблюдения режима психиатрического стационара и может с успехом применяться в условиях общесоматического, в том числе противотуберкулезного стационара. Дезактуализация психической зависимости После процедуры детоксикации (купирования острого опийного абстинентного синдрома) амбулаторное лечение при полном отказе от психоактивного вещества редко приводит к успеху. Зависимость — хроническое заболевание, требующее длительного лечения. Даже после интенсивной процедуры детоксикации и при длительном лечении и посещении специальных групп взаимопомощи частота рецидивов очень высока20. По мере купирования абстинентного синдрома и улучшения состояния больного предусматривается проведение следующего этапа — противорецидивного лечения21. При употреблении наркотиков опийной группы средством специфической патогенетической противорецидивной терапии является налтрексона гидрохлорид (налтрексон) — антагонист опийных рецепторов. Его фармакологический механизм действия заключается в полной блокаде опийных рецепторов, в результате чего опиаты, поступающие извне, 20 не могут связываться с рецепторами и не вызывают эффектов, свойственных опийной интоксикации. Терапия налтрексоном возможна только после полного купирования абстинентного синдрома, так как в противном случае у больных могут появиться выраженные признаки синдрома отмены. Со времени последнего приема наркотиков опийной группы должно пройти не менее 10 дней, то есть организм должен быть «свободным» от опиатов. Перед назначением налтрексона можно провести пробу с коротко действующим антагонистом опиатов — налоксоном, для полной уверенности в отсутствии в организме наркотиков. Оптимальная методика проведения подобной пробы: налоксона гидрохлорид вводят подкожно или внутримышечно в дозе 0,4–0,8 мг. Если через 10–15 минут после введения налоксона появляются рудиментарные признаки абстинентного синдрома: слабость, лабильность аффекта, повышение чувствительности к внешним раздражителям, гиперги- Ч. П. О`Брайен. Фармакотерапия в наркологии. Метод доступа <http://www.narcom.ru/publ/info/918>. Н. Н. Иванец, М. А. Винникова. Современная концепция терапии наркологических заболеваний. Руководство по наркологии под редакцией Н. Н. Иванца. М.: ИД Медпрактика-М. 2002. 21 94 Оказание наркологической помощи пациентам с тройным диагнозом (опийная наркомания, ВИЧ-инфекция, туберкулез) дроз, спазмы кишечника, зевота, невыраженное слезотечение, боли в суставах и мышцах, мидриаз, тремор и т. д., назначают терапию, направленную на купирование этих расстройств. После этого инъекцию налоксона повторяют, и если она не вызывает ухудшения состояния, что свидетельствует о полном купировании абстинентного синдрома, больные переводятся на длительное лечение налтрексоном22. Налтрексон почти не обладает свойствами агониста, не уменьшает тягу к наркотическому средству и не облегчает проявления протрагированного (затяжного) абстинентного синдрома. По этим причинам лечение налтрексоном, как правило, не привлекает людей, употребляющих наркотики. Однако этот препарат можно использовать после детоксикации у больных с высокой мотивацией воздержания от опиоидов23. Терапия налтрексоном используется одновременно с психотерапией для поддержания отказа от героина (наподобие лечения алкоголизма «Эспералем»). В период лечения у больного формируется позитивная эмоциональная, трудовая и социальная мотивация для начала новой жизни. Лечение налтрексоном не должно проводиться изолированно от всего комплекса реабилитационных мероприятий. Больной должен дать согласие на лечение после того, как он будет полностью проинформирован о целях лечения, о пользе и риске данного метода лечения. Если к лечению привлекаются родственники или доверенные лица больного, то они также должны дать согласие участвовать в проведении лечения. Более того, как больной, так и родственники принимают на себя обязательство строго следовать оговоренной процедуре лечения. Введение налтрексона следует производить по одной из следующих методик: Вводят 10 мг налтрексона в первый день, в последующие 5–7 дней повышают дозу ежедневно на 10 мг до достижения эффективной суточной дозы 50 мг/день, способной блокировать 25 мг героина на 24 часа при внутривенном введении; Вводят 25 мг налтрексона в первый день под контролем врача в течение 1 часа, при отсутствии признаков синдрома отмены вводят оставшуюся часть эффективной дозы. Схема поддерживающего лечения налтрексоном. Возможное введение: 50 мг/день; 50 мг/день с понедельника до пятницы и 100 мг/день в воскресенье; 100 мг через день; 100 мг в понедельник и среду и 150 мг в пятницу. Схема введения налтрексона, выбранная врачом, должна гарантировать блокаду рецепторов в интервалах между введениями и соответствовать достигнутому соглашению о лечении. Очевидно, что установить оптимальный период лечения для всех больных сложно. Минимальная продолжительность лече- М. Л. Рохлина. Фармакотерапия наркоманий. Руководство по наркологии под редакцией Н. Н. Иванца. М.: ИД Медпрактика-М. 2002. 22 23 Ч. П. О`Брайен. Фармакотерапия в наркологии. Метод доступа <http://www.narcom.ru/publ/info/918>. 95 ния, подтвержденная клиническими исследованиями, 6 месяцев.24 Налтрексон можно считать единственным средством специфической фармакотерапии опиоидной наркомании, одобренным для применения в Российской Федерации. Доказана эффективность налтрексона по сравнению с плацебо для предотвращения рецидива у больных опиоидной наркоманией25. В мировом опыте при применении налтрексона обнаружилась проблема, которая заключается в том, что не все больные хотят принимать его ежедневно, как предписывает инструкция, и многие самовольно прекращают лечение. В России наркозависимые нередко проживают совместно с родителями, которые могут помогать им контролировать прием налтрексона и тем самым предотвращать рецидив, поэтому в России налтрексон более эффективен26. Такие факторы, как мотивация на лечение туберкулеза, пребывание в противотуберкулезном стационаре, постоянная психотерапевтическая работа, значительно повышают вероятность успешности курса противорецидивного лечения пероральным налтрексоном. В связи с обозначенной проблемой в мире разработано несколько форм налтрексона пролонгированного действия, в настоящее время в Российской Федерации официально зарегистрированы две из них: инъекционная форма (вивитрол) и имплантат налтрексона (продетоксон). Доказана более высокая, по сравнению с пероральным налтрексоном, эффективность продетоксона и, в еще большей степени, вивитрола27. Это достаточно дорогие препараты, их применение на сегодняшний день не может быть оплачено ни бюджетом, ни фондом обязательного медицинского страхования. Не меньшее, чем физиологическое и психопатологическое состояние пациента, имеет значение для сохранения ремиссии его психологическое состояние, среда, ближайшее окружение, образ жизни. Психологическое состояние, в частности мотивация приема наркотика, иногда неразделима с психическим влечением. Не все больные намеренно скрывают эту сферу своих переживаний. Зачастую они сами не могут понять, где симптом болезни, а где навык поведения и общения. Мотивация, как известно, не лечится медикаментами. Изменить ее способна в значительной степени психотерапия. У. Филибек, Е. Стерниери, Е. де Якобс. Методическое руководство по профилактике и фармакологическому лечению героиновой зависимости. Метод доступа <http://www.narcologos.ru/docs/id_17/>. 24 Е. Крупицкий, Э. Звартау, Е. Блохина, Д. Вуди. Применение различных лекарственных форм налтрексона для лечения зависимости от опиоидов. Метод доступа <http://www.narcom.ru/publ/ info/936>. 25 Kruptisky E.M., Burakov A.M., Tsoy M.V., Egorova V.Y., Slavina T.Y., Grinenko A.Y., Zvartau E.E., Woody G.E. Overcoming opioidblockade from depot naltrexone (Prodetoxon). Addiction, 2007. Vol. 102. 1164–1165. 26 Крупицкий Е. М., Звартау Э. Э., Цой М. В., Масалов Д. В., Бураков А. М. и др. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование эффективности налтрексона для стабилизации ремиссий у больных героиновой наркоманией. // Вопросы наркологии, 2005. № 3. 24–34. from depot naltrexone (Prodetoxon). Addiction, 2007. 27 96 Оказание наркологической помощи пациентам с тройным диагнозом (опийная наркомания, ВИЧ-инфекция, туберкулез) Больным наркоманией свойственно отрицание их зависимости от наркотика (анонзогнозия). Присоединение к наркомании ВИЧ-инфекции и, особенно, туберкулеза значительно повышает у них мотивацию на отказ от наркопотребления, по крайней мере на срок, необходимый для лечения более опасного, по их мнению, туберкулеза. Оказание в усло- виях противотуберкулезного диспансера специализированной наркологической помощи даже в описанных здесь весьма ограниченных объемах позволит существенно повысить количество пациентов, завершивших необходимый и достаточный для прекращения туберкулезного бактериовыделения курс противотуберкулезного лечения. 97 Общественная организация «ЮЛА» тел.: +7 (4012) 758806, 337034 e-mail: ula@resist.koenig.ru