Читать 1часть - Национальное общество по изучению болезни

Секция 1. Болезнь Паркинсона
Нейровизуализация в диагностике
нозологических форм паркинсонизма
и возможности прогнозирования
течения болезни Паркинсона
И.В. Литвиненко, М.М. Одинак, А.Г. Труфанов, В.А. Фокин, И.В. Бойков
Кафедра и клиника нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова
(Санкт-Петербург)
Современная медицина все больше внедряет в научные исследования, а затем и в практическую работу, последние достижения высоких технологий. Развитие и совершенствование методов нейровизуализации, позволяющих
сегодня не только изучать структуру, но и функциональное состояние мозга, позволило открыть новую эру в клинической неврологии.
1. Транскраниальная сонография в диагностике паркинсонизма
Множество исследований показывают, что транскраниальная сонография (ТКС) может быть полезной в диагностике болезни Паркинсона (БП) и дифференциальной диагностике с другими формами паркинсонизма [7]. Обнаружение гиперэхогенности от черной субстанции среднего мозга было установлено в 92% случаев клинически
вероятной БП. Причем усиление сигнала было более выражено на контралатеральной стороне клинически более
пораженным конечностям. Патоморфологические исследования показали, что гиперэхогенность больше обусловлена избыточным отложением железа в черной субстанции и в меньшей степени – выраженностью гибели дофаминергических нейронов. В 5-летнем наблюдении за пациентами с БП не было обнаружено существенных
изменений эхогенности по данным ТКС в черной субстанции, что подтверждает предположение о том, что данный
признак не отражает степень тяжести болезни [Berg D. еt al., 2005]. Авторы полагают, что гиперэхогенность среднего мозга отражает характерную черту БП, и ТКС может быть использована как скрининговый метод для диагностики самых ранний стадий болезни, когда клиничсекие симптомы еще не позволяют поставить вероятный
диагноз. По данным слепого метода, использование ТКС обладает позитивной предикторной ценностью в 85,7%
случаев и негативной в 82,9% случаев диагноза БП [Prestel J. et al. 2006]. Для проверки гипотезы о том, что гиперэхогенность черной субстанции является конституциональным фактором риска БП, в настоящее время проводится
исследование в 3 неврологических центрах Европы с участием 1800 клинически здоровых людей. Участники исследования обследовались на наличие так называемых премоторных симптомов БП – депрессии, вегетативной
дисфункции, нарушений обоняния, нейропсихологических нарушений и легких двигательных расстройств. Предварительные данные показали семейную (генетическую) предрасположенность гиперэхогенности среднего мозга.
Если эти результаты подтвердятся в дальнейшем, мы получим доступный метод для ранней диагностики премоторной стадии БП наряду с ольфакторной дисфункцией и нарушениями поведения в REM-фазе сна. Безусловно,
это открывает и новые перспективы для раннего использования препаратов с нейропротективным потенциалом.
ТКС может быть полезной и в дифференциальной диагностике паркинсонизма. По результатам двух исследований было показано, что гиперэхогенность черной субстанции среднего мозга не наблюдается при множественной системной атрофии (МСА) и прогрессирующем надъядерном параличе (ПНП), что позволило более чем в
90% случаев установить правильный диагноз еще на ранних стадиях заболеваний. Более того, оценка эхогенности
лентикулярных ядер дает еще дополнительную информацию, поскольку их гиперэхогенность была обнаружена в
72-82% случаев МСА и ПНП [Gaenslen A. et al., 2007]. Таким образом, нормальная эхогеность черной субстанции
при наличии паркинсонизма указывает скорее на МСА чем на БП (чувствительность 90%, специфичность 98%).
Увеличение размеров третьего желудочка более чем 10 мм в комбинации с гиперэхогенностью лентикулярных ядер
указывает на ПНП с большей вероятность, чем на БП (чувствительность 84%; специфичность 98%; положительная
предикторная ценность 89%). При наличие паркинсонизма с началом в возрасте моложе 60 лет и изолированной
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
113
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
нормальной эхогенностью черной субстанции следует предполагать наличие у пациента либо МСА или ПНП (чувствительность 75%, специфичность 100%, позитивная предикторная ценность 100%).
2. Магнитно-резонансная томография в диагностике паркинсонизма
Роль МРТ в диагностике паркинсонизма до недавнего времени рассматривалась в основном для исключения
или подтверждения заболеваний, вызывающих вторичный паркинсонизм – опухолей, субдуральных гематом, сосудистого поражения мозга, гидроцефалии и других. Лишь в последние годы описаны некоторые нейровизуализационные признаки ряда нейродегенеративных заболеваний при МРТ головного мозга [2].
2.1. Результаты МРТ исследования головного мозга при болезни Паркинсона.
Основными структурными изменениями при МРТ у больных БП являлись конвекситальная атрофия корковых
отделов долей мозга, изменения сосудистого происхождения (лейкоареоз, лакунарные инфаркты, расширение периваскулярных пространств), незначительное расширение боковых желудочков. Церебральная атрофия, выявленная у 29 из 63 пациентов с БП (46,1%), не осложненной деменцией, не достигала умеренной и выраженной степени.
Только у 11 из 16 больных с БП с деменцией (68,7%) отмечена умеренная и в нескольких случаях выраженная атрофия в лобных, теменно-височных отделах полушарий мозга. У больных БП с деменцией наблюдалась относительно большая степень выраженности атрофии в височной и затылочной долях относительно больных БП без
деменции. Общая сумма баллов по шкале оценки МРТ изменений для атрофии головного мозга при БП с деменцией была достоверно выше (8,5±0,5 балла), чем у всех обследованных больных БП без деменции (3,6±0,4 балла;
p<0,01). Однако при сравнении больных БП с деменцией и группой больных, имеющих ту же степень двигательных
нарушений по шкале Хен и Яра (2,9±0,5 стадия у 16 дементных больных с БП и 2,7±0,4 стадия у 15 пациентов с
БП без деменции), оказалось, что степень атрофических изменений головного мозга у них достоверно не отличались между собой (8,5±0,5 балла и 7,3±0,4; p>0,05). Достоверными оказались только различия степени атрофических изменений в височной и затылочной коре у этих двух групп больных (p<0,05). Таким образом, сам факт
наличия церебральной атрофии по данным МРТ не является определяющим в развитии деменции при БП, а большее значение имеет степень и локализация атрофии.
Изменения мозга сосудистого происхождения в нашем исследовании установлены у 43% (26 человек) больных с
БП. Причем только один из них имел сведения о перенесенном ранее остром нарушении мозгового кровообращения.
Этот пациент перенес ишемический инсульт с хорошим восстановлением по типу малого инсульта. То есть у 25 больных с данной МРТ картиной ишемическое повреждение мозга носило хронический прогрессирующий характер в
рамках субкортикальной энцефалопатии. Наряду с очаговыми изменениями вещества головного мозга сосудистого
генеза, наиболее часто у больных БП мы обнаруживали перивентрикулярный и субкортикальный лейкоареоз.
Рисунок 1. МРТ головного мозга в Т2 взвешенном изображении больного К. с БП, осложненной моторными флуктуациями,
дискинезиями, деменцией и психотическими расстройствами. На рис. А представлены обширные гиперинтенсивные сливающиеся очаги, расположенные перивентрикулярно у передних и задних рогов боковых желудочков на фоне их незначительного расширения за счет церебральной атрофии; на рис. Б – множественные субкортикальные очаги, вызванные поражением мелких церебральных сосудов.
114
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 1. Болезнь Паркинсона
Рисунок 2. Перивентикулярный лейкоареоз у задних рогов у больного БП (рис. А) – лакунарные инфаркты в проекции скорлупы и расширение периваскулярных пространств в проекции бледного бледного шара справа (гиперинтенсиные очаги на Т2
взвешенных МРТ изображениях); ликворная киста кнаружи от левой скорлупы у больной БП (рис. Б).
Количество и площадь гиперинтенсивных в Т2 режиме очагов сосудистого происхождения положительно коррелировали с возрастом больных (r=0,39, p<0,001). Причем в группе больных с деменцией несколько чаще (у 4 из
11 больных с сосудистыми очагами или 36,4%) наблюдали выраженный перивентрикулярный лейкоареоз в виде
«шапочек» с неровными контурами в затылочных долях у задних рогов боковых желудочков. В то время как среди
всей группы больных идиопатическим паркинсонизмом без деменции и с очагами сосудистого происхождения
при МРТ такая локализация лейкоареоза была отмечена у 1 из 15 пациентов (6,7%, p<0,05). На рис. 1А и 1Б представлены МР-томограммы больного идиопатическим паркинсонизмом, осложненным моторными флуктуациями,
дискинезиями и деменцией. Обращают на себя внимание крупные очаги лейкоареоза, наиболее выраженные в за-
Рисунок 3. Двусторонние множественные мелкие периваскулярные полости в базальных ядрах (etat cribl ) у больного М. на 3й стадии БП по шкале Хен и Яра, осложненной моторными флуктуациями, деменцией и постуральными нарушениями.
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
115
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
Рисунок 4. Влияние церебральных сосудистых изменений на риск развития деменции у пациентов с БП (кривая КапланМейера, где конечной точкой служит деменция). На оси абсцисс показана длительность заболевания, на оси ординат — процентная доля пациентов без деменции.
тылочной доле у задних рогов боковых желудочков. При этом наличие и степень выраженности сосудистых очагов
не коррелировало со степенью выраженности двигательных нарушений (суммой баллов по УШОБП часть III;
r=0,18, p>0,05). Исключением являлись пункты шкалы УШОБП, оценивающие нарушения ходьбы и постуральную неустойчивость. При увеличении количества и площади сосудистых очагов по данным МРТ усугублялись нарушения ходьбы и равновесия (r=0,55, p<0,05).
Не отмечено влияния сосудистых изменений головного мозга на эффективность проводимой противопаркинсонической терапии дофаминергическими препаратами у больных БП в отношении гипокинезии, ригидности,
тремора покоя. Чаще у больных с диффузными сосудистыми изменениями головного мозга мы наблюдали постуральную гипотензию – у 8 из 26 (30,8%) больных с сосудистыми очагами, против 9 больных из 53 (17%), не имевших
сосудистых очагов, порой сочетавшуюся с артериальной гипертензией лежа. Таким образом, поражение мозга сосудистого генеза может вносить вклад в развитие так называемых немоторных осложнений БП, в первую очередь
когнитивных нарушений, постуральной неустойчивости и усугубляет нарушения ходьбы.
Для расчета сроков наступления деменции у больных с БП различной степени выраженности цереброваскулярного заболевания нами использовалась кривая «выживаемости», предложенная Капланом и Мейером. Наглядный график позволяет оценить роль изменений белого вещества головного мозга на сроки развития деменции у
пациентов с БП (рисунок 4).
На графике представлены две кривые, отражающие группы пациентов с БП различной степенью выраженности
церебральных сосудистых нарушений. Достоверность выявленных показателей рассчитывалась согласно следующим критериям: обобщенный (Геханом) критерий Вилкоксона, где р=0,01; F-критерий Кокса, где р=0,01; логарифмический ранговый критерий, где р=0,006, а также обобщенный Пето (R.Peto и J.Peto) критерий Вилкоксона,
где р=0,006.
Таким образом, согласно графической картине представленного материала можно судить о влиянии сопутствующей церебральной сосудистой патологии на сроки развития деменции у пациентов с БП. На примере полученных статистических данных следует полагать, что сосудистые церебральные изменения сокращают время
наступления деменции у пациентов с БП. Данное заключение позволяет судить об актуальности рассматриваемых
нарушений и предположить, что церебральные сосудистые изменения могут являться объективным фактором,
влияющим на нейродегенеративный процесс при БП в отношении развития деменции.
Определение риска возникновения церебральных гиперинтенсивных сосудистых изменений при БП в зависимости от наличия в анамнезе артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета, а
так же ортостатической гипотензии и гипергомоцистеинемии (при уровне гомоцистеина > 13,5 мкмоль/л) представлены в таблице 1.
Таким образом, выполненные МРТ-исследования головного мозга при БП обнаружили различную частоту и
степень структурных изменений мозга в зависимости от стадии заболевания и развития немоторных осложнений
(деменции, психотических расстройств). В случае появления психических нарушений МРТ-исследование является
обязательным и позволяет исключить объемное образование головного мозга. Изменения МРТ-картины сосудистого генеза достаточно часто встречаются на поздних стадиях БП и у пожилых больных, страдающих артериальной
гипертензией и/или постуральной гипотензией, а также при выраженной гипергомоцистинемии. Больные с множественными очагами сосудистого происхождения имели более выраженные нарушения ходьбы и равновесия, а
116
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 1. Болезнь Паркинсона
Таблица 1. Риск возникновения сосудистых церебральных нарушений при наличии различных факторов риска.
Сосудистые факторы риска
Пациенты с церебральными сосудистыми изменениями
(n=117)
Пациенты без церебральных сосудистых изменений
(n=24)
Соотношение рисков
(95% доверительный интервал)
Артериальная гипертензия в
анамнезе, n (%)
54 (46,15)
3 (12,5)
6,0 (1,57 – 26,83)
p<0,002
Ишемическая болезнь сердца в
анамнезе,n (%)
42 (35,90)
3 (12,5)
3,92 (1,02 – 17,61)
p<0,02
Гипергомоцистеинемия,
n (%) *
93 (79,49)
3 (12,5)
27,13 (6,84 – 125,55
p<0,001)
Наличие ортостатической гипотензии, n (%)
39 (33,3)
6 (25)
1,50 (0,51 – 4,62)
p>>0,05
* – наличие гипергомоцистеинемии определялось при значении гомоцистеина >13,5 мкмоль/л в плазме крови.
также когнитивные расстройства. Не отмечено влияния МРТ-изменений сосудистого характера на основные проявления паркинсонизма (дрожание, гипокинезию, ригидность) и эффективность дофаминергических препаратов
на эти симптомы болезни.
2.2. Данные МРТ при мультисистемной атрофии
При обследовании 27 больных со стриатонигральным вариантом МСА были выявлены изменения интенсивности сигнала от скорлупы в Т2-взвешенных изображениях у 87,5% обследованных больных и в 83,3% случаев при
использовании режима протонной плотности [Righini A. et al., 2002]. Среди больных с БП такие же изменения выявлялись у 11,1% при использовании Т2-режима и ни в одном случае – в режиме протонной плотности. Тем не
менее, этот признак неспецифичен и может выявляться при сосудистом паркинсонизме, ПНП, кортикобазальной
дегенерации (КБД), и несколько реже, при БП [2]. Более специфичным, по мнению большинства исследователей,
является появление гиперинтенсивной полоски по наружному краю скорлупы на фоне ее атрофии и снижения
Рисунок 5. МРТ изменения в проекции лентикулярных ядер при мультисистемной атрофии. Рис. А – гиперинтенсивный сигнал в виде полоски по наружному краю скорлупы в Т2-режиме при стриатонигральном варианте МСА; рис. Б – сочетание
гипоинтенсивного сигнала с гиперинтенсивной полоской по наружному краю скорлупы в Т2-режиме при стриатонигральном
варианте МСА.
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
117
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
Рисунок 6. Симптом «креста» или «пасхальной булочки» при оливопонтоцеребеллярном варианте МСА. В его основе лежит
повышение интенсивности сигнала на Т2-взвешенном изображении от основания моста за счет глиоза и атрофии.
сигнала в Т2-взвешенном изображении [Kraft E. et al., 1999; Schrag A. et al., 2000]. Такие изменения не обнаруживаются при других формах паркинсонизма. При оливопонтоцеребеллярной атрофии как варианте МСА, чаще
встречаются инфратенториальные изменения – атрофия моста и мозжечка, изменения интенсивности сигнала от
основания моста с формированием так называемого симптома «креста» или «пасхальной булочки» [Bhattacharya
K. et al., 2002]. Повышение интенсивности сигнала в Т2-режиме при МРТ головного мозга у больных МСА связывают с глиозом в тех структурах мозга, где его обнаруживают. Вместе с тем, вышеописанные позитивные МРТ
признаки выявляются далеко не у всех больных МСА, особенно на начальных стадиях болезни, многие из них не
являются строго специфичными.
В исследовании G. Nicoletti (2006) было показано, что степень атрофии средней ножки мозжечка может служить
дифференциально-диагностическим критерием при МСА и БП (рис. 7). Так, средние значения размеров средней ножки
мозжечка в этом исследовании составили при МСА 6,10±1,18, при БП – 9.32±0,77 и в контроле – 9,80±0,66 мм.
А
Б
В
Рисунок 7. Уменьшение ширины средней ножки мозжечка при МСА (В) по сравнению с контролем (А), пациентом с БП (Б).
118
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 1. Болезнь Паркинсона
Таким образом, в результате МРТ-исследования головного мозга у больных МСА обнаруживается ряд специфических нейровизуализационных признаков – гипоинтенсивный сигнал от скорлупы в сочетании с гиперинтенсивной полоской по ее наружному краю в Т2-взвешенном изображении, атрофия скорлупы, атрофия
мосто-мозжечковой области, повышение интенсивности сигнала от моста в Т2-взвешенном изображении с формированием симптома «креста». К сожалению, все вышеперечисленные нейровизуализационные критерии обладают низкой чувствительностью, особенно на ранних стадиях болезни. При длительности заболевания до 1 года
эти признаки были обнаружены только 33% больных, при длительности болезни от 1 до 3 лет такие изменения
при МРТ были выявлены уже у 60% пациентов. И только при длительности заболевания свыше 3 лет – у 87–90%
больных выявлялись специфические МРТ изменения. Полученные нами и другими исследователями результаты
свидетельствуют об информативности МРТ в дифференциальной диагностике МСА с другими вариантами паркинсонизма только при длительности болезни свыше 3 лет. Вместе с тем, обнаружение любого из специфичных
МРТ нейровизуализационных критериев в более ранние сроки от начала заболевания позволит более точно диагностировать МСА.
2.3. Возможности МРТ при диагностике прогрессирующего надъядерного паралича
При ПНП структурная нейровизуализация с помощью МРТ обнаруживает атрофию среднего мозга как наиболее частый признак болезни [2]. Хотя такие же изменения, правда, в меньшей степени, выявляются у части больных МСА и КБД. Атрофия среднего мозга была выявлена у 2/3 больных. Мы не обнаружили атрофию среднего
мозга у больных с продолжительностью заболевания до 1 года. Средний сагиттальный размер среднего мозга у
больных ПНП с признаками его атрофии составлял 13,4±0,9 мм (М± ) при его колебаниях от 12 до 15 мм. У больных без признаков атрофии среднего мозга его сагиттальный размер был равен 17 мм. В целом по группе больных
ПНП сагиттальный размер среднего мозга составил 14,6±1,9 мм (М± ). Во всех других группах больных с паркинсонизмом сагиттальный размер среднего мозга не опускался ниже 16 мм. У больных БП средние значения равнялись 18,2±0,6 мм (М± ), при МСА – 17,5±0,7 мм (М± ), что достоверно отличало этот показатель от больных ПНП
(p<0,001 для больных БП и p<0,05 при МСА). У здоровых людей в контрольной группе сагиттальный диаметр среднего мозга составлял 19,2±0,6 мм. Атрофия среднего мозга сочеталась с расширением третьего желудочка. Степень
расширения третьего желудочка была достоверно выше у больных ПНП по сравнению с группами больных, страдающих БП (p<0,0001) и МСА (p<0,05).
Другими МРТ изменениями у больных ПНП могут быть атрофия моста, особенно покрышки среднего мозга,
лобной и височной коры, расширение третьего желудочка. Наблюдаются также изменения интенсивности МР
сигнала от бледного шара, околоводопроводного серого вещества среднего мозга, красного ядра и нижних олив
[Schrag A. et al., 2000]. Однако последние признаки являются еще менее специфичными, поскольку могут наблюдаться при болезни Галлервордена–Шпатца, сосудистом паркинсонизме.
Степень атрофии среднего мозга при ПНП существенно выше, чем при БП и в контроле. Однако передне-задний размер существенно не отличается от группы больных с МСА. Поэтому при оценке только размеров среднего
мозга могут возникнуть трудности в дифференциальной диагностике ПНП и МСА. Самую высокую диагностическую точность в этом случае продемонстрировала оценка изменений площади среднего мозга, которая обладала
чувствительностью в 100% случаев, специфичностью в 90,5% и вычисленным диагностическим порогом в 122 см2.
Рисунок 8. Т2-взвешенное сагиттальное изображение у больного БП (А) и при ПНП (Б). Стрелками указан измеряемый диаметр среднего мозга. На рис. А он составляет 1,9 см, а на рис. Б он уменьшен за счет атрофии среднего мозга до 1,4 см.
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
119
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
Расчет соотношения площадей среднего мозга и моста при паркинсонизме (Cosottini M., et al., 2007)
Соотношение площадей среднего мозга/моста позволяет более точно дифференцировать ПНП и МСА (<0,22).
2.4. Результаты МРТ-исследования при кортико-базальной дегенерации
На ранней стадии КБД методы структурной нейровизуализации малоинформативны и позволяют лишь исключить другие причины паркинсонизма (сосудистый, объемный процесс и др.). По мере прогрессирования заболевания развивается асимметричная атрофия в лобно-теменной области полушарий и стриатуме на стороне,
контралатеральной пораженным конечностям. Явная асимметричная атрофия, однако, наблюдается лишь около
в 50% случаев. Определенную ценность в таких случаях представляют проведение МРТ в динамике с интервалами
в 6 месяцев.
2.5. Результаты МРТ-исследований головного мозга при сосудистом паркинсонизме
Данные МРТ-исследований головного мозга у больных сосудистым паркинсонизмом подтверждают положение
об облигатном наличии диффузных и очаговых изменений вещества мозга при этом варианте паркинсонизма.
У подавляющего большинства больных наблюдалась картина паркинсонизма, отличающегося рядом признаков, не характерных для БП (низкая эффективность или ее отсутствие от приема дофаминергических препаратов,
отсутствие тремора покоя, преимущественное поражение нижней половины тела, наличие мозжечковых и пирамидных нарушений, особенности течения заболевания) и наличием анамнестических данных о сосудистом пора-
Рисунок 9. Т2-взвешенное аксиальное изображение на уровне среднего мозга у больного БП (А) и при ПНП (Б). Стрелками
указан измеряемый диаметр среднего мозга. При прогрессирующем надъядерном параличе наблюдается уменьшение этого
диаметра за счет атрофии среднего мозга (в первом наблюдении он составляет 1,8 см, а во втором – 1,2 см) с формированием
симптома «микки мауса».
120
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 1. Болезнь Паркинсона
Рисунок 10. А – аксиальное изображение в режиме протонной плотности у больного с диагнозом БП (поперечный размер
скорлупы слева и справа составляет 1,2 см); Б – резко асимметричная двусторонняя атрофия скорлупы при КБД (более выраженная справа). Поперечный размер скорлупы слева 0,9 см, справа – 0,7 см.
жении мозга (артериальная гипертензия, указания на перенесенные острые нарушения мозгового кровообращения, сахарный диабет и др.). В одном случае на МРТ головного мозга у больного, перенесшего геморрагический
инсульт, определялся очаг, захватывающий средний мозг (с поражением левой ножки мозга) и орально-дорзальные
отделы моста (преимущественно левой половины). Перивентрикулярно наблюдались очаги лейкоареоза, лакунарные инфаркты в бледном шаре справа, единичный лакунарный инфаркт в правом таламусе. Несмотря на наличие лакунарных ишемических очагов в базальных ядрах справа, мы считаем их асимптомными, поскольку
никаких проявлений паркинсонизма до развития геморрагического инсульта у больного не отмечалось. Поэтому
полагаем правомочным в данном клиническом случае постановку диагноза нигростриатного варианта сосудистого
паркинсонизма.
А
Б
Рисунок 11. Пример МР-изменений при нигростриатном варианте сосудистого паркинсонизма у больного Л., перенесшего
геморрагический инсульт в вертебрально-базиллярном бассейне с формированием очага в среднем мозге и оральных отделов
моста. Рис. А – коронарная проекция: лакунарный инфаркт в правом таламусе и бледном шаре, геморрагический очаг в среднем мозге и оральных отделах моста; рис. Б – аксиальная проекция на уровне среднего мозга: геморрагический очаг в левой
ножке.
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
121
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
Рисунок 12. Двусторонние множественные лакуны в базальных ядрах – стриатопаллидарный вариант сосудистого паркинсонизма.
Значительно чаще мы наблюдали диффузное поражение белого вещества мозга в виде множественных обширных очагов лейкоареоза, расположенных перивентрикулярно и субкортикально, лакунарные инфаркты в проекции
скорлупы, бледного шара. Общая сумма баллов по лейкоареозу была достоверно выше, чем во всех группах больных c другими вариантами паркинсонизма (p<0,001). Такая же значимая статистическая разница была отмечена в
сумме баллов лакунарных инфарктов и ликворных кист по сравнению с группами больных БП, МСА, ПНП.
Первостепенное значение имела локализация этих сосудистых изменений мозга. Так, при сосудистом паркинсонизме достоверно чаще выявлялись очаги в лентикулярных ядрах (скорлупа, бледный шар), в глубинных отделах
лобных долей по сравнению с больными БП и пациентами с мультисистемными дегенерациями ЦНС.
МРТ-картина при сосудистом паркинсонизме не ограничивалась очаговыми и/или диффузными изменениями
вещества головного мозга. Результаты исследования показали наличие умеренных и выраженных атрофических
изменений на фоне прогрессирующего сосудистого поражения мозга. Атрофия полушарий была более выражена
конвекситально и уменьшалась в переднезаднем направлении (от лобных долей к затылочным). У всех больных с
сосудистым паркинсонизмом нами выявлены атрофические изменения лобной коры, у 86% наблюдали атрофию
теменной и височной долей, в 28% случаев в атрофический процесс вовлекалась затылочная кора.
Сумма баллов, отражающая выраженность конвекситальной атрофии по всем долям мозга, при сосудистом
паркинсонизме (8,9±0,5 баллов) была сопоставима с результатами, полученными у больных БП с деменцией
(8,5±0,5 баллов, p>0,05). Степень атрофии лобной доли была даже выше (2,8 ±0,2 баллов), чем при ПНП (2,4±0,4
баллов), хотя достоверных различий между двумя группами больных достигнуто не было.
Таким образом, наиболее типичными МРТ-признаками сосудистого паркинсонизма являлись лакунарные
очаги в лентикулярных ядрах, среднем мозге, выраженные изменения белого вещества по типу лейкоареоза и распространенная церебральная атрофия преимущественно конвекситальной локализации.
В нашем исследовании наиболее частыми вариантами сосудистого паркинсонизма оказались стриатопаллидарный и фронтостриатный. Нигростриатный вариант был диагностирован в одном случае, и еще в одном был
выставлен смешанный или комбинированный тип сосудистого паркинсонизма. При стриатопаллидарном варианте на МРТ наблюдались двусторонние множественные лакуны в базальных ганглиях и/или множественное диффузное расширение периваскулярных пространств в проекции лентикулярных ядер. Для фронтостриатного
варианта характерными МРТ-изменениями являлись обширный субкортикальный и перивентрикулярный лейкоареоз в глубинных отделах лобных долей в сочетании с лакунарными инфарктами в базальных ядрах. В случае
нигростриатного варианта необходимо наличие очагового поражения среднего мозга, захватывающее черную субстанцию.
Вместе с тем, основываясь только на данных МРТ, ни в коем случае нельзя ставить диагноз сосудистого паркинсонизма. По нашим данным, достаточно выраженные изменения вещества мозга сосудистого происхождения
могут быть обнаружены у больных на поздних стадиях БП. Поэтому сам факт наличия таких изменений не доказывает причинно-следственной связи между ними и развитием паркинсонизма. А для постановки диагноза установление такой причинно-следственной связи является обязательным. Как правило, сосудистый паркинсонизм
сочетался с другими признаками органического поражения мозга – пирамидными, мозжечковыми, псевдобуль-
122
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 1. Болезнь Паркинсона
Рисунок 13. МРТ головного мозга больного П. с диагнозом: сосудистый паркинсонизм, фронтостриатный вариант.
Лакунарные инфаркты в скорлупе слева, справа и в бледном шаре справа, субкортикальных отделах, выраженная конвекситальная атрофия полушарий мозга.
барными, постуральными и когнитивными нарушениями. Такой полиморфизм клинических проявлений может
вызвать значительные затруднения в дифференциальной диагностике сосудистого паркинсонизма с мультисистемными нейродегенеративными заболеваниями (МСА, ПНП, КБД). Применение методов нейровизуализации
во многом облегчает эту задачу. В данном случае достаточным может быть выполнение МРТ.
Таким образом, МРТ головного мозга играет определяющую роль в диагностике сосудистого паркинсонизма.
Данный метод нейровизуализации позволяет установить факт повреждения головного мозга, определить локализацию и характер повреждения мозга, уточнить вариант развития сосудистого паркинсонизма и оценить ожидаемую эффективность дофаминергической терапии. Сам факт наличия сосудистого поражения мозга не является
достаточным для постановки диагноза сосудистого паркинсонизма, в то же время отсутствие МРТ-изменений головного мозга полностью исключает этот диагноз.
Попытки применения методов объемной морфометрии пока не привели к существенному повышению диагностической значимости МРТ при разграничении различных форм паркинсонизма [Ghaemi M. et al., 2002; Yekhlef
F. et al., 2003], несмотря на последние более оптимистические публикации [Brenneis C., et al., 2004]. Возможно,
это связано с исходными индивидуальными различиями объемных показателей мозга. Еще более туманными представляются перспективы применения МРТ для ранней диагностики изменений мозга, лежащих в основе развития
деменции при паркинсонизме. Поскольку обнаруживаемая атрофия вещества мозга, как правило, является уже
исходом состоявшегося нейродегенеративного процесса, мы может только констатировать очевидный факт деменции. В связи с этим, весьма перспективным представляется изучение метаболических нарушений мозга при
помощи современных методов функциональной нейровизуализации – протонной магнитно-резонансной спектроскопии ((1Н)-МРС), позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и однофотонной компьютерной томографии (ОФЭКТ).
3. Протонная МР-спектроскопия в дифференциальной диагностике БП и паркинсонизма
при мультисистемных дегенерациях
В конце ХХ века в распоряжении специалистов появился метод, позволяющий прижизненно осуществлять
оценку метаболизма в единице объема вещества в практически любой зоне головного мозга [29]. Этот метод получил название протонная магнитно-резонансная спектроскопия ((1Н)-МРС). В основе этого метода лежит эффект химического сдвига –различие резонансных частот в зависимости от атомарного состава, обусловленное тем,
что ядра испытывают магнитное влияние разных химических связей. Так, (1Н)-МРС позволяет проводить анализ
спектроскопических сигналов от различных химических соединений, которые содержатся в головном мозге и
представляют собой его естественные метаболиты. В результате становится возможной как идентификация, так и
определение в различных структурах головного мозга концентрации естественных метаболитов в виде их пиков.
Основными метаболитами, регистрируемыми с помощью (1Н)-МРС, являются: N-ацетиласпартат (NAA), холин
(Cho), креатин (Cr) [29]. При патологических состояниях установлено появление метаболических пиков лактата
и липидов, которые в норме при (1Н)-МРС мозга не определяются. N-ацетиласпартат является аминокислотой,
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
123
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
почти исключительно содержащейся внутри нейронов мозга взрослого человека [Kato T. et al., 1997; Bjartmar C. et
al., 2002]. Уменьшение пика N-ацетиласпартата может быть связано со снижением нейрональной плотности в единице объема вещества мозга и/или снижением митохондриального синтеза N-ацетиласпартата, отражающее уровень жизнеспособности нейронов [Maton B.M., Kuzniecky R.I., 2000]. Другой регистрируемый метаболит холин
является составным компонентом клеточных мембран и его уровень повышается при повреждении мембран и гибели клеток. Некоторые авторы указывают на повышение уровня холина при демиелинизирующем процессе, за
счет распада фосфолипидных мембран и высвобождения холина, фосфохолина, глицерофосфохолина [29]. Существует точка зрения, что увеличенный сигнал холина может выступать как маркер глиальной дисфункции и
глиоза [Garnett M.R. et al., 2000]. Содержание метаболитов креатина и фосфокреатина отражает состояние энергетических систем клетки и оценивается как маркер клеточной целостности [Maton B.M., Kuzniecky R.I., 2000].
Глутамин и глутамат являются нейромедиаторами играющими важнейшую роль в процессах памяти и обучения
[Бархатова В.П., 1988; Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э., 2000]. При этом избыточное накопление глутамата в синаптической щели приводит к запуску механизмов, приводящих к клеточной гибели [Sonsalla P.K. et al. 1998]. Самым
высоким пиком, регистрируем при (1Н)-МРС в норме, является пик N-ацетиласпартата, затем следует пик креатина и еще меньший пик у холина. Содержание остальных метаболитов в норме очень низкое. С помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии удается выявить типичные сдвиги биохимических показателей
головного мозга при различных заболеваниях.
Первые исследования метаболических процессов в головном мозгу при помощи (1Н)-МРС у больных паркинсонизмом были выполнены в 90-ые годы ХХ века. Тогда было показано, что при мультисистемных дегенерациях
(МСА и ПНП) наблюдается достоверное снижение пика N-ацетиласпартата и повышение пика холина в проекции
лентикулярных ядер по сравнению с контрольной группой и больными БП, что привело к изменениям соотношений NAA/Cho и/или NAA/Cr [11, 32]. Однако по данным некоторых других исследователей, метаболические
нарушения при (1Н)-МРС в виде снижения соотношений NAA/Cho и/или NAA/Cr обнаруживались в стриатуме
[9, 10, 13], в корковых и субкортикальных отделах теменных долей [16] и в поясной извилине [Camicioli R.M. et
al., 2004] у больных БП без деменции, и в затылочной доле при развитии деменции [Summerfield C. et al., 2001]. В
специальных исследованиях установлено, что зрелый мозг, начиная с 16-тилетнего возраста, содержит стабильный
уровень N-ацетиласпартата в коре и белом веществе мозга и любые отклонения его от нормативных показателей
указывают на повреждение и/или нейроаксональную дисфункцию [Kato T. et al., 1997]. Иммуногистохимические
исследования показали, что NAA имеет в первую очередь нейрональную и аксональную локализацию [Bjartmar C.
et al., 2002]. Вместе с тем, в ряде работ было показано, что снижение спектроскопического пика N-ацетиласпартата
может носить обратимый характер и последующее восстановление церебральных функций на фоне терапии сопровождается повышением исходно сниженного пика NAA. [Jagannathan N.R. et al., 1998; Narayana P.A. et al., 1998].
Следовательно, обратимость изменения уровня N-ацетиласпарата указывает на то, что лежащая в основе этого явления патология может быть связана не только с необратимой гибелью нейронов и аксонов, но и с другими патологическими процессами, в частности – с демиелинизацией и повреждением миелин-продуцирующих клеток
олигодендроцитов [Bhakoo K.K., Pearce D., 2000]. Принимая за основу только нейрон-специфическую локализацию N-ацетиласпарата, трудно объяснить парадокс снижения уровня NAA в корковых и субкортикальных отделах
головного мозга на ранних стадиях рассеянного склероза с клинико-морфологическими признаками дегенерации
миелина и сохранным неизмененным серым веществом. Эти данные указывают на возможность вклада в формирование пика N-ацетиласпарата при (1Н)-МРС еще и других клеток. Оказалось, что олигодендроциты головного
мозга способны экспрессировать спектроскопический сигнал NAA в сопоставимых с нейронами значениях [Bhakoo K.K., Pearce D., 2000]. Кроме этого, экспериментальные исследования на изолированных митохондриях показали, что даже частичное ухудшение состояния митохондриальной дыхательной цепи приводит к снижению
синтеза N-ацетиласпарата [Bates T.E. et al., 1996]. Таким образом, наряду с нейроаксональным повреждением, патология миелина и миелинпродуцирующих клеток (олигодендроцитов), а также ухудшение функций митохондрий
может вносить вклад в снижение спектроскопического пика N-ацетиласпарата при (1Н)-МРС.
Таким образом, к настоящему времени в мире накоплен относительно небольшой опыт применения (1Н)-МРС
в диагностике паркинсонизма. Результаты работ порой противоречат друг другу. Кроме этого, в подавляющем
большинстве выполненных ранее исследований по изучению возможностей протонной спектроскопии в дифференциации различных форм паркинсонизма использовалась одновоксельная методика (1Н)-МРС, которая сопряжена с погрешностями, поскольку даже небольшое смещение фокуса томографа в сторону от исследуемой
структуры мозга может приводить к искажению результата. Учет всех этих недостатков важен в планировании
дальнейших научных исследований. Вместе с тем, обладая уникальной способностью прижизненного изучения
метаболизма и биохимических процессов в головном мозге, данный метод нейровизуализации привлекает огромный интерес ведущих научно-исследовательских центров во всем мире и весь его потенциал еще далеко не раскрыт.
Протонная МР-спектроскопия выполнена 51 больному БП, находящемуся на разных стадиях заболевания, 11
больным МСА, 6 больных ПНП, 2 больных КБД. Контрольную группу составили 12 практически здоровых мужчин
и женщин без признаков неврологических и психических заболеваний и при отсутствии какой-либо патологии
по данным МРТ головного мозга. Таким образом всего выполнено 82 (1Н)-МРС исследования, проанализировано
902 спектрограммы в 11 отделах головного мозга [4].
Распределение по шкале Хен и Яра пациентов с БП было следующим: 5 человек –1 стадия; 4 человека - 1,5 ста-
124
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 1. Болезнь Паркинсона
дия; 9 больных - 2 стадия; 7 человек -2,5 стадия; 6 больных - 3 стадия; 4 пациента - 4 стадия. Случаи БП, осложненные деменцией (БПД): 3 стадия – 9 человек; 4 стадия - 7 больных.
По данным (1Н)-МРС метаболические нарушения обмена естественных метаболитов мозга были выявлены у
57 из 60 обследованных больных паркинсонизмом. В контрольной группе соотношения основных церебральных
спектроскопических метаболитов соответствовали нормативным данным, полученными и другими авторами в
предыдущих исследованиях [Abe K. et al., 2000; O'Neill J. et al., 2002]. Но представлял интерес не только сам факт
наличия метаболических нарушений, сколько их локализация. Оказалось, что при первичном паркинсонизме снижение уровня N-ацетиласпартата и повышение концентрации холина, которые привели к достоверному снижению
соотношения NAA/Cho, мы выявили в первую очередь в проекции компактной части черной субстанции. Причем
у больных на ранних стадиях БП (1–2 стадии по Хен и Яру) эти метаболические сдвиги были единственными изменениями по данным (1Н)-МРС. Только у 2 больных с унилатеральными симптомами поражения при БП нами
не было отмечено никаких метаболических сдвигов в исследуемых регионах мозга. Оба этих больных страдали
дрожательной формой БП.
В проекции скорлупы и бледного шара у больных идиопатическим паркинсонизмом на начальных стадиях нарушений соотношений спектроскопических метаболитов не было отмечено.
По мере прогрессирования заболевания и расширения границ нейродегенеративного процесса локализация
нарушений, выявляемых у больных с БП, расширялась. Так при появлении постуральной неустойчивости, т.е. начиная со 2,5 стадии по Хен и Яру, мы отметили незначительное снижение уровня N-ацетиласпарата и/или повышения пика холина в проекции компактной части черной субстанции и в проекции лентикулярных ядер.
Наиболее выраженные изменения соотношений NAA/Cho и Cho/Cr наблюдались в контралатеральных наиболее пораженной стороне лентикулярных ядрах, достигая достоверных различий и с группой контроля и с больными на ранней стадии БП (р<0,05). Возможно, такие метаболические изменения отражают более выраженную
утрату нигростриарных аксонов в контралатеральных наиболее пораженной стороне лентикулярных ядрах на поздних стадиях заболевания. Несмотря на отчетливую тенденцию к снижению соотношения NAA/Cr в этой группе
больных достоверных различий достигнуто не было, а повышение соотношения холина к креатину в контралатеральных наиболее пораженной стороне лентикулярных ядрах было достоверно выше контрольных значений
(1,51±0,32 у больных БП, при Cho/Cr=0,93±0,26 в контрольной группе, р<0,05). Следует отметить, что у больных,
начиная со 2,5 стадии заболевания, при отсутствии деменции, мы выявили незначительные, однако достоверные
изменения соотношений NAA/Cho в контралательной наиболее пораженным конечностям теменной доле и аналогичные двусторонние нарушения в лобных долях (p<0,05).
Учитывая контралатерализацию метаболических нарушений в теменной коре по отношению к наиболее пораженной стороне, следует полагать их роль в формировании моторного дефекта. Кортикостриарные связи между
теменной и височной корой и ипсилатеральным стриатумом имеют отношение к подготовке и кинематическому
кодированию движения [Yeterian E.H., Pandya D.N., 1993]. Нарушение этих связей при БП с уменьшением восходящих кортикальных проекций может вносить вклад в кортикальные метаболические нарушения, которые мы наблюдали у наших больных. В других корковых отделах мозга достоверных различий с группой контроля получено
не было. У больных с БП, осложненной деменцией, были обнаружены выраженные метаболические сдвиги практически во всех исследованных нами отделах головного мозга, включая подкорковые образования и зоны коры
полушарий. При этом наиболее выраженными были изменения соотношений NAA/Cho и NAA/Cr в теменно-височных отделах полушарий мозга и затылочной доле (p<0,01). Интересно, что при изучении влияния стороны двигательного дефекта на соотношения церебральных метаболитов в корковых отделах мозга при развитии деменции
наличие такой связи не подтвердилось (коэффициент корреляции Спирмена не превышал r=0,12, при p>0,05).
Это может свидетельствовать об относительной самостоятельности механизмов развития немоторных осложнений,
в частности деменции, от двигательных проявлений БП.
Особый интерес и важное практическое значение имело исследование возможностей применения (1Н)-МРС
в дифференциальной диагностике БП и заболеваний из группы мультисистемных дегенераций с паркинсонизмом
на ранних стадиях болезни. Поскольку известно, что по патогенезу развития основных двигательных проявлений
первичный паркинсонизм отличает пресинаптический дефект дофаминергической нейротрансмисии с поражением нигростриарных связей, а все виды мультисистемных дегенераций (ПНП, МСА, КБД) представляют постсинаптический вариант развития дофаминергической недостаточности в стриатуме, мы посчитали возможным для
первичного анализа всех обследованных больных разбить на две группы. Поскольку наши данные показали, что
на поздних стадиях болезни нейродегенеративный процесс захватывает и стриатум и корковые отделы мозга, в
первую были включены только больные на ранней стадии БП, во вторую – все больные из группы мультисистемных дегенераций (ПНП, МСА).
Оказалось, что больные из группы «паркинсонизм плюс» наряду с признаками заинтересованности черной
субстанции в патологическом процессе имели и иную локализацию метаболических нарушений.
У 14 из 17 (82,4%) пациентов было установлено снижение N-ацетиласпартата и повышение холина, что нашло
отражение в достоверном изменении соотношений спектроскопических метаболитов (NAA/Cho; NAA/Cr) в проекции лентикулярных ядер по сравнению с группой больных идиопатическим паркинсонизмом на начальной стадии заболевания. У 2 больных МСА (в обоих случаях мозжечковые нарушения доминировали над другими
симптомами болезни, и предполагался вариант МСА в виде оливопонтоцеребеллярной дегенерации) и в одном
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
125
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
случае ПНП соотношения основных метаболитов находились в пределах колебаний этих показателей в контрольной группе.
Исследование корреляционной связи между двигательными проявлениями болезни по шкале УШОБП и соотношением основных спектроскопических метаболитов NAA/Cho, NAA/Cr и Cho/Cr в контралатеральных наиболее пораженной стороне лентикулярных ядрах не позволило установить какой-либо достоверной зависимости.
Также отсутствовала корреляционная связь раздела III УШОБП и при сопоставлении соотношений спектроскопических метаболитов в корковых отделах мозга. А вот увеличение общей тяжести заболевания, оцениваемой по
шкале Хен и Яра, сопровождалось снижением соотношений NAA/Cho, NAA/Cr в лентикулярных ядрах (r=0,45 и
r=0,33 соответственно, p<0,01) и черной субстанции (r=0,5 и r=0,4 соответственно, p<0,05). Отсутствие связи со
шкалой двигательных нарушений может быть связано с влиянием фармакотерапии противопаркинсоническими
препаратами на выраженность основных симптомов БП. Порой эффективная терапия может существенно снижать
моторные проявления болезни, что будет искажать истинную тяжесть двигательных расстройств.
При изучении корреляционных отношений между выраженностью метаболических нарушений по данным
(1Н)-МРС в корковых отделах мозга и результатами нейропсихологического обследования были установлены
определенные закономерности. Выраженность когнитивных нарушений (слухо-речевая, зрительная память, внимание) коррелировала положительно с проявлениями нейрональной дисфункции при (1Н)-МРС в височной
(r=0,5, p<0,001) и затылочной долях (r=0,44, p<0,001). Нарушения зрительно-пространственных функций, конструктивного праксиса (тест на невербальные картинки, S-тест, соответствующие разделы шкал MMSE, Маттиса,)
положительно коррелировали со снижением соотношений NAA/Cho и NAA/Cr в затылочной и теменной долях
(r=0,44, p<0,01). Причем при нарушениях зрительно-пространственных функций такая связь более сильной оказалась для левых отделов затылочных долей мозга независимо от латерализации двигательного дефекта (r=0,6;
p<0,001), а при расстройствах конструктивного праксиса – более сильной связь была с правой теменной долей.
Тесты на лобную дисфункцию (батарея оценки функции лобной доли, разделы шкалы деменции Маттиса на инициацию и персеверацию, концептуализацию) положительно коррелировали со степенью метаболических расстройств (снижение NAA/Cho и NAA/Cr) в лобной доле головного мозга при (1Н)-МРС (r=0,41; p<0,05). Но при
этом не было получено статистически значимой корреляционной связи дисметаболических нарушений в лобных
долях с выраженностью когнитивных нарушений по шкалам MMSE и сумме баллов шкалы деменции Маттиса.
Общая тяжесть когнитивных нарушений коррелировала со степенью снижения отношения N-ацетиласпарата к
холину в теменной, височной и затылочной долях. Вероятно, отсутствие корреляционной связи спектроскопических метаболических нарушений в лобной доле с общим уровнем когнитивного дефекта (при формировании деменции) связано с более широкой локализацией дегенеративных изменений мозга при развитии деменции.
Несмотря на общность локализации нейродегенеративного процесса при паркинсонизме в рамках мультисистемных дегенераций, существует ряд отличий патологических изменений головного мозга при ПНП, МСА и КБД.
В большей степени это имеет отношение к корковым отделам мозга. Поэтому далее были произведены сопоставления соотношений спектроскопических метаболитов как в проекции черной субстанции и лентикулярных ядер,
так и в корковых отделах головного мозга по долям. К сожалению, для проведения статистического анализа мы
не смогли выделить в отдельную группу больных КБД из-за ее малочисленности, однако (1Н)-МРС позволяла
четко дифференцировать локализацию дегенеративного процесса у этих больных – асимметричное снижение со-
Рисунок 14. Соотношения NAA/Cho и NAA/Cr в проекции лентикулярных ядер при БП и паркинсонизме в рамках мультисистемных дегенераций.
126
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 1. Болезнь Паркинсона
отношений NAA/Cho и NAA/Cr в лобно-теменных отделах полушарий и в лентикулярных ядрах контралатеральных стороне поражения. У больных ПНП наряду со снижением уровня N-ацетиласпарата в лентикулярных ядрах
выраженные изменения соотношений NAA/Cho и NAA/Cr наблюдали в лобной доле (рис. 19 цветной вклейки).
По данным многих исследователей снижение уровня N-ацетиласпарата отражает нейроаксональное повреждение, а повышение содержания холина является свидетельством пролиферации глии и в конечном итоге глиоза
(Garnett M.R., et al., 2000). Наши прижизненные исследования мозга у больных ПНП с помощью (1Н)-МРС выявили метаболические признаки нейроаксонального повреждения, глиоза и демиелинизации в лобной доле, лентикулярных ядрах и в черной субстанции, по всей вероятности отражающие описанные многими авторами
патоморфологические изменения. Полученные нами и некоторыми другими исследователями данные могут поставить вопрос о наличии повреждения миелина при БП. Повышение концентрации холина может отражать пролиферацию нейроглии с развитием глиоза в проекции стриатума на поздних стадиях болезни. Имеются также
сведения о митохондриальной дисфункции при БП [Greenamyre J.T. et al., 1999].
Таким образом с помощью (1Н)-МРС возможно повысить точность нозологической диагностики паркинсонизма и выявить ранние метаболические признаки нейроаксонального повреждения в субкортикальных отделах
головного мозга при прогрессировании БП и развитии деменции.
4. Перспективы и возможности применения позитронно-эмиссионной томографии
и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии в нозологической диагностике паркинсонизма
и церебральных метаболических нарушений при осложнениях поздних стадий БП
Появление методов функциональной нейровизуализации существенно расширило диагностические возможности при изучении патологических процессов головного мозга, вызванные различными заболеваниями. Причем
изменения, выявляемые этими методами, опережают по времени те структурные изменения, которые выявляются
при МРТ и КТ. Благодаря способностям радиолигандов метить интересующие исследователей рецепторы, пресинаптические окончания и даже переносчики медиаторов в синаптической щели, при помощи ПЭТ и ОФЭКТ оказалось возможным прижизненное изучение состояния синаптической передачи на всех уровнях [Kikuchi A. et al.,
2001; Ito K. et al., 2002]. Для оценки состояния нигростриатного пути, который страдает в первую очередь при
идиопатическом паркинсонизме, применяют позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с F18-флюородопой
(F18-дофа) или однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (ОФЭКТ) c -CIT (маркер переносчика
дофамина в синаптической щели) [31, 33]. При помощи ПЭТ с флюородопой можно метить пресинаптические
дофаминергические терминали, количество которых при БП прогрессирующе уменьшается [Brooks D.J., 2000;
Whone A.L. et al., 2003]. Выполнение ОФЭКТ с β-CIT позволяет определить количество переносчика дофамина в
синаптической щели [Pirker W. et al., 2000; Varrone A. et al., 2001]. Эти методы делают возможной доклиническую
диагностику БП путем выявления снижения накопления флюородопы или β-CIT в полосатом теле, поскольку известно, что к моменту появления клинических симптомов болезни гибнет около 60-70% дофаминергических нейронов. Оценить состояние самих дофаминовых рецепторов можно, выполнив ПЭТ с лигандом Д2-рецепторов
раклопридом [Moresco R.M. et al., 2002]. Так, было установлено, что при БП уменьшается количество пресинаптических дофаминергических окончаний и количество переносчика дофамина в синаптической щели, а при других
нейродегенеративных болезнях как, например при МСА, ПНП и КБД – уменьшается количество дофаминовых
рецепторов в полосатом теле [12]. Исходя из этих данных, принято говорить о пресинаптическом паркинсонизме
в случае БП и постсинаптическом при МСА и других нейродегенеративных заболеваниях. Тем самым ПЭТ с флюродопой и раклопридом позволяет отдифференцировать БП от других видов паркинсонизма. Однако далеко не
все радиолиганды доступны в нашей стране. Так ни один исследовательский центр в России не имеет возможностей выполнять ПЭТ с F18-дофа, раклопридом или ОФЭКТ с β-CIT. Стоимость радиоизотопов крайне высока и
во всем мире пока выполняются единичные исследования. При этом ПЭТ с этими радиолигандами не позволяет
дифференцировать паркинсонизм в рамках мультисистемных дегенераций между собой (КБД от ПНП или МСА
и т.д.) [Varrone A. et al., 2001]. Вместе с тем, далеко не исчерпаны диагностические возможности более доступных
методик, таких как ПЭТ с 18F-дезоксиглюкозой (F18-ФДГ) и ОФЭКТ с [99mTc]-гексаметилпропиленаминоксимом
(ГМПАО).
ПЭТ головного мозга с 18F-ФДГ выполняли в ЦНИРРИ МЗ РФ (руководитель отдела д.м.н. профессор Л.А.
Тютин, заведующий отделением к.м.н. Н.А. Костенников, врач-рентгенолог к.м.н. А.А. Станжевский) на томографах Ecat Exact 47 и Ecat Exact HR+ (фирма Сименс). Обработка данных включала стандартную реконструкцию
и получение послойных срезов толщиной 0,5 см в трех проекциях (коронарной, трансаксиальной, сагиттальной).
Данные представляли в виде количественного показателя метаболической активности ткани – стандартизированного уровня захвата РФП «Standard Uptake Value (SUV)». Обработка полученных ПЭТ-данных включала вычисление отношений радиоактивности, накопленной в области интереса, по отношению к контралатеральной зоне и к
среднему значению данного показателя во всей коре головного мозга. Достоверным считалось снижение метаболизма глюкозы более чем на 10%. Для статистической обработки использовали специально разработанную рейтинговую шкалу: снижение метаболизма 18F-ФДГ на 11-20% оценивали в 1 балл; снижение метаболизма 18F-ФДГ
на 21-30% оценивали в 2 балла; снижение метаболизма 18F-ФДГ на 31-40% оценивали в 3 балла; при превышении
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
127
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
изменений метаболизма 18F-ФДГ более чем на 40% такие нарушения оценивали в 4 балла. Отдельно рассчитывали
метаболические изменения для левых и правых отделов головного мозга.
У пациентов с БП на начальных стадиях заболевания в 6 случаях наблюдался мелкоочаговый незначительный
гипометаболизм в различных структурах коры головного мозга мозаичного характера. У 8 из 14 больных этой
группы какие-либо патологические изменения метаболизма в коре головного мозга установлены не были. В проекции лентикулярных ядер и зрительных бугров метаболизм глюкозы во всех случаях был не изменен или незначительно повышен. У больных на поздних стадиях заболевания при отсутствии деменции (2,5-3 стадии по Хен и Яру)
в 16 из 18 случаев был выявлен гипометаболизм в хвостатых ядрах и дорзолатеральной префронтальной коре при
сохранном метаболизме в других структурах мозга, в том числе в лентикулярных ядрах. В неврологическом статусе
эти больные отличались от пациентов с начальными стадиями наличием моторных флуктуаций, постуральной неустойчивости и более выраженными нарушениями ходьбы. При нейропсихологическом тестировании у них отмечалось ухудшение выполнения тестов на функции лобной доли (снижение способности к обобщению, анализу
и синтезу информации), негрубые ухудшение памяти, внимания и т.д. Однако степень этих нарушений не достигала уровня деменции. Значимых нарушений зрительно-пространственных функций также не отмечалось. Следует
подчеркнуть, что в данной группе пациентов отсутствовали метаболические изменения в затылочной доле.
В группе больных БП, осложненной деменцией, метаболические нарушения во всех случаях характеризовались
диффузным гипометаболизмом в корковых отделах полушарий мозга. Необходимо отметить отсутствие значимых
изменений метаболизма глюкозы в лентикулярных ядрах у всех пациентов этой группы. Во всех случаях БП, осложненной деменцией и сопровождающейся зрительными галлюцинациями, наиболее выраженные изменения были
отмечены в области затылочных долей (p<0,001). Необходимо подчеркнуть, что гипометаболизм глюкозы в затылочной области не был выявлен ни у больных первичным паркинсонизмом без деменции, ни при одном другом
нейродегенеративном заболевании, сопровождавшемся синдромом паркинсонизма. Кроме этого, у всех пациентов
с деменцией и галлюцинациями (17 человек) было выявлено диффузное снижение метаболизма глюкозы в корковых отделах полушарий, включая поясные извилины, орбитофронтальную кору и область гиппокампов. Эти изменения отражают тяжелые полимедиаторные нарушения, определяющие формирование психических расстройств
и распространяющиеся за пределы нигростриатной системы.
При паркинсонизме в рамках мультисистемных нейродегенеративных заболеваний нейровизуализационная
картина во всех случаях характеризовалась резким снижением метаболизма глюкозы в лентикулярных ядрах. При
этом во всех случаях КБД эти изменения имели несимметричный характер и были более выражены в лентикулярном ядре, контралатеральном пораженным конечностям. Одновременно у больных КБД наблюдалось снижение
метаболизма глюкозы в лобно-теменных отделах коры и зрительных буграх, также более существенное в структурах, противоположных пораженной стороне. Для ПНП было характерно сочетание гипометаболизма в глубоких
структурах мозга с гипометаболизмом в лобной и теменной коре (p<0,001). Такой вариант метаболических нарушений разной степени выраженности был выявлен у всех 7 больных ПНП. Метаболизм коры других отделов головного мозга во всех случаях ПНП был сохранен. При МСА наблюдался гипометаболизм глюкозы в области
стриатума (p<0,001).
Таблица 2. Основные метаболические изменения, выявленные при ПЭТ с 18F-ФДГ, у больных с различными стадиями БП.
Нозологическая форма паркинсонизма
Число
больных
Метаболизм лентикулярных ядер
Абс.
Ранние стадии
Не изменен или повышен
14
Метаболизм различных
структур головного мозга
%
Абс.
%
100
Незначительный мелкоочаговый гипометаболизм в
различных отделах коры
головного мозга мозаичного характера
8
57,1
100
Гипометаболизм в хвостатых ядрах, орбитофронтальной и
дорзолатеральной префронтальной коре
18
100
17
100
БП, не осложненная
деменцией
Поздние стадии
Не изменен
18
БП, осложненная деменцией и психотическими расстройствами
Не изменен
128
17
Число
больных
100
Диффузное снижение метаболизма в корковых отделах полушарий мозга и
лимбических структурах
(гиппокамп, поясная извилина)
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
Секция 1. Болезнь Паркинсона
Таблица 3. Основные метаболические изменения, выявленные при ПЭТ с 18F-ФДГ, у больных с паркинсонизмом
при нейродегенеративных заболеваниях.
Число больных
Нозологическая форма паркинсонизма
Метаболизм лентикулярных ядер
Оливопонтоцеребеллярный тип
М
С
А
Стриатонигральный тип
Снижен
Смешанный тип
ПНП
Снижен
КБД
Снижен, больше в
лентикулярном
ядре, контралатеральном стороне
поражения
Число больных
Метаболизм различных
структур головного мозга
Абс.
%
Абс.
%
4
100
4
100
3
100
2
66,7
3
100
1
33,3
100
Снижение метаболизма в
таламусах, головках хвостатых ядер и коре лобных
долей.
7
100
100
Снижение метаболизма,
более выраженное в лобнотеменной коре и таламусе,
контралатераль-ных пораженным конечностям
4
100
7
4
Снижение метаболизма
в области мозжечка
Несмотря на то, что достоверных различий снижения метаболизма глюкозы между различными вариантами
МСА в указанных структурах получено не было, при стриатонигральном типе эти изменения были более выражены. Гипометаболизм в мозжечке выявлялся у всех больных с оливопонтоцеребеллярным типом МСА, у одного
пациента со смешанным типом МСА, а также у 2 больных со стриатонигральным вариантом заболевания. Метаболизм в корковых отделах больших полушарий мозга во всех случаях МСА был сохранен.
Варианты метаболических изменений, типичные для различных нозологических форм паркинсонизма, представлены в таблицах 2 и 3. Как видно из представленных таблиц, наиболее важным ПЭТ-признаком для дифференциальной диагностики БП и паркинсонизма в рамках нейродегенеративных заболеваний является изменение
метаболизма глюкозы в лентикулярных ядрах (в первую очередь в скорлупе), которое позволяет судить о состоянии
постсинаптического звена дофаминергической системы.
Таким образом, ПЭТ с 18F-ФДГ позволяет успешно проводить дифференциальную диагностику БП и паркинсонизма в рамках мультисистемных дегенеративных заболеваний. Более широкое использование этого метода в
неврологической практике позволит своевременно выбрать тактику лечения больных паркинсонизмом в зависимости от нозологической формы заболевания, что будет способствовать повышению эффективности терапии.
Литература
1.
Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М.: МЕДпресс-информ . 1999.
2.
Левин О.С., Федорова Н.В., Шток В.Н. Дифференциальная диагностика паркинсонизма. Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2003; 2: 54-60.
3.
Литвиненко И.В. Болезнь Паркинсона. М.: Миклош. 2006.
4.
Литвиненко И.В. Деменция и психотические нарушения при паркинсонизме: общность возникновения и новые перспективы в терапии. Успехи геронтологии. 2004; 13: 94-101.
5.
Литвиненко И.В., Одинак М.М. Дифференциальная диагностика болезни Паркинсона и синдромов паркинсонизма. Вестн. Российской Военно-медицинской академии. 2003;
1: 47-52.
6.
Шток В.Н., Левин О.С., Федорова Н.В. Экстрапирамидные расстройства: Учеб. Пособие. М.: Рос. мед. акад. последипломного образования. 1998.
7.
Федотова Е.Ю. Транскраниальная сонография в диагностике болезни Паркинсона Автореферат дис. … канд. мед наук. М. 2010.
8.
Brooks D.J. The early diagnosis of Parkinson's disease. Ann. Neurol. 1998; 44: (Suppl. 1): S10-S18.
9.
Chaudhuri K.R., Lemmens G.M., Williams S.C.R. et al. Proton magnetic resonance spectroscopy of the striatum in Parkinson's disease patients with motor fluctuations. Parkinsonism Relat.
Disord. 1996; 2: 63-67.
10. Cruz C.J., Aminoff M.J., Meyerhoff D.J. et al. Proton MR spectroscopic imaging of the striatum in Parkinson's disease. Magn. Reson. Imaging 1997; 15: 619-624.
11. Davie C.A., Wenning G.K., Barker G.J. et al. Differentiation of multiple system atrophy from idiopathic Parkinson's disease using proton magnetic resonance spectroscopy. Ann. Neurol. 1995;
37: 204-210.
12. Eidelberg D., Moeller J.R., Dhawan V. et al. The metabolic topography of parkinsonism. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994; 14: 783-801.
13. Ellis C.M., Lemmens G., Williams S.C. et al. Changes in putamen N-acetylaspartate and choline ratios in untreated and levodopa-treated Parkinson's disease: A proton magnetic resonance
spectroscopy study. Neurology 1997; 49: 438-444.
14. Frey K.A., Wieland D.M., Kilbourn M.R. Imaging of monoaminergic and cholinergic vesicular transporters in the brain. Adv. Pharmacol. 1998: 269-272.
15. Horstink M.W., Morrish P.K. Preclinical diagnosis of Parkinson's disease. Adv. Neurol. 1999; 80: 327-333.
16. Hu M.T.M., Taylor-Robinson S.D., Chaudhuri K.R. et al. Evidence for cortical dysfunction in clinically non-demented patients with in Parkinson's disease: A proton MR spectroscopy study.
J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1999; 67: 20-26.
17. Hughes A.J., Ben-Shlomo Y., Daniel S.E., Lees A.J. What features improve the accuracy of clinical diagnosis in Parkinson's disease: A clinicopathologic study. Neurology 1992; 42: 1142-1146.
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ
129
Болезнь Паркинсона и расстройства движений
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
130
Hughes A.J., Daniel S.E., Kilford L., Lees A.J. Accuracy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinson's disease: A clinicopathological study of 100 cases. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1992;
55: 181-184.
Koller W.C. Classification of Parkinsonism// Handbook of Parkinsons disease. New York, Basel, 1987: 99-126.
Koller W.C. How accurately can Parkinson's disease be diagnosed. Neurology. 1992; 42: (Suppl. 1): S6-S16.
Koller W.C., Montgomery E.B. Issues in the early diagnosis of Parkinson's disease. Neurology. 1997; 49: (Suppl. 1): S10-S25.
Leenders K.L., Salmon E.P., Tyrrell P. The nigrostriatal dopaminergic system assessed in vivo by positron emission tomography in healthy volunteer subjects and patients with Parkinson's
disease. Arch. Neurol. 1990; 47: 1290-1298.
Litvan I., Agid Y., Calne D. et al. Clinical research criteria for the diagnosis of progressive supranuclear palsy (Steele-Richardson-Olszewski syndrome): Report of the NINDS-SPSP international workshop. Neurology 1996; 47: 1-9.
Marek K. Dopaminergic dysfunction in parkinsonism: New lesions from imaging. Neuroscientist 1999; 12: 333-340.
Olanow C.W., Tatton W.G. Etiology and pathogenesis of Parkinson's disease. Annu. Rev. Neurosci. 1999; 22: 123-144.
Olanow C.W. Magnetic resonance imaging in parkinsonism. Neurol. Clin. 1992; 10: 405-420.
Pate B.D., Kawamata T., Yamada T. et al. Correlation of striatal fluorodopa uptake in the MPTP monkey with dopaminergic indices. Ann. Neurol. 1993; 34: 331-338.
Piccini P., Morrish P.K., Turianski N. et al. Dopaminergic function in familial Parkinson's disease: A clinical and 18F-dopa positron emission tomography study. Ann. Neurol. 1997; 41: 222229.
Ross B.D., Bluml S., Cowan R. et al. In vivo magnetic resonance spectroscopy of human brain: The biophysical basis of dementia. Biophys. Chem. 1997; 68: 161-172.
Schneider J.A., Watts R.L., Gearing M. et al. Corticobasal degeneration: Neuropathologic and clinical heterogeneity. Neurology 1997; 48: 959-969.
Seibyl J.P., Marek K., Sheff K. et al. Iodine-123-beta-CIT and iodine-123-FPCIT SPECT measurement of dopamine transporters in healthy subjects and Parkinson's patients. J. Nucl. Med.
1998; 39: 1500-1508.
Simoes F., Ribiero J.A., Scares R. et al. In vivo localized proton MR spectroscopy in the striatum in Parkinson's disease. Mov. Disord. 1996; 11 (Suppl. 1): S178.
Snow B.J., Tooyama I., McGeer E.G. et al. Human positron emission tomographic [18F] fluorodopa studies correlate with dopamine cell counts and levels. Ann. Neurol. 1993; 34: 324-330.
Stacy M., Jankovic J. Differential diagnosis of Parkinson'e disease and the parkinsonism plus syndromes. Neurol. Clin. 1992; 10: 341-359.
Vingerhoets F.J., Schulzer M., Calne D.B., Snow B.J. Which clinical sign of Parkinson's disease best reflects the nigrostriatal lesion. Ann. Neurol. 1997; 41: 58-64.
Vingerhoets F.J., Snow B.J., Lee C.S. et al. Longitudinal fluorodopa positron emission tomographic studies of the evolution of idiopathic parkinsonism. Ann. Neurol. 1994; 36: 759-764.
Wenning G.K., Ben-Shlomo Y., Hughes A. et al. What clinical features are most useful to distinguish definite multiple system atrophy from Parkinson's disease. J. Neurol. Neurosurg.
Psychiatry 2000; 68: 434-440.
Часть I АННОТИРОВАННЫЕ ДОКЛАДЫ