Эффективность комплексной терапии хронического гепатита С у

На правах рукописи
Афтаева Лариса Николаевна
Эффективность комплексной терапии хронического гепатита С
у больных трудоспособного возраста различными формами
интерферона в условиях специализированного центра
14.01.09 – инфекционные болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Саратов - 2011
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении
дополнительного профессионального обучения «Пензенский институт
усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения и социального развития
Российской Федерации.
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Баранова Ирина Петровна.
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Шульдяков Андрей Анатольевич;
доктор медицинских наук
Павелкина Вера Федоровна.
Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение
дополнительного профессионального образования «Российская государственная
медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения и
социального развития Российской Федерации.
на заседании
Защита диссертации состоится
диссертационного совета Д 208.094.02 при ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им.
В.И.Разумовского Минздравсоцразвития России по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б.
Казачья, 112.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ
им. В.И.Разумовского Минздравсоцразвития России
Автореферат разослан «-------------»
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Козлова И.В.
2
Общая характеристика работы
Актуальность темы. Согласно современным оценкам, 170 млн. человек в мире
инфицировано HCV, что составляет около 3% всего населения планеты [World Health
Organization, 2007; Marcellin P. 2009; Liver International, 2009]. Высокий риск развития
хронической инфекции и прогрессирующего поражения печени с исходом в цирроз и
гепатоцеллюлярную карциному, наличие многообразных системных внепеченочных
поражений
обуславливают
необходимость
разработки
эффективного
лечения
хронического гепатита С (ХГС). Этиотропная терапия ХГС ассоциируется, прежде всего,
с препаратами интерферонового (ИФН) ряда. Для лечения больных ХГС с 1989г.
применяются ИФН – альфа-2, так называемые ИФН первого типа. Вместе с тем в режиме
монотерапии ИФН полный ответ удается получить лишь у 15-16%, а при комбинации с
рибавирином - у 40-55% больных [Dienstag J.L., McHutchison J.G., 2006; Бурневич Э.З.,
2009]. Длительное использование ИНФ первого типа сопровождается формированием у
40% больных резистентных штаммов вируса, что делает терапию практически
неэффективной
[Ferenci
P.,
2009].
С
2001г.
в
России
широко
используются
пролонгированные (пегилированные) ИНФ, которые более удобны в применении, а по
эффективности превосходят короткоживущие аналоги [Dienstag J.L., McHutchison J.G.,
2006; Бакулин И.Г., 2010]. Однако применение даже этих дорогих и эффективных препаратов в ряде случаев не позволяет добиться полной элиминации возбудителя из
организма, а их применение сопровождается формированием нежелательных побочных
реакций, которые максимально выражены при использовании комбинаций ИНФ и
рибавирина. Проводится 3-я фаза клинических испытаний ингибиторов протеазы
(телапревира и боцепревира), которые оказывают прямое противовирусное действие на
HCV; присоединение их к стандартной ПВТ позволяет улучшить результативность
терапии [McHutchison J.G., Manns MP., 2010; Bacon BR., Cordon SC., 2011]. Следует
признать, что в настоящее время не существует препаратов и схем для лечения больных
ХГС, которые могли бы быть признаны абсолютно эффективными, приводящими к
достижению 100%-ного гарантированного стойкого вирусологического ответа (СВО),
поэтому
перспективной
представляется
разработка
нового
отечественного
рекомбинантного ИФН-гамма (препарата ингарон), который является ИНФ второго типа,
прошел клинические испытания, зарегистрирован и разрешен к применению при лечении
различных форм вирусных гепатитов [Сологуб Т.В., Эсауленко Е.В, 2005, 2006].
Продолжается изучение эффективности нового отечественного короткоживущего ИФНальфа – альтевира [Эсауленко Е.В., Го А.А, Осе И.В., 2006; Корочкина О.В. и соавт.,
2009].
Всемирная
организация
здравоохранения
3
прогнозирует
дальнейший
рост
глобального распространения HCV-инфекции [Ferenci P., 2009]. Вместе с тем,
большинство больных лишены возможности получить специализированную помощь,
поскольку учреждения или отделения гепатологического профиля имеются далеко не
везде. Национальный проект «Здоровье» предусматривает развитие высокотехнологичных
видов медицинской помощи и их доступность. В связи с этим важной задачей является
совершенствование
доступной и современной помощи больным с хроническими
вирусными гепатитами,
а также разработка новых организационных форм лечения и
профилактики вирусных гепатитов, эффективных методов противовирусной терапии
(ПВТ) ХГС у пациентов трудоспособного возраста. В настоящее время одной из наиболее
острых и актуальных проблем здравоохранения является рациональное использование
лекарственных
препаратов,
поэтому
научно
обоснованным
и
подтвержденным
международной практикой подходом к решению данной проблемы является организация
лекарственного обеспечения на принципах фармакоэкономики, которая заключается в
отборе лекарственных препаратов и методов лечения, характеризующихся максимальной
эффективностью при минимальной стоимости.
Цель исследования - изучить эффективность комплексной терапии хронического
гепатита С у пациентов трудоспособного возраста и оптимизировать лечение путем
использования
различных
форм
интерферонов
(пегилированного
интерферона-α,
стандартных интерферонов-α и интерферона-γ - ингарон) в сочетании с рибавирином в
условиях областного специализированного центра.
Задачи исследования. В соответствии с поставленной целью в ходе данной
работы решали следующие задачи:
1. Разработать и внедрить на региональном уровне новую организационную
структуру по оказанию помощи больным хроническим гепатитом С, позволяющую
использовать высокотехнологичные методы диагностики и лечения.
2.
Изучить
терапевтическую
эффективность
интерферона (пегинтрон) с рибавирином
применения
пегилированного
у больных трудоспособного возраста с
хроническим гепатитом С.
3. Исследовать терапевтическую эффективность применения короткоживущего
интерферона-α (роферон-А) с интерфероном-γ (ингароном) и рибавирином у больных
трудоспособного возраста с хроническим гепатитом С.
4. Оценить терапевтическую эффективность применения короткоживущего
интерферона-α (альтевир) с интерфероном-γ (ингароном) и рибавирином у больных
трудоспособного возраста с хроническим гепатитом С.
4
5. Сравнить терапевтическую и фармакоэкономическую эффективность различных
схем лечения (короткоживущими интерферонами-α в сочетании с ингароном и
рибавирином, пегилированным интерфероном-α в сочетании с рибавирином) у больных
хроническим гепатитом С.
Научная новизна. Обоснована целесообразность организации гепатологического
центра на уровне регионального здравоохранения с целью улучшения финансирования,
концентрации квалифицированных кадров, организации потоков больных и обеспечения
централизованного оснащения; впервые проведена сравнительная оценка эффективности
различных типов интерферонов: ИФН-α (роферон-А, альтевир) с ИФН-γ и ПегИФН-α в
сочетании с рибавирином в комплексной терапии хронического гепатита С у больных
трудоспособного возраста; обоснована
противовирусная эффективность введения в
схемы лечения больных ИНФ-γ – ингарона; впервые показана терапевтическая и
фармакоэкономическая эффективность применения альтевира в сочетании с ингароном и
рибавирином при хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста.
Практическая ценность работы. Обоснована необходимость внедрения на
региональном уровне
организационной структуры «Медицинский центр диагностики,
лечения и профилактики вирусных гепатитов»; разработано Положение о деятельности
центра, определены его цели и задачи, основные направления работы и структура;
представлены эффективные схемы лечения противовирусными препаратами, в том числе с
применением
отечественных
интерферонов
(альтевир,
ингарон)
у
больных
трудоспособного возраста с хроническим гепатитом С и обоснована экономическая
целесообразность
их
применения;
для
интенсификации
лечения
предложено
использование гамма-интерферона (ингарон) и доказано, что для контроля за
безопасностью и своевременной диагностикой нежелательных явлений противовирусного
лечения необходимо учитывать характер интерферонотерапии.
Положения, выносимые на защиту
1. Внедрение региональной программы «Борьба с социально значимыми
заболеваниями в 2008-2012гг.», (подпрограмма «Вирусные гепатиты») позволяет
обеспечить качество и доступность современных высокотехнологичных методов
диагностики и лечения у больных хроническим гепатитом С.
2. Противовирусная эффективность короткоживущих интерферонов-α в сочетании
с рибавирином при хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста может
быть повышена интенсификацией лечения с использованием γ-интерферона (ингарона).
3. При хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста комплексное
лечение альтевиром с рибавирином в сочетании с ингароном по своим противовирусным
5
и антифибротическим эффектам не уступает стандартной терапии пегинтроном с
рибавирином и целесообразно с позиции экономических затрат.
4. Частота, сроки развития осложнений и особенности их клинических проявлений
при лечении хронического гепатита С у пациентов трудоспособного возраста зависят от
характера противовирусной терапии.
Внедрение результатов исследования. Основные положения, результаты и
выводы исследования внедрены в практическую деятельность «Медицинского центра
диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов» при ГБУЗ «ПОЦ СВМП» и в
учебном
процессе
на
кафедре
инфекционных
болезней
ГБОУ
ДПО
ПИУВ
Минздравсоцразвития России.
Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 19 работ, в том числе 3
статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Представлены доклады на
Всероссийской научно-практической конференции «Современные представления об
иммунокоррекции»
(Пенза,
2008);
научно-практическом
областном
обществе
эпидемиологов, инфекционистов, микробиологов, паразитологов (Пенза, 2008, 2009,
2011); XIV межрегиональной научно-практической конференции ГОУ ДПО ПИУВ
Росздрава «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (Пенза,
2009); II и III межрегиональной научной конференции «Актуальные проблемы
медицинской науки и образования» (Пенза, 2009, 2011); XVII межрегиональной научнопрактической конференции памяти академика Н.Н.Бурденко (Пенза, 2010); областной
научно-практической конференции, посвященной 15-летию кафедры инфекционных
болезней ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава (Пенза, 2010). Основные положения исследования
доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры инфекционных болезней и
межкафедральной конференции ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России (2011).
Личный вклад автора. При непосредственном участии автора организован
«Медицинский центр диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов» (далее
Центр);
разработано
финансирования;
Положение
проведено
Центра;
оснащение
определена
Центра
структура
современным
и
источники
диагностическим
оборудованием; разработаны эффективные схемы противовирусного лечения; создан
регистр
больных.
Автором
подготовлен
аналитический
обзор
зарубежных
и
отечественных источников, осуществлен отбор методов исследования и статистической
обработки
полученных
материалов;
проведен
анализ
и
интерпретация
данных,
сформулированы выводы и практические рекомендации. Автором лично проведены отбор
и клиническое наблюдение за 118 пациентами; при выполнении научного исследования
6
самостоятельно оценены лабораторные показатели; осуществлялись лечебная тактика и
коррекция нежелательных явлений.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора
литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), четырех
глав собственных исследований (главы 3-6), заключения, выводов и практических
рекомендаций.
Работа
изложена
на
179
страницах
машинописного
текста,
иллюстрирована 32 рисунками и 45 таблицами. Библиографический список содержит 247
источников, из них 96 иностранных.
Материал и методы исследования. Диссертационная работа выполнена на базе
кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО ПИУВ Минздравсоцразвития России и
ГБУЗ «Пензенский областной центр специализированных видов медицинской помощи».
На основании распоряжения Правительства Российской Федерации №1706-р «Концепция
федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми
заболеваниями (2007-2011г.)» и во исполнение Закона Пензенской области № 1348-ЗПО
Об областной целевой программе «Предупреждение и борьба с социально значимыми
заболеваниями» реализуется подпрограмма «Вирусные гепатиты». Цель подпрограммы –
стабилизация эпидемиологической ситуации по вирусным гепатитам на основе
комплексного решения проблем профилактики, диагностики и лечения больных.
В открытое, рандомизированное, проспективное исследование включены 118 больных
(63 мужчины и 55 женщин) в возрасте от 30 до 57 лет, страдающих ХГС.
Диагноз
заболевания
верифицировали
в
соответствии
с
клинической
классификацией ХВГ (Лос-Анджелес, 1994г.) и выделением в структуре диагноза
этиологии заболевания (РНК-HCV, генотип вируса, показатели вирусной нагрузки),
степени активности гепатита (минимальная, низкая, умеренная, высокая), степени
фиброза (по шкале METAVIR – F0, F1, F2, F3 , F4) методом ультразвуковой эластометрии
печени. Критериями включения в исследование являлись: серологическое подтверждение
гепатита С положительным результатом антител к HCV методом ИФА; качественное и
количественное определение РНК HCV с помощью ПЦР; отсутствие изменений со
стороны органов кроветворения, почек, щитовидной железы; количество нейтрофилов более 3,0 109/л, тромбоцитов - более 100 109/л, гемоглобина - более 120 г/л для женщин и
более 130 г/л для мужчин; нормальные уровни креатинина и тиреотропного гормона.
Критериями исключения являлись: ВИЧ-инфекция, туберкулез, проводившаяся ранее
ПВТ по поводу гепатита С, системная иммуномодулирующая или противоопухолевая
терапия в течение предшествующих 6 мес.; пациенты с сахарным диабетом, психическими
расстройствами,
иммунологически
обусловленными
7
заболеваниями,
декомпенсированным циррозом печени, тяжелыми хроническими декомпенсированными
заболеваниями; страдающие алкоголизмом и наркоманией; беременные и кормящие
женщины; мужчины, имеющие беременных половых партнерш. Больные распределены в
3 группы: 1 группа – 34 пациента, получали ПВТ пегинтроном 1,5 мкг/кг/нед. и
ривавирином 10,6мг/кг/сут. 2 группа – 39 больных, получали ПВТ рофероном-А в дозе
3млн. МЕ 3 раза в неделю п/к, ингароном 500 тыс. МЕ 3 раза в неделю п/к и ривавирином
10,6мг/кг/сут. 3 группа – 45 больных, получали альтевир в дозе 3млн МЕ 3раза в неделю,
ингарон 500 тыс.МЕ 3 раза в неделю и ривавирин 10,6 мг/кг/сут. Препарат ингарон
применяли
в
дни,
свободные
от
введения
ИНФ-α,
в
течение
12
недель.
Продолжительность ПВТ интерферонами – α и рибавирином при 1 генотипе составила 48
недель, при 2-3 генотипах – 24 недели. Каждая группа состояла из 2 подгрупп: 1а
подгруппа – 19 пациентов с 1 генотипом и 1б подгруппа – 15 человек со 2-3 генотипами;
2а подгруппа – 13 больных с 1 генотипом и 2б подгруппа – 26 человек со 2-3 генотипам;
3а подгруппа – 16 больных с 1 генотипом и 3б подгруппа – 29 человек со 2-3 генотипами.
Среди обследованных больных 1 группы диагностирован гепатит низкой степени
активности (по показателям АЛТ) у 22 (64,7%) пациентов, во 2 группе у 30 (76,9%)
человек, в 3 группе у 36 (80%) человек. Гепатит умеренной степени активности выявлен в
1 группе у 12 (35,3%) человек, во 2 группе у 9 (23,1%) больных, в 3 группе у 9 (20%)
человек. Группы и подгруппы были сопоставимы по возрасту, полу, социальному
происхождению, генотипам, вирусной нагрузке, выраженности фиброза печени и
основным клинико-лабораторным параметрам.
Программа
обследования
включала
группы
анамнестических,
общеклинических,
инструментальных, лабораторных методов. Эффективность терапии оценивали по
динамике
клинико
неинвазивной
–
лабораторных
эластометрии
вирусологического
ответа
исследований,
(аппарат
(БВО),
показателям
«Фиброскан»),
раннего
ультразвуковой
развитию
вирусологического
быстрого
ответа
(РВО),
непосредственного вирусологического ответа (НВО) и УВО, а также по частоте и
характеру развития нежелательных явлений.
Для
оценки
фармакоэкономической
эффективности
применяемых
схем
противовирусного лечения был рассчитан коэффициент затраты/эффективность. Расчет
данного коэффициента определялся стоимостью прямых затрат на 1 больного из трех
групп сравнения; также учитывались затраты «не ответивших» пациентов и общая сумма
затрат на ПВТ. За показатель эффективности взят процент достижения УВО по каждой из
изучаемых групп.
8
Полученные цифровые данные обработаны методами математического анализа
согласно законам вариационной статистики; использовали персональный компьютер типа
IBM PC/Pentium 4 с прикладными программами, в том числе статистические пакеты
«Statistica for Windows 7.0». При наборе текста, построении графических объектов и
таблиц применяли офисный пакет программ Microsoft.
Результаты исследований. Результаты проведенных исследований отражены в
3,4,5 и 6 главах диссертационной работы. В 2008г. на базе ГБУЗ «ПОЦ СВМП» создан
«Медицинский центр диагностики, лечения и профилактики вирусных гепатитов». В
состав Центра входят боксированный круглосуточный стационар на 40 коек (в том числе 6
– детских, 34 – взрослых); дневной стационар – 14 коек; консультативно-диагностический
кабинет; кабинет дуоденального зондирования; кабинет ультразвуковой диагностики и
эластометрии; эндоскопический кабинет; рентгенкабинет; физиотерапевтический кабинет.
До момента организации Центра (до 2008г.) ПВТ осуществлялась пациентам в единичных
случаях, в отдельно взятых поликлиниках, нередко за счет средств больного. Диагностику
проводили не в полном объеме в платных медицинских центрах. Иногда лечение
пациентов осуществляли специалисты, не имеющие должной квалификации. Была крайне
затруднена
централизованная
закупка
диагностического
оборудования.
Страдала
выявляемость больных гемоконтактными гепатитами, так как укомплектованность
специалистами в области составляет 61,9%. После организации Центра проведена
реструктуризация
коечного
фонда,
организован
консультативно-диагностический
кабинет, разработан регистр больных, клинико-диагностическая лаборатория оснащена
современным оборудованием, диагностика и лечение для пациентов проводятся
бесплатно.
Изучена эффективность пегинтрона в сочетании с рибавирином у пациентов ХГС
(1 группа больных), в том числе в зависимости от генотипа. Учитывая то, что терапия
пегинтроном с рибавирином является международным и федеральным стандартом
лечения больных хроническим гепатитом С, выделение пациентов 1 группы предполагало
использование ее в настоящем исследовании в качестве группы сравнения. На фоне
лечения БВО достигнут у 52,7±11,45% пациентов с 1 генотипом и у 80,0±10,3% (р>0,05)
пациентов со 2-3 генотипами. В целом, БВО получен у 22 (64,7%) больных 1 группы. В то
же время через 4
недели лечения достоверно чаще наблюдалось отсутствие
вирусологического ответа у больных с 1 генотипом, чем со 2-3 генотипами (47,3±11,5% и
20,0±10,3%). РВО выявлен у 32 (94,1%) больных 1 группы; достоверных различий между
генотипами не выявлено. НВО наблюдался у 29 (85,3%) пациентов 1 группы; УВО
получен у 28 (82,4%) больных; достоверных различий в частоте непосредственного и
9
устойчивого ответов в зависимости от генотипа не выявлено (78,9±9,8% при 1 генотипе и
86,7±8,7% при 2-3 генотипах). Отсутствие эффекта от терапии чаще наблюдалось при 1
генотипе, чем при 2-3 генотипах (21,1% и 13,3% при р>0,05). Проведено изучение
зависимости динамики степени фиброза от результатов лечения. Выявлено снижение
фиброза на 1 -2 степени у 11 (34,4%±8,4%) больных; не было регресса фиброза у 15
(46,9±8,8%) пациентов; в том числе обнаружено снижение степени фиброза у 8
(44,4±11,7%) больных с 1 генотипом и у 9 (64,3±12,8%) больных со 2-3 генотипами.
Изучена частота осложнений ПВТ у больных 1 группы. Побочные явления, требовавшие
коррекции терапии, развились у 17,6% больных (15,8±8,4% пациентов с 1 генотипом и
20,0±10,3% - со 2-3 генотипами); их клинические особенности достоверно зависели от
генотипа вируса. Изменения кожи (10,5%) и глоссит (5,3%) встречались только у больных
с 1 генотипом (р<0,05); а кашель и артралгии – при 2-3 генотипах (по 6,7% (р<0,05); также
в 1б подгруппе достоверно чаще наблюдался диспепсический синдром (53,3±12,8% и
21,0±9,3% соответственно). При анализе частоты развития гематологических осложнений
не
выявлено
достоверных
различий
в
зависимости
от
генотипа
в
развитии
эритроцитопении и лейкоцитопении; тромбоцитопения чаще отмечалась в 1б подгруппе
(26,3±10,1% и 33,3±12,2%, при р>0,05). Нейтропения, требовавшая коррекции лечения,
выявлена только при 1 генотипе (10,5±7,0%, р<0,05); достоверное снижение уровня
гемоглобина, требовавшее коррекции дозы рибавирина, наблюдалось у 8,8±4,8% больных
(различия в зависимости от генотипа были недостоверны), а тромбоцитопения,
потребовавшая временной отмены пегинтрона, наблюдалась у 1 (6,7%) больного 1б
подгруппы (р<0,05).
Проведен
анализ
эффективности
лечения
больных,
получавших
комбинированную противовирусную терапию с использованием роферона-А, рибавирина
и ингарона (2 группа). БВО достигнут у 61,5±13,4% больных с 1 генотипом и у 65,4±9,3%
человек со 2-3 генотипами (р>0,05); в целом БВО достигнут у 64,1% больных 2 группы.
При оценке РВО выяснено, что среди больных с 1 генотипом элиминация РНК HCV и
снижение на 2 log получено у 76,9±11,6% больных с 1 генотипом и у 88,4±6,2% больных
со 2-3 генотипами (р>0,05); в целом РВО получен у 33 (84,68%) пациентов 2 группы. НВО
достигнут у 76,9±11,6% больных с 1 генотипом и у 80,7±7,7% больных со 2-3 генотипами;
достоверных различий в зависимости от генотипа вируса не получено. УВО достигнут у
71,8% больных 2 группы (61,5±13,4% больных 2а подгруппы и 76,3±8,2% больных 2б
подгруппы) (р>0,05). Отсутствие эффекта от терапии недостоверно чаще отмечено при 1
генотипе, чем при 2-3 генотипах (38,5% и 23,7%). Изменение степени фиброза печени в
процессе проведения ПВТ наблюдалось у 41,9% пациентов 2 группы: у 40,0±15,5%
10
больных с 1 генотипом и у 42,8±10,8% больных со 2-3 генотипами; различия в подгруппах
недостоверны. При анализе частоты развития нежелательных явлений противовирусной
терапии выяснено, что выпадение волос, кашель и одышка встречались только у больных
с 1 генотипом (15,4±10,0%; 23,1±11,6%, р<0,05), а изменение фона настроения
наблюдалось только у пациентов со 2-3 генотипами (11,5±6,2%, р<0,05). Побочные
явления, требовавшие коррекции, развились у 17,9% больных 2 группы (у 30,1±12,7%
пациентов с 1 генотипом и 11,5±6,2% со 2-3 генотипами). Достоверное снижение уровня
гемоглобина наблюдалось у 23,1±11,6% больных 2а подгруппы (р<0,05) и у 7,7±5,2%
(р>0,05) больных 2б подгруппы; лейкоцитопения на 12 неделе ПВТ достоверно чаще
регистрировалась у больных со 2-3 генотипами, чем с 1 генотипом (57,7±9,7% и
23,1±11,6% соответственно). Не обнаружено достоверных различий в частоте развития
тромбоцитопении и нейтропении в зависимости от генотипа.
Далее
проведен
анализ
эффективности
лечения
больных,
получавших
комбинированную терапию короткоживущим интерфероном – альтевиром в сочетании с
рибавирином и ингароном (3 группа). При оценке БВО у пациентов 3 группы РНК HCV не
определялась или снижалась на 2 log и более у 62,5±12,0% больных с 1 генотипом и у
68,9±8,6% больных со 2-3 генотипами; достоверных различий между генотипами не
получено. РВО достигнут у 87,5±8,2% пациентов 3а подгруппы и у 82,7±7,0% больных 3б
подгруппы (р>0,05). НВО получен у 75,0±10,8% больных с 1 генотипом и у 79,3±7,5%
больных со 2-3 генотипами; достоверных различий по генотипам не получено. УВО был
достигнут у 77,8% пациентов, в том числе у 75,0±10,8% с 1 генотипом и у 79,3±7,5%
больных со 2-3 генотипами (р>0,05). Низкая приверженность терапии наблюдалась у 8,9%
больных, отсутствие вирусологического ответа - у 13,3% пациентов. Отсутствие эффекта
от лечения чаще (при р>0,05) отмечено у больных с 1 генотипом, чем со 2-3 генотипами
(25,0±6,4% и 20,7±7,5%). В процессе проведения ПВТ снижение фиброза на 1-2 степени
обнаружено у 26,7±11,4% больных с 1 генотипом и у 33,3±9,6% больных со 2-3
генотипами (р>0,05); не изменилась степень фиброза у 60,0±12,6% пациентов 3а
подгруппы и у 66,7±9,6% больных 3б подгруппы (р>0,05). Анализ частоты нежелательных
явлений в зависимости от генотипа показал, что при 1 генотипе чаще (при р>0,05), чем
при 2-3 генотипах, встречались гриппоподобный синдром (62,5±12,1% и 55,2 ±9,2%),
дерматит (25,0±10,8% и 17,2±7,0%), депрессия (12,5±8,3% и 16,7±6,9%); при 2-3 генотипах
чаще (р>0,05) выявлен астенический синдром (43,7±12,4% - 1 генотип и 55,2±9,2% - 2-3
генотипы), диспепсия (31,2±11,5% - 1 генотип и 48,3±9,2% - 2-3 генотипы), снижение
массы тела (25,0±10,8% и 37,9±9,0%), выпадение волос (12,5±8,2% и 20,6±7,5%). Кашель и
одышка наблюдались только у больных со 2-3 генотипами (10,3±5,6%; р<0,05). Побочные
11
явления, требовавшие коррекции, развились у 17,8% больных, в том числе у 25,0±10,8%
больных с 1 генотипом и у 13,8±6,4% со 2-3 генотипами. Анализ гематологических
осложнений показал достоверное снижение уровня гемоглобина ниже 100 г/л у 12,5%
больных с 1 генотипом и у 6,8% больных со 2-3 генотипами; тромбоцитопения ниже
50·109 л наблюдалась только у 1 больного 3б подгруппы; достоверное развитие
нейтропении выявлено также только у 1 больного со 2-3 генотипами (р<0,05). Все
гематологические показатели нормализовались через 4 недели после окончания курса
противовирусной терапии.
Проведен сравнительный анализ эффективности ПВТ в трех группах пациентов.
При анализе частоты развития БВО на фоне лечения в группах наблюдения не
получено достоверных различий.
Сравнение частоты раннего вирусологического ответа в группах больных показало,
что РНК HCV не определялась у 70,6±7,8% больных 1 группы, у 79,5±6,4% больных 2
группы и у 62,2±7,2% пациентов 3 группы, достоверных различий в группах не получено.
Снижение РНК HCV на 2 log и более достоверно реже наблюдалось во 2 группе больных,
чем в 1 и 3 группах; снижение РНК HCV менее 2 log, реже определялось в 1 группе
наблюдения, при р>0,05 (табл. 1).
Таблица 1
Оценка раннего вирусологического ответа в группах наблюдения
Группы больных
1 группа, n=34, р1
2 группа, n=39, р2
3 группа, n=45, р3
р 1- р 2
р 1- р 3
р 2- р 3
абс
%
абс
%
абс
%
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
РНК HCV<15
24
70,6±7,8
31
79,5±6,5
28
62,2±7,2
>0,05
>0,05
>0,05
РНК HCV>2log
8
23,5±7,2
2
5,1±3,5
10
22,2±6,2
<0,05
>0,05
<0,05
РНК HCV<2log
2
5,9±4,0
6
15,4±5,8
7
15,6±5,4
>0,05
>0,05
>0,05
Показатели
РНК HCV
МЕ/мл
Примечание: р1-2 – достоверность различий между 1 и 2 группами наблюдения;
р1-3 – достоверность различий между 1 и 3 группами наблюдения;
р2-3 – достоверность различий между 2 и 3 группами наблюдения.
Непосредственный вирусологический ответ чаще наблюдался в 1 группе больных
(85,3±6,1%; 79,5±6,5% и 77,8±6,2% соответственно, при р>0,05) (табл. 2).
12
Таблица 2
Оценка непосредственного вирусологического ответа в группах наблюдения
Группы больных
1 группа, n=34, р1
2 группа, n=39, р2
3 группа, n=45, р3
р 1- р 2
р 1- р 3
р 2- р 3
абс
%
абс
%
абс
%
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
РНК HCV<15
29
85,3±6,1
31
79,5±6,5
35
77,8±6,2
>0,05
>0,05
>0,05
Показатели
РНК HCV
МЕ/мл
Примечание: р1-2 – достоверность различий между 1 и 2 группами наблюдения;
р1-3 – достоверность различий между 1 и 3 группами наблюдения;
р2-3 – достоверность различий между 2 и 3 группами наблюдения.
Показатели устойчивого вирусологического ответа в группах больных, получавших
различную комбинированную терапию, не имели достоверных различий и наблюдались у
82,4±6,5%; 71,8±7,2%; 77,8±6,2% пациентов (табл. 3).
Таблица 3
Оценка устойчивого вирусологического ответа в группах наблюдения
Группы больных
1 группа, n=34, р1
2 группа, n=39, р2
3 группа, n=45, р3
р 1- р 2
р 1- р 3
р 2- р 3
абс
%
абс
%
абс
%
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
РНК HCV<15
28
82,4±6,5
28
71,8±7,2
35
77,8±6,2
>0,05
>0,05
>0,05
Показатели
РНК HCV
МЕ/мл
Примечание: р1-2 – достоверность различий между 1 и 2 группами наблюдения;
р1-3 – достоверность различий между 1 и 3 группами наблюдения;
р2-3 – достоверность различий между 2 и 3 группами наблюдения.
Отсутствие вирусологического ответа чаще отмечалось при лечении рофероном-А
в сочетании с рибавирином и ингароном (17,6±6,5% - 1 группа, 28,2±7,2% - 2 группа и
22,2±6,2% - 3 группа, при р>0,05). Вирусологический ответ не достигнут у 6 (17,6±6,5%)
больных 1 группы, 11 (28,2±7,2%) больных 2 группы и 10 (22,2±6,2%) больных 3 группы
(при р>0,05 при сравнении групп). Досрочное прекращение лечения ввиду низкой
приверженности больных отмечено в 1 и 3 группах наблюдения и не наблюдалось во 2
группе (3 больных (8,8±4,8%) - 1 группа и 4 больных (10,2±4,8%) - 2 группа, р<0,05).
Снижение степени фиброза печени (на 1 – 2 степени) выявлено у 53,1 – 35,9%
больных и не зависело от характера лечения. Частота нежелательных явлений
противовирусной терапии зависела от ее характера: при применении пегинтрона с
рибавирином достоверно чаще развивались алопеция (23,5±7,3%, 5,1±3,5%, 17,8±5,7%
13
соответственно в 1,2,3 группах), глоссит (2,9% - 1 группа), реже – дерматит (5,9±4,0%,
17,9±6,1%, 20,0±5,9%); при лечении рофероном-А с рибавирином и ингароном чаще
(р<0,05) отмечалось снижение массы (23,5±7,3%, 51,3±8,0%, 33,3±7,0%); при лечении
альтевиром с рибавирином и ингароном реже (р<0,05) встречается гриппоподобный
синдром (82,4±6,5%, 71,8±7,2%, 57,8±7,4%), но чаще дерматит (5,9±4,0%, 17,9±6,1%,
20,0±5,9%) и артралгии (8,9% при р<0,05). Такие синдромы, как астения, диспепсия,
депрессия, кашель и одышка, не имели достоверных различий (по частоте развития) в
зависимости от терапии. Гематологические осложнения ПВТ, требующие коррекции, с
одинаковой частотой (р>0,05) встречались при применении пегинтрона с рибавирином
(17,6±6,5%), роферона-А с рибавирином и ингароном (17,9±6,5%) и альтевира с
рибавирином и ингароном (17,8±5,7%). Но уровень гемоглобина достоверно чаще
снижался (на 19-20 неделе) у пациентов 2 группы, а эритроцитопения достоверно реже
выявлялась на 24 неделе у 20,0±5,9% больных 3 группы, чем во 2 группе 43,6±7,9%, и не
наблюдалась на 48 неделе у пациентов 3 группы (р<0,05). Лейкоцитопения достоверно
чаще определялась у больных, получавших пегинтрон, на 4 неделе (64,7±8,2%) и на 48
неделе лечения (38,2±8,3%). Снижение уровня тромбоцитов наблюдалось на 4 неделе
терапии только у больных 1 группы 26,5±7,5% (р<0,05), а на 24 неделе не выявлялась у
больных 2 группы (р<0,05). Нейтропения на 20-24 неделях терапии не отмечалась у
пациентов 1 группы, получавших пегинтрон, но была обнаружена во 2 и 3 группах
больных (р<0,05).
Проведен
сравнительный
анализ
фармакоэкономической
эффективности
применения различных схем ПВТ. Целью фармакоэкономики в условиях Центра является
изучение клинических и экономических преимуществ лекарственных препаратов, схем и
режимов фармакотерапии для отбора лекарственных средств и методов лечения,
характеризующихся максимальной эффективностью при минимальной стоимости.
Проведен сравнительный фармакоэкономический анализ применения различных схем
ПВТ. Также учтены общая сумма затрат на противовирусную терапию и средства,
использованные на лечение «не ответивших» пациентов (табл. 4).
Таблица 4
Показатели соотношения «затраты/эффективность»
Комбинации
Пегинтрон+
Роферон-А+
Альтевир+
препаратов
рибавирин
рибавирин+
рибавирин+
ингарон
ингарон
14
Длительность
ПВТ
24
48
24
48
24
48
недели
недель
недели
недель
недели
недель
1
2
3
4
5
6
7
Затраты лечения на
322860
645720
174060
348120
106410
212820
4842900
12268680
4525560
4525560
3085890
3405120
1 больного (руб.)
Затраты на лечение
больных,
ответивших на
терапию, руб
Затраты на лечение
968580
1539000
836737
18080160
10590120
7327747
больных, не
ответивших на
терапию, руб
Общая стоимость
ПВТ, руб
Эффективность
86,7
78,9
76,3
61,5
79,3
75
3723,8
8184,0
2281,3
5660,5
1341,9
2837,6
противовирусной
терапии (%)
Коэффициент
стоимость/
эффективность
Как показал анализ, наиболее дорогостоящим и более эффективным было лечение
с использованием пегинтрона с рибавирином. Наиболее экономически выгодным
оказалось лечение больных, получавших альтевир, ингарон и рибавирин в сравнении с 1 и
2 группами в 2,4 и 1,4 раза соответственно. Затраты на лечение больных, не ответивших
на терапию, были выше в группе пациентов, получавших терапию рофероном-А,
рибавирином и ингароном и наименьшими при использовании схемы отечественных
препаратов (968580,0 - 1 группа; 1539000,0 - 2 группа; 836737,0 - 3 группа). Применение
отечественных препаратов (альтевир, ингарон, рибавирин) по клинико-вирусологической
эффективности лишь незначительно уступают пегинтрону с рибавирином (при р>0,05), но
требуют значительно меньших экономических затрат. Данные фармакоэкономического
анализа отчетливо демонстрируют различия в затратах бюджета при проведении терапии
альтевиром, ингароном, рибавирином и зарубежными аналогами.
15
Выводы
1. Организация «Медицинского центра диагностики, лечения и профилактики
вирусных гепатитов» и реализация региональной подпрограммы «Вирусные гепатиты»
позволяют качественно, на современном уровне и в рамках существующих федеральных
стандартов
оказывать
лечебную
и
диагностическую
помощь,
применяя
высокотехнологичные методы диагностики и лечения хронического гепатита С у больных
трудоспособного возраста.
2. У больных трудоспособного возраста с хроническим гепатитом С, получавших
лечение пегинтроном в сочетании с рибавирином, устойчивый вирусологический ответ
достигнут у 82,4% больных: у 78,9±9,8% больных с 1 генотипом и у 86,7±8,7% пациентов
со 2-3 генотипами. Побочные явления, требовавшие коррекции терапии, развились у
17,6% больных (15,8±8,3% пациентов с 1 генотипом и 20,0±10,3% - со 2-3 генотипами) и
их клинические особенности достоверно зависели от генотипа вируса. В результате
проведенной терапии выявлено снижение степени фиброза у 53,1% больных (44,4±11,7%
пациентов с 1 генотипом и у 64,3±12,8% больных со 2-3 генотипами).
3. При хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста, получавших
лечение
рофероном-А
в
сочетании
с
ингароном
и
рибавирином,
устойчивый
вирусологический ответ достигнут у 71,8% больных: у 61,5±13,4% больных с 1 генотипом
и у 76,3±8,2% пациентов со 2-3 генотипами. Побочные явления, требовавшие коррекции
терапии, развились у 17,9% больных (25,0±10,8% пациентов с 1 генотипом и 13,8±6,4% со 2-3 генотипами), и их клинические особенности достоверно зависели от генотипа
вируса. В результате проведенной терапии выявлено снижение степени фиброза у 41,9%
пациентов (у 40,0±15,5% больных с 1 генотипом и у 42,8±10,8% больных со 2-3
генотипами).
4. При хроническом гепатите С у больных трудоспособного возраста, получавших
лечение
альтевиром
в
сочетании
с
ингароном
и
рибавирином,
устойчивый
вирусологический ответ получен у 77,8% больных - у 75,0±10,8% пациентов с 1
генотипом и у 79,3±7,5% больных со 2-3 генотипами. Побочные явления, требовавшие
коррекции терапии, развились у 17,8% больных (25,0±10,8% пациентов с 1 генотипом и
13,8±6,4% - со 2-3 генотипами), и их клинические особенности достоверно зависели от
генотипа вируса. В результате проведенной терапии выявлено снижение степени фиброза
у 31,1% больных (у 37,5±12,1% больных с 1 генотипом и 27,5±8,2% больных со 2-3
генотипами).
16
5. Сравнительный анализ эффективности различных комбинаций противовирусной
терапии свидетельствует об отсутствии достоверных различий по критериям устойчивого
вирусологического
ответа,
динамике
фиброза
печени
и
клинико-лабораторных
параметров. Включение ингарона в комплексное лечение больных трудоспособного
возраста
с
хроническим
гепатитом
С
повышает
эффективность
лечения
короткоживущими ИФН-α (роферон-А, альтевир) с рибавирином до эффективности
пегинтрона с рибавирином (по критериям устойчивого вирусологического ответа,
антифибротическому эффекту). Отечественные препараты альтевир и ингарон в
комплексном лечении с рибавирином оказывают достоверный противовирусный,
антифибротический и клинический эффекты у пациентов трудоспособного возраста и
могут быть рекомендованы при лечении больных хроническим гепатитом С. Данные
фармакоэкономического анализа демонстрируют экономические преимущества в затратах
бюджетных средств на проведение терапии отечественными препаратами.
6. Применение различных интерферонов или их комбинаций (в сочетании с
рибавирином) при лечении хронического гепатита С у пациентов трудоспособного
возраста приводит к развитию осложнений или нежелательных явлений в 17,7% случаев;
развитие осложнений или нежелательных явлений характеризуется достоверными
отличиями в частоте, сроках, выраженности клинических, гематологических и некоторых
метаболических нежелательных эффектов.
Практические рекомендации
1. Организация при инфекционном стационаре «Медицинского центра диагностики,
лечения
и
профилактики
высококвалифицированную,
вирусных
качественную
гепатитов»
и
доступную
позволяет
оказывать
лечебно-диагностическую
помощь пациентам с хроническим гепатитом С, используя при этом современные и
высокоэффективные методы диагностики и лечения.
2. Для интенсификации и повышения эффективности лечения хронического гепатита С у
пациентов
трудоспособного
возраста
в
комплексную
терапию,
наряду
с
короткоживущими интерферонами и рибавирином, целесообразно включать гаммаинтерферон – ингарон в дозе 500 тыс МЕ 3 раза в неделю п/к (в дни, свободные от
введения
короткоживущих
интерферонов-альфа;
длительность
курса
применения
ингарона - 12 недель).
3. Отечественные препараты альтевир и ингарон в комплексной терапии (с рибавирином)
оказывают достоверный противовирусный, антифибротический и фармакоэкономический
эффект при лечении больных хроническим гепатитом С и могут быть рекомендованы для
17
пациентов трудоспособного возраста. Доза альтевира - 3 млн МЕ 3 раза в неделю п/к;
длительность применения зависит от генотипа вируса: 48 недель при 1 генотипе и 24
недели – при 2-3 генотипах.
4. Для мониторинга эффективности противовирусного лечения хронического гепатита С у
больных
трудоспособного
возраста
наряду
с
оценкой
быстрого,
раннего,
непосредственного и устойчивого вирусологических ответов целесообразно осуществлять
динамический контроль за состоянием фиброза/цирроза с помощью ультразвуковой
неинвазивной эластометрии печени.
5. При проведении контроля за безопасностью противовирусной терапии хронического
гепатита С у больных трудоспособного возраста (клинические, гематологические,
метаболические и другие осложнения) необходимо учитывать, что вероятность развития
осложнений и возможные сроки их развития зависят от характера терапии (пегинтрон,
роферон-А, альтевир, ингарон - в сочетании с рибавирином).
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Афтаева, Л.Н. Противовирусная эффективность пегинтрона и рибавирина на
первом этапе терапии больных хроническим гепатитом С. / И.П. Баранова,
Л.Н.Афтаева, М.В.Никольская// Современные представления об иммунокоррекции:
Материалы Всероссийской научно-практической конференции. – Пенза, 2008. –
С.16– 18.
2. Афтаева, Л.Н. Сравнительная эффективность интерферонотерапии в комплексном
лечении больных хроническим гепатитом С / И.П. Баранова, Л.Н.Афтаева,
М.В.Никольская// Инфекционные болезни: Материалы I ежегодного
Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. – М., 2009. – Т.7. –
приложение №1. – С.21.
3.
Организация оказания помощи больным хроническими вирусными гепатитами /
И.П. Баранова, Л.Н.Афтаева, С.Б.Рыбалкин и др.// Инфекционные болезни
Материалы I ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. –
М., 2009. - Т.7. – приложение №1. – С.204.
4. Афтаева, Л.Н. Показатели фиброза печени у больных хроническим гепатитом С в
зависимости от длительности заболевания и генотипа вируса (по данным непрямой
эластометрии печени). / И.П. Баранова, Л.Н.Афтаева, Л.И.Краснова//Вирусные
гепатиты: эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика: Материалы 8-й
Российской научно-практической конференции. – М., 2009. – №2. – С.49– 50.
18
5. Афтаева, Л.Н. Применение ингарона в комплексном лечении хронического
гепатита С / И.П. Баранова, Л.Н.Афтаева, Л.И.Краснова// Материалы XIV
межрегиональной научно-практической конференции. – Пенза, 2009. – С. 27– 29.
6. Особенности развития фиброза печени у больных с гемоконтактными гепатитами в
зависимости от длительности заболевания / Л.И.Краснова, И.П.Баранова,
Л.Н.Афтаева и др.//Материалы XIV межрегиональной научно-практической
конференции. – Пенза, 2009. – С. 150– 151.
7.
Результативность первого этапа терапии хронического гепатита С различными
фармакологическими формами интерферона в сочетании с ребетолом / И.П.
Баранова, Л.Н.Афтаева, М.В.Никольская и др.// Актуальные проблемы
медицинской науки и образования: Сборник трудов II межрегиональной научной
конференции. – Пенза, 2009. – С.19– 20.
8.
Интегративный подход в организации высокотехнологичной медицинской
помощи больным вирусными гепатитами / А.И.Кислов, И.П. Баранова,
Л.Н.Афтаеваи др.// Высокие медицинские технологии: Материалы III
Всероссийской научно-практической конференции. – М., 2009. – С.115.
9.
Программно-целевой подход к организации помощи больным гепатитами на
территории Пензенской области / В.В. Стрючков, И.П. Баранова, Л.Н.Афтаева и др.
//Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2010. – №2. – С.48– 52.
10. Противовирусная эффективность различных форм интерферона в терапии
хронического гепатита С /И.П. Баранова, Л.Н.Афтаева, С.Б.Рыбалкин и др.//
Инфекционные болезни. – 2010. – Том 8. – №2. – С.13– 16.
11. Эффективность различных форм интерферона в первые 24 недели терапии
хронического гепатита С. / И.П. Баранова, Л.Н.Афтаева, М.В.Никольская и др.//
Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. –
2010. – №2 (14). – С.31– 38.
12. Оценка эффективности различных форм интерферона при хроническом гепатите С
через 12 недель терапии / И.П. Баранова, Л.Н.Афтаева, М.В.Никольская и др.//
Инфекционные болезни: Материалы II ежегодного Всероссийского конгресса по
инфекционным болезням. – М., 2010. – Т.8 – приложение №1. – С.20.
13. Афтаева, Л.Н. Эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С.
/Л.Н.Афтаева//Сборник трудов XVII межрегиональной научно-практической
конференции памяти академика Н.Н.Бурденко. – Пенза, 2010. – С.13– 14.
14. Выраженность фиброза печени у больных хроническими гепатитами В и С в
зависимости от продолжительности болезни (по данным инструментальной
19
непрямой эластометрии) / И.П. Баранова, Л.Н.Афтаева, Л.И.Краснова и др.//
Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии:
Приложение №36. Материалы 16-й Российской гастроэнтерологической недели. –
М., 2010. – Т. 2. – №5. – С.80.
15. Структура заболеваний гепатобилиарной системы у госпитализированных больных
и характеристика степени фиброза печени (по данным инструментальной непрямой
эластометрии) / И.П. Баранова, Л.Н.Афтаева, Л.И.Краснова и др.// Российский
журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: Приложение №36.
Материалы 16-й Российской гастроэнтерологической недели. – М., 2010. – Т. 20. –
№5. – С.81.
16. Эффективность комплексной противовирусной терапии хронического гепатита С
/Л.Н.Афтаева, И.П.Баранова, М.В.Никольская и др.// Инфекционные болезни:
Материалы III ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням.
– М., 2011. – Т.9. – приложение 1. – С. 35.
17. Эффективность отечественного короткоживущего интерферона-α-альтевира в
лечении
больных
хроническим гепатитом С
/Л.Н.Афтаева,
И.П.Баранова,
М.В.Никольская и др.// Актуальные проблемы медицинской науки и образования:
Сборник трудов III межрегиональной научной конференции. – Пенза, 2011. –
С.73– 74.
18. Организация медицинской помощи больным хроническими вирусными гепатитами
и особенности терапии /И.П. Баранова, Л.Н.Афтаева, Г.П.Рожкова и
др.//Методические рекомендации для врачей (послевузовское профессиональное
образование). – Пенза, 2011. – C. 1– 33.
19. Динамика биохимических показателей больных хроническим гепатитом С при
лечении стандартным интерфероном-альфа-альтевиром и рибавирином
/И.П.Баранова, М.В.Никольская, Л.Н.Афтаева и др.// Актуальные вопросы
диагностики, лечения и реабилитации больных: Материалы XV межрегиональной
научно-практической конференции. – Пенза, 2011. – С. 24.
Список принятых сокращений
АЛТ
БВО
ИФА
ИФН
НВО
ПВТ
ПЦР
РВО
– аланинаминотрансфераза
– быстрый вирусологический ответ
– иммуноферментный анализ
– интерферон
– непосредственный вирусологический ответ
– противовирусная терапия
– полимеразная цепная реакция
– ранний вирусологический ответ
20
УВО – устойчивый вирусологический ответ
ХГС – хронический гепатит С.
Подписано в печать 03.11.11г. Формат 60Х84 1/16. Бумага офсетная.
Гарнитура Times New Roman. Печать RISO. Обьем 1,0 печ. л. Тираж 100. Заказ №
Отпечатано с готового оригинал-макета.
Центр полиграфических и копировальных услуг.
Предприниматель Серман Ю.Б. Свидетельство №
410600, Саратов, ул. Московская, д. 152, офис 19, тел. 26-18-19, 51-16-28
21