Комбинированная терапия или полипрагмазия в лечении атеросклероза ?

Комбинированная терапия
или полипрагмазия в лечении
атеросклероза ?
Профессор Смоленская О.Г.
2015
Факторы риска как
причина смерти
10 основных факторов риска являются
причиной более 1/3 смертей в мире
 Высокий уровень холестерина - 4.4
миллиона смертей (7.9% )
 Курение - около 4.9 миллиона
смертей
 Повышение АД - 7.1 миллион смертей
*DALY; disability-adjusted life years
The World Health Report 2002.
Больная Д, 36 лет
Наблюдается с октября 2014 года
Жалобы:
Головная боль, «несвежая»
голова утром.
Общую слабость и снижение
толерантности к физической
нагрузке
Anamnesis morbi
Повышение АД около 6 лет до
160//95 мм рт ст, головные боли редко,
160
регулярного лечения нет.
Ухудшение общего состояния около месяца,
связывает с перенесенной вирусной инфекцией.
2012 год - ОХС 14,3 ммоль
ммоль//л, ХС ЛНП 10,6
ммоль//л.
ммоль
Принимает крестор 10 мг с 2012 года.
Факторы риска
Повышение артериального давления
Курение
Наследственность отягощена ( мать умерла в возрасте
54 лет от третьего инсульта)
Дополнительные методы
обследования
ОХС - 10,8 ммоль\
ммоль\л,
ХС ЛПНП - 8,2 ммоль\
ммоль\л,
ХС ЛПВП – 0,8 ммоль\
ммоль\л,
ТГ-- 2,8 ммоль\
ТГ
ммоль\л
УЗИ сосудов
брахеоцефальной зоны
Комплекс интимаинтима-медия 1,4 мм
Атеросклеротические бляшки с
сужением просвета сосуда на 25 – 30% в
устье правой внутренней сонной
артерии.
Таблица риска смерти от ССЗ за 10 лет
Женщины
Систолическое АД (мм рт. ст.)
150 200 250 300
4
5
6
180
160
140
120
7
5
3
2
8
5
3
2
180
160
140
120
4
3
2
1
4
3
2
1
180
160
140
120
2
1
1
1
180
160
140
120
180
160
140
120
Мужчины
Общий холестерин
150 200 250 300
мг / дл
150 200 250 300
150 200 250 300
5
6
7
8
4
5
6
7
8
17 19 22
12 13 16
8 9 11
5 6 7
ммоль/л 4
14
9
65 лет 6
4
16
11
8
5
19
13
9
6
22
15
11
7
26
16
13
9
26
18
13
9
30
21
15
10
35
25
17
12
41
29
20
14
47
34
24
17
8
5
3
2
9 10 11 13
6 7 8 9
4 5 5 6
3 3 4 4
60 лет
9
6
4
3
11
7
5
3
13
9
6
4
15
10
7
5
18
12
9
6
18
12
8
6
21
14
10
7
24
17
12
8
28
20
14
10
33
24
17
12
4
3
2
1
4
3
2
1
5
3
2
1
5 6
4 4
2 3
2 2
7
5
3
2
55 лет
6 7
4 5
3 3
2 2
8
6
4
3
10
7
5
3
12
8
6
4
12
8
5
4
13
9
6
4
16
11
8
5
19
13
9
6
22
16
11
8
2
1
1
1
2
1
1
1
2
1
1
1
2
2
1
1
3
2
1
1
3
2
1
1
4
3
2
1
50 лет
4
2
2
1
4
3
2
1
5
3
2
2
6
4
3
2
7
5
3
2
7
5
3
2
8
6
4
3
10
7
5
3
12
8
6
4
14
10
7
5
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
1
0
0
0
1
1
0
0
1
1
1
0
1
1
1
1
2
1
1
1
2
1
1
1
2
1
1
1
2
2
1
1
3
2
1
1
3
2
2
1
4
3
2
1
7
8
4
5
9 10 12
6 7 8
4 5 6
3 3 4
13
9
6
4
15
10
7
5
5
3
2
2
6
4
3
2
7
5
3
2
2
2
1
1
3
2
1
1
3
2
1
1
1
1
0
0
1
1
1
0
1
1
1
1
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
НЕКУРЯЩИЕ
6
7
КУРЯЩИЕ
8
40 лет
НЕКУРЯЩИЕ
Шкала риска
15%
10 - 14%
6 - 9%
4 - 5%
3%
2%
1%
<1%
<1
%
КУРЯЩИЕ
12 Европейских когорт, включая Россию
Оценка относительного
риска у молодых (<40 лет)
Курящие
3
3
4
5
6
6
7
8
10
12
180
2
3
3
4
4
4
5
6
7
8
160
1
2
2
2
3
3
3
4
5
6
140
1
1
1
2
2
2
2
3
3
4
120
4
5
6
7
4
5
6
7
8
8
Общий холестерин
(ммоль/л)
Систолическ
ое АД
Не курящие
Оценка относительного
риска у молодых (<40 лет)
Курящие
3
3
4
5
6
6
7
8
10
12
180
2
3
3
4
4
4
5
6
7
8
160
1
2
2
2
3
3
3
4
5
6
140
1
1
1
2
2
2
2
3
3
4
120
4
5
6
7
4
5
6
7
8
8
Общий холестерин
(ммоль/л)
Систолическ
ое АД
Не курящие
Линейная зависимость между уровнем
ХС ЛНП и риском ИБС
3.7
Относительный
риск ИБС
2.9
2.2
1.7
1.3
1.0
40
70
100
130
160
190
ХС ЛНП, мг/дл
Grundy, S. et al., Circulation 2004;110:227-39.
Пути коррекции липидного спектра
Снижение ХС-ЛПНП
Выбор 1
Добавить
эзетимиб
10 мг
Выбор 2
Переключить
на более
эффективный
статин
8%
Выбор 3
Удвоить дозу
статина
6%
25%
Из работ Gagné C et al Am J Cardiol 2002;90:1084–1091; Knopp RH N Engl J Med 1999;341:498–511; Schneck DW et al Am J
Cardiol 2003;91:33–41; Summary of Product Characteristics, Lipitor®. Pfizer 2004.
Двойное ингибирование
ХС ЛПНП
Ингибирование
абсорбции ХС
Эзитимиб - моно
Ингибирование
синтеза ХС
Статин - моно
Двойное
ингибирование
Статин + эзитимиб
синтез
абсорбция
80%
ХС ЛПНП
21%
-50%
-38%
абсорбция
синтез
15 – 20%
25-45%
-22%
-25%
синтез абсорбция
45 – 65%
Обоснование для комбинированной терапии
Эзетимиб + Статин
% Снижения уровня ХС-ЛПНП
Стартовая доза
статина**
статина
Стартовая доза
статина**
статина
0
10
20
30
1-й 2-й 3-й
+ Эзетимиб
10 мг
40
50
Титрование с
использованием 3-х
дополнительных шагов
Комбинированное
лечение – только 1
дополнительный шаг
60
*Стартовая доза статина = например,
симвастатин 20 мг или аторвастатин 10 мг
Adapted from Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16.
Влияние нового Руководства АСС/АНА
на клиническую практику
Переключение внимания с лабораторных
эффектов на снижение сердечносердечно-сосудистого
риска
Актуализация применения высоких доз
статинов
Повышенное внимание к безопасности
липидснижающей терапии
Увеличение числа пациентов с показаниями к
терапии статинами, преимущественно за счет
лиц пожилого возраста, не имеющих ССЗ (в
США – с 43 млн. чел. до 56 млн. чел.)1
1. M.J. Pencina, et al. N Engl J Med 2014
IMPROVE--IT
IMPROVE
IT::
Многоцентровое двойное слепое
рандомизированное исследование
клинической эффективности и
безопасности применения
препарата Инеджи
(эзетимиб/симвастатин в таблетках)
по сравнению с монотерапией
симвастатином у пациентов с
острым коронарным синдромом
(ОКС)
– Профилактика сердечносердечно-сосудистых заболеваний направлена в
основном на снижение уровня холестерина ЛПНП (ХС(ХС-ЛПНП)
Снижение уровня холестерина
– Преимущественно по результатам исследований, где изучалась
эффективность статинов, было показано снижение заболеваемости и
смертности
– На данный момент не было получено доказательств
того, что добавление к терапии статином любого
другого нене-статинового липидмодифицирующего
препарата приводит к дополнительному
клиническиму эффекту (фибраты, никотиновая
кислота, ингибиторы CETP
CETP))
– Последние рекомендации AHA подчеркивают необходимость
использования статинов в клинической практике
– Несмотря на использование в клинической практике
современных терапевтических схем, сохраняется
высокий резидуальный риск развития сердечносердечнососудистых осложнений
CARD-1138996-0000; 12.2014
Дизайн исследования
Пациенты после ОКС ≤ 10 дней (стабильное состояние):
ХС-ЛПНП 50–125* мг/дл (или 50–100** мг/дл, если ранее проводилась
гиполипидемическая терапия)
N = 18 144
Стандартное медикаментозное и
интервенционное лечение
Симвастатин
40 мг
Титрование дозы
Симва до 80 мг если
ХС-ЛПНП > 79 мг/дл
(обновление после
изменения инструкции
FDA 2011)
Эзетимиб / Симвастатин
10 / 40 мг
Продолжительность: минимум 2 ½-года наблюдения(не менее 5250
событий)
Первичная конечная точка: СС смерть, ИМ, госпитализация по поводу НС,
коронарная реваскуляризация (≥ 30 дней после рандомизации) или инсульт
Cannon P AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NE
M 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12
Первичная и три ранее заданные
вторичные конечные точки
Симва** ЭЗ/Симва р
Симва
*
34,,7
34
32,,7
32
0,016
0,936
Первичная точка
ССС//ИМ
ССС
ИМ//НС/Кор
реваск/Инс
0,948
Вторичная точка (1)
Все См/
См/ИМ
ИМ//НС
НС//Кор
реваск/Инс
0,945
0,8
ССЗ//ИМ
ССЗ
ИМ//НС
НС//Все реваск/
реваск/Инс
CARD-1138996-0000; 12.2014
38,,7
38
0,034
18,,9
18
17,,5
17
0,016
36,,2
36
34,,5
34
0,035
0,912
Вторичная точка (2)
СмИБС//ИМ
СмИБС
ИМ//
Экст кор реваск
Вторичная точка (3)
40,,3
40
1,0
Лучше
Эзетимиб/Симв
а
1,1
Лучше
Симва
*7-летняя частота
событий (%)
CARD-1138996-0000; 12.2014
Выводы
добавление гиполипидемического препарата нене-статиновой
– IMPROVE
IMPROVE--IT: первое исследование, в котором было показано, что
природы (эзетимиба) к терапии статинами приводит к
дополнительным клиническим преимуществам:
преимуществам:
Да:: Снижение ХСДа
ХС-ЛПНП, обусловленное эффектом эзетимиба,
приводит к уменьшению частоты сердечносердечно-сосудистых событий
Да::
Да
«Чем ниже, тем лучше»
(достигнут средний уровень ХПХП-ЛПНП 53 vs. 70 мг/дл за 1 год)
год)
Да::
Да
Подтвержден профиль безопасности эзетимиба
Получено еще одно подтверждение гипотезы о роли ХСХС-ЛПНП
(снижение уровня ХСХС-ЛНПН снижает риск сердечносердечно-сосудистых событий)
Результаты исследования могут приниматься во внимание
при обновлении клинических руководств по дислипидемии и ИБС
Два режима терапии
статинами
Интенсивная терапия статинами: снижение
ХС ЛНП ≥ 50%
Умеренно интенсивная терапия статинами:
снижение ХС ЛНП на 3030-49%
Лечение больной Д.
• Изменение образа жизни, борьба с
ФР
• Симвастатин 40 мг + эзитимиб 10 мг
• Кандесартан 8 мг в сут
Динамика ХС ЛНП
2012
год
2014
год
2015
год
ХС ЛНП
10,6
ммоль/л
8,2
ммоль/л
4,5
ммоль/л
% снижения
достигнутый
%снижения должный
19%
76,4%
47,7%
70%
Оценка относительного
риска у молодых (<40 лет)
Курящие
3
3
4
5
6
6
7
8
10
12
180
2
3
3
4
4
4
5
6
7
8
160
1
2
2
2
3
3
3
4
5
6
140
1
1
1
2
2
2
2
3
3
4
120
4
5
6
7
4
5
6
7
8
8
Общий холестерин
(ммоль/л)
Систолическ
ое АД
Не курящие
Сердечно-сосудистые осложнения –
Сердечноосновная причина смерти пациентов с
сахарным диабетом
Жёсткость сосудистой стенки
Крупные артерии
АД
 ПОМ
CС риск
Микроциркуляция
СС – сердечно-сосудистый
ПОМ – поражение органов-мишеней
Creager M et al. Circulation. 2003;108:1527-1532
Капиллярная рарефикация
Снижение тканевой перфузии
Sesso HD, Rosner MJ, Hennekens CH et al. Systolic and diastolic blood pressure, pulse pressure and mean arterial pressure as predictors of
cardiovascular disease risk in men. Hypertension 2000; 36: 801–7.
Терапия статинами и риск
развития сахарного диабета: метаметаанализ
S. Rajpathak et al. Diabetes Care 2009;(32):1924-1929
Эзетимиб и Симвастатин у пациентов с СД
(исследование ESD)
108 пациентов с СД 2 типа с ХС ЛПНП > 3,47ммоль/л,
несмотря на лечение симва 40 мг
мг//сутки
Рандомизация на эзетимиб 10 мг или плацебо в
течение 2 месяцев
ХС-ЛПНП
в группе эзетимиба
- 30.9%
в группе плацебо
- статистически нд
p < 0.0001
Ruggeneuti et al. Diabetes Care 2010; 33: 1954-6
Эзетимиб: Механизм действия
Хиломикроны,
бедные эфирами
холестерина
Apo B 48
ABCG5/G8
АСТ
Белок
NPC1L1
X
ЭЗЕТИМИБ
Просвет кишки
Энтероцит
Менее
свободное
всасывание
холестерина и
стеролов
Лимфатический сосуд
Эзетимиб обладает специфическим высоким аффинитетом к
структурным белкам щеточной каемки
Эффективность добавления эзетимиба к
терапии статином у пациентов с СД и
метаболическим синдромом
Подгруппы
Колво
пацие
нтов
Статин+плацебо
Среднее значение
ХС-ЛПНП (ммоль/л)
Исходно
%
достиж
ения
цели
Колво
пацие
нтов
В конце
Статин+эзетимиб
Среднее значение
ХС-ЛПНП (ммоль/л)
Исходно
%
достиже
ния цели
В конце
СД
80
123.6
119.6
17.5%
73
121.6
85.1
83.6%
без СД
149
138.5
129.6
20.1%
128
129.0
99.1
67.2%
МС
81
147.5
135.0
27.2%
78
145.4
108.1
71.8%
без МС
160
155.7
149.3
15.6%
154
155.6
116.4
65.6%
Пациенты с МС (метаболическим синдромом) классифицировались, как имеющие 3 или более критерия:
ТГ >150мг/дл (1,69 ммоль/л)
ХС-ЛПВП мужчины< 40мг/дл (1,04 ммоль/л) женщины< 50мг/дл (1,29 ммоль/л)
Глюкоза сыворотки >110мг/дл (6,1 ммоль/л)
Диагноз АГ или принимающие АГ терапию или АД >130/85 мм.рт.ст.
Пациенты с СД были исключены из группы пациентов с МС
Adapted from Worldwide Product Circular (ezetimibe), MSP; data from Registration File, MSP. L.Simons
IMPROVE--IT
IMPROVE
ЭЗ/Симва
Анализ по подгруппам
Симва†
†
Мужчины
Женщины
34,9
34,0
33,3
31,0
Возраст < 65 лет
Возраст ≥ 65 лет
30,8
39,9
29,9
36,4
Без диабета
Диабет
30,8
45,5
30,2
40,0
ГЛТ ранее
Без ГЛТ
43,4
30,0
†
40,7
28,6
31,2
29,6
*
0,7
ХС-ЛПНП > 95
мг/дл
Лучше
Эзетимиб/Симва
1,0
1,3
Лучше
Симва
7-летняя частота
событий
*p-взаимодействие = 0,023,
Комбинированная терапия – это не
полипрагмазия в лечении
атеросклероза,, а новая ступень к
атеросклероза
достижению цели
WHO. Preventing chronic diseases: a vital investment. 2005